BE898442A - Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation. - Google Patents

Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation. Download PDF

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Abstract

L'invention décrit des dérivés du 7-carboxyméthoxyphénylacétamido-3-céphème représentés par la formule(I) et leurs sels acceptables en pharmacie,ainsi que des procédés pour leur préparation . Ces nouveaux dérivés présentent d'excellentes activités antibactériennes contre les bactéries gram-négatives,en particulier pseud.aeruginosa,kleb.pneumoniae,ser.marcescens et similaires.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   EISAI CO., LTD. pour Dérivés du 7-carboxyméthoxyphénylacétamido-3-céphème utiles comme médicaments antibactériens et procédés pour leur pré- paration. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention concerne des dérivés du 7-carboxyméthoxyphénylacétamido-3-céphème utiles comme médicaments antibactériens et des procédés pour leur préparation. 



   Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés du 7-carboxyméthoxyphénylacétamido-3-céphème représentés par la formule : 
 EMI2.1 
 dans laquelle   R,   représente un hydroxy, un alcanoyloxy en   cl-c4   ou un alcoxy (en   Ci-C4)   carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en   Cl-C4, un   hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un   pyri-   dinium substitué ou non substitué sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes :

   
 EMI2.2 
 - (y ou or '0 R,, o 1 1 . o,"y 
 EMI2.3 
 dans lesquelles R4 et R ;- représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en Ci-cet leurs sels acceptables en pharmacie, des procédés pour leur préparation et des préparations antibactériennes les contenant. 



   Dans la formule (I) ci-dessus, on peut citer 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 comme exemples de groupes alcanoyloxy en   Ci-C4   représentés par   R,   et R3'les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc, et on peut mentionner comme exemples de groupes alkyles en   Ci-c4   représentés par R4 et R5 les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle et similaires. Comme exemples de groupes alcoxy (en   C-CJcarbonyloxy représentés   par   RI'on   peut citer les groupes   éthoxycarbonyloxy   et méthoxycarbonyloxy. 



   Le   terme"hétérocyclothio azoté substitué   ou non substitué" représenté par R3 dans la formule (I) désigne un 
 EMI3.1 
 hétérocyclothio substitué ou non substitué contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéro-atomes ou atomes du noyau hétérocyclique. Le groupe peut être un groupe monocyclothio ou polycyclothio et peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes de soufre et/ou d'oxygène dans le noyau hétérocyclique, en plus du ou des atomes d'azote.

   On peut citer comme exemples du noyau hétérocyclique azoté de l'hétérocyclothio, les pyrrolyle, pyridyle et   le N-oxyde   correspondant, imidazolyle, parazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, tétrazolo[4,5-b]pyridazinyle, 1H-1, 2, 4-triazolyle,   4H-l,   2, 4-triazolyle, 1H-1, 2, 3-triazolyle, 2H-1, 2, 3-triazo- 
 EMI3.2 
 lyle, l, 2, 5, 6-tétrahydro-5, 6-dioxo-as-triazinyle, IH-têtrazolyle, 2H-tétrazolyle, thiazolyle, 1, 2, 3-thiadiazolyle, 1, 2, 4-thiadiazolyle, 1, 3, 4-thiadiazolyle, oxazolyl, 1, 3, 4oxadiazolyle, 1, 2, 5-oxadiazolyle, morpholin, benzothiazolyle, benzoxazolyle, etc.

   Ces noyaux hétérocycliques et le groupe pyridinium peuvent chacun contenir un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en   CI-C4   tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle et similaires ; les groupes carboxyalkyles tels que carboxyméthyle, carboxyéthyle et similaires ; les groupes sulfoalkyles tels que sulfométhyle, sulfoéthyle, etc ; les groupes amino ; les groupes N, N-dialkylaminoalkyles tels que N, N-diméthylaminométhyle, N,   N-diéthylaminoéthyle,   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 N,   N-diméthylaminoéthyle   ; les groupes carbamoyles ; les groupes   N-alkylcarbamoyles   tels que   N-éthylcarbamoyle,     N-méthylcarbamoyle,   etc ;

   les groupes alcoxycarbonyles tels 
 EMI4.1 
 que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et similaires ; le groupe carboxy ; le groupe sulfo ; le groupe cyano ; le groupe   N-hydroxycarbamoyle   ; les groupes N-hydroxycarbamoylalkyles tels que   N-hydroxycarbamoylméthyle,   N-hydroxycarbamoyléthyle et similaires ; les groupes carbamoylalkyles tels que carbamoyléthyle, carbamoylméthyle, etc ; les groupes N, N-dialkylcarbaroyles tels que N, N-diméthylcarbamoyle, N, N-   diéthylcarbamoyle,   etc ; les groupes N-hydroxy-N-alkylcarbamoyles tels que   N-hydroxy-N-méthylcarbamoyle,   N-hydroxy-N- éthylcarbamoyle et similaires ; le groupe hydroxy ; les groupes hydroxyalkyles tels   qu'hydroxyméthyle,   hydroxyéthyle 
 EMI4.2 
 et similaires ;

   et les groupes alcoxycarbonylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyléthyle et similaires. 



  Comme groupes spécifiques représentés par R, on peut mentionner par exemple (l-méthyl-5-tétrazolyl) thio, (l-carboxyméthyl-S-tétrazolyl) thio, f5-méthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl/thio,/l- (2-N, N-dimêthylaminoêthyl)-5-têtrazoly7thio,/5-carboxymêthyl-2- (l, 3, 4-thiadiazolyl/thio,/5-carboxyméthyl-2- 3, 4-oxadiazolyl) 7thio, pyridinium, 4-carbamoylpyridinium, 4- (2-sulfoéthyl) pyridinium, 3-carboxyméthylpyridinium, 3-carboxypyridinium, 4-carboxypyridinium, 4-cyanopyridinium, 4-sulfopyridinium, 3-carbamoylpyridinium, 4-Nhydroxycarbamoylpyridinium, 4-N-hydroxy-N-méthylcarbamoylpyridinium et 4- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) pyridinium. 



   De plus, on peut par exemple mentionner les groupes suivants comme groupes spécifiques représentés par A dans la formule (I) : 
 EMI4.3 
 9 et f T f 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Comme sels acceptables en pharmacie des composés de formule générale (I), on peut mentionner ceux couramment employés pour les dérivés de la céphalosporine. Ils peuvent par exemple être les sels de sodium, potassium, calcium, ammonium, triéthylamine, dicyclohexylamine et procalne. 



   Des dérivés de   7-phénylacétamido-3-céphèmes   contenant une portion benzopyranne ou quinoléine ont été proposés ces dernières années comme indiqué dans les demandes de brevets japonais non examinées   NO 136292/1980,   5487/1981, 73087/1981, 122384/1981, 45185/1982, 165389/1982, 48   439/1981,   etc. Ces composés ont des activités antibactériennes puissantes contre les bactéries à gram négatif, notamment Pseud. aeruginosa, Kleb. pneumonia. e, Ser. marcescens et similaires et sont très efficaces contre diverses maladies infectieuses. 



  Cependant, chacun de ces composés est principalement excrété dans la bile lorsqu'on l'administre à des animaux et son taux d'excrétion dans l'urine n'atteint même pas 1 % lorsqu'on l'administre à la souris par voie sous-cutanée. Ces composés sont cependant efficaces, même à un taux d'excrétion dans l'urine aussi faible que celui mentionné ci-dessus, contre les infections des voies urinaires par suite de leurs activités antibactériennes très puissantes. Cependant, on recherche toujours à mettre au point des dérivés de 7-phényl-   acétamido-3-céphèmes   ayant des taux d'excrétion dans l'urine plus élevés. 



   Le but de l'invention est de fournir de nouveaux composés présentant d'excellents effets thérapeutiques contre les maladies infectieuses. Ce but a été atteint par introduction d'un groupe carboxyméthoxy en position para du groupe phényle de chacun des dérivés de   7-phénylacétamido-     3-céphèmes   de l'art antérieur précédemment décrits dont la position para est soit non substituée soit substituée par un groupe hydroxy. Grâce à l'introduction du groupe carboxyméthoxy, chacun des composés selon l'invention présente une amélioration importante du taux d'excrétion dans l'urine. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  De plus, ces composés se sont révélés conserver des activités antibactériennes aussi puissantes que celles des composés de l'art antérieur décrits ci-dessus et possèdent d'excellentes activités antibactériennes contre les bactéries à gram négatif, notamment Pseud. aeruginosa, Kleb. pneumoniae, Ser. marcescens et similaires. Alors que les composés connus décrits ci-dessus ont généralement une faible solubilité dans l'eau et que la solubilité de celui de ces composés connus qui est le plus soluble dans l'eau soit encore aussi faible qu'un peu plus de 10 %, la solubilité dans l'eau de chacun des composés selon l'invention a également été améliorée. Ceci est avantageux en particulier pour la production de préparations injectables. 



   L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. 



   Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les procédés suivants. 



  Procédé de préparation   (1).   



   On obtient les composés de formule (I) ou leurs sels acceptables en pharmacie par réaction d'un composé représenté par la formule : 
 EMI6.1 
 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que celle définie ci-dessus sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau   céphème,   ou un de ses sels, avec un composé représenté par la formule : 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 dans laquelle   R,   et A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs. 



   On préfère effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un agent de condensation tel que par exemple le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,   N'-diéthylcarbodiimide,   le N-cyclohexyl-N'- (2-morpholinoéthyl) carbodiimide, le phos-   phite d'éthyle,   l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou similaires, lorsqu'on utilise le composé de formule (III) tel quel.

   Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du composé de formule (III), lequel dérivé a été obtenu par modification du groupe carboxy, le dérivé réactif peut être un halogénure d'acide, tel que le chlorure d'acide ou le bromure d'acide ; un anhydride d'acide symétrique ; un anhydride d'acide mixte formé avec un ester d'acide chlorocarbonique, l'acide triméthylacétique, l'acide diphénylacétique ou similaires ; et un ester actif formé avec la 2-mercaptopyridine, le cyanométhanol, le p-nitrophénol, le 2, 4-dinitrophénol, le pentachlorophénol, le N-hydroxysuccinimide, le   l-hydroxybenzotriazole   ou similaires ; ou un amide actif tel qu'une N-acylsaccharine, un N-acylphtalimide ou similaires. 



   La réaction ci-dessus peut être effectuée dans un solvant inerte en présence ou non d'un agent basique ou d'un agent de silylation et à une température de-50 C à   +50 C,   de préférence de-20 C à   +30 C.   



   Comme solvant inerte, on peut mentionner par exemple l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le dioxanne, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétcnitrile ou un mélange solvant correspondant. 



   Des exemples d'agents basiques sont les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium ; les carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium ; les hydrogénocarbonates de métaux alcalins tels que l'hydrogénocarbonate de sodium et l'hydrcgénocarbonate de potassium ; 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 et les amines, telles que la triethylamine, la pyridine, la diméthylaniline et la   N-méthylmorpholine.   



   Des exemples d'agents de silylation peuvent comprendre le N,   O-bis- (triméthylsilyl) acétamide, l'hexaméthyl-   disilazane et le   N-triméthylsilylacétamide.   



  Procédé de préparation (2). 



   On obtient un compose représenté par la formule : 
 EMI8.1 
 dans laquelle A, R2 et R3 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, sous réserve que lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème, ou un sel acceptable en pharmacie correspondant, par hydrolyse d'un composé représenté par la formule : 
 EMI8.2 
 dans laquelle A, R2 et R3 ont la même signification que celle définie ci-dessus et   R*   représente un alcanoyloxy en    Ci-c4   ou un   alcanoyl (en Cl-C4)   carbonyloxy, ou un de ses sels, en présence d'une base. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   On peut effectuer la réaction d'hydrolyse ci-dessus selon un procédé couramment employé dans l'hydrolyse des esters. Comme base, on peut mentionner par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, tel que l'hydrogénocarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium, ou un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. 



  Procédé de préparation (3). 



   On obtient un composé représenté par la formule : 
 EMI9.1 
 dans laquelle   Ru,,     R   A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus et   R"-,   est un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que lorsque   R"- <    représente un pyridinium substitué ou non substitué,   reforme   un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème, ou un sel acceptable en pharmacie correspondant, par réaction d'un composé représenté par la formule :

   
 EMI9.2 
 dans laquelle   R,, R   et A ont les mêmes significations que 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 celles précédemment définies et   R'3   représente un alcanoyloxy en   Cl-clou   un de ses sels, avec un hétérocyclothiol azoté substitué ou non substitué ou une pyridine substituée ou non substituée. 



   Dans la préparation d'un composé de formule (I- 4) où    R"3 représente   un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué, on peut effectuer la réaction ci-dessus de façon connue en soi dans l'art comme décrit dans les demandes de brevets japonais non examinées 5487/1981, 122384/1981, 130689/1978, etc. On peut par exemple opérer dans un solvant tel que l'eau ou un tampon en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou similaires à une température comprise dans la gamme de   50 C   à   70 C.   



   Dans la préparation d'un composé de formule (I- 4) où   R"3   représente un pyridinium substitué ou non substitué, il est souhaitable d'effectuer la réaction en présence d'un sel de métal alcalin. On peut citer comme exemples de sels de métaux alcalins l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, le bromure de sodium, le bromure de potassium, le thiocyanate de potassium, le thiocyanate de sodium, le nitrate de potassium, le nitrate de sodium et similaires. 



  Comme solvant, on peut mentionner un solvant aqueux, tel que l'eau ou un tampon, un solvant hydrophile, tel que le formamide, le tétrahydrofuranne, le méthanol, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou le dioxanne ou un de leurs mélanges. La température réactionnelle peut de façon appropriée être comprise dans la gamme de   30 C   à   90 C.   



  Procédé de préparation   (4).   



   On obtient un composé représenté par la formule : 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 dans laquelle Ri, R et-A ont les mêmes significations que 2 celles précédemment définies et   R'*'est   un pyridinium substitué ou non substitué ou un sel acceptable en pharmacie correspondant, par réaction d'un composé représenté par la formule : 
 EMI11.2 
 dans laquelle   R,, R   et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies ou un de ses sels, avec une pyridine substituée ou non substituée. 



   La réaction ci-dessus peut être effectuée selon le procédé décrit par exemple dans le brevet US 4 015 000. 



  Par exemple, on peut effectuer la réaction dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane en présence de perchlorate mercurique ou similaires à une température comprise dans la gamme de   30 C   à   90 C.   



   Un sel acceptable en pharmacie d'un composé de formule (I) peut être obtenu à partir du composé isolé de formule (I) selon une réaction habituelle de salification. 



  Dans chacun des procédés de préparation (1)- (4) ci-dessus, chaque composé obtenu peut être soumis, après achèvement de la réaction, directement à la réaction ultérieure de salification sans avoir été isolé, après quoi on isole le composé de formule (I) sous forme d'un sel acceptable en pharmacie. 



   Les composés de formule générale (II) qui sont des composés de départ dans la présente invention, peuvent 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : 
 EMI12.2 
 HO--CH-CONH, -S '-'D JL NH iCH-R, (V) oc 1 y COOH Etherification (X-CHCOOZ) 1 ZOOC-CH.

   O-WcH-CONHS NH --n-'--H-R 1 0 Ht-R3 1 0 y COOH (l) Méthoxylation (l) Méthoxylation en position 7a en position 7a (2) Ethérification Elimination (2) Elimination (S-CH2COOZ) du groupe du groupe (3) Elimination protecteur protecteur du groupe protecteur R, HOOC-CH, O rH-CON1 ! -2 (II) -cl 1 0 2 3 '00 OOH 
 EMI12.3 
 dans lequel R2 et R3 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, X représente un atome d'halogène, Y représente un groupe protecteur du groupe amino et Z est un groupe protecteur du groupe carboxy, sous réserve que lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème. 



  Les composés de formule (II) peuvent également être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 NH, S -NY"CH,-R, (vil) COOH ZOOC-CH. O-V-CH-COOH NH NH 1 ZOOC-CH, O CH-CONH '= t' J NH N H2-R3 1 0 (VI) y COOH 0 COOH COOH Elimination du (l) Méthoxylation groupe protecteur en position 7a (2) Elimination du groupe protecteur ! S n HCOC-CHP-y-CH-CONH-S 0- (il) COOH 
 EMI13.2 
 dans lequel R, R, X, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, sous réserve que lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème. 



  Le composé de formule (II) dans laquelle R3 représente un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, peut également être préparé comme suit : 1. On obtient le composé de formule (VI) dans laquelle R3 est un alcanoyloxy en CI-C4 comme indiqué par les schémas ; 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 2. On transforme l'alcanoyloxy en    CI-C4   en un hétérocyclo- thio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué selon un procédé semblable à celui utilisé dans le procédé de préparation (3) ; et 3. On obtient le composé de formule (II) comme indiqué sur les schémas. 



   Comme composés spécifiques de l'invention, on peut par exemple citer les composés suivants et leurs sels acceptables en pharmacie en particulier leurs sels de sodium : 
 EMI14.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) -acétamidoJ-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique ; Acide 7g-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) -acétamidoJ-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique ; Acide 70-/D-2- (4-carboxymêthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) -acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7g-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) -acétamidoJ-3 : (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) -thiométhyl-3-céphème-4carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7e-JD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2propyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) -acétamidoJ-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2- éthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique ; Acide 7ss-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7g-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-2oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acetamidov- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) -acétamidoJ- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxarnido) acétamide/- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-S-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) -acétamidoJ-7améthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamide¯7-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamide¯7-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamido/-7a-mêthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-rnéthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétarnidoJ-3-acétoxyrnéthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7 & -/D-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-2oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxarnido) acétamide/- 7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxarnido) acétamide¯7- 3-acétoxyrnéthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acêtamidq/-7améthoxy-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphèrne-4carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétarnidoJ-7amêthoxy-3- (l-mëthyl-5-têtrazolyl) thiomêthyl-3-cêphème-4carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamide7-3- (1-rnéthyl-5-tétrazolyl) thiomêthyl-3-cêphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamido7-7a-mêthoxy- 3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7e-JD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-3- (1-méthyl- 5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphèrne-4) carboxylique ; Acide 7ss-fb-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-3- (1-méthyl- 5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ/-3- (l-mêthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphèrne-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquìnoléine-3-carboxarnido) acétamide7- 7a-mêthoxy-3- (l-mêthyl-5-têtrazolyl) thiomêthyl-3-cêphème-4carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 Acide 7-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihvdroxy-1methyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxarnido) acétamide7- 3- (1-rnéthyl-5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétarnidQ} -7amêthoxy-3-/l- (2-N, N-dimêthylaminoêthyl)-5-têtrazolyl/thiomêthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ;

   Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-2mêthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidq7-3- /T.- (2-N, N-dimêthylaminoêthyl)-5-têtrazolyl/thiomêthyl-3céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7p-/t)-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamido7-7a-mêthoxy- 3-Z-1- (2-N, N-diméthylaminoéthyl)-5-tôtrazolyl7thiométhyl-3céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétarnidoJ-3-Z1- (2-N, Ndimêthylaminoêthyl)-5-têtrazolyl/thiomêthyl-3-cêphème-4carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acêtamidQ/-7arnéthoxy-3-j5-rnéthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) 7thiomethyl-3céphèrne-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamide7-3- 15-rnéthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) J7thiométhyl-3-céphème-4carboxylique ; Acide-7e-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétarnidoJ-7a-rnéthoxy- 3-f5-rnéthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) Jthiornéthyl-3-céphèrne-4carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ/-3-/5-mêthyl- 2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) 7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7- méthoxy-3-[5-carboxyméthyl-2-(1, 3, 4-thiadiazolyl) 7thiomethyl-   3-céphèrne-4-carboxylique   ; Acide 7ss-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)   acétamide, 7-3-     f5-carboxyméthyl-2- (1,   3, 4-thiadiazolyl)   Jthiornéthyl-3-céphèrne-   4-carboxylique ;

   Acide 7ss-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)   acétamidQJ-7-rnéthoxy-   
 EMI19.2 
 3-f5-carboxyrnéthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) Jthiornéthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétarnidqJ-3-15-carboxy-   methyl-2-(1,   3, 4-thiadiazolyl)]thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; 
 EMI19.3 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamido/-7ctrnéthoxy-3- {1- (2-sulfoéthyl) -5-tétrazolylJthiornéthyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-diacétoxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acêtamidQ/-7amêthoxy-3- (l-carboxymêthyl-5-têtrazolyl) thiomêthyl-3-cêphëme- 4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (7, 8-diacétoxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamido7-7amêthoxy-3- (l-carboxymêthyl-5-têtrazolyl) thiomêthyl-3-cêphême- 4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2rnéthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamide7-3- (1-carboxyrnéthyl-5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétarnidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 76-/ & -2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (67-diacêtoxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; Acide 76.-/D-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-diacêtoxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-rnéthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7B-/D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-diacétoxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7Ei-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-diacêtoxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyrnéthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7e-C-2- (4-carboxvméthoxyphényl)-2- (6, 7-diacétoxy-1methyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamide/- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-l- éthyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamido7- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (7, 8-diacétoxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido} acetamid7- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3céphème-4-carboxylique ; Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphényl)-2- (6, 7-diacêtoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidQ7-7améthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-diacêtoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-7améthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7j : !-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-diacêtoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-caboxamido} acétamide7-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (7, 8-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido} acétamide7-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (6, 7-diacétoxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (7, 8-diacétoxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (6, 7-diacétoxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-diacétoxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (6, 7-diacétoxy-2oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidq ! -7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl} -2- (6, 7-diacétoxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido} acétamide7- 7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ; 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamide/- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4carboxylique ; Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-7a-méthoxy- 3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxyliquei Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-méthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique i Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamide7- 7a-méthoxy-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4carboxylique ;

   Acide 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-diacétoxy-1methyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamide'- 3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxyliquei Acide 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxvphénvl)-2- (6, 7-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3-f5-méthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) 7thiomethyl-3céphème-4-carboxylique ; Acide 7e-JD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7amêthoxy-3-/5-carboxymêthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl)-7thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylique ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2-f6, 7-bis (éthoxycarbonyloxy)-2-méthyl-4-oxo-4H-l-ben2opyranne-3-carboxamido/acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique i Acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2-f6, 7-bis (éthoxycarbonyloxy) -2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamidoJacétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique ; '- 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7e-/-D-2- (4-carboxyméthoxyphénvl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-Í4- (2sulfoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2-sulfoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2sulfoethyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; " 1 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2-sulfoéthyl) pyridinium7mêthyl-3-cêphême-4-carboxylate ; 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;. 



  7P-/D-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4) carboxylate ; 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-3- (3-carboxyméthy1pyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7s-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-mêthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ7-3-pyridiniummêthyl- 3-céphème-4-carboxy1ate ; 7g-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-dihydroxy-2-mêthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-pyridiniumméthy1- 3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthy1- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate 7 e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido} acétamidoJ-3- (4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-3- (4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-mêthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-cyanopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1} -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-cyanopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ;

   

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoj-3- (4-cyanopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-3- (4-cyanopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamido/-3-/'4- (2N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidqJ-3-i4- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-sulfopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidQ7-3- (4-sulfopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (3-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (3-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 7ss-fD-2- (S-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamido, 7-3- (4carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate i 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoY-3-f4- (2-sulfoéthyl) pyridiniuméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (3carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate i 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidqJ-7a-méthoxy-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7 e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate : 7e-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidQ7-7a-méthoxy- 3-f4- (2-sulfoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylatei 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3-f4- (2sulfoethyl) pyridinium/méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-f4- (2-sulfoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylatei 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3-f4- (2sulfoéthyl) pyridinium/méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylatei 7Ei-/D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (3-carboxyméthylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7 S-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ7-7a-mêthoxy-3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7e-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4 H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3- (4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
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 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dìhydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamìdo) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (4-Nhydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3- (4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (4-Nhydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (4-cyanopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (4cyanopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (4-cyanopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoY-7a-méthoxy-3- (4-cyanopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dìhydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4 H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamido¯7-7a-méthoxy- 3-f4- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème- 4-carboxylate ; 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3-f4- (2N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-f4- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème- 4-carboxylate ; 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
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 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-mêthoxy-3-/4- (2N, N-dimethylaminoethyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthy1- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (4-su1fopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-4-ox0-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (4sulfopyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthy1- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (3-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7e-JD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (3carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthy1- 1, 4-dihydro-4-oxoquino1éine-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3- (4-carbamoy1pyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-l, 4-dihydro-4-oxoquino1éine-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxy1ate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (7, 8-dihydroxy-l-éthy1- 1, 4-dihydro-4-oxoquino1éine-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3- (4-carbamoy1pyridinium) méthyl-3-céphème-4-carb0xylate ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3-f4- (2-su1foéthy1) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4carboxylate ;

   7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphény1) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthy1- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3- (3-carboxyméthy1pyridinium) méthyl-3-céphème-4carboxylate ; 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carboxypyridinium) rnéthyl-3-céphème-4-carboxylate ; 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-rnéthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (3-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4) carboxylate ; et 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-N-hydroxy-N-méthyl-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. 



  Les composés selon l'invention présentent des activités antibactériennes puissantes, en particulier contre les bactéries à gram négatif, telles que Pseud. aeruginosa, Kleb. pneumonias et Ser. marcescens. Les toxicités aiguës (DL50 (souris, orales)) des composés suivants sont toutes égales ou supérieures à 4 g/kg. 



  7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-rnéthyl- 4-oxo-4H-1-ben zopy ranne-3-c arboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiornéthyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-rnéthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium ;

   Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acêtamidQ/- 3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphèrne-4-carboxylique ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl-' 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamido7-3- (4-carbamoylpyridinium) rnéthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium ; 

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 EMI31.1 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3-f4- (2sulfoéthyl) pyridinium7méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium ; 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (3-car- boxyméthylpyridinium)   méthyl-3-céphème-4-carboxylate   de disodium ;

   
 EMI31.2 
 7ss-fò-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamido7-3- (4carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium ; 7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium ; 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -1- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium ;

   et 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



   Donc, les composés selon l'invention sont utiles comme agents antibactériens. Lorsqu'on utilise les composés de l'invention comme agents antibactériens, leurs posologies peuvent généralement être de 2 à 300 mg/kg par jour et mieux de 10 à 100 mg/kg par jour. Les agents antibactériens selon l'invention peuvent être chacun administrés par voie orale sous forme de poudre, de granulés, de capsules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables ou de suppositoires. Ces préparations peuvent être obtenues selon des procédés couramment connus dans l'art par emploi d'une quantité thérapeutique efficace d'un 

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 composé de l'invention et d'un support acceptable en pharmacie. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans être conçus pour en limiter la portée. 



  Exemple 1. 
 EMI32.1 
 



  Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Bromoacétate de p-méthoxybenzyle : 
On dissout 24 g de bromure de bromoacétyle dans 200 ml de dichlorométhane puis on ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution dans le dichlorométhane de 16, 4 g d'alcool p-méthoxybenzylique et 9, 41 g de pyridine en agitant à   0 C.   On agite le mélange obtenu pendant encore 30 minutes. Après lavage à l'eau du mélange réactionnel, on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant.

   On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (hexane/benzène = 2/3) pour obtenir 27, 15 g du produit désiré. 
 EMI32.2 
 b) Acide 7ss-fD-2- (4-hydroxyphényl) -2- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylique :
On agite en refroidissant par la glace un mélange de 10, 45 ml de triéthylamine et 70 ml d'eau et on lui ajoute 21, 1 g d'acide 7ss-[D-2-(4-hydroxyphényl)-2-aminoacétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique que l'on dissout. 



  A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes en refroidissant par-la glace, 75 ml d'une solution dans le diméthylformamide de 15, 2 g de   S- (4, 6-diméthylpyri-   din-2-yl) thiocarbonate de p-méthoxybenzyle. Après agitation du mélange ainsi obtenu à la même température pendant 20 minutes, on l'agite à la température ordinaire pendant encore 1 heure et 30 minutes. On ajoute 300 ml d'eau au mélange réactionnel liquide puis on lave la solution aqueuse obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute alors à la 

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 couche aqueuse 200 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute en agitant à   OOC   60 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare l'une de l'autre la couche d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse.

   On extrait trois fois la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (200 ml au total) et on combine la solution dans l'acétate d'éthyle obtenue avec la couche d'acétate d'éthyle ci-dessus. Après séchage de la solution dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue sur du sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant. On met le résidu en suspension dans un solvant mixte constitué d'un mélange 2/1 d'éther éthylique et d'hexane puis on agite. On recueille le solide obtenu par filtration pour obtenir 25, 86 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1780, 1720, 1665, 1610. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 01 (3H, s), 3, 34 (1H, d,   J=18Hz),   3, 54 (1H, d,   J+18Hz),   3, 73 (3H, s), 4, 63 (1H, d,   J=12Hz),   4, 85-5, 1 (4H, m), 5, 26 (1H, d, J=8Hz), 5, 68 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 65 (2H, d, J=8Hz), 6, 88 (2H, d, J=8Hz), 7, 20 (2H, d, J=8Hz), 7, 27 (2H, d, J=8Hz), 7, 73 (1H, d, J=8Hz), 9, 06 (1H, d, J=8Hz). 
 EMI33.1 
 c) Acide 7ss-fb-2-f4- (p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy) phényl-7-2- (-o-méthoxybenzyloxvcarbonylamino) acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. 



  A une suspension d'hydrure de sodium à 55 % (44 mg, une millimole) dans 4 ml d'un mélange 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant avec un bain de neige carbonique et d'acétone, une solution du composé obtenu selon le mode opératoire b) ci-dessus (293 mg) dans 4 ml d'un mélange 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. Après agitation du mélange obtenu pendant 5 minutes, en le refroidissant à la même température, on ajoute une solution de 130 mg de bromoacétate de p-méthoxybenzyle dans 1 ml de tétrahydro- 

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 furanne goutte à goutte et en agitant. On agite le mélange obtenu pendant encore 20 minutes en le refroidissant à la même température puis pendant encore 2 heures à la température ordinaire.

   On verse le mélange réactionnel liquide dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0, 2 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre du mélange réactionnel liquide ainsi lavé, on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une couche mince de gel de silice pour obtenir 149 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1755, 1720, 1650, 1610. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D2O) : 2, 01 (3H, s), 3, 28 (1H, d, J=17Hz), 3, 52 (1H, d,   J=17Hz),   3, 73 (6H, s), 4, 65 (1H, d,   J=13Hz),   4, 8-5, 03 (4H, m), 5, 10 (2H, s), 5, 28 (1H, s), 5, 64 (1H, d, J=4, 5Hz), 6, 7-7, 0 (6H, m), 7, 1-7, 45 (6H, m). d) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7ss-fD-2-ami-   no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido]-3-acétoxyméthyl-   3-céphème-4-carboxylique   :
On ajoute le composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus (125 mg) en agitant à   0 C   à 1, 5 ml d'un mélange liquide 2, 5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole. 



  Après agitation du mélange obtenu à   OOC   pendant 2 heures et 30 minutes, on ajoute 15 ml d'un mélange 2/1 d'éther éthylique et d'hexane. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir 90 mg du produit désiré. 
 EMI34.1 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1765, 1720, 1660-1710, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-dc-DO)   : 2, 00 (3H, s), 3, 30 (1H, d,   J=18Hz),   3, 54 (1H, d,   J=18Hz),   4, 64 (1H, d, J=12Hz), 4, 69 (2H, s), 4, 8-5, 1 (3H, m), 5, 51 (1H, d, J=5Hz), 6, 96 (2H, d, J=8Hz), 

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 EMI35.1 
 7, 40 (2H, d, J=8Hz). e) Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique i 
On met en suspension le composé obtenu dans le mode opératoire d) ci-dessus (59 mg) dans du tétrahydrofuranne puis on ajoute 111   pl   de N,   O-bis   (triméthylsilyl)   acé-   tamide.

   On refroidit le mélange obtenu à   OOC   et on lui ajoute 26 mg de chlorure de 6,   7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzo-   pyranne-3-carbonyle. On agite ensuite le mélange obtenu pendant 2 heures. Après addition de 60 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide, on lave successivement le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 0, 2 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre le mélange ainsi lavé et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 2 ml de tétrahydrofuranne puis on l'ajoute goutte à goutte en agitant à 30 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu et on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir 50 mg du produit désiré. 
 EMI35.2 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commercial)) : 1750-1780, 1710-1740, 1655, 1605. 



  Spectre de RMN   (d,     DMSO-d6)   : 2, 01 (3H, s), 4, 65 (lH, d, J=12Hz), 4, 66 (2H, s), 4, 98 (1H, d, J=12Hz), 5, 03   (1H,   d, J=5Hz), 5, 65-5, 85 (2H, m), 6, 89 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 97 (1H, s), 7, 36 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 41 (1H, s), 8, 83 (1H, s), 9, 40 (1H, d, J=8Hz), 10, 30 (1H, d, J=8Hz). 



  Exemple 2. 
 EMI35.3 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylate de disodium. 



   On ajoute 277   pl   d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol à un mélange de 90 mg d'acide 7ss- [D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1- 

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 benzopyranne-3-carboxamido)   acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-     céphème-4-carboxylique   et 5 ml de méthanol puis on ajoute 10 ml de méthanol. On sépare par filtration la matière insoluble et on concentre le filtrat. On lave le résidu d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 84 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1740-1770, 1660, 1600. 



  Spectre de RMN   (ö,     DMSO-d6)   : 2, 00 (3H, s), 3, 17 (1H, d,   J=17Hz),   3, 42 (1H, d,   J=17Hz),   4, 31 (2H, s), 4, 75 (1H, d, J=12Hz), 4, 82 (1H, d,   J=5Hz),   5, 02 (1H, d, J=12Hz), 5, 58 (1H, dd, J=8Hz, 5 Hz), 5, 80 (1H, d, J=8Hz), 6, 77 (1H, s), 6, 84 (2H, d,   J=8Hz),   7, 27 (1H, s), 7, 34 (2H, d, J=8Hz,) 8, 76 (1H, s). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 20 % ou plus. 



  Exemple 3. 
 EMI36.1 
 



  Acide 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphC-nyl)-2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-méthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 7ss-fD-2-f4- (p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy) phényl7-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino) acétamido7-3- (iméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique : On chauffe à reflux pendant 9 heures un mélange de 1, 528 g d'acide 7ss-fD-2-f4- (p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy) phénylJ-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, 1, 16 g de 1-   méthyl-5-mercaptotétrazole   et 60 ml d'acétonitrile puis on évapore le solvant. On reprend le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute la solution obtenue goutte à goutte en agitant à 150 ml d'éther éthylique.

   On recueille le précipité par filtration puis on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/   méthanol/acide   formique = 990/10/1) pour obtenir 755 mg du   produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer-   

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   cial))   : 1780, 1720, 1660, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 3, 47 (1H, d,   J=18Hz),   3, 68 (1H, d,   J=18Hz),   3, 71 (3H, s), 3, 72 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 4, 17 (1H, d, J=13Hz), 4, 33 (1H, d,   J=13Hz),   4, 77 (2H, s), 4, 93 (2H, s), 4, 96 (d, J=5Hz), 5, 08 (2H, s), 5, 32 (1H, d, J=8Hz), 5, 65 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 7-7, 0 (6H, m), 7, 05-7, 4 (6H, m). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7e-Z-D-2-   
 EMI37.1 
 amino-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) acétamidoJ-3- (1-méthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ; 
On ajoute le composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus (328 mg) en agitant à   0 C   4 ml d'un mélange liquide 2, 5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole. 



  On agite le mélange obtenu à la même température pendant 5 heures et on ajoute 30 ml d'un mélange liquide 3/1 d'éther éthylique et d'hexane. On recueille le précipité par filtration puis on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir 230 mg du produit désiré. 
 EMI37.2 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1750-1780, 1660-1710, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 3, 44 (1H, d,   J=18Hz),   3, 64 (1H, d,   J=18Hz),   3, 90 (3H, s), 4,   24   (2H, s large), 4, 67 (2H,   s),   4, 95 (1H, s), 4, 98 (1H, d, J=5Hz), 5, 71 (1H,   m),   
 EMI37.3 
 6, 94 (2H, d, J. ==-9Hz), 7, 39 (2H, d, J=9Hz). c) Acide 7ss-fÏ-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4 H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamidol-3- (1- méthyl-5-tétrazolyl)   thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique :  
On met en suspension le composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus (130 mg) dans 5 ml de   tétra-   hydrofuranne, puis on ajoute 198 pl de N, O-bis   (triméthyl-   silyl) acétamide. On refroidit le mélange obtenu au bain glacé.

   On ajoute en agitant au mélange 53 mg de chlorure de 6,   7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle   et on 

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 agite le mélange à   0 C   pendant encore 2 heures. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide puis on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0, 2 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On ajoute du sulfate de magnésium anhydre au mélange réactionnel ainsi traité pour le sécher puis on   éva-   pore le solvant. On dissout le résidu dans 5 ml de   tétra-   hydrofuranne et on ajoute la solution obtenue en agitant à 50 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 114 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1655, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d) :   3, 52 (1H, d,   J=18Hz),   3, 72 (1H, d,   J=18Hz),   3, 93 (3H, s), 4, 21 (1H, d,   J=13Hz),   4, 37 (1H, d, J=13Hz), 4, 67 (2H, s), 5, 02 (1H, d, J=5Hz), 5, 65-5, 85 (2H, m), 6, 90 (2H, d, J=8Hz), 6, 99 (1H, s), 7, 37 (2H, d, J=8Hz), 7, 43 (1H, s), 8, 86 (1H, s), 8, 45 (1H, d, J=8Hz), 10, 32 (1H, d, J=8Hz). 
 EMI38.1 
 



  Exemple 4. 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



  On met en suspension dans 3 ml de méthanol 90 mg d'acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoj-3- (l-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, puis on ajoute en agitant 256 pi d'une solution d'acétate de so- dium 1 M dans le méthanol. On rajoute 12 ml de méthanol et après avoir éliminé par filtration la matière insoluble, on concentre le filtrat. On lave le résidu d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique puis on sèche sous   vide pour obtenir 88 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer-   

 <Desc/Clms Page number 39> 

   cial))   : 1740-1780, 1655, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 3, 27 (1H, d,   J=18Hz),   3, 50 (1H, d,   J=18Hz),   3, 88 (3H, s), 4, 14 (1H, d, J=13Hz), 4, 21 (3H, s), 4, 32 (1H, d,   J=13Hz),   4, 83 (1H, d, J=5Hz), 5, 64 (1H, d, J=5Hz), 5, 69 (1H,   s),   6, 80 (2H, d, J=8Hz), 6, 87 (1H, s), 7, 30 (2H, d,   J=8Hz),   7, 35 (1H, s), 8, 77 (1H, s). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 20 % ou plus. 



  Exemple 5. 
 EMI39.1 
 



  Acide 7s-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-3-/5-méthyl- 2- (1, 3, 4-thiazolyl) 7thiomêthyl-3-cêphème-4-carboxylique. a) Acide 7s-fD-2-f4- (p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy) phényl, 7-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonvlamino) acétamido7-3-Z-5- méthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl)   7thiométhyl-3-céphème-4-   carboxylique :
On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange 
 EMI39.2 
 de 1, 528 g d'acide 7e-Z-D-2-Z-4- (p-méthoxybenzvloxycarbonylméthoxy) phényIJ-2- (p-méthoxybenzoyloxycarbonylamino) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, 1, 32 g de 2-   mercapto-5-méthyl-l,   3, 4-thiadiazole et 60 ml d'acétonitrile, puis on évapore le solvant.

   On dissout le résidu en chauffant dans environ 15 ml d'acétonitrile puis on laisse reposer à la température ordinaire. On sépare par filtration les cristaux précipités et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans une petite quantité de tétrahydrofuranne puis on l'ajoute en agitant à un mélange liquide à 10 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu. On le purifie par chromatographie sur une colonne garnie de 100 g de gel de silice. On recueille les fractions contenant le produit désiré et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans une petite quantité de tétrahydrofuranne et on l'ajoute en agitant à un mélange liquide à 5 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité 

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 obtenu.

   On le purifie par chromatographie sur une colonne garnie de 100 g de gel de silice. On recueille les fractions contenant le produit désiré et on évapore le solvant. 



  On dissout le résidu dans une petite quantité de tétrahydrofuranne et on l'ajoute en agitant à un mélange liquide à 5 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche sous vide pour obtenir 482 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer-   cial))   : 1780, 1740, 1720, 1680, 1650, 1610. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-D6)   : 2, 66 (3H, s), 3, 44 (1H, d,   J=18Hz),   3, 68 (1H, d,   J=18Hz),   3, 72 (3H, s), 3, 73 (3H, s), 4, 17 (1H, d,   J=13Hz),   4, 47 (1H, d, J=13Hz), 4, 77 (2H, s), 4, 95 (2H, s), 4, 98 (1H, d, J=5Hz), 5, 09 (2H, s), 5, 33 (1H, d, J=8Hz), 5, 66 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 75-7, 00 (6H, m), 7, 15-7, 45 (6H, m), 7, 84 (1H, d, J=8Hz), 9, 12 (1H, d, J=8Hz). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7ss-fD-2-ami-   
 EMI40.1 
 7acétamido-3-Z5-méthyl-2no-2- (4-carboxyméthoxy) phényIJacétamido-3-f5-méthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl)   7thiométhyl-3-cêphème-4-carboxylique   :

  
On ajoute en agitant le composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus (350 mg) à   0 C   à un mélange liquide 2, 5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on agite le mélange obtenu à la même température pendant 4 heures puis on lui ajoute 30 ml d'un mélange 3/1 d'éther éthylique et d'hexane. On recueille par filtration le précipité obtenu, on le lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 159 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760-1780, 1660-1690, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 67 (3H, s), 3, 43 (1H, d,   J=18Hz),   3, 68 (1H, d,   J=18Hz),   4, 19 (1H, d, J=13Hz), 4, 47 (1H, d, J=13Hz), 4, 69 (2H, s), 4, 96 (1H, s large), 5, 02 (1H, d, J=5Hz), 5, 74 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 96 (2H, d, J=8, 5Hz), 

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 EMI41.1 
 7, 41 (2H, d, J=8, 5Hz), 9, 46 (1H, d, J=8Hz). c) Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3-n- méthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl)   7thiométhyl-3-céphème-4-   carboxylique :
On dissout le composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus (133 mg) dans 5 ml de tétrahydrofuranne et après addition de 198 pl de N,   O-bis   (triméthylsilyl)   acé-   tamide, on refroidit au bain glacé.

   On ajoute au mélange liquide ainsi refroidi 53 mg de chlorure de 6, 7-dihydroxy-   4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle   en agitant et on agite le mélange obtenu à 0 C pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel liquide avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave successivement avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0, 2 N, 4 fois 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après addition de sulfate de magnésium anhydre à la solution ainsi lavée pour la sécher, on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on l'ajoute en agitant à de l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu et on sèche sous vide pour obtenir 111 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge   (cm, Nujol   (nom commer-   cial))   : 1760, 1720, 1655, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 67 (3H, s), 3, 46 (1H, d,   J=18Hz),   3, 70 (1H, d,   J=18Hz),   4, 18 (1H, d, J=13Hz), 4, 50 (1H, d, J=13Hz), 4, 65 (2H,   s),   5, 02   (1H,   d, J=5Hz), 5, 6-5, 85 (2H, m), 6, 89 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 98 (1H, s), 7, 35 (2H, d, J=8,   5Hz),   7, 42 (1H, s), 8, 94 (1H, s), 9, 43 (1H, d,   J=8Hz),   10, 32 (1H, d, J=8Hz). 



  Exemple 6. 
 EMI41.2 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ7-3-/5-mêthyl-2- (l, 3, 4-thiadiazolyl)/thiomêthyl-3-cêphème-4-carboxylate de disodium. 

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 EMI42.1 
 



  On agite 90 mg d'acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ/-3-/5-mêthyl-2- (l, 3, 4-thiadiazolyl) 7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans un mélange de 5 ml de méthanol et 250   pl   d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol et on sépare la matière insoluble par filtration. On concentre le filtrat et on ajoute de l'éthanol au résidu. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 85 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1660, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 66 (3H, s), 3, 48 (1H, d,   J=18Hz),   3, 52   (1H,   d,   J=18Hz),   4, 18   (1H,   d,   J=13Hz),   4, 32 (2H, s large), 4, 52   (1H,   d, J=13Hz), 4, 90 (1H, d, J=5Hz), 5, 56   (1H,   dd, J=8Hz, 5Hz), 5, 86 (1H, d, J=8Hz), 6, 72   (1H,   s), 6, 83 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 25 (1H, s), 7, 32 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 73 (1H, s), 9, 32 (1H, d, J=8Hz), 10, 50 (1H, d, J=8Hz). 



  Exemple 7. 
 EMI42.2 
 



  Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidqJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 7ss-fD-2- (4-tert-butoxycarbonylméthoxyphényl) -2- (p- méthoxybenzyloxycarbonylamino)   acétamidoJ-3- (1-carboxymé-     thyl-5-tétrazolyl)   thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique :
On agite 45 ml d'une solution dans le diméthylformamide de 11, 65 g d'acide   D-2- (4-tert-butoxycarbonyl-   méthoxyphényl)-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétique entre-40 et-45 C et on ajoute goutte à goutte successivement 2, 57 ml de chloroformiate d'éthyle et 2, 97 ml de N-méthylmorpholine.

   On agite le mélange obtenu à la même température pendant encore 30 minutes pour obtenir une solution trouble. 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 



  On ajoute 10, 05 g d'acide 7ss-amino-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique à 80 ml d'une solution dans le diméthylformamide de 20, 20 g de   N-triméthylsilylacétamide   et 0, 622 g d'acide méthanesulfonique. On agite le mélange obtenu à la température 
 EMI43.2 
 ordinaire pendant 30 minutes. On refroidit la solution ainsi obtenue à-40 C puis on l'ajoute en agitant à la solution trouble préparée ci-dessus. On agite la solution ainsi obte- nue pendant 1 heure entre-45 et-20 C. Après addition de 2 ml de méthanol au mélange réactionnel liquide, on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N et 200 ml d'acétate d'éthyle qu'on a refroidi par la glace et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche d'acétate d'éthyle en extrayant à nouveau la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.

   On combine les deux couches d'acétate d'éthyle et, après avoir lavé deux fois avec de l'eau glacée (200 ml au total), on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution obtenue sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi formé par chromatographie sur gel de silice. 



  On charge le résidu en utilisant du chloroforme et on élue la colonne successivement avec un solvant mixte 975/25/2 de chloroforme, méthanol et acide formique, un solvant mixte 970/30/2 des mêmes solvants et un solvant mixte 960/40/2 des mêmes solvants. On combine les fractions contenant le produit désiré puis on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis on filtre. On ajoute goutte à goutte le filtrat en agitant à 300 ml d'un mélange 1/2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther de pétrole, puis on sèche sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous forme d'une poudre blanc jaunâtre (6, 02 g). 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1700, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-dg) :   

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 1, 40 (9H, s), 3, 72 (3H, s), 4, 16 (1H, d, J=13Hz), 4, 38   (1H,   d, J=13Hz), 4, 60 (2H, s), 4, 93   (2R,     s),   4, 94   (1H,   d,   J=5Hz),   5, 22 (2H, s), 5, 30 (1H, d, J=8Hz), 
 EMI44.1 
 5, 64 (1H, dd, J-8Hz, 5Hz), 6, 80 (2H, d, J=8Hz), 6, 87 (2H, d,   J=8Hz),   7, 26 (2H, d,   J=8Hz),   7, 32 (2H, d, J=8Hz), 7, 88 (1H, d, J=8Hz), 9, 11 (1H, d, J=8Hz). 
 EMI44.2 
 b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-fD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique :

   
On ajoute en agitant à 0 C le composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus (3, 8 g) à 49 ml d'un mélange liquide 2, 5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on agite le mélange obtenu à la même température pendant 4, 5 heures. On ajoute au mélange obtenu 250 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On recueille par filtration le précipité obtenu et on lave à l'éther éthylique pour obtenir 2, 668 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1680, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d) :   4, 21 (2H, s large), 4, 65 (2H, s), 4, 8-5, 2 (4H,   m),   5, 69 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 92 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 36 (2H, d, J=8, 5Hz), 9, 45 (1H, d, J=8Hz). 
 EMI44.3 
 c) Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-1-ben zopvranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (1carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carb0- xylique :
On met en suspension le composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus (110 mg) dans 5 ml de   tétra-   hydrofuranne. On ajoute à la suspension obtenue 197   pl   de N,   O-bis     (triméthylsilyl)   acétamide puis on refroidit le mélange obtenu au bain glacé.

   On ajoute ensuite au mélange en agitant 42, 1 mg de chlorure de 6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-   benzopyranne-3-carbonyle   et on agite le mélange obtenu à 

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   0 C   pendant 2 heures. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 150 ml d'acétate d'éthyle puis on lave successivement avec 50 ml d'acide chlorhydrique 0, 2 N, quatre fois avec 40 ml d'eau et 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage de la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant. 



  On dissout le résidu dans une petite quantité de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution obtenue en agitant à de l'éther éthylique. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 100 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1730, 1655, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 4, 18   (1H,   d, J=13Hz), 4, 44   (1H,   d, J=13Hz), 4, 64 (2H, s), 4, 97   (1H,   d, J=5Hz), 5, 28 (2H,   s),   5, 6-5, 8 (2H, m), 6, 87 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 94   (1H,     s),   7, 33 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 40   (1H,   s), 8, 81 (1H,   s),   9, 40   (1H,   d, J=8Hz),   10, 29 (1H,   d, J=8Hz). 



  Exemple 8. 
 EMI45.1 
 



  7ss- {b-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidq/-3- (1-carboxyméthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



  On dissout 90 mg d'acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (I-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-   3-céphème-4-carboxylique   dans un mélange liquide de 2 ml de méthanol et 0, 3 ml de   diméthylformamide   puis on ajoute 460   pl   d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol. Après transformation du mélange obtenu en une solution limpide par addition de 0, 3 ml de diméthylformamide, on   éva-   pore le méthanol. On ajoute de l'éther éthylique au résidu et on recueille le précipité obtenu (95 mg) par filtration. 



  On sépare une portion de 88 mg du précipité et on la dissout dans 6 ml de méthanol. Après addition de 5, 3   pl   d'acide 

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 acétique, on évapore le solvant et on lave le résidu d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 80 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1730-1770, 1680, 1670, 1630-1660. 



  Spectre de RMN   (0,     DMSO-d6)   : 4, 10 (1H, d,   J=13Hz),   4, 22 (2H, s), 4, 33 (1H, d,   J=13Hz),   4, 57 (2H, s), 4, 86   (1H,   d, J=5Hz), 5, 51   (1H,   dd, J=8Hz, 5Hz), 5, 71 (1H, d, J=8Hz), 6, 32 (1H, s), 6, 80 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 07 (1H, s), 7, 29 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 59   (1H,   s). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 9. 
 EMI46.1 
 



  Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-méthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. 



   On ajoute 10 ml de chlorure de thionyle à 22, 2 mg d'acide 7,   8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique   et on porte le mélange obtenu à reflux pendant 3 heures. On évapore ensuite le chlorure de thionyle. On ajoute 5 ml de benzène au résidu et on évapore à nouveau le solvant. On sèche le résidu ainsi formé sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide. 



   On met en suspension 65 mg du sel de l'acide tri- 
 EMI46.2 
 fluoroacétique de l'acide 7ss-LD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamido7-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Après addition de 99   pi   de N,   O-bis   (triméthylsilyl) acétamide à la suspension, on refroidit le mélange par la glace. On ajoute au mélange la totalité du chlorure d'acide ci-dessus avec 2 ml de   tétrahydrofuranne.   On agite le mélange obtenu en refroidissant par la glace pendant 2 heures.

   Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide, on lave successivement le mélange obtenu avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N, quatre fois 20 ml d'eau et 20 ml d'une 

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 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage du mélange réactionnel liquide par addition de sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 2, 5 ml de   tétrahydrofuranne   et on ajoute la solution ainsi formée en agitant à 25 ml d'éther éthylique. 



  On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 50 mg du produit désiré. 
 EMI47.1 
 i Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commercial)) : 1750-1785, 1720, 1660, 1610. 



  Spectre de RMN   (S,     DMSO-d6)   : 3, 52 (1H, d,   J=18Hz),   3, 72 (1H, d,   J=18Hz),   3, 94 (3H, s), 4, 20 (lH, d,   J=13Hz),   4, 37   (1H,   d,   J=13Hz),   4, 67 (2H, s), 5, 02 (lH, d, J=4, 5Hz), 5, 65-5, 85 (2H,   m),   6, 91 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 07 (1H, d, J=8, 5Hz), 7, 39 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 57 (1H, d, J=8, 5Hz), 8, 92 (1H, s). 



  Exemple 10. 
 EMI47.2 
 



  Acide 7ss-iD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique. 



   Comme dans l'exemple 9, on transforme 22, 2 mg d'acide 7, 8-dihydroxy-2-oxo-lH-benzopyranne-3-carboxylique en le chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle. On fait réagir mutuellement la totalité de ce chlorure d'acide et 65 mg du sel d'acide trifluoroacétique de l'acide   7e-,/-D-   2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido]-3-(1-méthyl-5tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique pour obtenir 38 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge   (cm*,   Nujol (nom commer- 
 EMI47.3 
 cial)) : 1760-1780, 1705, 1665, 1620, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6) : b 3, 52 (1H, d, J=18Hz), 3, 72 (1H, d,   J=18Hz),   3, 94 (3H, s), 4, 21 (lH, d, J=13Hz), 4, 38 (1H, d,   J=13Hz),   4, 67 (2H, s), 5, 03 (lH, d, J=4, 5Hz), 5, 65-5, 85 (2H, m), 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 6, 91 (3H, d, J=8, 5Hz), 7, 34 (1H, d, J=8, 5Hz), 7, 36 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 76   (1H,   s). 



  Exemple   11.   
 EMI48.1 
 



  Acide 7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-l, 4dihydro-l-éthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxarnido) acêtamidq/-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. 



   Après agitation de 93 mg du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxy-   phényl)   acétamido]-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, 150   pl   de N,   O-bis   (triméthylsilyl) acétamide et 20 ml d'acétate d'éthyle pendant 20 minutes, on ajoute 52 mg de chlorure de 6,   7-diacétoxy-l,   4-dihydro-l- éthyl-4-oxoquinoléine-3-carbonyle. Après agitation du mélange obtenu pendant 1 heure, on lave le mélange réactionnel liquide successivement avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant.

   On solidifie ensuite le résidu par addition d'alcool éthylique puis on recueille par filtration pour obtenir 72 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1640, 1600. 



  Spectre de RMN (6, DMSO,   d6)   : 1, 35 (3H, t, J=7Hz), 2, 32   (3H,   s), 2, 35   (3H,   s), 3, 89 (3H, s), 4, 60 (2H, s), 4, 96 (1H, d, J=5Hz), 5, 79 (1H, dd, J=lOHz, 5Hz), 6, 83 (2H, d, J=8Hz), 7, 32 (2H, d, J=8Hz), 7, 88 (1H, s), 8, 12 (1H, s), 8, 79 (1H, s).Exemple 12. 
 EMI48.2 
 



  Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l, 4dihydro-1-éthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamide/-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. 



  On agite à 500C pendant 2, 5 heures 37 mg d'acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-l, 4-dihydro-1-éthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1- 

 <Desc/Clms Page number 49> 

   méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique,   20 mg d'hydrogénocarbonate de sodium, 2 ml d'éthanol et 2 ml d'eau. Après acidification du mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait le mélange obtenu par addition de 20 ml d'acétate d'éthyle. 



  On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution sous pression réduite. On ajoute un solvant mixte constitué d'éther éthylique et d'hexane au résidu puis on recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 9 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer- 
 EMI49.1 
 cial)) : 1760, 1640, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d) : 1, 38 (3H, t, J=8Hz), 3, 97 (3H, s), 4, 68 (2H, s), 5, 03 (1H, d, J=5Hz), 5, 60-5, 92 (1H, m), 6, 92 (2H, d, J=8Hz), 7, 12 (1H, s), 7, 40 (2H, d,   J=8Hz),   7, 67 (1H, s), 8, 63   (1H,     s).   



  Exemple 13. 



  Acide   7e-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6,   7-dihydroxy-4-   oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamide-ri diméthylaminoéthyl) -5-tétrazolyIJthiométhyl-3-céphème-4-   carboxylique. 



   On dissout dans 10 ml de tampon phosphate (pH 
 EMI49.2 
 6, 4) 293 mg d'acide 7ss-LD-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamidoJ-3-acétoxyméthyl-4-carboxylique, 277 mg de 1- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) -S-mercaptotétrazole et 34 mg d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite la solution obtenue à   65 C   pendant 6 heures. On refroidit par la glace le mélange réactionnel liquide et on ajuste son pH à 2, 0 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave à l'eau puis on sèche pour obtenir 185 mg du produit désiré. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2,   18   (3H, s), 3, 00 (2H, m), 4,   24   (2H, m), 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 4, 63 (2H, m), 4, 93 (1H, d, J=4, 5Hz), 5, 64 (1H, d, J=4,   5Hz),   5, 66 (1H, s), 6, 77 (2H, d, J=8Hz), 6, 98 (1H,   s),   7,   35   (2H, d, J=8Hz), 7, 42   (1H,   s), 8, 82 (1H, s). 



  Exemple 14. 
 EMI50.1 
 



  7 e-Zt-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamidoJ-3-fl- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) -5-tétrazolyIJthiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



  On dissout dans 1, 6 ml d'eau 168 mg d'acide 7ssfD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-lbenzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-fl- (2-N, N-diméthylaminoéthyl) -5-tétrazolyIJthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique puis on ajoute 45 mg d'acétate de sodium. Après refroidissement par la glace, on ajoute goutte à goutte 4, 8 ml d'éthanol et on recueille par filtration le précipité obtenu. 



  On lave le précipité avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 117 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1660, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2, 18 (5H, s), 2, 76 (2H, m), 3, 40 (2H, m), 4, 34 (4H, m), 4, 82 (1H, d, J=4, 5Hz), 5, 52 (1H, d, J=4, 5Hz), 5, 70 (1H, s), 6, 80 (2H, d, J=8Hz), 6, 90 (1H,   s),   7, 30 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (1H, s), 8, 76   (1H,   s). 



  Exemple 15. 
 EMI50.2 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. a) Chlorure de 6, 7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran- ne-3-carbonyle :
On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 150 mg d'acide 6, 7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxylique, 2, 5 ml de chlorure de thionyle et une petite goutte de diméthylformamide.

   On concentre le mélange 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 réactionnel liquide sous pression réduite pour obtenir le produit désiré. 
 EMI51.1 
 b) 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxv-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de trisodium :
On ajoute 0, 416 g du sel d'acide   trifluoroacé-   
 EMI51.2 
 tique de l'acide 7ss-fD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-   céphème-4-carboxylique   à un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle, 0, 4 ml de N, N-diméthylacétamide et 0, 6 g de Ntriméthylsilylacétamide. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 10 minutes.

   On refroidit par la glace la solution ainsi obtenue et on lui ajoute en agitant, sous forme d'une solution dans 1 ml d'acétate d'éthyle, la totalité du chlorure d'acide obtenu dans le mode   opé-   ratoire a) ci-dessus. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes et on ajoute au mélange réactionnel liquide 1, 8 ml d'une solution aqueuse de 147 mg d'acétate de sodium pour l'extraire. On sépare la couche aqueuse et on lui ajoute 10 ml d'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration et, après lavage successivement avec de l'éthanol et de l'éther   diéthylique,   on sèche pour obtenir 106 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1750, 1650, 1600. 



  Spectre de RMN   (d,   DMSO-d6-D2O) : 2, 60 (3H, s), 3, 44 (2H, m), 4, 20 (4H, m), 4, 63 (2H, m), 4, 87 (1H, d, J=5Hz), 5, 58 (2H, m), 6, 65 (1H, s), 6, 85 (2H, d, J=8Hz), 7, 09 (1H, s), 7, 34 (2H, d, J=8Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   250C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 16. 
 EMI51.3 
 



  Acide 7ss-iD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-diacétoxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 



   On ajoute 1 ml d'une solution dans l'acétate d'éthyle de 1, 88 mg de   N-triméthylsilylacétamide   en agitant à un mélange de 0, 988 g du sel de l'acide trifluoroacétique 
 EMI52.1 
 de l'acide 7ss-LD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamido7-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique, 30 ml d'acétate d'éthyle et 1, 5 ml de N, N-diméthylacétamide à la température ordinaire. On agite le mélange obtenu à la même température pendant encore 30 minutes. 



  On refroidit la solution ainsi obtenue par de la glace puis on ajoute en agitant 0, 464 g de chlorure de 6, 7-diacétoxy-4-   oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle.   On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 40 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu et on le sépare en une couche aqueuse et une couche organique. On lave trois fois la couche organique avec de l'eau (30 ml au total) et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille le solide obtenu par filtration et, après lavage à l'éther éthylique, on sèche pour obtenir 1, 059 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1780, 1730, 1660, 1605. 



  Spectre de RMN   ( < Sn     DMSO-dg-DO) :   2, 36 (3H, s), 2, 42 (3H, s), 3, 60 (2H, m), 4, 18 (1H, d, J=13Hz), 4, 36 (1H, d, J=13Hz), 4, 64 (2H, s), 4, 96 (1H, d, J=5Hz), 5, 20 (2H, s), 5, 69 (1H, d, J=5Hz), 5, 71 (1H, s), 6, 88 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7, 53 (1H, d, J=9Hz), 8, 12 (1H, d, J=9Hz), 8, 93 (1H, s). 



  Exemple 17. 



  Acide 7ss-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3) carboxamido)   acétamidoJ-3-acétoxy-     méthyl-3-céphème-4-carboxylique.   



   On ajoute 5 ml d'une solution dans l'acétate 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 d'éthyle de 8, 0 g de N,   N-triméthylsilylacétamide   en agitant à la température ordinaire à un mélange de 6, 12 g du sel de l'acide   trifluoroacétique   de l'acide   7S-LD-2-amino-2- (4-   carboxyméthoxyphényl)   acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-   4-carboxylique, 200 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de N, Ndiméthylacétamide.

   On refroidit à   10 C   la solution ainsi obtenue et on lui ajoute en agitant 3, 25 g de chlorure de 6,   7-diacétoxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carbonyle.   Après agitation du mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N, 200 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de méthanol et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche organique et on la lave trois fois avec un mélange liquide 5/1 d'eau et de méthanol (120 ml au total) puis on ajoute du sulfate de magnésium anhydre pour sécher la solution. On évapore le solvant et on ajoute du méthanol au résidu pour le solidifier. On recueille le solide obtenu par filtration. On   éva-   pore le solvant de la liqueur mère et on ajoute du méthanol au résidu pour le solidifier.

   On recueille également par filtration le solide ainsi formé. On combine les deux solides ainsi recueillis et, après les avoir lavés successivement avec du méthanol et de l'éther éthylique, on les sèche pour obtenir 5, 00 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1780, 1730, 1660, 1610. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d-DO) :   2, 00 (3H, s), 2, 36 (3H, s), 2, 41 (3H, s), 3, 44 (2H, m), 4, 64 (2H, s), 4, 67 (1H, d, J=13Hz), 4, 92 (1H, d,   J=13Hz),   4, 99 (1H, d, J=5Hz), 5, 70 (1H, d, J=5Hz), 5, 72 (1H, s), 6, 84 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7, 53 (1H, d, J=9Hz), 8, 13 (1H, d, J=9Hz), 8, 94 (1H, s). 



  Exemple 18. 
 EMI53.1 
 



  Acide 7s-/D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-4oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxy- 

 <Desc/Clms Page number 54> 

   méthyl-3-céphème-4-carboxylique.   



   A un mélange liquide de 52 ml d'une solution aqueuse 0, 5 N d'hydrogénocarbonate de sodium et 22 ml d'éthanol, on ajoute en agitant à la température ordinaire 
 EMI54.1 
 5, 00 g d'acide 7s-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-diacétoxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamide/-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. On chauffe à 45 C la solution ainsi obtenue et on agite pendant 30 minutes. 



  On refroidit par la glace le mélange réactionnel liquide et on lui ajoute en agitant de l'acide chlorhydrique 1 N pour ajuster son pH à 2, 0. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave à l'eau puis on sèche pour obtenir 4, 21 g du produit désiré. 
 EMI54.2 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1760, 1710, 1660, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2, 01 (3H, s), 3, 46 (2H, m), 4, 64 (2H, s), 4, 66 (1H, d, J=13Hz), 4, 92 (1H, d,   J=13Hz),   4, 99 (1H, d, J=5Hz), 5, 70 (1H, d, J=5Hz), 5, 72 (1H,   s),   6, 88 (2H, d, J=8Hz), 7, 04 (1H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7, 54 (1H, d, J=8Hz), 8, 88 (1H,   s).   



  Exemple 19. 
 EMI54.3 
 



  7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3céphème-4-carboxylate de disodium. 



  On dissout 4, 020 g d'acide 7s-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxy- lique dans 700 ml d'un solvant mixte 6/1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol puis on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse de 1 g d'acétate de sodium dans l'eau. On sépare la couche aqueuse et on lui ajoute 400 ml d'éthanol en agitant. On refroidit par la glace la solution obtenue. On recueille le précipité obtenu par filtration et, après lavage du précipité successivement avec de l'éthanol et de l'éther   éthy-   

 <Desc/Clms Page number 55> 

 lique, on sèche pour obtenir 2, 0 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1755, 1650, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d-DO) :   1, 97 (3H, s), 3, 34 (2H, m), 4, 18 (2H, s), 4, 72 (1H, d,   J=13Hz),   4, 86 (1H, d, J=5Hz), 4, 92 (1H, d, J=13Hz), 5, 53 (1H, d, J=5Hz), 5, 78 (1H, s), 6, 76 (2H, d, J=9Hz), 6, 92 (1H, d, J=9Hz), 7, 27 (2H, d, J=9Hz), 7, 44 (1H, d, J=9Hz), 8, 80 (1H, s). 



  Exemple 20. 
 EMI55.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl- 5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



  On ajoute 1, 041 g d'acide 7e-ZD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-diacétoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3carboxamido) acétamidq7-4- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thio- méthyl-3-céphème-4-carboxylique en agitant à la température ordinaire à un mélange liquide de 4 ml d'éthanol et 12 ml d'une solution aqueuse 0, 5 N d'hydrogénocarbonate de sodium. 



  On chauffe la solution obtenue à   45 C   et on l'agite pendant 30 minutes. Après refroidissement du mélange réactionnel liquide avec de la glace et addition de 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N pour ajuster son pH à 2, 0. On sépare la couche organique et on lave successivement deux fois avec un mélange 10/1 d'eau et d'éthanol (21 ml au total), deux fois avec de l'eau (20 ml au total) et une fois avec un mélange 10/1 d'eau et d'éthanol (11 ml au total). On ajoute ensuite une solution aqueuse de 295 mg d'acétate de sodium dans 10 ml d'eau à la couche organique ainsi lavée et on sépare la couche aqueuse. On ajoute ensuite 10 ml d'isopropanol et 30 ml d'éthanol en agitant à la couche aqueuse et on refroidit par la glace le mélange obtenu.

   On recueille par filtration le précipité obtenu et, après lavage successivement avec de l'éthanol et 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 de l'éther éthylique, on sèche pour obtenir 0, 540 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1755, 1650, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-dg-DO) :   3, 44 (2H, m), 4, 16 (lH, d,   J=13Hz),   4, 17 (2H, s), 4, 28 (1H, d, J=13Hz), 4, 60 (2H, s), 4, 86 (1H, d, J=4, 5Hz), 5, 54 (1H, d, J=4, 5Hz), 5, 72 (1H, s), 6, 81 (2H, d, J=9Hz), 6, 95 (1H, d, J=9Hz), 7, 30 (2H, d, J=9Hz), 7, 48 (1H, d, J=9Hz), 8, 84 (1H, s). 



  Exemple 21. 
 EMI56.1 
 



  *Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphè- me-4-carboxylique. a) Acide 6,   7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-   carboxylique :
On agite à la température ordinaire pendant 3 heures un mélange de 2, 24 g d'acide 6,   7-dihydroxy-2-méthyl-     4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique,   30 ml de diméthylformamide, 10 ml d'acétate d'éthyle, 2, 3 ml de pyridine et 2, 3 ml d'anhydride acétique. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide. Après lavage du mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 6 N et de l'eau, on ajoute du sulfate de magnésium anhydre pour sécher le mélange.

   On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille le solide par filtration et, après lavage avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'éther, on sèche sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux blancs (1, 93 g). 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1780, 1750, 1720,   1605.   b) Chlorure de 6, 7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran- 

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 ne-3-carbonyle :
On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 1, 0 g de l'acide 6,   7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopy-   ranne-3-carboxylique obtenu dans le mode opératoire a) cidessus, 0, 04 ml de diméthylformamide, 0, 54 ml de chlorure de thionyle et 100 ml de benzène. On concentre le mélange réactionnel liquide sous pression réduite et on ajoute du n-hexane au résidu pour le solidifier. On recueille le solide par filtration et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 1, 0 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1650, 1620. 
 EMI57.1 
 c) Acide 7ss-LD-2- (4-tert-butoxycarbonylméthoxyphényl) -2- (p- méthoxybenzyloxycarbonylamino)   acétamidoJ-7a-méthoxy-3-     (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-   carboxylique :
On ajoute 1, 14 g de méthylate de lithium à 24 ml de méthanol. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pour dissoudre le premier composé. On ajoute ensuite 90 ml d'un mélange 1/1 de tétrahydrofuranne et de diméthylformamide et on refroidit le mélange obtenu à-55 C puis on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4, 71 g du composé obtenu dans le mode opératoire a) de l'exemple 7 dans 24 ml d'un mélange 1/1 de tétrahydrofuranne et de diméthylformamide.

   Deux minutes après, on ajoute goutte à goutte 0, 93 ml d'hypochlorite de tert-butyle et on agite le mélange obtenu à la même température pendant 15 minutes puis on ajoute 0, 3 ml d'acide acétique. On dilue ensuite la solution ainsi formée avec 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 300 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N. 



  On extrait la couche aqueuse avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on combine la couche d'acétate d'éthyle obtenue avec la couche d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus. On lave ensuite à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On 

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 évapore le solvant et on dissout le résidu dans 36 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte la solution ainsi formée à 600 ml d'un mélange 1/1 de n-hexane et d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec un mélange 1/1 de n-hexane et d'éther éthylique puis on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme d'une poudre jaunâtre pâle (4, 0 g). 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1700, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d) :   1, 39 (3H, s), 3, 30 (3H, s), 3, 70 (3H,   s),   4, 21 (1H, d,   J=13Hz),   4, 43 (1H, d,   J=13Hz),   4, 58 (2H, s), 4, 92 (2H, s), 4, 96 (1H, s), 5, 19 (2H, s), 5, 29 (1H, d, J=8Hz), 6, 78 (2H, d, J=8Hz), 6, 85 (2H, d, J=8Hz), 7, 24 (2H, d, J=8Hz), 7, 33 (2H, d, J=8Hz), 7, 75 (1H, d, J=8Hz), 9, 39 (1H,   s).   d) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7p-/D-2-ami-   
 EMI58.1 
 no-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoy-7a-méthoxy-3- (1carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carb0- xylique :
On refroidit par la glace 45, 5 ml d'un mélange 1/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole auquel on ajoute en agitant 3, 5 g du composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus.

   On agite le mélange obtenu à la même température pendant encore 3 heures. On ajoute ensuite le mélange réactionnel liquide en agitant à 250 ml d'un mélange 1/1 d'éther de pétrole et d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité formé, on lave avec un mélange 1/1 d'éther de pétrole et d'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 2, 95 g du produit désiré sous forme d'une poudre. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1700, 1660, 1600. 



  Spectre de RMN   (ô,     DMSO-d6)   : 3, 40 (3H, s), 4, 10 (1H, d,   J=13Hz),   4, 36 (1H, d,   J=13Hz),   4, 66 (2H, s), 4, 96 (1H, s), 5, 06 (1H, s), 5, 13 (2H, s), 

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 6, 93 (2H, d, J=8Hz), 7, 41 (2H, d, J=. 8Hz). e) Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, ï-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamide7- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-   céphème-4-carboxylique   :
On ajoute 1 ml d'une solution de 1, 43 g de n-tri-   méthylsilylacétamide   dans l'acétate d'éthyle à un mélange de 1, 035 g du composé obtenu dans le mode opératoire d) cidessus, 30 ml d'acétate d'éthyle et 1, 5 ml de N, N-diméthylacétamide.

   On agite le mélange obtenu pendant 60 minutes. 
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  On refroidit à 0 C la solution ainsi obtenue puis on ajoute 484 mg du chlorure de 6, 7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l- benzopyranne-3-carbonyle obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 30 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 1 ml de méthanol. Après agitation du mélange obtenu, on le sépare en une couche d'acétate d'éthyle et une couche aqueuse. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice   (éluant   : mélange 960/40/2 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique).

   On combine les fractions d'éluat contenant le produit désiré puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 2 ml de   tétra-   hydrofuranne auquel on ajoute de l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 294 mg du produit désiré sous forme d'une poudre blanche. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commercial) : 1760, 1650, 1620. 



  Spectre de RMN   (ô,   DMSO,   d6)   : 2, 30 (3H, s), 2, 32 (3H, s), 2, 54 (3H, s), 3, 40 (3H, s), 3, 56 (2H, s), 4, 10 (1H, d, J=13Hz), 4, 24   (1H,   d,   J=13Hz),   

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 4, 62 (2H, s), 4, 99 (1H, s), 5, 20 (2H, s), 5, 61 (1H, d, J=8Hz), 6, 86 (2H, d, J=8Hz), 7, 38 (2H, d, J=8Hz), 7, 68 (1H, s), 7, 86 (1H,   s),   9, 36 (1H, d, J=8Hz), 9, 58 (1H, s large). 



  Exemple 22. 
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  Acide 7ss-LD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ/-3- (1-carboxyrnéthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique. 



   On ajoute 0, 5 ml d'une solution de 0, 40 g de N-   triméthylsilylacétamide   dans l'acétate d'éthyle à la température ordinaire à un mélange de 0, 277 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-[D-2-amino-2-(4-carboxymé-   thoxyphényl)   acétamido]-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, 10 ml d'acétate d'éthyle et 0, 4 ml de N,   N-diméthylacétamide.   On agite le mélange obtenu pendant 60 minutes. On refroidit la solution ainsi ob- 
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 tenue à 5 C et on ajoute en agitant 0, 135 g de chlorure de 6, 7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle. 



  On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 10 ml d'acétate d'éthyle, 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 0, 5 ml de méthanol et on agite le mélange obtenu. On le sépare ensuite en une couche d'acétate d'éthyle et une couche aqueuse. On lave successivement la couche d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de   l'eau.   On sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution. On ajoute un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique aux cristaux obtenus. On recueille ensuite les cristaux par filtration. On les lave avec un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique puis on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaunâtre clair (190 mg). 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1720, 1650, 1610. 

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  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 31 (3H, s), 2, 33 (3H, s), 2, 56 (3H, s), 3, 54 (2H, m), 4, 16 (1H, d,   J=13Hz),   4, 42 (1H, d,   J=13Hz),   4, 63 (2H, s), 4, 96 (1H, d, J=5Hz), 5, 27 (2H, s), 5, 60-5, 77 (2H, m), 6, 85 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7, 69 (lH, s), 7, 89 (1H, s), 9, 32 (2H, d, J=8Hz), 9, 50 (2H, d, J=8Hz). 



  Exemple 23. 
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  Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-diacêtoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzoyranne-3-carboxamido} acétamide7-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique. 



   De la même façon que dans l'exemple 22, on fait réagir 0, 486 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'aci- 
 EMI61.2 
 de 7e-Z-D-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamido7-3- (lcarboxyméthyl-5-tétrazolyl} thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique et 0, 237 g de chlorure de 7, 8-diacétoxy-2-méthyl-4-   oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle   pour obtenir 316 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1765, 1655, 1635, 1610. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 35 (3H, s), 2, 42 (3H, s), 2, 53 (3H, s), 3, 56 (2H,   m),   4, 16 (1H, d,   J=13Hz),   4, 42 (1H, d,   J=13Hz),   4, 64 (2H, s), 4, 95 (1H, d, J=5Hz), 5, 28 (2H, s), 5, 62-5, 78 (2H, m), 6, 85 (2H, d, J=8Hz), 7, 28 (2H, d,   J=8Hz),   7, 31 (1H, d, J=9Hz), 7, 97 (1H, d, J=9Hz), 9, 30 (1H, d, J=8Hz), 9, 44 (1H, d, J=8Hz). 



  Exemple 24. 
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  Acide 7p-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (7, 8-diacêtoxy-2mêthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-4-tétrazolyl} thiométhyl-3-céphè- me-4-carboxylique. 



   De la même façon que dans l'exemple 21, on fait réagir 0, 506 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'aci- 

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 de 7ss-fD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-7améthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique et 0, 237 g de chlorure de 7, 8-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle pour obtenir 0, 143 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1760, 1650, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d) : 2, 34 (3H, s), 2, 42 (3H, s), 2, 51 (3H, s), 3, 52 (2H, s), 4, 08 (1H, d, J=13Hz), 4, 46 (1H, d, J=13Hz), 4, 63 (2H, s), 4, 99 (1H, s), 5, 24 (2H, s), 5, 61   (1H,   d, J=8Hz), 6, 87 (2H, d, J=8Hz), 7, 39 (4H, d, J=8Hz), 7, 95 (1H, d, J=8Hz), 9, 30   (1H,   d, J=8Hz), 9, 58 (1H, s large). 



  Exemple 25. 
 EMI62.2 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-ben zopyranne-3-carboxamido7-7 a-mé thoxv-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



   On dissout 274 mg d'acide   7P-/T)-2- (4-carboxymêtho-   
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 xyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne- 3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5- tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans un mélange liquide constitué de 3 ml d'une solution aqueuse 0, 5 N d'hydrogénocarbonate de sodium et 0, 7 ml d'éthanol. On agite la solution obtenue à   45 C   pendant 60 minutes. Après refroidissement par la glace du mélange réactionnel liquide, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange obtenu, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N pour ajuster le pH du mélange à 2, 0.

   On sépare la couche d'acétate d'éthyle et, après addition d'une petite quantité d'éthanol 
 EMI62.4 
 à la couche d'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis on filtre. On ajoute 3 ml d'une solution aqueuse 0, 3 N d'acétate de sodium au filtrat et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche aqueuse et on 

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 lui ajoute de l'éthanol en agitant. On recueille par filtration le précipité obtenu. On le lave à l'éthanol et à l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme d'une poudre jaunâtre clair (123 mg). 
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  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1755, 1650, 1610. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d-DO) : 2, 58 (3H, s), 3, 40 (3H, s), 4, 22 (4H, s), 4, 61 (2H,   s),   4, 87 (1H, s), 5, 62 (1H, s), 6, 69 (1H, s), 6, 82 (2H, d, J=8Hz), 7, 18 (1H, s), 7, 34 (2H, d,   J=8Hz).   Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 26. 
 EMI63.2 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l- benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxymêthyl-5-têtrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



   De la même façon que dans l'exemple 25, on hydro- 
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 lyse 168 mg d'acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnid0) acétamido7-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-   cépème-4-carboxylique   pour obtenir 5 mg du produit désiré. 



   Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé de l'exemple   15.   



  Exemple 27. 
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  7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxyamido) acétamidoJ-3- (1-carboxymêthyl-5-têtrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



   De la même façon que dans l'exemple 25, on hy- 
 EMI63.5 
 drolyse 264 mg d'acide 7e-4/D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (1-carboxyméthyl-S-tétrazolyl) thiométhyl-   3-céphème-4-carboxylique   pour obtenir 122 mg du produit désiré. 

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 Spectre d'absorption infrarouge (cm-l, Nujol (nom commer-   cial))   : 1755, 1645, 1600. 



  Spectre de   RMN (6, DMSO-d6-D20) :   2, 62 (3H, s), 3, 40 (2H, m), 4, 12 (1H, d, J=12Hz), 4, 28 (1H, d, J=12Hz), 4, 36 (2H, s), 4, 62 2H, s), 4, 95 (1H, d, J=5Hz), 5, 53 (1H, d, J=5Hz), 5, 60 (1H,   s),   6, 82 (2H, d, J=8Hz), 6, 96 (1H, d, J=8Hz), 7, 34 (2H, d, J=8Hz), 7, 43 (1H, d, J=8Hz). 



  Exemple 28. 
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  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



  De la même façon que dans l'exemple 25,"on hydrolyse 119 mg de l'acide 7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (7, 8-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique pour obtenir 30 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1650, 1600. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D2O) : 2, 59 (3H, s), 3, 40 (3H, s), 4, 17 (4H, m), 4, 60 (2H,   s),   4, 88 (1H, s), 5, 63 (1H, s), 6, 80 (2H, d, J=8Hz), 6, 87 (2H, d, J=8Hz), 7, 34 (2H, d, J=8Hz), 7, 35 (1H, d, J=8Hz). 



  Exemple 29. 
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  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. a) Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique : 
On met en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne 500 mg du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 

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 7ss-fD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-3-acét0xyméthyl-3-céphème-4-carboxylique et on refroidit par la glace la suspension ainsi formée.

   Après addition de 1, 15 ml de N,   O-bis   (triméthylsilyl) acétamide à la suspension et mélange du mélange obtenu, on ajoute 285 mg de chlorure de 6,   7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle.   



  On agite le mélange obtenu pendant 2 heures et 50 minutes en refroidissant par la glace. On ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide et on lave successivement le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on ajoute du sulfate de sodium anhydre pour sécher la solution. On concentre la solution sous pression réduite et on ajoute goutte à goutte 200 ml d'éther éthylique.

   On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 302 mg du produit désiré. 
 EMI65.2 
 b) 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-mé- - thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3 acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium : 
A 100 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus, on ajoute 1, 02 ml d'une solution aqueuse 0, 5 N d'hydrogénocarbonate de sodium et 0, 45 ml d'éthanol. 



  On agite le mélange obtenu à   45 C   pendant 30 minutes. On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N au mélange réactionnel liquide et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche d'acétate d'éthyle puis on lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et de l'eau. On ajoute ensuite une solution aqueuse de 21 mg d'acétate de sodium dans 0, 8 ml d'eau et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche aqueuse et on ajoute goutte à goutte 7 ml d'éthanol. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 30 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1600, 1620, 1650, 1750. 

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  Spectre de RMN   (ô,   DMSO-d6-D20) : 1, 99 (3H, s), 2, 60 (3H, s), 3, 12 (1H, d,   J=18Hz),   3, 40 (1H, d, J=18Hz), 4, 75 (2H, s), 4, 82 (2H, dd, J=13, 5Hz, 23Hz), 4, 83 (1H, d, J=5Hz), 5, 52 (1H, d, J=5Hz), 5, 63 (1H, s), 6, 57 (1H, s), 6, 77 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 16 (1H, s), 7, 30 (2H, d, J=8,   5Hz).   



  Exemple 30. 
 EMI66.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ/-7a-mêthoxy-3- (l-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. 



   On agite pendant 20 minutes 191 mg du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7ss-fD-2-amino-2- (4-   
 EMI66.2 
 carboxyméthoxyphényl) acétamidqJ-7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, 261 pl de N,   O-bis   (triméthylsilyl) acétamide et 15 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute 60 mg de chlorure de 6, 7-dihydroxy-   4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle.   Après 1 heure d'agitation, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'abord à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on ajoute à la solution du sulfate de magnésium anhydre pour la sécher.

   On évapore le solvant puis on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier puis on recueille le solide par filtration. On purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant : mélange 80/10/1 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique). On ajoute 14 mg d'acétate de sodium et 2 ml de méthanol au solide ainsi obtenu (40 mg) et on élimine la matière insoluble par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite puis on ajoute de l'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration, on lave à l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 50 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1660, 1600. 

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  Spectre de RMN   (d,     DMSO-d6)   : 3, 40 (3H, s), 4, 28 (2H, s), 4, 60 (2H, s), 4, 85   (1H, s),   6, 28 (1H, s), 6, 80 (2H, d, J=8Hz), 7, 03 (1H,   s),   7, 35 (2H, d, J=8Hz), 8, 58 (1H,   s).   



  Exemple 31. 
 EMI67.1 
 



  Acide 7ss-fò-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 7e-Z-D-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-2-Z-4- (pméthoxybenzyloxycarbonylméthoxy) phényIJacétamidoJ-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique :

   
On ajoute 349 mg d'hydrure de sodium à 55 % à 25 ml d'un mélange liquide 1/1 de diméthylformamide et de   tétrahydrofuranne.   On agite le mélange obtenu   à -780C.   A la même température, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 2, 46 g d'acide 7ss-[D-2-(4-hydroxyphényl)-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)   acétamido]-7&alpha;-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-     céphème-4-carboxylique   dans 20 ml d'un mélange 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. Après achèvement de l'addition goutte à goutte, on remplace le bain réfrigérant par un bain glacé.

   Une heure plus tard, on ajoute goutte à 
 EMI67.2 
 goutte à OOC en 5 minutes 1, 036 g de bromoacétate de p-méthoxybenzyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ordinaire. 



  On dilue le mélange réactionnel liquide avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N, trois fois avec de l'eau (100 ml au total) et avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore ensuite le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice   (éluant   : mélange 9, 5/0, 8/0, 2 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique) pour obtenir 1, 114 g du produit désiré sous forme d'un solide. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- 

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 EMI68.1 
 cial)) : 1770, 1660-1730, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 1, 98 (3H, s), 3, 14 (1H, d, J=19Hz), 3, 34 (3H, s), 3, 71 (6H, s), 4, 57 (lH, d,   J=14Hz),   4, 74 (2H, s large), 4, 86 (1H, d,   J=19Hz),   4, 92 (2H, s), 5, 03 (1H,   s),   5, 07 (2H, s), 5,   29   (lH, s), 6, 7-6, 95 (6H,   m),   7, 1-7, 45 (6H, m). 
 EMI68.2 
 b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-LD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-7a-méthoxy-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique : 
On refroidit au bain glacé 6 ml d'un mélange 2, 5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on ajoute en agitant 600 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus.

   On agite le mélange obtenu pendant 2 heures et 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 60 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et de n-hexane. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 440 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1670-1720, 1600. 



  Spectre de RMN   (S,     DMSO-d6)   : 1, 99 (3H, s), 3, 42 (3H, s), 4, 57 (1H, d,   J=13Hz),   4, 66 (2H, s), 4, 88 (lH, d,   J=13Hz),   4, 95 (1H, s), 5, 15 (1H, s), 6, 92 (lH, d, J=8, 5Hz), 7, 42 (1H, d, J=8,   5Hz).   
 EMI68.3 
 c) Acide 7P-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidQ7-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique : On met en suspension 374 mg du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus dans 15 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute à 0 C 593 pl de N, O-bis (triméthyl- silyl) acétamide.

   On agite le mélange obtenu pendant 15 minutes et on ajoute 144 mg de chlorure de 6, 7-dihydroxy-4-oxo-   4H-l-benzopyranne-3-carbonyle.   On agite le mélange ainsi formé à   0 C   pendant 2 heures. On traite ensuite de la même 

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 façon que dans l'exemple le pour obtenir 250 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1770, 1690-1620, 1650, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 00 (3H, s), 3, 41 (3H, s), 4, 66 (2H, s), 5, 09   (1H,   s), 5, 73 (1H, d, J=7Hz), 6, 91 (2H, d, J=8Hz), 6, 99 (1H, s), 7, 41 (2H, d, J=8Hz), 7, 41 (1H, s), 8, 86 (1H, s), 9, 70 (lH, s), 10, 21 (1H, d, J=7Hz). 



  Exemple 32. 
 EMI69.1 
 



  Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7améthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 7ss-LD-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino) -2-L4- (p- méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)   phênyl/acêtamido7-7a-mê-   thoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique :

  
On ajoute 349 mg d'hydrure de sodium à 55 % à 25 ml d'un mélange liquide 1/1 de diméthylformamide et de   tétra-   hydrofuranne et on agite le mélange obtenu   à -780C.   A la même température, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 2, 46 g d'acide   7p-/D-2- (4-hydroxyphênyl)-2-   (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)   acétamidoJ-7a-méthoxy-3-     acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique   dans 25 ml d'un mélange 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. 



  Après achèvement de l'addition goutte à goutte, on remplace le bain réfrigérant par un bain glacé. Une heure plus tard, on ajoute à   0 C   en 5 minutes une solution de 1, 036 g de bromoacétate de   p-méthoxybenzyle   dans 3 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide et on lave successivement le mélange obtenu avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N, trois fois avec de l'eau (100 ml au total) et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant.

   On 

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 purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice   (chloroforme/méthanol/acide   formique = 9, 5/ 0, 8/0, 2) pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide (1, 114 g). 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1660-1730, 1600. 



  Spectre de RMN (6, DMSO, d6-D2O) : 1, 98 (3H, s), 3, 14   (1H,   d, J=19Hz), 3, 34 (3H, s), 3, 71 (6H, s), 4, 57   (1H,   d,   J=14Hz),   4, 74 (2H, s large), 4, 86   (1H,   d,   J=19Hz),   4, 92 (2H, s), 5, 03   (1H,   s), 5, 07   (2H,   s), 5, 29 (1H, s), 6, 7-6, 95 (6H, m), 7, 1-7, 45 (6H, m). 
 EMI70.1 
 b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-Z-D-2-amino-2- (4-carboxyméthoxY9hényl) acétamidoJ-7a-méthoxy-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique : 
On refroidit au bain glacé 6 ml d'un mélange 2, 5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on ajoute 600 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus en agitant. On agite le mélange obtenu pendant encore 2 heures et 30 minutes.

   On ajoute au mélange réactionnel liquide 60 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et de nhexane. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 440 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1670-1720, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 1, 99 (3H, s), 3, 42 (3H, s), 4, 57   (1H,   d, J=3Hz), 4, 66 (2H,   s),   4, 88   (1H,   d, J=13Hz), 4, 95 (1H,   s),   5, 15   (1H,   s), 6, 92 (1H, d, J=8, 5Hz), 7, 42   (1H,   d, J=8, 5Hz). c) Acide 7ss-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy- 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7- 7a-mêthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique :

   
On agite pendant 10 minutes un mélange de 5, 2 g du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus, 8, 2 ml de N,   O-bis   (triméthylsilyl) acétamide et 200 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 2, 69 g de chlorure de 6,   7-diacétoxy-     2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle.   Après agitation du mélange obtenu pendant 1 heure, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N au mélange pour l'acidifier. On extrait le mélange acide obtenu avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on ajoute du sulfate de sodium anhydre pour sécher la solution. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ajoute la solution obtenue à 400 ml d'éther éthylique.

   On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 6, 1 g du produit désiré. 
 EMI71.2 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1770, 1690-1760, 1650, 1620. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6) : 2, 00 (3H, s), 2,   32   (3H, s), 2, 34 (3H, s), 2, 57 (3H, s), 3, 44 (3H, s), 4, 59 (1H, d,   J=12Hz),   4, 66 (2H, s), 4, 90 (1H, d, J=12Hz), 5, 10 (1H, s), 5, 63 (1H, d, J=8Hz), 6, 88 (2H, d, J=8Hz), 7, 41 (2H, d, J=8Hz), 7, 71   (1H,   s), 7, 91 (1H, s), 9, 39 (1H, d, J=8Hz), 9, 66 (1H, s). 
 EMI71.3 
 d) Acide 7P-D-2- (4-carboxymêthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamide7- 7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4) carboxylique : 
On met en suspension 6, 1 g du composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus dans 100 ml d'éthanol puis on ajoute 60 ml d'une solution aqueuse 0, 5 N d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange obtenu à   40 C   pendant 

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 1 heure et 30 minutes.

   On acidifie le mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On ajoute ensuite du sulfate de magnésium anhydre à la solution ainsi lavée pour la sécher. On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille la matière solide obtenue pour obtenir 3, 28 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1750, 1705, 1620. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6) : 2, 01 (3H, s), 2, 59 (3H, s), 3, 43 (3H, s), 4, 60 (1H, d,   J=12Hz),   4, 66 (2H, s), 4, 90 (1H, d, J=12Hz), 5, 09 (1H, s), 5, 66 (1H, d, J=8Hz), 6, 88 (1H, s), 6, 93 (2H, d, J=8Hz), 7, 31 (lH, s), 7, 40 (2H, d, J=8Hz). 



  Exemple 33. 
 EMI72.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



   On ajoute 9, 8 ml d'eau à un mélange de 3, 28 g du composé obtenu dans l'exemple 32 et 914 mg d'acétate de sodium. On agite le mélange obtenu pour le dissoudre dans l'eau. On ajoute 20 ml de méthanol à la solution et on ajoute la solution ainsi formée à 200 ml d'alcool isopropylique. On recueille par filtration le précipité obtenu et on le lave avec de l'alcool isopropylique et de l'éther éthylique pour obtenir 3, 12 g du produit désiré. 
 EMI72.2 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commercial)) : 1750, 1610-1650. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d) : 1, 98 (3H, s), 2, 59 (3H, s), 2, 97 (1H, d, J=17Hz), 3, 41 (3H,   s),   

 <Desc/Clms Page number 73> 

 3, 44   (1H,   d,   J=17Hz),   4, 26 (2H, s), 4, 90   (1H,   s), 5, 65 (1H, d, J=8Hz), 6, 71   (1H,   s), 6, 82 (2H, d, J=8Hz), 7, 17 (1H, s), 7, 38 (2H, d, J=8Hz). 



  Exemple 34. 
 EMI73.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



  On met en suspension 1, 900 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7p-/D-2-amino-2- (4-carboxymêthoxyphényl) acétamidoJ-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème- 4-carboxylique dans 95 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit par la glace la suspension obtenue. 



   Après addition de 3, 77 ml de N,   O-bis (triméthyl-   silyl) acétamide à la suspension et agitation du mélange obtenu, on ajoute 806 mg de chlorure de 6, 7-dihydroxy-4-oxo-   4H-l-benzopyranne-3-carbonyle   et on agite le mélange ainsi obtenu à   0 C   pendant 2 heures et 10 minutes. On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide et on lave le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange ainsi lavé avec 15, 2 ml d'une solution aqueuse de 550 mg d'acétate de sodium puis on sépare la couche aqueuse. On ajoute 70 ml d'éthanol et 70 ml d'isopropanol à la couche aqueuse.

   On recueille par filtration le précipité obtenu puis on le lave avec de l'isopropanol et de l'éther éthylique pour obtenir 1, 412 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1755, 1720, 1650, 1595. 



  Spectre de RMN   (5,   DMSO-d6-D20) : 1, 90 (3H, s), 2, 97 (1H, d,   J=18Hz),   3, 97 (1H, d,   J=18Hz),   3, 41 (3H, s), 4, 20 (2H, s), 4, 63   (1H,   d, J=13, 5Hz), 4, 82 (1H, d, J=13, 5Hz), 4, 90 (1H, s), 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 5, 70 (1H, s), 6, 60 (1H, s), 6, 83 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 22 (1H, s), 7, 36 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 71 (1H,   s).   



  Exemple 35. 
 EMI74.1 
 



  7ss-ÍD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. a) Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyrnéthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxyl-ethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique : On agite pendant 20 minutes un mélange de 5, 26 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-fD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-3-acétoxyméthy1-3céphème-4-carboxylique, 9, 3 ml de N, O-bis (trimethylsilyl)- acétamide et 200 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 2, 7 g de chlorure de 6,   7-diacétoxy-l-éthyl-l,   4-dihydro-4-   oxoquinoléine-3-carbonyle.   On agite le mélange obtenu pendant 2 heures.

   On ajoute au mélange réactionnel liquide 300 ml d'eau et 400 ml d'acétate d'éthyle et on sépare par filtration le précipité obtenu. On sépare la couche organique et, après lavage avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on ajoute du sulfate de magnésium anhydre à la solution organique ainsi lavée pour la sécher. On chasse ensuite le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille le solide obtenu par filtration pour obtenir 3, 01 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1700-1780, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 1, 38 (3H, t, J=7Hz), 2, 00 (3H, s), 2, 33   (3H,   s), 2, 35 (3H, s), 3, 33 (1H, d, J=21Hz), 3, 58 (1H, d, J=21Hz), 4, 1-4, 60 (2H, m), 4, 62 (2H, s), 4, 63 (1H, d,   J=14Hz),   4, 97   (1H,   d,   J=14Hz),   

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 5, 00   (1H,   d, J=5Hz), 5, 6-5, 9 (2H, m), 6, 84 (2H, d, J=8Hz), 7, 34 (2H, d, J=8Hz), 7, 90 (1H, s), 8,   16   (1H, s), 8, 82 (1H, s). 
 EMI75.1 
 b) Acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxyl-ethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique :

   
On agite à   40 C   pendant 1 heure et 15 minutes 1, 91 g du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus, 1, 19 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 25 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On acidifie le mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on ajoute du sulfate de magnésium anhydre à l'extrait ainsi lavé pour le sécher. On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille la matière solide obtenue par filtration pour obtenir 2, 146 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer- 
 EMI75.2 
 cial)) : 1760, 1700, 1650, 1600. f c) 76-/D-2- (4-carboxymêthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-lmethyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium : 
On dissout avec agitation dans 14 ml d'eau 2, 146 g du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus et 594 mg d'acétate de sodium puis on ajoute 140 ml d'éthanol. 



  On recueille le précipité obtenu par filtration, on le lave à l'éther éthylique puis on le sèche pour obtenir 2, 2 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1750, 1630, 1600. 



  Spectre de RMN   (S,   DMSO-d6-D2O) : 1, 36 (3H, t, J=6Hz), 3, 12 (1H, d,   J=17Hz),   3, 42 (lH, d, J=17Hz), 4, 17 (2H, s), 

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 4, 68 (1H, d,   J=lOHz),   4, 83 (1H, d, J=5Hz), 4, 92 (1H, d,   J=10Hz),   5, 53 (1H, d, J=5Hz), 5, 74 (1H, d, J=lOHz), 6, 79 (2H, d, J=8Hz), 7, 03 (1H, s), 7, 30 (2H, d, J=8Hz), 7, 60   (1H,   s), 8, 54   (1 H, s).   



  Exemple 36. 
 EMI76.1 
 



  Acide 7ss-fD-2-f6, 7-bis (éthoxycarbonyloxy) -2-méthyl-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamidoJacétamidoJ-3-acétoxyméthy1-3-   céphème-4-carboxylique.   



   On ajoute 1, 187 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-   acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique   en refroidissant par la glace à un mélange liquide de 24 ml de tétrahydrofuranne et 1, 98 ml de N,   O-bis   (triméthylsilyl)   acé-   tamide. On agite ensuite le mélange obtenu pour dissoudre le sel dans le mélange liquide. 



   On refroidit avec un bain de glace salée un mélange de 472 mg d'acide 6, 7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1benzopyranne-3-carboxylique et. 20 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 878 pi de triéthylamine et on ajoute de plus 600 pi de chloroformiate d'éthyle en agitant. On ajoute ensuite le mélange ainsi obtenu à la solution préparée ci-dessus. On laisse les composés réagissants réagir pendant 20 minutes. Après addition de 50 ml d'acide chlorhydrique 0, 4 N au mélange reactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et, après addition de sulfate de magnésium anhydre à l'extrait ainsi lavé pour le sécher, on évapore le solvant. On ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier pour obtenir 1, 145 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1730, 1640, 1610. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 1, 29 (6H, t, J=7, 5Hz), 2, 00 (3H, s), 2, 57 (3H,   s),   4, 27 (2H, q, J=7, 5Hz), 4, 29 (2H, q, J=7, 5Hz), 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 4, 63 (2H, s), 4, 63 (2H, d, J=llHz), 4, 95 (2H, d,   J=llHz),   4, 99 (1H, d, J=5Hz), 5, 6-5, 8 (2H, m), 6, 87 (2H, d, J=9Hz), 7, 37 (2H, d, J=9Hz), 7, 88 (1H, s), 8, 05 (1H,   s).   



  Exemple 37. 
 EMI77.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



  On chauffe à 45 C-50 C et on agite pendant 1, 5 heure un mélange de 944 mg du composé obtenu dans l'exemple 36, 377 mg d'hydrogénocarbonate de sodium, 8, 8 ml d'eau et   4,   4 ml d'éthanol. Après addition de 12 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse à 15 % de méthanol. Pour extraire la couche organique obtenue, on lui ajoute 2, 5 ml d'eau contenant 201 mg d'acétate de sodium. On ajoute 35 ml d'alcool isopropylique à la couche aqueuse obtenue pour provoquer la précipitation d'un solide. On recueille le solide par filtration et on le lave d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 590 mg du produit désiré. 



   Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé obtenu dans l'exemple 29. 



  Exemple 38. 
 EMI77.2 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



   On dissout 1, 187 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7ss-fD-2-amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -   acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique en refroidissant par la glace dans 24 ml d'acétonitrile contenant 1, 98 ml de N, O-bis (triméthylsilyl) acétamide. 



   On refroidit dans un bain de glace salée un mé- 

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 lange de 472 mg d'acide   6, 7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-     benzopyranne-3-carboxylique   et 20 ml d'acétonitrile puis on ajoute 878 pl de triéthylamine puis 60 pl de chloroformiate d'éthyle en agitant. On fait ensuite réagir le mélange obtenu avec la solution obtenue ci-dessus. On laisse les composés réagissant réagir pendant 20 minutes. Après addition de 50 ml d'acide chlorhydrique 0, 4 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 120 ml d'acétate d'éthyle. On lave d'abord l'extrait avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium dans   l'eau.   On extrait la couche organique d'abord avec 24 ml d'eau contenant 672 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec 6 ml d'eau.

   On combine ensemble les deux couches aqueuses puis on lave avec de l'acétate d'éthyle. On chauffe ensuite le mélange obtenu pendant 1 heure et 20 minutes au bain d'huile à   50 C.   Après avoir laissé le mélange obtenu refroidir, on ajoute au mélange réactionnel liquide 80 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 10 ml de méthanol. 



  On agite soigneusement le mélange obtenu et on sépare la couche d'acétate d'éthyle qu'on recueille. Après lavage de la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on extrait la couche d'acétate d'éthyle avec 3 ml d'eau contenant 345 mg d'acétate de sodium. On ajoute ensuite à la couche aqueuse obtenue 30 ml d'isopropanol pour former un précipité qu'on recueille par filtration. On lave le précipité d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 552 mg du produit désiré. 



   Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques a ceux du composé obtenu dans l'exemple 29. 



  Exemple 39. 
 EMI78.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. a) Ester N-hydroxysuccinimidique de l'acide 6, 7-dihydroxy- 

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   2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique   :
On ajoute 4, 33 ml de chlorure de thionyle en refroidissant par la glace à un mélange de 4, 72 g d'acide 6, 7-   dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique,   5, 75 g de N-hydroxysuccinimide, 71 ml de diméthylformamide et 4, 85 ml de pyridine. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 10 minutes. On laisse ensuite la température du mélange réactionnel liquide s'élever à la température ordinaire.

   Après addition de 0, 3 l d'acide chlorhydrique 0, 2 N, on extrait le mélange obtenu avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau puis on ajoute 5 ml de méthanol. On ajoute du charbon activé au mélange obtenu pour le décolorer puis on ajoute du sulfate de magnésium anhydre pour le sécher. On évapore le solvant. On ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier et pour obtenir 3, 662g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1800, 1780, 1720, 1615, 1590. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 63 (3H, s), 2, 88 (4H, s), 6, 90 (1H, s), 7, 28 (1H,   s).   
 EMI79.1 
 b) 7e-ZD-2- (4-carboxyméthoxvphényl)-2- (6, 7-dihydroxv-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamida) acétamidoJ-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium : On ajoute en refroidissant par la glace 1, 78 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7ss-LD-2-amino- 2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-cé-   phème-4-carboxylique   à un mélange liquide de 36 ml de tétrahydrofuranne et 3, 37 ml de N,   O-bis     (triméthylsilyl)   acétamide. 



  On agite le mélange obtenu pour dissoudre le premier composé dans le second. On ajoute à la solution obtenue 1 g du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus. On agite le mélange obtenu en refroidissant par la glace pendant 2 heures, puis pendant encore 2 heures à la température ordinaire. Après addition de 200 ml d'acide chlorhydrique 0, 2 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu 

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 avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau puis on l'extrait avec 3 ml d'eau contenant 541 mg d'acétate de sodium. On extrait à nouveau la couche organique avec 1, 5 ml d'eau. On combine ensemble les deux couches et on recueille par filtration le précipité obtenu. On lave le précipité d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 1, 233 g du produit désiré.

   En plus, on ajoute 15 ml d'éthanol au filtrat et on recueille par filtration le précipité obtenu. On le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 0, 391 g du produit désiré. Le rendement total du produit désiré ainsi obtenu est de 1, 624 g. 



   Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé obtenu dans l'exemple 29. 



  Exemple 40. 
 EMI80.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidq/-3-pyridiniurnrnéthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. 



   On agite à   60 C   pendant 2 heures un mélange de 2 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 1 g de pyridine, 40 g d'iodure de sodium et 20 ml d'eau et on ajoute 200 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On reprend dans 30 ml d'eau le produit solide ainsi obtenu puis on ajoute 200 ml d'éthanol. On recueille par filtration le précipité ainsi formé. 



  On dissout la matière solide obtenue dans 70 ml d'eau puis on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans 10 ml de diméthylformamide auxquels on ajoute 20 ml d'acétone. On recueille le précipité obtenu par filtration. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans 10 ml de diméthylformamide auxquels on ajoute 30 ml d'acé- 

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 tone. On recueille le précipité obtenu par filtration. On ajoute 71 mg d'acétate de sodium et 8 ml d'eau au précipité ainsi obtenu pour le dissoudre. On ajoute 100 ml d'éthanol à la solution obtenue et on recueille le précipité ainsi formé par filtration pour obtenir 377 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1610-1650. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 58 (3H, s), 3, 02 (1H, d,   J=18Hz),   3, 48 (1H, d,   J=18Hz),   4, 35 (2H, s), 4, 95 (1H, d, J=5Hz), 5, 00 (1H, d, J=llHz), 5, 26 (1H, d, J=llHz), 5, 43-5, 82 (2H, m), 6, 81 (2H, d, J=8Hz), 6, 92 (1H, s),   7, 24 (1H,   s), 7, 24 (2H, d, J=8Hz), 8, 02-8, 20 (2H, m), 8, 50-8, 50 (1H, m), 9, 25 (2H, d, J=8Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 41. 
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  7ss-fb-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-car- - amoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4) carboxylate de sodium. 



  On agite à 700C pendant 1 heure et 35 minutes un mélange de 2, 93 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 14, 6 g d'isonicotinamide, 58, 5 g d'iodure de sodium et 44 ml d'eau. 



  On ajoute 290 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide et on recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans 83 ml d'eau puis on ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave successivement avec de l'eau, un mélange 1/1 d'éthanol et d'éther éthylique et de l'éthanol pour obtenir 1, 67 g d'une poudre blanche. 



  On dissout ensuite dans 16, 7 ml de diméthylformamide puis on ajoute goutte à goutte 48 ml d'acétone. On recueille par filtration le précipité ainsi formé et on le lave tout d'abord 

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 avec un mélange 1/1 de diméthylformamide et d'acétone puis avec de l'acétone pour obtenir 1, 43 g d'une poudre blanche. 



  On la reprend dans 14, 3 ml d'une solution aqueuse de 185 mg d'acétate de sodium puis, après addition goutte à goutte de 13 ml d'éthanol, on refroidit par la glace le mélange obtenu. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 1, 29 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1680, 1590. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2, 57 (3H, s), 4, 30 (2H, s), 4, 88 (1H, d, J=5Hz), 5, 12 (1H, d,   J=14Hz),   5, 58 (lH, s), 5, 61 (1H, d, J=5Hz), 5, 68 (1H, d,   J=14Hz),   6, 75 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 85 (1H, s), 7, 27 (1H, s), 7, 30 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 38 (2H, d, J=7Hz),   9, 44   (2H, d, J=7Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 42. 
 EMI82.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2- sulfoéthyl)   pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate   de disodium. 



   On agite à   70 C   pendant 1 heure et 45 minutes un mélange de 1, 50 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 25, 5g d'iodure de sodium, 9, 90 g d'acide 2- (4-pyridyl) éthanesulfonique, 10, 5 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium et 20 ml d'eau. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 120 ml d'éthanol et on recueille par filtration le précipité obtenu. On lave ensuite avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans 25 ml d'eau puis on ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration, on le lave avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther 

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 éthylique. On reprend ensuite le précipité obtenu dans 3, 8 ml de diméthylformamide puis on ajoute goutte à goutte 8 ml d'acétone.

   On recueille par filtration le précipité ainsi formé puis on le lave avec de l'acétone. On dissout dans 1, 9 ml d'une solution aqueuse de 59 mg d'acétate de sodium et on ajoute de l'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 270 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1765, 1668, 1640, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2, 61 (3H, s), 2, 93 (4H, s), 4, 20 (2H, s), 4, 94 (1H, d, J=5Hz), 4, 8-5, 7 (2H), 5, 59 (1H, s), 5, 65 (1H, d, J=5Hz), 6, 78 (2H, d, J=5Hz), 6, 83 (1H, s), 7, 32 (1H, s), 7, 34 (2H, d, J=8Hz), 8, 01 (2H, d, J=7Hz), 9, 12 (2H, d, J=7Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 43. 
 EMI83.1 
 



  7e-Z7D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido/-3- (3-carbo- xyméthylpyridinium)   méthyl-3-céphème-4-carboxylate   de disodium. 



   On agite à   69 C   pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 1, 50 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 25, 5 g d'iodure de sodium, 9, 9 g de chlorhydrate de l'acide 3-pyridylacétique, 25, 1 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium et 14, 5 ml d'eau. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 150 ml d'éthanol et on recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On dissout ensuite dans 70 ml d'eau puis on ajoute 9, 5 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther éthylique. On reprend dans 4, 3 ml de diméthylformamide auxquels on ajoute goutte 

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 à goutte 9 ml d'acétone.

   On recueille par filtration le précipité obtenu et on le lave avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On le dissout ensuite dans 2, 7 ml d'une solution aqueuse de 77 mg d'acétate de sodium, puis on ajoute de l'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 324 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1750, 1680, 1650, 1600. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2, 60 (3H, s), 4, 23 (2H, s), 4, 92 (1H, d, J=5Hz), 5, 05 (1H, d,   J=14Hz),   5, 6 (1H, d,   J=14Hz),   5, 58 (1H, s), 5, 62 (1H, d, J=5Hz), 6, 76 (2H, d,   J=8Hz),   6, 85 (1H, s), 7, 30 (1H, s), 7, 30 (2H, d, J=8Hz), 7, 8-8, 1 (1H, m), 8, 21 (1H, d, J=8Hz), 9, 05 (1H,   s),   9, 20 (1H, d, J=6Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)     : 30   % ou plus. 



  Exemple 44. 
 EMI84.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ7-3-pyridiniummêthyl- 3-céphème-4-carboxylate de sodium. 



   On agite à   50 C   pendant 16 heures un mélange de 2, 00 g du composé obtenu dans l'exemple 1, 10, 7 g de thiocyanate de potassium, 4 ml d'eau, 2, 2 ml de pyridine et 3 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 100 ml d'éthanol et on recueille par filtration le précipité obtenu qu'on lave avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans de l'eau à raison de 8 fois le poids de la matière solide puis on ajoute de   l'éthanol   à raison de 10 fois le poids de l'eau. On recueille le précipité obtenu par filtration. On répète ces opérations de dissolution, précipitation et filtration pour obtenir une poudre jaune. On la dissout ensuite dans 76 ml d'eau puis on ajoute 4, 6 ml d'aci- 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 de chlorhydrique 1 N.

   On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther éthylique. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans du diméthylformamide à raison de 10 fois le poids du solide et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue dans une quantité d'acétone égale à 2, 2 fois le poids du diméthylformamide. On recueille par filtration le précipité obtenu. 



  On répète deux fois ces opérations puis on dissout la matière solide obtenue dans 2, 7 ml d'une solution aqueuse de 40, 7 mg d'acétate de sodium. On ajoute 27 ml d'éthanol à la solution obtenue et on recueille le précipité obtenu par filtration. 



  On dissout la matière solide ainsi obtenue dans de l'eau à laquelle on ajoute de l'éthanol pour former un précipité. 



  On recueille le précipité par filtration puis on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 259 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1655, 1605. 



  Spectre de   R. MN (S, DMSO-d6)   4, 50 (2H, s), 4, 93 (1H, d, J=5Hz), 5, 4-5, 8 (2H, m), 6, 79 (2H, d, J=8Hz), 6, 93 (1H, s), 7, 30 (2H, d, J=8Hz), 7, 38 (1H, s), 8, 1 (2H, m), 8, 55 (1H, m), 8, 78 (1H, s), 10, 28 (1H, d, J=7Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)     : 30   % ou plus. 



  Exemple 45. 
 EMI85.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-lbenzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamcylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. 



   On agite à   60 C   pendant 3 heures un mélange de 200 mg du composé obtenu dans l'exemple 1, 1, 45 mg d'isonicotinamide, 187 mg d'iodure de sodium et 0, 6 ml d'eau. On ajoute au mélange réactionnel liquide 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 sodium. On charge du mélange obtenu une colonne garnie de "Dia-Ion HP20" (300 ml ; marque d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène produit et commercialisé par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd). On fait passer 100 ml d'eau à travers la colonne. On élue la colonne selon la méthode du gradient en utilisant 2 litres d'eau et 2 litres de méthanol. On recueille les fractions qui contiennent le produit désiré. 



  Après évaporation du méthanol, on lyophilise le résidu pour obtenir 19 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1655, 1605. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 4, 15 (2H, s), 4, 92 (1H, d, J=5Hz), 5, 5-5, 8 (2H, m), 6, 35 (1H, s), 6, 76 (2H, d, J=8Hz), 7, 08 (1H, s), 7, 25 (2H, d, J=8Hz), 8, 33 (2H, d,   J=7Hz),   8, 59 (1H, s), 9, 34 (2H, d, J=7Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 46. 
 EMI86.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4Hl-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2-sylfoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



   On ajoute une solution 1 N d'hydroxyde de sodium à un mélange de 100 ml du composé obtenu dans l'exemple 1, 54 mg   d'acide 2- (4-pyridyl) éthanesulfonique,   550 mg d'iodure de sodium et 6 ml d'eau pour ajuster le pH de la solution obtenue à 7, 0. Après agitation à   60 C   pendant 5 heures et 30 minutes, on ajoute au mélange réactionnel liquide 1, 5 ml d'eau et 1, 5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On en charge ensuite une colonne garnie de 150 ml   de"Dia-Ion HP20"et   on y fait passer 50 ml d'eau. 



  On élue la colonne selon la méthode du gradient en utilisant 1 litre d'eau et 1 litre de méthanol. On recueille les fractions contenant le produit désiré. Après évaporation du méthanol, on lyophilise le résidu pour obtenir 13 mg du pro- 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 duit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge   (cm, Nujol   (nom commer-   cial))   : 1760,   1655,   1600. 
 EMI87.1 
 Spectre de RMN (8, DMSO-d6-D20) : b 4, 12   (2H,   s), 4, 93 (1H, d,   J=5Hz),   5, 5-5, 8 (2H, m), 6, 43   (1H,   s), 6,   75   (2H, d, J=8Hz), 8, 00 (2H, d, J=7Hz), 8, 62 (1H, s), 9, 16 (2H, d, J=7Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C) : 30 % ou plus. 



  Exemple 47. 
 EMI87.2 
 



  7 -ZD-2- (carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4HI-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-pyridiniumméthyl- 3-céphème-4-carboxylate de sodium. a) Acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidQ7-3-benzoylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique : On dissout 946 mg de 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium dans 12 ml d'eau et on ajoute 551 pl d'acide thio-   benzoique.   On ajoute ensuite une solution de 393 mg d'hydrogénocarbonate de sodium dans 5 ml d'eau. On agite le mélange obtenu à   55 C   pendant 14 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel liquide, on l'ajoute à 500 ml d'acétate d'éthyle.

   On lave le mélange obtenu successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0, 2 N et trois fois 100 ml d'eau et on ajoute du sulfate de magnésium au mélange ainsi lavé pour le sécher. On évapore le solvant et on lave le résidu avec de l'éther pour obtenir 695 mg du produit désiré. 
 EMI87.3 
 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commercial)) : 1760, 1720, 1660, 1630, 1605. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 3, 95 (1H, d,   J=13Hz),   4, 31 (1H, d,   J=13Hz),   4, 64 (2H, s), 5, 04 (lH, d, J=5Hz), 5, 6-5, 9 (2H, m), 6, 88   (1H,   d, J=8,   5Hz),   

 <Desc/Clms Page number 88> 

 6, 99 (1H, s), 7, 36 (1H, d, J=8, 5Hz), 7, 43 (1H, s), 7, 5-8, 0 (5H, m), 8, 85 (1H, s), 9, 44 (1H, d, J=8Hz), 10, 32 (1H, d, J=8Hz). b) Sel de disodium du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus :
On dissout 668 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus dans un mélange 1/1/1 de tétrahydrofuranne, de méthanol et de diméthylformamide auquel on ajoute en agitant 1, 84 ml d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol.

   Dix minutes après, on évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne et du méthanol et on ajoute en agitant 100 ml d'éthanol au résidu. On recueille le précipité par filtration et on le lave successivement avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 530 mg du produit désiré. De plus, on récupère également 49 mg du produit désiré dans le filtrat ci-dessus. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1660, 1605. 



  Spectre de RMN   (6, DMSO-d6)   4, 17 (2H, s large), 4, 28 (2H, s), 4, 90   (1H,   d, J=5Hz), 5, 57   (1H,   d, J=5Hz), 5, 72   (1H,   s), 6, 84 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 96 (1H, s), 7, 34 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 41 (1H, s), 7, 5-8, 0 (5H, m), 8, 81 (1H, s). 
 EMI88.1 
 c) 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-ox0- 4H-1-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamidqJ-3-pyridiniurnméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium : 
On met en suspension 700 mg du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus dans un mélange liquide de 7 ml de pyridine et 7 ml de dioxanne auquel on ajoute 
 EMI88.2 
 4, 7 ml d'une solution aqueuse à 40 % de perchlorate mercurique. On agite le mélange obtenu à 55 C pendant 45 minutes.

   On refroidit le mélange réactionnel liquide avec de la glace 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 puis on ajoute 2, 3 ml d'acide thiobenzoique. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 10 minutes puis on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute 50 ml d'eau au résidu et on filtre le mélange obtenu en utilisant de la Célite. On lave ensuite la Célite avec 120 ml d'eau. On combine le filtrat et les liquides de lavage et après un lavage par le chloroforme et deux lavages par l'éther éthylique, on concentre sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans 20 ml d'eau puis on ajoute en refroidissant par la glace 1, 8 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium pour dissoudre la matière solide. 



  On charge de la solution obtenue une colonne garnie de 1 litre de"Dia-Ion HP20"et on fait passer 200 ml d'eau à travers la colonne. On élue la colonne selon la méthode du gradient en utilisant de l'eau et du méthanol. On recueille les fractions contenant le produit désiré. Après évaporation du méthanol, on lyophilise le résidu pour obtenir 84 mg du produit désiré. 



   Le composé ainsi obtenu a le même spectre d'absorption infrarouge et le même spectre de RMN que le composé de l'exemple 44. 



  Exemple 48. 
 EMI89.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. 



   On agite à   75 C   pendant 1 heure et 30 minutes un mélange de 2, 59 g du composé obtenu dans l'exemple 32, 12, 9 ml d'eau, 5, 8 ml de pyridine et 3, 88 g d'iodure de sodium. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 100 ml d'éthanol et on recueille le précipité obtenu par filtration. 



  On lave le précipité avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On le dissout ensuite dans 80 ml d'eau puis on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'eau et de l'éther éthylique. On dissout la matière solide ainsi obtenue 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 dans une quantité de diméthylformamide égale à 10 fois le poids de la matière solide et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte à de l'acétone en une quantité double du poids du diméthylformamide. On recueille par filtration le précipité ainsi formé. On répète ces opérations et on dissout la matière solide obtenue dans 6, 5 ml d'une solution aqueuse de 107 mg d'acétate de sodium. On ajoute 25 ml d'éthanol à la solution obtenue et on recueille le précipité obtenu par filtration.

   On charge ensuite du précipité une colonne contenant 120 g de"Sephadex G 25 superfine" (marque déposée, produit de Pharmacia AB) puis on élue avec un mélange 1/9 de méthanol et d'eau. On recueille les fractions qui contiennent le produit désiré. On évapore le méthanol et on lyophilise le résidu pour obtenir 106 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1655, 1600. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-dg-DO) :   2, 57 (3H, s), 3, 42 (3H, s), 4, 21 (2H, s), 4, 95   (1H,   s), 5, 12 (lH, d,   J=14Hz),   5, 50 (1H, d,   J=14Hz),   5, 58 (1H, s), 6, 74 (2H, d, J=9Hz), 6, 84 (1H, s), 7, 25 (1H, s), 7, 35 (2H, d, J=9Hz), 7, 9-8, 2 (2H, m), 8, 4-8, 7 (1H, m), 9, 0-9, 3 (2H, m). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   250C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 49. 
 EMI90.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4 H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamido, 7-7a-méthoxy- 3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. 



   On agite à   70 C   pendant 4 heures un mélange de 2, 8 g du composé obtenu dans l'exemple 33, 56 g d'iodure de sodium, 14 g d'isonicotinamide et 47, 6 ml d'eau. On ajoute 500 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide. On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de l'étha- 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 nol et de l'éther éthylique. On reprend dans 10 ml d'eau et on acidifie la solution aqueuse obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout ensuite dans 17 ml de diméthylformamide puis on ajoute 34 ml d'acétone pour former un précipité. 



  On recueille le précipité par filtration et on dissout à nouveau dans 4 ml de diméthylformamide. On ajoute 8 ml d'acétone pour former un précipité qu'on recueille par filtration pour obtenir 360 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1680, 1650, 1620. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 2, 58 (3H, s), 3, 42 (3H, s), 4, 60 (2H, s), 4, 99 (1H, s), 5, 22 (1H, d, J=12Hz), 5, 50-5, 70 (2H, m), 6, 80 (2H, d, J=8Hz), 6, 89 (1H, s), 7, 27 (1H, s), 7, 38 (2H, d, J=8Hz), 8, 38 (2H, d, J=8Hz), 9, 38 (2H, d, J=8Hz). 



  Exemple 50. 
 EMI91.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidq7-7a-méthoxy- 3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. 



   On dissout 340 mg du composé obtenu dans l'exemple 49 et 42 mg d'acétate de sodium dans 4 ml d'eau et on sépare par filtration la matière insoluble. On ajoute à la solution d'abord 5 ml de méthanol puis 50 ml d'éthanol. On recueille par filtration le précipité obtenu, on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique et on sèche pour obtenir 225 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1610-1660. 



  Spectre de RMN   (d,     DMSO-d6) :   2, 57 (3H, s), 3,   42   (3H, s), 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 4, 20 (2H, s), 4,   96   (1H, s), 5, 18 (1H, d, J=13Hz), 5, 56 (1H, d, J=13Hz), 6, 75 (2H, d, J=8Hz), 6, 80 (1H, s), 7, 24 (1H, s), 7, 34 (2H, d, J=8Hz), 8, 37 (2H, d, J=8Hz), 9, 30 (2H, d, J=8Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 51. 
 EMI92.1 
 



  7P-/b-2- (4-carboxymêthoxyphênyl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo- 4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acctamidQ/-7a-mêthoxy-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. 



   On agite à   73 C   pendant 2 heures et 15 minutes un mélange de 2, 88 g du composé obtenu dans l'exemple 34, 14, 4 mg d'isonicotinamide, 57, 6 g d'iodure de sodium et 50 ml d'eau. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 400 ml d'éthanol et on recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'éther éthylique. On le dissout ensuite dans 19 ml d'eau auxquels on ajoute 35 ml d'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration. On dissout à nouveau dans 41 ml d'eau puis on ajoute 5, 2 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on lave successivement avec de l'eau, un mélange liquide d'acétone et d'éther éthylique et de l'acétone.

   On dissout la matière solide ainsi obtenue dans une quantité de diméthylformamide égale à 10 fois le poids de la matière solide. 



  On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une quantité d'acétone égale à 2, 8 fois le poids du diméthylformamide et on recueille le précipité obtenu par filtration. On répète deux fois ces opérations et on reprend la matière solide ainsi obtenue dans 3, 3 ml d'une solution aqueuse de 42 mg d'acétate de sodium. On ajoute goutte à goutte 5, 5 ml d'éthanol à la solution et on refroidit le mélange par la glace. 



  On lave le précipité obtenu avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 280 mg du produit désiré. 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 
 EMI93.1 
 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commercial)) : 1770, 1720, 1690, 1660, 1630, 1610. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-dg-DO) :   3, 43 (3H, s), 4, 22 (2H, s), 4, 99 (1H, s), 5, 0-5, 7 (2H), 5, 66 (1H, s), 6, 78 (2H, d, J=8Hz), 6, 90 (1H, s), 7, 35 (1H, s), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 8, 38 (2H, d, J=7Hz), 8, 81 (1H, s), 9, 32 (2H, d, J=7Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 52. 
 EMI93.2 
 



  7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. 



  On agite à 70 C pendant 2 heures un mélange de 2, 1 g du composé obtenu dans l'exemple 35, 10, 5 g d'isonicotinamide, 42 mg d'iodure de sodium et 35, 7 ml d'eau. 



  On ajoute 300 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide et on recueille par filtration le précipité obtenu puis on lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On dissout dans 60 ml d'eau auxquels on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué pour acidifier la solution. On recueille le précipité par filtration et on lave d'abord avec de l'eau puis avec de l'acétone. On reprend la matière solide ainsi obtenue dans 8 ml de diméthylformamide puis on ajoute 16 ml d'acétone. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'éther éthylique. On répète ces opérations pour obtenir 857 mg du produit désiré. 
 EMI93.3 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commercial)) : 1765, 1680, 1650, 1630, 1600. 



  Spectre de RMN   (0,     DMSO-d6)   : 1, 36 (3H, t, J=7Hz), 4, 60 (2H, s), 4, 93 (1H, d, J=5Hz), 5, 13 (1H, d, J=14Hz), 5, 50-5, 90 (3H, m), 6, 81 (2H, d, J=8Hz), 7, 13 (1H, s), 7, 32 (2H, d, J=8Hz), 

 <Desc/Clms Page number 94> 

 7, 62 (1H, s), 8, 42 (2H, d, J=8Hz), 8, 58 (1H, s), 9, 53 (2H, d, J=8Hz). 



  Exemple 53. 
 EMI94.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-l-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamido7-3- (4carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de so- dium. 



   On agite pour les dissoudre 845 mg du composé obtenu dans l'exemple 52, 110 mg d'acétate de sodium et 8 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte 100 ml d'éthanol. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 748 mg du produit désiré. 
 EMI94.2 
 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commercial)) : 1760, 1680, 1630, 1600. 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 1, 38 (3H, t, J=7Hz), 3, 24 (1H, d, J=22Hz), 4, 22 (2H, s), 4, 95   (1H,   d, J=5Hz), 5, 18   (1H,   d, J=13Hz), 5, 45-5, 80 (3H, m), 6, 82 (2H, d, J=8Hz), 7, 12 (1H, s), 7, 32 (2H, d, J=8Hz), 7, 63 (1H, s), 8, 34 (2H, d, J=8hz), 8, 58 (1H, s), 9, 30   (1H,   d, J=8Hz). 



  Solubilité (dans l'eau distillée à   25 C)   : 30 % ou plus. 



  Exemple 54. 
 EMI94.3 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-ben zopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. 



  * On met en suspension 40 g d'iodure de sodium et 5, 7 g d'acide isonicotinique dans 10 ml d'eau. On ajuste le pH de la suspension obtenue à 6, 5 avec une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à   70 C   puis on ajoute 1, 14 g du composé obtenu dans l'exemple 29. 



  On agite le mélange obtenu à la même température pendant 1 heure et 45 minutes. On ajoute 50 ml d'éthanol au mélange 

 <Desc/Clms Page number 95> 

 réactionnel liquide pour former un précipité qu'on lave ensuite avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On met le précipité ainsi lavé en suspension dans 15 ml d'eau auxquels on ajoute ensuite une solution aqueuse 1 N d'acétate de sodium pour dissoudre le précipité. On neutralise la solution obtenue en refroidissant par la glace avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration puis on lave à l'eau. 



  On dissout dans 3 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue à 14 ml d'aeétone. On recueille par filtration le précipité obtenu et on lave avec un solvant nixte constitué de diméthylformamide et d'acétone, de l'acétone et de l'éther éthylique pour obtenir 170 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1770, 1625. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d-DO) :   2, 60 (3H, s), 4, 62 (2H, s), 5, 03 (1H, d, J=5Hz), 5, 1-5, 8 (2H), 5, 62 (1H, s), 5, 75 (1H, d, J=5Hz), 6, 87 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 92 (1H, s), 7, 33 (1H, s), 7, 37 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 32 (2H, d, J=7Hz), 9, 10 (2H, d, J=7Hz). 



  Exemple 55. 
 EMI95.1 
 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. 



   On ajoute 0, 5 ml d'eau refroidie à 100 mg du composé obtenu dans l'exemple 54 et 15, 3 mg de carbonate de sodium pour dissoudre le composé et le carbonate. On ajoute 5 ml d'éthanol à la solution obtenue pour former un précipité qu'on recueille par filtration. On lave le précipité avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 106 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commercial)) : 1760, 1605. 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 



  Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20) : 2, 60 (3H, s), 4, 11 (2H, s), 4, 91 (1H, d, J=5Hz), 4, 9-5, 7 (2H), 5, 56 (1H, s), 5, 62 (1H, d, J=5Hz), 
 EMI96.1 
 6, 48 (1H, s), 6, 75 (2H, d, J=8, 5Hz), 7, 12 (1H, s), 7, 29 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 18 (2H, d, J=7Hz), 9, 18 (2H, d, J=7Hz). Exemple 56. 
 EMI96.2 
 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-diacétoxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. a) 7ss-amino-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4- carboxylate :
On ajoute 10, 8 g d'acide 7ss-amino-3-acétoxyméthyl-   3-céphème-4-carboxylique   à 80 ml d'un tampon phosphate contenant 3, 2 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute respectivement 21, 2 g d'isonicotinamide et 40 g d'iodure de sodium.

   On agite le mélange obtenu à   600C   pendant 2, 5 heures. Après avoir laisse refroidir le mélange réactionnel liquide, on l'ajoute goutte à goutte et en agitant à 1 litre d'acétone. On laisse reposer le mélange obtenu pour former un précipité huileux qu'on recueille ensuite et qu'on reprend dans 80 ml d'eau. On ajoute 30 ml de méthanol à la solution aqueuse obtenue et on sépare la matière insoluble par filtration. On évapore ensuite le méthanol sous pression réduite. On charge le résidu sur une colonne (diamètre : 5, 5 cm ; longueur : 50 cm) garnie de'Dia-Ion HP20" (marque du commerce). On élue la colonne avec de l'eau. 



  On recueille les fractions contenant le produit désiré et on lyophilise pour obtenir 3, 0 g du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1740, 1650. 



  Spectre de RMN   (0,     DMSO-d)   : 3, 01 (1H, d,   J=18Hz),   3, 46 (1H, d,   J=18Hz),   4, 62 (1H, d, J=5Hz), 4, 88 (1H, d, J=5Hz), 5, 16 (1H, d, J=14Hz), 5, 65 (1H, d, J=14Hz), 

 <Desc/Clms Page number 97> 

 
 EMI97.1 
 8, 38 (2H, d, J=8Hz), 9, 44 (2H, d, J=8Hz). b) 7ss-fD-2-f4- (p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy) phény17- 2- (p-méthoxybenzyloxvcarbonylamino) acétamido2-3- (4-car- bamoylpyridinium)   méthyl-3-céphème-4-carboxylate   :

  
On dissout 2 g d'acide   D-2-f4- (p-méthoxybenzyl-   oxycarbonylméthoxy)   phényIJ-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonyl-   amino) acétique dans 15 ml de diméthylformamide puis on ajoute successivement 400 pl de   N-méthylmorpholine   et 420 pl de chloroformiate d'éthyle en refroidissant avec un bain de glace salée. On agite le mélange obtenu pendant 30 minutes. 



   Séparément, on reprend 660 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus dans un mélange liquide de 3 ml d'eau et 8 ml de diméthylformamide. On ajoute la solution préparée ci-dessus au mélange obtenu en refroidissant par la glace. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure. 



  On ajoute le mélange réactionnel liquide à un mélange liquide de 80 ml de méthanol et 200 ml d'isopropanol pour former un précipité qu'on recueille ensuite par filtration et qu'on lave avec de l'isopropanol et de l'éther isopropylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans un mélange liquide de 150 ml d'eau et 150 ml de tétrahydrofuranne puis on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 75 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1710-1750, 1620-1660. 



  Spectre de RMN (ô,   DMSO-d6)   : 3, 71 (3H, s), 3, 72 (3H, s), 4, 73 (2H, s), 4, 94 (2H, s), 5, 05 (2H, s), 5, 30 (1H, d,   J=10Hz),   5, 50-5, 70 (1H, m), 6, 75-7, 00 (6H, m), 7, 15-7, 40 (6H,   m),   8, 38 (2H, d, J=8Hz), 9, 57 (2H, d, J=8Hz). c) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide   7ss-fD-2-     amino-2- (4-carboxyméthoxyphényl) acétamidoJ-3- (4-carba-   moylpyridinium)   méthyl-3-céphème-4-carboxylique   : 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 
On agite pendant 1 heure en refroidissant par la glace 70 mg du composé obtenu dans le mode opératoire b) cidessus, 0, 4 ml d'acide trifluoroacétique et 0, 8 ml d'anisole. On ajoute ensuite au mélange réactionnel liquide obtenu 50 ml d'éther isonropylique pour former un précipité.

   On recueille le précipité par filtration pour obtenir 59 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1700, 1600-1650. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 4, 62 (2H, s), 4, 92 (1H, s), 5, 03 (1H, d,   J=5Hz),   5, 32 (1H, d, J=14Hz), 5, 63 (1H, d,   J=14Hz),   5, 7-5, 9 (1H, m), 6, 90 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 8, 42 (2H, d, J=8Hz), 9, 22 (2H, d, J=8Hz). 
 EMI98.1 
 d) 7-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate : 
On met en suspension 71 mg du composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus dans 5 ml d'acétonitrile puis on ajoute 107 pl de N, O-bis (trimethylsilyl) acétamide. 



  On agite le mélange obtenu auquel on ajoute 35 mg de chlorure de 6,   7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-   carbonyle. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure. On ajoute successivement au mélange réactionnel liquide 2 ml de méthanol et 50 ml d'éther isopropylique pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 70 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1750-1780, 1610-1660. 



  Spectre de RMN (6,   DMSO-d6)   : 1, 30 (3H, s), 1,   32   (3H, s), 1, 57 (3H, s), 4, 60 (2H, s), 5, 05 (1H, d, J=5Hz), 5, 4-5, 9 (3H, m), 6, 82 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7, 70 (1H, s), 7, 90 (1H, s), 8, 48 (2H, d, J=8Hz), 9, 16 (2H, d, J=8Hz). 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 
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  Exemple 57. 



  7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxarnido) acétamidoJ-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate. 



  A 50 mg du composé obtenu dans l'exemple 56 et 15 mg d'hydrogénocarbonate de sodium, on ajoute 650   pl   d'eau et 500   pl   d'éthanol. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure. On ajoute 15 ml d'isopropanol au mélange réactionnel liquide pour former un précipité qu'on recueille par filtration. On le dissout dans 650 pi d'eau puis on élimine la matière insoluble par filtration. On ajoute ensuite au filtrat 32 pi d'acide chlorhydrique 1 N et on recueille le précipité obtenu par filtration. On lave le précipité successivement avec de l'eau, de l'éther éthylique, de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 17 mg du produit désiré. 



  Spectre d'absorption infrarouge    (cm-1,   Nujol (nom commer-   cial))   : 1760, 1670, 1620. 



  Spectre de RMN   (0,     DMSO-d6)   : 2, 58 (3H, s), 3, 08 (1H, d,   J=18Hz),   3, 45 (1H, d,   J=18Hz),   4, 58 (2H, s), 4, 92 (1H, d, J=5Hz), 5, 17 (1H, d,   J=14Hz),   5, 5-5, 8 (3H), 6, 80 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 87 (1H, s), 7, 28 (1H, s), 7, 34 (2H, d, J=8, 5Hz), 8, 20 (1H, s), 8, 42 (2H, d, J=7Hz), 8, 66 (1H, s), 9, 28   (1H,   d,   J=8Hz),   9, 45 (2H, d, J=7Hz), 10, 04 (1H, d, J=7Hz). 



   Les activités antibactériennes et les taux d'excrétion dans l'urine de certains composés de l'invention vont maintenant être décrits. 



  (1) Activités antibactériennes   (CMI) :   

 <Desc/Clms Page number 100> 

 
 EMI100.1 
 
<tb> 
<tb> CMI <SEP> (pg/ml)
<tb> Bactéries <SEP> Staph. <SEP> Escher. <SEP> Kleb. <SEP> Proteus <SEP> Pseud. <SEP> Ser. <SEP> Proteus
<tb> étudiées <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> pneumoniae <SEP> morganii <SEP> aeruginosa <SEP> marcescens <SEP> vulgaris
<tb> Composé <SEP> étudié <SEP> 209-P <SEP> NIHJ <SEP> EK-6 <SEP> EP-14 <SEP> EP-01 <SEP> ES-75 <SEP> E-18 
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 0,2 <SEP> # <SEP> 0,05 <SEP> 6,25 <SEP> # <SEP> 0,05 <SEP> 0,2 <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0,8 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 1,56 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> 0,

   <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0,05 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> $0, <SEP> 05 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> 10 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Exemple <SEP> 11 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Exemple <SEP> 12 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Exemple <SEP> 14 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> 15 <SEP> 100 <SEP> 0,2 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0,

   <SEP> 1 <SEP> Exemple <SEP> 16 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 17 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 56
<tb> 
  Bactéries productrices de ss-lactamase. 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 
 EMI101.1 
 
<tb> 
<tb> 



  CMI <SEP> ( g/ml)
<tb> Bactéries <SEP> Staph. <SEP> Escher. <SEP> Kleb. <SEP> Proteus <SEP> Pseud. <SEP> Ser. <SEP> Proteus
<tb> étudiées <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> pneumoniae <SEP> morganii <SEP> aeruginosa <SEP> marcescens <SEP> vulgaris
<tb> Composé <SEP> étudié <SEP> 209-P <SEP> NIHJ <SEP> EK-6 <SEP> EP-14 <SEP> EP-01 <SEP> ES-75 <SEP> E-18 
<tb> Exemple <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 21 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 22 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2.

   <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Exemple <SEP> 23 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 24 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> Exemple <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 27 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> Exemple <SEP> 28 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8.

   <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> Exemple <SEP> 29 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5, <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> Exemple <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 31 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> !, <SEP> 56
<tb> Exemple <SEP> 33 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 56
<tb> Exemple <SEP> 35 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 56
<tb> Exemple <SEP> 36 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0,

   <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> 
  Bactéries productrices de ss-lactamase. 

 <Desc/Clms Page number 102> 

 
 EMI102.1 
 
<tb> 
<tb> 



  CMI <SEP> ( g/ml)
<tb> Bactéries <SEP> Staph. <SEP> Escher. <SEP> Kleb. <SEP> Proteus <SEP> Pseud. <SEP> Ser. <SEP> Proteus
<tb> étudiées <SEP> aureus <SEP> cli <SEP> pneumoniae <SEP> morganii <SEP> aeruginosa <SEP> marcescens <SEP> vulgaris
<tb> Composé <SEP> étudié <SEP> 209-P <SEP> NIHJ <SEP> EK-6 <SEP> EP-14 <SEP> EP-01 <SEP> ES-75 <SEP> E-18 
<tb> Exemple <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> 12,5 <SEP> 0,2 <SEP> 0,6 <SEP> Exemple <SEP> 41 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 42 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> 43 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2
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   <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 45 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 46 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 48 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> !, <SEP> 56
<tb> Exemple <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0,4 <SEP> 0,8 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> Exemple <SEP> 51 <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> Exemple <SEP> 53 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 55 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6,

   <SEP> 25 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Exemple <SEP> 57 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> 
   bactéries   productrices de ss-lactamase. 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 



  (2) Taux d'excrétion urinaire :
On utilise des souris mâles ICR (poids corporel : 20-30 g). On dissout chaque composé dans du tampon phosphate M/15 (pH 7, 0) et on les administre à raison de 20 mg/kg par voie sous-cutanée. On recueille les urines jusqu'à 6 heures après l'administration. On détermine la concentration du composé par dosage biologique (réservoir découpé dans la gélose) en utilisant Pseudomonas aeruginosa comme microorganisme d'étude. A partir de la concentration ainsi déterminée, on obtient la quantité excrétée. On calcule ensuite le taux d'excrétion urinaire à partir de la quantité excrétée en fonction de la quantité administrée. 
 EMI103.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Composé <SEP> Taux <SEP> d'excrétion <SEP> urinaire <SEP> chez <SEP> la <SEP> souris <SEP> (%)
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> 20
<tb> Exemple <SEP> 15 <SEP> 32
<tb> Exemple <SEP> 20. <SEP> 16
<tb> Exemple <SEP> 25 <SEP> 20
<tb> Exemple <SEP> 27 <SEP> 30
<tb> Exemple <SEP> 28 <SEP> 24
<tb> Exemple <SEP> 40 <SEP> 39
<tb> Exemple <SEP> 41 <SEP> 74Exemple <SEP> 42. <SEP> 46'
<tb> Exemple <SEP> 43'25
<tb> Exemple <SEP> 44'40
<tb> Exemple <SEP> 45'38
<tb> Exemple <SEP> 46 <SEP> 62
<tb> Exemple <SEP> 48 <SEP> 45
<tb> Exemple <SEP> 49 <SEP> 35
<tb> Exemple <SEP> 51 <SEP> 16
<tb> Example <SEP> 53 <SEP> 13
<tb>

Claims (23)

  1. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule : EMI104.1 dans laquelle RI représente un hydroxy, un alcanoyloxy en Ci-C4 ou un alcoxy (en CI-C4) carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en CI-C4' un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème, et A est un groupe répondant aux formules suivantes : EMI104.2 9 9 \ Y 4 1 Rs EMI104.3 dans lesquelles R4 et Rr représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en Ci-cet leurs sels acceptables en pharmacie.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, où R3 représente un alcanoyloxy en C,-C, un hétérocyclothio azoté ou un pyridinium, le noyau hétérocyclique dudit hétérocyclothio azoté étant un noyau pyrrolyle, pyridyle et son Noxyde, imidazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, tétrazolo[4,5-b]pyridazinyle, 1H-1, 2, 4-triazolyle, 4H-1, 2, 4- <Desc/Clms Page number 105> EMI105.1 triazolyle, lH-l, 2, 3-triazolyle, 2H-l, 2, 3-triazolyle, 1, 2, 5, 6-tétrahydro-5, 6-as-triazinyle, IH-têtrazolyle, 2H-tétra- zolyle, thiazolyle, 1, 2, 3-thiadiazolyle, 1, 2, 4-thiadiazolyle, 1, 3, 4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1, 3, 4-oxadiazolyle, 1, 2, 5oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle ou benzoxazolyle,
    et ledit noyau hétérocyclique et ledit pyridinium étant EMI105.2 éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un alkyle en C,-C, un carboxyalkyle, un sulfoalkyle, un carboxy, un sulfo, un amino, un N, N-dialkylaminoalkyle, un carbamoyl, un alkylcarbamoyle, un alcoxycarbonyle, un cyano, un hydroxycarbamoyle, un N-hydroxycarbamoylalkyle, un carbamoylalkyle, un dialkylcarbamoyle, un N-hydroxy-N-alkylcarbamoyle, un hydroxy, un hydroxyalkyle et un alcoxycarbonylalkyle, et leurs sels acceptables en pharmacie. EMI105.3
  3. 3. Composés selon la revendication 1, où R3 représente un groupe acétoxy, (1-méthyl-5-tétrazolyl) thio, (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thio, Z-5-méthyl-2- (1, 3, 4-thiadiazolyl) 7thio, l- (2-N, N-diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyl7- thio, pyridinium, 4-carbamoylpyridinium, 4-(2-sulfoethyl)- pyridinium, 3-carbamoylpyridinium ou 4-carboxypyridinium, et leurs sels acceptables en pharmacie. EMI105.4
  4. 4. Composés selon la revendication 1, où A est un groupe répondant aux formules suivantes : EMI105.5 - r-ï--r ou ft K Y 61Hs C, H, et leurs sels acceptables en pharmacie.
  5. - 5. Composés selon la revendication 1, où R, représente un hydroxy, un acétoxy ou un éthoxycarbonyloxy, et leurs sels acceptables en pharmacie.
  6. 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 7ss-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6, 7-dihydroxy- <Desc/Clms Page number 106> EMI106.1 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamide/- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie.
  7. 7. Composé selon la revendication 1, qui est EMI106.2 l'acide 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7, 8-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ- 7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie.
  8. 8. Composé selon la revendication 1, qui est EMI106.3 l'acide 7ss-LD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidqJ-7a-méthoxy- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique, et ses sels acceptables en pharmacie.
  9. 9. Composé selon la revendication 1, qui est EMI106.4 l'acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamidò) acétamide7- 3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique, et ses sels acceptables en pharmacie.
  10. 10. Composé selon la revendication 1, qui est EMI106.5 l'acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido7-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie.
  11. 11. Composé selon la revendication 1, qui est EMI106.6 le 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidqJ-3- (4- carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  12. 12. Composé selon la revendication 1, qui est EMI106.7 le 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-4-ox0- 4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamid-3-- (2-sulfo- éthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  13. 13. Composé selon la revendication 1, qui est le 7ss-[D-2-(carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- <Desc/Clms Page number 107> EMI107.1 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-f4- (2sulfoéthyl) pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  14. 14. Composé selon la revendication 1, qui est le 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-mé- - thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-7 méthoxy-3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  15. 15. Composé selon la revendication 1, qui est le 7e-Z-D-2- (4-carboxyméthoxvphényl)-2- (6, 7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido, 7-7améthoxy-3- (4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carbo xylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  16. 16. Composé selon la revendication 1, qui est le -7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-mé thyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  17. 17. Composé selon la revendication 1, qui est le -7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-mé thyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoJ-3- (4-carboxypyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie.
  18. 18. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 7ss-fD-2- (4-carboxyméthoxyphényl) -2- (6, 7-dihydroxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acêtamidQ/-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie.
  19. 19. Procédé de préparation d'un composé de formule : <Desc/Clms Page number 108> EMI108.1 dans laquelle R-. représente un hydroxy, un alcanoyloxy en ci-c4 ou un alcoxy (en CI-C4) carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en CI-C4' un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que, lorsque R représente un pyridinium substitué ou non substi- tué, R- forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en EMI108.2 position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes :
    EMI108.3 - T Y M t ou . j 'R,'cr' ? EMI108.4 dans lesquelles R4 et Rc représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en Cl-c4, ou un de ses sels accep- tables en pharmacie, qui comprend la réaction d'un composé de formule- EMI108.5 dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses sels avec un composé de formule : <Desc/Clms Page number 109> EMI109.1 dans laquelle R, et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses dérivés réactifs.
  20. 20. Procédé de préparation d'un composé de formule : EMI109.2 dans laquelle R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau EMI109.3 céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes : EMI109.4 Jc. a ouf CR4, Ïxl ou N Cr"-R < '00') EMI109.5 dans lesquelles R4 et R sont individuellement un hydrogène 4 ou un alkyle en -C, ou un de ses sels acceptables en pharmacie, qui comprend l'hydrolyse en présence d'une base d'un composé de formule :
    <Desc/Clms Page number 110> EMI110.1 EMI110.2 dans laquelle R'représente un alcanoyloxy en CI-C4 ou un alcoxy (en CI-C4} carbonyloxy, et R, R et A ont les mêmes 3 significations que celles précédemment définies, ou un de ses sels.
  21. 21. Procédé de préparation d'un composé de formule : EMI110.3 dans laquelle R. représente un hydroxy, un alcanoyloxy en C1-C4 ou un alcoxy (en CI-C4) carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R"3 représente un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que lorsque R"3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R"3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau cephème et A est un groupe répondant aux formules suivantes : <Desc/Clms Page number 111> EMI111.1 dans lesquelles R4 et Rc représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou un de ses sels acceptables en pharmacie, qui comprend la réaction d'un composé de formule :
    EMI111.2 dans laquelle R,, R et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies et R'3 représente un alcanoyloxy en C1-C4 ou un de ses sels, avec un thiol hétérocyclique azoté substitué ou non substitué ou une pyridine substituée ou non substituée.
  22. 22. Procédé de préparation d'un composé de formule : EMI111.3 dans laquelle R. représente un hydroxy, un alcanoyloxy en CI-C4 ou un alcoxy (en C1-C4) carbonyloxy, R2 est un hydrogène EMI111.4 ou un méthoxy, R'"-représente un pyridinium substitué ou non 3 <Desc/Clms Page number 112> EMI112.1 substitué et A est un groupe répondant aux formules sui- EMI112.2 vantes : o Q [T "T R4 1 R, CR4 0 > 0 y ou-,, 1 Ri dans lesquelles R4 et Rr représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en Ci-clou un de ses sels acceptables en pharmacie, qui comprend la réaction d'un composé de formule :
    EMI112.3 dans laquelle R1, R2 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses sels, avec une pyridine substituée ou non substituée.
  23. 23. Préparation antibactérienne comprenant une quantité thérapeutique efficace d'un composé de formule : EMI112.4 dans laquelle R, représente un hydroxy, un alcanoyloxy en <Desc/Clms Page number 113> Ci-c4 ou un alcoxy (en Ci-c4) carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes :
    EMI113.1 az a. ouf jazz v r T JL 1 "'M' Rs EMI113.2 dans lesquelles R4 et Rc représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou un de ses sels acceptables en pharmacie, et un véhicule approprié acceptable en pharmacie.
    Bruxelles, le 13 décembre 1983 P. Pon. de EISAI CO., LTD.
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