BE901511A

BE901511A - Derives de la pantetine, leurs sels, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques en contenant.

Info

Publication number: BE901511A
Application number: BE0/214344A
Authority: BE
Inventors: M Gobetti; A Pedrazzoli
Original assignee: Edmond Pharma Srl
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1985-01-16
Publication date: 1985-05-17

Abstract

'Dérivés de la pantétine, leurs sels, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant' dans laquelle n a une valeur de 0 ou 1 et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle intérieur ou un halogène, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces dérivés présentent une bonne activité anticholestévolémiante et lipolémiante.

Description


  "Dérivés de la pantétine, leurs sels, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant" La présente invention concerne des nouveaux dérivés du D-bis(N-pantothényl-p-aminoéthyl)disulfure, que l'on désigne ci-après par "pantétine", leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme principes actifs.

  
Il est connu que la pantétine, correspondant à la formule:

  

 <EMI ID=1.1> 


  
est un produit présentant une bonne activité anticholestérolémiante et lipolémiante mais une mauvaise capacité de manipulation du point de vue pharmaceutique.

  
On a constaté que les esters de dérivés de l'acide nicotinique sur quatre radicaux hydroxyle de la molécule de la panténine non seulement améliorent les propriétés pharmaceutiques de la pantétine mais en améliorent aussi l'activité pharmacologique.

  
De ce fait, la présente invention a pour objet, suivant l'un de ses aspects, de nouveaux dérivés du tétranicotinate de pantétine répondant à la formule: 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle n a une valeur de 0 ou 1 et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

  
Le terme "halogène", tel qu'on l'utilise ici, désigne les quatre halogènes fondamentaux, le fluor, le chlore et le brome étant particulièrement préférés.

  
L'expression "alkyle inférieur" désigne le radical d'un hydrocarbure aliphatique saturé comportant jusqu'à quatre atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le n-butyle, le groupe méthyle étant particulièrement préféré.

  
Suivant un autre aspect de la présente invention, on prépare les composés de la formule I et leurs sels, par un procédé caractérisé par le traitement de la pantétine anhydre ou hydratée avec un dérivé fonctionnel d'un acide nicotinique de la formule:

  

 <EMI ID=3.1> 
 

  
dans laquelle R et n ont les significations déjà données, dans un solvant organique à une température comprise entre -10[deg.]C et la température d'ébullition du solvant employé, le produit ainsi obtenu étant éventuellement transformé en ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

  
Comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique II, dont il est question ci-dessus, on utilise de préférence le chlorure, les anhydrides ou les esters actifs. La réaction est menée dans un solvant organique, tel que la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide, ou dans un solvant hydrocarburé, tel que le benzène, le toluène ou l'hexane ou dans un solvant halogéné, comme le chloroforme.

  
La température de réaction peut varier entre -10[deg.]C et la température d'ébullition du solvant employé, mais il est préférable d'opérer entre 0[deg.]C et
25[deg.]C, lorsqu'on utilise le chlorure comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique II.

  
Il peut être utile de mener la réaction en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine, quand on utilise le chlorure comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique II.

  
Le composé I est isolé suivant les techniques traditionnelles et éventuellement transformé en ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en le dissolvant dans un solvant approprié, comme l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'isopropanol, et en traitant la solution obtenue par la quantité calculée de l'acide, éventuellement dissous dans le même solvant.

  
On obtient ainsi le sel désiré, tel que le chlorhydrate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, etc., par la précipitation du solvant employé.

  
Les dérivés de la pantétine de la formule I décrits ci-dessus et leurs sels sont généralement obtenus sous forme de solides amorphes suffisamment hygroscopiques, mais bien mieux caractérisés et manipulables que la pantétine sur le plan de la technique pharmaceutique.

  
Sur le plan pharmaceutique, par rapport à la pantétine qui provoque une réduction du cholestérolLDL, les composés de la présente invention présentent l'avantage de faciliter l'oxydation des acides gras à la suite d'un régime hyperglycidique et d'avoir une action plus importante sur les LDL (lypoprotéines de faible densité) et de fournir une moindre libération des lipoprotéines de très faible densité.

  
De ce fait, la présente invention a pour objet, suivant un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un composé de la formule I précédente ou un de ses sels acceptable en pharmacie, en mélange avec un excipient pharmaceutique.

  
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont présentées sous forme d'unités de dosage pour une administration orale, parentérale ou rectale.

  
Elles peuvent aussi se présenter sous la forme de comprimés, d'un gel, d'ampoules injectables ou buvables, de suppositoires, etc. Dans le cas d'un sirop, l'unité de dosage peut être constituée par un cuillerée à thé.

  
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, les composés de la formule I dont il a été question ci-dessus et leurs sels sont présents en des quantité de 150 à 1500 mg par unité de dosage, avec une préférence pour une quantité de 250 à 500 mg. Les compositions pharmaceutiques de la présente inven-tion présentent une indication dans le traitement de perturbations du métabolisme, du cholestérol et des lipides, principalement dans les perturbations de l'athérosclérose.

  
Les doses journalières peuvent varier de
200 à 1000 mg de principe actif.

  
L'exemple suivant illustre l'invention sans pour autant la limiter.

  
Exemple.

  
On agite pendant trois heures à 10-20[deg.]C une solution de 0,01 mole de pantétine anhydre et de 0,011 mole de chlorure de nicotinoyle dans 50 ml de pyridine, puis on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on extrait au chloroforme.

  
On sépare la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis de nombreuses fois avec de l'eau. On dessèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi le tétranicotinate de pantétine ayant les caractéristiques physico-chimiques suivantes:
- point de fusion: non défini mais fusion complète à
90[deg.]C;
- chromatographie sur couche mince: tâche unique, Rf = 0,6; solvant: méthanol;
- solubilité: soluble dans l'éthanol, le chloroforme, l'acétone et des solutions aqueuses acides;
- insoluble dans l'éther diéthylique, l'eau et les solutions aqueuses basiques.
- Composition centésimale:
- théorique: C: 56,66%, H: 5,58%; N: 11,49%
- trouvée: C: 56,46%; H: 5,58%; N: 11,27%. 

REVENDICATIONS.

  
1. Dérivés de la pantétine de la formule:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle n a une valeur de 0 ou 1 et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

  
2. Tétranicotinate de pantétine.

  
3. Procédé de préparation des composés

Claims

suivant la revendication 1, caractérisé par le traitement de la pantétine anhydre avec un dérivé fonctionnel d'un acide nicotinique de la formule: <EMI ID=5.1>

dans laquelle R et n ont la signification donnée dans la revendication 1, dans un solvant organique à une température comprise entre -10[deg.]C et la température d'ébullition�du solvant employé, et la transformation éventuelle du produit ainsi obtenu en ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que, comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique de la formule: <EMI ID=6.1>

dans laquelle R et n ont la signification donnée dans la revendication 1, on utilise le chlorure.

5. Compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un composé suivant l'une des revendications 1 et 2 en mélange avec un excipient pharmaceutique.

6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 5, se présentant sous la forme d'un dosage unitaire contenant de 150 à 1500 mg d'ingrédient actif en mélange avec un excipient pharmaceutique.

7. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 6, contenant de 250 à 500 mg de principe actif en mélange avec un excipient pharmaceutique.

8. Dérivés de la pantétine, leurs sels, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant, le tout comme décrit ci-dessus, notamment dans l'Exemple donné.