CZ20021143A3 - Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20021143A3
CZ20021143A3 CZ20021143A CZ20021143A CZ20021143A3 CZ 20021143 A3 CZ20021143 A3 CZ 20021143A3 CZ 20021143 A CZ20021143 A CZ 20021143A CZ 20021143 A CZ20021143 A CZ 20021143A CZ 20021143 A3 CZ20021143 A3 CZ 20021143A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
group
carbon atoms
phenyl
optionally
Prior art date
Application number
CZ20021143A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301202B6 (cs
Inventor
Ulrich Rosentreter
Rolf Hennig
Marcus Bauser
Thomas Krämer
Andrea Vaupel
Walter Hübsch
Klaus Dembowsky
Olga Salcher-Schraufstätter
Johannes-Peter Stasch
Thomas Krahn
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20021143A3 publication Critical patent/CZ20021143A3/cs
Publication of CZ301202B6 publication Critical patent/CZ301202B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridinů, způsobu jejich výroby, a jejich použití jako účinných látek v léčivech.
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití adenosinreceptor-selektivních lígandů k profylaxi a/nebo ošetření různých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Adenosín, nukleosid z adeninu a D-ribosy, je endogenní faktor s buněčně-protektivní účinností, obzvláště za buňky poškozujících podmínek s omezeným zásobováním kyslíkem a substrátem, jako například při ischemií v nejrůznějších orgánech.
Adenosín vzniká intracelulárně při odbourávání adenosin-5’-monofosfátu (AMP) a S-adenosylhomocysteinu jako meziprodukt, může však být z buňky uvolňován a působí potom vazbou na specifické receptorové funkce jako hormonu podobná látka nebo neuropřevaděč.
Za normoxických podmínek je koncentrace volného adenosinu v extracelulárním prostoru velmi nízká. Extracelulární koncentrace adenosinu se však dramaticky zvyšuje v postiže• · ných orgánech za ischemických, popřípadě hypoxických podmínek. Tak je například známé, že adenosin inhibuje agregaci thrombocytů a zvyšuje prokrvení srdečních věnčitých cév.
Dále působí na srdeční frekvenci, na rozdělení neuropřevaděčů a na diferenciaci lymfocytů.
Tyto účinky adenosinu směřují k tomu, aby se zvýšila nabídka kyslíku pro postižené orgány, popřípadě aby se potlačila látková výměna těchto orgánů, aby se tím za ischemických nebo hypoxických podmínek dosáhlo přizpůsobení látkové výměny orgánu prokrvení orgánu.
Účinek adenosinu se zprostředkuje specifickými receptory. Známé jsou dosud subtypy Al, A2a, A2b a A3. Účinky těchto adenosinových receptorů jsou zprostředkovány intracelulárně transportní látkou cAMP. V případě vazby adenosinu na A2a- nebo A2b-receptory dochází přes aktivaci v membránách přítomné adenylátcyklázy ke vzestupu intracelulární cAMP , zatímco vazba adenosinu na Al- nebo A3-receptory přes inhibici adenylátcyklázy způsobuje snížení obsahu intracelulární cAMP.
Jako adenosinreceptor-selektivní ligandy se podle předloženého vynálezu označují takové látky, které se selektivně vážou na jeden nebo více subtypů adenosinových receptorů a při tom mohou bud’ účinek adenosinu napodobovat (adenosin-agonisty) nebo jeho účinek blokovat (adenosin-antagonisty).
Adenosinreceptor-selektivní ligandy se dají podle své receptorové specifity rozdělit do různých tříd, tak například na ligandy, které se selektivně vážou na Al- nebo A2-receptory adenosinu, u posledních také například takové, • * • · • · · · které se selektivně vážou na A2a- nebo A2b-receptory adenosinu. Také jsou možné adenosinreceptor-ligandy, které se selektivně vážou na více subtypů adenosinových receptorů, tak například ligandy, které se selektivně vážou na Al-receptory a na A2-receptory, avšak ne na A3-receptory adenosinu.
Výše uvedená receptorová selektivita se dá zjistit účinkem látek na buněčné linie, které po stabilní transfekci s odpovídající cDNA exprimují odpovídající receptorsubtypy (viz k tomu publikace Μ. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.
A. Jacobson, G. L. Stiles, Cloning, expression, and characterisation of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis. v J. Biol. Chem. 267, (1992), str. 10764 až
10770, jejíž obsah je v celém rozsahu v předložené přihlášce brán v úvahu).
Účinek látek na takovýchto buněčných liniích se dá zjistit biochemickým měřením intracelulární transportní látkou cAMP (viz k tomu publikace K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, Β. B. Fredholm, M, J. Lohse, Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-charakterisation of stably transfected receptors in CHO cells v Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), str. 1 až 9, jejíž obsah je v celém rozsahu v předložené přihlášce brán v úvahu).
U ze stavu techniky známých ligandů, platných jako adenosinreceptor-specifické, se jedná převážně o deriváty na basi přírodního adenosinu (S.-A. Poulsen a R. J. Quinn, Adenosine receptors: new opportunities for future drugs v Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), str. 619 až • « · · • · • ····· · ··· • ······ ····· ·· · · ··
641). Ze stavu techniky známé adenosin-ligandy mají však většinou tu nevýhodu, že nepůsobí receptorspecificky, jsou slaběji účinné než přírodní adenosin nebo jsou po orální aplikaci pouze velmi slabě účinné. Proto jsou na základě výše uvedených nevýhod používané převážně pro experimentální účely.
Úkolem předloženého vynálezu je tedy nalezení, popřípadě příprava sloučenin, které by měly velký terapeutický rozsah a které by mohly sloužit jako účinné látky pro profylaxi a/nebo ošetření různých onemocnění.
Obzvláště je úkolem předloženého vynálezu nalezení látek nebo jejích příprava, které výhodně působí jako adenosinreceptor-selektivní ligandy a jsou vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření nejrůznějšleh onemocnění, obzvláště onemocnění srdečního oběhového systému (kardiovaskulární onemocnění) nebo inflammatorických onemocnění, vedle toho ale také onemocnění urogenitálního systému, dýchacích cest, centrálního nervového systému, diabetes (obzvláště diabetes mellitus) a rakovinných onemocnění.
Dalším úkolem předloženého vynálezu nalezení nebo příprava adenosinreceptor-selektivních ligandů s vysokou specifitou účinku pro výše uvedené účely.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny obecného vzorce I • · • ·
• · · · · · • · · · ·
ve kterém
2
R , R a RJ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(CH2)n-CH=CH2 , kde n = 0, 1 nebo 2 , atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)~r5, -C(O)-NR8R7, -NR8R7, -NR6-C(O)-R8, -0-C(0)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo skupinu
-0-(CH2)n-[(C^-C^q)-aryl] , kde n = 1, 2 nebo 3, přičemž arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy může • »» » · » φ · · · · · • φ · φ ·· ·· ······ být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, nebo r5 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem halogenu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nebo
R^ značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a
A 7
R° a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, nebo
R° a R7 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (=), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, a
O zC 7
R značí hydroxyskupinu, skupinu NR R , přičemž z- 7 skupiny R° a R7 jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo skupinu
-O-(CH2)n-[(C6-C ^q)-aryl] , kde n = 1, 2 nebo 3, a
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupi·>·· • · e * · · » · · · • « · « · · · · »« · · · • · · · · «« ·· ···· nou, atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou
-C(O)-r5, přičemž je definován výše, skupinou -C(O)-NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -Nr6-C(O)-R8, přičemž a R® jsou definované sr '“t 0 výše, skupinou -SO2“NRDRZ, přičemž R° a R jsou definoK Q K O váné výše, skupinou -NR -SC^-R , přičemž R° a R° jsou definované výše, skupinou -C(0)-(CF^)n-C(0)-R®, přiO čemž n = 0 až 2 a R je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být « Μ · · « · *« »» • · · · • · 9 • ·· « • · • ·« · ·>
» · · • · · • · ♦ » » » ♦ » • · · · ·« · · · popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy a který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky , R^ a R^ dále uvedené významy :
- R1 = R2 = vodíkový atom; R^ = para-OH; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-C0, vodíkový atom, fenylová skupina, C(0)-O-CH2-CgH3, C(O)-O-CH2, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-karbonylová skupina, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-C0, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO a 3,4-Cl2-C6H3-CO;
- r! = R2 = vodíkový atom; R^ = meta-OH; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-CgH4-NH-CO, -oxo-benzo-pyranyl-3-karbonyl a 4-Cl-C6H4-CO;
- r! = R^ = vodíkový atom; R2 = para-O-C(0)-CH3; R^ =
-CH2-Z, přičemž Z = 4-CH3-CgH4-CO, vodíkový atom, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3~CH3 a 4-CgH3-CgH4;
• · · · · · · ·.·· ······ ·· · • ····· « ··· * · • · · · · · ··· ···· ·· 9 · · · ·· · · · ·
- r! = = vodíkový atom; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
- Rl = R^ = vodíkový atom; R^ - para-butoxyskupina; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Cl-CgHg, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, vodíkový atom, 4-Br-C6H4-C0,
4-Cl-C6H4CO, C(O)-O-C2H5, C(0)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CgH3 a kyanoskupina;
- Rl = R^ = vodíkový atom; R^ = para-brom; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O(-OCH3, 4-Cl-C6H5 a 4-Br-C6H4-NH-CO;
- R1 = R^ - vodíkový atom; R^ = meta-fluor; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, C(O)-NH2, C(0)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
- R-*- = R^ - vodíkový atom; R^ = para-chlor; R^ - -CH2-Z , přičemž Z = 2-naftylová skupina a methylová skupina;
- R·*· = R“ = vodíkový atom; R^ = para-0CH3; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = naftylová skupina a methylová skupina a
- Rl = R^ = vodíkový atom; R^ - meta-N02; R^ = -CH2~Z , přičemž Z = methylová skupina.
Výše uvedené látky, které se mohou podle předloženého vynálezu použít k profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, jsou zčásti nové, ale zčásti také z literatury známé (viz Dyachenko a kol., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, č. 7, 1997, str. 1014 až 1017 a Vol. 34, č. 4, 1998, str. 557 až 563 ; Dyachenko a kol., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, str. 188 až 194; Elnagdi a kol., • · · 0 0 ·
0 0 0 0 0 * 0 0 0 *
- 11 - * ·«· ··· »··· ·
0 0000 000 ··«· ·· ·· ε· ·· ····
Zeitschrift fůr Naturforschung, Vol. 47b, 1992, str. 572 až 578; Riguera a kol., Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, str. 887 až 897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). V literatuře však pro známé sloučeniny nebylo dosud popsané terapeutické použití. Toto se vyskytuje poprvé v rámci předloženého vynálezu.
Proto je předmětem předloženého vynálezu také použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I a sice i za zahrnutí výše vyloučených sloučenin, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou v závislosti na substitučním vzoru existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich libovolných směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit známými způsoby na stereoisomerně jednotné součásti. Stejně tak se týká předložený vynález také ostatních tautomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.
Fyziologicky neškodné soli sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou broraovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou • · · · • *
- 12 • · · ·· ·· ·· · · ·· mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a kyselinou benzoovou.
Jako soli se mohou uvést také soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy (například sodné nebo draselné soli), soli s kovy alkalických zemin (například vápenaté nebo hořečnaté soli) nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.
V rámci předloženého vynálezu značí :
Atom halogenu značí všeobecně atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodný je fluor, chlor, nebo brom, obzvláště výhodný je fluor nebo chlor.
Alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 , 1 až 6 , popřípadě 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou, isohexylovou, n-heptylovou a n-oktylovou skupinu. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodná je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě 1 až 4 uhlíkovými atomy, používaná jako pojem podle předloženého — 13— · ······ ···· · • · ···· ··· ···· ·· ·· ·· · · ···· vynálezu, značí jak je výše definováno přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 , 1 až 6 , popřípadě 1 až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě. Při tom je možno jako substituenty uvést atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkoxylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkenylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž arylový zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy může být popřípadě sám substituovaný, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkylsulfonyloxyzbytek může být popřípadě sám substituovaný, fenylsulfonylovou nebo p-tolylsulfonylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž thioalkylový zbytek může být sám popřípadě substituovaný, přímou nebo rozvětvenou mono-, di- a/nebo trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou mono-, di a/nebo trihalogenalkoxylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a/nebo N-dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alykový zbytek samotný může být popřípadě substituovaný a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž akoxykarbonylový zbytek může být (i • ····· · · · · · · • · · · · · ··« ···· ·· ·· · · · · · · · sám substituovaný.
Aralová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodné arylové zbytky jsou fenylová a naftylová skupina.
Výraz popřípadě substituovaná arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu výše definovaný aromatiocký zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy, který sám může být substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě. Při tom je možno jako substituenty uvést atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkoxylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný, přímou nebo rozvětvenou
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště
alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž
alkenylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný, přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž thioalkylový zbytek může být sám popřípadě substituovaný, přímou nebo rozvětvenou mono-, dia/nebo trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou mono-, di a/nebo trihalogenalkoxylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu, • · ···· ·» acylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a/nebo N-dialkylamínoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylový zbytek samotný může být popřípadě substituovaný, N-alkoxyaldiminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž akoxykarbonylový zbytek může být sám substituovaný a arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž arylový zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy může být popřípadě sám substituovaný.
Aryloxyskupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí -0-arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště -0-fenylovou nebo -0-naftylovou skupinu, přičemž je možno jinak poukázat na definici arylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy.
Popřípadě substituovaná aryloxyskupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí výše definovanou -0-arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž se zřetelem na substituenty je možno poukázat na definici popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy.
Alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, používaná v předloženém vynálezu a také v definici alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, značí přímý nebo rozvětvený alkoxyzbytek s 1 až 8, 1 až 6, popřípadě 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, isohexoxysklupinu, n-hep9 · • · ···· ·· ·· ·· toxyskupinu a n-oktoxyskupinu. Výhodný je přímý nebo rozvětvený alkoxyzbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodný je přímý nebo rozvětvený alkoxyzbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Popřípadě substituovaná alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí v rámci předloženého vynálezu výše definovaný alkoxyzbytek s 1 až 8, 1 až 6, popřípadě 1 až 4 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný, obzvláště následujícími substituenty : atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkenylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný, přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž thioalkylový zbytek může být sám popřípadě substituovaný, přímou nebo rozvětvenou mono-, dia/nebo trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou mono-, di a/nebo trihalogenalkoxylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a/nebo N-dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alykový zbytek samotný může být popřípadě substituovaný a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž akoxykarbonylový zbytek může být popřípadě sám substituovaný.
Cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy zna- 17 • · • · * · · · ···« • ····· · · · · · * • · ♦ · ·· ♦ · ·· ···· čí v rámci předloženého vynálezu všeobecně uhlovodíkový kruh se 3 až 7 uhlíkovými atomy, jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.
Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně výše definovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě, obzvláště alkylovým zbytkem s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovým zbytkem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, zcela obzvláště výhodně alkylovým zbytkem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, který sám může být opět jednou nebo vícekrát substituovaný, jak je definováno výše.
Pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně monocyklický heteroaromát, který je připojený přes uhlíkový atom kruhu heteroaromátu, popřípadě také přes dusíkový atom kruhu heteroaromátu. Jako příklady je možno uvést furanylovou (například furan-2-ylovou a furan-3-ylovou), pyrrolylovou (například pyrrol-l-ylovou, pyrrol-2-ylovou a pyrrol-3-ylovou), thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu. Výhodná je pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová, furanylová, imidazolylová a thiazolylová skupina.
Popřípadě substituovaný pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně některý z výše definovaných heterocyklů, který • · • ····· · ··· · · • · · · · · ··· • · · · ·· ·· ·· ·· ···· může být jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný nitroskupinou, aminoskupinou, guanidinoskupinou, aminlokarbonylovou skupinou, atomem halogenu, výhodně chlorem nebo fluorem, popřípadě, jak je definováno výše, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě, jak je uvedeno výše, substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy.
Výhodné sloučeniny jsou v rámci předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
Ί O
R , R a RJ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(Cl·^)n~CH=CH2 , kde η = 1 nebo 2 , atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(0)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7,
-NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde n = • ·
- 19 • ····· · « • · · · · I ···· · · ·· ··
1, 2 nebo 3, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R^ značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a
r6 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu • ····· · ··· · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· · · ·· · · · · s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, nebo z* *7
R° a Rz tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (0=), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinóu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a
O H (Z ••‘j
R° značí skupinu NR°RZ, přičemž skupiny R° a Rz jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde n = 1, 2 nebo 3, a
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až • · · · · · • · · · · · • · · · uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, skupinou -C(0)~r5, přičemž R^ je definován výše, skupinou -C(O)-NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované c. H fy 7 výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované
Z- o zt o výše, skupinou -NR -C(O)-R°, přičemž R° a R° jsou deA 7 A finované výše, skupinou -SO2-NR°RZ, přičemž R° a R A &
jsou definované výše, skupinou -NR -SC^-R0, přičemž R° a R° jsou definované výše, skupinou -C(0)-(CH2)n-C(0)-R8, přičemž n = 0 až 2 a R& je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou nebo naftyloxyskupinou, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo titi·· • ti titi • titi ti • ti · ti titi • tititi titi • ti ti ti ti ti • titi • tititi titi titi titi titititi
R4 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R4 , R^, R^ a R4 dále uvedené významy :
- R4 - R^ = vodíkový atom; R^ - para-OH; R4 - -CH2-Z , přičemž Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-C0, 4-n-butyl-C6H4-C0, vodíkový atom, fenylová skupina, C(0)-O-CH2-CgH3, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-karbonylová skupina, 4-Cl-C6H4-C0, 3-Br-C6H4-C0, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-C0 a 3,4-Čl2-C6H3-CO;
- R4 = R^ - vodíkový atom; R^ - meta-OH; R4 - -CH2~Z , přičemž Z - 4-Br-CgH4~NH-C0, -oxo-benzo-pyranyl-3-karbonyl a 4-Cl-C6H4-C0;
9 9 9
9 9 • ····· · · • · · · · · ···· 99 ·· ··
9 9 9 9
- Rl = = vodíkový atom; R^ = para-O-C(0)-CH3; R4 -CH2-Z, přičemž Z = 4-CH3-C^H^-CO, vodíkový atom, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-CgH3-CgH4;
- R4 = R^ = R^ = vodíkový atom; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
- R4 = R^ - vodíkový atom; R4 - para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Cl-C6H5, C(0)-0CH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, vodíkový atom, 4-Br-CgH^-CO, 4-Cl-C6H4C0, C(O)-O-C2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CgH3 a kyanoskupina;
- Rl = R“= vodíkový atom; R^ = para-brom; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, 4-Cl-C6H4-CO, C(0)-NH2, C(O(-OCH3, 4-Cl-C6H5 a 4-Br-C6H4-NH-C0;
- R4 - R^ = vodíkový atom; R^ - meta-fluor; R4 = -CH2~Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, C(0)-NH2, C(0)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
- R4 - R2 = vodíkový atom; R^ = para-chlor; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = 2-naftylová skupina a methylová skupina;
- R4 = R^ - vodíkový atom; = para-0CH3; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = naftylová skupina a methylová skupina a
- R4 = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-N02; R4 = -CH2~Z , přičemž Z = methylová skupina.
Obzvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém • · » · » *
- 24 17 7
R , R- a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(CH2)n~CH=CH2 , kde η = 1 , atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)-R^, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2) -fenyl , kde η = 1 , přičemž fenylová skupina může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R^ značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou fenylovou • · • · • · · · « ···»· · · · · · · v · «··· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···· skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo fF značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, zvolenou ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a
A Ύ
R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, která je zvolená ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu , nebo • ····· · ·«· * · ···· ·· ·· · · ·· ···· zr
R° a R' tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (0=), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a
o /7 A Ύ
R° značí skupinu NR°RZ, přičemž skupiny R° a Rz jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu -0- (CI^) n~fenyl , kde n = ,
a
R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, skupinou -C(0)~r5, přičemž R$ je definován výše, skupinou -C(O)-NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR^-C(O)-R®, přičemž R^ a R^ jsou definované výše, skupinou -SC^-NROR7, přičemž R° a Rz jsou • ···*· e ··· · · • · «··· ··· • ··· ·· ·· · · ·· ···· r O &
definované výše, skupinou -NR-SC^-R0, přičemž R° a
O
R jsou definované výše, skupinou
-C(0)-(CH2)n~C(0)-r8, přičemž n = 0 až 2 a R^ je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, vybranou ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, nebo
R^ značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0) , atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou • · ·· ·· ···· · 9 ·· ···· ·· · · · · · — 28 - · ··· ··· ···· · • · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· nebo skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R4, R^, R^ a R4 dále uvedené významy :
- Rl = R^ - vodíkový atom; R^ = para-OH; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-C0, 4-n-butyl-C6H4-C0, vodíkový atom, fenylová skupina, C(0)-O-CH2-CgH3, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-karbonylová skupina, 4-Cl-C6H4-C0, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-C0,
4-CH3-C6H4-CO a 3,4-Cl2-C6H3-CO;
- r! = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-OH; R4 = -CH2-Z , přičemž Z - 4-Br-C^H4-NH-C0, -oxo-benzo-pyranyl-3-karbonyl a 4-Cl-C6H4-C0;
- Rl = R“ = vodíkový atom; R^ = para-0-C(0)-CH3; R4 =
-CH2-Z, přičemž Z = 4-CH3-C^H4-C0, vodíkový atom, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3~CH3 a 4-CgH3-CgH4;
- Rl = R^ = R^ = vodíkový atom; R4 - -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina a kyanoskupina;
? 3 4
- R = R = vodíkový atom; R = para-butoxyskupina; R = • · · · • · ···· ·· · ···· • ····· · ··· · · ···· ·· ·· · · · · ····
-CH2-Z , přičemž Z = C(O)-OCH3, C(O)-CgH^,
CH=CH2, C(0)-NH2, vodíkový atom, -i-Br-Cgi^-CO, 4-Cl-C^H4C0, C(0)-O-C2H5, C(0)-O-Cí^-CgH^, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CgH^ a kyanoskupina;
r! = R“ = vodíkový atom; R^ = meta-fluor; R^ = -CI^-Z , přičemž Z = 4-Br-CgH^-CO, C(0)-NH2, C(0)-O-CI^-CgH^ a kyanoskupina;
r! = R^ = vodíkový atom; R^ - para-chlor; R^ = -CI^-Z , přičemž Z = methylová skupina;
Rl = R^ - vodíkový atom; R^ = para-OCH^; R^ = -Cl^-Z , přičemž Z - methylová skupina a
Rl = R^ = vodíkový atom; = meta-NC^; R^ = -Ci^-Z , přičemž Z = methylová skupina.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynáezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R2 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -0-CH2-CH2-0H, -0-CH2-C00H nebo -0-CH2-CH=CH2, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(0)NH2, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3, nebo -0-C(0)-C2H5, zbytky vzorců
nebo
• · · · • · • · • ····· · · · · · · • · ···· ··· ···· · · ·· · · · · · · · · a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5 a
značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(0)-NH2, -C(0)HNCH3,
-c(o)-hnc2h5, -c(0)hnc6h5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(0)NHC2H5, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, fenylovou skupinou, která může být substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo p-tolylsulfonylmethylovou skupinou, pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazoly lovou nebo thiazolylovou skupinou, které mohou být substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou, nitroskupinou nebo atomem chloru, oxadiazolylovou skupinou, která může být substituovaná fenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo zbytkem vzorce
nebo
R^ značí allylovou skupinu nebo 3,3-dimethylallylovou skupinu, • · · · • · a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž j sou vyloučeny následuj ící sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R4, R2, R3 a R4 dále uvedené významy :
- R4 = R2 = vodíkový atom; R3 = para-OH; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z - vodíkovýn atom, CgH^ a 0(0)-0-011^:
- R4 - R2 = vodíkový atom; R3 = para-O-C(0)-CH^; R4 =
-CH2-Z, přičemž Z = vodíkový atom;
- R4 = R“ = R3 = vodíkový atom; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z = methylová skupina;
- R4 = R2 = vodíkový atom; R3 = meta-fluor; R4 - -Cl^-Z , přičemž Z = C(0)-NH2',
- R4 = R2 = vodíkový atom; R3 = para-chlor; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z - methylová skupina;
- R4 = R2 = vodíkový atom; R3 = para-OCH^; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina a
- R1 = R2 = vodíkový atom; R3 = meta-NC^; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z = methylová skupina.
Zcela obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom,
R4, R2 a R3 > to ···· • ····· · ··· · · • · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···· hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH nebo -O-CH2-CH=CH2, atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH nebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3, nebo -0-C(O)-C2H5, zbytky vzorců
a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5 a
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(0)-NH2, -C(O)HNCH3,
-c(o)-hnc2h5, -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, fenylovou skupinou, ortho-nitrofenylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
nebo
R4 značí allylovou skupinu, • ····· · ··· · · • · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R1, R2, R^ a R4 dále uvedené významy :
- R1 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-OH; R4 = -CI-^-Z , přičemž Z = vodíkovýn atom, a CCOj-O-CH^;
- Rl = R^ = vodíkový atom; R2 = para-O-C(0)-CH^; R4 = -CH2-Z, přičemž Z = vodíkový atom;
- R2 = R2 = R2 = vodíkový atom; R4 = -CF^-Z , přičemž Z = methylová skupina;
- R4 = R2 = vodíkový atom; R2 - meta-fluor; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z = C(0)-NH2;
- R2 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-chlor; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z = methylová skupina;
- R2 = R2 = vodíkový atom; R2 - para-OCH^; R4 = -CI^-Z , přičemž Z = methylová skupina a
- R2 = R2 = vodíkový atom; R2 = meta-NC^; R4 = -Cl^-Z , přičemž Z = methylová skupina.
Předmětem předloženého vynálezu je dále také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I .
• * 4 4 • · «4 «4 ·4
4··· · · · 4 · 4 · • 44444 4 444 4 4
4 4444 44»
4444 44 «4 44 44 4444
Podle první varianty způsobu podle předloženého vynálezu se výroba sloučenin obecného vzorce I provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II
3 ve kterém mají zbytky R , R a R výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
R4-X (iii), ve kterém má R4 výše uvedený význam a
X značí nukleofugní skupinu, výhodně atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo mesylát, tosylát, triflát nebo 1-imidazolyl, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
Výše uvedený způsob je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
to ···«· · · r · » « ► t λ · · · ··· »· to · to »to << · · to« « ·
+ _**
R—cr (lil)
Dimeíhylfcrniamid (DMF)
NaHCO,. 20 ’C
(I)
V případě, že v obecném vzorci I značí R4 alkylovou skupinu, substituovanou zbytky -NR8-C(O)-R8, -NR8-C(O)-NR8R7 a -NR8-SO2~R8, přičemž zbytky R8 , R7 a R8 mají výše uvedený význam, mohou se podle druhé varianty způsobu podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I také alternativně vyrobit tak, že se nejprve nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II s 2-bromethylaminem na sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) a tyto se potom nechaj i reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
R9-Y ve kterém • · • · · · • ·
R9 značí skupinu -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7,
O Q
-SO2-R , přičemž R je definován výše a
Y značí nukleofugní skupinu, výhodně atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo mesylát, tosylát, triflát nebo 1-imidazolyl, nebo také
R9 má význam R^ a
Y značí skupinu O=C=N- , v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
Výše popsaná druhá varianta způsobu podle předloženého vynálezu se může příkladně znázornit pomocí následujícícho reakčního schéma :
Nukleofugní skupina X , někdy označovaná také jako odštěpitelná nebo nahraditelná skupina, se může do reakce přivádět separátně nebo se také může generovat in sítu pomocí obvyklých metod, například pomocí takzvané Mitsunobuovy reakce.
• · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ····
Jako rozpouštědla pro způsoby podle předloženého vynálezu jsou vhodná všechna organická rozpouštědla, která jsou za daných reakčních podmínek inertní. K těmto patří alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol a isopropylalkohol, ketony, jako je aceton a methylethylketon, acyklické a cyklické ethery, jako je diethylether a tetrahydrofuran, estery, jako je ethylester kyseliny octové nebo butylester kyseliny octové, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan nebo cyklohexan, dále dimethylformamid, acetonitril, pyridin, dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované ulovodíky, jako je dichlormethan, chlůorbenzen nebo dichlorethan, nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž je jako rozpouštědlo vhodná voda. Obzvláště výhodný je dimethylformamid. Rovněž je možné použít směsi výše uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné obvyklé anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid drasel ný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný, amidy, jako je amid sodný, lithium-bis-(trimethylsilyl)amid nebo lithiumdiisopropylamid, organokovové sloučeniny, jako je butyllithium nebo fenyllithium, ale také aminy, jako je triethylamin a pyridin. Výhodné jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů.
Base se při tom používají v množství 1 až 10 mol, výhodně 1 až 5 mol, obzvláště 1 až 4 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce II, popřípadě III.
• · · · • ·
- 38 - · ··· ··· ···· · • · ···· · · · ···· «· ·· ·· ·* ····
Reakce se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí -78 °C až 40 °C , obzvláště při teplotě místnosti.
Reakce se mohou provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.
Pro odborníky jsou běžné mnohé obměny výše uvedených podmínek, které jsou obvyklé v běžné odborné praxi a nepřekračují rámec předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou pro odborníky rovněž známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých, z literatury známých metod. Obzvláště je možno poukázat na následující publikace, jejichž obsah je zde zahrnut :
- Dyachenko a kol., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, č. 7, 1997, str. 1014 až 1017 a Vol. 34, č. 4, 1998, str. 557 až 563;
- Dyachenko a kol., Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Vol. 34, š,. 2, 1998, str. 188 až 194;
- Qintela a kol., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, str. 887 až 897;
- Kandeel a kol., Zeitschrift fůr Náturforschung 42b, 107 až 111 (1987).
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou také vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí se sirníkem alkalického kovu. Tato výrobní metoda se může znázornit pomocí následu39
(VI) (Π)
Jako sirnik alkalického kovů se sodný v množství 1 až 10 mol, výhodně na 1 mol sloučenin obecného vzorce VI výhodně použije sirnik 1 až 5 mol, vztaženo
Jako rozpouštědla jsou vhodná všechna organická rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní. K těmto patří N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, pyridin a acetonitril. Obzvláště výhodný je N,N-dimethylformamid. Rovněž je možné použít směsi výše uvedených rozpouštědel.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí 20 °C až 120 °C , obzvláště v rozmezí 60 °C až 100 °C.
Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.
Pro odborníky j sou běžné mnohé obměny výše uvedených podmínek, které jsou obvyklé v běžné odborné praxi a nepřekračují rámec předloženého vynálezu.
M a · ·· ···· ·· *· • · · · ·· · φ · φ · — 40— · ···«·» ···· · • · · · · · · · · ···« ·· ·· *· ·· ····
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou pro odborníky rovněž známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých, z literatury známých metod. Obzvláště je možno poukázat na publikaci Kambe a kol., Synthesis, 531 (1981), jejíž obsah je zde zahrnut.
Sloučeniny obecného vzorce III nebo V jsou buď komerčně dostupné nebo jsou pro odborníky o sobě známé nebo vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Překvapivě vykazují sloučeniny obecného vzorce I nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku a jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Bylo tedy nyní neočekávaně zjištěno, že látky výše uvedeného obecného vzorce I jsou vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření celé řady onemocnění, jako jsou například obzvláště onemocnění srdečního oběhového systému (kardiovaskulární onemocnění), onemocnění urogenitální olasti, onemocnění dýchacích cest, inflammatorická a neuroinflammatorická onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, rakovina a konečně také neurodegenerativní onemocnění, jako je například Parkinsonova choroba, jakož i bolestivé stavy.
Ve smyslu předloženého vynálezu je možno pod onemocněními srdečního oběhového systému, popřípadě kardiovaskulárními onemocněními, rozumět například obzvláště následující onemocnění : koronární onemocnění srdce, hypertonie (vysoký krevní tlak), restenosy, jako je například restenosa po ballondilataci periferních krevních cév, arteriosklerosa, tachykardie, arythmie, onemocnění periferních a kardiálních cév, stabilní a instabilní angína pectoris • * · · · · • · ·· tt ···· a kmitání komory.
Dále jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce I také pro redukci infarktem zasažené oblasti myokardu.
Dále jsou také vhodné sloučeniny obecného vzorce I pro ošetření a profylaxi thromboembolytických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice a transitorické ischemické ataky.
Další indikační oblastí, pro kterou jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné, je profylaxe a/nebo terapie onemocnění urogenitální oblasti, jako je například podráždění močového měchýře, erektilní dysfunkce a ženská sexuelní dysfunkce, vedle toho ale také profylaxe a/nebo terapie inflammatorických onemocnění, jako je například asthma a zánětlivé dermatosy, neuroinflammatorických onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou například stavy po mozkovém infarktu, Alzheimerovy choroby, dále neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, jakož i bolestivých stavů.
Další indikační oblastí jsou onemocnění dýchacích cest, jako je například asthma, chronická bronchitida, zápal plic, bronchiektasie, cystická fibrosa (mukoviszidose) a plumonální hypertonie.
Dále přicházejí sloučeniny obecného vzorce I také v úvahu pro profylaxi a/nebo terapii fibrosy jater a cirrhosy jater.
Konečně přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu také pro oprofylaxi a/nebo terapii diabetes, obzvláš• 4 • · ·· · · ···· • · · · · e · • ····· · · • · · · · · ···· · · · · · · tě diabetes mellitus.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také použití látek obecného vzorce I pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření výše uvedených projevů onemocnění.
Předložený vynález se týká dále způsobu profylaxe a/nebo ošetření výše uvedeného souhrnu onemocnění pomocí látek obecného vzorce I .
Farmaceutická účinnost výše uvedených sloučenin obecného vzorce I se dá objasnit jejich účinkem jako selektivních ligandů na jednotlivé subtypy nebo více subtypů adenosinových receptorů, obzvláště jako selektivní ligandy na adenosin-Al-, adenosin-A2a- a adenosin-A2b-receptory, výhodně jako selektivní ligandy na adenosin-Al- a/nebo adenosin- A2b-receptory.
Jako selektivní se v rámci předloženého vynálezu označují takové ligandy adenosinových receptorů, u kterých je možno pozorovat jednak výrazný účinek na jednom nebo více subtypech adenosinových receptorů a jednak žádný nebo výrazně slabší účinek na jednom nebo více subtypech adenosinových receptorů, přičemž se zřetelem na testovací metody pro selektivitu účinku je brán zřetel na testovací metody, popsané v odstavci A. II.
Ve srovnání s ligandy adenosinových receptorů podle stavu techniky působí látky obecného vzorce I mnohem selektivněji. Tak působí například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými zr atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -C(O)NRDR', • · • · • · ~ 43 - · ··· ··· ···· · • · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·* ···· z* *7 přičemž ° a Rz jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, všeobecně selektivně na adenosin-A2b-receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, působí na druhé straně všeobecně selektivně na adenosin-Al-receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná imidazolylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou benzylovou skupinou, působí opět všeobecně selektivně na adenosin-Al- a adenosin-A2b-receptory.
Tato receptorová selektivita se dá zjistit biochemickým měřením intracelulámí transportní látky cAMP v buňkách, které exprimují pouze jeden subtyp adenosinových receptorů.
V případě agonistů se při tom pozoruje vzestup obsahu intracelulární cAMP, v případě antagonistů úbytek obsahu intracelulární cAMP, po předchozí stimulaci adenosinem nebo adenosin podobnými látkami (viz publikace B. Kuli, G. Arslan,
C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, Β. B. Fredholm, Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors”, Biochem. Pharmacol., 57 (1999) str. 65 až 75; a S. P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S. J. Hill, Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells, Br. J. Pharmacol., 119 (1996) str. 1286 až 90, přičemž tyto publikace jsou zde výslovně zahrnuty).
···· ·· · · · · · · · · · ·
Dále je předmětem předloženého vynálezu také použití selektivních ligandů adenosinových receptorů, obzvláště selektivních adenosin-Al-, adenosin-A2a- a/nebo adenosin-A2b-receptorových ligandů, pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, například onemocnění srdečního oběhového systému (kardiovaskulární onemocnění), onemocnění urogenitální olasti, onemocnění dýchacích cest, inflammatorická a neuroinflammatorická onemocnění, neurodegenerativní onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, fibrosa jater, cirrhosa jater a rakovina, přičemž se zřetelem na jednotlivé indikační oblasti je poukazováno také na výše uvedené.
Tak jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce I , které se selektivně vážou na adenosin-Al-receptory, výhodně pro protekci myokardu a pro profylaxi a/nebo ošetření tachykardií, arrhytmií předsíně, srdeční insuffizience, akutní selhání ledvin, diabetes, jakož i bolestivých stavů. Sloučeniny obecného vzorce I , které se selektivně vážou na adenosin-A2a-receptory, jsou na druhé straně vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření thrombo-embolických onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, jakož i pro léčení ran. Sloučeniny obecného vzorce I, které se selektivně vážou na adenosin-A2b-receptory, jsou vhodné obzvláště pro profylaxi a/nebo terapii fibrosy jater, srdečního infarktu, neuroinflammatorických onemocnění, Alzheimerovy chroby, urogenitální inkontinence, jakož i onemocnění dýchacích cest, jako je například asthma a chronická bronchitida.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou dále léčiva a farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jeden selektivní adenosin- a/nebo adenosin-A2b-receptorový • · · · ·· · · · · ·· ·· ···· ·· · · · · · ··· · · · ·· · • ····· · ··· · · • · ··«· ··· ···· · · · · ·· * · * · · · ligand, výhodně alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, společně s jednou nebo více farmakologicky neškodnými pomocnými nebo nosnými látkami, jakož i jejich použití k výše uvedeným účelům.
Pro aplikaci sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, to znamená tedy orální, parenterální, inhalativní, nasální, sublinguální, rektální nebo zevně, jako například transdermálně. Obzvláště výhodná je aplikace orální nebo parenterální. Při parenterální aplikaci je možno uvést obzvláště intravenosní, intramuskulární a subkutánní aplikaci, například jako subkutánní depot. Zcela obzvláště výhodná je orální aplikace.
Při tom se mohou účinné látky aplikovat samotné nebo ve formě přípravků. Pro orální aplikaci jsou vhodné jako přípravky mimo jiné tablety, kapsle, pelety, dražé, pilulky, granuláty, pevné a kapalné aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky. Při tom se musí účinná látka vyskytovat v takovém množství, aby se dosáhlo terapeutického účinku. Obvykle se účinná látka vyskytuje v koncentraci 0,1 až 100 % hmotnostních, obzvláště 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 80 % hmotnostních. Obzvláště by měla koncentrace účinné látky činit 0,5 až 90 % hmotnostních, to znamená, že by měla být účinná látka přítomná v množství, které by bylo dostatečné k dosažení daného účinného prostoru dávky.
K tomuto účelu se mohou účinné látky převést o sobě známými způsoby na obvyklé přípravky. Toto se provádí za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů, pomocných látek, rozpouštědel, vehikulů, emulgátorů a/nebo dispergačních činidel.
• · · ·
Jako pomocné látky je možno například uvést : vodu, netoxícká organická rozpouštědla, jako jsou například parafiny, rostlinné oleje (například sezamový olej), alkoholy (například ethylalkohol a glycerol), glykoly (například polyethylenglykol) , pevné nosiče, jako jsou přírodní nebo syntetické horninové moučky (například mastek nebo křemičitany), cukr (například mléčný cukr), emulgační prostředky, dispergační prostředky (například polyvinylpyrrolidon) a maziva (například síran hořečnatý).
V případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě také přísady, jako je citrát sodný, společně s přísadami, jako jsou škroby, želatina a podobně. Vodné přípravky pro orální aplikaci se mohou dále upravit také látkami zlepšujícími chufnebo barvivý.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat při parenterální aplikaci pro dosažení účinných výsledků množství účinné látky asi 0,1 μg/kg až asi 10000 gg/kg, výhodně asi 1 μ/kg až asi 1000 gg/kg, obzvláště asi 1 gg/kg až asi 100 gg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí toto množství asi 0,1 mg/kg až asi 10 mg/kg, výhodně asi 0,5 mg/kg až asi 5 mg/kg, obzvláště asi 0,5 mg/kg až asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může byt ale potřebné se od uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta, aplikační cestě, individuálnímu chování vůči účinné látce, typu přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu aplikace.
Předložený vynález je objasněn pomocí následujících příkladů provedení, které však vynález nijak neomezují, ale slouží k tomu, aby bylo vynálezu lépe porozuměno.
» ····· · · · · · • · · · · ··« »··· i» ·· W · · «
Příklady provedení vynálezu
A. Hodnocení fyziologického účinku
I. Důkaz kardiovaskulárního účinku Langendorff-Herz u krys :
Narkotisovaným krysám se po otevření hrudní dutiny rychle odebere srdce a zavede se do konvenční Langendorffovy aparatury. Koronární arterie se objemově konstantně (10 ml/min) perfunduje a při tom se vyskytující perfusní tlak se registruje odpovídajícím tlakovým záznamovým zařízením. Úbytek perfusního tlaku v tomto uspořádání odpovídá relaxaci koronární arterie. Současně se přes balón, zavedený do levé srdeční komory a další tlakové záznamové zařízení měří tlak, vznikající v srdci během každé kontrakce. Frekvence isolovaného bijícího srdce se zjišťuje výpočetněz počtu kontrakcí pro časovou jednotku.
V tomto uspořádání pokusu se získají následující hodnoty pro koronární perfusní tlak (procentuálně uváděné hodnoty se týkají procentuálního snížení koronárního perfusního tlaku při odpovídající koncentraci) :
· • 00 ♦ • · · · « · · 0 • 0 0 · 0 0
000« 00 00 00
1 Procentuální pokles koronárního perfusního tlaku při koncentraci
Sloučenina vzorce I
-2 ΙΟ? g/ml 10‘6 g/ml
NC\J^XN IXr·
r1=r2=h R3 = para-CHs R4 = -CH2-CH(OH)(CH2OH) (Sloučenina z př. A 198) nepozorován žádný efekt ca. 26 %
r‘=r2 = h R3 = para-CHi R4 = -CK2-Phenyl (Sloučenina z př. A 189) nepozorován žádný efekt ca. 37 %
rJ=r2=h R' = meía-OH R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 43) ca. 42 % ca. 63 %
r‘=r2=h R3 = para-OH R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 21) ca. 40 % ca. 75 %
R1=R2=H R3 = para-OH R4 = 2-ImidazolylmethyI (Sloučenina z př. A 379) ca. 64 % ca. 63 %
«« «· * « » «» ♦ 9 Ί · » · · · ·· · ··►· _ Λ Q _ ♦»···♦··· ~ φ «·»«*· · 9 · 9 * • ········ ··«· ·· 99 ·· 99 99·9
Testované látky neměly v uvedených koncentracích ani účinek na během kontrakce vznikající tlak v levé srdeční komoře, ani na srdeční frekvenci. Tím mohlo být ukázáno, že
A látky působí selektivně pouze na koronární prokrvení.
II. Důkaz receptorové selektivity (adenosin-Al-, A2a-, A2ba A3-receptorové selektivity)
Buňky permanentní linie CHO (Chinese Hamster Ovary) se stabilně transfikují cDNA pro adenosin-receptorové subtypy Al, A2a, A2b a A3. Vazba látek A2a- nebo A2b-receptorové subtypy se zjišťuje měřením intracelulárního obsahu cAMP v těchto buňkách pomocí konvenčního radioimunologického assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).
V případě účinku látek jako agonistů dochází jako projev vazby látek ke vzestupu intracelulárního obsahu cAMP. Jako referenční sloučenina slouží v tomto experimentu adenosin-analogní sloučenina NECA (5-N-ethylkarboxamido-adenosin), která není selektivní, ale s vysokou affinitou se váže na všechny adenosin-receptorové subtypy a má agonistický účinek (Klotz Κ. N., Hessling J., Hegler J., Owman C., Kuli Β., Fredholm Β. Β., Lohse M. J., Comparative pharmaclogy of human adenosine receptor subtypes - charakterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1 až 9).
Adenosin-receptory Al a A3 jsou vázány na Gi-protein, to znamená, že stimulace těchto receptorů vede k inhibici adenylátcyklázy a tím ke snížení hladiny intracelulární cAMP. Pro identifikaci Al/A3-receptor-agonistů se adenylátcykláza stimuluje forskolinem. Přídavná stimulace A1/A3receptorů inhibuje však adenylátcyklázu, takže Al/A3-recep• · > > to · * » tor-agonisty mohou být detekovány přes poměrně nepatrný obsahcAMP v buňkách.
Pro důkaz antagonistického účinku adenosinových receptorů byly odpovídajícím receptorem transfikované, rekombinantní buňky předstimulované pomocí NECA a byl zkoušen účinek látek na redukci intracelulárního obsahu cAMP touto předstimulací. Jako referenční sloučenina slouží v tomto experimentu XAC (xanthine amine congener), která není selektivní, ale váže se s vysokou afinitou na všechny subtypy adenosinových receptorů a vykazuje antagonistický účinek (Múller C. Ε., Stein Β., Adenosine receptor antagonists : structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501 - 530).
V následujících experimentech byl zjišťován obsah intracelulární cAMP v CHO-buňkách, které byly transfikovány cDNA pro A2b-receptor. Uváděna je procentuální cAMP-koncentrace ve všech buňkách prohlubně mikrotitrační destičky, vztažená na kontrolní hodnotu bez působení substance :
• · « · i
Koncentrace infracelulárni cAMP v % při koncentraci
Sloučenina vzorce I RW2 F j~r3 NC\1.CN XX,* ΙΟ'9 M ÍO^M ΙΟ'7 M i<r* m ΙΟ'5 M
NECA (referenční) 363 340 858 . 1226 1263
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-C(O)NH2 (Sloučenina z př. A 1) 837 947 900
r‘=r2=h R3 = para-OH R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina a př. A 21) 253 432 384
R1 = R2 = H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 43) 347 674 784
r‘=r2=h R3 = meta-OH R4 = -CE2-CH(CH3)OH (Sloučenina z př. A 46) 463 716 753
Ri=R2 = H r3=h ' R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 104) 100 178 438 586 571
r‘ = r2 = h R3 = para-OH R4 = 2-Imidazolvlmethyl (Sloučenina z př. A 379) 870 846 861 936 1140
Působení všech substancí mohlo být v těchto experimentech blokováno neselektivními, ale pro adenosinové receptory vysoce specifickými antagonisty XAC.
V následujících experimentech byl určován intracelulární cAMP-obsah v CHO-buňkách, které byly transfikovány cDNA pro A2a-receptor. Uváděna je procentuální cAMP-koncentrace ve všech buňkách prohlubně mikrotitrační destičky, vztažená na kontrolní hodnotu bez působení substance :
• · • · · · • · • · • · · ·
Koncentrace intracelulární cAMP v % při koncentraci
Sloučenina vzorce I r’-R2 Γ j r3 NC^J^CN IX R' ΙΟ'9 M lO^M ΙΟ'7 M 10·* M ΙΟ’5 M
N.fcCA (referenční) 585 800- 1301 1992 - 2075
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-C(O)NH2 (Sloučenina z př. λ 1) 92 117 208
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 21) 143 117
r'=r2 = h R3 = mera-OH R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 43) 117 200 317
r‘ = r2 = h R3 = meía-OH R4 = -CH2-CH(CH3)OH (Sloučenina z př. A 46) 67 108 183
r‘=r2=h r3=h R4 = -CH2-CH2OH (Sloučenina z př. A 104) 104 107 107 146 212
R1 =R2 = H R3 = para-OH R4 = 2-ImidazoIyimethyl (Sloučenina z př. A 379) 93 160 218 235 291
• · • · • ·
Působení všech substancí mohlo být v těchto experimentech blokováno neselektivními, ale pro adenosinové receptory vysoce specifickými antagonisty XAC.
V následujících experimentech byl určován intracelulární cAMP-obsah v CHO-buňkách, které byly transfikovány cDNA pro Al-receptor. Uváděna je procentuální cAMP-koncentrace ve všech buňkách prohlubně mikrotitrační destičky, vztažená na kontrolní hodnotu bez působení substance, ale po předstimulaci 1 μΜ forskolinu po 15 min (cAMP-obsah bez předstimulace forskolinem činí při těchto měřeních 18 %) :
Koncentrace infraceluiární cAMP v % při koncentraci
Sloučenina vzorce I
Jt Jk H.hr N s Λ 10'7 M KT* M 10'5 M
NECA (referenční) 24 24 28
r‘=r2 = h R3 = meta-OE R4 = -CE2-CE2OE (Sloučenina z př. A 43) 18 24 22
r1=r2=h r3 = h r4=-ce2-ch2oe (Sloučenina z př. A 104) 28 23 21
r‘ = r2=e R3 = para-OE R4 = 2-Imidazoly Imethy 1 (Sloučenina z pr. A 379) 34 34 35
Sloučenina z příkladu A 1 má tedy výrazný antagonistický účinek na buňky, které exprimují adenosinový receptor A2b a prakticky žádný účinek na buňky s A2a-receptorem. Sloučeniny z příkladu A 43 a A 104 mají naproti tomu výrazný agonistický účinek na buňky s Al-receptorem, prakticky žádný účinek na buňky s A2a-receptory a poměrně slabší účinek na buňky s A2b-receptorem a představují tedy selektivní adenosin-Al-receptor-agonisty. Sloučenina z příkladu A 379 na druhé straně vykazuje výrazný agonistický účinek na buňky s A2b-receptorem, prakticky žádný účinek na buňky s A2a-receptory a poměrně slabší účinek na buňky s Al-receptorem a je tedy selektivní adenosin-A2b-receptor-agonist.
B. Syntesní příklady
Příklad 1
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N-methylacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitrilu a 45,6 mg (0,3 mmol) N-methylbromacetamidu se v 0,5 ml dimethylformamidu (DMF) míchá společně se 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO^ po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Chromatografie na tenké vrstvě (DC) • · «« «· ···· * · » * · * * (CH2CI2/CH3OH 10 : 1) ukazuje úplnou reakci. Celá reakční směs se zředí vodou a ethylesterem kyseliny octové, ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se krystalisuje z methylalkoholu .
Výtěžek: 45 mg (66,3 % teorie) bílé krystalické látky, Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 339, zjištěná [M+H]+ = 340,3.
Příklad 2
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N,N-diethylacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitrilu a 58,2 mg (0,3 mmol) N,N-diethylbromacetamidu se v 0,5 ml DMF míchá společně se
33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO^ po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Chromatografie na tenké vrstvě (CH2CI2/CH3OH 10 : 1) ukazuje úplnou reakci. Celá reakční směs se zředí vodou a ethylesterem kyseliny octové, ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se krystalisuje z methylalkoholu.
♦ ·
Výtěžek: 50 mg (65,5 % teorie) bílé krystalické látky, Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 381, zjištěná [M+H]+ = 382.
Příklad 3
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N-ethylacetamid
0,76 g (2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitrilu a 0,5 g (3 mmol) N-ethylbromacetamidu se v 5 ml DMF míchá společně s 0,34 g (4 mmol) NaHCO^ po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po zředění vodou se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný pevný zbytek po odpaření se rozmíchá s methylalkoholem, vytvořené krystaly se odsají a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 0,49 g (69,5 % teorie) krystalické látky,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 353, zjištěná [M+H]+ = 354,2.
Příklad 4
2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5• · · · • » · *> · · · • » • · · · pyridindikarbonitril
+ H.N'
Br.
,ΒΓ
NH.
268 mg (1 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitrilu, 105 mg (1 mmol) hydrobromidu 2-bromethylaminu a 168 mg (2 mmol) NaHCO^ se míchají v 1 ml DMF po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí několika mililitry 1 N kyseliny chlorovodíkové, vytvořené krystaly se odsaj i a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 200 mg (64,2 % teorie) žluté krystalické látky, Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 311, zjištěná [M+H]+ - 312.
Příklad 5
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)- 2-pyridinyl]sulfanyl}ethyl)acetamid
• · · · • * mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu a 30 mg (0,3 mmol) N-acetylimidazolu se v 0,5 ml DMF míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se pomalu přikape voda a po vzniku lehkého zákalu vykrystalisuje surový produkt. Tento se odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se usuší. Získá se takto 53 mg žluté krystalické látky, tato se rozpustí v 1 ml směsi CH2CI2/CH3OH 1:1a smísí se s několika kapkami koncentrovaného amoniaku (odstranění diacylovaného vedlejšího produktu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež při zahuštění reakční směsi produkt vykrystalisuje. Vytvořené krystaly se odsají a promyjí se methylalkoholem.
Výtěžek: 37 mg (52,3 % teorie) prakticky bílé krystalické látky,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 353, zjištěná [M+H]+ - 354.
Příklad 6
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyljmethylkarbamát
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -20 až -25 °C. Potom se při této teplotě přidá 30,3 mg (0,3 mmol) triethylaminu a 28,3 mg (0,3 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se během jedné hodiny zahřeje na teplotu 0 °C. Vsázka se pak ve vakuu zahustí, smísí se se 4 ml 2 M roztoku NH3 v methylalkoholu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vsázka zahustí, zbytek se rozpustí v 600 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO) a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 600 μΐ DMSO-roztoku.
Výtěžek: 21,7 mg (58,7 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 369, zjištěná [M+H]+ = 370,1 .
Příklad 7
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}ethylkarbamát • · · ·
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -20 až -25 °C. Potom se při této teplotě přidá 30,3 mg (0,3 mmol) triethylaminu a 32,6 mg (0,3 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se během jedné hodiny zahřeje na teplotu 0 °C. Vsázka se pak ve vakuu zahustí, smísí se se 4 ml 2 M roztoku NH3 v methylalkoholu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vsázka zahustí, zbytek se rozpustí v 600 μί dimethylsulfoxidu (DMSO) a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A • ·
Injekční objem: 600 μΐ DMSO-roztoku
Výtěžek: 20,5 mg (53,5 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 383 zjištěná [M+H]+ = 384,2 .
Příklad 8
4-[2-amino-3,5-dikyano-6-({2-[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}sulfanyl)-4-pyridinyl]fenyl-methylkarbonát
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl ]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -20 až -25 °C. Potom se při této teplotě přidá 10,1 mg (0,1 mmol) triethylaminu a 9,4 mg (0,1 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se během jedné hodiny zahřeje na teplotu 0 °C. Vsázka se pak ve vakuu zahustí, zbytek se rozpustí v 600 μΐ dimethylsulfoxidu a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS Předsloupec: GROM-SIL ODS Vlnová délka: 220 nm
HE 5 μ 50 x 20 mm 4 HE 15 μ 10 x 20 mm • · · · * *
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A.
Injekční objem: 600 μΐ DMSO-roztoku.
Výtěžek: 11,2 mg (26,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 427, zjištěná [M+H]+ = 428,2.
Příklad 9
4-[2-amino-3,5-dikyano-6-({2-[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}sulfanyl)-4-pyridinyl]fenyl-ethylkarbonát
NH,
N Cl
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -20 až -25 °C. Potom se při této teplotě přidá 10,1 mg (0,1 mmol) triethylaminu a 10,9 mg (0,1 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se během jedné hodiny zahřeje na teplotu 0 °C.
• · • to · • · · · • to to to ·
Vsázka se pak ve vakuu zahustí, zbytek se rozpustí v 600 μΐ dimethylsulfoxidu a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A.
Injekční objem: 600 μΐ DMSO-roztoku.
Výtěžek: 15,2 mg (33,4 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 455, zjištěná [M+H]+ = 456,2.
Příklad 10
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyljethyl)-močovina
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4- -hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se sus• · · • · · · * « penduje v 0,91 ml IN kyseliny chlorovodíkové a smísí se s
8,1 mg (0,1 mmol) kyanidu draselného. Po přídavku několika kapek methylalkoholu se reakční směs míchá po dobu 10 hodin při teplotě 50 °C . Vytvořené krystaly se odsají a promyjí se vodou a diethyletherem.
Výtěžek: 16 mg (45,1 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 354, zjištěná [M+H]+ - 355,1.
Příklad 11
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyljethyl)-N’-methylmočovina
62,2 mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se suspenduje v 0,4 ml DMF a při teplotě místnosti se smísí s 11,4 mg (0,2 mmol) methylisokyanátu. Vsázka se míchá přes noc, přefiltruje se a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm • · ···· ·· ·· ··
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku
Výtěžek: 45,9 mg (62,3 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 368, zjištěná [M+H]+ = 369,2.
Příklad 12
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)- 2-pyridiny1]sulfanyljethyl)-N’-methylmočovina
62,2 mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se suspenduje v 0,4 ml DMF a při teplotě místnosti se smísí se 14,2 mg (0,2 mmol) ethylisokyanátu. Vsázka se míchá přes noc, přefiltruje se a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm • · · · · ·
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku
Výtěžek: 37,6 mg (49,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 382, zjištěná [M+H]+ = 383,2.
Příklad 13
3,5-dikyano-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-karbamoylmethy1- 6-aminopyridin
337,2 mg (1 mmol) 2-amino-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl]-3,5-pyridindikarbonitrilu a 207 mg (1,5 mmol) bromacetamidu se rozpustí ve 4 ml DMF , smísí se se 336 mg (4 mmol) NaHCO^ a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Vodná fáze se okyselí 1 N
Hlt • · • · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • « «· ·· · · · · kyselinou chlorovodíkovou a vzniklé krystaly se odsají a usuší.
Výtěžek: 180 mg (45,7 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 393, zjištěná [M+H]+ = 394,1.
Příklad 14
2-[(6-amino-3,5-dikyano-4-{4-[(4-methylpiperazino)sulfony1]fenyl}-2-pyridinyl)sulfanyl]acetamid
mg (0,163 mmol) 2-amino-4-{4-[(4-methylpiperazino) sulfony1]fenyl}- 6-sulfanyl-3,5-pyridinkarbonitril-N-methylmorfolinové soli se společně s 53,3 mg (0,244 mmol) bromacetamidu a 54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO^ v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok předčistí pomocí preparadivní HPLC. Isolovaná frakce se ve vakuu opět odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek: 14 mg (18,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 471, zjištěná [M+H]+ = 472,1.
·· ·* ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ···· · · ·· *· »« · ·
Příklad 15
2-({6-amino-3,5-dikyano-4-[4-(piperidinsulfonyl)fenyl]-2-pyridinyl}sulfanyl)acetamid
mg (0,164 mmol) 2-amino-4-(4-(piperidinsulfonyl)fenyl}- 6-sulfanyl-3,5-pyridinkarbonitril-N-methylmorfolinové soli se společně s 53,5 mg (0,246 mmol) bromacetamidu a 55 mg (0,65 mmol) NaHCOj v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku • » ttt· • · • · ·« ···· · · · ···« ··· · 9 · ·· · • ····· · · · · · » tttt 99 tt tt tt tttt
Výtěžek: 42,8 mg (57,2 % teorie) produktu, 2H-NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ = 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 3,0 (tr, 4H), 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (d,
2H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H).
Příklad 16
2-({6-amino-3,5-dikyano-4-[4-(morfolinsulfonyl)fenyl]-2-pyridinyl}sulfanyl)acetamid
mg (0,179 mmol) 2-amino-4-{4-(morfolinsulfonyl)fenyl} - 6 -sulfanyl- 3,5-pyridinkarbonitril-N-methylmorfolinové soli se společně s 58,5 mg (0,269 mmol) bromacetamidu a 60 mg (0,71 mmol) NaHCO^ v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová » » · I «« ·* • · » • ·
B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku.
Výtěžek: 43,7 mg (53,2 % teorie) produktu, 4H-NMR [400 MHz, DMSO-dg]: δ = 2,9 (tr, 4H), 3,65 (tr, 4H), 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (široký s, 2H)
Příklad 17
Kyselina 2-(4-{2-amino-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl] - 3,5dikyano-4-pyridinyl}fenoxy)octová
135 mg (0,316 mmol) N-methylmorfolinové soli kyseliny 2-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfany1-4-pyridinyl)fenoxy1]-octové se společně se 103,3 mg (0,474 mmol) bromacetamidu a 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCO^ v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok předčistí pomocí preparativní HPLC, isolované frakce se ve vakuu opět odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
• 4 toto·· *4 to to» · • · · * · w »·· «· 6 to ··· • 4«· ·« 4· • to * <
• tototo* • · * · • to * * 4 « to to » ·· ’· 4«··
Výtěžek: 14 mg (11,6 % teorie) produktu
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 383, zjištěná [M+H]+ = 406,2.
Příklad 18
Kyselina 4-{2-amino-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5dikyano-4-pyridiny1}benzoová
mg (0,18 mmol) N-methylmorfolinová sůl kyseliny 2-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl)-4-pyridinyl)benzoové se společně s 59,2 mg (0,27 mmol) bromacetamidu a 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCO^ v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok předčistí pomocí preparativní HPLC, isolované frakce se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek: 11 mg (17,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 353, zjištěná [M+H]+ = 353,9.
Příklad 19
4-{2-amino-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5-dikyano-4- 73 pyridinyl}methylbenzoát
mg (0,216 mmol) N-methylmorfolinové soli methyles teru kyseliny 4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)benzoové se společně se 70,7 mg (0,324 mmol) bromacetamidu a 72,7 mg (0,86 mmol) NaHCO^ v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1% kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku
Výtěžek: 40,4 mg (50,8 % teorie) produktu, • 0 ' « • · · · · · 1H-NMR [400 MHz, DMSO-dg]: δ = 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H),
7,5 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H)
Příklad 20
2-({4-[4-(acetylamino)fenyl]- 6-amino-3,5-dikyano-2-pyridinyljsulfanyl)acetamid
mg (0,11 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenyl]acetamid-N-methylmorfolinové soli se společně se 35 mg (0,16 mmol) bromacetamidu a 36 mg (0,43 mmol) NaHCO^ v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku • · · · • ·
Výtěžek: 18,3 mg (46,6 % teorie) produktu, ‘‘H-NMR [400 MHz, DMSO-dg]: δ = 2,1 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) ,
7.25 (s, IH), 7,5 (d, 3H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (široký s, 2H),
10.25 (s, IH).
Příklad 21
2-amino-6 -[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril
26,8 mg (0,1 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3 , 5 - pyr idindikarbonitrilu se rozpustí v 0,2 ml dichlormethanu a po přídavku 20 mg (0,238 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného se přidá roztok 18,74 mg (0,15 mmol)
2-bromethanolu v 0,06 ml dimethylformamidu. Reakční směs se třepe přes noc a po filtraci se roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
• · · · • · · · • ·
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B - voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A.
Injekční objem: 300 μΐ DMSO-roztoku Retenční doba: 3,97 min
Výtěžek: 14,1 mg (45,1 % teorie),
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 312, zjištěná [M+H]+ = 313.
Příklad 22
1. stupeň:
N-[4-(2,2-dikyanovinyl)fenyl]acetamid
32,6 g (0,2 mol) 4-acetaminobenzaldehydu a 13,74 g (0,208 mol) malononitrilu se předloží do 140 ml ethylalkoholu a smísí se se 24 kapkami piperidinu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem a po ochlazení se vytvořené krystaly odsají a usuší.
Výtěžek: 38,6 mg (90,6 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 211, zjištěná [M+H]+ = 212.
2. stupeň:
N-{4-[2-amino-3,5-dikyano-6-(fenylsulfanyl)-4-pyridinyl]fenyl}acetamid
g (0,09 mol) N-[4-(2,2-dikyanovinyl)fenyl]acetamidu, 5,95 g (0,09 mol) malononitrilu a 9,91 g (0,09 mol) thiofenolu se předloží do 120 ml ethylalkoholu a smísí se s 0,4 ml triethylaminu, načež se reakční směs míchá po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem, přičemž nastává krysta lisace. Po ochlazení se produkt odsaje a za vakua se usuší
Výtěžek: 10,25 g (29,6 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 385, zjištěná [M+H]+ = 386.
3. stupeň:
N-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridiny1)fenyl]acetamid • · · ·
1,16 g (3 mmol) N-{4-[2-amino-3,5-dikyano-6-(fenylsulfanyl)-4-pyridinyl]fenyl}acetamidu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml DMF , přidá se 0,78 g (10 mmol) sirníku sodného a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C . Potom se smísí se 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, při tom vzniklé krystaly se odsají a za vakua se usuší.
Výtěžek: 428 mg (46,1 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 309, zjištěná [M+H]+ = 310,1.
4. stupeň:
2-[({4-[4-(acetylamino)fenyl]- 6-amino-3,5 -dikyano-2-pyridinyl} sulf anyl) methyl ]-1H-imidazol-1-ium trifluoracetát
F
309 mg (1 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenyl]acetamidu, 241 mg (1 mmol) hydrobromidu 2-(brommethyl)-1H-imidazolu a 336 mg (4 mmol) NaHCO^ se ve 2 ml DMF míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se směs smísí se 4 až 5 ml vody, vytvořené béžové krystaly se odsají a za vakua se usuší. Tyto ktystaly (310 mg) se rozpustí v dimethylsulfoxidu a čistí se pomocí preparativní HPLC v 9 injekcích. Odpovídající frakce se za vakua odpaří, krystalický zbytek se suspenduje ve vodě a ve vakuu se usuší.
HPLC-podmínky:
Sloupec: Kromasil 100 C18 5 gm 50 x 20 mm
Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A - acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 2 min 10 % A; 6 min 90 % A; 7 min 90 % A;
7,1 min 10 % A; 8 min 10 % A Injekční objem: 500 μΐ DMSO-roztoku Retenční doba: 3,6 min
Výtěžek: 234 mg (60 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 389, zjištěná [M+H]+ = 390,1.
1H-NMR [300 MHz, DMSO-dg]: δ = 2,1 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H),
10,25 (s, 1H), 14,2 (široký s, 1H).
Sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách (příklady A 1 až A 377, A 378 až A 413 a Β 1 až B 375) se vyro80 • · bí analogicky jako je popsáno ve výše uvedených předpisech. Identita a čistota sloučenin byla zjišťována pomocí LC-MS.
Sloučeniny z příkladů A 1 až A 413 se buď isolují jako krystaly, nebo pokud nekrystalisuji přímo z reakčního roztoku, čistí se pomocí preparativní HPLC.
Sloučeniny z příkladů Β 1 až B 375 se v 10-gmol-měřítku vyrobí analogicky jako je popsáno ve výše uvedených předpisech. Čištění a identifikace těchto sloučenin se provádí přes HPLC-MS-systém.
V následujících tabulkách je u struktur, které obsahují skupinu -N- , vždy míněna skupina -NH- a u struktur, které obsahují skupinu -N , vždy míněna skupina -NH2 .
•d ni rM ,*
Ή >H &
<
-Ο w
CQ
Ό ta '2 ε ><D »
’.s s •n *” N φ
•d
M
X 0 Φ Φ >N Λ >® 4J 4J £*
Al
Η^Ν
Br
CH
Ϊ
7Γ ''SH
325
326
57,5
A2
HO
Br
326
327
7,0
A3
OH
Ί
T »►
'N ''SH
326
327
52,7
A4
Br
CHj
HjN N SH
339
340
67,5
A5
Br/^/°xCH3
340
341
60,8 • · · · · · • · · · » « · · · · · » · · · · · · • · * · ·· ·«·<
Příklad Produkt Edukl A Edukt B hledaná mol. hmotnost + β ’>« £ '3 5 ·? výtěžek (% theorie)
OH
H0s Ή 0xCHj Br Ϊ A
A6 M-· v A·?· A^n ch, a c ^CH, N Y YA 354 355 53,6
NH, 1 1 Ay A
H/f N toH
OH
H(\ ΤΊ H.C haU D k/Br A
vo Aaa
A7 v T CH, N 0 I rV ^N 366 367 30,0
NH, CH, 1 A A
η,ν' N SH
hox 0 OH
Ok AU K/Br 1 5
A8 0 ynAa u N III $5· 386 387 57,2
T o 1 A ^N
NH,
w to SH
HOS ÚP 0 r II C OH
Uo Aa .V řS
N T 1 \^Bc N lil
A9 Y% •Wi -/~N \J Ar x5x 394 395 12,2
0
N 'SH
HO' fl 0 OH rS
fi Ί Ar A .Br
N •I u
A10 u YN° V) NH, A? M 404 405 39,3
ks/k
N ''SH
• · • · • · · · · • · • · 4 • · · · · <
• · · ·
Přiklad Produkt Edukl A Edukt B H 0 6 +J M« β c o flt C Ό Ψ» Φ, 2 ťJ3 + x(ti r— , fi w * + •o N výtěžek (% theorie)
OH
HO Yl /7 1 0
CH, 'y/ 1 Jt .Br n γ CH, N 0
All Αγχ % 415 416 58,2
NH, A Π
As,
u hX N SH
OH
ho. 'S 0 rr^ /X,
II kzS'^'N x v ( γγ-s, N Q
A12 Vr dl CH, X > 0 430 431 25,1
NH, ΓΪ
II As,
hX N SH -
HO,, OH
Ví H,C. ΙιΊ
γ o Ar 1 o. GX* y
A13 * Λ 1 N 11! 446 447 28,1
Ύ J rif
I >1 /ks T XSH
r Η,Ν' N
CH,
HO, ΥΊ q c U. OH líl
v , Á /Sx ΥΎ1 N III ks
A14 ΥΎ Y^O Br <y /SS· 456 457 29,6
ΎΑ JU M
NHj kY hX Aís ΤΗ SH
• · · · • ·
H
0 o .
< ca 8 JJ + •r| N
Ό '<e 01 c ffi J< 0
(β C 0 ’2 + 0 β
Η Λ! Ή >Μ ο Úl ¢-, Ό ω Ό ω 0 +> ®i 2 5' š •’3 g n N >φ v +J
Cb
Η0\ Λ 0 OH
ζΐ -U /'Z V .Br n
N lil
Α15 V γΝο fj u 470 471 62,2
NHj u c rif
/ A.
HjlY N 'SH
OH
Η0„ Ή Br^ Y 'OH (Ά, 1 1
Υι ZS> 1
Α16 OH N 'k V 342 343 54,0
V Λ^ν HO' ΓΪ ^N
NHj OH ”X ks. A N 'SH
HOS G Άν 0 % A OH A
/ “AA
Α17 Ι^Ν T o Br <y N lil Ά -oS. x^N 352 353 73,8
NHj AJ XSH
HjN·
OH
ΗΟΧ π o OH
J A ZA
^OH V ) N ΙΙζ 0
Α18 C?N NHj 1 1 Br Ά 402 403 65,6
Cí
HjNX N Yh
« · · · • · · · • •9 9 99 φ φ Φ · φ Φ Φ · · φ φφφ· φ··
ΦΦ ΦΦ ·· · · · *
CQ mol. Ίβ +__ ί •Η Μ
Ό π) Η Λί Π. 3 Ό Ο L- V* Ό ύί 3 Ό • ΙΛ * 2 » £ ο 2S ΰ ό ί C «>φ μΜ >« Α» < Η Λ 0 φ φ >Ν X >φ ·Ρ +>
»Η >H CM Cm ω td Η β λ 1 ΓΊ μ_ Ν
Ηθγ ο \ £ C Α ΟΗ
1 I I /Υ
AAr ·$χ Α γ χ0 «=%/ γ V Ν 0
Α19 w Α 1 Br 416 417 51,9
Αά ^Ν
ΝΗ, Υ/ ί *<s ζΥ
”Ζ Ν SH
0 Π
II. Χ Αγ
Π hcA k Α> Ν
Α20 ΑΑ γΥ 3 Ύ >Αι 1. 0 341 342 29,7
Αγ Υ)Η τ ^=Ν
ΑΥ
NHj Η,Ν- Υη
8. D lt Α
Q ^°>ζ .Βγ Υ X Λ0 Ν
Α21 Ύ Ι Η,Ν / Α 1. 0 354 355 84,4
Α ^ΞΝ
γ 0 ΝΗ, Αη
ΝΗ,
0 II. Α
Π ΆΝ υ \ <0 Ν
Α22 γνχ ] HCT /Βγ ΊΠ Ι- Ο 355 356 10,0
Υη ^=Ν
γ οχ AJ
ΝΗ, - Υη
0 0
Α23 G II. 'Ά ťr γ Λ» HJ? OH λ \ θ Ν Ι- Ο 355 356 35,2
JU· Βγ ΗΧ X) ^=Ν Υη
NH, ί
• fa · 0
00000 · 000 0 0 • 0 00 00 00 0000
Přiklad c cZ Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost -Λ +i— >S £ >« 5 '£ N výtěžek (% theorie)
0 II. m 0 II 0 χχ
ΓΙ °7 1 11 \ <0 N
A29 ú N N \^Br \J NY YYi Ι- Ο 423 424 31,2
NX NH, o 0 HX X / N XSH
0 YY II
II. 0
A ''O/ A/Br LA <0 N
A30 ΑΛ ΥΎ X V XXx Ι- Ο 433 434 36,2
>yc Αχγ Z 1 1 'ΞΝ
NH, UF 'SH
0
II. YX
cx z%y yOí Y ] 0 k A Ar Y \ *-,0
XX YX %z N
A31 XX N A ί- ο 444 445 51,1
Y C- X i CHj
NH, řii AJ
0 HX Yh
0 IL Γ5 A
Xf/ Xju ř Yp NK V v°
A32 Π /Y/XX CH, hZ 0 A Ι- Ο ^=N 459 460 46,7
NH, JXA ''SH
Ό η) rH Λί rodukí dukl A a 4»» •S daná mol. otnost -rt ΐ— e ÍE ’5 + ® η d Ať 0 φ Φ >N X >φ P
\ri >Μ & Cd ΓτΊ td í & ň •ή N> 4·)
0 II. A
OCX v Ί 5 T χ <0 N I
AnA^ V Zx. I 0 476 49,7
Α33 Λ i Ϊ 475
0 N ssh
J
1
Η. n 0
Α34 rr ν ΑΑ V 'XI Ao \zX A ·'o N 1. 0 'ΞΝ 485 486 47,1
ΧΎΥ j HX kl KSH
ΝΗ,
0 IL 0 II z% u
iW Π Z^N- X/Br v-°
Α35 u Λ Ύ T rír i- 499 500 64,0
Υ 0 vr 1 Π u II a/ XSH
NH,
σ a A
0 řj) O \ <θ
Α36 iííV^o'íÍi o UL J/χ A 0 0 II ’Ά rir N 1. 0 507 508 37,5
^ΊιΓ τ řZcH, X JAsr Ss==N
AA HjC N T ll Αχ X
fK 1 CH, «X XSH
NH,
toto·» • to ♦ * •toto · · · toto · • 4·· • · ···· · · • · r · • » • · · • to • · • » to >
• ·· « • · ♦ • * ♦ • · · ·· · t to to
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná ΓΜ+Η1* výtěžek (% theorie)
0 ii. 0
ΓΤ Nx - M °/ Π γγ V x <0 N
A37 H γ<Α u ó V 1. 0 -ξεΝ SH 521 522 61,5
v
0 II. A
Π ^°7 Br^ /OH u N
A38 w W' OH x<x\ 1. 0 371 372 63,8
NHj OH HX v ΑξΝ XSH
0 II.
Π zKs°7 0 % r°\ y x .'0 N
A39 AA rn 0 ) V 1. 0 381 382 50,3
ΑχΝ NHj Br HX v ^ΞΝ XSH
A40 0 Fl X w NHj kx 0 ^CH ) OH Λ Br Ό X Ηχ 0 v v-° Ι- ο sSH 431 432 40,8
• · · · • · · · · · • · · ···· · · ··
···· ·· · · ··
• · · · ·· ♦· *· ·· ····
«· « * ·· · · *· ·· ·· ·«· *4 · · · ·
Λ. ····· · · » · · · • · ·*«· ··· ···· 4· ·· ·· ·· ····
* · · · · · · *··· _ 97 - .· ··· ·· · «·· . · • · ♦ · ·· ·· · · ·« * · · ·
• · · · * · • · • · · · · · • · * · · · · ····
Λ ····>· · · · · · 9 • · · · · · ··· • « « ♦ ·· · · · 9 ·· · · ♦ ·
ο 22 < CQ mol. t -al t- — o •H
Η 3 T3 9·# 2Ξ 01 S o ’ >φ «3 + Λ 0 Φ 0
Přík p £ Edi Ό CJ al £ S 0 ® Λ ♦rl •n »— M| >N £ ><D 4J V
N F
Fx Π 1 1 ,CH, [A o Ó
’γΑ A •SV _Sr
Ίι T N
Α75 X •\žn 'N CH, MN 417 418 31,1
Λ Mí
1
γχ h2nz N XSH
F
N I Π A 2
F, Ai 1 1 ( v LXa 0 /Xs í 1
Α76 kA ť Ί ,s. Br X. 458 459 19,5
A rV
ji
NH, II Áx Xs N SH
N 0 F
Fs Π 1 1 Π xA /Br A
sxz A/ U
Α77 u u( ) X rif A 472 473 41,8
NH, / kj\
Fy/ N 'SH
a a F
N fll ó A
Fx A ip 0 Sx
Α78 Uk 1 A A tAch, T 0 1 JÍ v T 480 481 32,9
A HjC^íA Π
NH, CH, η,ν N XSH
• · · · · · ·· » · ·
ř · · c ► » · · • · · * • · · 1
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost Ά +Γ- C M ’)φ M-4 P + >01 M •n «— «I výtěžek (% theorie)
N 0 F
Fx Γί ' I Π . Jí .Br Λ
uu 1) ΓΓ XffY ·
lí v 0
A79 71 I NK X 494 495 29,0
NH, > m
H,NZ -ú s N XSH
N F
Fs τΓϊι n\
UL ZS Br y OH 0
A80 f Ί OH fis. 344 345 45,6
/A /X
HCl
I 1
NH, OH H,NZ 4x A N sSH
F
h
rs ÚL 1 1 kn ,Ss z 0 % r°\ ó
A81 0 ) Nx Z? 354 355 37,2
/ A /X
Br
NH, Η// ΐχ Ά N sSH
Fs h I I OH F
1 1 0 j (fS
Úl sx/ ΌΗ y AJ 37,6
A82 // Br X rV 404 405
r il
NH, ú tyT *x n N 'SH
100
• · · · · ·
Přiklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost •3 Ϊ .8 5 ’>w rl Γ» N výtěžek (% theorie)
F
N
1 1 0^ 0 Π A
A83 Ί ,S^ X Y 0 n-v Ύ v Nís U γ 418 419 63,3
otc A Br νΎ /2
vr Fa N
NH, Fy hX SH
N F
1
Usz X .Sx a<v 0 -0 A
A84 Jí S* 7 ^0 Γ 0 N^š v X 418 419 21,5
X ΓιΙ
u 1 A 7
η,ν N Xh
σ 1 A za
ή 1 1 zBr Lx
A85 uu I X 2' Ί H0X ri X 331 332 71,3
z>N >DH
zX X
NH, Η,Ν' N s
a 1 h Ar za
ή 1 1 0 u
A86 UJ ks zsx 11 zBr X O X 344 345 66,9
JI /1 ^NH, HjN
«, hX N Ss
XX zci
N OH λ
A87 Od T 1 ks X OH Η,σ 1 T A X 345 346 763
1 Br
XY
101
102 • ····· · ··· · · • · · · · · ··« • · · * · 4 44 · 4 · · 4444
Ό
η)
Η
Ή >Μ
CM
Τ3
Ο <
S
Ό
EJ ¢3
J2 •ο
W rH +3 η «ί ο β β « ť
Ό 0
J5I λ · Λ .β >® μ
,>« φ
•Η
Μ
Μ Ο Φ Φ >Ν Λ >φ μ μ $£
Α93
Ν Ν' Br
VJ
413
414
12,1
Α94
HjN Ν S
423
424
23,6
Α95
Η/Γ Ν S
434
435
67,3
Α96
488
489
67,4
Α97
HjN Ν S
496
497
90,2
- 103 Ό (0
Η
Λ!'
Ή >Μ
CU co .2 •5 tí s £ >ιβ ο c C •3 $ φ
Η
Μ
Λ! Ο Φ φ >Ν 33 >φ +J JJ f £
510
511
55,7
Α100
Α101
Α 1 1 0
yk Ί ^V^OH
Π
NHj Μ
Α102
Π 1 1
Uk Ί „S.
NHj %
Β< ΌΗ
ΟΗ
361
362
103,1
371
372
48,3
421
422
97,9
II
y
X X
ΓΪ
k Λ
HjNx N v
435
436
51,7
- 104 • · ·
• ····· · · • · · · · • · · · · · ·· · ·
- 105
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost Ίβ f— ,§ ffi •p + n >— N výtěžek (% theorie)
N
Π 1 1 Br z^ 1 \ o / o <τ TT
A108 V\z JÍ Tj II 0 V T lil T 324 325 67,8
/,Ν Λ
Y 0' NHj 0 1 CH, HjN z0 y N xs‘
1 1 o'“· Br TT í ]
A109 Q li Τύ T j /A N;K TT M T 338 339 71,8
V? CH, ( 3
HjN' zT > >v _
NHj N s
N
Π 1 1 Π A pBr ϋ
A110 LA, JÍ krA Z^N zV U v A T 342 343 44,7
AT
NHj HjNz N T
Ol h I I 0 TT
1 1 κ H,Sj / ΑθΓ na O AN
Alll Ί J ά 350 351 18,5
II fNT a*, CH,
NHj HjNz N Ss
OJ 4 1 0 TT
AA o y?
A112 Ϊ Cp T 1 K 370 371 73,2
ΚΖ \ ° h 1 NHj ς V HjN' a N 'z
• · · ·
- 106
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost + '(d CT C ffi ’5 + >« 5 •d n N výtěžek (% theorie)
N I|| 0 II 0 (Ί
A113 UU I A ž ΙΆλγ A V 378 379 46,8
NH, 0 VJ HjNz u N s
1 1 I 0 OS
Cl z VVr O
vs N<x 91,4
A114 j A A fy 388 389
AA
νη, SF N ‘S
N 1 Π
UL· Lv. A il 0 VJ
A115 J λ oA V/ !L X .Br n γ v A ZN 399 400 17,5
vr
zS CH, Ά z
u HjN N xs
h OJ 0 z·*, í Ar* 0
A116 I ZY s v N CH, A 0 V Az A 414 415 16,7
1 Ϊ I
NH. Y/\
tyf N s
N
A lil A
UC |í Vs A T
II z N oA Οχ A ií V ΓΪ z
A117 A UA 430 431 31,4
V V
H.í< A
z°
1 CH,
• · • · · ·
- 107 • ····· · · · · · · • · · · · · ··· *·«· ·· ·· ·· ·« ····
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost + 'td >«· c *>Φ -r 3 2 •n N výtěžek (% theorie)
N 0
I 1 YY
1 Y\ Y/Br í
Uú Y/ Ví
A118 L XT T A u fy NK Yv >N 454 455 58,4
Z^Y 0 N N
Vť NH, u v hX Y N 's
σ a A
N 1 Λ tíS U
A119 YJL c /7 YJ1 1 Yth, T 0 .v NK ϊιί 462 463 77,1
fy χζΝ CH3 Η,γΥ I CH, Η,Υ Y Υ» N s
NH,
0
1 1 YY . JL .Br A
Uk Vy V íY n γ u
A120 y JcA N I 0 NK Λ > 476 477 13,0
NH, Y Y Λ
Hýb N Y
v
1 4 | YY
fy] 1 1
w bY^ Y^OH YY >N
A121 ./.N , I OH Nv Ylí 326 327 89,8
' HO
✓Y J
NH, OH Hýlz N Y
• »
- 108 ·· · · • · * · · • · · · • · · · · » · · · « 9 · · · « ·
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná ΓΜ+ΗΓ výtěžek (% theorie)
Π 1 M 1 0 % r°' 9
A122 AA Y Ί ,sA 1 0 ) > A 336 337 69,3
II γ-Ν Br H,NZ O N 'S'
NH, 2
N
A 1 1 0 OH í=\ ί Ί
/ \
AA A / //
A123 z/ u Y OH A z Br Ά V M 386 387 73,2
1 X JX
NH, A/ HX N 's
h 1 1 0 A
í 1 ^„2 A Αχ
kA sv A 0 γ
A124 Ϊ T γ xo 1 Br k X 400 401 66,9
z/ AxN (A A
X í JLJ
NH, xs
N
Λ III A
A125 (l ' A X, 0 0^ 0 A ψ >N 400 401 74,2
vť |
NH, Sn O
u hX N Ss
J a
Ck X- | |
y 1 1 (A
A126 A II Y A H0X ✓Br 0 XN 331 332 72,6
A A /7
' CH
II
NH, u \Α •v\-
• » »»
- 109 ΐ · · · · · · · • · · « · · ···» ·· · · · ·
U* ··
«. β Ί v * * » ς « » · * • · ·« * · ♦ • · 4 · · ··*» ·· »* ·* ·· »·»*
- 110
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná fM+Hf výtěžek (% theorle)
αχ Μ 1 oCH> γδγΚ Br r °γ a ó
A131 'ί/ CH, 0 YN 373 374 57,7
\A
NHj Ϊ
As S s. _
h2n' N s
4 A a
Οχ ΤΠι 1 íA Μέγ ifS
MMM Y
A132 λ/ x>N Y 377 378 17,2
rY
ΝΗ, I 1 ΛχΑ
HjNz N Ss
Ν a
Οχ Ή 1 1 H,C 0 II Y' IÍS
vS Λ U
A133 NHj V CHj CHj M V Y 385 386 14,0
HjNZ v
Qx, I 4 1 0 II a
Τ Η /S Λ .Br Λ
Ms Ií Y 8,9
A134 l! J X Y 405 406
►Η, X? 1 f
Ajx >*x —
HjNZ N 's
• · · ·
111
Příklad Produkt Edukt A ra _* Ί3 ra hledaná mol. hmotnost zjištěná ÍM+Hf výtěžek (% theorie) \ X
α-s N 1 0 II 0 α
T 1 X ÍÍN
k/k/ 'j N 'rl 1 U^Br T fY
A135 JÍ fNoA<\ N”: A/ 0 X 413 414 17,2
ks A
H/Ú N 's
N α
Ck i 0
I 1 H Rr /S
I Ί Ί r °χΠ |
A136 X 423 424 12,8
ΓΥ
k A
hX N 's
M α
Ck n 11 |) 0
uu yS CH, X/ h X ^Br N γ Λ
kJ
A137 Λ CHj X X 434 435 10,1
Uki
V
H/ xs
N Γ5 α
Otaxr í ΎΊΓ* ííl
B sx γ Λ 0¾ u 0 V
A138 ík 1 X χ 448 449 10,0
ríi
XJl
HjNz N xs
• · · · • · · · · ·
- 112
Ό (β <> < -<—t £3 á mol. st + '(0 C7 c Ξ Ή M 44 0
·ζ3 rs C 0 Φ Φ
Λ! Ο ι2 [2 - m c Ό μ »« 5 rt >N J3 >φ 44
>Μ CU Í-- •ΓΊ N Ά
Cis 1 4 1 0 π ο α A
Ύ5' γΆ Μ- Αλ AJ 474 475
Α139 ]ί /7 > Br LV N< XN 52,1
r 4' η Tlí
NHj /Y /
Hýf N xs
1 4 1 0 α
Οχ γΊ π 0 /-v“
αα ΎΎ AJ 1 0
Α140 ΤΊ \ζ ό 7. Λ X 488 489 52,3
NHj Μ
Λχ >K
HjN^ N s
α α α
Ó
CN my 1 1 0 Λ
Τ 5 e J <LJ
Α141 JÍ 7 A 0 U X X 496 497 50,2
CH, η,Λ d M
ΝΗ, CH, A A
hX N Ss
Ν 0 α
Cx II κ A /Sr
UL S-sxK, J (Ύ A
I Ο^Ν V Λ Lj
Α142 Τ Ί NK 7N 510 511 43,5
1
ι Th ΑΛ
Hj/ N ''S
• ·
113
Ό (Ο rd
Λ4
Ή >H
CM
Já •o cJá *53 w
a
Jbá
Ό w
o e
'β c
rtJ
Φ
H
Φ
Ή
M
4á 0 Φ Φ >N Λ >® -P P
A143
Br'
OH
A144
NHj
A 1 1
Uk Ί .S.
r
A145
A146
OH
361
362
56,0
435
436
3,7
Bi o
435
436
67,4
331
332
64,1 • · • · • · · · · ·
- 114
«· ·· • · · • · · · · ·
- 115
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost + ft 1— ><D 4. 4J i >01 > H Z2 •ΓΊ N výtěžek (% theorie)
a ΓΊ AAr ZA
Jvs^ AA AA Ά z^N
A151 u 1 NK 377 378 55,5
NH, HjNZ Tlí A A Ah
.Cl /.N Z r C za
A152 AA ΥΎ A/CH3 H,C z \zBr K AA KCi 385 386 64,2
Z^n
γ 0 nh2 H3C CH3 ch3 HjNz Tlí A A N XSH
Π ,CI AA 0 JI \/Er AA í 1
A a z AA sci
A153 Ao* AfA u A Λ Z-ÍS 405 406 32,4
NHj k- z
HjNZ N XSH
Γί .0 ζ,Ν r 0 |t 0 AA
AA As Λ J / TA ''a
A154 \f NHj A^\ N N- VJ Y/Br X Tií A A z^n 413 414 55,7
0 H.NZ 4 XSH
• · • ·
116
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost + -« £ ,§ + ů s •rl •n N výtěžek (% theorie)
f ií i 0 ^Jk/Br A
í X LA 'Cl
A155 ΛνΛ 1 GZ ΓΤ x^N 423 424 53,9
NHj X lís/N
Γ HjNZ N 'SH
0 /x
IjL* ’ζΑ XCI
A156 JL A. N X 434 435 74,9
A Λ CH, ιΊί Z^N
k /-
V H,NZ N XSH
Z,N fr f jí A Z*,
ήΑ V Ií Ά sa
A157 a>>n h/ A 0 X T 448 449 69,0
NH, ιΊί Z=<N
A.A
H,NZ N ''SH
^yCJ fN
km
fy '''Cl
A158 d \ ° ϊ Λ GX- X Z^N 464 465 72,0
D
c° N XSH
CH,
• · · · · ·
- 117 ► · γ « ·* ··
Ό ni
Η
Λ!
Ή >Μ
Τ3 «
CQ
4~»
Ό ω
ο β μ Ίβ α C ο Λ C ο +1 φ ο
C ® >8 + μ ·$ >0) •Η •η
Ν φ
Η
Μ
Ο . Φ Φ >Ν >φ +J ’ . -μ
Α159
Ά ,U z,
Α Π ,S-
Αζ>ν A
A
NHj
HjN Ν SH
474
475
73,0
Α160
HjN Ν SH
488
489
75,2
Α161
HjC Ν
HjN Ν SH
496
497
75,5
Α162
HjN Ν SH
510
511
67,4
- 118 »· · · · • · · · · ·
Ό ιβ
Η
Λ!
Ή >Μ
Cb
Τ3
Ο <
Ό ta ca
Ό ta ο
6 JJ -nj η C ο ιβ C Τ3 JJ φ ο φ
•Η
Μ
Μ Ο Φ φ >Ν 3 >0 JJ JJ dP
Α163
η Ί
χ U- Ό
Λ ζ^Ν
HjNZ ΑΑ Ν XSH
371
372
75,2
Α165
Α166
Α164
' γ
%Α ΪΊ zS\
ζ\ζ>Ν A
NHj A
Ο
Yr zw //*
A Υί 'S\.
aL4 A
NHj A
υ
(Γί
x O Cl
ríT Z^N
HjNZ A A N XSH
li Ί
U·
''a
X A Z^n
Ά A
HjNZ N ''SH
f Ί
X M ''a >x.
Λ Z^N
hX Ά A N ''SH
421
435
435
422
436
436
57,7
713
54,0 ·· ····
119 • · · ·· ··
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost •g >® + £ S •rl *— •ΓΊ N výtěžek (% theorie)
O) N 0^
Y) 1 SYBr Λ
ί T H0X 326
A167 l ΌΗ NK n Y 327 50,9
NHj
Y zS
HjNX N 's
N /«z
Vů 1 1 xYBr u
Ux Až Sx ů HjN^ ό
A168 JI Z^N A Y SX YN 339 340 76,3
NHj 0' ^ΝΗ, ΪΊ
A./
HjN' N Y
N 0 -o \ £
Yl 1 1 ll x/Br
YY Ί zS, HjN^ X O
Al 69 0' CH3 Y Λ Y 353 354 50,4
NHj u
N s
N ) -o £
Yl 1 n Mí ííY
.S ΛΥ
A170 sz M Y Y M Y 372 373 30,6
NHj
AY
HjNz N Y
·· ·· ·< *· • · · · • · · « ··· • · ···· · ·
- 120 ···» • · · < · · • · · • · · · »« ·«
Ό -Μ < Ρ γΗ 0 6 + ar •H
flt Η Λ Ή >Μ 3 ο 2 0- 2 W * -*—» 3 •3 - +J '(β η C 0 <0 C Ό «Ρ Φ 0 39 s± >0) •H L“ Λ4 0 Φ Φ >N 43 >Φ -P
Οι ΓΊ N t*
Ν 0 0^
°ΥΊ 1 1 ζκ Α
Αλ 7 χ/Χ χΧ ί J
ti Ί 1 1
Α171 II A Π X χχ 418 419 13,6
řX ΝΗ, χ Λ >Ν
kA
Η,Ν'' Ν
Ν 7*3 0
°η 1 ii S
kx Η Γ kz X ΑζδΓ Ν γ Á
Α172 νΧ γχ k Α CH, X χχ >Ν 430 431 63,8
ί Η Χχ
V I ί /X Α
ηΧ Ν Ks
Γ* Ν “,
°η III aJJU ί VT* Χχ
Ίί Α -Ρ 0
Α173 CH, χχ 444 445 263
<*2 X >Ν
Δ
kA
ηΧ Ν X
°γχ 1 4 1 Α <Α
kx 0. Αι ί? Δ
Α174 Αγ > 1 °' Α UXz X U Υ 460 461 323
V Λ
τ Π zks
r° Η,Ν' Ν X
• · »*··
121
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná ÍM+H1* výtěžek (% theorie)
Α175 CH, 1 1 N OJ I nA| N Q Y Y^O '' O H2 M AA Nx T Z>N Ať Η,Ν N S 470 471 96,9
Α176 CH, 1 ,h Td I νΧί h ťť A A/\ x 0XN T «2 ky T Νχ T Z>N N H,fT N S 484 485 18,2
Α177 a * Ml °ΎΊ 0 T ΧνγγΧχ a A ÁJU- k/VY CH, 0^ xAx η,/ΑΝ 492 493 78,5
Α178 °ΥΊ Ϊ N II Ύ J ť“ 1 NH, OH bN^Nh OH \X>n h/A o 356 357 17,1
• ·
122
• ····· · · · · · · • · « · · · · · · ···· · · ·· ·· ·* ····
Ό
A
Η
Λ! .
Ή >Κ
CM •ο ο
m
Ό ω
Β '(β ΟΙ C 0 rt C Ό -Μ Φ Ο
S Ε ’®ί •η
Ν
Φ' •Η μ
Λ! 0 φ φ >Ν X >φ X
Α179
Π 1 1
Ί
ΝΗ,
ο ^0
366
367
31,1
Α180
416
417
80,0
Α181
430
431
66,2
Α182
Βι ο
430
431
73,6 • · • 4 · ·
4 4 4
123 « 4 4 4 4 4 4 *··· 4
4 4 4 · « 444
4444 44 44 44 ·· 4444
- 124
• ·
Λ · · · • · • ·
- 125 ···· ·· ·· ·· · · ····
u 2 CQ daná mol. tnost + '(β ΓΤ β ítí ’JS + >(D •H Ě, n
rH Λί xrl >Η 3 n o u. Edukt 2 Ό tí těžek theoi
CU Φ 0 31 N
1 Γ3
HjC. YX 1 z ii 9
kl X ΥΎ31} Yz ÍL A Y ífY
I . x.N xX n γ v
Α191 0' N 1 CH, 414 415 51,8
NH, A Ylí Az
u JU
HX N xs
N
«Α 1 1 0 AZ CH, ň
Uk μ Ί í Z
Α192 zř OS Η,Ζ NK Z 428 429 58,2
rY
x A
H/Y N 'S
H,C, ΥΧι N l| Η,Α Γ3
Z 1 0. ÍÍX
1 YX 9
z zJ ’ c 1 Uy» XX 58,2
Α193 A X X 444 445
Y rň
c HX A J N Ύ
HjC ΎΧ 1 Q 0 I CH, ííX
u XX ro O
Α194 z J r A X rX X 454 455 29,5
NH, XX jy
hX xs
- 126 φ · · · · · • · φ
ΦΦ·· · · ··
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost. + '<β t-r-< C K HP 4- n N výtěžek (% theorie) v · - - — z
Α195 ϊ v? N i n VyV f An k u :'í CHj A H2N N S 468 469 43,8
Α196 Ν vyx II ΟΛΑ I Χι NI σ r!l o Y Aj Υ Y N CH, řN CH, a á Iu HjC Ν γ CHj Γ5 ΝτΥ>Ν ηΑνΆ 476 477 51,7
Α197 ί UU I Ζί Lo T oAn 0 CH, ΗιΑνΆ 490 491 73,9
Α198 N cOC‘ JLz>n á A Y HO > VX 1 1 NHj OH ΒΓ^^γ^ΟΗ OH CHj Ν<χ T zžN v/ HjA i 340 341 37,9
• · • · · · · * • ·
- 127 Ό ι α) ' r·1 Λ! Ή >Μ CU <
“Ζ3 ω
CQ
Ό
W >ιβ
C >φ +>
>01
Η
Φ •Η
Μ
Μ Ο Φ Φ >Ν 3 >φ 4J 4J
Α199
350
351
80,8
Α200
Λ
ν< U
ťS
Η,Υ Υ J Ν
400
401
48,4
Α201
414
415
20,7
Α202
414
415
61,0 ·· · · ·« ···· ·· ·· ···· · · · ····
128
• · • to · · · ·
- 129 • · · · · · · • · · · ···· * · · ·
• ti · ti ti · • · • · ti · ♦ · • · ·
- 130 • · ti · ti · ti tititi ti ti • ti titititi ··· • ti ti · titi titi titi ·· titititi
xklad 44 3 Ό O u. < CQ JS o daná mol. tnost + η) hh c ra >® + £ s ažek theorie)
>w Ph ra ra Φ 0 •H E- 4J
Ch 31 . •n N '£1 *
0' 1. ř I I 0x *.0 XN
zzs ox 1 1
v zSyCH, X' Ίΐ » A
A211 /X f A oA X JL A J3r n γ 444 .445 70,2
NH, Λ CH, X Ϊ rY X
u ΛΛ
H2Nz N SH
0' N r ..0' XN
1 1 8 rr“5
UL |í Ί AjU Yf* 0
A212 NH, °<3 Η,οΆ sA 0 X Y 459 460 21,6
ΤΎ
A. A
H/f N 'SH
0 1. N <X „0
0^ ΤΊ 1 1 HA. XN
0 Ί 1 /χ II
A213 VjřN 1 Ux u .475 476 57,5
NH, ή X X
Y Tií
I A- A
( N '''SH
CH,
·· ··· ·
131 • · · · • · · · ·· · ···· 9 0 0 0 0 0 · · · · · · • 0 0··· 0·· • · · · 0 0 0 0 0 · « * ····
·· Uf
- 132 Ό m
Η
Λ!
Ή |>W 'cm
Ό
Ο
u.
e<
[2 ca
US
Ό w
o
P Ίβ ra C O « C Ό P Φ O
C 5ϊ ’®± •n *“ N
Φ
Ή
M
X O Φ Φ >N £ >φ 4J +>
A217
Br'
OH
OH
Η,Ν N SH
371
372
62,5
A218
A 1 1
Ί
A NH,
381
382
39,9
A220
Η,Ν N SH
A219
431
432
55,6
445
446
32,6 • to toto • * » · * • toto a « to · » · • » « · tto ·· ··<· «· « · * to
- 133 to · · c « « · • · · · • tototo *· ··
134
135
136 • ····· · · · · * · • · ···· · · · ···· · · ·· ·· · · · · · ·
Příklad Produkt 1 Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost + c £ ’2 ± •n N výtěžek (% theorie)
O*! Γ 0
i % 1 1 í AA (J
X sX A
A231 VoA i y A r T rfl X 444 445 9,7
hX X J N xs'
°ΥΊ 10 A ks it 8 A A 'Br J
Uk AV^ N γ A
A232 y o n ’ ó CH, V o M X 456 457 15,6
X z· N V
s °yx N 10 A ςτ 0 A (X A I
A233 1 470 471 43,7
T ri AN
HjNz X; N xs'
• ·
137
Ό <β Η Λ! Ή' >Μ &
.±4
Ό
C
CQ «4
Ό ω
ο
Β
Ρ ί8 η
S 0 « c Ό 4J Φ ο c Κ ’·3 £ •η
Ν
Φ •Η
Ρ
Λ Ο φ Φ >Ν Α >φ Ρ Ρ fí.
Α234
486
487
71,1
Α235
496
497
96,4
Α236
ΚΑ Υ
ΓΪ
1
Η^Ι Ν Υ
510
511
84,6 • · · ·
138
• < · · · ·
139
•··· 9 9 • · · · · ·
• to · · • ·
140 • · ·· • ·· · • · · • · · · • · ···· ·· • · • to • to • ··· ·· · ··· · · • ··· • · · to to ·
141 • · 0 0 0 0 0 0 « 0··· ·· ·· · 0 » C · « * * • 0 · ♦ » · *
0 0 » 000 »· 00 <· 0 0 0 0 ·· » β
>» ·· ·· • · · · · * • toto · · · • toto··· · · , to · · · « »·· toto · · *· • · · • · • to · • · · to to to
142
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost '3 5 >5 ± 1 >ra •H u“ •Γ» N výtěžek (% theorie)
0^ i N ef 'o—
o. A 1 0 .... Ar 'θ'ΌΗ,
AJ γ/' Z>N _ /X >* Y
A251 //A V Y 448 449 70,4
1 0 A·
NH, k y
<Í'X «X <x A N sSH
h o. O'“· I A N Β/γ0 A CH, CH, Áz0'CH,
A252 Ukz ϊ //: A/ SxAq T Ať Y 426 427 39,0
Vť
NHj A <x -A, N 'SH
HO. OH
I HO Αί
AA V x/sx -Br
H0‘ Ϊ1 < 1 ΙΑ
A253 'V A A N III 324 325 66,9
NHj IH A x$x. z^>N
N XSH
HO. OH
1 HO.
HO' AA γ\ y0H
v r /N \ z OH Br U
A254 A N l|l z\ 328 329 90,1
NHj A
HjíA A^sh
• · · · • ·
143
Ό Rt rH +-» 2 Ό ikt A ca ná mol. ost + 'S w s >® + 'φ' •Η Μ 4^ 0
Λ! χΗ >Μ fe • ο Ιμ fe Ό w Ό ω - d c Ό 4J Φ 0 >ω T> •H Ě. •η Μ >Ν Λ >φ *1 • +> / '£| *
OH
ΗΟΧ Π ( 3 HO X
ΗΟΖ ΧΛ Ά h2X VBr 1 N iii u
Α255 Αχ NHj xYx 341 342 114,5
ΝΗ, Pí Ά
HjX SX Ph
ΗΟΧ Α OH
CH, OH H0\
ΗΟΖ V- Λ X
Α256 ν ιι ΧΝ «3C Ί Br N ιιζ A 342 343 70,7
W, T| X Αι
JI p
N XSH
HOS OH
ΗΟΖ υ ΎΫ bAV X HO rS
ΧχΝ θί 1 0 N 111
Α257 χ % 1 A 356 357 77,7
ΝΗ, CH, lY
Px
N 'SH
OH
Η0χ τΑι A HO
ΗΟΖ UL Α A A^Br 0
Α258 U/N U N 'k .374 375 87,1
ίκ, IÍY A
P-
hX N PH
• · · ·
144
Příklad Produkt Edukt A Edukt B - hledaná mol. hmotnost zjištěná ÍM+H1* výtěžek (% theorie)
H0x OH
HO' Vs rť \z^S/0H Brx /\ /OH HO ΪΊ
A259 A V-N NH, N III pr A 342 343 85,3
Η,ν V N Sh
A260 H0x ho' G H -Ys/N NH, Brx XCH3 HO N ιγ OH ó ιίπ A 342 343 733
h,G \ Z N ksh
ho' G yf ťY aA Η°χ OH Íl
A261 v 1 II S/N NH, A N v líi x\ '^N 419 420 913
Η,ΐΑ N Sh
A262 H0s HO' 0 [Ύ ΑχχΝ NH, G Άο Bť Αθ A CH, CH, HO. N lil V OH ΙΊ A N A sSH 397 398 66,2
• · · · • ·
- 145
• · · · * ·
• · · · • · · • ·
146
•
147
148
149
- · - ·> · • w • · « · · ·
Příklad Produkt Edukl A Edukt B hledaná mol. hmotnost + vrt E c 7 >« •d •rt N výtěžek (% theorie)
CH 0^
CL i Ί Ys dl· ύΎ S\Zz\/0H Brx lY z0H
A277 v II X/N NH, N l(l XX Λ ΆΝ 356 357 69,3
HjNx I x N ''SH
A278 0, i OH 5 v A Brx /\ /CH, 0 N 356 357 58,9
NH, k hY
hX Ά X sSH
!” CL J OH As sXs rf κΆ“' -i 0^ Ar
A279 II As/N N HX 434 435 84,4
NH, ά N ''SH
A280 0. OH As | v Yif As/N xA0 Β/γ° A CH, CH, N III /CH, 0 * 411 412 80,2
NH, ΙΙζ Π
HX X Ά N XSH
• «
99 9 9 9 • ·
150
• ·
151
Příklad Produkt Edukt A m 52 3 O CU hledaná mol. hmotnost g 5 >5 + >w 2 •H •n N výtěžek (% theorie)
0^ OH
HO A YN A A A A z°x z CH,
A285 Uk A AA M N III V 388 389 59,0
An lij
YiT ΆΝ
NH, As Υ
Η,Υ N sh
OH
Η0χ A YN Br\Z \ζθΗ M A
A286 Q A ^\x0H N III V 356 357 43,2
v Un l|l Π
NH, o
HjNz N sSH
OH
HO A Br\/ □f o c / Ar CH,
A287 M 1 Λ/Υ N III V 356 357 46,6
s^zřN lil Ar
NH, u
ty/ N Yh
OH
HO 0 A NH, M rií z°x z CH,
A288 LX N I Yf > 0 N III V 434 435 62,5
v Z-N > 0 L Air
NH, S 1
cř'X A Z N SH
• ·
152
H o
% 'ΐβ n c o <8 c Ό P Φ O
Sl
411 c
>φ +J >0) •d ♦n
N
412
Φ •d
M
Λ! O Φ Φ >N X >Φ -P 4J
24,5
421
422
100,6
Br 'CH,
438
439
75,4
453
454
58,8
153 • · ··
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná [Μ+ηΓ výtěžek (% theorle)
(A CH-, OH i/S| CH,
z Br\Z-X/0H 'ν' YcH,
íAÁ íl N /κ^ΟΗ N lil U z I)
A293 439 440 50,2
CH, Á/N γΖ γ
NH, zU II
tyj N Άη
OH
Az °A
HO, Yl Z Η2ε^ΒΓ N n |1 A
A294 UL rr ] π Az A 352 353 68,7
v |l Z. N
v NH, CH, iyr *SH
FS OH
Az θχ/CH,
HO. Z N ( a
A295 π 356 357 73,5
ΛΥ Az A
A II k JJ ZA ‘SH
OH
NH,
FS OH
J 0 Az -Ox^CH,
H0x 0 rii Á^/Br - H2N N Ul a
Á296 A A lil Ίί Az xjx. ^N 369 370 92,9
u Sh, Η,Ν' II S 'SH
NH,
• ♦ · · ···· ·· · ····
- 154 • ····· · · · · · · • · ···· ··· ···· ·· ·· «· ··«·
Ό rt rd >> ikt Α α aná mol. nost + 'nj β *7· >Φ “Γ Η Μ 44 0 Φ Φ
C Ό 44 Φ 0 44 >α >Ν 43 >Φ 4J
>Μ ο» C- ť-' •Η » •η Ν 44 f ~
OH
ΟΗ Αζ I 1 ,0^/CH,
ΗΟΧ ά Ν 111 u
Α297 Γ 5Ά0Η η3Α 1 Br ΙίΊ Α 370 371 78,6
νΑ <γ,Ν
kz NHj HjtT Ν 'SH
Α CH
,0-^ΟΗ,
ΗΟν ιΊι βΑΑ /0'ΌΗ, Ν CT
Α298 _S. 1 W ιιγ 384 385 71,0
Γί Ί υ ίΓι Άί
Αν z Α H Λ
ο' 0 I HjY Ν SH
Α CH,
CH
ΗΟΧ Α ΑΝ Α Α Α^Βγ Ν 111 •Αζ O^CH,
Α299 L 1 ίί κ Α Α Υ ίΎ Α 402 403 84,2
ν Αν LA
ΝΗ, Η.Ψ Ν SH
CH. 1 J CH
ílť ζΟχ/CH,
Α300 ΗΟΧ Ů Λ* Λ/ Β <γχοΗ 0Η Ν ιιγ U ιίπ Α 386 387 100,9
νΑ Αν
γ ΗΟ ΤΓ SH
ΝΗ, ΟΗ
» · • « · · t ·
- 155 • « · ·»· ·♦ ·· • ·· · ···· ···· ···· · • ···· · · · • · «« ·· ····
Ό 3 - < ca mol. t -t- Ά t—4 Ή, •rl M
(β 2 ·> k> '<B 0) c £ >Φ ψ •p Z >w 2 .« 0 m ffl
Η Λ! Ο •S 22 c Ό +1 >N Λ >φ «Ρ
«Η >Μ CU Ρη ω ta Φ 0 •rl £. •ΓΊ N 4J f£
Γ5 OH
zAz .O^/CHj
ΗΟν ríi Α Br\z^V/0H N k \Z
Α301 Uk A\zs\/\zch Γ ¥ ílť an 370 371 100,4
-v ΑΖ IA
NHj HjZ N^ 'SH
Γ3 OH
J lY ,Οχ^ζΟΗ,
ΗΟν Za ζ BrX^XQzCH3
Α302 ζλ ΑΖ'-ΆΑ’ N Y Z\ 370 371 82,3
II tY
<5s/N
li. zA
NHj HjZ N 'SH
Γ* OH
ΟΥ O^CHj
HOS ΓΊι z V*1’ N Y
Α303 Αζα bZ m A 448 449 82,0
li VN A ^N
Ú Zx
NHj k/P tyZ N SH
<r™>
l·1 OH
Α304 ο4 ά f v Αγ5Ά>° Er^Y° A CH, CHj N lil A A .O^CH, ZS. 426 427 60,2
V kzN i z.
ΝΖ NHj HjZ 'SH
* w « * « « · « • · · • 4 • · · · * ·
156
* *» «
»4 ·«· ·
- 157 a 4 4 ’
9 9 · »·» • ·
9999 ·· ♦ 4 44 % 9 · 9 , » ♦ • · » » ♦
I» 4 * « ·
• · • ·
- 158
Φ *> φ · ♦ • φ φ φ « · φ φ · · · ·
ΦΦ · φ · · · · · ·
• · • · · · • » • · · · • · ·
- 159
Přiklad Produkt GduktA Gdukt B hledaná mol. hmotnost h 'Λ Ε c Ε ><D -Γ Ρ >0) *5 •Η *“ ΓΊ Ν výtěžek (% theorxe)
CH, 0 OH CH, 0^
A CL /0Η
kA Ύ Ί H.C^“
1 4 γ 368 369 68,9
A317 Ax/N Yh, N lit
NH, IU Y
JI κ Y
Ηί,Ν N Υη
OH 0—0 =/ o-C ΖΊ «3
ox H’V ό Ά bA \z0H χ0Η
A318 Aa k N lil χΥ 372 373 77,6
NH, lil IÍ Y Ζ^Ν
II x Y
h2x N Υη
ú Ol CH A D f ch, AHj 0 A .OH
aA H S> /· < /Br II
A319 V A” o* kn, h2n \A N III χΥ 385 386 107,4
NH, lil |í
II x Y
i-yr N Υη
CH, OH 0—0 =ť *
1 0. ΠΑ/ X AAs z>N f p H,ť CH λ u Αγ ,ΟΗ
ll Y/N xY 644
A320 'V 1 Br N III 386 387
NH, III Αγ
J[ Υχ
Η,Ν Ν SH
• · • ·
- 160
H
0
Ό < C 6 P 4» <D
π) 'fll tt '<0 ZZ1 h
Η 1 í“1 K> k/> C 0 fi ř— ><D 4- P >tt > •H X 0
Ή o L. C- £ ř2 hledá hmotn těže the
04 n N
ch, ch CH. ./CH,
/>N 0
ο. I J
γη r 0 Ά /0H
AAr /S\ bA Υ^Άη
Α321 Nx\Á/l hoA OH N A 402 403 88,7
lil A
NH, CH A
v sy
hjA N Ah
CH, OH CH, /CH, 0
OyÁ I 3
\z\ 0 Ar XOH
ha0AA A' ^\x0H Br\ χ\^0Η Jí
Α322 v >« N III vA 386 387 73,8
w, 10 Ar An
JI κ X
Η,Ν N KSH
./CH,
CH, OH 0 x0H
Br\ Ον Jí A
yS
άΛΛ Ax ' 0 A 74,5
Α323 N 386 387
lil
NH, A A, A
X
H.N N Ah
CH, OH /CH,
1 %A X CH, 0
o Ov A zoh
AA AY ÁXNF,
II V 1! vA
Α324 NH, b° N III 464 465 83,3
/> IU A A
A X Ar!
H.N N
• ·
- 161
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost + '<d 5 C 1 ' >m ·+ S 5 >w •rt •r> N φ1' •rt rt M 0 , φ φ >N 43 >φ 4J -P /
CH, CH CH, CH, O N !Άο CH,
1 ril /N ΒΓ^γ° .N. 1 0. X z0H
A325 u A? T » AszN f N IlJ \X 442 443 85,6
CH, CH, lil X
NH, ΙΊ zXN
x X
HjNX N ^SH
OH
A I
7Ί A A>
X/\ H,C \Í ΛΊ m 0
A326 v XyN X T Xn 322 323 53,0
NH, X
LX x._,
HjfA N SH
X OH
HO. X
Π r ir
/XX A X OH
H,C V Ί eA N V
A327 x A 326 327 19,3
NHj r A
X d
Η,Ν^ N Ah
OH
HO. A
Π 0 H,C A
ÁA H,C [Y Ί h2n/ kx N lil U
A328 x A/N A. (Z NHj X 339 340 88,1
NHj Χί an
< dl·
HjIT N xsh
162 • » • · ···· · · · ···· • ····· · ··· · * • « · · · · · · · • ··· » » 4· «· · · ····
Přiklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná ím+hi+ výtěžek (% theorie)
OH
Η,Υ ÚL A A a [í Z Άη H3ď OH k aa Až
A329 v U/N 1 N III 340 341 77,3
NHj Br III Λ AA
h2nx A XSH
HO. HZ n Αχ A Yif xSv ) B A z°xCr„ ^c\ OH ÍI s A
A330 A ·Ά/Ν 0z s 1 0 N lil aA 354 355 68,3
NHj CH, IU zk>
h^A k z N XSH
H0x A Z\ OH
«Α f 1 Jvs II \z 0 A A^Br Η,Ο ZZ
A331 «V k/N NHj M N lil Λ z, 372 373 593
HZ
H0x aa f OH
A332 A li Yif As/ „Sx Hď BA^y^OH OH Η,Ο N III ó 356 357 753
NHj OH lil Λ AA
HZ XSH
• · • · • ·
163
Příklad Produkt Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná ΓΜ+ηΓ výtěžek (% theorie)
OH
h,cz fr \Y\z0H Br. ^ζχ^ΟΗ yY
A/N N III
A333 NHj A υΎ 340 341 47,0
IU
Ly Y-tl
HjN N SH
H0s OH
Y Ul Ás ^CH, Br. Kz^S /CH3 Η,Ο M
v ΥχΝ N lil V
A334 NHj z<S 340 341 60,5
lil
Λ zS>N
k Y
Hyř N , SH
OH
Z Uk A'5 ) θ\\ NHj H/Y M
yN bY* -χζ-γ, N III U
A335 v 418 419 80,5
lil ΙΊ Υ
X Z
Hjří N XSH
A336 HO, HjC 0 ΥΎ ΛγΝ sA Β,γ° A CH, CH, tyc N lil OH ό A. 395 396 74,6
NHj yY yY
k ,Y s„,,
HX N an
• · • · · ·
164
* • · • * « · · t> · · ·
- 165
Příklad Produkt EduklA Edukt B hledaná mol. hmotnost + srt Ξ c + ><S >0 ~ •rl •n N výtěžek (% theorie)
OH
H0\ H0\ /¼ 1 Ύη,
ί 1 Y/\ J\/Sx y ζ j ZA u
A341 H0Z T N lil 404 405 77,1
v χ/Ν IB Ά άν
NH, A
HX N SH
cZ OH
HO' A f HO' /X 1 T Ά
I 1 Br A Z OH <Z
A342 HO' Xz OH N III 388 389 64,1
zA/N Z xAf
Y HO | |
NH, CH A k X N XSH
oxCH5 OH
H°x XN HO' Π /0χ0Η,
Α343 H0z O A/y. z0H Br\ V0H N III 372 373 65,5
u X lil A A
NH, A
hX N XSH
O'™> OH
Η0χ X HO' Ar X
A344 H0Z 1 1 A X0' Br\ o 1 N III u 372 373 67,9
u <5szN lil
v Ar ^N
NH, □
N XSH
- 166
Ό π) < · a mol. 'ίΰ ΐ— φ •Η μι
'rd 44 Ή >Μ ο k- kj£ J2 •o - •μ '(0 0) β 0 <0 c Ό +J .§ 5 Ρ 4“ Λ! 0 Φ Φ >Ν Α >© .μ
|Ο. C-. ώ PU Φ 0 31 η ·— Ν
ΧΗ. OH
0
ΗΟ. Λ /X· ΓΪΙ t 0 HO. ) \η,
Α345 ΗΟ' UXs \γΝΗ, í N III 450 451 77,0
ΧΥΤΑ 0 lil Άγ Ν
ΝΗ, La 1
0Z/ Nť H,)í x Ά. N Χη
ZCH, íS\ ií—/ OH
ΗΟ ο - 1 χ.Ν Vii r Br^Nť-0 HO. |í Αγ '°Χη,
Α346 ΗΟ X •s/Xq A [1 N III γ 427 428 77,2
nNvn CH, CH, lil lí /Ί Μ
NH, JI . Y
η,τ Ν Χη
O-“1 ť OH
h°X\ H:X^Er o. IÍ Αγ ζΟχ0Η,
Α347 Η,Ο új A II N lil χΑ 368 369 69,5
τΑ. > A
xX γ CH, |í Άγ
NH, JI . -A
Hýl· Ν Χη
CH, OH
Α348 Η°Χ\ Τ 1 Γ A b/A 0. IÍ N III ΖΊ sN '°XCH, 372 373 10,7
TxV Xh l|l
v γ NH, A Άγ ν A Ν
HJÍ Ν Χη
• · • · • · · · · · · «··» — 167 — · ··· ··· · ♦ · · · 'S 1 · ···«···· ···· · · ·· ·· »· ····
Příklad Produkt 1 Edukt A Edukt B hledaná mol. hmotnost zjištěná ΓΜ+ΗΓ výtěžek (% theorie)
0^ OH
HO, ΓΪΙ f C 0, IÍ Αγ z0, CH,
A349 II vz Ί γ! h2n Tr II N III 'Z 385 386 46,2
n<n A/N < A IN
Y 0 NHj H Αγ
NHj JI , A
κγ N sSH
CH, OH
HO, rii CH, OH 1 1 0 Ti Αγ Z
1 i ZaZyh u M Z
A350 A VzN 1 Br lil zíšs 386 387 75,6
Αγ
NHj
, A
«Ζ N SSH
OH
HO, u ů f bZ> Ach, 0, Αγ A Z°XCH,
A351 AA Jíf Ί 0 N lil 400 401 31,7
A A o’ Z 1 IU ií Asz An
Wj CH, JI , A
N XSH
i1 OH
HO, Λ 0 A ZAr 0, Αγ A CH,
ZaZsA TT s A
A352 0 V Ϊ «^N Ά N lil A 418 419 90,8
1 Αγ Άΐ
NH,
, A
Hjr N Th
» · · · · · ·
168 • ···«· · «·» · · • · ···· ··· • ··· ·· · · · · ·· · · · ·
Ό (β Η Λ Ή X* 5 dukt A α 5 *3 daná mol. tnost + s C *1» >® ' ** 2 ažek theorie)
>Μ Cu ra ra Φ 0> >ro £, JJ
Ch 3 3' d •n N ť*
η' CH, CH, 1 OH
ΗΟ. Γ X? Ί f bM ym 0. x Z°XCH,
Α353 ο / ο X ΥΪ xs. I OH N lil M 402 403 92,4
hoM 1U IÍ Y Μ
NH, OH JI < X
N sSH
OH
Η<\ η Z? Br\ ZVGH 0. Y x°x CH,
χΧ rU k
Α354 V ii Λχ N III X 386 387 73,2
fffl, γ Mn
i . Y
Y N ''SH
0^ CH, OH
Λ Br\ Z\ /CH3 1 0. Y -°'CH,
Mk γΥ*''' Ζ\θΑΐ K Y
Α355 Ν^ζ 11 N III 386 387 55,6
IH
|í ’ί' zkN
JI v zk
N Yh
xCH. OH
Κ\ ML NH, o. ií ΖΊ □f o Z o \
kkk XM vY II X A
Α356 U l 0 N 111 464 465 85,4
M, X lil Tt /Ί
/kft J
0 < zk
hX N ''SH
A
169 • · • · • · · · • ·
• · · · ·
Ό id Η Λ! Ή rodukt clukt A C2 ·—i •3 i—1 0 6 -P '(0 0) C 0 <5 c Ό 4J + 'Φ C >-* >Φ -Γ •p 3 Ή P 44 0 Φ Φ >N 43
>Μ CM C- td td Φ 0 31 Η d r> N >φ 4-> •P
0 Η,Ν. zO
Η.Ν' ζλ Αχ bA OH r Ί
Α357 ν χ,Ν N III A 339 340 58,9
ΝΗ, 10 li A
JI h2it X 'N XSH
0 h,n. , z>°
Ηχ α t Γ χυ-ά h3c' OH 0 z Ί
Α358 Χ,Ν 1 Br N III x 353 354 89,1
ΝΗ, lil II A A
JI H,fT X N Xri
0 Η,Ν. zO
HjN ο f ΥΎ5' Ί ΒΧ^γΆ^ 0 Ί
Α359 <γ ο< k N III \X 367 368 61,5
ΝΗ, 1 CH, 10 A χΝ
H,řf A kn
170
• · ·· · * · · · · · ♦ · · ···· ·· · · · · ·
- 171
• » · · to to
- 172 • « · · · · · • · · · · ···« ·· to* ····
Ό nt H idukt díl A α <> ná mol. □st + C £ >φ + Φ •H M 44 0 Φ Φ
34 Ή >U . CM £ c- τΊ ω nt C Ό P Φ 0 31 4J ><n •H l— ΓΊ N >N Λ >Φ 4J JJ Y*
N III γ
A366 lil G A fA ΛγΝ nh2 k 1 ch3 βΧ^Άη, 0 Ν 'ť Τν 349 350 4V
ΗΖΝΧ Αη
N ilL Α
π f A) Ρί AAr ΤΑ
A367 AA v A Υγ/Ν v Μ Ν III k 367 368 45,2
NHj ΙΟ Λ Α
Ηχ ΙΑ Ν Αη
N IÚ Λ*
III A Υ/°Η θΓ\/ γ^,ΟΗ Ά τ
A368 Y/N Ν III 335 336 50,1
NHj III Α Α
ηΑ 1 ΧΝ XSH
HO. A ΟΗ
A369 cr v v A A/n k bíA Ck Ν III ό 343 344 75,6
NHj ιιι [Λ
Η.Ν Ν Αη
·· · ·
- 173
Příklad Produkt < Ο (5 Edukt Β hledaná mol. hmotnost -L '(0 >s + +> š ><n /: •H •o •rl U Λί 0 φ Φ >N £ >φ 44 4J
A370 ΖΜ/'ί Y^ Y OH νη2 /OH Br OH °ζ Ν xJZ ιΙι^Ν kn^nYh 347 348 89,4
A371 Η0\Χχ Ζ ΑΑΑγχ cr γ γ X ΎζΆυ Α Υ^ γ 0Χ NHj NHj 0 Jk/Br ΚΝ 4. CH αγΧ Ν Χ/Ζ ιΙι^Ν HjZZZh 360 361 81,7
A372 ηούί f αΆΖΧ* ΥγΝ Μ, OH μ,σγ Br OH X mjz ]]ΖΖ /A A HrN N SH 361 362 89,0
A373 πχγγ Ζ ε>Υγίγ^ “/-γ ογ NHj CH, εΖ^γΆκ. 0 OH °z N Y^ A A/y lil N HjZíZsH 375 376 60,8
to * · · • ·· · • · » toto to · » ·
- 174 • · » 4 » · • · to
Příklad Produkt Edukl A ffi w hledaná mol. hmotnost + '(β Wm C I-* >φ -k 5 έ n N výtěžek (% theorie)
H0x A A /¼ C1\ OH
az 1 JX. /V zX
1 » ΛχχΝ N III 393 394 69,5
A374 A
NH, lil zX A
z>
H-X N Xh
HO, A A Ck OH
a' II γΛ Ά /\y0H Bk Z v0H zX
A/N
A375 NH, N lil Az ΪΊ A 361 362 21,9
p
Hp N Xh
OH
H0x A cp
az i A 'V* Br\/ í J
PX N III 56,5
A376 361 362
NH, III
[Γ Ί Ά
z>
N Xh
H0x pA A OH
cX XA ΓίΛ R\ NH, [f Ί
X i Br X. /X A
A377 nh, \//° Anh. 0 N '1 p pN 433 439 90,7
0 · 1
1
Η,ΙΨ N · bří
0 • · 5 » • · · · · · • ·
0 000·
- 175 · ·
0
Příklad Produkt Edukt A Edukt B I hledaná 1 mol. hmotn. i_ zjištěná [M+HJ+ výtěžek (% theorie)
A 378 “VY ť 0 AGyS Á ;_ř ' NH, H,C OH N Q iii 1 YYN H2nAASH C1H Cl. M] (Ά / 476 477 40,3
A 379 W A w u F >*2 OH YjP Η,Ν N SH Br N-x BrH M] v H 462 463 16,4
A 380 N Od I Zl N v A řN Y tt f Q A ΑΧ Y hYnY ΥΛ BrH NJ H 446 447 71,7
A381 Br Ól I N II X Q8' HjnYYh 0 H2bABr 388 389 743
A 382 n^AJi L/Y NH, CH, OH A xYN ή Η,Ν N SH γ Y^Br 336 337 76,4
A 383 NH, (J F OH 1 N jA HjnAXsh Q FXT 376 377 683
» · * · » I» · • V·· • « «·· · ·* ·· • I»·
- 176 • «
·· ··
Φ Φ »
Příklad Produkt < f-Tl Edukt B hledaná mol. hmotn. zjištěná [M+H]+ výtěžek (% theorie)
A 384 k kJkF OH A (°) HjN N SH Ύ t ρΧΧγ 376 377 66,4
A 385 θ'“> NH, CH rť Λ HH N SH 1 ςτ /0 388 389 64,9
A 386 A γ To NH, \=7 N=0 0' Ά Λ ΗΛ H SH 1 O.AÍV.Br Ν 0 0 393 394 57,7
A 387 nXL/N i» ψ3 a OH JoC 0 ChVva Λ 431 432 23,4
A 388 HO. /s. /Ji , nxxb NH, OH „ó JaC 0 t α£Τα 400 401 46,5
A 389 “ΥΊ f -TL NH, OH jw φ t /-Cl ΝΪ φ” 456 457 5,5
_177- ...... ·*
X ι ! « ····«· ···· · • · ···· »·· »··· · · ·· ·· · · · · · ·
Příklad Produkt 1 1 Edukt A Edukt B hledaná I mol. hmotn. I _1 A, c Z? >o _ £ + A £ N výtěžek (% theorie)
A 390 wAo NH, OH Y^*N ^0 H^AsH ψ 1 Er·—0 386 387 62,9
A 391 It 0 OH Jfc 0 1 %'CYsr ó 403 404 60,2
A 392 πθΥΊ f jHl νγ 0 NH, OH Φ » BrjX°' 0 416 417 18,0
A 393 NO MY νγ· A OH $£ 0 ν^Ο^Βγ 383 384 55,6
A 394 “VY 'P WfjY νγ rY° NH, ÚY OH jáí $ Bk FyF A 424 425 56,5
A 395 πθΆΐ f fít νγ iyr^sH Φ < Sr^XX.s£z^ 527 528 67,8
A 396 N N nkjÍ>n HjtYlYsH ΝΞ-θ^Λ 367 368 13,6
• « • · · · • ·
178
• · • · ♦ ·
Ό η) Η Α! Ή CM Produkt Edukt A Edukt Β hledaná . mol. hmotn. zjištěná [M+H.]+ výtěžek (% theorie)
Α397 Ν x/CU^ Ν/ νη, ΝΥΝ ^ϊΛΧη Q^Br BrH 343 344 23,6
Α398 Ον ϊ ί s LY XcOn HjN^N^SH Yci 384 385 15,6
Α399 h ου ϊ Υ ?ν ΝκΧζΝ H^VsH Νφ Br 367 368 72,4
Α400 Α I Μ 1 Υ VJY lyncsH ναΟ^,βγ 367 368 7,1
Α401 ου 1 Υ ř 1 Υ Υ Ζ>Ν Αν° «, kj νΑυ^ν HjlZYsH ΒΓχ FyF ά° 408 409 78,1
Α402 π ί π *>° Ον Α «, ΝκΧ>Ν ΗΧϊΥη erZCkXjp^ 511 512 45,0
• · · · • · — 179 .· ····«· ···· · • · ··*« · · · • · 9 · · · · · · · · · ····
Příklad Produkt Gdukt A Edukt B c Jj 0 22 (0 -o · Φ H l-i 0 λ ε zjištěná [M+H]+ výtěžek (% theorxe)
A 403 A», ά Η7Ν'ΥΧ'Ζ''γΛ'εΗ5 0 O ηΛ 'Sfj n hYnYh O H 380 381 21,8
A 404 °γ°<3 χνγο NH, 0 HfY rT HjN N SH O x^YzBr H 399 400 47,3
A 405 °γ^ k γ OH ΙΪΙΗ, O ηΛ Xtn HjN N SH HO^Br 353 354 56,6
A 406 °γ^ NH, ηΛ t H2N N SH HO^Br 367 368 434
A 407 °γ^ Τι 1 p ΑγΤ ΑγΝ NH, ηΛ A Φη 1 á Η,Ν N SH OH Λ Br 367 368 49,8
180 ···· ·· ··
Příklad Produkt < w Edukt B hledaná mol. hmotn. zjištěná [M+H]+ výtěžek (% theorie)
F F Fx/F
/ 1 F
f A T HO^Br
A 408 zZ 364 365 68,6
i x NCX M CN
H2N Jí /X -OH HjNz k A N SH
F f F\/F
/ 1 F ó ΛΧ r
A 409 zN zz \_J 446 447 57,3
A 0 0 NC. Π ,CN
ΧΑΛ L?
HZ As A N 'SH
F. F 5 F. J
/ 1 F 0
Íí < > šs Π Η2Ν^ΒΓ
A 410 V Λ/ ZV NC, u ZCN 377 378 15,5
1 0
Hy z N s'Sz'^Zh5 HZ' I) N SSH
A CIX7 HCl tf
( Ά 0
z Z ÍZ NZ >N 332 333 35,4
A 411 rif
HjN' Ν' L H Ζ,Ν HjN A Jí N ‘SH
lf />
kN
• ·
181
Příklad Produkt Edukt A ca 2 s hledaná mol. hmotn. zjištěná [M+H]+ 1 výtěžek (% theorie)
A 412 HJlVs s 0. A te K <Z) o-H ZZ X MeO^Br 310 311 86,4
A413 ^T°h nkXzn hyAAs ox ďK Kly η,νΚΚη MeO^Br 326 327 46,4
182

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    - 275 py ΊίΚ
    1. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny obecného vzorce I ve kterém
    R , R a RJ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(Cl^)n~CH=CH2 , kde n = 0, 1 nebo 2 , atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)-R8, -C(O)-NR8R7, -NR8R7, -NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
    R8 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 • · • · · ·
    - 276 » · « * ·♦ ·· uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo skupinu
    -O-(CH2)n-[(C6-C Ιθ)-aryl] , kde η - 1, 2 nebo 3, přičemž arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
    R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem halogenu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nebo
    R3 značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou • · • ♦ · · · :
    • · · · · ·.
    • · · · · · · . ···*« .··· ·· ·· ··
    - 277 se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, nebo r6 a R2 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (=), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, a o 6 7
    R° značí hydroxyskupinu, skupinu NR R , přičemž z 7 skupiny R° a Rz jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo skupinu • · · ·
    - 278 • « ·
    -O-(CH2)n-[(C6-C10)-aryl] , kde η a
    1, 2 nebo 3, íA značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-rA přičemž R^ je definován výše, skupinou
    -C(O)-NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, f. π A 7 skupinou -NR°RZ, přičemž RD a Rz jsou definované výše, skupinou -NR-C(O)-R°, přičemž R° a R° jsou definované A Ύ f\ výše, skupinou -SO2“NR°RZ , přičemž R° a R jsou definovaně výše, skupinou -NR -SC>2-RO, přičemž R° a R° jsou definované výše, skupinou -C(0)-(CH2)n-C(0)-R®, přiO čemž n - 0 až 2 a R° je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu • · • 4 · · s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až
    10 uhlíkovými atomy, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy a který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného 12 3 4 vzorce I , ve kterém mají zbytky R , R , R a R dále uvedené významy :
    - R7 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-OH; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = CN, C(0)-0C2H3, 4-Br-CgH4-CO, 4-n-butyl-CgH4-C0, vodíkový atom, fenylová skupina, C(0)-O-CH^CgH^, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-karbonylová skupina, 4-Cl-C6H4-C0, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO a 3,4-Cl2-C6H3-CO;
    - Rl = R2 - vodíkový atom; R8 = meta-OH; =
    -ch2-z • · • · * ·
    - 280 • · · přičemž Z = 4-Br-CgH4-NH-C0, -oxo-benzo-pyranyl-3-karbonyl a 4-Cl-C6H4-CO;
    r! = = vodíkový atom; R^ = para-O-C(0)-CH3; R4 =
    -CH2-Z, přičemž Z = 4-CH3-C^H4-CO, vodíkový atom, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CI^^-CH^ a
    R4 = R2 = = vodíkový atom; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
    Rl = R^ = vodíkový atom; R^ = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(0)-NH2, vodíkový atom, 4-Br-CgH4-C0, 4-Cl-C6H4CO, C(O)-O-C2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CgH3 a kyanoskupina;
    Rl = R^ = vodíkový atom; R^ - para-brom; R4 = -CH2~Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, 4-Cl-C6H4-C0, C(O)-NH2, C(O(-OCH3, 4-Cl-C6H5 a 4-Br-C6H4-NH-C0;
    R4 = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-fluor; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, C(0)-NH2, C(0)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
    Rl = = vodíkový atom; R^ = para-chlor; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = 2-naftylová skupina a methylová skupina;
    R4 = R^ = vodíkový atom; R^ = para-0CH3; R4 = -CH2~Z , přičemž Z = naftylová skupina a methylová skupina a
    Rl = = vodíkový atom; R^ = meta-N02; R4 = -CH2~Z , přičemž Z = methylová skupina.
    • · • · · · · · • · · ·
    - 281 ····· · ··· · · • · · · · ··· ·· · · ·· ·· ····
  2. 2. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    Ί 9 9
    R , R ~a RJ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(Cl·^)n-CH=CH2 , kde η = 1 nebo 2 , atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7,
    -NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
    R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde n =
    1, 2 nebo 3, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
    R^ značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou • ·
    - 282 nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    Y značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a
    A 7
    R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, nebo
    R6 a R7 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který • · · · • · · • · • · • ·
    - 283 ·« ·· • · · · • · · • · · · • · • · · · · · • · · · · · ·· ·· jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (0=), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinóu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a
    R8 značí skupinu NR8R7, přičemž skupiny R8 a R7 jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde n =
    1, 2 nebo 3, a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až
    6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, skupinou -C(0)-R8, přičemž R8 je definován výše, skupinou -C(0)-NR°R', přičemž R° a Rz jsou definované A “7 fý 7 výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované x o AR výše, skupinou -NR -C(0)-R°, přičemž RD a R° jsou definované výše, skupinou -SO2-NR°RZ, přičemž R° a R ·« ·· • · · · »· ···«
    - 284 • · ··»· · ·
    6 8 jsou definované výše, skupinou -NR -SO2-R , přičemž R a R jsou definované výše, skupinou -C(0)-(CH2)n~C(0)-r8, přičemž n = 0 až 2 a R^ je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou nebo naftyloxyskupinou, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo
    R^ značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou •φ ··♦* ·*
    - 285 • € » · s 1 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R^ , R^, R^ a R^ dále uvedené významy :
    - Rl = R^ = vodíkový atom; R^ = para-OH; R^ = -CH2~Z , přičemž Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-C0, 4-n-butyl-C6H4-C0, vodíkový atom, fenylová skupina, C(0) -O-CH2-CgH3, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-karbonylová skupina, 4-Cl-C6H4-C0, 3-Br-C6H4-C0, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-C0 a 3,4-Cl2-C6H3-CO;
    - r! = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-OH; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-CgH4~NH-C0, -oxo-benzo-pyranyl-3-karbonyl a 4-C1-CgH4-CO;
    - R1 = R^ = vodíkový atom; R^ = para-O-C(0)-CH3; R^ =
    -CH2~Z, přičemž Z = 4-CH3-CgH4-C0, vodíkový atom, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-CgHg-CgH4;
    - Rl = R^ - R^ = vodíkový atom; R^ - -CH2~Z , přičemž Z methylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
    - Rl = R^ = vodíkový atom; R^ = para-butoxyskupina; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Cl-CgHg, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, • · · « • ·
    - 286
    CH=CH2, C(0)-NH2, vodíkový atom, ^Br-C^H^-CO,
    4-Cl-C6H4CO, C(O)-O-C2H3, C(O)-O-CH2-CóH5, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CgH3 a kyanoskupina;
    - R7 = R7 = vodíkový atom; R^ = para-brom; R7 - -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-C6H4-C0, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O(-OCH3, 4-C1-C6Hs a 4-Br-C6H4-NH-C0;
    - R7 - R7 = vodíkový atom; R7 = meta-fluor; R^ = -CH2-Z , přičemž Z - 4-Br-C6H4-C0, C(0)-NH2, C(0)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
    - R7 - R7 - vodíkový atom; R7 = para-chlor; R7 = -CH2-Z , přičemž Z = 2-naftylová skupina a methylová skupina;
    - R7 = R7 = vodíkový atom; R7 = para-0CH3; R7 = -CH2-Z , přičemž Z = naftylová skupina a methylová skupina a
    - R7 = R7 = vodíkový atom; R7 = meta-N02; R7 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina.
  3. 3. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I , ve kterém
    Ί 9 9
    R , R a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(CH2)n-CH=CH2 , kde η = 1 , atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)-R^, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)-R8, -O-C(O)-R8, • · * ·
    287
    -SC>2-Nr6r7 a -NR^-SC^rA přičemž
    R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinu nebo skupinu -0-(Cf^)n-fenyl , kde η = 1 , přičemž fenylová skupina může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R^ značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R~ značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, zvolenou ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazoly• · • · • · · ·
    288 • · · · · · · * · · · · > · «· e · · · ··· lovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a
    R° a Rz jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, která je zvolená ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu , nebo zr 7
    R° a Rz tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (0=), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými
    289 atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a
    Υ značí skupinu NR^R2, přičemž skupiny R^ a R2 jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde n =
    1, a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až
  4. 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R3, přičemž R3 je definován výše, skupinou -C(O)-NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR^-C(0)-RB, přičemž R^ a R& jsou definované výše, skupinou -SO2-NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou zT Q (Z definované výše, skupinou -NR -SO2-R°, přičemž R° a
    O
    R° jsou definované výše, skupinou
    -C(0)-(CH2)n-C(0)-R®, přičemž n = 0 až 2 a R® je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, vybranou ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou,
    - 290 thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, • · 4 · • 4 ♦ ·
    4 4
    - 291 • · ···· 4 4 φ» přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R2, R2, R2 a R^ dále uvedené významy :
    - R2 = R2 = vodíkový atom; R2 - para-OH; R2 - -CH2~Z , přičemž Z = CN, C(O)-OC2H3, 4-Br-CgH4-CO, 4-n-butyl-CgH4-C0, vodíkový atom, fenylová skupina, C (0)-O-CH^C^H^ , C(O)-O-CH3, C(0)-0H, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-karbonylová skupina, 4-C1-C6H4-C0, 3-Br-C6H4-C0, 4-C6H5-C6H4-C0,
    4-CH3-C6H4-C0 a 3,4-Cl2-C6H3-C0;
    - R2 - R2 = vodíkový atom; R2 = meta-OH; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-CgH4-NH-C0, -oxo-benzo-pyranyl-3-karbonyl a 4-Cl-C6H4-C0;
    - R2 = R2 - vodíkový atom; R2 = para-0-C(0)-CH3; R2 =
    -CH2~Z, přičemž Z = 4-CH3-CgH4~CO, vodíkový atom, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-CgH3-CgH4;
    - R2 - R2 - R2 - vodíkový atom; R2 = -CH2~Z , přičemž Z = methylová skupina a kyanoskupina;
    - R2 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-butoxyskupina; R2 = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(0)-NH2, vodíkový atom, 4-Br-CgH4-C0, 4-Cl-C6H4C0, C(O)-O-C2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CgH3 a kyanoskupina;
    - R2 = R2 = vodíkový atom; R2 = meta-fluor; R2 = -CH2-Z , přičemž Z = 4-Br-CgH4~C0, C(O)-NH2, C(0)-O-CH2-CgH^ a kyanoskupina;
    - 292
    - r! = A - vodíkový atom; R^ - para-chlor; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina;
    - Rl = R^ = vodíkový atom; R^ = para-OCH^; R^ = -CH2~Z , přičemž Z = methylová skupina a
    - Rl = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-N02; R^ = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina.
    4. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I , ve kterém
    Ί 9 3
    R , Rx a Ra jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH nebo -O-CH2-CH=CH2, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3, nebo -0-C(0)-C2H5, zbytky vzorců íl /“λ o '— o
    __ll_ / nebo η N
    O a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5 a
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, • · • ·
    - 293 • « · ·· · * · · · ··· ··· ·· · • · · · · · · · · · · * • · · ♦ · ··· ···« ·· ·· ······ skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3,
    -c(o)-hnc2h5, -c(o)hnc6h5, -NHC(0)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, fenylovou skupinou, která může být substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo p-tolylsulfonylmethylovou skupinou, pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou nebo thiazolylovou skupinou, které mohou být substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou, nitroskupinou nebo atomem chloru, oxadiazolylovou skupinou, která může být substituovaná fenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo r4 značí allylovou skupinu nebo 3,3-dimethylallylovou skupinu, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R7, R~, R^ a R^ dále uvedené významy :
    • · · · •
    - 294 - R4 = R2 - vodíkový atom; R2 = para-OH; R4 = -CH2~Z , přičemž Z - vodíkovýn atom, CgH^ a C(O)-O-CH3;
    - R4 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-O-C(0)-CH3; R4 =
    -CH2-Z, přičemž Z = vodíkový atom;
    - R4 = R2 - R2 - vodíkový atom; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina;
    - R4 = R2 = vodíkový atom; R2 = meta-fluor; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = C(O)-NH2;
    - R4 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-chlor; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina;
    - R4 = R2 = vodíkový atom; R2 = para-OCH^; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina a
    - R4 = R2 = vodíkový atom; R2 = meta-N02; R4 = -CH2-Z , přičemž Z = methylová skupina.
  5. 5. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I , ve kterém
    Ί 9 9 o
    R-l , R^ a RJ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH nebo -O-CH2-CH=CH2, atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH nebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3, nebo -0-C(0)-C2H5, zbytky vzorců • · · · · ·
    - 295
    Π /—\ tV/-cH3 ΐί /—\ —S-N O ii \ /
    O N' t>ebo
    TO a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SC^CgH^ a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(0)-NH2> -C(O)HNCH3,
    -c(o)-hnc2h5, -c(o)hnc6h5, -nhc(o)nh2, -nhc(o)nhch3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, zbytkem vzorce nebo
    -Yjl Zjl /
    h3c nebo značí allylovou skupinu, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají zbytky R^, R~, R^ a R^ dále uvedené významy :
    • · • to to ·
    296 • ····· · to · to · · • · · · ♦ · ··· ··«· toto toto · * ·* toto··
    - Rl = R7 = vodíkový atom; R^ = para-OH; R4 = -CF^-Z , přičemž Z = vodíkovýn atom, CgH^ a 0(0)-0-011^;
    - r! = R“ = vodíkový atom; R^ = para-O-C(0)-CH^; R^ = -CH2-Z, přičemž Z = vodíkový atom;
    - R7 = R^ = R^ = vodíkový atom; R4 = -CF^-Z , přičemž Z = methylová skupina;
    - R7 = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-fluor; R4 = -CF^-Z , přičemž Z = C(0)-NH2-,
    - R7 = R^ = vodíkový atom; R^ = para-chlor; R4 = -CF^-Z , přičemž Z = methylová skupina;
    - R7 = R^ = vodíkový atom; R^ - para-OCH^; R4 = -CF^-Z , přičemž Z = methylová skupina a
    - R^ = R^ = vodíkový atom; R^ = meta-N02; R^ = -CF^-Z , přičemž Z = methylová skupina.
  6. 6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 , při kterém se sloučeniny obecného vzorce II (H).
    • · • · · ·
    - 297 ·· ···· · · *· • · · · · · · • * · · · · • · · · · · · »· · · · · · · · ·
    1 *2 3 ve kterém mají zbytky R , R a R výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
    R4-X (ni), ve kterém má R4 výše uvedený význam a
    X značí nukleofugní skupinu, výhodně atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo mesylát, tosylát, triflát nebo 1-imidazolyl, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
  7. 7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 , při kterém se v případě, že v obecném vzorci I značí R4 alkylovou skupinu, substituovanou zbytky -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(0)-NR6R7 a -NR6-SO2-R8, přičemž zbytky R°, R' a R° mají výše uvedený význam, nejprve nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II s 2-bromethylaminem na sloučeniny obecného vzorce IV (IV)
    - 298 a tyto se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
    R9-Y (V), ve kterém
    R9 značí skupinu -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7,
    Q O
    -SO2-R0, přičemž R je definován výše a
    Y značí nukleofugní skupinu, výhodně atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo mesylát, tosylát, triflát nebo 1-imidazolyl, nebo také
    R9 má význam R8 a
    Y značí skupinu O=C=N- , v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
  8. 8. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny obecného vzorce I ve kterém • · · · · ·
    - 299
    Ί 7 3
    R , R a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobe zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(Cl·^)n-CH=CH2 , kde n = 0, 1 nebo 2 , atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(0)-R8, -C(O)-NR8R7, -NR8R7, -NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
    R8 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo skupinu
    -O-(CH2)n-[(C6- C^gj-aryl] , kde η = 1, 2 nebo 3, přičemž arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
    R8 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0),
    - 300 - • 4 atomem halogenu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nebo značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a
    r6 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, nebo
    A 7
    R° a R' tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmi·· • · · · • · ·
    - 301 členný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (=), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, a o 6 7
    R značí hydroxyskupinu, skupinu NR R , přičemž zr skupiny R° a R' jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo skupinu
    -0-(CH2)n-[(Cg-C^g)-aryl] , kde n = 1, 2 nebo 3, a
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-r5, přičemž R$ je definován výše, skupinou -C(0)-NR°R7, přičemž R° a R7 jsou definované výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a R7 jsou definované výše, zT Q zT Q skupinou -NR -C(O)-R°, přičemž R° a R° jsou definované výše, skupinou -SO2-NR°R7, přičemž R° a R jsou definované výše, skupinou -NR^-SO2-R8, přičemž R^ a R8 jsou
    O definované výše, skupinou -C(0)-(CH2) -C(0)-R°, při» *
    - 302
    O čemž n = 0 až 2 a R je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo
    R4 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy a který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými • · · ·
    303 • · · · · • · · · c · · · ···· atomy nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
  9. 9. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle nároku 8 obecného vzorce I , ve kterém
    12 3 o
    R , R a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(CH2)n-CH=CH2 , kde η = 1 nebo 2 , atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7,
    -NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO?-NR6R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
    R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2) -fenyl , kde n =
    1, 2 nebo 3, přičemž • «
    304 • «···· · 1 · · · • · ···· ··· • ··· · · * * ·· ·· ···« fenylová nebo naftylová skupina může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
    Z značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo c
    R značí popřípadě substituovanou pěticlennou az šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a
    R^ a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituo• · • · · « * · · · ·· · · » *
    305 • ····· · ··· · · • · * · · · ··« ···· ·· · · · · · · ···· vanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, nebo
    R° a R' tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (0=), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a
    o 6 7 6 7
    R° značí skupinu NR R , přičemž skupiny RD a R jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu nebo skupinu -0-(Cl·^)n-fenyl , kde n =
    1, 2 nebo 3, a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alke• · • · ··«· · · « ····
    306 • · · · · « · · · · · · • · · » * · ··· «··· · · ·· · · ·· ···· nylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, přičemž R$ je definován výše, skupinou -C(0)-NR°R', přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR°R', přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -NR6-C(0)-R8, přičemž R6 a R8 jsou definované výše, skupinou -S02-NR°Rz, přičemž R° a R A &
    jsou definované výše, skupinou -NR-SC^-R0, přičemž R° a R° jsou definované výše, skupinou -C(0)-(CH2)n-C(0)-R8, přičemž n = 0 až 2 a R8 je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou nebo naftyloxyskupinou, popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo • to «V · · • · · to to· · · « to «
    - 307 - ♦*’····· Z ..I I • to ···· ··· >··· ·· ·· · to ·· ···· značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se 4 až 7 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
  10. 10. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle nároku 8 nebo 9 obecného vzorce I , ve kterém
    Rx, R a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -0-(CH2)n-CH=CH2 , kde η = 1 , atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -C(O)-R^, -C(0)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(0)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2~NR8R7 a -NR6-SO2R8, přičemž
    - 308
    R.5 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenyl oxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde η = 1 , přičemž fenylová skupina může být anelovaná přes dva sousední kruhové atomy s popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R$ značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovým atomy, nebo
    R^ značí popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, zvolenou ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridaziny• · ti · · ti • ti ti *
    - 309 • · · · ti · ti ti ti · ti ti • ti titititi ti ti · • tititi * ti ti ti ti ti ti · titititi lovou skupinu, přičemž popřípadě heterocyklus a heteroarylový kruh může být přes dva sousední kruhové atomy anelovaný s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a
    R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, která je zvolená ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou skupinu , nebo
    A 7
    R° a Rz tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou popřípadě vázané, pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaný oxoskupinou (0=), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou
    - 310 • · · · · · • · · · · · • · ·· ·· ··· · s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a
    R& značí skupinu NR^R4, přičemž skupiny R^ a R4 jsou definovány výše, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl , kde n =
    1, a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až
    4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-rX přičemž R3 je definován výše, skupinou -C(0)-NR°R , přičemž R° a R jsou definované výše, skupinou -NR°RZ, přičemž R° a Rz jsou definované výše, skupinou -Nr6-C(0)-R8, přičemž R^ a R^ jsou definované výše, skupinou -S02-NR°Rz, přičemž R° a Rz jsou zr o z* definované výše, skupinou -NR -SO2-R°, přičemž R° a
    O
    R jsou definované výše, skupinou
    -C(0)-(CH2)n-C(0)~r8, přičemž n = 0 až 2 a R® je definován výše, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou, popřípadě substituovanou pěticlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, vybranou ze skupiny zahrnující furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, pyridylovou, pyrimidylovou a pyridazinylovou
    14 4 · * ·
    - 311 skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě může být heterocyklus nebo heteroarylový kruh anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, nebo
    R4 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, který sám může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný, stejně nebo různě oxoskupinou (=0), atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou nebo skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě anelovaný přes dva sousední atomy kruhu s popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
    » · · · · ·
    - 312 • · · · · • · · · ·· ·· · · · ·
  11. 11. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle některého z nároků 8 až 10 obecného vzorce I , ve kterém
    Rx, R a RJ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -0-CH2-CH2-0H, -O-CH2-COOH nebo -O-CH2-CH=CH2, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NH2,
    -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3, nebo -0-C(0)-C2H5, zbytky vzorců
    -S-N N-CH,
    II \_/ 3 o — nebo a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5 a
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(0)-NH2, -C(0)HNCH3,
    -c(o)-hnc2h5, -c(o)hnc6h5, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -NHC(0)NHC2H5, -NHC(0)0CH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, fenylovou skupinou, která může být substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo p-tolylsulfonylmethylovou skupinou, to ♦ · · · ·
    - 313 pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou nebo thiazolylovou skupinou, které mohou být substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou, nitroskupinou nebo atomem chloru, oxadiazolylovou skupinou, která může být substituovaná fenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo
    R4 značí allylovou skupinu nebo 3,3-dimethylallylovou skupinu, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
  12. 12. Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny podle některého z nároků 8 až 11 obecného vzorce I , ve kterém
    19 3 o
    R , R“ a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O-Cl^-Cí^-OH, -O-Cl^-COOH nebo -O-CH2-CH=CH2, atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH nebo -0(0)0011^, -Nl^, • · ·· ···· • · ~ i ♦······ ·····
    - 314 - · ········
    H· 9 9 9 9 9 9 · · · 9 9 ·
    -NH-C(O)-CH^, -O-C(O)-CH3, nebo -0-C(0)-C2H3, zbytky vzorců
    -S—Ν N—CH í? /—\ 'Λ/0 o N' tiebo
    O —S-N II O a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SC^C^ a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3,
    -C(0)-HNC2H5, -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, fenylovou skupinou, ortho-nitrofenylovou skupinou nebo zbytkem vzorce nebo
    R4 značí allylovou skupinu, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
    • · ····
    - 315 • ····· · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·
  13. 13. Léčiva nebo farmaceutické přípravky, obsahující alespoň jeden substituovaný 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridin podle některého z nároků 8 až 11 obecného vzorce I.
  14. 14. Léčiva nebo farmaceutické přípravky, obsahující alespoň selektivní adenosin-receptorový ligand, výhodně selektivní adenosin-Al-, adenosin-A2a- a/nebo adenosin-A2b-receptorový ligand.
  15. 15. Léčiva podle nároku 13 nebo 14 , obsahující dále farmakologicky neškodné nosiče a pomocné látky.
  16. 16. Léčiva podle některého z nároků 13 až 15 pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, obzvláště kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění urogenitální oblasti, onemocnění dýchacích cest, inflammatorických a neuroinflammatorických onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, neurodegenerativních onemocnění, bolestivých stavů, rakoviny, jakož i fibrosy jater a cirrhosy jater.
  17. 17. Použití selektivních adenosin-receptorových ligandů, výhodně selektivních adenosin-Al-, adenosin-A2a- a/nebo adenosin-A2b-receptorových ligandů, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, obzvláště kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění urogenitální oblasti, onemocnění dýchacích cest, inflammatorických a neuroinflammatorických onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, neurodegenerativních onemocnění, bolestivých stavů, rakoviny, jakož i fibrosy jater a cirrhosy jater.
CZ20021143A 1999-10-01 2000-09-19 Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ301202B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021143A3 true CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
CZ301202B6 CZ301202B6 (cs) 2009-12-09

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021143A CZ301202B6 (cs) 1999-10-01 2000-09-19 Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (cs)
EP (1) EP1240145A2 (cs)
JP (1) JP2003511371A (cs)
KR (2) KR100832934B1 (cs)
CN (1) CN1407971A (cs)
AU (1) AU775159B2 (cs)
BG (1) BG106546A (cs)
BR (1) BR0014679A (cs)
CA (1) CA2386147A1 (cs)
CU (1) CU20020064A7 (cs)
CZ (1) CZ301202B6 (cs)
DE (1) DE19947154A1 (cs)
EE (1) EE200200175A (cs)
HK (1) HK1054386A1 (cs)
HR (1) HRP20020375A2 (cs)
HU (1) HUP0202810A3 (cs)
IL (1) IL148545A0 (cs)
MA (1) MA25688A1 (cs)
MX (1) MXPA02003271A (cs)
NO (1) NO323848B1 (cs)
PL (1) PL353969A1 (cs)
RU (1) RU2267482C2 (cs)
SK (1) SK4342002A3 (cs)
UA (1) UA73957C2 (cs)
WO (1) WO2001025210A2 (cs)
ZA (1) ZA200201806B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ATE408593T1 (de) 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
WO2002095391A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Endacea Inc. Methods and formulations for increasing the affinity of a1 adenosine receptor ligands for the a1 adenosine receptor
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2006515838A (ja) 2002-11-22 2006-06-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
JP4805166B2 (ja) * 2003-12-22 2011-11-02 バジリア ファルマスーチカ アーゲー アロイルフランおよびアロイルチオフェン
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2006099958A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2009143992A1 (de) * 2008-05-29 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
AU2010222289B2 (en) 2009-03-13 2013-07-11 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
EP2499142B1 (en) 2009-11-09 2016-09-21 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof
EP2977085A1 (en) 2010-04-23 2016-01-27 Kineta, Inc. Diarylpyridine anti-viral compounds
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
CN103261200B (zh) 2010-09-13 2016-03-30 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20150157633A1 (en) * 2012-05-11 2015-06-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
US20140256698A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
US11021514B2 (en) 2016-06-01 2021-06-01 Athira Pharma, Inc. Compounds
WO2017216726A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
TR202002071A2 (tr) 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇
AU2020472970A1 (en) * 2020-10-20 2023-06-22 Halo Therapeutics Ltd Agonists of free fatty acid receptor 1 and their use in diseases associated with said receptor
CN119136802A (zh) * 2022-05-03 2024-12-13 瑞士日内瓦大学 用于治疗癌症的腺苷2a受体调节剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US5227485A (en) * 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
AU775159B2 (en) 2004-07-22
CZ301202B6 (cs) 2009-12-09
RU2267482C2 (ru) 2006-01-10
EE200200175A (et) 2003-04-15
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
BR0014679A (pt) 2002-07-02
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
ZA200201806B (en) 2003-05-28
NO20021449L (no) 2002-05-07
NO323848B1 (no) 2007-07-09
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
US7135486B1 (en) 2006-11-14
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
BG106546A (bg) 2003-03-31
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
AU7778000A (en) 2001-05-10
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
IL148545A0 (en) 2002-09-12
SK4342002A3 (en) 2002-08-06
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28
PL353969A1 (en) 2003-12-15
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
CN1407971A (zh) 2003-04-02
US7504421B2 (en) 2009-03-17
UA73957C2 (en) 2005-10-17
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
EP1240145A2 (de) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021143A3 (cs) Substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
JP4524105B2 (ja) 置換２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体−選択的リガンドとしてのその使用
JP4511791B2 (ja) 置換２−オキシ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの使用
US8242281B2 (en) Substituted 2, 6-diamino-3, 5-dicyano-4-arylpyridines and their use as adenosine-receptor-selective ligands
JP4460835B2 (ja) アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用
KR100958474B1 (ko) 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘 및그의 용도
EP2563362B1 (en) Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
JP4460834B2 (ja) 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
KR101631342B1 (ko) 미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체
US8168668B2 (en) Compounds
JP2014198738A (ja) トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
US6900210B2 (en) Pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl amides as potassium channel openers
SK10332000A3 (sk) Antivírusové zlúčeniny
DK173309B1 (da) Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte
HK1078266B (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and the use of the same
HK1121755B (en) New compounds iii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000919