BG106546A - Заместени 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридини и тяхното приложение - Google Patents

Заместени 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридини и тяхното приложение Download PDF

Info

Publication number
BG106546A
BG106546A BG106546A BG10654602A BG106546A BG 106546 A BG106546 A BG 106546A BG 106546 A BG106546 A BG 106546A BG 10654602 A BG10654602 A BG 10654602A BG 106546 A BG106546 A BG 106546A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkyl
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
BG106546A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Rolf Henning
Marcus Bauser
Thomas Kraemer
Andrea Vaupel
Walter Huebsch
Klaus Dembowsky
Olga Salcher-Schraufstaetter
Johannes-Peter Stasch
Thomas Krahn
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG106546A publication Critical patent/BG106546A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула до метод за тяхното получаване и до приложението им като фармацевтични активни вещества за широкиндикационен спектър в медицината. Изобретениетосе отнася и до селективни аденозинрецепторни лиганди, предимно селективни аденозин-А1-, аденозин-А2а-и/или аденозин-А2b-рецепторни лиганди, за профилактика и/или лечение на заболявания, по-специалнонакардиоваскуларни заболявания, заболявания на урогениталната област, на дихателните пътища, възпалителни и невровъзпалителни заболявания, диабет, по-специално Diabetes mellitus, невродегенеративни заболявания, състояния, свързани с болка, рак, както и фиброза и цироза на черния дроб.

Description

ЗАМЕСТЕНИ 2-ТИО-3,5-ДИЦИАНО-4-АРИЛ-6АМИНОПИРИДИНИ И ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до заместени 2-тио-3,5дициано-4-арил-6-аминопиридини, до метод за тяхното получаване и използването им като активни вещества за лекарствени средства.
Предмет на настоящето изобретение освен това е използването на селективни аденозин-рецепторни лиганди за профилактика и/или лечение на различни заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
Аденозинът, който представлява нуклеозид от аденин и D-рибоза, е ендогенен фактор с клетъчнозащитно действие, по-специално при условия, увреждащи клетката с ограничено снабдяване с кислород и субстрат, като например при исхемия в различните органи (напр. сърце и мозък).
Аденозинът се получава вътреклетъчно като междинен продукт при разграждането на аденозин-5'-монофосфат (АМР) и Sаденозилхомоцистеин, може обаче да бъде освободен от клетката и тогава, като се свързва със специфични функционални рецепторни групи, действа като хормоноподобно вещество или невротрансмитер.
При нормални кислородни условия, концентрацията на свободния аденозин в извънклетъчното пространство е много ниска.
При йсхемични, респективно хипоксични условия извънклетъчната концентрация на аденозин нараства обаче драматично в засегнатите органи. Известно е напр., че аденозинът потиска тромбоцитната агрегация и повишава оросяването на сърдечните коронарни съдове. Освен това той оказва влияние върху сърдечната честота, върху отделянето на невротрансмитери и върху диференцирането на лимфоцитите.
Действията на аденозин са насочени към увеличаване на кислородното снабдяване на засегнатите органи, респ. ограничаване на обмяната на веществата в тези органи, за да се постигне, при исхемични или хипоксични условия, акомодация органната обмяна на вещстествата с оросяването на органа.
Действието на аденозин се предава чрез специфични рецептори. Досега известните са подтиповете А1, А2а, А2Ь и АЗ. Действията на тези аденозинови рецептори се предава вътреклетъчно чрез сАМР. При свързването на аденозин с А2а- или А2Ь-рецепторите чрез активиране на мемранната аденилатциклаза се достига до увеличаване на вътреклетъчия сАМР, докато при свързването на аденозин с А1- или АЗ-рецепторите чрез инхибиране на аденилатциклазата се предизвиква намаляване на съдържанието на вътреклетъчния сАМР.
Като лиганди, селективни към аденозиновия рецептор” се означават съгласно изобретението такива вещества, които се свързват селективно с един или повече подтипове от аденозиновите рецептори, при което могат или да подражават на действието на аденозин (аденозин-агонист) или да блокират неговото действие (аденозинантагонист).
Лиганди, селективни към аденозиновия рецептор се разделят според рецепторния си афинитет в различни класове, така напр. в лиганди, които се свързват селективно с А1- или А2-рецепторите на аденозин, при последните и такива, които селективно се свързват с
А2а- или с А2Ь-рецепторите на аденозин. Възможни са също и аденозинрецепторни лиганди, които се свързват селективно с повече подтипове аденозинови рецептори, така напр. лиганди, които се свързват селективно с А1- и с А2-, но не с АЗ-рецепторите на аденозин.
Споменатата по-горе рецепторна селективност се определя чрез действието на веществата върху клетъчни линии, които след стабилна трансфекция със съответната cDNA експресират съответните рецепторни подтипове (във връзка с това виж М.Е. Olah, Н. Ren, J. Ostrowski, К.А. Jacobson, G.L. Stiles, Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis. в J. Biol. Chem. 267 (1992), стр. 10764-10770, чието разкритие е включено тук в пълен обхват чрез позоваване).
Действието на веществата върху такива клетъчни линии се обхваща чрез биохимични измервания на вътреклетъчния медиатор сАМР (виж документ K.N. Klotz, J.Hessling, J.Hegler, С. Owman, В. Kull, В.В. Fredholm, M.J. Lohse, Comparative pharmacology of human aaen. ? receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors в CHO cells i raunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) стр. 19, чието разкритие е включено тук в пълен обхват чрез позоваване).
Под известните от нивото на техниката като аденозинрецепторно специфични лиганди се имат предвид предимно производни на база на естествения аденозин (S.-A. Poulsen и R.J. Quinn, “Adenosine receptors: new opportunities for future drags ' в Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), стр. 619-641). Известните от нивото на техниката аденозинови лиганди в повечето случаи имат обаче недостатъка, че те в действителност нямат рецепторно специфично действие, действат по-слабо от естествения аденозин или след орално приложение са само слабо активни. Поради това въз основа на по-горе споменатите недостатъци те се използват само за експериментални цели.
Техническа същност на изобретението
Задача на настоящето изобретение е откриването респ.
предоставянето на съединения, които показват широк терапевтичен профил и които могат да служат като активни вещества за профилактика и/или лечение на различни заболявания.
По-специално задача на настоящето изобретение, е да се открият вещества или да се предоставят, които да действат предимно като лиганди, селективни към аденозиновия рецептор и които са подходящи за профилактика и/или лечение на различни заболявания, по-специално сърдечносъдови заболявания (кардиоваскуларни заболявания) или възпалителни заболявания, наред със заболявания и на урогениталната система, на дихателните пътища, на централната нервна система, диабет (по-специално Diabetes mellitus) и ракови заболявания.
Друга задача на настоящето изобретение е откриването или предоставянето на лиганди, селективни към аденозиновия рецептор, с висока специфичност по отношение на по-горе споменатите цели.
Настоящето изобретение се отнася до съединения с общата формула (I)
(0 в която:
R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители:
водород;
хидрокси;
евентуално заместен (Ц-С^-алкил;
евентуално заместен (С6-С10)-арил; евентуално заместен (СрС^-алкокси; -O-(CH2)n-CH=CH2 с η = 0,1 или 2;
халоген;
нитро;
циано;
-C(O)-RS;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; и -NR6-SO2R8, при което:
R5 означава:
водород; хидрокси;
евентуално заместен (С1-С8)-алкил;
евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил; евентуално заместен (СрС^-алкокси; евентуално заместен (С6-С10)-арил;
евентуално заместен (С6-С10)-арилокси; или -О-(СН2)п-[(Сб-С10)-арил] с η = 1,2 или 3, при което (С6-С1о)-ариловата група може да бъде анелирана чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С4-С7)циклоалкил, или
R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно или многократно с една оксогрупа (=0);
халоген;
евентуално заместен (СгС8)-алкил;
нитро;
циано;
хидрокси;
евентуално заместен (Сб-С10)-арил; или с (СрС^-алкокси, или
R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и
R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород;
евентуално заместен (С1-С8)-алкил;
евентуално заместен (С6-С10)-арил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S
ИЛИ
7
R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна може да бъде евентуално заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
халоген;
(С1-С8)-алкил;
нитро;
циано;
хидрокси;
(Сб-Сю)-арил; или (С1-С8)-алкокси, и
R8 означава хидрокси;
NR6R7 с R6 и R7 дефинирани както по-горе;
евентуално заместен (СгС8)-алкил; (СгС8)-алкокси;
евентуално заместен (С6-С10)-арил; (С6-С10)-арилокси; или -О-(СН2)п-[(С6-С10)-арил] с η = 1,2 или 3 и
R4 означава линеен или разклонен (С1-С8)-алкил или (С2-С8)алкенил, които евентуално са заместени еднократно или многократно с хидрокси;
халоген;
циано;
-C(O)-R5 c R5 както е дефиниран по-горе;
-C(O)-NR6R7 c R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7 c R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
-NR -C(O)-R c R и R както са дефинирани по-горе; -SCVNR^7 c R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
8 6 8
-NR -SO2-R c R и R както са дефинирани по-горе;
Ο η
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R cn = 0flo2nR както е дефиниран по-горе; (СгС8)-алкокси;
евентуално заместен (С6-С10)-арилокси;
евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S;
евентуално заместен (С6-С10)-арил; или с един 5- до 6-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); халоген; (СгС8)-алкил; нитро; циано; хидрокси; (С6-С10)-арил; или с (СгС8)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил, или
R4 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна може да бъде евентуално заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); халоген; (СрС^-алкил; нитро; циано; хидрокси; (С6-С10)-арил; или с (СрС^-алкокси, и който може да бъде евентуално анелиран чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, но с изключение на следните съединения с общата формула (I), в които радикалите R , R , R и R имат по-долу даденото значение:
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = CN, С(О)-ОС2Н5, 4-Вг-С6Н4-СО, 4-п-бутил-С6Н4-СО, Н, СбН5, С(О)-О-СН2-СбН5; С(О)-ОСН3, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1С6Н4-СО, 3-Вг-СбН4-СО. 4-СбН5-СбН4-СО, 4-СН3-СбН4-СО, 3,4С12-СбН3-СО;
• R1 = R2 = Н; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-NHСО, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1-СбН4-СО;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = 4-СНзСбН4-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-З-карбонил, (СН2)з-СНз, 4СбН5-СбН4;
• R1 = R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3, CN, 2-нафтил;
• R1 = R2= Н; R3= пара-бутокси; R4= -CH2-Z със Z = 4-С1-СбН5, С(О)-ОСН3, С(О)-СбН5, СН=СН2, C(O)-NH2, Н, 4-Вг-С6Н4-СО, 4С1-СбН4-СО, С(О)-ОС2Н5, С(О)-О-СН2-СбН5, 2-оксобензопиранил-З-карбонил, C(O)-NH-C6H5, CN;
. Ri = r2= Η; R3 = пара-бром; R4 = -CH2-Z със Ζ = 4-Вг-СбН4-СО, 4-С1-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-ОСН3, 4-С1-СбН5, 4-Br-C6H4NHСО;
• R1 = R2= Н; R3= мета-флуор, R4= -CH2-Z със Z = 4-Вг-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-О-СН2-СбН5, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = пара-хлор, R4 = -CH2-Z със Z = 2-нафтил, CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = napa-OCH3; R4 = -CH2Z със Z = 2-нафтил, CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = мета-ЬЮ2; R4 = -CH2-Z със Z = CH3.
По-горе споменатите вещества, които съгласно настоящето изобретение могат да се използват за профилактика и/или лечение на заболявания, са отчасти нови, отчасти обаче са известни от литературата (виж Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, стр. 1014-1017 и Vol. 34, No. 4, 1998, стр. 557-563; Dyachenko et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, стр. 188-194; Elnagdi et al., Zeitschrift fur Naturforschung, Vol. 47b, 1992, стр. 572-578; Riguera et al, Eur. J.Med. Chem. 33, 1998, стр. 887-897; J. Vctquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). В литературата обаче досега не е описано терапевтично приложение за познатите съединения. Това става за първи път в рамките на настоящето изобретение.
Затова предмет на настоящето изобретение е и приложението на по-горе споменатите съединения с обща формула (I), и то включително и на по-горе изключените съединения, за профилактика и/или лечение на заболявания.
Съединенията с формула (I) могат, в зависимост от начина на заместване, да съществуват в стереоизомерни форми, които се отнасят или като обект и огледален образ (енантиомери) или които не са идентични с огледалния си образ (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до енантиомерите или диастереоизомерите, така и до техните смеси. Рацемичните форми могат да се разделят както диастереоизомерите по известен начин на стереоизомерно чисти съставни части. Настоящето изобретение се отнася и до останалите тавтомери на съединенията с формула (I) и до техните соли.
Физиологично поносимите соли на съединенията с формула (I) могат да бъдат соли на веществата от изобретението с минерални киселини, карбоксилни киселини или сулфонови киселини. Особено се предпочитат напр. соли с хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, толуенсулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, нафталиндисулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина или бензоена киселина.
Като соли могат да се споменат и соли, получени с обичайните основи, като например соли на алкални метали (напр. натриеви или калиеви соли), алкалоземни соли (напр. калциеви или магнезиеви соли) или амониеви соли, производни на амоняк или на органични амини като например диетиламин, триетиламин, етилдиизопропиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дихидроабиетиламин, 1ефенамин или метилпиперидин.
Дефиниции в рамките на настоящето изобретение • халоген означава обикновено флуор, хлор, бром или йод. Предпочитат се флуор, хлор или бром. Особено се предпочитат флуор или хлор.
• (СтСаУалкил. (С1-Сй)-алкил съотв. (СтСА-алкил означава в рамките на настоящето изобретение линеен или разклонен алкилов радикал с 1 до 8; 1 до 6 съотв. 1 до 4 въглеродни атоми. Като пример могат да се споменат: метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, трет-бутил, п-пентил, изопентил, п-хексил, изохексил, n-хептил и n-октил. Предпочита се линеен или разклонен алкилов радикал с 1 до б въглеродни атоми. Особено се предпочита линеен или разклонен алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атоми.
• Евентуално заместен (Ci-Cal-алкил, (Ci-Cb-алкил съотв. (С12С41 алкил. както това понятие се използва в настоящето изобретение означава един, както е дефиниран по-горе, линеен или разклонен алкилов радикал с 1 до 8; 1 до 6 съотв. 1 до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители. Като заместители тук могат да се споменат по-специално следните заместители: халоген (флуор, хлор, бром, йод); циано; нитро; карбоксил; хидрокси; линеен или разклонен (СрС^-алкокси, предимно (СрС^-алкокси, особено (СгС4)-алкокси, при което алкоксирадикалът от своя страна може да бъде евентуално заместен; означава линеен или разклонен (С2-С8)-алкенил, предимно (С2-С6)-алкенил, по-специално (С2-С4)-алкенил, при което алкениловият остатък от своя страна може да бъде евентуално заместен; (С6-С10)-арил, по-специално фенил или нафтил, при което (С6-С10)-ариловият радикал от своя страна може да бъде заместен; (С1-С4)-алкилсулфонилокси, при което (С1-С4)-алкил-сулфонилоксирадикалът от своя страна може да бъде заместен; фенилсулфонил или р-толилсулфонил; означава линеен или разклонен (С]-С8)-тиоалкил, при което тиоалкиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен моно-, ди- и/или трихалоген-(С1-С8)-алкил, поспециално трифлуорометил; означава линеен или разклонен моно, ди- и/или трихалоген-(СгС8)-алкокси, по-специално трифлуорометокси; ацил; амино, Н-[(С1-С8)-алкил]-амино и/или Х-ди-[(С1-С8)-алкил]-амино, при което алкиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; и (СрС^-алкоксикарбонил, при което алкоксикарбониловият радикал от своя страна може да бъде заместен.
• (Cfi-CiQ))-aproi означава в рамките на настоящето изобретение ароматен радикал с 6 до 10 въглеродни атоми. Предпочитани арилови радикали са фенил и нафтил.
Понятието евентуално заместен (СА-СА-арил означава в рамките на настоящето изобретение един както е дефиниран по-горе ароматен радикал с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, по-специално с: халоген (флуор, хлор, бром, йод); циано; нитро; карбоксил; хидрокси; линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, предимно (СгСб)-алкил, поспециално (СрС^-алкил, при което алкиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен (СГС8)алкокси, предимно (СгС6)-алкокси, по-специално (СГС4)алкокси, при което алкоксирадикалът от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен (С2-С8)-алкенил, предимно (С2Сб)-алкенил, по-специално (С2-С4)-алкенил, при което алкениловият радикал от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен (С1-С8)-тиоалкил, при което тиоалкиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен моно-, ди- и/или трихалоген-(СгС8)-алкил, поспециално трифлуорометил; линеен или разклонен моно-, дии/или трихалоген-(С1-С8)-алкокси, по-специално трифлуорометокси; ацил; амино, ^[(СрСв^алкилЗ-амино и/или М-ди-[(Сг С8)-алкил]-амино, при което алкиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; К-[(С1-С6)-алкокси]-алдимино; (СГС8)алкоксикарбонил, при което алкоксикарбониловият радикал от своя страна може да бъде заместен; и (С6-С10)-арил, по-специално фенил или нафтил, при което (С6-Сю)-ариловият радикал от своя страна може да бъде заместен.
(САСА-арилокси означава група -О-(С6-С10)-арил, по-специално група -О-фенил или -О-нафтил, при което освен това се посочва предходната дефиниция на (СА-СА-арил.
Евентуално заместен (Сд-СюУарилокси означава една както е дефинирана по-горе група -О-(С6-С10)-арил, при което във връзка
със заместителите на (С6-С10)-ариловата група се посочва горната дефиниция за евентуално заместен (С^-С^-арил.
(С1-Ся)-алкокси, (СтСф-алкокси съотв, ГС1-С4)-алкокси, както се използва в настоящето изобретение и също така в дефинициите на (СгС8)-алкоксикарбонил, означава линеен или разклонен алкоксирадикал с 1 до 8; 1 до 6 съотв. 1 до 4 въглеродни атоми. Като пример могат да се споменат: метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, п-пентокси, изопентокси, n-хексокси, изохексокси, n-хептокси и п-октокси. Предпочита се линеен или разклонен алкокси-радикал с 1 до б въглеродни атоми. Особено се предпочита линеен или разклонен алкокси-радикал с 1 до 4 въглеродни атоми.
Евентуално заместен (СтСа^-алкокси. (Ci-C ^-алкокси съотв. (CiО-алкокси означава в рамките на настоящето изобретение един както е дефиниран по-горе, линеен или разклонен алкоксирадикал с 1 до 8, 1 до 6 съотв. 1 до 4 въглеродни атоми, който евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, по-специално със следните заместители: халоген (флуор, хлор, бром, йод); циано; нитро; карбоксил; хидрокси; линеен или разклонен (С2-С8)-алкенил, предимно (С2-Сб)-алкенил, по-специално (С2-С4)-алкенил, при което алкениловият радикал от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен (С1-С8)-тиоалкил, при което тиолакиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; линеен или разклонен моно-, ди-и/или трихалоген-(СгС8)-алкил, по-специално трифлуорометил; линеен или разклонен моно-, дии/или трихалоген-(С1-С8)-алкокси, по-специално трифлуорометокси; ацил; амино, Х-[(СгС8)-алкил]-амино и/или Я-ди-[(С]С8)-алкил]-амино, при което алкиловият радикал от своя страна може да бъде заместен; или (С1-С8)-алкоксикарбонил, при което алкоксикарбониловият радикал от своя страна може да бъде заместен.
ГСУС-Ц-циклоалкил в рамките на настоящето изобретение означава обикновено въглероден пръстен с 3 до 7 въглеродни атоми като например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.
евентуално заместен (С?-С\)-циклоалкил в рамките на изобретение означава обикновено един както е дефиниран погоре (С3-С7)-циклоалкилов радикал, който евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, по-специално с един (С1-С8)-алкилов радикал, предимно един (СрС^-алкилов радикал, най-много се предпочита (СрС^-алкилов радикал, който от своя страна отново може да бъде заместен еднократно или многократно както е дефинирано по-горе.
един 5- до 6-членен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S, N и/или 0 в рамките на изобретение означава обикновено един моноциклен ароматен хетероцикъл, който е свързан посредством пръстенен въглероден атом на ароматния хетероцикъл, евентуално и посредством пръстенен азотен атом на ароматния хетероцикъл. Като пример могат да се споменат: фуранил (напр. фуран-2-ил, фуран-3-ил), пиролил (напр. пирол-1ил, пирол-2-ил, пирол-3-ил), тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил. Предпочитани са пиридил, пиримидил, пиридазинил, фуранил, имидазолил и тиазолил.
един евентуално заместен 5- до 6-членен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S. N и/или Q в рамките на изобретението обикновено означава един, както е дефиниран погоре хетероцикъл, който е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с нитро; амино; гуанидино;
аминокарбонил; халоген, предимно хлор или флуор, с евентуално заместен от своя страна (С^С^-алкил, предимно (СГС4)-алкил, както е дефиниран по-горе; или с евентуално от своя страна заместен (С6-10)-арил както е дефиниран по-горе.
В обхвата на изобретение предпочитани съединения са съединения с общата формула (I), в която:
R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
хидрокси;
евентуално заместен (СрС^-алкил;
евентуално заместен фенил или нафтил;
евентуално заместен (СрС^-алкокси;
-О-(СН2)п-СН=СН2 с η = 1 или 2;
флуор, хлор, бром;
нитро;
циано;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; и
-NR6-SO2R8, при което:
R5 означава:
водород;
хидрокси;
евентуално заместен (СрС^-алкил;
. ι ...
евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил;
евентуално заместен (СгС6)-алкокси;
евентуално заместен фенил или нафтил;
евентуално заместен фенилокси или нафтилокси; или -О-СН2)п-фенил с η = 1,2 или 3, при което фениловата или нафтиловата група може да бъде анелирана посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, или
I R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен !
| хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен | еднократно- или многократно с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; евентуално заместен (СрС^-алкил;
| нитро;
} циано;
ί хидрокси;
j евентуално заместен фенил или нафтил; или ) с (СгСб)-алкокси,
I ί
| или | R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с | до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, ί
при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият
I ! пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством
I два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил | или нафтил или евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и
7
R и R са еднакви или различни и означават водород;
евентуално заместен (СрС^-алкил;
евентуално заместен фенил или нафтил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S или
R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, О и/или S, който от своя страна евентуално е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
флуор, хлор, бром;
(СгСб)-алкил;
нитро;
циано;
хидрокси;
фенил или нафтил; или (СгСб)-алкокси, и
R8 означава NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; евентуално заместен (СрС^-алкил;
(С1-Сб)-алкокси;
евентуално заместен фенил или нафтил;
фенилокси или нафтилокси; или -0-(СН2)п-фенил с η = 1,2 или 3, и
R4 означава линеен или разклонен (СрС^-алкил или (С2-С6)алкенил, които евентуално могат да бъдат заместени еднократно или многократно с хидрокси;
флуор, хлор, бром;
циано;
-C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
-C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7cR6hR7 както са дефинирани по-горе;
-NR6-C(O)-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -SO2-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
S 6 S
-NR -SO2-R с R и R както са дефинирани по-горе; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран по-горе; (СгСб)-алкокси;
евентуално заместен фенилокси или нафтилокси;
евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S;
евентуално заместен фенил или нафтил; или с един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; (СгСб)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил или нафтил; или с (С1-Сб)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил или нафтил, или
R4 означава един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; (Сг Сб)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил или нафтил; или с (СрС^-алкокси, който евентуално може да бъде анелиран чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или нафтил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, с изключение на следните съединения с общата формула (I), в която радикалите R1, R2, R3 и R4 имат следното значение:
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = CN, С(О)-ОС2Н5, 4-Вг-С6Н4-СО, 4-п-бутил-С6Н4-СО, Н, СбН5, С(О)-О-СН2-СбН5; С(О)-ОСНз, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1С6Н4-СО, 3-Вг-СбН4-СО, 4-СбН5-СбН4-СО, 4-СН3-СбН4-СО, 3,4С12-СбН3-СО;
R1 = R2 = Н; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-NHСО, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1-СбН4-СО;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = 4-СН3СбН4-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-З-карбонил, (СН2)3-СНз, 4CgHs-CeH,;
• R1 = R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3, CN, 2-нафтил;
• R1 = R2= Н; R3= пара-бутокси; R4= -CH2-Z със Z = 4-С1-СбН5, С(О)-ОСН3, С(О)-СбН5, СН=СН2, C(O)-NH2, Н, 4-Вг-С6Н4-СО, 4-
С1-СбН4-С0, C(O)-OC2H5, С(О)-О-СН2-СбН5, 2-оксобензопиранил-3-карбонил, C(O)-NH-C6H5, CN;
• R1 = R2= Н; R3 = пара-бром; R4 = -CH2-Z със Ζ = 4-Вг-СбН4-СО, 4С1-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-ОСН3, 4-С1-СбН5, 4-Br-C6H4NHСО;
• R1 = R2= Н; R3= мета-флуор, R4= -CH2-Z със Z = 4-Вг-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-О-СН2-СбН5, CN;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-хлор, R4 = -CH2-Z със Z = 2-нафтил, СН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОСНз; R4 = -CH2Z със Z = 2-нафтил, СН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = мета-ЬЮг; R4 = -CH2-Z със Z = СН3.
Особено предпочитани съединения са съединенията с обща формула (I), в която:
R , R , R са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
хидрокси;
евентуално заместен (СрС^-алкил;
евентуално заместен фенил; евентуално заместен (СгС4)-алкокси; -О-(СН2)п-СН=СН2сп=1;
флуор, хлор;
нитро;
циано;
-C(O)-RS;
-C(O)-NR6R’;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; и
-NR6-SO2R8, при което:
R5 означава:
водород;
хидрокси;
евентуално заместен (СрС^-алкил; евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил; евентуално заместен (СгС4)-алкокси;
евентуално заместен фенил;
евентуално заместен фенилокси; или -О-СН2)п-фенил с η = 1, при което фениловата група може да бъде анелирана чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С5С6)-циклоалкил, или
R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно- или многократно с една оксогрупа (=0);
флуор, хлор;
евентуално заместен (СрС^-алкил;
нитро;
циано;
хидрокси;
евентуално заместен фенил; или с (СгС4)-алкокси, или
R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или с евентуално заместен (С5-С6)-циклоалкил, и
R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород;
евентуално заместен (СрС^-алкил;
евентуално заместен фенил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил, или
R6 и R7 образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
флуор, хлор;
(СрС^-алкил;
нитро;
циано;
хидрокси;
фенил; или (СгС4)-алкокси, и
R8 означава NR^R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; евентуално заместен (С1-С4)-алкил;
(СгС4)-алкокси;
евентуално заместен фенил;
фенилокси; или -О-(СН2)п-фенил с η = 1, и
R4 означава линеен или разклонен (С1-С4)-алкил или (С2С4)-алкенил, които евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно с хидрокси;
флуор, хлор;
циано;
-C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
-C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7cR6hR7 както са дефинирани по-горе;
8 6 8
-NR -C(O)-R с R и R както са дефинирани по-горе;
-SO2-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
-NR6-SO2-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран по-горе; (С!-С4)-алкокси;
евентуално заместен фенилокси;
евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил;
евентуално заместен фенил; или с /
/.
ί един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
флуор, хлор; (СрС^-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил; или с (С^-С^-алкокси,I ь
при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен[ могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни
I· пръстенни атоми с евентуално заместен фенил,>
V или;
R4 означава един 5- до 7-членен наситен или ненаситен;
хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който отг своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор; (СгС4)-алкил; нитро; циано;’ хидрокси; фенил; или с (С1-С4)-алкокси, иί г
>
който евентуално може да бъде анелиран чрез два съседниι пръстенни атома с евентуално заместен фенил или с евентуално) заместен (С5-С6)-циклоалкил,i и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и!
алкохолати, с изключение на следните съединения с общата формула (I), в която радикалите R1, R2, R3 и R4 имат следното значение:
R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = CN, С(О)-ОС2Н5,
jafcvj’S :
4-Br-C6H4-CO, 4-п-бутил-С6Н4-СО, Н, СбН5, С(О)-О-СН2-СбН5; С(О)-ОСНз, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1С6Н4-СО, 3-Вг-СбН4-СО, 4-СбН5-СбН4-СО, 4-СН3-СбН4-СО, 3,4С12-СбН3-СО;
• R1 = R2 = Н; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-NHСО, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1-СбН4-СО;
. R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = 4-СН3СбН4-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-З-карбонил, 4-СбН5-СбН4;
• R1 = R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3, CN;
• R1 = R2= Н; R3= пара-бутокси; R4= -CH2-Z със Z = 4-С1-СбН5, С(О)-ОСН3, С(О)-СбН5, СН=СН2, C(O)-NH2, Н, 4-Вг-С6Н4-СО, 4С1-СбН4-СО, С(О)-ОС2Н5, С(О)-О-СН2-СбН5, 2-оксобензопиранил-З-карбонил, C(O)-NH-C6H5, CN;
> R1 = R2= Н; R3 = мета-флуор; R4 = -CH2-Z със Ζ = 4-Вг-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-О-СН2-С6Н5, CN;
• R1 = R2= H; R3 = пара-хлор; R4 = -CH2-Z със Z = CH3;
• R1 = R2= H; R3= napa-OCH3; R4= -CH2-Z със Z = CH3;
. r1 = r2= H; R3= MeTa-NO2, R4 = -CH2-Z със Z = CH3;
Съгласно изобретението по-специално се предпочитат съединения с общата формула (I), в която:
R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители:
водород;
хидрокси;
-O-CH2-COOH или
метил;
трифлуорометил;
метокси;
радикали с формулата -О-СН2-СН2-ОН,
-О-СН2-СН=СН2;
флуор, хлор или бром;
нитро;
циано;
-С(О)ОН или -С(О)ОСН3;
-C(O)NH2;
-NH2;
-NH-C(O)-CH3;
-О-С(О)-СН3 или -О-С(О)-С2Н5;
радикали с формулата
1' / \ II/—\ —S—Ν N—СН3 - —S—N 0 || \—JII οο и
-NH-SO2CH3 или -NH-SO2C6H5, и
R4 означава линеен или разклонен (СгС4)-алкил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с хидрокси;
амино;
-С(О)-ОСН3;
-C(O)-NH2) -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 ИЛИ -NH-SO2-C2H5;
-ОСНз;
фенил, който може да е заместен с нитро, циано, флуор, метокси, дифлуорометокси, метоксикарбонил или р-толилсулфонилметил;
пиридил, фурил, имидазолил, бензимидазолил или тиазолил, които могат да бъдат заместени съответно еднократно или двукратно с еднакви или различни заместители: метил, нитро или хлор;
оксадиазолил, който метоксифенил; или може да бъде заместен с фенил или
радикал с формулата Ύ0 (V '‘А н
или
R4 означава алил или 3,3-диметилалил, и техни тавтомери, както и съответните им соли, хидрати и алкохолати, с изключение обаче на следните съединения с общата формула (I), в която радикалите R1, R2, R3 и R4 имат следното значение:
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = Н, С«Н5, С(О)ОСН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = Н;
• R‘=R2 = R3 = H;R4 = -CH2-ZcmZ = CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = мета-флуор; R4 = -CH2-Z със Z = C(O)-NH2;
• R1 = R2 = H; R3 - пара-хлор; R4 = -CH2-Z със Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = napa-OCH3; R4 - -CH2-Z със Z = CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = мета-ИО2; R4 = -CH2-Z със Z = CH3.
Съгласно изобретението най-предпочитани са съединенията с общата формула (I), в която:
R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
хидрокси;
метил;
метокси;
радикали с формулите -О-СН2-СН2-ОН, -О-СН2-СООН или -О-СН2-СН=СН2;
флуор или хлор;
нитро;
циано;
-С(О)ОН или-С(О)ОСН3;
-C(O)NH2;
-NH2;
-NH-C(O)CH3; -О-С(О)-СН3 или -О-С(О)-С2Н5; радикали с формулите
I
Ч
Ο
;; «· '· ί'.··
Ο
-NH-SO2CH3 или-1\ГН-8О2СбН5,
R4 означава линеен или разклонен (С1-С4)-алкил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с хидрокси;
амино;
-С(О)-ОСН3;
-C(O)-NH2) -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 или -NH-SO2-C2H5;
-OCH3;
фенил;
орто-нитрофенил; или или радикал с формулата или
R4 означава алил,
или и техни тавтомери, както и съответните им соли, хидрати и алкохолати, с изключение обаче на следните съединения с общата формула (I), в
О А която радикалите R , R, R и R имат следното значение:
. R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = Н, СбН5, С(0)ОСН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = Н;
• R=R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = мета-флуор; R4 = -CH2-Z със Z = C(O)-NH2;
• R1 = R2 = Н; R3 - пара-хлор; R4 = -CH2-Z със Z = СН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОСН3; R4 - -CH2-Z със Z = СН3;
• R1 = R2 = Н; R3 = мета-МО2; R4 = -CH2-Z със Z = СН3.
Предмет на настоящето изобретение е и метод за получаване на съединения с общата формула (I).
Съгласно един първи вариант на метода съгласно изобретението получаването на съединенията с обща формула (I) става, като съединения с обща формула (П)
в която радикалите R1, R2 и R3 имат дадените по-горе значения, взаимодействат със съединения с обща формула (Ш)
R4-X (III) в която R4 има дадените по-горе значения, а
X означава отцепваща се група (предимно халоген, по-специално хлор, бром или йод, или мезилат, тозилат, трифлат или 1-имидазолил), в инертни разтворители, евентуално в присъствие на база.
Гореописаният метод може да бъде пояснен чрез следната схема като пример:
Rx Rx _ R
ί Ч-R диметилформамид [[ /Ч-r
(DMF)
NC. + R —Br ----------► NCk
Ί J LI NaHCO3,2ifC JI
Η2Ι< (HI) H2hT
(II) (1)
В случая, когато в общата формула (I) радикалът R4 означава алкил, заместен с -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-S02-R8, при което R6, R7 и R8 са дефинирани както по-горе, съгласно един втори вариант на метода съгласно изобретението съединенията с обща формула (I) могат да се получат и алтернативно, като най-напред съединенията с обща формула (II) взаимодействат с 2бромоетиламин до съединенията с обща формула (IV)
33 : ή
R\ R2
[ rt-R3
f,’
NC /CN
£
H2hr
L, r
(IV) p
л i,,
r.
и след това последните реагират със съединения с общата формула
R9-Y (V) в която
R9 означава -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8, като R8 е дефиниран както по-горе, а
Y означава отцепваща се група, предимно халоген, по-специално хлор, бром или йод, или мезилат, тозилат или 1-имидазолил, или обаче
R9 означава R6, а
Y означава групата O=C=N-, в инертни разтворители, евентуално в присъствие на база.
Описаният по-горе втори вариант на метода съгласно изобретението може да бъде пояснен примерно чрез следната схема:
r (·
Протонният донор X може да бъде вмъкнат в реакцията отделно или да се генерира in situ по обичайните методи, например чрез така наречената Mitsunobu-реакция.
Като разтворители за метода съгласно изобретението са подходящи всички органични разтворители, които са инертни при реакционните условия. Тук спадат алкохоли като метанол, етанол и изопропанол, кетони като ацетон и метилетилкетон, ациклични и циклични етери като диетилетер и тетрахидрофуран, естери като етилацетат или бутилацетат, въглеводороди като бензен, ксилен, толуен, хексан или циклохексан, диметилформамид, ацетонитрил, пиридин, диметилсулфоксид (DMSO), хлорирани въглеводороди като дихлорометан, хлоробензен или дихлороетан или хексаметилтриамид на фосфорната киселина. Водата също е подходяща като разтворител. Особено се предпочита диметилформамид. Възможно е също така да се използват и смеси от споменатите разтворители.
Като бази са подходящи обичайните неорганични и органични бази. Тук спадат предимно алкални хидроксиди, като например натриев или калиев хидроксид, или алкални карбонати като натриев или калиев карбонат, или натриев или калиев хидрогенкарбонат, или натриев или калиев етанолат, или калиев трет-бутилат, или амиди като натриев амид, литиев бис-(триметилсилил)амид или литиев диизопропиламид, или металоорганични съединения като бутиллитий или фениллитий, или също амини като триетиламин и пиридин. Предпочитани са алкалните карбонати и хидрогенкарбонатите.
Базата тук може да се влага в количество от 1 до 10 mol, предимно 1 до 5 mol, по-специално 1 до 4 mol спрямо 1 mol от съединенията с обща формула (II), съответно (IV).
Реакцията протича обикновено при температури от -78°С до температура на варене под обратен хладник за предпочитане в областта от -78°С до +40°С, по-специално при стайна температура.
Реакцията може да се провежда при нормално, повишено или понижено налягане (например от 0.5 до 5 bar). Обикновено се работиf £ при нормално налягане.
£
На специалиста в областта са известни многобройниi разновидности на споменатите по-горе условия, които попадат в| средните умения на специалиста и не излизат извън обхвата на£ изобретението.|
Съединенията с обща формула (II) са известни също така на?
έ: специалиста или могат да се получат по обичайни, известни от£ k литературата методи. По-специално могат да се посочат следните публикации, чието съответно съдържание се включва чрез позоваване:£ »» • Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997,| стр. 1014-1017 и Vol. 34, No. 4,1998, стр. 557-563;f i v • Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.34,if
No.2,1998, стр. 188-194;
Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, стр. 887-897;
Kandeel et al., Zeitschrift fur Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Съединенията с обща формула (П) могат да се получат и от съединенията с обща формула (VI) чрез взаимодействие с алкален сулфид. Този метод на получаване може да се поясни чрез следната t· схема като пример:
+ NaX Na
i r
V ><
Като алкален сулфид се използва предимно натриев сулфид в количество от 1 до 10 mol, предимно 1 до 5 mol, по-специално 1 до 4 mol спрямо 1 mol от съединението с обща формула (VI).
Като разтворители са подходящи всички органични разтворители, които са инертни при реакционните условия. Тук спадат Ν,Νдиметилформамид, N-метилпиролидинон, хексаметилтриамид на фосфорната киселина, пиридин и ацетонитрил. Особено се предпочита Ν,Ν-диметилформамид. Възможно е също така да се използват и смеси от споменатите разтворители.
Реакцията протича обикновено при температури от +20°С до температура на кипене под обратен хладник, предимно от +20°С до +120°С, по-специално при +60°С до +100°С.
Реакцията може да се провежда при нормално, повишено или понижено налягане (например от 0.5 до 5 bar). Обикновено се работи при нормално налягане.
На специалиста в областта са известни многобройни разновидности на споменатите по-горе условия, които попадат в средните умения на специалиста и не излизат извън обхвата на изобретението.
Съединенията с обща формула (VI) са също известни на специалиста или могат да се получат по обичайни, известни от литературата методи. По-специално могат да се посочи публикацията
Kambe et al., Synthesis, 531 (1981), чието съдържание се включва чрез позоваване.
Съединенията с общите формули (III) и (V) или могат да се купят или са известни на специалиста, или могат да се получат по обичайни методи.
Изненадващо съединенията с обща формула (I) проявяват един непредвидим, ценен фармакологичен спектър на действие и по тази причина са особено подходящи за профилактика и/или лечение на заболявания. Защото по един неочакван начин бе открито, че веществата с горната формула (I) са подходящи за профилактика и/или лечение на цяла редица заболявания, така например по-специално на сърдечносъдови заболявания (кардиоваскуларни заболявания), заболяване на урогениталната област, заболявания на дихателните пътища, възпалителни и нервовъзпалителни заболявания, диабет, поспециално diabetes mellitus, рак и накрая невродегенеративни заболявания като например Morbus Parkinson, както и болезнени състояния.
В смисъла на настоящото изобретение под сърдечносъдиви заболявания, съответно кардиоваскуларни заболявания се разбират например по-специално следните заболявания: заболяване на коронарните съдове; хипертония (високо кръвно налягане); рестеноза като например рестеноза след балонна дилатация на периферните кръвоносни съдове; атеросклероза; тахикардии; аритмии; заболявания на периферните и сърдечни кръвоносни съдове; стабилна и нестабилна ангина пекторис; и предсърдно мъждей е.
Освен това съединенията с формула (I) са подходящи и за < намаляване на засегнатата от инфаркт миокардна област.
f.
Освен това съединенията с обща формула (I) са подходящи за ?· лечение и профилактика на тромбоемболични заболявания и исхемии като инфаркт на миокарда, удар, преходни исхемични атаки.
Друга област за която съединенията с общата формула (I) са j подходящи, са профилактиката и/или терапията на заболявания на урогениталната област, като напр. неврогенен мехур, еректилна * j
ί дисфункция и сексуална дисфункция при жените, заедно също така и сI профилактиката и/или лечението на възпалителни заболявания, като· напр. астма и възпалителни дерматози, на невровъзпалителни *I’ заболявания на централната нервна система, като напр. състояния след|
удар, болест на Alzheimer, освен това и невродегенеративниI заболявания като болест на Parkinson, както и на състояния, свързани с£ ;'ll болка.j :£
Друга област представляват заболявания на дихателните пътища| като например астма, хроничен бронхит, емфизем на белите дробове, бронхиектазия, диетична фиброза (муковисцидоза) и пулмонална1 хипертония. * *i ;f
Освен това съединенията с общата формула (I) са подходящи и заi f5 профилактика и/или терапия на фиброза на черния дроб и чернодробнаj ίί цироза.ί \ί
Накрая съединенията с общата формула (I) имат значение и приj iI профилактиката и/или терапията на диабет, по-специално Diabetes mellitus.
По този начин съединенията от изобретението се отнасят и до използването на веществата с общата формула (I) за получаване на лекарствени средства и фармацевтични състави за профилактика и/или лечение на споменатите преди това заболявания.
Настоящето изобретение се отнася освен това до метод за профилактика и/или лечение на споменатите преди това болести с веществата с общата формула (I).
Фармацевтичната активност на споменатите по-горе съединения с>
общата формула (I) може да се обясни чрез действието им като селективни лиганди при отделни или няколко подвидове на аденозиновите рецептори, по-специално като селективни лиганди при/ аденозин-ΑΙ-, аденозин-А2а- и/или аденозин-А2Ь-рецепторите,’ предимно като селективни лиганди при аденозин-А1- и/или аденозин-5 |· А2Ь-рецепторите.£ t
Като селективни в рамките на изобретението се означават такива лиганди на аденозинови рецептори, при които от една страна се£ «·' наблюдава явно действие при един или няколко аденозин-рецепторни| подвида и от друга страна - никакво или определено слабо действие при един или няколко други аденозин-рецепторни подвида, при което поS отношение на методите за изследване за селективността на действие сеЬ имат предвид методите за изследване, описани в раздел А. П.1'
В сравнение с аденозинрецепторните лиганди от нивото на«· техниката, веществата с общата формула (I) действат много по-J селективно. Така например, съединения с общата формула (I), в която·
R4 означава (СрС^-алкил, който е заместен с група с формулата -С(О)-(
NR6R7, при което R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород ϊ или евентуално заместен (С1-С3)-алкил, действат обикновено&
селективно при аденозин-А2Ь-рецепторите.
Съединения с общата формула (I), където R4 означава (СрСд)алкил, който е заместен с една или няколко хидроксигрупи, действат от[ друга страна селективно при аденозин-А1-рецепторите.j
Съединения с общата формула (I), където R4 означава (СГС4)алкил, който е заместен с имидазолил или евентуално със заместен бензил, действат от своя страна обикновено селективно при аденозинА1- и аденозин-А2Ь-рецепторите.
Тази рецепторна селективност може да се определи чрез биохимично измерване на вътреклетъчния медиатор сАМР в клетките, които експресират специфично само един подвид на аденозиновите рецептори. В случай на агонисти се наблюдава нарастване на вътреклетъчното съдържание на сАМР, в случай на антагонисти се наблюдава намаляване на вътреклетъчното съдържание на сАМР след предварителна стимулация с аденозин или подобни на аденозин вещества (виж Druckschriften В. Kull, G. Arslan, С. Nilsson, С. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm, Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors, Biochem. Pharmacol, 57 (1999) стр. 65-75; и S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed в Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells, Br. J.Pharmacol., 119 (1996) стр. 1286-90, чието разкритие е включено чрез цитиране тук).
Затова предмет на настоящето изобретение е и използването на селективни аденозин-рецепторни лиганди, по-специално на селективни аденозин-ΑΙ-, аденозин-А2а- и/или аденозин-А2Ь-рецепторни лиганди, за получаване на лекарствени средства и фармацевтични състави за профилактика и/или лечение на заболявания, така напр. по-специално заболявания на сърдечносъдовата система (кардиоваскуларни заболявания); заболявания на урогениталната област; възпалителни и невровъзпалителни заболявания; невродегенеративни заболявания; заболявания на дихателните пътища; фиброза на черния дроб, цироза на черния дроб; рак; и накрая диабет, по-специално Diabetes mellitus, при което във връзка с отделните показания се има предвид и горното изложение.
По този начин, съединенията с общата формула (I), които се свързват селективно с аденозин-А1-рецепторите, са подходящи за защита на миокарда и за профилактика и/или лечение на тахикардии, предсърдни аритмии, сърдечна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, диабет, както и на състояния, свързани с болка. Съединенията с общата формула (I), които се свързват селективно с аденозин-А2а-рецептори, се предпочитат от друга страна за профилактика и/или лечение на тромбоемболични заболявания, на невродегенеративни заболявания като Morbus Parkinson, и са подходящи също така и за лечение на рани. Съединения с общата формула (I), които се свързват селективно с аденозин-А2Ь-рецептори, се предпочитат от друга страна за профилактика и/или терапия на фиброза на черния дроб, на сърдечен инфаркт, на невровъзпалителни заболявания, болест на Alzheimer, урогенитална инконтиненция, както и заболявания на дихателните пътища като например астма и хроничен бронхит.
Друг предмет на настоящето изобретение са лекарствени средства и фармацевтични състави, които съдържат най-малко един селективен аденозин- и/или аденозин-А2Ь-рецепторен лиганд, предимно най-малко едно съединение с общата формула (I), заедно с едно или няколко фармакологично приемливи помощни вещества или носители, както и тяхното използване за по-горе споменатите цели.
За приложението на съединенията с общата формула (I) се имат предвид всички обичайни форми на приложение, т.е. орални, парентерални, инхалационни, назални, сублингвални, ректални или външни като напр. трансдермални, по-специално се предпочитат оралните или парентералните. При парентералните приложения поспециално могат да се споменат интравенозното, интрамускулното, субкутанното приложение, напр. като субкутанно депо. Най-много се предпочита оралното приложение.
При това активните вещества могат да се дават самостоятелно или под формата на препарати. За орално приложение са подходящи между другото лекарствени препарати като, таблетки, капсули, пилюли, дражета, хапчета, гранули, твърди и течни аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори. При това активното вещество трябва да бъде в такова количество, че да се постигне терапевтичен ефект. Активното вещество е обикновено в концентрация от 0,1 до 100 тегл.%, по-специално 0,5 до 90 тегл.-%, предимно 5 до 80 тегл.-%. Поспециално концентрацията на активното вещество се предпочита да бъде от 0,5 - 90 тегл.-%, т.е активното вещество би трябвало да е в количество, достатъчно, да достигне необходимото ниво на дозата.
За тази цел активните вещества могат да се приготвят по известен начин в обичайни лекарствени форми. Това става при използване на инертни, нетоксични, фармацевтично приемливи носители, помощни вещества, разтворители, разредители, емулгатори и/или диспергатори.
Като помощни вещества могат напр. да се споменат: вода, нетоксични органични разтворители, като напр. парафини, растителни масла (напр. сусамово масло), алкохоли (напр. етанол, глицерин), гликоли (напр. полиетиленгликол), твърди носители като естествени или синтетични скални бранша (напр. талк или силикати), захар (напр. млечна захар), емулгатори, диспергатори (напр. поливинилпиролидон) и мажещи средства (напр. магнезиев сулфат).
При орално приложение таблетките могат разбира се да съдържат и добавки като натриев цитрат заедно с добавки като нишесте, желатина и др. Препаратите на водна основа за орално приложение могат освен това да се смесят с подобрители на вкуса и оцветители.
Най-общо за постигане на ефективни резултати при парентерално приложение, като целесъобразно за приложение се оказа количество от 0,1 до около 10.000 pg/kg, предимно около 1 до около [
1.000 pg//kg, по-специално около 1 pg//kg до около 100 pg//kg телесно f тегло. При орално приложение количеството е около 0,1 до около 10 mg/kg, предимно около 0,5 до около 5 mg/kg, по-специално около 1 до около 4 mg/kg телесно тегло.
Въпреки това може да се наложи евентуално отклонение от споменатите количества, и то в зависимост от телесното тегло, начина на приложение, индивидуалната реакция по отношение на активното вещество, вида на лекарствената форма и времето, съотв. интервала, в който се прави приложението.
Настоящето изобретение се илюстрира със следните примери, които не ограничават в никакъв случай изобретението, а само спомагат, то да се разбере по-добре.
А. Оценнка на физиологичната активност
I. Доказване на кардиоваскуларна активност
Langendorff-сърце на плъх:
След отваряне на гръдния кош на наркотизирани плъхове, сърцето се изважда бързо и се поставя в обикновен апарат на Langendorff. Коронарните артерии се перфундират с константен обем (10 ml/тв) и полученото при перфузията налягане се регистрира със съответен уред за измерване на налягането. В тази схема намаляването на налягането отговаря на релаксация на коронарните артерии. Едновременно с това се измерва налягането, получено вследствие на контракциите на сърцето, чрез балонен катетър, вкаран в лявата сърдечна камера и друг уред за измерване на налягането. Честотата на изолираното биещо сърце се изчислява от броя на контракциите за единица време.
В тази опитна постановка се получават следните стойности за коронарното перфузионно налягане (процентната стойност се отнася до процентното намаляване на коронарното перфузионно налягане при съответната концентрация):
процентно намаление на коронарното
перфузионно концентрация от налягане при
Използвано съединение с формула (I) IO“7 g/ml IO'6 g/ml
rUJ*2 Qr3 NC\xLxCN ΤΙ r4 H2N^hrSx
r1=r2=h R3=napa-CH3 R4=-CH2-CH (OH)(CH2OH) (с-ние от пример A 198) не се наблюдава ефект около 26%
R1=R2=H R3=napa-CH3 К4=-СН2-фенил (с-ние от пример A 198) не се наблюдава ефект около 37%
R1=R2=H R3=MeTa-OH R4=-CH2-CH2OH (с-ние от пример A 43) около 42% около 68%
R1=R2=H R3=napa-OH R4=-CH2-CH2OH (с-ние от пример 21) около 40% около 75%
R1=R2=H R3=napa-OH R4= 2-имидазолилметил (с-ние от пример A 379) около 64% около 63%
Изследваните вещества не влияят, в дадените концентрации, нито върху налягането по време на контракциите в лявата сърдечна камера, нито върху сърдечната честота. По този начин се показа, че веществата действат селективно само върху коронарното оросяване.
П. Доказване на рецепторна селективност (аденозин-Al-., А2аА2Ь- и АЗ-рецепторна селективност)
Клетки от перманентната линия СНО (Chinese Hamster Ovary) се трансфектират стабилно с cDNA за аденозин-рецепторните подвидове А1, А2а, А2Ь и АЗ. Свързването на веществата с А2а- или А2Ьрецепторните подивдове се определя чрез измерване на вътреклетъчното съдържание на сАМР в тези клетки чрез конвенционален радиоимунологичен анализ (сАМР-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).
Когато веществата действат като агонисти в резултат от свързването на веществата се повишава вътреклетъчното съдържание на сАМР. За контрола в тези експерименти служи аналогично на аденозин съединение NECA (5-Ь1-етилкарбоксамидо-аденозин), което не се свързва селективно, но с висок афинитет с всички аденозинрецепторни подтипове и притежава агонистична активност (Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors в CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9).
Аденозиновите рецептори Al и АЗ са свързани с един Gi-белтък, т.е. стимулация на тези рецептори води до инхибиране на аденилатциклазата и с това до намаляване на вътреклетъчното ниво на сАМР. За да се идентифицират А1/АЗ-рецепторните агонисти аденилатциклазата се стимулира с форсколин. Една допълнителна стимулация на А1/АЗ-рецепторите обаче потиска аденилатциклазата, така че А1/АЗ-рецепторните агонисти могат да се открият чрез сравнително ниско съдържание на сАМР в клетката.
За доказване на антагонистична активност при аденозиновите рецептори, трансфектираните със съответния рецептор рекомбинантни клетки се стимулират предварително с NECA и се изследва влиянието на веществата върху намаляване на вътреклетъчното съдържание на сАМР. За сравнително свързване в тези експерименти се използва ХАС (ксантин аминово сродно съединение), което не е селективно, но се свързва с висок афинитет с всички аденозин-рецепторни подтипове и което притежава антагонистично действие (Miiller, С.Е., Stein, В., Adenosone receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501-530).
В следващите експерименти се определя вътреклетъчното съдържание на сАМР в СНО-клетки, които са трансфектирани с cDNA за А2Ь-рецептор. Дадена е процентната концентрация на сАМР във всички клетки на една ямка на микротитърна плака спрямо контролната стойност без третиране с вещество:
концентрация на вътреклетъчната сАМР в проценти при концентрация от
използвано съединение с формула (I) RW2 &*3 NC^XxN Ur4 HzN^hr^S ю-9м ю-8м 10‘7М 10’6М ю-5м
NECA (сравнителна) 363 340 858 1226 1263
r1 = r2=h R3 = napa-OH R4 = -CH2-C(O)NH2 (съединение от пример Al) 837 947 900
^=Я2 = Н R3 = пара-ОН R4 =-CH2-CH2OH (съединение от пример 21) 253 432 384
R1 = R2 = H R3 = мета-ОН R4 =-СН2-СН2ОН (съединение от пример А 43) 347 674 784
R1 = R2 = H R3 = мета-ОН R4 = -СН2-СН(СН3)ОН (съединение от пример А 46) 463 716 753
r1 = r2=h R3 = H R4 = -CH2-CH2OH (съединение от пример А 104) 100 178 438 586 571
r‘=r2=h R3 = пара-ОН R4 = 2-имидазолилметил (съединение от пример А 379) 870 846 861 936 1140
Действието на всички вещества можа да бъде блокирано в тези експерименти чрез неселективния, но за аденозин-рецепторите високо специфичния антагонист ХАС.
В следващите експерименти се определя вътреклетъчното съдържание на сАМР в СНО-клетки, които са трансфектирани с cDNA за А2а-рецептора. Дадена е процентната концентрация на сАМР във всички клетки на една ямка на микротитърна плака спрямо контролната стойност без третиране с вещество:
концентрация на вътреклетъчната сАМР в проценти при концентрация от
използвано съединение с формула (I) Dr3 NC^JL^CN Т jT R4 H2N^N^Sx 10-9М 10’8М 10‘7М 10‘6М 10’5М
NECA (сравнителна) 585 800 1301 1992 2075
R1 = RZ = H R3 = napa-OH R4 = -CH2-C(O)NH2 (съединение от пример Al) 92 117 208
RX=R2 = H R3 = napa-OH R4 =-CH2-CH2OH (съединение от пример 21) 143 117
R1 = R2 = H R3 = мета-ОН R4 = -CH2-CH2OH (съединение от пример A 43) 117 200 317
R‘=R2 = H R3 = мета-ОН r4 = -СН2-СН(СН3)ОН (съединение от пример А 46) 67 108 183
R1 = R2 = H R3 = H R4 =-СН2-СН2ОН (съединение от пример А 104) 104 107 107 146 212
r1=r2=h R3 = napa-OH R4 = 2-имидазолилметил (съединение от пример А 379) 93 160 218 235 291
Действието на всички вещества можа да бъде блокирано в тези експерименти чрез неселективния, но за аденозин-рецепторите високо специфичния антагонист ХАС.
В следващите експерименти се определя вътреклетъчното сАМРсъдържание в СНО-клетки, които са трансфектирани с cDNA за А1рецептора. Дадена е процентната концентрация на сАМР във всички клетки на една ямка на микротитърна плака спрямо контролната стойност без третиране с вещество, но след предварително стимулиране с 1 μΜ форсколин в продължение на 15 минути (сАМР-съдържанието без предварително стимулиране с форсколин при тези измервания възлиза на 18%):
концентрация на вътреклетъчната сАМР в проценти при концентрация от
използвано съединение с формула (I) Or3 I 10лМ ю-6м ю-5м
NECA (сравнителна) 24 24 28
R1 = R2 = H R3 = мета-ОН R4 = -CH2-CH2OH (съединение от пример A 43) 18 24 22
R1 = R2 = H R3 = H R4 = -CH2-CH2OH (съединение от пример A 104) 28 23 21
r‘=r2=h R3 = napa-OH R4 = 2-имидазолилметил (съединение от пример A 379) 34 34 35
Съединението от пример А1 притежава следователно ясно агонистично действие при клетки, които експресират аденозинрецептора А2Ь, и почти никакво действие при клетки с А2а-рецептора. А съединенията от пример А 43 и А 104 имат ясно агонистично действие при клетки с А1-рецептора, почти никакво действие при клетки с А2а-рецептора и едно по-слабо действие при клетки с А2Ьрецептора и следователно представляват селективни аденозин-А1рецепторни агонисти. От друга страна съединение от пример А 379 показва ясно агонистично действие при клетки с А2Ь-рецептора, почти никакво действие при клетки с А2а-рецептори и сравнително по-слабо действие при клетки с А1-рецептора и следователно е селективен аденозин-А2Ь-рецепторен агонист.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери поясняват изобретението без да го ограничават.
В. Примери за синтез
Пример 1
2- {[6-амино-3,5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил] сулфанил} -N-метилацетамид
53,6 mg (0,2 mmol) 2-амино-4-(4-хидроксифенил)-6-сулфанил-3,5- пиридинокарбонитрил и 45,6 mg (0,3 mmol) N-метилбромоацетамид се бъркат в 0,5 ml диметилформамид (DMF) заедно с 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 в продължение на 4 часа при стайна температура (стайна температура). Тънкослойната хроматография (DC) (CH2CI2/CH3OH 10:1) показва цялостно превръщане. Разрежда се с вода и етилацетат (EE) verdflnnt, EE-фазата се суши с MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът крестализира от метанол.
Добив: 45 mg (66,3 % от теорет. стойност), бели кристали
Масспектър: изчислена молна маса: 339, намерена [М+Н]+ = 340.3
Пример 2
2- {[6-амино-3,5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил] сулфанил} -Ν,Ν-диетилацетамид
53,6 mg (0,2 mmol) 2-амино-4-(4-хидроксифенил)-6-сулфанил-3,5пиридиндикарбонитрил и 58,2 mg (0,3 mmol) Ν,Νдиетилбромоацетамид се бъркат в 0,5 ml DMF заедно с 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 в продължение на 4 часа при стайна температура. DCконтролата (с тънкослойна хроматография DC) (CH2CI2/CH3OH 10:1) показва цялостно превръщане. Разрежда се с вода и етилацетат, ЕЕфазата се суши с MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът кристализира от метанол.
Добив: 50 mg (65,5 % от теорет. стойност), бели кристали. Масспектър: изчислена молна маса: 381, намерена [М+Н]+= 382.
Пример 3
2-Я6-амино-3,5-дициано-4-С4-хидроксиФенил)-2-пиридинил1сулфанил) -N-етилапетамид
0,76 g (2 mmol) 2-амино-4-(4-хидроксифенил)-6-сулфанил-3,5пиридиндикарбонил и 0,5 g (3 mmol) N-етилбромоацетамид се бъркат в 5 ml DMF заедно с 0,34 g (4 mmol) NaHCCb 4 часа при стайна температура. След разреждане с вода се екстрахира с етилацетат, фазата с етилацетат се суши с MgSO4 и се изпарява под вакуум. Твърдият остатък след изпаряването се разбърква с метанол. Кристалите се филтруват на нуч-филтър и се сушат под вакуум.
Добив: 0,49 g (69,5 % от теор. стойност), кристали
Масспектьр: изчислена молна маса: 353, намерена [М+Н]+=354.2
Пример 4
2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил-4-(4-хидроксифенил)-3.5пиридиндикарбонитрил
Бг-^Н
268 mg (1 mmol) 2-амино-4-(4-хидроксифенил)-6-сулфанил-3,5пиридинкарбонитрил, 105 mg (1 mmol) 2-бромоетиламин хидробромид и 168 mg (2 mmol) NaHCO3 се бъркат в 1 ml DMF в продължение на 1 час. Всичко това се разрежда с няколко милилитра IN НС1. Кристалите се филтруват чрез изсмукване и се сушат под вакуум.
Добив: 200 mg (64,2 % от теорет. стойност), gжълτи кристали
Масспектър: изчислена молна маса: 311, намерено [М+Н]+=312
Пример 5
N-(2- {[6-амино-3.5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил1 с ул фанил} -етил)ацетамид
mg (0,2 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидрокси-фенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил и 30 mg (0,3 mmol) Nацетилимидазол се бъркат 1 час в 0,5 ml DMF при стайна температура. Прибавя се вода бавно на капки= След появата на леко помътняване суровият продукт изкристализира. Филтрува се чрез изсмукване, промива се с вода и се суши под вакуум. Получават се 53 mg жълти кристали. Кристалите се разтварят в 1 ml СН2С12/СН3ОН смес 1:1 и се прибавят няколко капки концентриран амоняк (отстраняване на диацилирания страничен продукт). Бърка се 5 часа при стайна температура. При концентриране на реакционния разтвор продуктът кристализира. Филтрува се чрез изсмукване и се промива с метанол. Добив: 37 mg (52,3 % от теорет. стойност), почти бели кристали
Масспектър: изчислена молна маса: 353, намерена [М+Н]+=354
Пример 6
2-Г2-([6-амино-3,5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил1сулфанил} -метил)карбамат
31,1 mg (0,1 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидрокси-фенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил се суспендират под аргон при стайна температура в 1 до 2 ml дихлорометан и се охлаждат при -20 до -25 °C. При тази температура се прибавят 30,3 mg (0,3 mmol) триетиламин и 28,3 mg (0,3 mmol) метилов естер на хлоромравчената киселина. Охлажда се още 30 минути при -20 °C и след това сместа се оставя 1 час да стигне до 0°С. Сместа се концинтрира под вакуум и се смесва с 4 ml 2-моларен ИНз-разтвор в метанол и се бърка 1 час при стайна температура. След това сместа се концентрира, разтваря се в 600 μΐ DMSO и се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:
колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 X 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15μ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 пт скорост на потока: 25 rnl/тв градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин.: 10% А; 1,75 мин. 10% А; 5,5 мин. 90% А; 8 мин. 90% А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А г| !' ·
инжекционен обем: 600 μΐ DMSO-разтвор
Добив: 21,7 mg (58,7 % от теорет. стойност) продукт
Масспектър: изчислена молна маса: 369, намерена [М+Н]+=370.1
Пример 7
2- {[6-амино-3,5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил1сулфанил} етилкарбамат р
и.
он он
31,1 mg (0,1 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил се суспендират под аргон при стайна температура в 1 до 2 ml дихлорометан и се охлаждат при -20 до -25°С. При тази температура се прибавят 30,3 mg (0,3 mmol) триетиламин и 32,6 mg (0,3 mmol) етилов естер на хлоромравчената киселина. Бърка се още 30 минути при -20°С, след това сместа се оставя 1 час да стигне до 0°С. Сместа се концинтрира под вакуум и се смесва с 4 ml 2-моларен ЬГНз-разтвор в метанол и се бърка 1 час при стайна температура. След това сместа се концентрира, разтваря се в 600 μΐ DMSO и се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия: колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 X 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4ΉΕ 15μ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 nm скорост на потока: 25 ml/тв
градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселина В = вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина 0 мин.: 10% А; 1,75 мин. 10% А; 5,5 мин. 90% А; 8 мин. 90% А; 8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А
инжекционен обем: 600 μΐ DMSO-разтвор
Добив: 20,5 mg (53,5 % от теорет. стойност) продукт
Масспектър: изчислена молна маса: 383, намерена [М+Н]+=384.2
Пример 8
4-[2-амино-3,5-дициано-6-(12-Г(метоксикарбонил>)амино1етил}сулфанил)-4-пиридинил!Фенилметилкарбонат
31,1 mg (0,1 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидрокси-фенил)-3,5-пиридиндикарбонил се суспендират под аргон при стайна температура в 1 до 2 ml дихлорометан и се охлаждат при -20 до 25°С. При тази температура се прибавят 10,1 mg (0,1 mmol) триетиламин и 9,4 mg (0,1 mmol) метилов естер на хлоромравчената киселина. Бърка се още 30 минути при -20°С, след това сместа се оставя 1 час да стигне до 0°С. След това сместа се концентрира, разтваря се в 600 μΐ DMSO и се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:
колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 X 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15μ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 nm скорост на потока: 25 ml/тв градиент: А = ацетонитрил + 0,1% трифлуорооцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуорооцетна киселина мин.: 10% А; 1,75 мин. 10% А; 5,5 мин. 90% А; 8 мин. 90%А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А инжекционен обем: 600 μΐ DMSO-разтвор
Добив: 11,2 mg (26,2 % от теорет. стойност) продукт
Масспектър: изчислена молна маса: 427, намерена [М+Н]+=428.2
Пример 9
4-12-амино-3.5-дициано-6-( 12- [(метоксикарбонил)амино! етил 1 сулфанил)-4-пиридинил!фенилетилкарбонат
31,1 mg (0,1 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидрокси-фенил)-3,5-пиридиндикарбонил се суспендират под аргон при стайна температура в 1 до 2 ml дихлорометан и се охлаждат при -20 до 25°С. При тази температура се прибавят 10,1 mg (0,1 mmol) триетиламин и 10,9 mg (0,1 mmol) етилов естер на хлоромравчената киселина. Бърка се още 30 минути при -20°С, след това сместа се оставя час да стигне до 0°С. След това сместа се концентрира, разтваря се в
600 μΐ DMSO и се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:
колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 X 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15μ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 nm скорост на потока: 25 ml/тв градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуорооцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуорооцетна киселина мин.: 10% А; 1,75 мин. 10% А; 5,5 мин. 90% А; 8 мин. 90%А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А инжекционен обем: 600 μΐ DMSO-разтвор
Добив: 15,2 mg (33,4 % от теорет. стойност) продукт
Масспектьр: изчислена молна маса: 455, намерена [М+Н]+=456.2
Пример 10
Х-(2-([6-амино-3.5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил1сулфанил)-етил)уреа
31,1 mg (0,1 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил се суспендират в 0,91 ml IN НС1 и се смесват с 8,1 mg (0,1 mmol) калиев цианат. След добавяне на няколко капки метанол се бърка общо 10 часа при 50°С. Кристалите се филтруват на нуч-филтър и се измиват с вода и етер.
Г*
Добив: 16 mg (45,1 % от теор. стойност)
Масспектър: изчислена молна маса: 354, намерена: [М+Н]+= 355.1
Пример 11
N-(2- ([6-амино-3.5-дициано-4-(4-хидроксифенил)-2-пиридинил1сулфанил} етшр-ЪГ-метил уреа
62,2 mg (0,2 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил се суспендират в 0,4 ml DMF и при стайна температура се смесва с 11,4 mg (0,2 mmol) метилизоцианат. Сместа се бърка през нощта, филтрува се и се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:
Колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 X 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15μ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 nm скорост на потока: 25 ml/тв градиент: А - ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселина
В= вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин: 10% А; 1,75 мин. 10% А; 5,5 мин. 90% А ; 8 мин.
90% А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А инжекционен обем: 400 μΐ DMF-разтвор
Добив: 45,9 mg (62,3 % от теор. стойност) продукт
Масспектър: изчислена молна маса: 368, намерена [M+Hi]+—369.2
Пример 12
Ш2-Н6-амино-3.5-дициано-4-(4-хидроксифенилУ2-пиридинил1сулфанил} етилУИ’ -метил уреа
62,2 mg (0,2 mmol) 2-амино-6-[(2-аминоетил)сулфанил]-4-(4хидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил се суспендират в 0,4 ml DMF и при стайна температура се смесва с 14,2 mg (0,2 mmol) етилизоцианат. Сместа се бърка през нощта, филтрува се и се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:
Колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ150 X 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 μΐ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 шп скорост на потока: 25 ml/шв градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселина
В= вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин: 10% А; 1,75 мин. 10% А; 5,5 мин. 90% А; 8 мин. 90% А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А инжекционен обем: 400 μΐ DMF-разтвор Добив: 37,6 mg (49,2 % от теор. стойност) продукт Масспектър: изчислена молна маса: 382, намерена [М+Н]+= 383.2
НШМИмй·
3.5-Диттиано-4-(3.5-лихлоро-4-хидроксиФенил)-2-карбамоил-метил-6-
Пример 13 аминопиридин
337,2 mg (1 mmol) 2-амино-4-(3,5-дихлоро-4-хидроксифенил)-6сулфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил и 207 mg (1,5 mmol) бромоацетамид се разтварят в 4 ml DMF, смесват се с 336 mg (4 mmol) КаНСО3 и се бъркат 8 часа при стайна температура. Разрежда се с вода и се измива с етилацетат. Водната фаза се подкислява с с IN НС1, получените кристали се филтруват на нуч-филтьр и се сушат.
Добив: 180 mg (45,7 % от теор. стойност) продукт Масспектър: изчислена молнамаса: 393, намерена [М+Н]+=394.1
Пример 14
2-[(6-амино-3.5-дициано-4- {4-[(4-метилпиперазино)сулфонил1Фенил} 2-пиридинил)сулфанил1ацетамид
υ. II £
Ь'·
V У
Й ' ,с
J,
Г1 ί
fc £ h k
j, ί ί
ϊ
S
I
I §
J j
I
mg (0,163 mmol) 2-амино-4-{4-[(4-метилпиперазино)сулфонил]-фенил}-6-сулфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-№метилморфолиниева сол се бъркат заедно с 53,3 mg (0,244 mmol) бромоацетамид и 54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO3 в 0,5 ml DMF една нощ. След филтруване, реакционният разтвор се пречиства предварително чрез препаративна HPLC. Изолираната фракция се изпарява отново под вакуум, и остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография.
Добив: 14 mg (18 Д % от теор. стойност) продукт.
Масспектър: изчислена молна маса: 471, намерена [М+Н]+=472.1
Пример 15
2-({6-амино-3,5-дициано-4-14-(пиперидиносулфонил)фенил1-2пиридинил} -сулфанил)ацетамид
NH, ί
mg (0,164 mmol) 2-амино-4-{4-(пиперидиносулфонил)фенил}6-сулфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-Т<-метилморфолиниева сол се бърка заедно с 53,5 mg (0,246 mmol) бромоацетамид и 55 mg (0,65 mmol) КаНСОз в 0,5 ml DMF една нощ. След филтруване, реакционният разтвор се пречиства чрез препаративна HPLC. HPLC-условия:
Колона: GROM-SEL 120 CDS 4 НЕ 5μ 50 х 20 mm предна колона: GROM-SIL CDS 4НЕ 15 μ 10x20 mm дължина на въланта: 220 mm скорост на потока: 25 ml/мин.
градиент: А = ацетонитрил + 0,1% трифлуороцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин: 10 %; 1,75 мин. 10 % А; 5,5 мин. 90 % А; 8 мин. 90 % А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А инжекционен обем: 400 μΐ DMF-разтвор Добив: 42,8 mg (57,2 % от теор. стойност) продукт NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 1,4 m (2Н), 1,6 m (4Н), 3,0 tr (4Н), 3,9 s (2Н),
7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,8 d (2H), 7,9 d (2H), 8,1 s широк (2H)
Пример 16 c
ί /
2-( {6-амино-3,5-дициано-4- [4-(морфолинос улфонил)фенил! -2- | пиридинил)-сулфанил)ацетамид |
mg (0,179 mmol) 2-амино-4-{4-(морфолиносулфонил)фенил}6-сулфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-М-метилморфолиниева сол се бърка заедно с 58,5 mg (0,269 mmol) бромоацетамид и 60 mg (0,71 mmol) NaHCO3 в 0,5 ml DMF една нощ. След филтруване, реакционният разтвор се пречиства чрез HPLC.
HPLC-условия:
Колона: GROM-SIL 120 CDS 4 НЕ 5 μ 50 х 20 mm предна колона: GROM-SE, ODS 4 НЕ 15 μ 10 х 20 mm дължина на вълната: 220 mm скорост на потока: 25 ml/мин градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин: 10 %; 1,75 мин. 10 % А; 5,5 мин. 90 % А; 8 мин. 90 % А;
8,1 мин. 10 % А; 9 мин. 10 % А инжекционен обем: 400 μΐ DMF-разтвор Добив: 43,7 mg (53,2 % от теор. стойност) продукт NMR[400 MHz, DMSO-d6J: 2,9 tr (4H), 3,65 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,85 d (2H), 7,95 d (2H), 8,15 s широк (2H)
Пример 17
2-(4-12-амино-6-[(2-амино-2-оксоетил)сулфанил1-3,5-дициано-466 пиридинил}-феноксиюцетна киселина
135 mg N-метилморфолиниева сол на (0,316 mmol) 2-[4-(2-амино-
3,5-дициано-6-сулфанил-4-пиридинил)фенокси]-оцетна киселина се бъркат заедно със 103,3 mg (0,474 mmol) бромоацетамид и 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCCh в 0,5 ml DMF една нощ. След филтруване реакционният разтвор се пречиства предварително чрез препаративна HPLC. Изолираната фракция се изпарява отново под вакуум, и остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография. Добив: 14 mg (11,6 % от теор. стойност) продукт Масспектър: изчислена молна маса: 383, намерена [M+Na]+=406.2
Пример 18
4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоетил)сулфанил1-3.5-дициано-4пиридинил}-бензоена киселина
mg (0,18 mmol) N-метилморфолиниева сол на 2-[4-(2-амино-
3,5-дициано-6-сулфанил-4-пиридинил)бензоена киселина се бъркат заедно с 59,2 mg (0,27 mmol) бромоацетамид и 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCO3 в 0,5 ml DMF една нощ. След филтруване, реакционният разтвор се пречиства предварително чрез препаративна HPLC. Изолираната фракция се изпарява отново под вакуум, остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография.
Добив: 11 mg (17,2 % от теор. стойност) продукт Масспектър: изчислена молна маса: 353, намерена [М+Н]+=353.9
Пример 19
4-12-амино-6-Г(2-амино-2-оксоетил)сулФанил1-3.5-дициано-4-
mg (0,216 mmol) N-метилморфолиниева сол на метилов естер на 4-(2-амино-3,5-дициано-6-сулфанил-4-пиридинил)-бензоена киселина се бъркат заедно с 70,7 mg (0,324 mmol) бромоацетамид и 72,7 mg (0,86mmol) NaHCO3 в 0,5 ml DMF през нощта. След филтруване реакционният разтвор се пречиства чрез препаративна HPLC. HPLC-условия:
Колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 μ 50 х 20 mm
Предна колона: GROM-SIL ODS 4ΗΕ15μ10χ20 mm Дължина на вълната: 220 mm
Скорост на потока: 25 ml/min
Градиент: A = ацетонитрил + 0,1 % трифлуорооцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин: 10 %; 1,75 мин. 10 % А; 5,5 мин. 90 % А; 8 мин. 90 % А;
8,1 мин. 10 % А; 9 мин. 10 % А
Инжекционен обем: 400 μΐ DMF-разтвор
Добив: 40,4 mg (50,8 % от теор. стойност) продукт
NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 3,9 s (2Н), 7,25 s (ΙΗ), 7,5 s (1H), 7,7 d (2H),
8,1 d (2H), 8,1 s широка (2H)
Пример 20
2-(f 4-[4-(ацетиламино)фенил]-6-амино-3.5-дициано-2-пиридинил} сулфанил)ацетамид
mg (0,11 mmol) М-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сулфанил-4пиридинил)фенил]-ацетамид-М-метилморфолиниева сол се бъркат заедно с 35 mg (0,16 mmol) бромоацетамид и 36 mg (0,43 mmol) NaHCO3 в 0,5 ml DMF през нощта. След филтруване реакционният разтвор се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:
Колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 х 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 μ 10 х 20mm дължина на вълната: 220 mm скорост на потока: 25 ml/min градиент: A = ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселина
В = вода + 0,1 % трифлуороцетна киселина мин: 10 %; 1,75 мин. 10 % А; 5,5 мин. 90 % А; 8 мин. 90 %
А;
8,1 мин. 10 % А; 9 мин. 10 % А инжекционен обем: 400 μΐ DMF-разтвор
Добив: 18,3 mg (46,6 % от теор. стойност) продукт
NMR [400 MHz, DMSO-de): 2,1 s (ЗН), 3,9 s (2Н), 7,25 s (1Н), 7,5 d (ЗН), 7,7 d (2H), 8,0 s широка (2H), 10,25 s (1H)
Пример 21 2-амино-6-И2-хидроксиетил)сулфанил]-4-(4-хидроксифенил)-3,5пиридиндикрбонитрил
он
ΗΟ_^ \ о г
ΧχΝ * но^Вг H2N N SH чАД. он
АНг
26.8 mg (0,1 mmol) 2-амино-4-(4-хидроксифенил)-6-сулфанил-
3,5-пиридиндикрабонитрил се разтварят в 0,2 ml диметилформамид.
След прибавяне на 20 mg (0,238 mmol) твърд натриев хидрогенкарбонатi се прибавя разтвор на 18.74 mg (0,15 mmol) 2-бромоетанол в 0,06 ml диметилформамид. Реакционната смес се тръска през нощта и след<
филтруване се пречиства чрез препаративна HPLC.
HPLC-условия:J
Колона: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5μ 50 X 20 mm· предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15μ 10 X 20 mm дължина на вълната: 220 nm скорост на потока: 25 ml/min градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуороцетна киселинаг £
В= вода + 0,1 % трифлуороцетна киселинаf мин: 10% A; 1,75 мин. 10% A; 5,5 мин. 90% A; 8 мин.
90%А;
8,1 мин. 10% А; 9 мин. 10% А инжекционен обем: 300 μΐ DMSO-разтвор време на задържане: 3.97 мин
Добив: 14,1 mg (45,1 % оттеор. стойност)
Масспектър: изчислена молна маса: 312, намерена [М+Н]+=313
Пример 22
1. етап
Ш4-(2.2-дициановинил)Фенил]ацетамид
32,6 g (0,2 Mol) 4-ацетаминобензалдехид и 13,74 g (0,208 Mol) малононитрил се поставят в 140 ml етанол и се прибавят 24 капки пиперидин. Бърка се 30 минути под обратен хладник. След охлаждане кристалите се филтруват чрез изсмукване и се сушат.
Добив: 38,6 g (90,6 % от теор. стойност) продукт Масспектър: изчислена молна маса: 211, намерена [М+Н]* =212
2. етап Н-{4-[2-амино-3,5-дициано-6-(фенилсулфанил)-4-пиридинил]фенил}ацетамид
g (0,09 Mol) N-[4-(2,2-дициановинил)фенил]ацетамид, 5,95 g (0,09 Mol) малононитрил и 9,91 g (0,09 Mol) тиофенол се поставят в 120 ml етанол и се прибавят 0,4 ml триетиламин. Бърка се 2 часа под обратен хладник, при което протича кристализация. След охлаждане продуктът се филтрува чрез изсмукване и се суши под вакуум.
Добив: 10,25 g (29,6 % от теор. стойност) продукт Масспектьр: изчислена молна маса: 385, намерена [М+Н]+= 386
3. етап Н-[4-(2-амино-3.5-дициано-6-сулфанил-4-пиридинил)фенил1ацетамид
N- {4-[2-амино-3,5-дициано-6 (фенилсулфанил)-4-пиридинил] фенил }ацетамид се разтварят в 10 ml
DMF под аргон, прибавят се 0,78 g (10 mmol) натриев сулфид и се бърка 2 h при 80°С. След това се прибавят 20 ml IN НС1, получените при това кристали се филтруват чрез изсмукване и се сушат под вакуум.
Добив: 428 mg (46,1 % от теор. стойност) продукт
Масспектьр: изчислена молна маса: 309, намерена [М+Н]+ = 310.1 tlAtl·· W. .ч.
4. етап
2-И{4-Г4-(ацетиламино1Фенил]-6-амино-3<5-дициано-2-пиридинил}сулфанил)метил]-1 Н-имидазол-1 -иев трифлуороацетат
<<
mmol) Ь1-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сулфанил-4309 mg пиридинил)-фенил]ацетамид, 241 mg (1 mmol) 2-(бромоетил)-1Нимидазол хидрогенбромид и 336 mg (4 mmol) ИаНСОз се бъркат в 2 ml DMF при стайна температура. След 2 часа се прибавят 4 до 5 ml вода, бежовите кристали се филтруват чрез изсмукване и се сушат под вакуум. Кристалите (310 mg) се разтварят в DMSO и се пречистват чрез препаративна HPLC в 9 инжекции. Съответната фракция се изпарява под вакуум, кристалинният остатък се суспендира във вода, филтрува се и се суши под вакуум.
HPLC-условия:
Колона: Kromasil 100 С18 5 μ 50 х 20 mm предна колона: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15μ 10 х 20 mm дължина на вълната: 220 nm скорост на потока: 25 ml/min градиент: А = ацетонитрил + 0,1 % трифлуорооцетна киселина В= вода + 0,1 % трифлуорооцетна киселина 0 мин: 10% А; 2 мин. 10% А; 6 мин. 90% А; 7 мин. 90% А;
7,1 мин. 10% А; 8 мин. 10% А инжекционен обем: 500 μΐ DMSO-разтвор време на забавяне: 3,6 мин
Добив: 234 mg (60 % от теор. стойност) продукт Масспектър: изчислена молна маса: 389, намерена [М+Н]+= 390.1
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 s (ЗН), 4,7 s (1H), 7,4 d (2H), 7,55 s (1H), 7,7 d (2H), 8,1 s широка (2H), 10,25 s (1H), 14,2 s широка (1H)
Представените в следващите таблици съединения (примери А 1 до А 377, А 378 до А 413 и В 1 до В 375) се получават аналогично на по-горе описаните методи. Идентичността и чистотата на съединенията се доказва чрез (течна хроматография-масспектър) LC-MS.
Съединенията от примери А 1 до А 413 или се изолират като кристали или, ако не кристализират директно от реакционния разтвор, се пречистват чрез препаративна HPLC.
Съединенията от примери В 1 до В 375 се получават в мащаб 10μπιοί аналогично на горните методи. Пречистването и идентифицирането на тези съединения се осъществява чрез препаративна HPLC-MS-система.
В следващите таблици при структури, които съдържат група -Ν-, се има предвид винаги група -ΝΗ-, а при структури, които съдържат група -Ν, се има предвид винаги група -ΝΗ2·
........
J,
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
H0s 0 OH
и А/ВГ ώ
Al V» II) 325 326 57,5
^NH, гГ
NH, 4SH
«X
OH
H0s u ^N 0
A2 ΪΙ ' 1 Jt^Br НО N 111 Υ 326 327 7,0
A^n Sh III
Y 0' ^Ν
NH, и sSH
H,NZ N
H0s a f F Az A OH A N III ό
АЗ •I н.сх ] 326 327 52,7
Ч^н 1 Br 111 rV
NH, \Α 'SH
НО. η j? /Ч 0 II αΑ
%Α> hA N iiL Ο
A4 ΝχΥ γΜ CH, -x$s 339 340 67,5
I 1
H,NX Ή SH
A5 Uk J A ‘0 Br^Y^oi, 0 I φ 340 341 60,8
1 Αιί '^N
»s сн. ο SH
Η,Ν^ N
Пример № Продукт 1 ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
OH
0^ Br ό Sil
Аб kA П AzjN 'sy4 ος Лo / o N n 354 355 53,6
JU
H«N N XSH
НО, Ή 0 н,с II ifS
ЧА Av AM 1. u
А7 LX A T <4 γΑγ ^N 366 367 30,0
NH, И»С CH) kA
N 'SH
нох 2 OH
Q rABr ό
А8 A U N &· 386 387 57,2
ι/γ* ^N
»S ><
*F ΤΓ 'SH
Н0ч Hi
ЧА ДЧ/ s Am fj
T T 1 12,2
А9 Nx. . XUn М» 0 P a' a N 394 395
U “SH
ноч fl fl
JL ✓Br J 1
T N 4 V
А10 Y'o **Sf4 404 405 39,3
Us A
k Д
H)NZ 4SH
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
Ύιΐ Λ* o ΟΗ
Υύ A Γ ^Br 0
All JU CH, Ν 11^ 415 416 58,2
k 1 j
ril l J
u Η,ΝΖ Ν 4SH
ΟΗ
0f> CY
у AJ Mp Ν !|1
А12 »s »> Η,οΎ^ τ ΓΪ Zs. 430 431 25,1
kA
н/ Ν 4SH -
Ύ1 ΟΗ
m 111
А13 γ A *1 Ύ XW Ν 446 447 28,1
Λ
k/ sSH
нК
<ч
“Vhl Q qi ίίι
А14 и Ίίι ,Ss γ^ο чгО Ν III υ 456 457 29,6
JU A IU Μί х§ч
NH, u k A Ν SH
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
Λ 0 OH
И Azsy V c4r .Br Λ
1 N III
Al 5 V γ/ fl U A 470 471 62,2
NH, u 4z j) A
N SH
OH
но. П ΌΗ A
A16 rv 1 OH N III V 342 343 54,0
V Д1 Y HO IB ΓΪ ^N
NH, OH ‘SH
, OH
Н0х П p °V°\
ЧА Ал T > N III
A17 'V T p Br Y ίΛ Z^ii 352 353 73,8
<4 HX 4.J 4SH
OH
рн
1 I r<4
Ч/Ч ΙίΤ 'TJH °44 ) □
A18 t r NH, 4. ) / Br Й A z$n. 402 403 65,6
A
Η,Ν^ N 4SH
I
Пример № i ί Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
A19 ΧΝ °'™* ΝΧγΝ X Ν»* Μ ΜγΟ Br OH lyr'^r'SH 416 417 51,9
A20 i· 4(Υ Ί μ^Ι °Π ✓ν ✓Br HO 341 342 29,7
A21 0 II. Ο0<£ Ν^Υ| Ν 0<ί™» μ, 0 A^Br CL· ХлХ XJX H/i Y SH 354 355 84,4
A22 8. ΠΓ>Μ χγθ-сн 1«, · 0 Л^Вг ΗΟ ν X H/T'TT'SH 355 356 10,0
A23 ΟΧΛ *1 OH h,(A] Br чх£ 355 356 35,2
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
— 0
Γιί II. Ж N °/ I 3 Γ 9 чжл°
А24 ΊίΎ5' γ h2nx 4 4 N ΙΟ 368 369 77,1
γ 0- Sh, CH, ^ΞΝ
NH, 4SH
0 II /4
IU 'v βγΎ °хСНз X Q И-0
А25 ΪΎ 4 0 1 0 369 370 70,9
A^n 0^ <0 Ц '“SN
1 'SH
NH,
Br
А26 0 °>H γΥ η,Α r 4 u •V-0 A- 383 384 68,1
СН» 0 M ^=N
NH, н/ 4SH
L Ζ^*4Λ· M °/ 0 Z4
Γϊ нх H&V A (1 v°
А27 чл мг k/CHj CH, 4 ά 1. 0 'ΞΝ 395 396 60,2
NH, И^СН, 4SH
0 II. 0 Π
ΓΎ %· N Π Д </Br и V'°
А28 ЧА ΪΊ Ί 4 A- 415 416 58,0
X γ rl ^ΞΝ
u >ч> Чн
Пример № Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0 А 0 II 0 п
1 11 V N ΙΟ
А29 ЧЧ· п* 0Λν Ν Ν \_/ \^Br ч 423 424 31,2
0 NH, Н/Г у ^ΞΝ Чн
IL o ί4
Γϊ '4 5 Ал τ' . <0 Ν
А30 чл ч ά 1. 0 *=N 433 434 36,2
Uy 4SH
it
'Чу 0 ί
и. Υίι k/ II τι' Д,Вг V'°
А31 ч ΙΟ 444 445 51,1
Ч* СГ 4Ν I CH, τΊ ^ΞΝ
·«. Ail у
□ нх 4SH
Pl / г A
Чу цг Μι ί J V- ч Τ' Ή-0
А32 н,с^ rib l_ 0 459 460 46,7
•X <*s ν 4SH ,
f
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
H,<k
^о*2* 1
ис m WL· 4 M v° A-
АЗЗ A %=N 475 476 49,7
u 4SH
1 r°
“l
А34 0 8. Γ\ Ary V YvYo Ao 4 Q V''° 1. 0 485 486 47,1
11 i 1 T ί sSN
Ί] AA 4SH
NH, 4.
0 IL 0 II A
ПГ oY u Y-° 1
.xSs. > 4z 4
А35 Ш rA ΙΟ 499 500 64,0
X 0 V ΥΞΝ
»4 4SH
a A
S ril A □ ч.<°
А36 ос χο2· ο 44 u ΥκζΥΒΓ 4 Fir Ν ΙΟ 507 508 37,5
ψ* CH, H.C < γ kA
CH> 4SH
'τ' ππμ
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена модна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0 II. 0 41
Гг Νχ - Ν °/ n сд V-0 ί
χ< .S. X 4/
Α37 и X γ 0^ N ά rir ΙΟ ‘SN 521 522 61,5
1*1 Чх JXA 4SH
u
0 11 >·< 4
п Л>7 вА ЧЧн и v-°
Α38 ΪΎ' он ч п o’ 371 372 63,8
^ΞΝ
х у но As>
vr н,ьГ 4SH
NH? OH
1 4
п A°>N p % Г°\ СД v-°
Α39 Ч/1, γν p ) 1) ч ЧЧь A- 381 382 50,3
XX A^n Br м 'SN
Η? «ч 4SH
0
IL OH 4
Α40 0 °7 rH 0 '‘ЩН 4 -О ч СД Ч лО 1. 0 431 432 40,8
Λ^ν J Br А S==N
$7 J КД 4SH
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0
A41 0 11 ζ4Α- Ν °/ ΥίΤ •ΑψΟ ч. 9 ν-° 4- 445 446 71,9
α^ν J ] Br ά '''=Ν
NH, N 4SH
0
Й*
ί^Ύ °ύ ,* „ /stf\
kA «τΑ· ώ^°Α) V'° 1
A42 1Λ ж 0 ч Γίϊ ΙΟ 445 446 32,6
X ϊ SsN
ι ν> Ajl
I 4SH
Μ
OH ΖΟΗ
ΓΪΙ 1 1 /к z-Br U
A43 и γ У' 1 ΗΟ ν ч Vir 312 313 60,8
ζ>Ν ^ΟΗ
А ζ* Ν 4SH
ΝΗ,
,ΟΗ
Η 0
A44 δ 1 1 1 Α/βγ Η/Γ^Ζ ч ψ γΥ 325 326 78,4
ζζ 4η, ЦА
4SH
ΝΗ,
I ?
towa&ditiiiiinn· «ШМйМЙ
I rrit iimiiiiiiiiidiMiwmi
I
MHMM·
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
ОН (ГЧ ΖΟΗ
h OH
А 1 I 0 0 т
А62 Υ 'SXZ ^ΟΗ r ч 402 403 41,2
Π ύ X jzN Br ΓΪΤ
S 1
Γ *4 А
NH, 4ζ Η нХ N 4SH
он ζ0Η
Ν
А 1 ZCH, 0 1 Ч,' 0 Q
А63 и Ί ZS. /7 Ύ) Br ч. П X 416 417 52,1
J Ч Z*
NH, HjNx N 4SH
сн ,ΟΗ
[As Μ вгЧ. ,0 п
ίτ ϊ ч
А64 0 416 417 52,6
& у rY
Ι*ι V 4SH
Ν F
Υ |) 1 1 /Вг ΐίΊ
II нох и 314
А65 S' Ί \η ч π X 315 62,7
ΝΗ, нХ 4SH
ί
ί, i
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
N F
F^ u II 4 zsx Br'ZX]iZ°'4CH3 ό
А70 JI z>N _A 0 4 >Ν 342 343 35,6
0 0 A
vr 1
NH, CH, AA
N 4SH
N Br F
Fx 1 A
ui Mo H,C/V°XCH, Q 356
А71 Li 1 ch, 0 4 Λ >Ν 357 49,7
NH, \A
4SH
N F
F, П 1 1 jf) az 4Br Λ
Ί 1 u
А72 JI V 4 ΧΝ 360 361 433
IJ
hX Sh
А73 Fs Ol N 1 «Ar“· CHj 4 F ίΊ 368 369 14,7
H,C ζ,Α ‘SH
«Ζ
fl N 1 0 II F
/к A 111
ч/ ιίπ^ и 17,5
А74 A? 4 0 M u 4 rY 388 389
Mi
w' ‘SH
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
f F
F4 П 1 1 LsyCH, AA 0 iS
AA- V\/ ..Br
n Aa
Α75 X (An * Λ CH, 4 ril X 417 418 31,1
V HjN' V Αη
Α76 F„ u )T Q w ? A 0/ Вг 0 4 F ό Λ 458 459 19,5
Jr Ν
NH, HjNZ SH
N 0 F
F4 fl 1 АП аП ΐίΊ
1 Ψ 41,8
Α77 X φΑ^ 0 4 ά 472 473
Н/ 'SH
j α F
N ril ό A
Fs III o V Ο
Α78 J Jr А^уЧ^сн, Y* «, 1 0 Η,Ο^Ν^ 4 Π у 480 481 32,9
CH, Η/Ιζ Ν 4SH
I
IlliWI·—*Г
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
N F
Fn 1 1 0 Al ΙίΊ
Uk Ί ,S. Av V ИзСхоА/ M
A83 1 0 I Y 418 419 63,3
y \zjN Br rY /7
NH, 4/ H^Z 4 A N SH
N F
II
UL Br'V°4 r^\ iS
A AJ
A84 A* k X 0 4 V У 418 419 21,5
1*1 V] Kil
u 1 Ax s
Н/Г N 4SH
a .a
1 N
A 1 1
A85 uu II <S' 1 HO^4- zBr A Y ri 331 332 713
ч
1 OH A J
4 N xs
a 1 * ιΓ^ί /С1
Λ 1 1 0
A86 VU 4r X zBr 4 Y u 344 345 66,9
и i L,
№<2 «К 4S
хчу
N OH Η,ίΑ
A87 0J II ^Аон Ί 4 0 A X 345 346 763
1 Br
1 N А Λ
H, iy<z N 4s
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+НГ Добив (%от теор.ст)
ril N II 0 || 0 za
η,νΧΧ
А88 Ίί ψγ“> 4 V X 358 359 83,8
JI f oAh, CH,
HX 4s
N ЛЧ za
ά 1 B^Y 'CH, 0 4 Y X
А89 ill 359 360 89,7
<>*N A Γίί
' O' '0 1 JU
NH, CH, H.N' N 4s
а 0 /0
А90 ά 1 1 1 V'S>r!f0 Br hA/Y 4 X 373 374 70,5
X Ϋ CH, 0 ά
»4 H< N 's
N za
ril 1 0 u
Цх H,c || Y
А91 ll n нД1Д^* 4 A 385 386 12,2
X II z^N A ,СЛ, T
- T 0 H NH, ^CHj СНз V
а N X z0
А II 0
II
А92 ЧА. rX 4 405 406 84,0
X Г0if4) U 0
NH, H)NZ Ss
Пример № 1 1 Продукт Едукт Α ЕдуктВ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
α A Ν I С J U 0 Ζα
A93 ЧА Η Ί 4 η >Λ z-Br ч X 413 414 12,1
X II ΝΗ, °Α 0 \_J нХ ά N 4’
α i 0 ,α
γΊι 1 1 ζκΑ и
A94 ЧЛ 1ι Ί Ί ί ч 423 424 23,6
H 'Μ ηιΊ ζ< Г|Г
X F ζχ N
kA нХ V
α 1 Α 4 θ f4) χσ
A95 kA Ί s# k> 1 1 Βτ ч 434 435 67,3
сгЧ 1 CH, Μ
NH, Λ AJ* Ч.
Н/4' Ν S
V
Ν 0 ZX- ζα
A96 ά 1| 1 Ί у c Λ ,Βγ ч Υ 488 489 67,4
Ά. ./χ X- ζ Υ
X 0 ΐι 1 j I 1
ΝΗ, υ Α Χ Ζ 4'
α 1 ί/Ч
α Ν Λ 4
A97 ά II /*4 У ϊϊ Br ч Υ ΓιΤ Υ 496 497 90 Д
& α. Η< γγ α, нХ цд V
,- J i.,·,,.-· ... -. z-totmawHyjjyyg
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
a N II 0 za
Λ /х/\ ДЛ 1 T
1 1 III N i^ Αγ
z*4z
A98 J 3 Ί Y«oJ 4N I 0 4 ΓΪ rf 510 511 55,7
•Ц A H,NZ дг V
a A 1 < 1 βΑγ^θπ ΓΥ ,a
Jh Αγ
A99 AzA J| Az8* 4 rf 361 362 103,1
|l z>n rY
zrf f HO 1
Zs _
гц OH N 's
Λ N 1 I °yo O .a
A100 'Ч/х i Ys Λ 1> 4 rf 371 372 483
Ly /'J <Y
Br ex
hX N s
N I | OH iA* /a
II o 1 r^K
I 1 o^l fl
A101 AA4 π Ύζ s. zk γ OH ru 4 T Fl Y 421 422 97,9
zz II γΝ A Br
>K 1 /А z _
NH, V N s
a N /А za
A 1 1 Η
A102 aA A VvKjAJ 4 Y rf 435 436 51,7
w Br κχ X) N V
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [M+H]+ Добив (%от теор.ст)
α 9 ζα
f N άΐ γΥ)
Al 03 11 ΑΨ4 0* k ο 4 Ύιϊ A 435 436 63,7
I
ΝΗ, Ϋ) Н/ A, z N A*
V
ου |ί N 1 4α нох A^Br 4 9 X
A104 λ. Γϊί 296 297 82,0
II ^Ν
χ4 V
ΝΗ. hX A
» A 1 1 0 0
A105 υυ ϊ У λ HjN 4 Kif 309 310 75,6
/1 ζ 0 ΖΝΗ, kA
ΝΗ, N '5
0U II N 1 4α OH Z4
A106 nA s 4 Y X t 310 311 72,5
ΑΊ Br Δ
ΝΗ, A
N D A
A107 UL II Ί SyCH, hA Авг 4 A 323 324 84,4
II Λ Υ Ο^ΝΗ, 1 CHj ά
ΝΗ, N A
£
ММШМ·
Пример № Продукт 1 ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
1 1 0
Ok J 1 Br
А108 A 0 4 A z> 324 325 67,8
x>N A
nA Y O' NH, 0 1 ch, Hp' Ax xs*
1 1 1 1 Br H
1 1 ,CL
Av 4 НГ > r CHj 338 339 71,8
А109 JI A CH, 0 I) Jr
V
NH, Н/Г N V
N ιίΊ
fl 1 1 Ai
I I z Br
А110 4/V J A- Jl Ax Q 4 V A > 342 343 44,7
nA M
NH, s
Ol II h | 3
Alli 1 r 1 n 4 0 X 350 351 18,5
II A 1«, V A CH, hX M s.-
A 1 I 1 3 H. 7“ ?
Al 12 ( Ί 4 Z1 370 371 73,2
nA Π 4 ά
NH, 4 JV» N ‘S'
. ...............................
ta&
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
N ill D I 0 ιίΊ
Ч/Ч 1 f
А113 1 1 if \^Br 4 378 379 46,8
χΖ^ °A An 0 Η,Ν u N s’
I ( | 0 AA
ft 1 1 Pt Хл
SA A< x NX 1
Al 14 J ✓A A Χχ ΓΪ 388 389 91,4
A.A 4
№, 4 4F hX N ‘S
A 1 < 1 Ci
ц Ίι 0
А115 I 1 Xz>N O^Ti s II Д.вг 4 Til 399 400 17,5
NH, ό CH, HX Spv
CL N » Ζχ, Af <of, A Ά 0
Al 16 J V M 0 4 Ήυ 414 415 16,7
1 1
•«i 4 A
N 4S
N
Hl III и
ЧА |T Ί X h>4 L·
X |l Z ° 1 “ΥΊ Й 4 ΓΪ X
A117 Г11 U vU* 430 431 31,4
4/ XJ 4S‘
«»
100
Пример № Продукт 1 L__________________ ЕдуктΑ ЕдуктΒ Изчислена молна маса се К а> + h К £ Добив (% от теор.ст)
N 0 Α
1 1 ζ*4 !) « Α ζΒγ
Ц/ 1 ΑΎ
А118 Г иГ т Α 4 Ζ 454 455 58,4
А 0 Ν 1 I I
W, kz ) Ν 'S'
α Ρ Α
N Γ ) Α U
А119 А 1 0 >чД Υ' Ύ ψο UAV 4 π 462 463 77,1
k HjkYY k Α
А I CH, Η,ΝΖ Ν 4s
NH,
0
А 1 1 Α Η
А υ (Υ^ 1 υ
А120 У ί i^oA υ 4 Ίτϊ 476 477 13,0
NKt ν \α V
4
1 4 1 0 ίΑ
А121 0- Ji z βΑγ^ΟΗ ΟΗ 4 X 326 327 89,8
' но JU
ΝΗι ΟΗ ηΧ Ν Ks
J .4
101
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
η 1 Μ 1 0 % Г°\ 9
A122 Τι Ί Μο ) Q V Υγ >Ν 336 337 69,3
II 4^Ν ΝΗ, Α7 вг н/ ζΐ 'S’
Λ 1 1 1 0 рн___ ίΊ
e U / > Ar
A123 4Α>ζ ϊ Αζ A Вг AJ ч Μ 386 387 73,2
NHj V нХ Ν s
h 1 1 1 1Л ΡΊ
ί 1 β L H£sJ Ч/Ч/
A124 II 4ζ yS 0 т Вг Ч ril у 400 401 66,9
// sAN
ΝΗ, 0 S'
1 < 1
A125 τ Ί fNo< λ. ч U тТА X 400 401 74Д
«ζ Ο
Ό A’
Ν
ΎΊ 1 1
A126 υ γ ΥΊ нох ХгВг Νχ □ 331 332 72,6
X /.Ν < π
' OH
ΝΗ, 's*
102
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена моли а маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
Ν 3 a
A127 Ck ί II 0s' 1 нХ Овг ό 344 345 68,1
f о< ^ΝΗ, X A Jr
ΝΗ, Н/ Ax > N 4S’
α4 Οχ Ν II /s ^Ζ ^Ζ^ομ ( η,Ζ )H Ί a ό
A128 1J Br γ A X 345 346 70,2
ΝΗ, ЧА
4S
α> π ί 1 I 1 /СН, 0 JI x zBr a iS
HjN Y
A129 U J ... 1 CH, 4 Π 358 359 72,4
X Γ 0
»4 lx A N 's' •
as Π 1 4 1 bZV^ch, a A
0 Y
A130 ί 4 ώ X 359 360 44,3
ΝΗ, CH, HX N V
103
Пример № Продукт 1 ЕдуктA ЕдуктВ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
α> Ci c= <л A ° £ Br Δτ •ч а ό
А131 JI J ch, 0 ч γΑ, mN & 373 374 57,7
Ή и
η,ν N 4
N а
Ck л 1 1 Л γγ ''Вг Λ
ЧА LaAJ 1
U
А132 Ji Λ ч X 377 378 17,2
Δ
Μ
нК 4s
1 а
αχ л 1 1 X/8' Αι
чл ЧХ
А133 U 1 OL Ju, vJh, I CH, X Υ ά 385 386 14,0
нХ 'S
л N II 0 /\Д ^Вг Δ
ча. ιΓύ 406 8,9
А134 & L 1 Y° ц ►ц и X Υ ΙΪ >Ν 405
kA
S
104
Пример № Продукт 1 Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
СЦ 1 < 1 0 II 0 а
Т 1 Д II 4
ЧА 4 4n4 ^Br « xJ
А135 X 1 А А^о А An ч чх 413 414 17,2
0
-4 А
N 'S
N а
Ον 1 1 0 II
Т 1 xx A ^Br 4
ЧА Ζ4Χ 4/V
1 I чА
А136 X *γ*ο· UL Л ч fl 423 424 12,8
4¾ 4Af ΓΪ
II «Ч А
нХ N 'S
Μ
Οχ уЧ Ш ii 8
ЧА Ат h x«> 4z A JL Ar N тг а
4z 4 ιψ
А137 & I v •4 A CH, ч X 434 435 10,1
n
V I
Aj
«X 4s
и PS а
o rAz°^
ЧА i /4A\ZXBr А
ЧХ? A 0 Ο
А138 Ir ч X 448 449 10,0
ill
JU
нХ 4S
105
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
1 1 1 г\ а
α> 1 V X и А
А139 U- ( Ί A Υ 0 X Br Ό ч и X 474 475 52,1
Μ) м
NH,
Η,Ν N 4s
N 0 а
α> Xjl 1 1 ΓΊ 0 A zBr X
ЧА J
А140 X JI 'fo- il, Υ ζ ч Υ П 488 489 52,3
нХ N 'S
а
α
(S
Q 1 ΚιΙ η 4ζ Λ
V
А141 J Ύ SA», 1 χΒΓ ч >Ν 496 497 50,2
X Η,Χ Λ Δ
NH, сн« А л
Η,ΝΖ Ν 4s
N )
1
UL 4Ζ (Ύ ΙίΊ
J X
А142 X Or4! и ч Ύ τΧτ 510 511 43,5
1 1
Μ υ
нХ Ν 4S
106
•ex £ < ffl лена маса Сб X a> ♦. ? ci. Q S
0) S I > £ δ O Св X X «к s + а s fc
s ex c — Q. c § !§ § ss йг
N a
Ύ1 1 bXX^oh ΙΪΊ
]| 4z4 OH Ψ
A143 II z < HO 4 Ά X 361 362 56,0
NH, OH kJ
N V
N nzCH* a
an 1 s Al
ЧЛ Lt Издала
A144 V A Br 4 Y Y 435 436 3,7
||
>ц % kJ
HX N 4s’
a
XL 1 Ί 4 Yr-0 (S
1 0 LX 436 67,4
A145 A 4 435
*1 s Ay
I A цд
xCl Γϊ N _z\ 'Br ?
• чАч, aa Η0χχχ 4 4a
A146 J χ 4j^N ' ΌΗ n Z^N 331 332 64,1
NH, Ач> ^SH
107 ч
.1 J
• Пример № Продукт < δ >> ЕдуктВ Изчислена молна маса cd X <u ♦ &Д S ± cd 5 X £ Добив (% от теор.ст)
иг c Q
А147 чл Π ) A Λ KN ч ЧХ4 п 4α 344 345 70,7
0 A
NH, Лх. А N 4sh
А ζα αλ 3 Р
U- A / Свг ч СД 4α
А148 11 ^NH, Η/Γ Ύ Ζ^Ν 358 359 72,7
NH, 0 сн. V 4SH
zCl // р
А149 и. A k вАу сн. 0 ч V Άτ 4α Ζ^Ν 359 360 58,8
u u 1 и Ν
NH, <4 н/ 4SH
-a // Br T Pi
А150 Us Ϊ] ’S'y'k) Ηχ4 ]Г°А ч СД 4α ^4. 373 374 563
CH, 0 Ζ^Ν
NH, и
Ν Чн
108
£ Q. ο < ί CQ пена маса сб X ω + ? Q. О g
S S >> >> Ο « S и jr ч g Е 2 ± ¢0 ® fc νο ο
C ttf S 5 О \Ο t=i=t
ογο π ^Βγ 0
Α151 JUi Μ ч ча 377 378 55,5
ur τ А Ζ^Ν
ΝΗ,
нХ Ан
0 и •
Α152 Ατι. H.C η,«1 κ ΖΒΓ ч ча 385 386 64,2
Ζ\ΖΝ 0 /f ΝΗ, ИзС CH, СНз нХ и N Ζ^Ν Ан
χγα/ 0 zBr ιΑι
МЦуЧ Γτ т Αι
Α153 Χι 0 ΙίΎ υ ч κϊί z^N 405 406 32,4
ΝΗ, о
нХ N Ан
0 0 «А
Λ JI U- 4 η
Α154 χγАл Ή V X ^Br ч U и ζ^Ν 413 414 55,7
0 нХ N Ан
109
2 СХ <υ S s ex C Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
Hr ζθ fl Ύ 0 k/Br ZV ί 1
ϊΥί ί ч СА 4α
A155 AJA 1 j Ύ ζ Ύ ζ^Ν 423 424 53,9
NH, UxF kA
нХ Ν 4SH
гт ,α ^n X 0 Π
ЧА jjj5 Г 4ζ 1 Ύ A^Br ψ. 4α
A156 γΝοΛ ч 434 435 74,9
fir * A CH, ά Ζ^Ν
u H,NZ Ν 4SH
VN Ο
A157 ЧА X (ί ιχ 4^ k J 7 Ύ ч □ 4α 448 449 69,0
•Η ΓΪ Ζ^Ν
A A 45Η
Ν
α &
/4]
ЧА m Η ЧХ 4α Ζ^Ν
A158 X γοΑ 4 Λ α> 0 JL» ч A 464 465 72,0
U
τ Ά ζ
Λ Ν 4SH
(
α.
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
а f Q ПГ Z4 ο Z4
А159 0 χ Вг Ό ч Q п ча Z^N 474 475 73,0
I Γΐι 4SH
№<2 ХГ нК N
Γΐί А/ \ II 0 /чЛ .Br 0
γγχΠ ΓΎι < ч ча
А160 1 0 ιΊ ис ) л Z^N 488 489 75,2
it U ч ζ 4SH
H,NZ
а а Z4
ίι) А| о
а J ч ча
А161 QC Ζγγ^ιΑαι, V » | Ϊ Γ А 496 497 75,5
γ сн, HjC'bT о 4SH
Ju, сн, H,NZ N
fY Ύ Γι D Z4s
ЧЛ ;Γ fpz W· ча
Al 62 Λ ч 510 511 67,4
А Z=^N
4z
и •Ч л
нХ N 4SH
I
111
Пример № Продукт 1___________________________________________________- . 1 ЕдуктА Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
ίΔί ZCI 0 Οχ γ ζθ Q а
A163 0 в/ ч п ^N 371 372 75,2
NH, нХ <4 γ N 4SH
a $ 0 он / И
A164 kA w Άη γ Л- Вг 0 ч ν' п a Z^N 421 422 57,7
4 4/ у нХ N sSH
rt „a $ хСН, 9 Hi 0
A165 Υί Ύ *\Л AJ ч ча 435 436 71,3
Αγ A Υ Вг А Z^N
ΝΗ» Ч/ IJ нХ 4SH
γ ΙίΧ
Ц и 1 ч и ча
A166 Т 0 ϊ 0 γΔτ Z^N 435 436 54,0
ч ч и N
и нХ 4SH
Пример № Продукт Едукт Α Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
Ν
II
Us Ζν s z^^Br A
] Η0ζ 326
Al 67 γΝ L '0Η X ΛΖ 327 50,9
M
Ч./Х -
N S
U Ν 1 Ί гОч, 0 ΛζΒΓ zCHj 0 ’ ό
Al 68 JI χΝ 4 339 340 76,3
οζ ^ΝΗ, Л/
ΝΗ, Γί
A Jx .
N S
Ν 3 -o $
Υϊ II ζ I /Br z4
ЧЛ Az Α γ<4 HjN Y □
A169 χ ο< Sh, CH, 4 A 353 354 50,4
ΝΗ, ΧΛ-
N S
fl 0-“·
г) 1
ί ϊ Ζ ΧΖ Br /4
Al 70 ЧА> -Ζ* 1 Χζ Αζ и y 372 373 30,6
& 4 A
A Xx .
η,Ζ N S
I
113
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
Ν 0
Vn 1 1 A /Br
и у j ( Pj
A171 11 i A XX 418 419 13,6
Αχ 4 A X1
L X
нХ N 4S
Ν ο-“·
ιρ X il 8
XI ΐίΎ 4/ Vy* A
A172 γ0· CH, Lx 430 431 63,8
A V
I fl Xy
ν I I
<LX
N 4s
и l·1 /СН,
0Yji III 8 JI Jt /4.
Xv i T I lij
X 0
A173 IK «X LX 444 445 26,2
*«ι 4
П
Lx
HX N 4s
γΊ1 1 A
kA ίτ a, TA £ . IM
A174 X λ ЧАДх* 4 X* 460 461 32,2
V M
c. II V
I
114
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
?* η > I 1 0 Ν Ζ% Ao 0^ ό 470
Al 75 ή ч. А 471 96,9
ΝΗ, 1 I
А. Ζκ .
ну N S
ί*» Ν 0 II < о-
Υΐ 1 1 Α av А
Υ'· ,sx AJ U A LJ
A176 ϊ ζ 0^ 4/Y ό ч I Ζ 484 485 18,2
η' 1 Ч/
ΝΗ» V I Ϊ
тт
α α (А
Ν ΓιΙ Λ п
°ΥΊ τ ksZ Μ Λ
1 0
Al 77 Α ./>Ν c»S sAch, HJC/^NZY'Br ч JLz 492 493 78,5
«, ζΐ. N S
г» Μ
1 Υ1 1 1 Br^Y^OH ίίΊ
A178 J J»... OH ч L#J AzN 356 357 17,1
ΗΟ Ί rii
ΝΗ. OH A A..
N S
115
Пример № Η it § Q. E ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса ев Я Q + 8-а s + £1 Добив (%от теор.ст)
?* N o £
°x 0c 1 Ί A 0 % a A
А179 \ JO / V Lx X 366 367 31,1
n4 x-N Br 4 sA
NH,
A /
Н/Г N s
r5 u
i 1 1 0 OH J /4 xL
,S. oh 1 °y a)
Al 80 ] n4 Ί Jl Γ Br 4 Y u X 416 417 80,0
NH, kA
N 4s
r* N 4
°s 4 1 1 ί Π
А181 kA ^sZ s^z Д) γΜ Q XN 430 431 66,2
II // Br 4 i4r
Γ i]
NH, II JU
N 4S'
xCH,
4 1 1 Y
Al 82 JU I c 4-0 4 X 430 431 73,6
*s s 4 ΓΪ
u kA 'S'
116
Пример № 1 Продукт i Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
H,CX 1 1 CH.
T 1 ζ^,Βγ A
A HO н J
и 4
A183 X Sm 4 X 310 311 28,4
NH, П
А Λ
HX N A
N OS
H,CX П 1 3 A
/4 Ί J 1 Br u
Al 84 j? T Ί z>H ^NHj Ηχ \XBr 4 Yli X 323 324 39,3
Ν», IJ
hX N A
H.C ΥΊ h 1 1 OH 1 ίίΊ
A185 ЧА f 4z “OH Η,σ / y 324 325 41,9
Br 4 rif
•Ц ЦД
'S
N
XA 1 1 0
I 0 fAi
чД S. ζ®, HjN^ Ji <zBr 0
Al 86 u T CH, 4 ΓΪ 337 338 40,9
NH, ЧА
'S
.1
117
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+НГ Добив (%от теор.ст)
N CH,
Н,С η 1 1 4 CD p чСНз 339
Al 87 J AT sJ1 ΛΑη 0 4 T X 338 11,5
1 La
NH. CH, Н/Г N V
«А N 1 Br сн»
UL н Ί As. γλο н,(Ал CH,
А188 JI 0 4 T rif X 352 353 29,2
NH, LJ
Н/ 4s
А189 Vs Cd II J3 iY 4Br δ 356 357 51,9
rY
Ή ЦД
Η,ΝΖ s
N
CL II r* ή
Ί
А190 JI A/H. 0 /И 1 CH, X X 364 365 77,4
NH, HjC CH, X)
HX N 4S
Mt*
118
Пример № Продукт 1 Едукт A ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
X N III X il Я os
ЧА 4z !\ JL xBr ν γ
А191 X 0' CH, n5s T ZJfcN 414 415 51,8
A ril
u I Jl
N 4s
N
и>су\ ш 0 ΥίΤ* As
ЧА/ J S^. νγ ( ϋ
А192 X »s CHj u J 0 4 Ar 428 429 58,2
4 A
«X N s
Ν II •A r*
1 X
ιΧ^ fc OUL· V
А193 *» 4 ril X 444 445 58,2
z° A JI
1 N xs
1 < Q 0 1 OS X
и 4/ ,s. A 1 0 ΪΌ O
А194 zU III 4 rir X 454 455 29,5
NH, 4J V
hX 4s
j
J
119
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [M+Hf Добив (% от теор.ст)
N 0 CH,
«А н 1 1 fl A Л
SA. I
1ί L J0
А195 II fN</ Ώ 4 Y ΜΪ 468 469 43,8
NH,
KJ1
η,ν' N xs
a l·*
A
А196 н,сч All ЧхЧ II 1 A 0 Mz Ach, ( Ί Г 0 1 11 . 4 0 X 476 477 51,7
CH, HjCz YAM
Xs Ν γ L I
№t 1 CH> X X Ys. N s'
«А Hit 1 < 1 Hi 0 /\J\A l·’
ЧхЧ J 0 ίίΊ
д z (Γ“Ν XiZ ri U
А197 4 ΥΊ V 4 XSl 490 491 73,9
y
4s
CH,
И)С, ϋ 1 1 bP A
li Ί OH U1
А198 |l Y ho > 4 X 340 341 37,9
Xs
NH, OH T fl
Χγ
hK s
«
120
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
Н,С. Π 1 1 1 0 % r°\ CH,
Ίί Ί 1 0 Q
Al 99 II γΝ вг 4 rY rf 350 351 80,8
ΝΗ,
As. A
H,NZ N 4s
«А А 1 1 I 0 OH J /Ά r’ /A>
kA А/ Ύη °5 \) Q
A200 zA JI γ Br 4 rf 400 401 48,4
Γ ll
ч I I
AA
• HX N Ss
Ν
н,А τΊι 1 I rf 0 Г1 r* z4
Чл V L H.%A C
A201 Μ Γ ) Br X ΓΪ rf 414 415 20,7
»4 4/
A A
hX N 4s
Ν III OS
Τ
А/А/ Ί 4 <-0 Al
•rf J. 61,0
A202 A «Η СГ 0 4 rY rf 414 415
υ kA
N 's
121
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0' 1. Ν %-°
А203 сА а 1 τ I hcX \/Br 9 341 342 55,4
ΌΗ А
k
А А
N 4SH
ι: N 0 ν
0J . ,SK Ηχ VBr А
А204 1,1 1 354 355 38,4
X т ' 0' X ч r¥
\д 'SH
0’ 1. (Л ΖΊ1 1 N 1 1 3 I >-=c ο I
I Г k/Br ίΓ ч
А205 J HjN и 368 369 70,6
OS ч A X
*1
АХ SH
0' 1. сА OJ 1 ВГ^^СН, °v0' Λ
А206 ®> 3 ч υ ΓΪ 369 370 49,5
γΑ 4SH
ώΛίίώ»- .- — 122
Пример № 1 Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0' Br Οχ
1. 1 4 1
сА 1 1 0
ЧА Y-A H,C Л (S
Α207 X Ϊ 1 1 CH, 0 4 ys X 383 384 65,5
NH,
АД
Η,Ν- xn 4SH
Α208 o' I. a » 1 1 ίΓ ''l H$ VXBr v° ό 395 396 14,2
X №, V CH, CH, 4 M A
A J
N 4SH
0* 1. Й 0 Ол,
(A Xs JL .Bf iX
1 1
Α209 ЧА fyS ι*° liA ( J □ 415 416 22,9
X X ΓΪΤ y
*<> γζ
N 4SH
t N HI 0 V
Q (j tS
Α210 οΛϊΊ 4 433 434 40,8
xz\. π
J%A SH
123
2. _. «3 2 θ c3 δ Q.
a * < m g s X <D + S
s 12 o rt S X fra DQ H X b
s Cl 0 >s X 5 Ο δ
E c Щ a s a έ
f □Aa 1 4 1 °Y0’
4γΑ Ίι 0 A
A211 Y I 4 II z4N« A-Br y 444 .445 70,2
NH, ή CH, 4 AZ
u II
H/l' N SH
N V
0<ΗΥΊι III 0 AZ1
A> Jv ί V Y4 ό
A212 H.V 0 459 460 21,6
π,υ 4 JL>n
VY
zk Z*k
4 sh
o'
1. » Ол. +-0
Zys 1 1 S XN
y4 1 °X n ΙιΊ
A Ji z Γ1 8 ., y
A213 ' 0' 1 ЧА νΑζ* 475 476 57,5
ή 4 JLz
T Til
J ✓ks Jk
£. XN SH
124
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [м+ну Добив (%от теор.ст)
0* А 0 ίΑ 1 ί 1 Q П I °ν°· /4»
А214 чЛ 4ζ γ χο Wo С 485 486 41,5
ζΝ A Ντ rV >Ν
ΝΗ,
zs Jk
«X N Ан
0' 1. (X 1 i 1 A 0 1 ο * •ζ-- s
Uk 1 JU СЛ ( J
А215 1 nA γ°· V) u 499 500 43,1
ΝΗ, rY /Г
л/
Η,Ν- Ан
a 1 Ο
f Λ A
xs I 1 а ίί A
0 1 ш Η
А216 4 SAcn a T II 507 508 56Д
ΖΥ >4 Η,Α/γΓ сн» 4 Γί Ζ
/4 /4
N ‘SH
........н./адщ.|г1111пи<^Й*>**|>**|,«1>|'1 ' ' i
Ч *XSVi :-м,Ъ.-.±х·^·»» J7^· j.,a. -/ib.Ajr,.. !. »72A./x^· k
125
Пример № Продукт 1 1 Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [M+H]4 Добив (% от теор.ст)
0’ Oa. ..0 -
1. < XN
<A 1 1 Br A X'OH Z4
χ. zsx OH Q
A217 Y Ί У hoz 4 371 372 62,5
y\
NH, OH
A« Λ
Η,Ν' n 4SH
o' <K ..0
1. V 4N
0^ 1 1 p A Λ /4
> 0
A218 & Y Ί У 1 0 в/ 4 y 381 382 39,9
NH, M
A A
N 4SH
o' 1. (Л |l N III OH J A ov°- A
A219 π ^OH 0' r -V U 431 432 55,6
r ll Br 4 ΓΪ
4/ J
\A SH
?: qA N 1 e A °v°· ikS
4, Ά H.C. A ди Y 32,6
A220 [1 Jjl 0 445 446
X 0*1 Γ 1 Br 4 Π X
NH, 4
AA sSH
126
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
ζ f*
1 1 1 M /Br
A221 u Y Ί A HO ό 352 353 613
A
NH, ΓΐΙ
L Ji
«X N 4s
0
S h 1 1 Jk/Br tyr v
1 ifS
A222 lr I u 365 366 80,2
X (An, A
NH, n
As Ji
s
s OH I J
0. /к ill 1
η J? нД ΙιΊ
A223 1 Ύ 1 Br u 366 367 73,1
4
NH, ΓΪ
L A
hX N Ss
127
Пример № Продукт 1 i ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
0 II
А224 1 ’U Ί| Ν II Ί HjN Ал CH, 379 380 81,7
X II у ΝΗ, οΑίΗ, 4 HX Y u N 4S'
r
А225 1 η Ν 1 S' 1 4« Ν «» λ Β^Ύθ^ΟΗ, 0 4 Y rl X 380 381 71,0
\A V
Br r
А226 Ц Ν ιΐ ά СН, HjCz A 0 4 c/ ό ΓΪ ζ 394 395 65,9
A J N 4'
S V^r
А227 ο- 0 ιΓ 1 4 Ζ) I J ό 398 399 76,3
X 4^ •Ц 4 ά Ν X ‘s*
128
Пример № Продукт ЕдуктΑ Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
°ΎΥ Ν 1 “ДА -У f1
чЛ A
А228 ч СН, и 407 408 79,7
ζ* ΝΗ, А/СН, 0 /1 ^сн, ч ri
А/ Ν s*
0 II
Ί Y1 N III сЛ zBr A
А229 ίη Μ 427 428 40,8
А Μ NH, ч Y ΓΪ
4 A N
Ν 8 ο J
А230 чАч 1 1 ζ* Η, °Ύ) (Λ υΛ ^Br ч T A 434 435 22,1
«X kJ N S'
129
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт Β Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0 Η A
Ί Ν Α χΒΓ J
°Ά 1 ιί σ
ЧА ι Ί 4
A231 τ ^<Α 14 υ 444 445 9,7
U, 4 z
A
k j
ηΧ Ν 4S
r
Ί Ν Ζ4 ϊΐ ί? J
Υ) 1 4/ JL JL xBr
чА η γ5 γ01 Ν γ 4
A232 ιΧ II CH, 456 457 15,6
·*. Λ 4 Υ X
4ζ 1 A
kJ.
4s
r
ι Ν Γλ - J
11 Χγ®* ι¥ίΓβ'
ЧАу А/ J U 8 /Ч
Ц X H
A233 & 470 471 43,7
*4 4 V X
A
N s
130
Пример № Продукт Едукт А Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
N ш А Ч ) г
А Ί °ххъ Ό А
А234 У Ν 0' А I и 486 487 71,1
ЯН, 9 ч А X
нХ A J N А'
Ζ·
А235 S Y N 1 Ί Q 'уЧ) θ/ο ) 0 496 497 96,4
Λ^Ν ΝΗ, 0 ч м X
нХ А ζ N А
jf
S N
А236 1 I N у н, уЗ 0 |Ά °ό ч Υ Γιί >м 510 511 84,6
w' А
Пример № i Продукт ЕдуктA ЕдуктΒ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
α
А237 X Ν ιϊι ή Yzjj ΝΗ, ,ό уЧАсн, CH, φ· Λγ сн> 4 ό ril 1 518 519 41,7
Α ζ Ν S'
t 0 II β
1 η III Xil <4Ζ Υ 0^ ό ΥιΙ
А238 νΧ \Χ V 4 X 532 533 28,8
ΗΧ AJ Ν 4s'
г
А239 1 1 Ί βΧγ^οΗ ΟΗ J 382 383 83,7
Ηθη 4 τ ГЙ X
ηΧ A JI Ν V
r
Ί '1
Ί
A
I Ί f
132
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [M+Hf Добив (%от теор.ст)
Γ rf
S N
0, Π 1 1 0 Ϊ) /А»
A240 J A IP /W Bf Q 392 393 54,8
nF 4, Λ rf
NH,
A../
hX N 4s
rf
s N OH__
os 1 1 0 J
A241 Q rf r “OH °rf€) Br *4 0 rf 443 444 75,0
Ж, A ri
JU
HX N 4S
rf
s J )
ox fl -ZCH, h.%aJU
ΑΆ, Ύ \Z ц· z T /S
A242 c 457 458 50,2
rf Γ
Az rii rf
M
4S
I
I j
133
Пример № δ ex е ЕдуктA ЕдуктВ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
t ί Л-
1 Ν rd мМЗ X <А
А243 Λ ο1 457 458 44,9
ι ΪΑ ч Υ
υ ΓΪ
kJ
X 4S
1 Ν 1 -ο \ £
0. Λ 1 H,c^zBr ΙίΊ
А244 ϊ Ί A Ο A 352 353 54,5
υ. ч
СЦ γΊ
ΝΗ, k >
X Ν Чн
ν’ Υ* Ν ζ<4
A II 0 ίίΥ AsZ ен.
А245 UL I Ί ζ Α Д/Вг H/J V ч Υ у 369 370 85,5
A
ΝΗ, kJ*
X Ν Чн
X ί ΛΖ<4
OH
1 ен, ϊ ΙΪΊ z 'CH,
А246 υυ II Ί SUy0H нА Νλ. Υ хм 370 371 60,7
A A Br Μ z^
k Д Чн
X
134
Ί
J j
135
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
A251 CH, p 1 * OJ T N x\ И» k/ J/'NH, v*. Af0“' М/ hXtAsh 448 449 70,4
A252 <4 1 1 k X4 1 . Ψ k βζγ0 Λ CH, CH, А/ч ΝγΧ цнЧгЧн 426 427 39,0
A253 Vy 4 NH, H2C^X/Br OH н^гкРчн 324 325 66,9
A254 HoALC он NH, OH н/г^тЧн 328 329 90,1
j
Пример № Продукт < δ >> и? ЕдуктВ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
А255 ο^ΝΗ, ΝΗ, • У'- 0 JL·®' н/ι он 341 342 114,5
А256 ΗΟΚ ✓Ν XIΔ τ ΜγΝ ΝΗ» OH Άι Вг он HjhAhr'sH 342 343 70,7
А257 “Χ4! АДХч νγ0Α in, it, bZ'y'Sh, 0 OH η/ΑυΧη 356 357 77,7
А258 • СС8· OH 374 375 87,1
137
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Έ: о CQ S3 Н ю С» О \С’
ноч /Ίι OH
но' LA YY Αχ* δχ/χ^ΟΗ Br4 w09 HO Λ
N III
А259 L A* 342 343 85,3
IU
A
< A
нД N 4SH
OH
Н0ч X HO. Λ
но' La ΤΎ Αχ* 5άα Br>
ex
А260 N III 342 343 733
NH, ο
V
нД 4SH
OH
o HOS
m yY “v^ ч/\А A
1 н Q N III LX
А261 1 p 419 420 91,3
®4 IU Μ A '^Ν
IL χ
Ν 4SH
Н0ч Vs Br' HO. ΟΗ fS
А262 HOZ u Ά A/N *A A N III Υ 397 398 66,2
CH, CH, ίι
NH, X 4SH
138
Пример № Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0 f*
νΆ Y f Αυί Н^В' 0.,0 A
A263 νγ ч N III u 350 351 50,5
ΝΗ, ΪΊ N
Η,Ν' ΛΑ
A264 0 Wk CuCsJk’ νγ OH H,(A| Br N 111 ?* 0^,0 Y 368 369 49,1
ill Ίίι^Ν
HX Мзн
A265 Vs„A η f Ν^/4ζΝ ΝΗ» СН» ΒζγΎ 0 0.,0 o 382 383 58,6
il Ά*
Hji'
139
Пример № ! Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
Ό 0* Υγ ^0 ( 0^0
А266 A Αχ I } Ν ш Y 400 401 53,4
Ц ΛχΝ
нХ AAsh
H.SA ХЧ Br> K Y\/0H °XZ°
А267 γ'ιΓ Αχ S/Xz0** N Ш Y 368 369 48,9
4 ΊμΡν
AAh
Vs0A to
NTs τΑγζϊ'^ζχο'°1’ Brs
A
А268 N V 368 369 31,8
H Хч
H/i' AAsh
140
Пример № Продукт 1 1 ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса я (D + о Добив (% от теор.ст)
А269 0 sY f NH, СЦ b<Y° Nx CH, °Ny° 381 382 30,2
А270 Δί f V ΜγγΑ Br^4^0 A CH, CH, °Ύ° Η^ζ^Ν^εΗ 423 424 17,0
А271 CH, OH °y\ ^1» Ί NxAA 4 γ XCH, NH, «У· hxC^SH 338 339 71,2
А272 CH, OH ^Ύϊ Ί ЧАД 4 V γ x0H NH, A 342 343 50,8
шимн
Μ
Пример № Продукт Едукт A ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
он П ZCH, 0 ’
А273 0 1 X ч T » ΧχΝ Α 1 JU HjN N Ϋ 355 356 96,0
0^ Чн, '4 /Y
ΝΗ,
A zA
hX N SH
он
i I Ί k/N ρ !Ά OH Н,(А| 4 356 357 69,0
А274 N
Br ill
111 N
ΝΗ, hX ^N^SH
ft
0. ] 5 ΊΓΪ Αχ* Α ΒΖγθΥ Y
А275 ч 0* k 1 0 N 111 kz 370 371 80,5
CH. fU
ft и*.
0. 1 ζ* ,s. Вг^уу^ОН Αχ
Υ Υ X ] OH N III u
А276 •γ, 40Ζ s 372 373 85,4
4
ΝΗ. OH ΪΊ N
A zA N SH
142
Пример № Продукт 1----- - - ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
А277 ?S OH °y4 NK) Βγχχ/θΗ ά ν N 356 357 69,3
А278 CH, OH °y4 NXv NH, N Ж” н/V SH 356 357 58,9
А279 NH, -AA ВГ 'q </* 434 435 84,4
А280 ft 0 “> (*> °vA f v νγ NH, βΖγ0 A CHj CHj 0-^ КуТ^ГГ^БН 411 412 80,2
................................... ' ’....................... ............... .......
143
Пример № Продукт Едукт A ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [M+Hf Добив (% от теор.ст)
OH
А281 НО. А II Ц N III ά Ax <*3 338 339 60,6
nx А чХМ Ч. Ιϋ A.
γ сн. Κιί 4
»п o
H,NZ N 4SH
OH
но. (1 N III ά o / £
А282 II πΊ 342 343 59,3
и Υ он JU A 4
ΝΗ, kA 4SH
hX N
OH OH o
но. ΙΊ χλΝ 1 ra z CH,
А283 ЧХ\х Ϊ 1 г* '^yU'oH •X) N III V 356 357 62,0
Br III
NH, ώ N
hX 4SH
zCH, OH
А284 Н0у ά. ίΥΊ bAV 0 N m Y ✓°x z ЧСН» 370 371 553
4n nAn Δ ^N
T 0 0 1 i v
NH, CH, «X 4SH
• ^^ίίη*ίίΜι·№
144
Пример № Продукт L ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
АН, OH
но. ίΊ lYl if Ύγ Л\
А285 Uk k' J N III V 388 389 59,0
Ν.κ J iy JI ✓is
OAn
Jh, LA
N SH
OH
НО. A Br X/0H
А286 LA IV ,/χ^ΟΗ N III V 356 357 43,2
1 11 Jk
rik^N
it, LA
N SH
</* OH
но. fl Br •0+4
А287 Uk N J N 1 V 356 357 46,6
Njx >* χ^Ν III riT^
•Ц Η
Ysh
OH
но. Uv Ί1 bA \лц Ά N III А^сн,
А288 „ I k rP 434 435 62,5
чХ* > NH, 1(1
ί/^sh
145
% a Η id < ffl лена маса rt X o t_ Έ Q. O „s
ο S X 1 >ч £ >> υ rt X X x 5 &E s i X S H k© o
a Е а Е of uf £ i gs
но. γΥ сн, bZ4^0 OH A '°Yh,
A289 и 4AySXzX0 ζ N III u 411 412 24,5
jzAz CH, CHj Щ rit ^N
NH, X A
n sSH
«А cHm,™ CH,
Η°χζ рн. H,c^Br H,cz u Ася CH, ’
A290 ДЛ Π Z\z Az Ύ N Y iii 1 -Js. 421 422 100,6
1ί 1 V\
сн. N<< Λ yN ч L
»V< < 4SH
«А Г5
рен, 0 H.C ΥΊ At CH.
A291 н,с ЙД Ί χΖΧ у Ί γ JZBr HjN N Y iii 1 os’ 438 439 75,4
сн> NU! у1* 0*4«, a) ^QW
«А l·*
A292 н,с ,с 1 ί01* Ί Zxz ί S вАц^СН, H HA Ill 1 rb 453 454 58,8
N. 1 сХо u X -X?s Z^H
4SH
J
146
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
н,с^сн, ген. 0^0« <*3
*44 BrxVX/0H hX 'Sy''·
^xZXz0” l| CHj
нД fl 439 440 50,2
А293 Ν ι III
°s ν Ay III Λ
*1 1
H/4 N ^SH
Г1 OH
> liY .O^CH,
А294 но. ц if H2 c<^/Br N Ц Y Ίίτ xjs Xn 352 353 68,7
4/N 4 лд 'SH
вг^он .O^CH,
но. N Ik (J
А295 п 356 357 73,5
ΪΊ
II k KA
OH “SH
ii.
A 0 OH /%✓ V°S
но„ Yil JXsr Η,Ν 4/ N т
А296 Uk 4 Υί 369 370 92,9
ЬК > II оАц “X дД 4SH
мн,
ЙЙК9МШ
147
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%στ теор.ст)
OH
OH I И ,Ο^ΟΗ,
А297 и. γ хГ Ά η3<δ Br N III U И ^Ν 370 371 78,6
U X Ν ‘SH
NH,
сн, OH
У ιίπ zO^/CH,
А298 U У/ Δ zSx 1 β/γ %<3 0 N U ίτ 'Xty 384 385 71,0
Un 0^ s 1 Ν 'SH
NH, k
г
ζ Ύι FA iS Οχ/СН,
А299 Uk |Y zU w i 402 403 84,2
ίπ
Νχ/ AJA NH, 1Д SH
r*
A /Αζ X<Z«,
А300 ц У* Ar в Γ^^γ^ΟΗ OH N 4 Υ ιίτ ^N 386 387 100,9
A/N > Y .HO Ιςμ 4SH
IW, OH
148
Пример № Продукт Едукт A ЕдуктВ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
он
J Ay zO^/CH,
SA θΥ/Χ/ΟΗ N
А301 UL γΎ ’к т •4u 370 371 100,4
•V II U
«ζ N Ан
7 ОН (Ύ ζθ^ζ<4
ВГ\^пхСНз Υ
А302 XX SxzY/Ч и N И /s. 370 371 82,3
γ ΓΥ
1Д
ц ΊΓ SH
у ίπ .Οχ/СН,
N и
АЗОЗ k V V 0 III А/ xjs. 448 449 82,0
11
A V 'SH
/x
он
А304 u Λ* flf V Υ» вАу° γΊ сн, сн, 8 9 Л ζΟχ/СН, 426 427 60,2
Hx, 4zM ΙίΑ
SH
ΝΗ»
149
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
OH HO. z-OH
ά X I
A305 H0z νΎ A N kX Z^s4 324 325 26,8
II k A
CH, k Д
Η,Γί N 4SH
HO. ZOH
ά Br^™ T
νΎ ,s. N III kX 328 329 33,8
A306 но A z<4
aJ Чн
y. 4SH
NH,
OH H0x 0 z0H
ά X 0 JC* N
A307 H0z ΓΪ III 341 342 43,1
A-zN (Χνη, Ar Z^N
ΝΗ» 4SH
OH HO. Of ZOH
X CH, OH 1
H0z CI Xv Ά N lit kX
A308 N^, n Br ll| 342 343 34,2
M
k !U
Η,Χ 4SH
150
Пример № Продукт i—, Едукт A Едукт В Изчислена молна маса (4 Я «ί ίο. ст ii д ώ Добив (%от теор.ст)
НО. z0H
А309 но γΥ Ί вГу^еи, Ν ill Y A 356 357 30,9
Χ/Ν - X . 0 ίπ
' γ 0' ? Ο. u
NT 4SH
OH но. 0 z0H
A
Ια υ ιΑ |//ΧβΓ Ν
А310 ν ί » и III Ar z\ 374 375 34,7
ΝΗ, 1Д
\ψ N sSH
ΥΎ4 А/N / но. z0H
но 6 Вг^у^ОН Ν III u
А311 L OH Ιϋ Ar 358 359 41,0
γ но 1 1Д
ΝΗ> ΟΗ нХ N 4SH
hos 0 z0H
H0z .ДЛхГХХ·* ΒΓχ^ζχ/ΟΗ N Ш \Y
А312 II Ц Αί z^5> 342 343 33,3
4 u
HX 4SH
• ί
151
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
HO^ 0 ,0H
rii ΒΚ^ΖΧ,/Η
нох Ms A u N
А313 II S/N s lift 342 343 25,1
NH, 1Д
N 'SH
HO. Π z0H
X 0
CL XX zvsX4 N
А314 II Sz11 III Λ AS 419 420 303
1 Λ
4 <//
н,ьг < A N 4SH
OH h°s z0H
£ ZN I . bX4^0 N 0
А315 НО' ί 1 N. <4 III A AS 355 356 363
YA/ 'N As
S^ y N 0 1 lx
NH, CH, • Η,Ν^ N 4SH
А316 ά rr SsA0 bZV0 ft HO. N m 0 z0H As 397 398 30,7
^$Z CH, CH, Π
A A 4SH
152
Пример № Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
А317 он fjl f ЧАг νγ k н,с^Вг 0. 1 N ||Г Αχ χΧΖ 368 369 68,9
A н ΖΊ ζ^Ν
II X -X N 4SH
0ч OH άχ W/' .OH вг V 0. ] Ду°И
А318 Νχ Jx .Ν V γ кн N III н 372 373 77,6
ΝΗ, Χγ 1 χ\ ζ^Ν
II ьуг 4SH
г· 0. 0Хч 0 Jk/Br Η,Ν ^ζΖ 0. 0^ Αχ
А319 νγο* кн, sX 385 386 107,4
A II ζ^ν
II нр N 4SH
А320 Ά Δ νγ ζ^ΟΗ OH η,δ Br ?* 0. 1 ш 0^ Αχ Δ 386 387 64,2
A 111 |ί Ί*
JI ч X 4SH
153
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
°1 1 г. гг Ί вД^у^он 0. 1 A/“
А321 А Jis/* Д ζγ но η он N III 402 403 88,7
NH, OH | Ί
1 н,н X Τ' Ν xsh
°yS н,%ДД ДаМЛ Br\ W хон 0. II у
А322 н Αχ N III X 386 387 73,8
1*1 ш и
II нХ4 . Х> Ν SH
А323 ц ^Ал Jy3— As. Ji Вк ZX 0 /СН, ъ 0. 1 N III zL°H 386 387 74,5
III |ί Ί
JI н/ι . X Ν 4SH
г °4ril vs0AA γϊΑ °ХН 0. Π οΑ ДуОН
А324 ’’V У* \ nh, ч/ А 1! N III V 464 465 833
/> III II Ί x$s
JI Η/Γ < X Ν 4SH
I
Пример № Продукт 1 Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
PS он f Υ yAsAo PS -o £
0 H’S ώ βΖγ0 Δ 1 0. 1 ΖΊ z0H
A325 Τ ιΓ Asxn N 442 443 85,6
CHj OS III x\
νη, II
JI . A
Н/Г N 4SH
OH
нох π ν^/ΒΓ
н3с/ ЧА 1 N III
A326 у ч T Ί 322 323 53,0
ΝΗ, 'T
1
Η,Ν^ N 4SH
OH
ноч Q bY^0H X
H,cz ЧА ι^Ί I N III
A327 у 4 Y il zX^> 326 327 19,3
ΝΗ, Y Z^N
1
hX 4SH
OH •
НО. Π 0 ИА, ΖΊ
Η,Χ ЧА X и„л^вг I N III sA
A32S У оАн, HjN 339 340 88,1
. NH, Ίί ΖΊ
JI v A
X N 4SH
155
Пример № Продукт < ^“4 Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+НГ Добив (% от теор.ст)
OH
Η0χ H,CZ а £j OH ...Л 4 ό
А329 4γΝ N III 340 341 77,3
NH, Br III A
Η,Χ N 4SH
НО. н,с' 0 /г Az 0< 1 bX'vSh, HA OH ό
АЗЗО Nx s I 0 N III 4 354 355 683
NH, СНз IU A
HX N sSH
нох «X а ίίΊ Z^Br HA OH A
А331 k/N U N ill Ψ A 372 373 593
H^r L Д N 4SH
Н0ч OH
А332 нХ и Λ/Ν , Y HO в4у4н OH HA N III ό 356 357 753
NH, OH III A 4
N sSH
'1
J
156
Пример № Продукт ЕдуктΑ ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [M+Hf Добив (% от теор.ст)
АЗЗЗ V ' f Υ N^As/N Br^/χ^ΟΗ OH ^yS yk HjN^N^SH 340 341 47,0
А334 ΛΜγνγ ™2 *Х/ЧохСНз OH h^AAsh 340 341 60,5
А335 Л>л ο. / s J >*ο JE bZY/Y^'4’ OH 'VzCx^· HX^A^SH 418 419 80,5
А336 γ, ζ V Η^ζλ^γκΛο k βΖγ0 X CH, CH, OH w н/тЧн 395 396 74,6
......ιηΐΜ1Μΐ№ίίίί№·~*·-^....... . ι 1Я|Щ1Й«Й1И*1М1М1Г«<1МГ|| I IT i~ r ...................
157
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
ΗΟχ n
H0s H,c^Br A ' 'CH,
A337 H0z a 1 I N ill u 354 355 56,4
NxU 4 ·
V <4 i J
|!ц 4SH
>4 OH
Н0> 0 HO. z°xCHj
A338 H0z a fX 1 JA Η,Ν N III u z^S 371 372 47,4
^NH, A
γ 0' NH, u
H,/ N 4SH
0zCH> OH
ноч Xi CH, OH 1 HO. iT Ζθχ CH,
A339 Ηθζ UL НзСХ N Uf Ύ 372 373 68,5
N<. A X/N Br Hl ΙΊ z<$S
1*2 1Д
H^i N 4SH
</*> OH
A340 нох H0z u As ΒΖγ°4<4 HO. N III T Чн, 386 387 81,0
xji z L 0 III 4
ηζ oz 9 1
X A4 4SH
-I:
158
Пример № Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
0^ он
нох А All НО. M ,04 <*>
Ux Ar Ν III
A341 404 405 77,1
Να, <$Z kyN V IU A
NH, 1Д
A N 4SH
OH
но. И x0.
но. ώ CH,
A342 НО' ,s. II 1 вА^у^он OH Ν III y 388 389 64,1
z4z ,N A Ar ^N
HO > 1
NH, OH CjA sSH
OH
Н0ч A П /К ' CH,
A343 kA M S^/χζΟΗ Br^/x^OH Ν ra 372 373 65,5
Νλ. J
A
y 4SH
ноч A ¢1 βΤχ/Χθζ0^ но. A ACH,
A344 kA Ar S\z^ox'°k Ν III У 372 373 67,9
•^z l(|
A ^N
»<« У 4SH
159
Пример № Продукт ЕдуктΑ Едукт Β Изчислена молна маса Намерена [М+НГ Добив (%от теор.ст)
ζ«ι ΟΗ
“хХ ο ΗΟ 1 γ °ЧСН,
А345 νγ zxz-JX^ ΒΓ X), [ Ν ill τ Α ζ^· 450 451 77,0
1 ο
NH, Μ I
Α Η,ΙΓ Чн
γ # V Βτ^γ^0 II ΟΗ Αγ '°γ
А346 Αγγ χΧο Ζ [1 III γ 427 428 77,2
CH, CH, III Αγ
X' у II ^Ν
II ч Α Чн
9χ0ς F- ΟΗ
HOxJx Λ 1 ll Γ H2C'^Z/Br Os |ί Αγ '°'<4
А347 ^«Αγ Λ II Ν III γ 368 369 69,5
1 4 z$s
Ч' γ Чн, II Αγ ^Ν
II χΑ Чн
AS ΟΗ
wxX d ill Υγλ Ζ4» Вг^0” [ί Ν III Αγ zU4h,
А348 Τι ί 1 372 373 10,7
νγ ^ΟΗ 1И Αγ
NH, II ν Α 4Ν Чн
160
Пример № Продукт 1 ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
0^ f4· OH
A349 но. ά Ν<, У* Υιί ζΑζΝ γ (Γ'ΝΗ, 0 zV 0. 1 N IO ΖΊ z°x xch, z$s. 385 386 46,2
II
ΝΗ, JI < zk
Ηχ SN sSH
PS OH
ноч А Ζ* y^Sh OH i 1 o. II ΖΊ '°'CH,
чА γΎ* Нзс ] π N III'
A350 II 1 Br X 386 387 75,6
4 |j
< zT
Ν 4SH
Д N III OH
A351 S· ό у ιΊί A βΖ'γθ'τΗ, 0 A ζθχ CH, 400 401 31,7
Αγ 0Α0 IU II /X. ^YN
CH, JI s А 4SH
OH
ноч ά J0 AA 0, ΖΊ \У z°x CH,
A352 U N III /$s 418 419 90,8
IU
4 [j
s A 4SH
161
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
о-1 4 ΟΗ
ri BrZ A^OH 0. II /Ί X ο / $
А353 А' JU |ϊ ZS. 1 OH N III υ 402 403 92,4
Nx S но4 1(1 li Ί ζχ
•4 OH II A
Н/Г N Ан
(λ Ύ ΟΗ
Λ ZCH Br\ ^^OH Ί* Жсн,
ιΑΑ Η Ί ]ί υ
А354 II 4ζΝ *4 Ί* αν 386 387 73,2
II ζΧ
Ah
ΟΗ
Μ Br4/V ’ 0. Αγ °чсн.
Цк ΑΥ^-ύ^0’1 1! χΑ
А355 υ N III >&· 386 387 55,6
Af
**» II
J ч A
Ан
Τ' ΟΗ
Λ °\„»Ч (λ 1 Ί ζθκ ζ Ан,
ΑΑ II N II χΑ
А356 U 1 V 464 465 85,4
ϊ V III И Αγ Ζ&-
A* H J
0 A
N Ан
162
Пример № Продукт ЕдуктA ЕдуктB Изчислена молна маса Намерена [М+НГ____ Добив (%от теор.ст)
0 Η,Ν. ,ο
0 X Yr s bZ^0H ( Ί
А357 II z4/N N 4 III X 339 340 58,9
NH, III π ί
JI Ά Ν SH
Η,Χ а г/ J? CH OH H3cA ( ζθ Ί
А358 1 h Br Ν 4 III X 353 354 89,1
k Η Ύ
JI ΗΧ4 Ά ‘Ν 'SH
0 «Λ Λ)
Ό X vSr Λ вХу^СНз 0 ( Ί
А359 0^0 k Ν 4 III 367 368 61,5
NH, ill |ί Ί*
JI Η,Η . Ά Ν 4SH
163
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
Η,Ν, J3
А360 sz ΥΊ A/b hoX bP Ύ OH Yh ( Ν 4 III Ί X 369 370 65,2
NH, OH III н Ί* XN
II Η,Κ . X N sSH
0 «χτϊι A Br4 ^OH Η/Ι> ✓0
Us rA χ/χ^ΟΗ ί| Ί
А361 [1 Ν S III и X Az A 353 354 61,7
II X ‘N ‘SH
HJiy X
XrSi A V1*
LA rY8 Λ if Ί
А362 Ϊ *A |l N 4 III и sX Ζη 431 432 53,9
II x* ‘SH
164
Пример № Продукт Едукт A ЕдуктB Изчислена молна маса св К ° t-, 8· Е* ас £ Добив (% от теор.ст)
0 X N zy0
и ΥΎ *Ά0 A ij
А363 X» /AzN CH, CH, N yr 408 409 61,7
NH, ιϋ ΓΥ
11Д
HJf N 'SH
N ιΐ[
С1 rY ч T
А364 II N 317 318 35,9
CH, ill X>X
NH, M
l A
Η,Η N 'SH
N A
111 а Ar 0 А/ВГ HjN ό 24,5
А365 V II AvzN (Anh, N lly ij 334 335
4 • N
L As
Η/Γ N 'SH
->-·^^-·^· VS>
I /
165
Пример № Продукт Едукт A ЕдуктВ Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
N
A366 11^ a N<- rY' Ύ y NH, k 1 CH, Вг^Х^СН, 0 N III Y A ^N 349 350 41,2
Η,Ν^ N 4SH
A367 N lll a Nx> A 0 σ чВг N III T 367 368 45,2
A III и ^N
Η/Γ La N 4SH
N III
III a Az4^“ ΒΓχ/Χ, z0H 6
A368 γ N III 335 336 50,1
A III
‘SH
A369 HO. a X) Ду k Η,οΖ4^ ,Вг Ck Й OH ό 4 343 344 75,6
NH, ΓΥ
нХ N 4SH
166
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
OH
H0s ίΧ Ck
/А
σ' Xs 1 ζκ zOH Br N 11^
A370 4 ΑγΝ Чн Υ 347 348 89,4
ΝΗ, π
ч а
X Ν 4SH
ноч τΧ ax OH
αζ ΎΑ X 0 Ал Н/Г ό
A371 W N ii^ 360 361 81,7
»«r ΙίΊ
X Ν 4SH
OH
αζ a ΥΛ OH н,сА Ck ό
A372 Br N III 361 362 89,0
NH, Ш iS X
Ηχ N 4SH
но. ΥΔ] Ck Ν III OH
A373 αζ V 4 X k I bZAZ^ch, 0 Y π z$^ 375 376 60,8
IU
ΝΗ, сн,
ч A
Ημ N 4SH
167
<OJ _, ce S Й я? Λ & 5 §
СХ <u S & r < £ m Ъ a> ч 4 * υ л s ® <D rv ET s + Добив (% от те
s ex c ex C i5 uJ t 5 £ § ££
HO. fN jA) 44вг a\ OH
az kA A/SXV A
A374 Nx k/i N III Y 393 394 69,5
IL A 4
Ia
hX N 4SH
HO. 4 Ox OH
o' kA νΑγ'δ'4'Α'4ζ'0Η 1 Ί Brx /\ /0Н A
Nx AsA4 N ill
A375 Ύ A 4 361 362 21,9
LA
HjhT N 4SH
OH
HO. ^N Ox
Q ВгХ/^лхСНз ΐίΊ
1 и As^m N III
A376 A 361 362 56,5
NH, IU
Z4N
«X N 4SH
A a4 OH A
μ Ί V«|
0,/4/4/¾ LA
A377 k b /x 0 N 'C 438 439 90,7
A
4 A
lyX N 4SH
ЙМЙЙ
168
Пример № Продукт ЕдуктА Едукт Β Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
А 378 Ц н/ ОН ρΥ^Ν HjN гм SH . CIH Ο. 14 Μ] |ψ / 476 477 40,3
А 379 АМ- OH Ν γ h/tSAsh Β^Ν. ΒγΗ NJ Η 462 463 16,4
А 380 fV^0H Υ β\_Λ ΒγΗ NJ Η 446 447 71,7
А 381 ιτ№Γ чХх HjNmAsH η2ν^Βγ 388 389 743
А 382 усн» ΝΗ, Ц Ά ή Η,Ν Ν SH 4Ν Υ^/Βγ 336 337 76,4
А 383 F Ά ή χτ* 376 377 683
169
Пример № Продукт i ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [м+н]-_____ Добив (% от теор.ст)
A 384 Ж ф jjOkzBr 376 377 66,4
A 385 “4 OH А-' ф m 0*4 388 389 64,9
A 386 N^kjZ* Ao N=o o' & ф О.ЛЛ V 0 0 393 394 57,7
A 387 s & ф c4V^-a сгн 431 432 23,4
A 388 Л ф 400 401 46,5
A 389 Jw ф 4α ф” 456 457 5,5
ς...
*
170
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса св И ο t— if a S HH 1— Добив (%от теор.ст)
A 390 BrM) 386 387 62,9
A 391 %*О^Вг 0 403 404 60,2
A 392 “ух f ys *S Jc ¢) ВГхХЧ0' 0 416 417 18,0
A 393 ά Φ νΑΑβγ 383 384 55,6
A 394 MJ-i г Jc Φ Βκ FyF ά° 424 425 56,5
A 395 *1 Joe $ 527 528 67,8
A 396 n^OCan hjnAAsh Н>Вг 367 368 13,6
171
Пример № Продукт Едукт A Едукт B Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
A 397 NH, qz-bt BrH 343 344 23,6
A 398 HjnAAsH clYrci 384 385 15,6
A 399 yXx Η/ΓΤΓ'ΈΗ Ns-p Br 367 368 72,4
A 400 γΥ>Ν h^SAsh NxO^Br 367 368 7,1
A 401 °4 YjTU HjnAAsH Вч FyF ά° 408 409 78,1
A 402 0sX/4zCkJy%. XT Ά *> hJV'sh ВгчхОк/^^^ 511 512 45,0
172
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт Β Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
A Ο Η1Λ Ο
ΐίΊ A χΝΛ^ΒΓ
A 403 N i I Ν γ Η 380 381 21,8
H/AlAsH
0
ΟγΟ> *уЧ| 1^1 Ο HfA 0
ΑζΑ ΑΧχζΜ A κ,,Α^ΒΓ 399 47,3
A 404 Si ' Ν Η 400
Ι*ζ ιίι*Ν
н/ААн
ОуСИ. ΜΎΊ *4 0 нД HO^Br
A 405 ΧΖ^ ΪΤΊ Ν γ 353 354 56,6
JLJ k
X 7 γ ΟΗ Ύι Ν
ΝΗ, Η^ΎδΗ
Ο
4 ΗίΑ
Μ но^Вг
A 406 Ν Υ 367 368 43,3
Αχ·
Ц h/AjAsh
«γ01» 0 HhA
Υι ΟΗ
A 407 V ΥΥ^ΟΗ Ν γ 'V1 Ν A 367 368 49,8
Νχ X ✓Αχ Br
»*S 1 χΐ
HjN Ν SH
173
Пример № Продукт Едукт A Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (% от теор.ст)
A 408 ( н/A / 4 y Lz JL .OH N^S FYf ncX.cn HjN^N^SH HQ'X'Br 364 365 68,6
A 409 FYf ncX.cn HjN^N^SH Jy-C г 446 447 57Д
A 410 ( A / Κλ, FYf NcX.CN HjlObH Н/А--ВГ 377 378 15,5
A 411 чХХ H,nVs h P NsXzN h/tScsh CM HCI Μ 332 333 35,4
174
Пример № Продукт ЕдуктA Едукт В Изчислена молна маса Намерена [М+Н]+ Добив (%от теор.ст)
А412 H/rSAs Os N\XkN h2nAAsh MeO^Br 310 311 86,4
A 413 rr0H HjN гч Os er™ η,ΛΑη MeO^Br 326 327 46,4
175
177
178
179
Г '1
182
183
-----------; ¢/- ' ..................... ' *'
I
184
185
186
187
ϊ
188
I
189
190
191
192
-»
4>г
Л
I
193
194
Пр. № Продукт Молно тегло
H,CS
N ( Y^ch,
FA 1 1 F 481
B83 kA r j
1 N
X
NH,
Ail 1 1
kA У 1
B84 A ,Ν z ' 0 P 442
A
Pi
o V
1 l 0
FA 1 428
B85 kA II Xz X
II .N
X
A 1
kA Г if zS,
B86 A <N A °n 463
o' У%
NH, // /
\^x
a
..Χί^η
195
196 ‘-Ζ
/,
197
.'tf r
198
I ! л
199
200
201
Пр.№ . Продукт Молно тегло
N
1 НзСх з /СНз
Bill ц у Ίί A 379
ΖΝ сД
NH,
N
Ck ^χ
1 1
sx o / o
В112 Γ ч II zN SA 435
oz
1
NHj
N
Ск ΎΊ 1
U· 419
В113 1
/уу Ύ
N*<2 A
N
°Πι 1 1
чЛ у* ^χΗι4 5
В114 и Ух > J 465
0 Y
1 A>
4*
203
204
205
206
207
Пр. № Продукт Модно тегло
N
Ύ1 1 1 zCH, -CH,
В135 г if aA ?0 451
<N Λ
(\
NHj 4
0/ i»Aj J 515
В136 0
% /
N
ΎΊι 1 1
чД .Sv
В137 LW: ДлО 415
0'
NH,
<4
1 1 1 fl
ΎΊ 1 HX A/
В138 ЧА s/^0 419
II UzN
hH,
208
209
Пр. № Продукт Молно тегло
Ох η h I
1 N- II Λ
В143 ЧА г ‘N 381
As XN <4
NH,
Οχ Ν Ί1 N o
ζλ r 417
В144
и /N
NH,
Ck ί 1 r \
СД г < ж A/0
В145 II 396
Д< 'n CH,
NH,
N
ck Ά 1 1 ·<.%/>
В146 СД II 1 % 397
A/N Z
N4
210
I j ί !
I !
|ίI
I ·'
211
212
I i
I ξ
J
J \
i !
♦
213
Πρ. № Продукт Молно тегло
O’
L h
0 V н 1
B160 ii Y zCH, 425
A. >₽1 z°
1# cr
NH,
CH,
0 X
!♦ N
0 II) 1 1 Ай
B161 kA π 1 I 0 494
Jn A
X r r
NHj /*
H>c ps
J J
0 0
!♦ .1 1
°*Ύ>ι 1 1 crY Д)
B162 Ш zsxA 0 602
AzN A z
X Ί I
NH) A
0'
I* \|
°Ύι 1 1 n
B163 KAx А/ 391
h
СНз
nX
NH)
214
215
216 •j
217
Μ..... №
218
219
i \;
445
220
Пр. № Продукт Молно тегло
B188 r= ks Xs 1 4 1 к л. Υ Ί ?* /N oXX 430
B189 YJ k> Xi 1 i o чгкг0^ Ft0 439
B190 CH, r 1 Xs 1 4 /sx Z\ ΖΟ1 γ y s oz * Jn k k k Г 0 III 0 Ц Au 503
B191 u ΖΊ N (Y γ ysA ZN 401
?» !
221
f I <
I
223
224
Пр.№ Продукт Модно тегло
Yil I 4 1 0
B204 чД r rsJkr Ί] 429
X 4Z n н,(А II Ύ»
ι”3 °ΎΊ > 1 1
B205 Μ r T γ 469
I**, V a
V- Ύ) 1 1 ,СНз XH,
B206 γ Τ τ 0 447
Az zk ΐ u
0 Q f %z°
B207 н/ с N A) 511
(
1 н,с
I I
225
iiMujatwiin’
226
I
-η»иги
227
*1
J
228
мММШМй
229
I
230
и
S
ή ij
232
233
Πρ. № Продукт Молно тегло
B240 sP in ·ν4γΝ<γθ\/40 /Ϋ\ 471
B241 4 1 x>S\ ιί j Γ* 456
B242 ζ υ ζτ ΝΗ /η 465
B243 VJ γ 1 γγ·^ 0 ΗΙ^° Η Μ 529
234
235
Пр. № Продукт Молно тегло
В248 V .1 Ν», α 519
В249 °XXJy 0 XyL Η,Χ 584
В250 сн. сн, k Λ γχ^ 0? 456
В251 ν. /У цсИсн, 455
236
237
i
238
239
240
241
242
243
244
245
Пр. № Продукт Молно тегло
B285 Ν Xl 0 ΙΙΊ NH, 4a 402
B286 VsA I XL ί < ΓΊ 1 rx \лДР F Y 0 ZN 452
B287 Ά4! i ш zS h 0 γ Ай a 1A x αζχ/α 4 453
B288 hr 1 4 429
246
247
м4
248
Пр. № Продукт Молно тегло
В297 «.Сух II U* ZY 1«. 495
В298 ж 4 1 y/sx H J fN 0 llA Чн, 456
В299 -Л (? 1 τ γ\Α° ΖΝ 4 443
ВЗОО N Vyx || kAJySyx^o AxJn J< OH Xi ο/Γ\ a 477
1“- *
249
γ
250
251
Пр.№ Продукт Молно тегло
V / \ /Р мА 0 °%/°
В309 Н/4 0., s. 495
<° •
н,с
’'Szx ί Γ 1 4 1 X
В310 ινψ JL J. if 398
XT NH,
В311 ί ш Γ I* A iH, 348
Η>\ x)j I 0
В312 АГр < 0 611
* <2 u a
Λ и
252
i ί
253
254
255
256
257
Пр. № Продукт Молно тегло
(Ml t ζαΙ 1
В332 7 s ί vs Ϊ 4 k 0 V Чн, 419
αΙ
Са X A»^
ВЗЗЗ X » Αχ ΝΗ, A > 0 l 4s X 4o 465
1 CH,
ί °ι J 1
Са Γ il /M%
В334 4/Ν «А/ I μ ΝΗ, < Ί 465
A <4
(А Λ N 1
СА ,S. i 1
В335 \ζΝ I { NHj 1 435
1 CH,
258
259
260
^нь,.,м*—->·' ...
'i
261
262
264
I
Пр. № Продукт Молно тегло
B364 ?> Λ-Ν4 Sv м <гч 422
B365 N ^ναΙΙ 00 A N ZV* JU τ у V 433
ВЗбб ΟΑ Αχ Μ ι 0 υύύί у A Μ ill *<ί Ά 490
В367 0C X ρ Τ L у ΝΗ, 381
266
Пр. № Продукт Молно тегло
В368 0 N ,а| г Y rP sY/ 417
As, ZN
NH,
/а N 1
В369 и XX II ZS4zzky° 396
ZVN NH, СНз
А ζα 1 1 4 1 М^СНз
В370 и r zs. X 1 0 397
AyN NH, N^
В371 а 1 r 4 1 H ГАУЛ 460
4zN NH,
«μΗΜΜΜΜΜΜ
267

Claims (17)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с общата формула (I) (D в която:
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (Ц-С^-алкил;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил;
    евентуално заместен (С1-С8)-алкокси;
    -О-(СН2)п-СН=СН2 с η = 0,1 или 2;
    халоген;
    нитро;
    циано;
    -C(O)-R5;
    -C(O)-NR6R7;
    -NR6R7;
    -NR6-C(O)-R8;
    -O-C(O)-R8;
    -SO2-NR6R; и
    -NR6-SO2R8, при което:
    R5 означава:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил;
    евентуално заместен (СгС8)-алкокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил;
    евентуално заместен (С6-С10)-арилокси; или -О-(СН2)п-[(С6-С10)-арил] с η = 1,2 или 3, при което (С6-С1о)-ариловата група може да бъде анелирана чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С4-С7)циклоалкил, \ или |
    | R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, | който от своя страна може да бъде заместен еднократно или
    I j многократно с една оксогрупа (=0);
    [ халоген;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; или с (С^С^-алкокси, или
    R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, ί
    при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и
    ζ 7
    R и R са еднакви или различни и означават водород;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S или
    R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна може да бъде евентуално заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    халоген;
    (СгС8)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    (С6-С10)-арил; или (СгС8)-алкокси, и
    R8 означава хидрокси;
    NR6R7 с R6 и R7 дефинирани както по-горе;
    I евентуално заместен (СДС^-алкил;
    (С1-С8)-алкокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил;
    (С6-С10)-арилокси; или -О-(СН2)п-[(С6-С10)-арил] с η = 1,2 или 3 и
    R4 означава линеен или разклонен (СгС8)-алкил или (С2-С8)алкенил, които евентуално са заместени еднократно или многократно с хидрокси;
    халоген;
    циано;
    -C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
    -C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    -NR6-C(O)-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -SOj-NR^7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    х Q X Q
    -NR -SO2-R с R и R както са дефинирани по-горе; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран по-горе; (СгС8)-алкокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арилокси;
    евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; или с един 5- до 6-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); халоген; (СгС8)-алкил; нитро; циано; хидрокси; (С6-С10)-арил; или с (СгС8)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил, или
    R4 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна може да бъде евентуално заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); халоген; (СгС8)-алкил; нитро; циано; хидрокси; (С6-С10)-арил; или с (СрС^-алкокси, и който може да бъде евентуално анелиран чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, но с изключение на следните съединения с общата формула (I), в които радикалите R1, R2, R3 и R4 имат по-долу даденото значение:
    • R1 = R2 = Н; R3 = napa-OH; R4 = -CH2-Z със Z = CN, С(О)-ОС2Н5,
    4-Вг-С6Н4-СО, 4-п-бутил-С6Н4-СО, Н, СбН5, С(О)-О-СН2-СбН5; С(О)-ОСНз, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1С6Н4-СО, 3-Вг-СбН4-СО, 4-СбН5-СбН4-СО, 4-СН3-СбН4-СО, 3,4С12-СбН3-СО;
    R1 = R2 = Н; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-NHСО, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1-СбН4-СО;
    • R1 = R2 = H; R3 = пара-O- C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z със Z = 4СНз-СбН4-СО, H, 2-оксо-бензопиранил-З-карбонил, (CH2)3-CH3,
    4-СбН5-СбН4;
    • R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z със Z = CH3, CN, 2-нафтил;
    • R1 = R2= H; R3= пара-бутокси; R4= -CH2-Z със Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4С1-СбН4-СО, C(O)-OC2H5, С(О)-О-СН2-СбН5, 2-оксобензопиранил-З-карбонил, C(O)-NH-C6H5, CN;
    • R1 = R2= H; R3 = пара-бром; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-CO,
    4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4NHCO;
    • R1 = R2= H; R3= мета-флуор, R4= -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
    • R1 = R2 = H; R3 = пара-хлор, R4 = -CH2-Z със Z = 2-нафтил, CH3;
    • R1 = R2 = H; R3 = napa-OCH3; R4 = -CH2Z със Z = 2-нафтил, CH3;
    • R1 = R2 = H; R3 = MeTa-NO2; R4 = -CH2-Z със Z = CH3.
  2. 2. Съединения c общата формула (I) съгласно претенция 1, при което:
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси; евентуално заместен (СгС6)-алкил;
    евентуално заместен фенил или нафтил; евентуално заместен (СрС^-алкокси; -O-(CH2)n-CH=CH2 с η = 1 или 2;
    флуор, хлор, бром;
    нитро;
    циано;
    -C(O)-R5;
    -C(O)-NR6R7;
    -NR6R7;
    -NR6-C(O)-R8;
    -O-C(O)-R8;
    -SO2-NR6R7; и
    -NR6-SO2R8, при което:
    R5 означава:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (С1-С6)-алкил;
    евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил;
    евентуално заместен (С]-С6)-алкокси;
    евентуално заместен фенил или нафтил;
    евентуално заместен фенилокси или нафтилокси; или -О-СН2)п-фенил с η = 1,2 или 3, при което фениловата или нафтиловата група може да бъде анелирана посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, или
    R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно- или многократно с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор, бром;
    евентуално заместен (С1-С6)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    евентуално заместен фенил или нафтил; или с (С1-Сб)-алкокси, или
    R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил или нафтил или евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил,
    R и R са еднакви или различни и означават водород;
    евентуално заместен (СгСб)-алкил;
    евентуално заместен фенил или нафтил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S или
    R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор, бром;
    (С1-С6)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    фенил или нафтил; или (СгСб)-алкокси, и
    R8 означава NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; евентуално заместен (СгС6)-алкил;
    (С1-Сб)-алкокси;
    евентуално заместен фенил или нафтил; фенилокси или нафтилокси; или
    -О-(СН2)п-фенил с η = 1,2 или 3, и
    R4 означава линеен или разклонен (СрС^-алкил или (С2-С6)алкенил, които евентуално могат да бъдат заместени еднократно или многократно с хидрокси;
    флуор, хлор, бром;
    циано;
    -C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
    -C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    -NR6-C(O)-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -SO2-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6-SO2-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран погоре;
    (СгС6)-алкокси;
    евентуално заместен фенилокси или нафтилокси;
    евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S;
    евентуално заместен фенил или нафтил; или с един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; (СгСб)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил или нафтил; или с (СгСб)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил или нафтил, или
    R4 означава един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; (С1-Сб)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил или нафтил; или с (С!-Сб)-алкокси, който евентуално може да бъде анелиран посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или нафтил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, с изключение на следните съединения с общата формула (I), в която радикалите R , R , R и R имат следното значение:
    R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = CN, С(О)-ОС2Н5,
    4-Вг-С6Н„-СО, 4-п-бутил-С6Н4-СО, Н, СбН5, С(О)-О-СН2-С<№;
    С(О)-ОСНз, C(O)-OH, 2- оксо-бензо-пиранил-3-карбонил,
    4-С1-С6Н4-СО, 3-Вг-СбН4-СО, 4-СбН5~СдН4-СО, 4-СН3-СбН4-СО,
  3. 3,4-С12-СбН3-СО;
    . R1 = R2 = Н; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-NHСО, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1-СбН4-СО;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = 4-СН3СбН4-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-З-карбонил, (СН2)3-СНз, 4СбН5-СбН4;
    • R1 = R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3, CN, 2-нафтил;
    • R1 = R2= Н; R3= пара-бутокси; R4= -CH2-Z със Z = 4-С1-СбН5, С(О)-ОСН3, С(О)-СбН5, СН=СН2, C(O)-NH2, Н, 4-Вг-С6Н4-СО, 4С1-СбН4-СО, С(О)-ОС2Н5, С(О)-О-СН2-СбН5, 2-оксобензопиранил-З-карбонил, C(O)-NH-C6H5, CN;
    • R1 = R2= Η; R3 = пара-бром; R4 = -CH2-Z със Ζ = 4-Вг-СбН4-СО,
  4. 4-С1-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-ОСН3, 4-С1-СбН5, 4-Br-C6H4NHСО;
    • R1 = R2= Н; R3= мета-флуор, R4= -CH2-Z със Z = 4-Вг-СбН4-СО, C(O)-NH2, С(О)-О-СН2-СбН5, CN;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-хлор, R4 = -CH2-Z със Z = 2-нафтил, СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОСНз; R4 = -CH2Z със Z = 2-нафтил, СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = MeTa-NO2; R4 = -CH2-Z със Z = СН3.
    3. Съединения с общата формула (I) съгласно претенция 1 или 2, при което:
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (С^С^-алкил;
    евентуално заместен фенил;
    евентуално заместен (СгС4)-алкокси;
    -O-(CH2)n-CH=CH2 с η = 1;
    флуор, хлор;
    нитро;
    циано;
    -C(O)-R5;
    -C(O)-NR6R7;
    -NR6R7;
    -NR6-C(O)-R8;
    -O-C(O)-R8;
    -SO2-NR6R7; и
    -NR6-SO2R8, при което:
    R5 означава:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (Ск-С^-алкил;
    евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил;
    евентуално заместен (СгС4)-алкокси;
    евентуално заместен фенил;
    евентуално заместен фенилокси; или
    -О-СН2)п-фенил с η = 1, при което фениловата група може да бъде анелирана чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С5С6)-циклоалкил,
    ИЛИ
    R5 означава 5- до 7- членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно- или многократно с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор;
    евентуално заместен (СрС^-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    евентуално заместен фенил; или с (С]-С4)-алкокси, или
    R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или с евентуално заместен (С5-С6)-циклоалкил, и
    R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород;
    евентуално заместен (СрС^-алкил;
    евентуално заместен фенил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил, или
    R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор;
    (СгС4)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    фенил; или (С^С^-алкокси, и
    R8 означава NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; евентуално заместен (СгС4)-алкил;
    (СгС4)-алкокси;
    евентуално заместен фенил;
    фенилокси; или
    -О-(СН2)п-фенил с η = 1,
    R4 означава линеен или разклонен (СрС^-алкил или (С2С4)-алкенил, които евентуално са заместени еднократно или многократно с хидрокси;
    флуор, хлор;
    циано;
    -C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
    -C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    -NR R с R и R както са дефинирани по-горе;
    -NR6-C(O)-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -SO2-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    -NR6-SO2-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран погоре;
    (СрСд^алкокси;
    евентуално заместен фенилокси;
    евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил;
    евентуално заместен фенил; или с един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор; (СгС4)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил; или с (СгС4)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил, или
    R4 означава един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор; (СгС4)-алкил; нитро; циано;
    ( хидрокси; фенил; или с (СрС^-алкокси, и ί
    [ който евентуално може да бъде анелиран чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или с евентуално заместен (С5-С6)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, j
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = CN, С(О)-ОС2Н5, \ 4-Вг-С6Н4-СО, 4-п-бутил-С6Н4-СО, Н, С6Н<, С(О)-О-СН2-СбН5;
    »
    С(О)-ОСНз, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1С6Н4-СО, 3-Вг-СбН4-СО, 4-СбН5-СбН4-СО, 4-СН3-СбН4-СО, 3,4С12-СбН3-СО;
    j . R1 = R2 = Н; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = 4-Br-C6H4-NHCO, 2-оксо-бензо-пиранил-З-карбонил, 4-С1-СбН4-СО;
    I
    1 . R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = 4-СН3j СбН4-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-З-карбонил, 4-СбН5-СбН4;
    i . r1 = R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3, CN;
    $ • R1 = R2= Н; R3= пара-бутокси; R4= -CH2-Z със Ζ = 4-С1-СбН5>
    С(О)-ОСН3, С(О)-СбН5, СН=СН2> C(O)-NH2, Н, 4-Вг-С6Н4-СО, 4Cl-CsHrCO, С(О)-ОС2Н!; С(О)-О-СН2-С5Н5, 2-оксобензопиранил-3-карбонил, C(0)-NH-C6H5, CN;
    • R1 = R2= H; R3 = мета- флуор; R4 = -CH2-Z със Z = 4-BrC6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
    • R1 = R2= H; R3 = пара-хлор; R4 = -CH2-Z със Z = CH3;
    . Ri = R2= H; R3= napa-OCH3; R4= -CH2-Z със Z = CH3;
    R1 = R2= H; R3= MeTa-NO2, R4 = -CH2-Z със Z = CH3;
    4. Съединения c общата формула (I), съгласно една от претенциите
    1 до 3, при което
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    метил;
    трифлуорометил;
    метокси;
    радикали с формулата -О-СН2-СН2-ОН, -О-СН2-СООН или -О-СН2-СН=СН2;
    флуор, хлор или бром;
    нитро;
    циано;
    -С(О)ОН или -С(О)ОСН3;
    -C(O)NH2;
    -NH2;
    -NH-C(O)-CH3;
    -О-С(О)-СН3 или -О-С(О)-С2Н5;
    радикали с формулата
    -NH-SO2CH3 или -NH- SO2C6H5, и
    R4 означава линеен или разклонен (СгС4)-алкил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с хидрокси;
    амино;
    -С(О)-ОСН3;
    -C(O)-NH2) -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5;
    -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
    -SO2-NH2;
    -NH-SO2-CH3 или -NH-SO2-C2H5;
    -OCH3;
    фенил, който може да е заместен с нитро, циано, флуор, метокси, дифлуорометокси, метоксикарбонил или ртолилсулфонилметил;
    пиридил, фурил, имидазолил, бензимидазолил или тиазолил, които могат да бъдат заместени съответно еднократно или двукратно с еднакви или различни заместители: метил, нитро или хлор;
    оксадиазолил, който метоксифенил; или може да бъде заместен с фенил или
    радикал с формулата Ύ° (V '-Ν. н
    ИЛИ
    R4 означава алил или 3,3-диметилалил, и техни тавтомери, както и съответните им соли, хидрати и алкохолати, с изключение обаче на следните съединения с общата формула (I), в която радикалите R1, R2, R3 и R4 имат следното значение:
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = Н, СбН5, С(О)ОСН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = Н;
    • R1=R2 = r3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = мета-флуор; R4 = -CH2-Z със Z = C(O)-NH2;
    • R1 = R2 = Н; R3 - пара-хлор; R4 = -CH2-Z със Z = СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОСН3; R4 - -CH2-Z със Z = СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = MeTa-NO2; R4 = -CH2-Z със Z = СН3.
  5. 5. Съединения с общата формула (I) съгласно една от претенциите 1 до 4, при което:
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    метил;
    метокси;
    радикали с формулите -О-СН2-СН2-ОН, -О-СН2-СООН или -О-СН2-СН=СН2;
    флуор или хлор;
    нитро;
    циано;
    -С(О)ОН или-С(О)ОСН3;
    -C(O)NH2;
    -NH2;
    -NH-C(O)CH3;
    -О-С(О)-СН3 или -О-С(О)-С2Н5; радикали с формулите —S—N 0
    II Ч_/ о
    ИЛИ и
    -NH-SO2CH3 iuih-NH-SO2C6H5, и
    R4 означава линеен или разклонен (СрС^-алкил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с хидрокси;
    амино;
    -С(О)-ОСН3;
    -C(O)-NH2) -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5,
    -NHC(O)NH2j -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
    -SO2-NH2;
    -NH-SO2-CH3 или -NH-SO2-C2H5;
    -OCH3;
    фенил;
    орто-нитрофенил; или радикал с формулата
    R4 означава алил, и техни тавтомери, както и съответните им соли, хидрати и алкохолати, с изключение обаче на следните съединения с общата формула (I), в която радикалите R1, R2, R3 и R4 имат следното значение:
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z със Z = Н, СбН5, С(О)ОСНз;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-О-С(О)-СН3; R4 = -CH2-Z със Z = Н;
    . R1=R2 = R3 = Н; R4 = -CH2-Z със Z = СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = мета-флуор; R4 = -CH2-Z със Z = C(O)-NH2;
    • R1 = R2 = Н; R3 - пара-хлор; R4 = -CH2-Z със Z = СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = пара-ОСН3; R4 - -CH2-Z със Z = СН3;
    • R1 = R2 = Н; R3 = Mfrta-NO2; R4 = -CH2-Z със Z = СН3.
  6. 6. Метод за получаване на съединения с общата формула (I) съгласно една от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула (П) (II) в която радикалите R1, R2 и R3 имат дадените по-горе значения, взаимодействат със съединения с обща формула (Ш)
    R4-X (III) в която R4 има дадените по-горе значения, а
    X означава отцепваща се група (предимно халоген, по-специално хлор, бром или йод, или мезилат, тозилат, трифлат или 1-имидазолил), в инертни разтворители, евентуално в присъствие на база.
  7. 7. Метод за получаване на съединения с общата формула (I) съгласно една от претенциите 1 до 5, когато в общата формула (I) радикалът R4 означава алкил, заместен с -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-S02-R8, при което R6, R7 и R8 са дефинирани както по-горе, при което:
    най-напред съединенията с горната обща формула (II) взаимодействат с 2-бромоетиламин до съединенията с обща формула (IV) (IV) и след това последните реагират със съединения с общата формула
    R’-Y (V)
    В която
    R9 означава -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8, като R8 е дефиниран както по-горе, а
    Y означава отцепваща се група, предимно халоген, по-специално хлор, бром или йод, или мезилат, тоз^ илатшли 1-имидазолил, или обаче
    R9 означава R6, а
    Y означава групата O=C=N-, в инертни разтворители, евентуално в присъствие на база.
  8. 8. Съединения с общата формула (I) (I) в която:
    1 *7 О
    R , R , R са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (С^С^-алкил;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; евентуално заместен (С1-С8)-алкокси;
    -О-(СН2)п-СН=СН2 с η = 0,1 или 2;
    халоген;
    нитро;
    циано;
    C(O)-R5; C(O)-NR6R7; NR6R7;
    NR6-C(O)-R8; O-C(O)-R8;
    SO2-NR6R7; и
    NR6-SO2R8, при което:
    R5 означава:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил;
    евентуално заместен (СгС8)-алкокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил;
    евентуално заместен (С6-С10)-арилокси; или -О-(СН2)п-[(С6-С10)-арил] с η = 1,2 или 3, при което (С6-Сю)-ариловата група може да бъде анелирана чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С4-С7)циклоалкил, или
    R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно или многократно с една оксогрупа (=0);
    халоген;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; или с (СгС8)-алкокси, или
    R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и
    6 7
    R и R са еднакви или различни и означават водород;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S или
    R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна може да бъде евентуално заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    халоген;
    (СгС8)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    (С6-С10)-арил; или (СгС8)-алкокси, и
    R8 означава хидрокси;
    NR6R7 с R6 и R7 дефинирани както по-горе;
    евентуално заместен (СгС8)-алкил;
    (СгС8)-алкокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил;
    (С6-С10)-арилокси; или -О-(СН2)п-[(С6-С10)-арил] с η = 1,2 или 3 и
    R4 означава линеен или разклонен (СгС8)-алкил или (С2-С8)алкенил, които евентуално са заместени еднократно или многократно с хидрокси;
    халоген;
    циано;
    -C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
    -C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    6 8 6 8
    -NR -C(O)-R с R и R както са дефинирани по-горе;
    6 7 67
    -SO2-NR R с R и R както са дефинирани по-горе;
    а 8 68
    -NR -SO2-R с R и R както са дефинирани по-горе;
    QО
    -C(O)-(CH2)n-C(O)-R сп = 0до2иК както е дефиниран по-горе; (СгС8)-алкокси;
    евентуално заместен (С6-С10)-арилокси;
    евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S;
    евентуално заместен (С6-С10)-арил; или с един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    халоген; (СгС8)-алкил; нитро; циано; хидрокси; (С6-С10)-арил;
    или с (С^-С^-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил, или
    R4 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна може да бъде евентуално заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); халоген; (СгС8)-алкил; нитро; циано; хидрокси; (С6-С10)-арил; или с (СгС8)-алкокси, и който може да бъде евентуално анелиран чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С6-С10)-арил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, за профилактика и/или лечения на заболявания.
  9. 9. Съединения с общата формула (I) съгласно претенция 8, при което:
    R , R , R са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (СгС6)-алкил;
    евентуално заместен фенил или нафтил; евентуално заместен (СгС6)-алкокси;
    -O-(CH2)n-CH=CH2 с η = 1 или 2;
    флуор, хлор, бром;
    нитро;
    циано;
    -C(O)-R5;
    -C(O)-NR6R7;
    -NR6R7;
    -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8;
    -SOz-NR^7; и
    -NR6-SO2R8, при което:
    R5 означава:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (СгС6)-алкил;
    евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил;
    евентуално заместен (СгС6)-алкокси;
    евентуално заместен фенил или нафтил;
    евентуално заместен фенилокси или нафтилокси; или -О-(СН2)п-фенил с η = 1,2 или 3, при което фениловата или нафтиловата група може да бъде анелирана посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, или
    R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно- или многократно с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор, бром;
    евентуално заместен (СрС^-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    евентуално заместен фенил или нафтил; или с (С1-Сб)-алкокси, или
    R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил или нафтил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил,
    R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород;
    евентуално заместен (СгСб)-алкил;
    евентуално заместен фенил или нафтил; или евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S или
    R и R образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор, бром;
    (СгСб)-алкил;
    нитро;
    циано;
    .aiMfewK хидрокси;
    фенил или нафтил; или (С!-Сб)-алкокси, и
    R8 означава NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; евентуално заместен (СгС6)-алкил;
    (СгСб)-алкокси;
    евентуално заместен фенил или нафтил; фенилокси или нафтилокси; или
    -О-(СН2)п-фенил с η = 1,2 или 3, и
    R4 означава линеен или разклонен (СгСб)-алкил или (С2-С6)алкенил, които евентуално могат да бъдат заместени еднократно или многократно с хидрокси;
    флуор, хлор, бром;
    циано;
    -C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
    -C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR°R с R и R както са дефинирани по-горе;
    -NR -C(O)-R с R и R както са дефинирани по-горе; -SO2-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    -NR -SO2-R с R и R както са дефинирани по-горе;
    -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран погоре;
    (СгСб)-алкокси;
    евентуално заместен фенилокси или нафтилокси;
    евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S;
    евентуално заместен фенил или нафтил; или с един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата N, 0 и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; (СгСб)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил или нафтил; или с (С1-Сб)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил или нафтил, или
    R4 означава един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор, бром; (СгСб)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил или нафтил; или с (СрС^-алкокси, който евентуално може да бъде анелиран посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или нафтил или с евентуално заместен (С4-С7)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, за профилактика и/или лечение на заболявания.
  10. 10. Съединения с общата формула (I) съгласно претенция 8 или 9, при което:
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (СгС4)-алкил;
    евентуално заместен фенил; евентуално заместен (С^С^-алкокси;
    -O-(CH2)n-CH=CH2 с η = 1;
    флуор, хлор;
    нитро;
    циано;
    -C(O)-R5;
    -C(O)-NR6R7;
    -NR6R7;
    -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8;
    -SOrNR^7; и
    -NR6-SO2R8, при което:
    R5 означава:
    водород;
    хидрокси;
    евентуално заместен (СгС4)-алкил;
    евентуално заместен (С3-С7)-циклоалкил; евентуално заместен (СрС^-алкокси; евентуално заместен фенил;
    евентуално заместен фенилокси; или -О-(СН2)п-фенил с η = 1, при което фениловата група може да бъде анелирана чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен (С5С6)-циклоалкил,
    ИЛИ
    R5 означава 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който от своя страна може да бъде заместен еднократно- или многократно с една оксогрупа (=0);
    флуор, хлор;
    евентуално заместен (СгС4)-алкил;
    нитро;
    циано;
    хидрокси;
    евентуално заместен фенил; или с (С^С^-алкокси, или
    R5 означава евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или с евентуално заместен (С5-С6)-циклоалкил, и
    R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород;
    евентуално заместен (СгС4)-алкил;
    евентуално заместен фенил; или .1 евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, 0 и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил, я или
    R6 и R7 образуват заедно с азотния атом, с който евентуално са свързани, един 5- до 7-членен, наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално е заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0);
    . флуор, хлор;
    J (СрС^-алкил;
    нитро;
    циано;
    ’ хидрокси;
    фенил;или (CJ-C4)-алкокси, и μ
    R8 означава NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; евентуално заместен (СрС^-алкил;
    (СрС^-алкокси;
    евентуално заместен фенил; фенилокси; или |' -О-(СН2)п-фенил с η = 1, и
    I
    I
    R4 означава линеен или разклонен (СгС4)-алкил или (С2С4)-алкенил, които евентуално са заместени еднократно или многократно с хидрокси;
    флуор, хлор;
    циано;
    -C(O)-R5 с R5 както е дефиниран по-горе;
    -C(O)-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе; -NR6R7cR6hR7 както са дефинирани по-горе;
    -NR -C(O)-R с R и R както са дефинирани по-горе; -SO2-NR6R7 с R6 и R7 както са дефинирани по-горе;
    -NR6-SO2-R8 с R6 и R8 както са дефинирани по-горе; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 с η = 0 до 2 и R8 както е дефиниран погоре;
    (СгС4)-алкокси;
    евентуално заместен фенилокси;
    евентуално заместен 5- до 6-членен хетероарил с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който е избран от групата на фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил;
    евентуално заместен фенил; или с един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор; (С^С^-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил; или с (СгС4)-алкокси, при което евентуално хетероцикълът и хетероариловият пръстен могат да бъдат анелирани съответно посредством два съседни пръстенни атоми с евентуално заместен фенил,
    ИЛИ
    R4 означава един 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата Ν, О и/или S, който от своя страна евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, с еднакви или различни заместители, с една оксогрупа (=0); флуор, хлор; (СгС4)-алкил; нитро; циано; хидрокси; фенил; или с (СгС4)-алкокси, и който евентуално може да бъде анелиран чрез два съседни пръстенни атома с евентуално заместен фенил или с евентуално заместен (С5-С6)-циклоалкил, и техни тавтомери, както и техните съответни соли, хидрати и алкохолати, за профилактика и/или лечение на заболявания.
  11. 11. Съединения с общата формула (I), съгласно една от претенциите 8 до 10, при което
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    метил;
    трифлуорометил;
    метокси;
    радикали с формулата -О-СН2-СН2-ОН, -О-СН2-СООН или -О-СН2-СН=СН2;
    флуор, хлор или бром;
    нитро;
    циано;
    -С(О)ОН или -С(О)ОСН3;
    -C(O)NH2;
    -NH2;
    -NH-C(O)-CH3;
    -O-C(O)-CH3 или -O-C(O)-C2H5; радикали c формулата
    0 II S— -Ν N—СН3 II 0
    -NH-SO2CH3 или -NH-SO2C6H5, и
    R4 означава линеен или разклонен (CJ-C4)-алкил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с хидрокси;
    амино;
    -С(О)-ОСН3;
    -C(O)-NH2) -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5;
    -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
    -SO2-NH2;
    -NH-SO2-CH3 или -NH-SO2-C2H5;
    -OCH3;
    фенил, който може да е заместен с нитро, циано, флуор, метокси, дифлуорометокси, метоксикарбонил или ртолилсулфонилметил;
    пиридил, фурил, имидазолил, бензимидазолил или тиазолил, които могат да бъдат заместени съответно еднократно или двукратно с еднакви или различни заместители: метил, нитро или хлор;
    оксадиазолил, който може да бъде заместен с фенил или метоксифенил; или радикал с формулата или
    R4 означава алил или 3,3-диметилалил, и техни тавтомери, както и съответните им соли, хидрати и алкохолати, за профилактика и/или лечение на заболявания.
  12. 12. Съединения с общата формула (I) съгласно една от претенциите
    8 до 11, при което:
    R , R , R са еднакви или различни и са избрани независимо един от друг от групата на следните заместители: водород;
    хидрокси;
    метил;
    метокси;
    радикали с формулите -О-СН2-СН2-ОН, -О-СНг-СООН или
    -О-СН2-СН=СН2;
    флуор или хлор;
    нитро;
    циано;
    -С(О)ОН или-С(О)ОСН3; -C(O)NH2;
    -NH2;
    -NH-C(O)CH3;
    -O-C(O)-CH3 или -O-C(O)-C2H5; радикали c формулите
    -NH-SO2CH3 iuih-NH-SO2C6H5,
    R4 означава линеен или разклонен (С4-С4)-алкил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с хидрокси;
    амино;
    -С(О)-ОСН3;
    -C(O)-NH2) -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
    -SO2-NH2;
    -NH-SO2-CH3 или -NH-SO2-C2H5;
    -OCH3;
    фенил;
    орто-нитрофенил; или радикал с формулата или ί
    ИЛИ
    R4 означава алил, и техни тавтомери, както и съответните им соли, хидрати и алкохолати, за профилактика и/или лечение на заболявания.
  13. 13. Лекарствено средство или фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа поне едно съединение с общата формула (I) съгласно една от претенциите 8 до 12.
  14. 14. Лекарствено средство или фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа поне един селективен аденозинрецепторен лиганд, предимно един селективен аденозин-А1-, аденозин-А2а- и/или аденозин-А2Ь-рецепторен лиганд.
  15. 15. Лекарствено средство съгласно претенция 13 или 14, характеризиращо се с това, че съдържа и фармакологично приемливи носители и помощни средства.
  16. 16. Лекарствено средство съгласно една от претенциите 13 или 14, за профилактика и/или лечение на заболявания, по-специално кардиоваскуларни заболявания; заболявания на урогениталната област; заболявания на дихателните пътища; възпалителни и невровъзпалителни заболявания; диабет, по-специално Diabetes mellitus; невродегенеративни заболявания; състояния, свързани с болка; рак, както и фиброза на черния дроб и цироза на черния дроб.
  17. 17. Приложение на селективни аденозин-рецепторни лиганди, предимно на селективни аденозин-ΑΙ-, аденозин-А2а- и/или аденозинА2Ь-рецепторни лиганди, за профилактика и/или лечение на заболявания, по-специално на кардиоваскуларни заболявания; заболявания на урогениталната област; заболявания на дихателните .3 пътища; възпалителни и невровъзпалителни заболявания; диабет, по-специално Diabetes mellitus; невродегенеративни заболявания; състояния, свързани с болка; рак, както и фиброза на черния дроб и цироза на черния дроб.
BG106546A 1999-10-01 2002-03-22 Заместени 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридини и тяхното приложение BG106546A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
PCT/EP2000/009153 WO2001025210A2 (de) 1999-10-01 2000-09-19 Substituierte 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosin-rezeptorliganden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106546A true BG106546A (bg) 2003-03-31

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106546A BG106546A (bg) 1999-10-01 2002-03-22 Заместени 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридини и тяхното приложение

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (bg)
EP (1) EP1240145A2 (bg)
JP (1) JP2003511371A (bg)
KR (2) KR100832934B1 (bg)
CN (1) CN1407971A (bg)
AU (1) AU775159B2 (bg)
BG (1) BG106546A (bg)
BR (1) BR0014679A (bg)
CA (1) CA2386147A1 (bg)
CU (1) CU20020064A7 (bg)
CZ (1) CZ301202B6 (bg)
DE (1) DE19947154A1 (bg)
EE (1) EE200200175A (bg)
HK (1) HK1054386A1 (bg)
HR (1) HRP20020375A2 (bg)
HU (1) HUP0202810A3 (bg)
IL (1) IL148545A0 (bg)
MA (1) MA25688A1 (bg)
MX (1) MXPA02003271A (bg)
NO (1) NO323848B1 (bg)
PL (1) PL353969A1 (bg)
RU (1) RU2267482C2 (bg)
SK (1) SK4342002A3 (bg)
UA (1) UA73957C2 (bg)
WO (1) WO2001025210A2 (bg)
ZA (1) ZA200201806B (bg)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE60228954D1 (en) * 2001-05-03 2008-10-30 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
WO2002095391A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Endacea Inc. Methods and formulations for increasing the affinity of a1 adenosine receptor ligands for the a1 adenosine receptor
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CA2545821C (en) * 2003-12-22 2010-09-21 Basilea Pharmaceutica Ag Aroylfuranes and aroylthiophenes
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2602514A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CA2726020C (en) * 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
DE102008062567A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
JP5765239B2 (ja) 2009-03-13 2015-08-19 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
JP2013525367A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
CN103261200B (zh) 2010-09-13 2016-03-30 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20150157633A1 (en) * 2012-05-11 2015-06-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
US20140256698A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
EP4067368A1 (en) 2016-06-01 2022-10-05 Athira Pharma, Inc. Compounds
CA3026211A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
TR202002071A2 (tr) 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇
PL4232448T3 (pl) * 2020-10-20 2025-10-13 Halo Therapeutics Ltd Agoniści receptora 1 wolnych kwasów tłuszczowych i ich zastosowanie w chorobach związanych z wymienionym receptorem
CA3251757A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Universite De Geneve Adenosine Receptor 2A Modulators for Use in Cancer Treatment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US5227485A (en) * 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
RU2267482C2 (ru) 2006-01-10
US7135486B1 (en) 2006-11-14
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
UA73957C2 (en) 2005-10-17
ZA200201806B (en) 2003-05-28
AU775159B2 (en) 2004-07-22
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
EE200200175A (et) 2003-04-15
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
EP1240145A2 (de) 2002-09-18
SK4342002A3 (en) 2002-08-06
PL353969A1 (en) 2003-12-15
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
BR0014679A (pt) 2002-07-02
AU7778000A (en) 2001-05-10
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
US7504421B2 (en) 2009-03-17
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
CN1407971A (zh) 2003-04-02
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
NO323848B1 (no) 2007-07-09
NO20021449L (no) 2002-05-07
IL148545A0 (en) 2002-09-12
CZ301202B6 (cs) 2009-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106546A (bg) Заместени 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридини и тяхното приложение
CA3227138A1 (en) Compositions and methods for inhibition of ras
AU2003243921B2 (en) Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US7541373B2 (en) Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US20200239460A1 (en) Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
EP3915978A1 (en) N-benzyl-n-arylsulfonamide derivative and preparation and use thereof
CN101130526A (zh) 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
WO2000078315A1 (en) Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds and use
CN117916238A (zh) 用于抑制ras的组合物和方法