BE901444A

BE901444A - Esters des 4'-deoxyanthracyclines.

Info

Publication number: BE901444A
Application number: BE0/214290A
Authority: BE
Inventors: S Penco; A Suarato; F Arcamone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-01-04
Filing date: 1985-01-04
Publication date: 1985-05-02

Abstract

Nouveaux esters en position 14 de la 4'-déoxydoxorubicine et un procédé pour la préparation de ceux-ci en partant de la 4'-déoxydaunorubicine ou de l'un de ses sels dissous dans un solvant organique, qui est mis en réaction avec du brome, le dérivé bromé en position 14 correspondant de la 4'-déoxydaunorubicine étant mis à réagir avec un sel de l'acide désiré, et le produit obtenu étant finalement isolé.

Description


   <EMI ID=1.1>  

ESTERS DES 4'-DEOXYANTHRACYCLINES

  
La présente invention concerne une nouvelle classe d'anthracyclines anticancéreuses.

  
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux esters en position 14 de la 4'-déoxy-doxorubicine ayant pour formule :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué, aliphatique mono- ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, arylaliphatique, hétérocyclique et possédant de 1 à 20 atomes de carbones, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono-ou dialkylsubstitués ou les groupes nitro et d'un acide alkyl-ou alkylcarbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarbami,-que et de l'acide sulfonique.

  
Le brevet des Etats Unis d'Amérique 4,067,969,ap'partenant au demandeur, a déjà décrit et revendiqué,
-parmi d'autres composés, la 4'-déoxy-daunorubicine et 'la 4'-déoxy-doxorubicine comme pouvant être utilisées 'comme antibiotiques anticancéreux.

  
Au cours des travaux expérimentaux effectués par ,'le demandeur dans le domaine des anthracyclines, on a
-constaté avec surprise que les esters en position 14 ide la 4'-déoxy-doxorubicine conformes à la formule 1 ci-dessus présentent non seulement une très bonne efficacité anticancéreuse, plus élevée dans certains cas que celle des composés de base, mais également une toxicité réduite.

  
Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation des esters en position 14 de la 4'déoxy-doxorubicine conforme à la formule 1, en partant de la 4'-déoxy-daunorubicine, qui a déjà été décrite et revendiquée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4,067,969 par le demandeur du présent brevet.

  
On met à réagir la 4'-déoxy-daunorubicine sous forme d'un sel , et de préférence de chlorure, dans un solvant organique anhydre approprié ou dans un mélange de ceux-ci, tels que le méthanol et le chloroforme, avec

  
le brome et à température ambiante, de manière à obtenir le dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-daunorubicine qui est alors isolé sous forme d'un sel tel qu'un chlorure, en appliquant des techniques connues en soi.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
présente invention et possédant la formule 2 ci-dessus, est préparé en faisant réagir la 14-brom -4'-déoxy-daunorubicine ou l'un de ses sels, et de préférence un chlorure, avec un sel de l'acide désiré. Plus particulièrement, le procédé propre à la présente invention comprend la mise en réaction du chlorure de 14-brom 4'-déoxy-daunorubicine avec un sel ayant la formule ROM où R est tel que défini ci-dessus tandis que M est un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore un radical ammonium quaternaire, substitué éventuellement par un groupe alkyle. La réaction est effectuée en présence d'un solvant polaire inerte, tel que de l'acétone et à température d'ébullition pendant une période réduite ou encore à froid avec un temps de réaction prolongé.

  
Les esters en position 14 de la 4'-déoxydoxorubi-cine ainsi obtenus sont isolés tels quels ou transformés en un sel d'un acide organique ou inorganique,puis sont purifiés par extraction et purification.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention,sans toutefois en limiter la portée.

  
EXEMPLE 1

  
Acétate en position 14 de la 4'-déoxydoxorubicine.

  
On dissout 1,8 g de chlorure de 4'-déoxydaunorubicine dans 200 ml de chloroforme que l'on traite avec 9,25 ml d'une solution de brome à 2% dans le chloroforme.

  
Le mélange de réaction est mis à reposer à température ambiante pendant une nuit : le produit cristallin ainsi obtenu est filtré et on obtient, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,4 g de chlorure

  
 <EMI ID=4.1> 

  
On met en suspension 1,0 g de 14-brom -4'-déoxydaunorubicine dans 650 ml d'acétone anhydre, que l'on traite avec 3,0 g d'acétate de potassium finement divisé.

  
La solution est mise à bouillir avec agitation pendant 50 minutes et le solvant est évacué par filtration

  
 <EMI ID=5.1> 

  
d'un acide chlorhydrique et la solution est extraite 3 fois, avec 40 ml de chloroforme, puis avec du butanol. Après concentration, on obtient 0,70 g de chlorure d' acétate en position 14 de 4'-déoxydaunorubicine.

  
EXEMPLE 2

  
Octanoate en position 14 de 4'-déoxydoxorubicine On met en suspension'2,8 g de 14-brom -4'-déoxydaunorubicine, préparé comme décrit à l'exemple 1, dans
500 ml d'acétone anhydre et on y ajoute 4 g d'octanoate de sodium séché. Le mélange de réaction est mis à bouillir pendant une heure 40 minutes, est filtré, et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec

  
Il/ 150 ml de chloroforme et 50 ml de méthanol, puis est acidifié avec une solution méthanolique d'acide chlorhydrique. La solution est concentrée et le précipité ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol-chloroforme, de manière à obtenir 1,8 g de chlorure d'octanoate en position 14 de 4'-déoxydaunorubicine.

  
EXEMPLE 3

  
Benzoate en position 14 de 4'-déoxydoxorubicine On traite une suspension de 1,2 g de 14-brom,-4'déoxydaunorubicine dans 750 ml d'acétone anhydre, avec 3,5 g de benzoate de sodium. La solution est mise à bouillir, avec agitation, pendant 3 heures et le solvant est éliminé par filtration sous vide. On ajoute au résidu une solution de 2,5 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau, puis 150 ml de chloroforme et, après agitation, la phase aqueuse est séparée et extraite à nouveau avec du chloroforme. Les extraits organiques combinés sont évaporés, pour les réduire à un faible volume, puis sont acidifiés avec une solution

  
1N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Le précipi-.té ainsi obtenu donne, par recristallisation dans le méthanol-chloroforme, 0,9 g de chlorure de benzoate en position 14 de 4'- désoxydoxorubicine.

  
EXEMPLE 4

  
Nicotinate en position 14 de 4'-déoxydoxorubicine

  
 <EMI ID=6.1> 

  
en suspension dans 650 ml d'acétone anhydre, avec 3,5g de nicotinate de sodium et le mélange est mis à bouillir pendant 3 heures avec agitation, puis est refroidi, filtré et évaporé à sec sous vide.

  
Le résidu est repris avec 100 ml de chloroforme

  
et 100 ml d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium. Après agitation, la phase aqueuse est séparée et extrai-

  
 <EMI ID=7.1>  te à nouveau avec du chloroforme, puis les extraits= chloroformiques combinés sont lavés et évaporés pour les réduire à un faible volume. La solution méthanolique d'acide chlorhydrique 1N est alors ajoutée et le précipité cristallisé dans le méthanol-chloroforme donne 0,7 g de chlorure de nicotinate en position 14 de 4'-déoxydoxorubicine.

  
Si l'on opère suivant la méthode décrite dans les exemples précédents, mais en utilisant les sels appropriés d'autres acides, on obtient les esters suivants de la 4'-déoxydoxorubicine : le 14-formate, le 14-propionate, le 14-glycinate, le 14-émysuccinate et le 14cyclopentylpropionate.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'esters en position 14 de la 4'-déoxydoxorubicine ayant pour formule : <EMI ID=8.1>

où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué, aliphatique mono- ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, arylaliphatique, hétérocyclique, possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono- ou dialkyles substitués et les groupes nitro et d'un acide alkylou aryl-carbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarbamique et d'un acide sulfonique, qui comprend la mise en réaction de la 4'-déoxydaunorubicine dans un solvant organique anhydre ou un mélange de ceux-ci, avec le brome à température ambiante, de manière à obtenir le dérivé bromé en position 14 correspondante,

la mise en réaction du dérivé bromé en position 14 ou de l'un de ses sels avec un composé de forme ROM, où R a la signification mentionnés ci-dessus, tandis que M est Choisi dans le groupe comprenant les métaux alcalins

ou alcalino-terreux, ou encore un radical ammonium quaternaire et un radical ammonium quaternaire substitué par des groupes alkyles dans un solvant polaire inerte, suivi de l'isolement du produit ainsi obtenu.

2. Composé répondant à la formule : <EMI ID=9.1>

où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué, aliphatique mono- ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, arylaliphatique, hétérocyclique, possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono-ou dialkyles substitués, les groupes nitro et d'un acide alkyle -ou arylcarbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarbamique et d'un acide sulfonique.

3. Acétate en position 14 de 4'-déoxydoxorubicine.

4. Octanoate en position 14 de la 4'-déoxydoxorub'icine.

5. Benzoate en position 14 de la 4'-déoxydoxorubicine.

H <EMI ID=10.1>

bicine.