RS51862B - Litijumovi kompleksi n-(1-hidroksimetil2,3-dihidroksipropil) -1,4,7-triskarboksimetil 1,4,7,10-tetraazaciklododekana, njihovo dobijanje i primena - Google Patents

Abstract

LITIJUMOVI KOMPLEKSI N-(1-HIDROKSIMETIL2,3-DIHIDROKSIPROPIL) -1,4,7-TRISKARBOKSIMETIL 1,4,7,10-TETRAAZACIKLODODEKANA, NJIHOVO DOBIJANJE I PRIMENA. Jedinjenja opšte formule Iu kojoj tri X stoje za ukupmo n litijim jona i m atoma vodonika, pri čemu n i m svaki znači brojeve 0 do 3, prvenstveno 0,8-2,2 i suma n i m = 3 a Y ima značenje hlorid ili bromid.Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na predmet naznačen u patentnim zahtevima, što znači na litijumove komplekse N-(l-Hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-1,4,7-triskarboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, njihovo dobijanje i primenu.

Zbog njihovog značaja kao dijagnostika koji daje sliku, naročito MRI-dijagnostika, pokušano je na različite načine dobijanje metalnih kompleksa, naročito gadolinijum kompleksa N-(l-Hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-1,4,7-triskarboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, "GADOBUTROL"(DE 4009119). Uprkos ostvarenom napretku prema prvobitnim postupcima, postoji i dalje potreba za, pre svega u pogonskim razmerama izvodljivim, po okolinu pogodnim i troškovno povoljnim mogućnostima sinteze.

Ovaj zadatak se rešava predloženim pronalaskom.

Pronađeno je, da su kristalni graditelji kompleksa prema pronalasku opšte formule I,

u kojoj tri X stoje za ukupmo n litijim jona i m atoma vodonika, pri čemu n i m svaki znači brojeve 0 do 3, prvenstveno 0,8-2,2 i suma n i m=3 a Y ima značenje hlorid ili bromid, što znači da su kompleksi litijuma N-(1 -Hidroksimetil-2,3 -dihidroksipropil)-1,4,7-triskarboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana veoma pogodni za dobijanje gadolinijum kompleksa GADOBUTROL na ovaj način, na opšte iznenađenje izrazito povoljniji od onih iz najbližeg stanja tehnike (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 i DE 19724186.7)

Y stoji prvenstveno za hlorid, jedno X za litijumov jon a preostala dva stoje za atome vodonika.

Polazeći od N-(6-Hidroksi-2,2-dimetil-l,3-dioksepan-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan LiCl- odnosno LiBr-kompleksa (DE 19724186.7) jedinjenje prema pronalasku se dobija uz primenu hlor- ili bromsirćetne kiseline, litijumhidroksida i hlorovodonične kiseline ili bromovodonične kiseline u vodi i kristališe iz smeše etanol-voda. Kristalni graditelj kompleksa se u vodi kompleksira sa gadolinijumom i kompleks izoluje kristalizacijom iz etanol/voda, slobodan od soli, bez primene jonskog izmenjivača.

Prednosti ovog postupka su:

Graditelj kompleksa se izoluje u obliku kristala i pri tom dobij a u veoma čistom obliku.

Postupak za dobijanje kristalnog graditelja kompleksa izbegava primenom litijumhidroksida umesto natrijumhidroksida (DE 19724186.7) komplikovano izdvajanje za aparate korozivnog natrijumhlorida iz jako kiselog vodeno-metanolnog rastvora. Litijumhlorid odnosno litijum-bromid koji nastaju kod postupka prema pronalasku umesto natrijumhlorida, ostaje pri kristalizaciji graditelja kompleksa u slabo kiseloj etanolno-vodenoj matičnoj lužini. Iz ove lužine litijum se može tretiranjem sa nekim jonskim izmenjivačem ponovo dobiti kao litijumhidroksid. Bilans proizvodnog procesa je što se tiče otpada bitno povoljniji.

Gadolinijum se može tačno dozirati pri kompleksiranju za dobijanje GADOBUTROL-a. Time se smanjuje količina produkcionog otpada koja sadrži gadolinijum.

Za odstranjivanje soli i drugih sporednih produkata iz gadolinijum-kompleksa nisu potrebni, suprotno postupku stanja tehnike, nikakvi jonski izmenjivači. Time otpada rad odgovarajućeg tehničkog uređaja i sa njime povezani otpadni proizvodi.

Ivostaje energetski intenzivno uparavanje vodenih eluata jonskog izmenjivača.

Jedinjenja prema pronalasku se dobijaju tako što LiCl- odnosno LiBr-kompleks N-(6-Hidroksi-2,2-dimetil-l,3-dioksepan-5-il)-l,4,7,10-tetraazaciklododekana u polarnom rastvaraču, kao voda, primarnim ili sekundarnim alkoholima, na primer etanol, ili izopropanol, DMF, dimetoksietan, dietilenglikoldimetiletar ili smešama ovih rastvarača, prvenstveno u vodi, reaguje sa hlor- ili bromsirćetnom kiselinom, prvenstveno hlorsirćetnom kiselinom, i litijumhidroksidom na temperaturama između 40 i 150°C , prvenstveno između 40 i 90°C, vrednosti pH između 8 i 14, prvenstveno na pH-vrednosti 9 do 13, između 0,5 do 24, prvenstveno 1 do 6 časova.

Za izolovanje proizvoda pH-vrednost se postavi na 3,5 do 4,5, prvenstveno na pH-vrednost 3,8 do 4,2 sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorsirćetnom kiselinom ili p-Toluolsulfonskom kiselinom, prvenstveno sa hlorovodoničnom kislinom, i kristališe iz smeše vode i etanola.

Za prevođenje graditelja kompleksa opšte formule I u gadolinijum-kompleks opšte formule II graditelj kompleksa se rastvori u vodi, pH-vrednost postavi na ca. 3.6 dodatkom hlorovodonične kiseline, tome doda obračunata količina gadolinijumoksida, kompleksira na 50 do 100°C prvenstveno na 70 do 100°C i gadolinijum-kompleks kristališe dodatkometanola.

Pronalazak se objašnjava primerima koji slede:

Primer 1

Dobijanje litijum-kompleksa (N-(l-hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-1,4,7-triskarboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana: Stavi se 38,5 g hlorsirćetne kiseline, rastvori u 40 g vode i rastvor ohladi na 0 do 10°C. Ovom rastvoru se doda 17,1 g litijumhidroksid-monohidrata. Ovaj rastvor se doda rastvoru od 41,25 g (114,95mmol) litijumhloridnog kompleksa N-(6-Hidroksi-2,2-dimetil-l,3-dioksepan-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, rastvorenog u 45 ml vode. Smeša se zagreje na 65°C pa se na ovoj temperaturi u toku 2 sata doda u porcijama ukupno 14,6 g litijumhidroksid-monohidrata. Potom se na 65°C meša 1 sat. Rastvor se zakiseli sa hlorovodoničnom kislinom na pH4. Pri unutrašnjoj temperaturi od 65 do 75°C se rastvoru u toku 75 minuta doda 500 ml etanola. Kristalizacija litijumovog kompleksa počinje spontano pred kraj dodavanja etanola. Po završnom dodavanju etanola kuva se dva sata na povratnom hladnjaku, potom ohladi na sobnu temperaturu, kristalizat odfiltruje ispere sa 2x20ml 80% i 2x20ml 90% etanola i suši na 50°C.

Prinos: 51,6 g = 93.67 mmol uz uzimanje u obzir sadržaja vode=81,5 od teorije.

Analitika:

H-NMR u D20:Multiplet između 3,0 i 3,9 ppm za N-CH2-CH2-N (4x), N-CH2-COOH (3x), N-CH (lx), CH-OH (lx) i CH2-OH (2x).

IR (KBr, cm_<1>):3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400

FAB-MS (Matrica NBA-glicerin-DMSO:451(M+H), 45 M+Li), 473

(M+Na)

FAB-MS (Matrica Magic Bullet)451 (M+H), 457 (M+7)

Sadržaj vode 9,45%, sadržaj etanola 0,0%.

Elementarna analiza obračunata za smešu:Li-kompleks + 9,45% = 2,89 mol voda:

Primer 2

Dobijanje gadolinijum-kompleksa(N-(l-Hidroksimetil-2,3-dihidroksipro-pil)-1,4,7-triskarboksimctil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana (GADOBUTROL): 51,6 g (93,67 mmol uz uzimanje u obzir od 9,45% vode) kristalnog litijumovog kompleksa (N-( 1 -hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-1,4,7-triskarboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana (primer 1) se rastvori u 51 g potpuno dejonizovane vode i rastvor postavi na pH-vrednost 3,5 sa koncentrovanom sonom kiselinom. Rastvoru se doda 16,9 g Gd2C>3 i suspenzija mesa 1 sat na 90°C. Suspenzija prelazi u rastvor. Vrednost pH se u datom slučaju postavi na 7 dodatkom čvrstog litijumhidroksid-monohidrata. Na temperaturi od ca.78°C rastvor se u toku 2 sata pomeša lagano sa 960ml etanola. Nastaje suspenzija. Ova se nakon završenog dodavanja etanola kuva 5 sati uz povratni hladnjak. Suspenzija se zatim ohladi na sobnu temperaturu, kristalizat odfiltruje, ispere sa lOOml etanola i suši na 50°C.

Prinos: 51,02 g =80,3 mmol uz uzimanje u obzir sadržaja vode - 85,73%

od teorije.

Gubitak pri sušenju 1,06%, sadržaj vode 4,74%.

Analiza za GADOBUTROL sa 1,7 mol vode - 4,82% i 0,53 mol LiCl:

Prekristalizacija za potpuno odstranjivanje soli:

51,02 g GADOBUTROLA, sirov = 80,3 mmol uz uzimanje u obzir sadržaja vode, rastvori se u 47 ml vode na ca. 75°C pa se rastvoru u toku jednog sata lagano dodaje 470 ml etanola. Nastaje suspenzija. Ova se posle završenog dodavanja etanola kuva 2 sata uz povratni hladnjak, potom ohladi na 20°C, mesa 1 sat na ovoj temperaturi, kristalizat odfiltruje, ispere sa 66ml etanola i suši na 50°C.

Prinos: 47,08 g = 74,84 mmol uz uzimanje u obzir sadržaja vode

= 93,2% od teorije.

Analitika: sadržaj vode 3,92%, sadržaj etanola 0,16%. Elementarna analiza za: GADOBUTROL sa 1,35 mol vode = 3.86%, 0.02mol EtOH = 0.15% i Omoil LiCl:

Claims (3)

1.) Jedinjenja opšte formule I u kojoj tri X stoje za ukupmo n litijim jona i m atoma vodonika, pri čemu n i m svaki znači brojeve 0 do 3, prvenstveno 0,8-2,2 i suma n i m = 3 a Y ima značenje hlorid ili bromid.

2. ) Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, naznačen time što N-(6-Hidroksi-2,2-dimetil-l,3-dioksepan-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan ili njegov kompleks sa litijum-hloridom ili litijumbromidom reaguje sa hlor- ili bromsirćetnom kiselinom i litijumhidroksidom u polarnim rastvaračima na temperaturama između 40 i 150°C i pH-vrednosti između 8 i 14.

3. ) Primena jedinjenja opšre formule I prema zahtevu Iza dobijanje GADOBUTROLA formule II 4.) Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što Y stoji za hlorid, jedno X za jon litijuma a dva preostala X za atome vodonika.