BG107901A - Литиеви комплекси на n-(1-хидроксиметил-2,3-дихидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1 ,4,7,10-тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им - Google Patents
Литиеви комплекси на n-(1-хидроксиметил-2,3-дихидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1 ,4,7,10-тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им Download PDFInfo
- Publication number
- BG107901A BG107901A BG107901A BG10790103A BG107901A BG 107901 A BG107901 A BG 107901A BG 107901 A BG107901 A BG 107901A BG 10790103 A BG10790103 A BG 10790103A BG 107901 A BG107901 A BG 107901A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lithium
- tetraazacyclododecane
- water
- triscarboxymethyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 claims description 8
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 claims description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- -1 1-hydroxymethyl - 2,3 dihydroxypropyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVSVGAVECUJPNC-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-ylmethanetricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)(C(O)=O)N1CCNCCNCCNCC1 HVSVGAVECUJPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNZSKXIEDHOBD-YSSOQSIOSA-N OC[C@@H](O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 Chemical class OC[C@@H](O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-YSSOQSIOSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до охарактеризирания в патентните претенции предмет, който е литиеви комплекси на N - (1- хидроксиметил - 2,3 - дихидроксипропил) - 1,4,7 трискарбоксиметил - 1,4,7,10 - тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им.
Предшестващо състояние на техниката
Заради значението им като диагностика с изображение, по - специално MRI - диагностика, е изследвано получаването по различни начини на метални комплекси, по - специално на гадолиниев комплекс, на N - (1-хидроксиметил - 2,3 дихидроксипропил) - 1,4,7 - трискарбоксиметил - 1,4,7,10 тетраазациклододекана “ GADOBUTROL “ (DE 4009119). Въпреки постигнатите успехи спрямо първоначалните методи съществува необходимост преди всичко от природосъобразни и икономически изгодни провеждани възможности за синтез.
• · · ·
Техническа същност на изобретението
Тази задача се решава с настоящето изобретение.
Намерено беше, че кристалните комплекси с обща формула I съгласно изобретението,
в която трите X - а означават η литиеви йони и m означава водородни атоми, като пит обикновено означават числата 0 до 3, за предпочитане 0,8 - 2,2 и сборът от η и m = 3 и Y има значение на хлорид и бромид, а това означава, че литиевите комплекси на N - (1хидроксиметил - 2,3 - дихидроксипропил) - 1,4,7 трискарбоксиметил - 1,4,7,10 - тетраазациклододекан са много подходящи когато гадолиниев комплекс GADOBUTROL се получава по начин, превъзхождащ ясно изразено следващото състояние на техниката (Inorg. Chem. 1997, 36,60-86- 6093 и DE 19724186.7).
За предпочтане Y означава хлорид, един X означава литиев йон и останалите два означават водородни атоми.
• · ··
Като се изхожда от N - (6 - хидрокси - 2,2 - диметил -
1,3 - диоксепан - 5 - ил) - 1,4,7,10 - тетраазациклододекан-LiBr - комплекс съединението съгласно изобретението се получава като се използва хлор- или бром- оцетна киселина, литиев хидроксид и хлороводородна киселина или бромоводородна киселина във вода и кристализира от смес от етанол и вода. Кристалният комплексообразувател образува комплекс с гадолиний във вода и този комплекс се отделя от солите чрез кристализация от етанол / вода без да се използва йонообменник.
Предимствата на този метод са:
Комплексообразувателят се изолира в кристална форма и при това в много чист вид.
Методът за получаване на кристален
комплексообразувател отстранява необходимостта от изолиране на корозионнодействащия върху съоръженията натриев хлорид от силно киселия метанолно - воден разтвор чрез използване на литиев хидроксид вместо натриев хидроксид (DE 197241867). Литиевият хлорид съответно литиевият бромид, който се образува вместо натриев хлорид в метода съгласно изобретението, остава при кристализацията на комплоксиобразувателя в слабо киселата етанолно - водно матерна луга. Литият може да бъде повторно получен от тази мателна луга чрез третиране с йонообменник от литиев хидроксид. Балансът на процеса на получаване е значително по - изгоден от гледна точка на отпадъците.
Гадолиният може да бъде дозиран направо за комплексообразуване при получаве на GADOBUTROL. По • · · · ·· · · • л · · · · · ·’ .· · ; ·.···. . ’ .*
....... ·..··..· : :
този начин се намалява количеството на отпадъка при получаването, който съдържа гадолиний.
Отстраняването на солите и другите странични продукти от гадолиниевия комплекс не изискват използване на йонообменник противно на метода от нивото на техниката. Поради това отпада включването в действие на съответното техническо съоръжение и свързаните с него отпадни продукти.
Отпада енергоемкото изпаряване на водния елюат на йонообменника.
Съединенията съгласно изобретението се получават, като LiCI - съответно LiBr - комплекс на N - (6 - хидрокси -
2,2- диметил - 1,3 - диоксепан -5- ил) - 1,4,7,10 тетраазациклододекан взаимодейства в полярен разтворител, като вода, първичен и вторичен алкохол, като например етанол или изопропанол, диметилформамид, диметоксиетан, диетиленгликолдиметилетер или в смес от тези разтворители, за предпочитане във вода, с хлор- или бромоцетна киселина, за предпочитане с хлороцетна киселина, и литиев хидроксид при температури между 40 0 С и 150 0 С, за предпочитане при температури 40 0 С до 90 0 С, при киселинност на средата pH между 8 и 14, за предпочитане при pH 9 до 13, в граници от 0,5 до 24 часа, за предпочитане 1 до 6 часа.
За изолиране на продукта се подкиселява с хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна или р - толуолсулфонова киселина, за предпочитане с хлороводородна киселина, до pH • ·
3,5 до 4,5, за предпочитане до pH 3,8 до 4,2 и изкристализира от смес от вода и етанол.
За превръщане на комплексообразувателя с обща формула I в гадолиниев комплекс с обща формула II комплексообразувателят се разтваря във вода, подкиселява се чрез добавяне на хлороводород на киселина до pH около
3.6, добавя се изчисленото количество гадолиниев оксид, и комплексообразуването протича при температура 50 0 С до 100°С, за предпочитане при 70 0 С до 100 °C и гадолиниевият комплекс кристализира чрез добавяне на етанол.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява със следните примери:
Пример 1
Получаване на литиев комплекс на N-(1-хидроксиметил
- 2,3 - дихидроксипропил) - 1,4,7 - трискарбоксиметил - 1,4,7,10
- тетраазациклододекан:
38,5 г хлороцетна киселина се дозират, разтварят се в 40 г вода и разтворът се охлажда до температура от 0 0 С до 10 0 С. Към този разтвор се прибавя разтвор на 41,25 г (114,95 mmol) от литиевохлориден комплекс на N - (6 хидрокси - 2,2 - диметил - 1,3 -диоксепан - 5 -ил) - 1,4,7,10 тетраазациклододекан, разтворен в около 45 мл вода. Сместа се загрява до температура около 65 0 С и при тази температура в рамките на 2 часа се прибавят на порции общо 14,6 г литиев хидроксид - монохидрат. След това в • · · · ·· ·· ·
• · · · • · • · • · · • · продължение на 1 час се разбърква при температура 65 0 С. Разтворът се подкиселява със солна киселина до pH 4. При една вътрешна температура от 65 0 С до 75 0 С към разтвора се прибавят 500 мл етанол в продължение на 75 минути. Кристализирането на литиеви комплекс започва към края на добавянето на етанола. След завършване на етанолното добавяне се вари в противоток в продължение на 2 часа, след това се охлажда до стайна температура, кристализатът се филтрува, промива се 2 х 20 мл 80 % - ен и 2 х 20 мл 90 % ен етанол и се суши при температура 50 0 С.
Добив: 51,6 г = 93,67 mmol с оглед на водното съдържание = 81,5 % от теоретичния.
Анализ:
Н - NMR в D2O: мултиплициране между 3,0 и 3,9 ppm за N - СН2 - СН2 - N (4х), N - СН2 - СООН (Зх), N - СН(1х), СНОН(1х) и СН2-ОН(2х).
IR(KBr, cm _1): 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400
С FAB - MS (матрица NBA - глицерин -DMSO : 451 (Μ + Η), (Μ + Li), 473 (Μ + Na)
FAB - MS (матрица Magic Bullet) 451 (M + H), 457 (M + 7) Водно съдържание 9,45 %, съдържание на етанол 0,0 %. Елементен анализ изчислен спрямо сместа : Li комплекс + 9.45 % = 2,89 mol вода
| % | С | Н | CI | Li | N | Вода | ЕЮН |
| теоретичен | 39,25 | 7,1 | 6,44 | 2,52 | 10,17 | 9,45 | 0 |
| Получен | 38,82 | 6,86 | 6,83 | 2,64 | 10,17 | 9,45- | 0 |
| Разлика | -0,43 | -0,24 | 0,39 | 0,12 | 0 | 0 | 0 |
Пример 2
Получаване на гадолиниев комплекс на (N - (1 -
| хидроксиметил | 2,3 | дихидроксипропил) - | 1,4,7 - |
| трискарбоксиметил | — | 1,4,7,10 - тетраазациклододекан | |
| (GADOBUTROL): | |||
| 51, 6 г (93,67 | mmol | с оглед на 9,45 % вода) | кристални |
| литиев комплекс | на | N - (1 - хидроксиметил - 2,3 - | |
| дихидроксипропил) · | -1,4,7 | - трискарбоксиметил - | 1,4,7,10 - |
тетраазициклододекан (пример 1) се разтварят в 51 г обезсолена вода и разтворът се подкиселява с концентрирана ’w солна киселина до pH от 3,5. Към разтворът се прибавят 6,9 г
Gd2O3 и суспензията се разбърква в продължение на 1 час при температура 90 0 С. Суспензията се превръща в разтвор.
Киселинността на този разтвор се довежда в даден случай с твърд литиев ходроксид - монохидрат до pH 7. При температура от около 78 0 С и в продължение на 2 часа разтворът се смесва на порции с 960 мл етанол. Получава се суспензия. След завършване на добавянето на етанол тази суспензия се вари в противоток в продължение на 5 часа.
След това суспензията се охлажда до стайна температура и кристализатът се филтрува. След това се промива с 100 мл етанол и се суши при температура 50 0 С.
Добив: 51.02 г = 80.3 mmol с оглед на водното съдържание = 85.73 % от теор.
Загуба при сушене 1.06 %, водно съдържание 4.74 %.
Анализ на GADOBUTROL с 1.7 mol вода = 4.82 % и 0.53 mol LiCI:
| % | С | Н | N | CI | Li | Gd | Вода | ЕЮН |
| теоретичен: | 32.87 | 5.27 | 8.52 | 2.86 | 0.56 | 23.91 | 4.82 | 0 |
| получен | 32.96 | 5.25 | 8.49 | 2.91 | 0.53 | 23.85 | 4.74 | 0 |
| разлика | 0.09 | -0.02 | -0.03 | 0.05 | -0.03 | -0.06 | -0.08 | 0 |
Прекристализиране за пълно обезсоляване:
51.02 г GADOBUTROL, суров = 80.3 mmol с оглед на водното съдържание, се рзтварят в 47 мл вода при температура от около 75 0 С и разтворът се разбърква на порции с 470 мл етанол в продължение на 1 час.Получава се суспензия. След завършване на добавянето на етанол тази суспензия се вари в противоток в продължение на 2 часа. След това се охлажда до темпертура 20 0 С, разбърква се в продължение на 1 час при тази температура, кристализатът се изсмуква на нуч - филтър, промива се с 66 мл етанол и се суши при температура 50 0 С.
Добив: 47.08 г = 74.84 mmol с оглед на водното съдържание = 93.2 % от теор.
Анализ: водно съдържание 3.92 %, съдържание на етанол 0,16 %, елементен анализ на : GADOBUTROL с 1.35 mol вода =
3.86 %, 0.02 mol EtOH = 0.15% и 0 mol LiCI:
| % | С | Н | N | CI | Li | Gd | Вода | EtOH |
| Теоритичен: | 34.4 | 5.4 | 8.89 | 0 | 0 | 24.96 | 3.86 | 0.15 |
| Получен | 34.48 | 6.01 | 8.76 | 0 | <0.01 | 24.96 | 3.92 | 0.16 |
| Разлика | 0.08 | -0.39 | -0.13 | 0 | <0.01 | 0.09 | 0.06 | 0.01 |
Claims (4)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединения собща формула I в която трите X заедно означават η литиеви йони и m означава водороден атом, като пит обикновено означават числата 0 до 3, за предпочитане 0,8 - 2,2 и сумата от η и m = 3 и Y означава хлорид и бромид.
- 2. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че N- (6 хидрокси - 2,2 - диметил - 1,3- диоксепан - 5-ил) - 1,4,7,10 тетраазациклододекан или негов комплекс с литиев хлорид или литиев бромид взаимодейства с хлор- или бромоцетна киселина и литиев хидроксид в порярен разтворител при температура между 40° С и 150 0 С и стойност на pH между 8 и 14.
- 3. Приложение на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на GADOBUTROL с формула II (П)
- 4. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Y означава хлорид, един X означава един литиев йон и останалите два X означават водородни атоми.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064467A DE10064467C2 (de) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/014283 WO2002048119A2 (de) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107901A true BG107901A (bg) | 2004-06-30 |
| BG66117B1 BG66117B1 (bg) | 2011-05-31 |
Family
ID=7668584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107901A BG66117B1 (bg) | 2000-12-15 | 2003-06-12 | Литиеви комплекси на n-(1-хидроксиметил-2,3- дихидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложение |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894151B2 (bg) |
| EP (1) | EP1343770B1 (bg) |
| JP (1) | JP4399163B2 (bg) |
| KR (1) | KR100869627B1 (bg) |
| CN (1) | CN1229357C (bg) |
| AR (1) | AR035609A1 (bg) |
| AT (1) | ATE430737T1 (bg) |
| AU (2) | AU2002231659B2 (bg) |
| BG (1) | BG66117B1 (bg) |
| BR (1) | BR0116219A (bg) |
| CA (1) | CA2431976C (bg) |
| CY (1) | CY1109280T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ304573B6 (bg) |
| DE (2) | DE10064467C2 (bg) |
| DK (1) | DK1343770T3 (bg) |
| EC (1) | ECSP034676A (bg) |
| EE (1) | EE05245B1 (bg) |
| ES (1) | ES2325982T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20030576B1 (bg) |
| HU (1) | HU229657B1 (bg) |
| IL (1) | IL156432A0 (bg) |
| ME (1) | ME00157B (bg) |
| MX (1) | MXPA03005240A (bg) |
| NO (1) | NO324864B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ526478A (bg) |
| PL (1) | PL204181B1 (bg) |
| PT (1) | PT1343770E (bg) |
| RS (1) | RS51862B (bg) |
| RU (1) | RU2003120513A (bg) |
| SK (1) | SK287424B6 (bg) |
| TW (1) | TWI302531B (bg) |
| UY (1) | UY27056A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002048119A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200305421B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007521254A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-08-02 | ゲルベ | 診断画像用化合物 |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| JP5106107B2 (ja) * | 2004-07-02 | 2012-12-26 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | ポリヒドロキシル化置換基を有するキレート化部分を含む磁気共鳴画像法（ｍｒｉ）用高緩和能造影剤 |
| CN101400661A (zh) | 2006-03-14 | 2009-04-01 | 马林克罗特公司 | 四氮杂大环衍生物的金属络合物 |
| US7777029B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-08-17 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Bifunctional chelators for sequestering lanthanides |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102009053252B3 (de) * | 2009-11-09 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer Membran |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| US10072027B2 (en) * | 2011-04-21 | 2018-09-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE19724186C2 (de) | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
-
2000
- 2000-12-15 DE DE10064467A patent/DE10064467C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127671A patent/TWI302531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ME MEP-2008-157A patent/ME00157B/me unknown
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1641A patent/CZ304573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 RS YU48103A patent/RS51862B/sr unknown
- 2001-12-05 AT AT01991788T patent/ATE430737T1/de active
- 2001-12-05 NZ NZ526478A patent/NZ526478A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU2002231659A patent/AU2002231659B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 EP EP01991788A patent/EP1343770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DK DK01991788T patent/DK1343770T3/da active
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014283 patent/WO2002048119A2/de not_active Ceased
- 2001-12-05 BR BRPI0116219-5A patent/BR0116219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 EE EEP200300282A patent/EE05245B1/xx unknown
- 2001-12-05 KR KR1020037008035A patent/KR100869627B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 UY UY27056A patent/UY27056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 RU RU2003120513/04A patent/RU2003120513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 DE DE50114889T patent/DE50114889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 HR HR20030576A patent/HRP20030576B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 MX MXPA03005240A patent/MXPA03005240A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 HU HU0302563A patent/HU229657B1/hu unknown
- 2001-12-05 CN CNB018206808A patent/CN1229357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 SK SK729-2003A patent/SK287424B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002549650A patent/JP4399163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU3165902A patent/AU3165902A/xx active Pending
- 2001-12-05 ES ES01991788T patent/ES2325982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL366141A patent/PL204181B1/pl unknown
- 2001-12-05 IL IL15643201A patent/IL156432A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 PT PT01991788T patent/PT1343770E/pt unknown
- 2001-12-05 CA CA2431976A patent/CA2431976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 US US10/013,840 patent/US6894151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 AR ARP010105797A patent/AR035609A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-04 NO NO20032523A patent/NO324864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 BG BG107901A patent/BG66117B1/bg unknown
- 2003-06-26 EC EC2003004676A patent/ECSP034676A/es unknown
- 2003-07-14 ZA ZA200305421A patent/ZA200305421B/en unknown
-
2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107901A (bg) | Литиеви комплекси на n-(1-хидроксиметил-2,3-дихидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1 ,4,7,10-тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им | |
| KR100269081B1 (ko) | N-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및n-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸유도체및그들의금속착화합물의제조방법 | |
| EP4083026A1 (en) | Process for the preparation of 2,2',2''-(10-((2r,3s)-1,3,4-trihydroxy butan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and its complexes | |
| JP2013527212A (ja) | Ｄｍｆアセタールおよびｎ−メチルイミダゾールによる、ワンポット法でのガドブトロール製造 | |
| US5525733A (en) | Process for preparing tetrazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| JP4563517B2 (ja) | テトラアザ大員環の製造方法 | |
| JP2020533284A (ja) | ガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法 | |
| WO2001049653A1 (en) | Process for preparing alkylene diamine triacetic acid | |
| JP4636690B2 (ja) | サイクレンの製造方法 | |
| RU2401266C2 (ru) | Гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение | |
| RU2779668C1 (ru) | Способ получения калькобутрола | |
| HK1064098B (en) | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof | |
| PL165362B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL | |
| HK1123793B (en) | Hydrates of alkaline-earth salts of irbesartan and the preparation thereof |