BE901443A

BE901443A - Esters d'anthracyclines.

Info

Publication number: BE901443A
Application number: BE0/214289A
Authority: BE
Inventors: S Penco; A Suarato; F Arcamone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-01-04
Filing date: 1985-01-04
Publication date: 1985-05-02

Abstract

Nouveaux esters en position 14 de la 4'-épidoxorubicine et un procédé pour leur préparation au départ de la 4'-épidaunorubicine ou de l'un de ses sels dissous dans un solvant organique, avec réaction par le brome, tandis que le dérivé bromé en position 14 de la 4'-épidaunorubicine ainsi obtenu est mis en réaction avec un sel de l'acide désiré, le produit ainsi obtenu étant finalement isolé.

Description


  "Esters d'anthracyclines" 

ESTERS d'ANTHRACYCLINES

  
La présente invention concerne une nouvelle classe d'anthracyclines anticancéreuses. Plus particulièrement, la présente invention concerne les esters en position

  
14 de la 4'-épidoxorubicine ayant pour formule de struc-

  
ture :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où R est un.radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué, aliphatique,mono- ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, aryle-aliphatique, hétérocyclique, possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles et alkyloxy,les groupes aminà libres, les groupes à substitution monoou dialkyle, les groupes nitrés et un acide alkyle- ou aryle carbonique d'un acide carbamique ou alkylcarbamique et de l'acide sulfonique.

  
La 4'-épidoxorubicine est un composé anticancéreux

  
 <EMI ID=2.1> 

  
brevet.

  
Au cours de notre travail expérimental, on a cons-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
sus, ne présentent pas seulement une activité anticancé-reuse qui est plus élevée dans certains cas que celle du composé de base, mais possèdent également une toxicité réduite.

  
A un autre point de vue, la présente invention propose un procédé de préparation des esters en position
14 de la 4'-épidoxorubicine, en partant de la 4'-épidaunorubicine décrite dans le brevet des Etats-Unis d' Amérique 4,345,068 par le demandeur du présent brevet.

  
La 4-épidaunorubicine, sous forme d'un sel et, de préférence d'un chlorure, dissoute dans un solvant organique anhydre approprié ou dans un mélange de ceux-ci tel que méthanol et chloroforme,est mise en réaction avec le brome à température ambiante, pour obtenir la
14-brom -4'-épidaunorubicine correspondante, qui est isolée sous forme de sel, tel que par exemple un chlorure, en utilisant des techniques connues en soi.

  
L'ester de la 4'-épidoxorubicine propre à la présente invention et correspondant à la formule 1 ci-dessus, est préparé en faisant réagir la 14'-brom -4'-épidaunorubicine ou l'un de ses sels, et de préférence un chlorure, avec un sel de l'acide désiré. Plus particulièrement, le procédé propre à la présente invention comprend la mise en réaction du chlorure de 14-brom -4'épidaunorubicine avec un sel de formule ROM, où R est tel que défini ci-dessus, tandis que M est un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un radical d'ammonium quaternaire substitué éventuellement par un groupe alkyle. La réaction s'effectue en présence d'un solvant polaire inerte, tel que l'acétone, et à température d'ébullition, pendant une durée réduite, ou encore à froid avec un temps de réaction prolongé.

  
Les esters en position 14 de la 4'-épidoxorubicine ainsi obtenus sont isolés tels quels ou transformés en un sel d'un acide organique ou inorganique et purifiés par extraction et purification. 

  
Les exemples suivants illustrent l'invention,sans toutefois la limiter.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=4.1> 

  
1,5 g de chlorure de 4'-épidaunorubicine est dissous dans 150 ml de chloroforme et est traité avec 9,25 ml d'une solution à 2% de brome dans le chloroforme.

  
Le mélange de réaction est laissé, pendant une nuit, à température ambiante: le produit cristallin obtenu est filtré et on obtient, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,2 g de chlorure de 14-brom 4'-épidaunorubicine.

  
On met en suspension 1,0 g de 14-brom -4'-épidaunorubicine dans 650 ml d'acétone anhydre et on y ajoute 2,7 g d'acétate de potassium finement divisé.

  
La solution est mise à bouillir, avec agitation, pendant 50 minutes et le solvant est éliminé par filtration sous vide. Le résidu est repris dans une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique et cette solution est extraite trois fois avec 40 ml de chloroforme et, ensuite avec du butanol. Après concentration, on obtient 0,65 g d'acétate en position 14 de 4'-épidoxorubicine.

  
EXEMPLE 2

  
Octanoate en position 14 de 4'-épidoxorubicine

  
On met en suspension 2,5 g de 14-brom -4'épidaunorubicine préparé suivant le mode opératoire décrit à l' exemple 1, dans 450 ml d'acétone anhydre auxquels on ajoute 4 g d'octanoate de sodium séché. Le mélange réactionnel est mis à bouillir pendant une heure et 40 minutes, est ensuite filtré, et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec 150 ml de chloroforme et 50 ml de méthanol et est acidifié avec une solution méthaholique d'acide -chlorhydrique. La solution est concentrée et le précipité ainsi obtenu est recris-tallisé dans le méthanol-chloroforme, afin d'obtenir 1,3 g de chlorure d'octanoate en position 14 de 4'épidoxorubicine.

  
EXEMPLE 3

  
Benzoate en position 14 de 4'-épidoxorubicine

  
On traite une suspension de 1 g de 14-brom -4' épidaunorubicine dans 700 ml..d'acétone anhydre, avec 3,5 g de benzoate de sodium. La solution est mise à bouillir, avec agitation, pendant 3 heures et le solvant est éliminé par filtration sous vide. Une solution de 2,5 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau est alors ajoutée au résidu et, ensuite, 150 ml de chloroforme et, après agitation, la phase aqueuse est séparée et extraite à nouveau avec du chloroforme. Les extraits organiques combinés sont réduits à un faible volume par évaporation et sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 1N dans le méthanol. Le précipité ainsi obtenu permet d'obtenir, par recristallisation dans le méthanol-chloroforme 0,7 g de chlorure de benzoate en position 14 de 4'-épidoxorubicine.

  
EXEMPLE 4

  
Nicotinate en position 14 de 4'-épidoxorubicine

  
On traite 1,0 g de 14-brom -4'-épidaunorubicine en suspension dans 650 ml d'acétone anhydre, avec 3,5g de nicotinate de sodium, et le mélange est mis à bouillir pendant 3 heures, avec agitation, puis est refroidi et filtré et évacué jusqu'à siccité dans le vide.

  
Le résidu est repris avec 100 ml de chloroforme

  
et 100 ml d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium. la phase aqueuse est séparée et extraite à nouveau au chloroforme, puis les extraits chloroformiques combinés sont lavés et évaporés, pour les réduire à un faible volume. Une solution méthanolique d'acide chlorhydrique

  
a 1N est alors ajoutée et le précipité cristallisé dans le méthanol-chloroforme donne 0,6 g de chlorure de nicotinate en position 14 de 4'-épidoxorubicine.

  
Si l'on opère suivant la méthode décrite dans les exemples précédents, mais en utilisant des sels appropriés d'autres acides, on obtient les esters suivants de la 4-'-épidoxorubicine : le 14-formate, le 14-propionate, le 14-glycinate, le 14-émysuccinate et le 14-cyclopentylpropionate.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation des esters en position 14 de la 4'-épidoxorubicine correspondant à la formule : <EMI ID=5.1>

où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué aliphatique mono-ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, aryle-aliphatique, hétérocyclique et possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono- ou dialkyle substitués et nitro et d'un acide alkyle-ou arylcarbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarbamique et de l' acide sulfonique, qui comprend la mise en réaction de <EMI ID=6.1>

:dans.un mélange de celui-ci avec du brome à température ambiante, pour obtenir le dérivé correspondant bro'mé en position 14, suivi de mise à réaction du dérivé 'brome en position 14 ou de l'un de ses sels avec un 'composé de formule ROM où R a la signification mention-

tnium quaternaires substitués par des groupes alkyles

<EMI ID=8.1> dans un solvant polaire inerte, avec isolation du produit ainsi obtenu.

2. Un composé de la formule :

où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué aliphatique mono- ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, arylaliphatique, hétérocyclique et possédans de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono- ou dialkyles substitué et les groupes nitro et d'un acide alkyle ou aryle carbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarba-