PL204181B1 - Kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, sposób ich wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL204181B1 PL204181B1 PL366141A PL36614101A PL204181B1 PL 204181 B1 PL204181 B1 PL 204181B1 PL 366141 A PL366141 A PL 366141A PL 36614101 A PL36614101 A PL 36614101A PL 204181 B1 PL204181 B1 PL 204181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lithium
- tetraazacyclododecane
- dihydroxypropyl
- hydroxymethyl
- complexes
- Prior art date
Links
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- KSZFFCWPFRWELJ-UHFFFAOYSA-N [Li].OCC(C(CO)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound [Li].OCC(C(CO)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O KSZFFCWPFRWELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie.
Ze względu na swoje znaczenie w diagnostyce obrazowania, szczególnie w diagnostyce MRI, kompleksy metali próbuje się wytwarzać na różne sposoby, a szczególnie kompleksy gadolinowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu „GADOBUTROL (DE 4009119). Pomimo osiągniętego postępu w stosunku do pierwotnego sposobu wytwarzania, w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na takie sposoby syntez, które byłyby przede wszystkim możliwe do przeprowadzenia na skalę przemysłową, nieszkodliwe dla środowiska naturalnego i tanie. To zadanie zostało rozwiązane w przedmiotowym wynalazku. Przedmiotem wynalazku są krystaliczne związki tworzące kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, o wzorze ogólnym I,
w którym wszystkie trzy X razem oznaczają n jonów litu i m jonów wodoru, przy czym n i m w danym przypadku oznaczają liczby od 0 do 3, korzystnie 0,8-2,2, suma n i m wynosi 3, a Y oznacza chlor i brom. Dla wynalazku korzystnie jest, gdy Y oznacza chlor, jeden X jest jonem litu, a dwa pozostałe X są jonami wodoru.
Sposób wytwarzania kompleksów litowych o wzorze ogólnym (I) charakteryzuje się tym, że N-(6-hydroksy-2,2-dimetylo-1,3-dioksepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyklododekan lub jego kompleks z chlorkiem litu lub bromkiem litu poddaje się reakcji z kwasem chloro- lub bromooctowym i wodorotlenkiem litu w polarnym rozpuszczalniku w temperaturze pomiędzy 40°C i 150°C i przy wartości pH pomiędzy 8 i 14.
Kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, według wynalazku bardzo dobrze nadają się do wytwarzania kompleksu gadolinowego GADOBUTROL o wzorze (II)
Związek i sposób według wynalazku posiada szereg zalet. Przede wszystkim sposób wytwarzania GADOBUTROLU wyraźnie przewyższa sposób znany ze stanu techniki, najbardziej zbliżony do obecnego wynalazku (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 i DE 19724186.7).
PL 204 181 B1
Wychodząc z kompleksu LiCl lub też LiBr N-(6-hydroksy-2,2-dimetylo-1,3-dioksepan-5-ylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DE 19724186.7), związek według wynalazku wytwarza się w wodzie działając kwasem chloro- lub bromooctowym, wodorotlenkiem litu i kwasem chlorowodorowym lub bromowodorowym i krystalizuje z mieszaniny etanol-woda. Krystaliczny związek tworzący kompleks ulega w wodzie kompleksowaniu z gadolinem i ten kompleks izoluje się w formie wolnej od soli przez krystalizację z mieszaniny woda/etanol bez użycia wymieniaczy jonowych. Krystaliczny związek otrzymuje się przy tym w bardzo czystej postaci.
Sposób wytwarzania krystalicznego związku tworzącego kompleks pozwala uniknąć nadmiernego wytwarzania korodującego aparaturę chlorku sodu z silnie kwaśnego roztworu wodno-metanolowego, dzięki użyciu wodorotlenku litu zamiast wodorotlenku sodu (DE 19724186.7). Chlorek litu lub bromek litu, który powstaje zamiast chlorku sodu sposobem zgodnym z wynalazkiem, pozostaje podczas krystalizacji związku tworzącego kompleks w słabo kwaśnym etanolowo-wodnym ługu macierzystym. Lit może być odzyskany jako wodorotlenek litu z tego ługu macierzystego przez zastosowanie wymieniacza anionowego. Bilans procesu wytwarzania będzie znacząco korzystniejszy pod względem odpadów.
Gadolin może być dokładnie dozowany podczas kompleksowania przy wytwarzaniu związku GADOBUTROL. W ten sposób zmniejsza się ilość odpadów produkcyjnych, które zawierają gadolin. Do usunięcia soli i innych produktów ubocznych z kompleksu gadolinowego nie są wymagane żadne wymieniacze jonowe, w przeciwieństwie do sposobu stosowanego zgodnie z obecnym stanem techniki. W ten sposób unika się eksploatacji odpowiadających dotychczasowym sposobom urządzeń technicznych i związanych z tym produktów odpadowych.
Unika się wymagającego znacznej energii odparowywania wodnych wycieków z wymieniaczy jonowych.
Zgodne z wynalazkiem związki będą otrzymywane z kompleksu LiCl lub LiBr N-(6-hydroksy-2,2-dimetylo-1,3-dioksepan-5-ylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, przez poddanie reakcji w polarnym rozpuszczalniku, takim jak woda, pierwszorzędowe i drugorzędowe alkohole, na przykład etanol lub izopropanol, DMF, dimetoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego lub mieszanina tych rozpuszczalników, przede wszystkim w wodzie, z kwasem chloro- lub bromooctowym, korzystnie z kwasem chlorooctowym, i wodorotlenkiem litu w temperaturze od 40°C do 150°C, korzystnie od 40°C do 90°C, przy wartościach pH od 8 do 14, korzystnie przy wartościach pH od 9 do 13, w czasie od 0,5 godziny do 24 godzin, korzystnie od 1 do 6 godzin. W celu izolacji produktu pH doprowadza się do wartości pH od 3,5 do 4,5, korzystnie do wartości pH od 3,8 do 4,2, kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym lub kwasem p-toluenosultonowym, korzystnie kwasem chlorowodorowym i krystalizuje z mieszaniny wody z etanolem.
W celu przeprowadzenia zwią zku tworzą cego kompleks o wzorze ogólnym I w kompleks gadolinowy o wzorze ogólnym II rozpuszcza się w wodzie związek tworzący kompleks, doprowadza do wartości pH około 3,6 przez dodanie kwasu chlorowodorowego, dodaje odliczoną ilość tlenku gadolinu, przeprowadza w kompleks w temperaturze od 50°C do 100°C, korzystnie w temperaturze od 70°C do 100°C, i krystalizuje kompleks gadolinowy przez dodanie etanolu. Wynalazek jest wyjaśniony przez następujące przykłady:
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kompleksu litowego N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Przygotowano 38,5 g kwasu chlorooctowego, rozpuszczono go w 40 g wody i roztwór chłodzono do temperatury od 0°C do 10°C. Do roztworu dodano 17,1 g monohydratu wodorotlenku litu. Powstały roztwór dodano do roztworu 41,25 g (114,95 mmoli) kompleksu chlorku litowego N-(6-hydroksy-2,2-dimetylo-1,3-dioksepan-5-ylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu rozpuszczonego w około 45 ml wody. Mieszaninę podgrzano do około 65°C i w tej temperaturze dodano całkowitą ilość 14,6 g monohydratu wodorotlenku litu, porcjami, w ciągu 2 godzin. Następnie mieszano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Wtedy roztwór zakwaszono kwasem solnym do pH 4. W temperaturze wewnętrznej od 65°C do 75°C dodano do roztworu 500 ml etanolu w ciągu 75 minut. Krystalizacja kompleksu litowego zachodzi spontanicznie pod koniec dodawania etanolu. Po zakończonym dodawaniu etanolu gotowano przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, kryształy odfiltrowano, przemyto porcjami 2x20 ml 80% etanolu i 2x20 ml 90% etanolu i wysuszono w temperaturze 50°C.
PL 204 181 B1
Wydajność: 51,6 g = 93,67 mmoli = 81,5% wydajności teoretycznej, uwzględniając zawartość wody.
Analiza:
H-NMR w D2O: multiplet w zakresie od 3,0 do 3,9 ppm odpowiadający N-CH2-CH2-N (4x), N-CH2-COOH (3x), N-CH (1x), CH-OH (1x) i CH2-OH (2x).
IR (KBr, cm-1) : 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400;
FAB-MS (matryca NBA-gliceryna-DMSO): 451 (M+H), 45 (M+Li), 473 (M+Na).
FAB-MS (matryca Magic Bullet): 451 (M+H), 457 (M+7).
Zawartość wody 9,45%, zawartość etanolu 0,0%.
Analiza elementarna policzona dla mieszaniny: kompleks Li + 9,45% = 2,89 moli wody:
| % | C | H | Cl | Li | N | woda | etanol |
| teoria | 39,25 | 7,1 | 6,44 | 2,52 | 10,17 | 9,45 | 0 |
| znaleziono | 38,82 | 6,86 | 6,83 | 2,64 | 10,17 | 9,45 | 0 |
| różnica | -0,43 | -0,24 | 0,39 | 0,12 | 0 | 0 | 0 |
P r z y k ł a d 2.
Wytwarzanie kompleksu gadolinowego N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (GADOBUTROL).
51,6 g (93,67 mmoli uwzględniając 9,45% wody) krystalicznego kompleksu litowego N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (przykład 1) rozpuszczono w 51 g wody całkowicie pozbawionej soli i doprowadzono roztwór do wartości pH 3,5 za pomocą stężonego kwasu solnego. Do roztworu dodano 16,9 g Gd2O3 i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę w temperaturze 90°C. Zawiesina przeszł a w roztwór. Wartość pH roztworu doprowadzono w danym przypadku do wartoś ci 7 za pomocą stał ego monohydratu wodorotlenku litu. W temperaturze około 78°C dodano stopniowo 960 ml etanolu w ciągu 2 godzin. Powstała zawiesina, którą po zakończeniu dodawania etanolu gotowano przez 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie ochłodzono zawiesinę do temperatury pokojowej. Kryształy odfiltrowano, przemyto 100 ml etanolu i suszono w 50°C.
Wydajność: 51,02 g = 80,3 mmoli = 85,73% wydajności teoretycznej, uwzględniając zawartość wody.
Utrata przy suszeniu 1,06%, zawartość wody 4,74%.
Analiza dla związku GADOBUTROL z 1,7 moli wody = 4,82% i 0,53 moli LiCl:
| % | C | H | N | Cl | Li | Gd | woda | etanol |
| teoria | 32,87 | 5,27 | 8,52 | 2,86 | 0,56 | 23,91 | 4,82 | 0 |
| znaleziono | 32,96 | 5,25 | 8,49 | 2,91 | 0,53 | 23,85 | 4,74 | 0 |
| różnica | 0,09 | -0,02 | -0,03 | 0,05 | -0,03 | -0,08 | -0,08 | 0 |
Przekrystalizowanie dla całkowitego odsolenia.
51,02 g nieoczyszczonego związku GADOBUTROL = 80,3 mmoli, uwzględniając zawartość wody, rozpuszczono w 47 ml wody w temperaturze około 75°C i do roztworu dodano stopniowo 470 ml etanolu w ciągu jednej godziny. Powstała zawiesina, którą po zakończeniu dodawania etanolu gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do 20°C, mieszano w tej temperaturze przez godzinę. Kryształy odsączono, przemyto 66 ml etanolu i suszono w temperaturze 50°C.
Wydajność: 47,08 g = 74,84 mmoli = 93,2% wydajności teoretycznej, uwzględniając zawartość wody.
Analiza: zawartość wody 3,92%, zawartość etanolu 0,16%.
Analiza elementarna dla związku GADOBUTROL z 1,35 moli wody = 3,86%, 0,02 moli etanolu = 0,15% i 0 moli Li Cl:
| % | C | H | N | Cl | Li | Gd | woda | etanol |
| teoria | 34,4 | 5,4 | 8,89 | 0 | 0 | 24,96 | 3,86 | 0,15 |
| znaleziono | 34,48 | 5,01 | 8,76 | 0 | <0,01 | 24,96 | 3,92 | 0,16 |
| różnica | 0,08 | -0,39 | -0,13 | 0 | <0,01 | 0,09 | 0,06 | 0,01 |
PL 204 181 B1
Claims (4)
1. Kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu o wzorze ogólnym (I) w których wszystkie trzy X razem oznaczają n jonów litu i m jonów wodoru, przy czym n i m w danym przypadku oznaczają liczby od 0 do 3, korzystnie 0,8-2,2, suma nim wynosi 3, a Y oznacza chlor i brom.
2. Kompleksy litowe według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza chlor, jeden X oznacza jon litu, a oba pozostałe X oznaczają jony wodoru.
3. Sposób wytwarzania kompleksów litowych o wzorze ogólnym (I) określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że N-(6-hydroksy-2,2-dimetylo-1,3-dioksepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyklododekan lub jego kompleks z chlorkiem litu lub bromkiem litu poddaje się reakcji z kwasem chloro- lub bromooctowym i wodorotlenkiem litu w polarnym rozpuszczalniku w temperaturze pomiędzy 40°C i 150°C i przy wartoś ci pH pomiędzy 8 i 14.
4. Zastosowanie kompleksów litowych o wzorze ogólnym (I), określonych w zastrz. 1, do wytwarzania związku GADOBUTROL o wzorze (II).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064467A DE10064467C2 (de) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/014283 WO2002048119A2 (de) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366141A1 PL366141A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL204181B1 true PL204181B1 (pl) | 2009-12-31 |
Family
ID=7668584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366141A PL204181B1 (pl) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894151B2 (pl) |
| EP (1) | EP1343770B1 (pl) |
| JP (1) | JP4399163B2 (pl) |
| KR (1) | KR100869627B1 (pl) |
| CN (1) | CN1229357C (pl) |
| AR (1) | AR035609A1 (pl) |
| AT (1) | ATE430737T1 (pl) |
| AU (2) | AU3165902A (pl) |
| BG (1) | BG66117B1 (pl) |
| BR (1) | BR0116219A (pl) |
| CA (1) | CA2431976C (pl) |
| CY (1) | CY1109280T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304573B6 (pl) |
| DE (2) | DE10064467C2 (pl) |
| DK (1) | DK1343770T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034676A (pl) |
| EE (1) | EE05245B1 (pl) |
| ES (1) | ES2325982T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030576B1 (pl) |
| HU (1) | HU229657B1 (pl) |
| IL (1) | IL156432A0 (pl) |
| ME (1) | ME00157B (pl) |
| MX (1) | MXPA03005240A (pl) |
| NO (1) | NO324864B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ526478A (pl) |
| PL (1) | PL204181B1 (pl) |
| PT (1) | PT1343770E (pl) |
| RS (1) | RS51862B (pl) |
| RU (1) | RU2003120513A (pl) |
| SK (1) | SK287424B6 (pl) |
| TW (1) | TWI302531B (pl) |
| UY (1) | UY27056A1 (pl) |
| WO (1) | WO2002048119A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200305421B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007521254A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-08-02 | ゲルベ | 診断画像用化合物 |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| CN101090739B (zh) * | 2004-07-02 | 2012-10-10 | 伯拉考成像股份公司 | 磁共振成像中用作高弛豫造影剂配体的1，4-二（羧甲基）氨基-6-甲基-全氢-1，4-二氮杂*（aazta)衍生物 |
| CA2645668A1 (en) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Mallinckrodt Inc. | Metal complexes of tetraazamacrocycle derivatives |
| US7777029B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-08-17 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Bifunctional chelators for sequestering lanthanides |
| DE102009053252B3 (de) * | 2009-11-09 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer Membran |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| KR20200059319A (ko) | 2011-04-21 | 2020-05-28 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 고순도 가도부트롤의 제조 |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
-
2000
- 2000-12-15 DE DE10064467A patent/DE10064467C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127671A patent/TWI302531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ME MEP-2008-157A patent/ME00157B/me unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005240A patent/MXPA03005240A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 AU AU3165902A patent/AU3165902A/xx active Pending
- 2001-12-05 DK DK01991788T patent/DK1343770T3/da active
- 2001-12-05 JP JP2002549650A patent/JP4399163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 HU HU0302563A patent/HU229657B1/hu unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300282A patent/EE05245B1/xx unknown
- 2001-12-05 AT AT01991788T patent/ATE430737T1/de active
- 2001-12-05 IL IL15643201A patent/IL156432A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 DE DE50114889T patent/DE50114889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 EP EP01991788A patent/EP1343770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 NZ NZ526478A patent/NZ526478A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 RS YU48103A patent/RS51862B/sr unknown
- 2001-12-05 PL PL366141A patent/PL204181B1/pl unknown
- 2001-12-05 CA CA2431976A patent/CA2431976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1641A patent/CZ304573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 BR BRPI0116219-5A patent/BR0116219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 RU RU2003120513/04A patent/RU2003120513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014283 patent/WO2002048119A2/de not_active Ceased
- 2001-12-05 KR KR1020037008035A patent/KR100869627B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 UY UY27056A patent/UY27056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 PT PT01991788T patent/PT1343770E/pt unknown
- 2001-12-05 AU AU2002231659A patent/AU2002231659B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 SK SK729-2003A patent/SK287424B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ES ES01991788T patent/ES2325982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 HR HR20030576A patent/HRP20030576B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018206808A patent/CN1229357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 US US10/013,840 patent/US6894151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 AR ARP010105797A patent/AR035609A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-04 NO NO20032523A patent/NO324864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 BG BG107901A patent/BG66117B1/bg unknown
- 2003-06-26 EC EC2003004676A patent/ECSP034676A/es unknown
- 2003-07-14 ZA ZA200305421A patent/ZA200305421B/en unknown
-
2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204181B1 (pl) | Kompleksy litowe N-(1-hydroksymetylo-2,3-dihydroksypropylo)-1,4,7-trikarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| JP7071760B2 (ja) | カルコブトロールの製造方法 | |
| JP6967143B2 (ja) | ガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法 | |
| EP1244612B1 (en) | Process for preparing alkylene diamine triacetic acid | |
| CN101248061B (zh) | 厄贝沙坦碱土金属盐水合物及其制备 | |
| RU2703178C1 (ru) | Способ получения дигидрата бис(дигидродифосфато)купрата(II) калия и его использование в промышленности | |
| HK1064098B (en) | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof | |
| HK1123793B (en) | Hydrates of alkaline-earth salts of irbesartan and the preparation thereof |