BG108123A - Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса - Google Patents
Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса Download PDFInfo
- Publication number
- BG108123A BG108123A BG108123A BG10812303A BG108123A BG 108123 A BG108123 A BG 108123A BG 108123 A BG108123 A BG 108123A BG 10812303 A BG10812303 A BG 10812303A BG 108123 A BG108123 A BG 108123A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- suspension
- carrier
- thrombin
- collagen
- fibrinogen
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 211
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 196
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 176
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 title claims abstract description 159
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 title claims abstract description 159
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims abstract description 153
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims abstract description 153
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims abstract description 153
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 120
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 238000001035 drying Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 title abstract 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 270
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 270
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 270
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 155
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 38
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims abstract description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 131
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 claims description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 21
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 13
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 abstract description 8
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 abstract 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 abstract 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract 1
- 108010034963 tachocomb Proteins 0.000 description 26
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 22
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 17
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 17
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 14
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 12
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 12
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 11
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 11
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 11
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 11
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 11
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 8
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 8
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 3
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 101710163305 Fibril protein Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- -1 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/044—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
- C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00365—Plasters use
- A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
- A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
СУСПЕНЗИЯ СЪДЪРЖАЩА ФИБРИНОГЕН, ТРОМБИН И АЛКОХОЛ; МЕТОД ЗА ИЗГОТВЯНЕ НА ТАКАВА СУСПЕНЗИЯ; МЕТОД ЗА ПОКРИВАНЕ НА НОСИТЕЛ С ТАКАВА СУСПЕНЗИЯ; МЕТОД ЗА ИЗСУШАВАНЕ НА ПОКРИТИЕТО НА НОСИТЕЛЯ И ПОКРИТА КОЛАГЕНОВА ПОРЕСТА МАСА
ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин, алкохол и незадължително апротинин. Изобретението допълнително се отнася до изготвяне на такава W суспензия и до метод за покриване на носител с такава суспензия.
Носителят може да е колагенов носител, като колагенова пореста маса. Изобретението допълнително се отнася и до метод за изсушаване на покрития носител, по специално на колагенов носител, покрит със суспензия съгласно изобретението, и така се получава покрит колагенов носител, притежаващ активни субстанции, здраво прикрепени към носителя.
Покритият колагенов носител може да се употребява като готов за употреба адсорбируем състав за залепяне на тъкан, затваряне на £ тъкан и спиране на кръвотечение, характеризиращ се е това, че се състои основно от носител, покрит със здраво прикрепени компоненти от фибриново лепило: фибриноген и тромбин. Тази фиксирана комбинация може да се прилага директно към напр. наранена повърхност. При контакт с кръв, телесни течности или физиологични солеви разтвори механизмът на тази система имитира последния етап на коагулационната каскада, при който тромбинът катализира превръщането на фирбиногена във фибрин и . активирането на фактор XIII до превръщането му в ХШа. Веднъж получен фактор ХШа стабилизира фибриновото покритие чрез ковалентно напречно свързване.
Като двукомпонентен адхезив, наранената повърхност и носителят се слепват заедно чрез полимеризация. По време на този процес, който продължава приблизително между 3 до 5 минути, съставът, + съгласно изобретението, за предпочитане се притиска върху наранената област. Компонентите на състава, съгласно изобретението, се разграждат ензимно за 4 - 6 месеца след прилагането им.
ПРЕДХОДНО НИВО НА ТЕХНИКАТА
Търговските фибринови лепила, които имитират последната стъпка на коагулационната каскада, се състоят от силно концентриран фибриногенов разтвор, смесен с разтвор на тромбин преди прилагането му върху съществуваща хирургична рана. Тези смеси съдържат инхибитор на фибринолизиса, напр. апротинин или εаминокапроева киселина за предотвратяване на преждевременното разтваряне на фирбиновото покритие от фирбинолитичния ензим плазмин. Тези двукомпонентни фибринови лепила са безценни при различни хирургични процедури, но могат да се отмиват преди настъпване на спиране на кръвотечението, ако кървенето е силно. Двукомпонентните фибринови лепила в допълнение изискват някои подготвителни стъпки, включващи топене или разтваряне. По този начин те са твърде непрактични и тромави за работа и е необходим опит за успешната употреба на тези лепила.
През последното десетилетие множество техники с фибринови лепила станаха предпочитани методи в хирургията при редица показания. Обаче, в болшинството от случаите с фибринови лепила допълнително се прилага колагенов мъх за подобряване на спиране на кръвотечението и прилепващите качества, което показва техните недостатъци и ограничената им употреба от хирурзите.
Колагенът е употребяван като кръвоспиращ агент от края на шестдесетте. Колагенът е най-често срещащият се структурен белтък във всички бозайници. Мономерният белтък от около 300 kDa (тропоколаген) е ковалентно напречно свързан на специфични места. Зрелият белтък следователно, е неразтворим и образува характерни влакна с висока якост на скъсване. Описани са многобройни подкласове колаген, между които най-често срещащият се е колаген тип I, основният тип колаген на кожата, сухожилията, костите и роговицата. Колагенът е фибрилен белтък, състоящ се от тройна спирала с дължина от около 290 nm. Пет такива тройни спирали (тропоколагенови молекули), разположени зигзагообразно, образуват микрофибрила с диаметър от около 3.6 nm. Тези микрофибрили имат полярни и неполярни сегменти, които са лесно достъпни за специфични интер- и интраспецифични взаимодействия. Микрофибрилите се пакетират в тетрагонална решетка и образуват субфибрили с диаметър от около 30 nm. Тези субфибрили след това се опаковат в колагенова фибрила, основната едница на съединителната тъкан, която има диаметър от няколко стотин nm и следователно е видима със светлинен микроскоп като тънка линия, виж литературен източник 1. Колагеновият гел и колагеновата пореста маса, получавани при производствения процес, се състоят от такива фибрили като най-малки градивни елементи, както се доказва от микроскопирането.
Колагенът може да се използва като материал за затваряне на рани, възможно с покритие, характеризиращо се с това, че се състои от фибриново лепило. Фибриновите лепила, т.е. комбинация от фибриноген, тромбин и апротинин, успешно се прилагат за терапевтични цели от много години за залепяне на тъкан и нерви и за затваряне на повърхности, когато има малко кървене. Един недостатък на фибриновите лепила е, че в случай на обилно кървене лепилото обикновено се отмива преди да се извърши достатъчна полимеризация на фибрина. За преодоляване на проблема хирурзите ръчно прилагат течни фибринови лепила върху абсорбиращи носители, такива като колагенов мъх.
Чет
Независимо от забележителния успех на тези комбинирани приложения този метод все още не се прилага в голям мащаб поради някои недостатъци. Препаратът е относително обременителен, методът изисква опитен и умел персонал и препаратът не е лесно наличен при спешни случаи - времето за доставяне на препарата е 10 до 15 мин. Тези фактори стимулират разработването на подобрен продукт, като резултатът е получаването на фиксирана смес от колагенов носител, покрит с покритие от твърд фибриноген, твърд тромбин и твърд апротинин, като е описано в ЕР 0 059 265.
Функцията на колагеновия носител, представена в ЕР 0 059 265, е основно такава, че това е носител, който адсорбира и придава механична стабилност на коагулационния препарат, с който е покрит.
Разработен е един продукт, който комбинира кръвоспиращите характеристики на фибриновото лепило с качествата на колагена като носител, и се произвежда под търговската марка TachoComb®.
TachoComb® е готов за употреба и представлява лесно прилагаща се стабилна комбинация от колагенов пластир, покрит със следните активни компоненти на фибриново лепило: човешки фибриноген, говежди тромбин и говежди апротинин.
TachoComb® се продава от началото на 90те години на миналия век от Nycomed Pharma и е използван за клинични случаи в Европа при над 2500 пациенти. Продуктът допълнително е използван от над 700 пациента в Японската клинична програма при голямо разнообразие на случаи, като разрези на черен и бял дроб, хирургични операции на жлъчка, далак, бъбреци панкреас, УНГ хирургични намеси, гинекологични операции и съдова хирургия. Установено е, че TachoComb® е ефективен и безопасен.
Не са докладвани клинични усложнения, свързани с приложението на TachoComb®, по време на проведените клинични изпитания.
В WO97/37694 (Immuno France S.A.) в литературната справка е включен пример 4, при който когато се употребява колагенов продукт или TachoComb® не се наблюдава спиране на кръвотечението, водещо до кървене с летален изход при прилагане на TachoComb®, за разлика от спиране на кръвотечението в рамките на 5 минути, когато се приготви колагенов продукт без съдържание на тромбин, съгласно WO97/37694.
В W096/40033 недостатъците на говеждия тромбин, използван в TachoComb® са показани с това, че употребата на тромбин от говежди или други източници може да доведе до сериозна вирусна зараза и възможно пренасяне на говежди заболявания, като напр. говеждия спонгиоформен енцефалит.
US 6,177,126 Bl включва устройство и процес за производство на материал за затваряне и зарастване на рани. Устройството се характеризира с това, че включва контейнер, който има в долната си част две перфорирани плочи, които са подвижни една спрямо друга, * което позволява суспензията, съдържаща се в контейнера, да капе върху носителя, който преминава през контейнера под дъното му.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Обект на изобретението е осигуряване на подобрена суспензия, w която е подходяща напр. за употреба като покритие на колагенов носител, е цел предоставяне на готов за употреба адсорбируем състав за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечението. Изобретението допълнително се отнася до осигуряване на метод за получаване на такава суспензия. Допълнително изобретението се отнася и до предоставяне на подобрен метод за покриване на носител, като колагенов носител, със суспензия, съдържаща фибриноген и тромбин. Допълнителен обект на изобретението е осигуряване на метод за изсушаване на мокро покритие от суспензията, нанесена върху носител, с цел осигуряване на задоволително прикрепване на покритието към носителя. Допълнителен обект на изобретението е и осигуряване на покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, което ефективно имитира последния етап на коагулационната каскада, при контакт на покритата колагенова пореста маса с кръв, телесни течности или физиологични солеви разтвори. Изобретението допълнително се отнася е до осигуряване на покрита колагенова пореста маса с горепосоченото покритие, която показва достатъчно прикрепване на покритието към колагеновата пореста маса, т.е. задоволително ниска абразия на покритието, при подлагане на механичен натиск.
В първия си аспект изобретението осигурява суспензия, състояща се от фибриноген, тромбин и алкохол, получена по метод,
- характеризиращ се с това, че включва: осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол, осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол, смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk w Ward 25 - 100 pm, като 35 - 80 pm, като 40 - 78 pm, като 40 - 75 pm, като 45 - 60 pm, като 47 - 55 pm, или като 60- 100 pm, като 60 - 80 pm, като 65-75 pm, за предпочитане в границите на +5 pm, като +.4 pm, като + 3.5 pm, като + 2 pm, като +1.5 pm, като + 1 pm, като + 0.8 pm, като + 0.6 pm, като + 0.5 pm. Установено е, че такава суспензия, когато е нея се покрие носител, като колагенов носител, е ефикасна като готов за употреба адсорбируем състав за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение. Суспензията незадължително може да съдържа апротинин, добавен към фибриногенната смес като концентриран воден разтвор. Може да се добави и рибофлавин като оцветител, така че суспензията да бъде
W·лесно идентифицируема, когато се постави върху носителя и изсуши.
Благодарение на физическите качества на суспензията, особено на седиментационното поведение на доста големите частици в алкохол, не е възможно стандартно измерване на вискозитета на течността на суспензията. Поради тази причина се прилага алтернативен метод за осигуряване на измерване на вискозитета. По този начин суспензията може да има вискозитет такъв, че обем от 90 - 120 ml от суспензията, когато се повлиява само от гравитацията, излиза от долния отвор на контейнера, притежаващ:
- цилиндрична част с вътрешен диаметър от 40 - 50 mm и вътрешна височина от 55 - 65 mm и
- конична дънна част е височина 17-23 mm, която има кръгъл отвор на дъното в най-долния край на коничната част с диаметър от 2 - 3 mm, за 25 - 75 секунди.
В случай, че контейнерът е направен от стомана, контейнерът и отворът имат следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 46 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 60 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 20.5 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.6 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: 9 mm или в случай, че контейнерът е направен от пластмаса, контейнерът и отворът имат следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 50 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 41 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 24 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.5 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: по-малко от 5 mm като гореспомената време за излизане на суспензията може да бъде 25 - 50 секунди, като 30 - 50 секунди, като 32 - 44 секунди, като 34
- 48 секунди.
Параметрите и характеристиките на суспензията, приложени подолу във връзка с метода по втория аспект на изобретението, също важат и за суспензията по първия аспект на изобретението.
Във втори аспект изобретението осигурява метод за изготвяне на суспензия с фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че включва:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия като получената суспензия съдържа фибриногенови и тромбинови частици със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25 - 100 pm. Параметрите и характеристиките, приложени по-горе във връзка с метода по първия аспект на изобретението, също важат и за метода по втория аспект на изобретението.
На етапа на осигуряване на фибриногенната смес, фибриногенът може да бъде предварително раздробен чрез подходящ метод, напр. пресяване, за получаване на частици със среден диаметър по Folk Ward 25 - 100 pm. Раздробеният фибриноген може например, да бъде разтворен в алкохол за получаване на въпросната фибриногенна смес. На стъпката на осигуряване на сместа, фибриногенът може да бъде съща така директно хомогенизиран в алкохол, за предпочитане при температури между 0°С и 12°С, като напр. 2°С и 8°С. Температурата може да се понижава по време на хомогенизирането. Стъпката на смесване на фибриногенната смес и на тромбиновата смес може да се проведе с разбъркване на суспензията, като разбъркването може да се проведе при температури между 0°С и 12°С, като напр. 2°С и 8°С.
Тромбинът може да бъде човешки тромбин, говежди тромбин или рекомбинантен тромбин и фибриногенът може да бъде човешки фибриноген или рекомбинантен фибриноген. Алкохолът може да бъде органичен алкохол, като метанол, етанол, пропанол, изопропанол, като напр. анхидриран органичен алкохол, анхидриран етанол, анхидриран пропанол или анхидриран изопропанол. Човешкият фибриноген може да се достави в твърда лиофилизирана форма.
В трети аспект изобретението предоставя метод за покриване на носител със суспензия, състояща се от фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че суспензията е получена по метод, включващ стъпките:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия като получената суспензия съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 pm, като методът на покриване се състои от
- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място близо до носителя,
- поставяне на въпросната суспензия върху покриващата повърхност на носителя.
Носителят може да бъде колагенов носител, като напр. колагенова пореста маса. Колагеновата пореста маса може да отговаря на поне един и за предпочитане на болшинството от следните критерии:
- pH стойност между 5.0 и 6.0,
- съдържание на млечна киселина най-много 5 %,
- съдържание на амоняк най-много 0.5 %,
- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5 %,
- съдържание на сулфатна пепел най-много 1.0 %, . - съдържание на тежки метали най-много 20 ppm,
- микробиологична чистота, най-много 103 CFU/g,
- съдържание на колаген от 75 % до 100 %,
- плътност от 1- 10 mg/cm ,
- коефициент на еластичност в обхвата на 5 - 100 N/cm.
Колагеновата пореста маса може да се получи по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсущаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 w mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm.
В настоящия контекст терминът “диаметър на камерата” трябва да се подразбира като най-дългото по права линия разстояние от стена до стена в камерата, т.е. като най-дългото по права линия диагонално разстояние в камерата. Камерата може да бъде е полигонална форма, напр. с октогонална форма. Беше установено, че диаметър на камерата по-голям от 0.75 mm и по-малък от 4 mm или диаметър на камерата от 3 mm прави колагеновата пореста маса особено подходяща да бъде покрита със суспензия, съдържаща фибриноген и тромбин. Беше установено също така, че покритата колагенова пореста маса, изготвена съгласно горепосочения метод, е непропусклива за въздух и течности в смисъл, че веднъж приложена покритата колагенова пореста маса към раната, тя не позволява на въздух или течност да преминават през колагеновата пореста маса.
Стъпката на прилагане на суспензията върху носителя може да се извърши при стайна температура от 0° - 12°С, като напр. 1° - 10°С, като напр. 2° - 8°С. Допълнително стъпката на прилагане на суспензия върху носителя може да се проведе в нормална атмосфера с относителна влажност от 75 - 99 %, като напр. 85 - 95 %. Обем от 0.08 ml - 0.12 ml от суспензията за предпочитане се прилага върху носителя за cm2 от покриващата повърхност. За осигуряване на равномерност в ефикасността на крайния покрит носител по продължение на цялата му повърхност, суспензията за предпочитане се разпределя равномерно по дадена дължина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %, напр. най-много с 20 %, напр. най-много с 15 %, напр. най-много с 10 %.
Може да се използва апликатор, най-малко с един кран, за полагане на суспензията върху носителя, като суспензията се изтласква през едноструйния отвор докато носителят и крана се движат един спрямо друг. Апликаторът може да представлява или да бъде поставен близо до конвейерен ремък, едно устройство за разбъркване, свързано с помпа или система от помпи към друг подхранващ апарат и кран или система от кранове, които се движат срещуположно, напр. под прав ъгъл към конвейерния ремък. В зависимост от специфичните характеристики на средата кранът или системата от кранове може да има разнообразни форми и размери. Кранът или системата от кранове могат да бъдат свързани към зареждащото оборудване чрез тръби. Зареждащото оборудване може да подпомогне преминаването на покриващата среда от разбъркващото устройство към системата от кранове. По време на процеса на покриване системата от кранове може да се движи през носителя. В позиция на изчакване той може да се задържа от едната страна на конвейерната линия. Процесът на покриване може да се инициира чрез светлинна бариера, сензорно регистрираща наличието на носител в конвейерната линия и може по подобен начин да се спре чрез сигнал на светлинната бариера. Такъв апликатор притежава относително малък мъртъв обем и е лесен за манипулиране, включително лесен за почистване. Нещо повече, той притежава способността да прекъсва покриването по всяко време, приложим е в относително широк обхват на вискозитети и осигурява равномерно покритие.
Алтернативно, или в допълнение може да се използва апликатор, представляващ контейнер с множество отделни изходи, за полагане на суспензията върху носителя, характеризиращ се с това, че суспензията се изтласква със сила от контейнера през изходите върху носителя. Последният тип апликатор под формата на контейнер, притежаващ подвижни плочи на дъното си, е представен в US патент No 6,177,126 Bl, включен тук като литературен източник. Благодарение на равномерното разпределение, осигурено от устройствата, съгласно US 6,177,126 В1, едно от тези устройства се прилага в предпочитан вариант на изобретението. Носителят и апликаторът за предпочитане се движат един спрямо друг в посока на преноса на суспензията, докато последната се полага върху носителя, като скоростта на движение може да бъде 0.025 m/s - 0.05
1-1 m/s, като напр. 0.03 - 0.04 m/s. Потокът на суспензията, приложена върху носителя през апликатора може да бъде 400 - 600 ml/min, като напр. 470 - 550 ml/min, като напр. 495 - 505 ml/min.
В четвърти аспект изобретението се отнася до метод за изсушаване на суспензията от фибриноген, тромбин и алкохол, приложена като мокро покритие върху покриващата повърхност на носителя, като методът се характеризира с това, че включва стъпка на подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност. Чрез прилагане на вакуум и използване на вакуум в процеса на изсушаване, могат да се поддържат ниска температура (2 - 10°С) и висока относителна влажност (80 - 95 %), като структурата и физическите качества на носителя, по-специално на носителя под формата на колагенова пяна, като напр. колагенова пореста маса, както и тези на фибриногена и тромбина, могат да се поддържат.
Суспензията може да се получи чрез:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, и носителят може да е колагенова пореста маса, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm, и покритието може да се приложи върху колагеновата пореста маса чрез:
- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място, близо до колагеновата пореста маса,
- полагане на суспензията върху покриващата повърхност на колагеновата пореста маса.
Методите за изготвяне на колагеновата пореста маса и за изготвяне на суспензията са обсъдени по-горе във връзка с методите по втория и трети аспекти на изобретението.
По време на изсушаването покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 0°С - 12°С, като напр. 1°С - 10°С, като напр. 2°С - 8°С, и/или относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 75 - 99 %, като напр. 85 - 95 %. През покритият носител може да преминава поток от въздух по време на изсушаването, така че да отстранява парата от покрития носител.
С цел да завърши сушенето покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросните условия за период от най-малко 1 час, като напр. най-малко 2 часа, като напр. най-малко 4 часа.
Поради свиване площта на изсушената покрита повърхност е помалка от размера на площта на мократа покриваща повърхност В метода, съгласно изобретението, площта на изсушената покриваща повърхност е най-малко 75 % от размера на площта на мократа покриваща повърхност, като напр. 80 %.
С цел да се запазят активните компоненти стабилни при съхранение на покрития носител, носителят и изсушената покриваща повърхност заедно за предпочитане трябва да имат водно съдържание не повече от 12 % от теглото, като напр. не надвишаващо 8 % от теглото.
Всички параметри и характеристики на суспензията и на • колагеновата пореста маса, включените тук методи на производство, обсъдени в контекста на други аспекти на изобретението, важат също и за четвъртия аспект на изобретението.
В пети контекст изобретението се отнася до покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена чрез метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- осигуряване на колагенова пореста маса чрез метод, включващ:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm,
- прилагане на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол върху покриваща повърхност на колагенова пореста маса и
- подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните качества:
- суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25%,
- абразията на покритието е по-малка от 2.0 mg/cm , когато проба от покриващия материал се разтърси на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.
Равномерното разпределение на суспензията върху покриващата повърхност подобрява ефикасността на покриващата повърхност, когато се прилага напр. за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан или спиране на кръвотечение. Ниската абразия на покритието осигурява транспортирането на покритата колагенова пореста маса, манипулирането в ръцете на хирурга и/или от хирургически инструмент или манипулирането по който и да е друг начин без загуба на сухата суспензия, т.е. на покритието. Фибриногенната смес маже да представлява между 60 - 90 % от общото тегло на покритата колагенова пореста маса. Съставът обикновено съдържа около 50 60 % от теглото на следните субстанции: соли, аминокиселини и албумин. Самият фибриноген обикновено представлява 40-50 % от състава.
Суспензията за предпочитане притежава водно съдържание от 20 80 mg/ml, като напр. 24 - 32 mg/ml. Тромбиновото съдържание на суспензията може да бъде 20 - 40 I.U./ml, като напр. 24 - 33 I.U./ml. Средно, тромбиновото съдържание след покриването може да бъде 2 - 4 I.U./cm в покриващата повърхност, като напр. 2.3 - 3.3 I.U./cm . може да е желателно тромбиновото съдържание да не надвишава 5 I.U./cm2 в което и да е място от покриващата повърхност или да не надвишава 3.8 I.U./cm2 в което и да е място от покриващата повърхност.
Микробиологичната чистота на покрития носител за предпочитане е най-много 4 CFU/cm2, като напр. 2.25 CFU/cm2.
В допълнителен, независим аспект на изобретението, то се отнася до употреба на горепосочената покрита колагенова пореста маса за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигури 1-7 представят различни покрити носители и инструменти за прилагането им, както е описано в Пример VIII.
Фигура 8 е диаграма, илюстрираща верига от под-процеси за производство на суспензия за пакетиране на покрита колагенова пореста маса,
Фигура 9 е илюстрация на устройства, използвани за получаване на мярка за вискозитета на суспензията,
Фигури 10 и 11 съдържат диаграми, илюстриращи процеса на получаване на колагенова пореста маса.
ДЕТАЙЛНО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Предпочитани варианти на методите и продуктите, съгласно настоящето изобретение, са приложени по-долу, виж също Фиг. 8.
Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол може да бъде произвеждана по метода за производство на суспензия, съгласно изобретението, както следва:
Фибриногенът се хомогенизира в 100 % етанол при 2 - 8°С, което води до получаване на смес от фибриноген и алкохол, като сместа представлява приблизително 80 % от обема на крайната суспензия. След това се добавя рибофлавин. Сместа се разбърква в затворен съд до последваща обработка.
Човешки или говежди тромбин се разтварят с вода за впръскване. Разтворът де добавя към 35 кратно количество от 100 % етанол при 0
- 8°С. Така получената тромбинова суспензия се хомогенизира при 0
- 8°С за 80- 100 секунди.
Преди смесване на фибриногенната и тромбинова смеси към фибриногенната смес се добавят разтвор на апротинин и вода за впръскване. Крайният обем на суспензията се довежда чрез добавяне на 100 % етанол при 2 - 8°С.
Методи, включващи горепосочените стъпки, ще се наричат от тук нататък “методи от група I”.
Като алтернатива, метод за производство на суспензия, съгласно изобретението, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, се характеризира с това, че включва следните стъпки:
Фибриногенната смес се получава чрез добавяне на предварително раздробен фибриноген на частици със среден размер на диаметъра по Folk Ward 35 - 80 pm и рибофлавин, при разбъркване във 94 97% етанол при 2 - 8°С. Така получената смес от рибофлавин и етанол представлява около 70 - 80 % от крайния обем на суспензията. Фибриногенната смес допълнително се разбърква в затворен съд до по-нататъшна обработка.
Тромбиновата смес се получава чрез добавяне на тромбин към 94 97 % етанол при -30°С. Така получената тромбинова смес се хомогенизира за 80 - 100 секунди. Алтернативно, тромбиновата смес се получава чрез разтваряне на тромбина във вода за впръскване и след това така полученият разтвор на тромбин бавно се добавя към 17 - 35 кратно количество от 100 % етанол при -30°С. Суспензията се хомогенизира за 80- 100 секунди.
Може да се използва оборудване UltraTurrax от IKA за хомогенизиране.
Тромбиновата смес се добавя към сместа, съдържаща фибриноген и рибофлавин. Добавя се 94 - 97 % етанол при 2 - 8°С.
*** Методи, включващи гореописаните стъпки, се наричат от тук нататък “методи от група И”.
Горепосочените методи от група I и II могат да доведат до получаване на суспензия, съгласно изобретението, за предпочитане със следните характеристики:
- Концентрация на етанол: 94 - 97 %
- Време на излизане, измерено с апарат, показан в ляво на фиг. 9: 31.5-48 секунди
- Седиментационното поведение: обем от твърди частици като процент от тоталния обем:
W*·· минути след началото на теста: повече от 85 % часа след началото на теста: 50 - 80 %
- Размер на частиците: среден диаметър по Folk Ward 35 - 80 pm.
В един вариант на метода за изсушаване, съгласно изобретението, ивици от колагенова пореста маса се инкубират при 2 - 8°С и относителна влажност 80-91 % за 2 - 30 часа преди покриване на • носителя под формата на колагенова пореста маса. Апликаторът за полагане на суспензията върху колагеновата пореста маса е описан по-горе. Веднъж покрити ивиците от колагенова пореста маса се инкубират при 2 - 8°С и относителна влажност 80 - 90 % за 8 - 60 минути. Ивиците от покрита колагенова пореста маса се изсушават във вакуум сушилня при температура на въздуха от 2 - 8°С и относителна влажност 80 - 90 %. Въздушният поток се прекарва през колагеновите ивици чрез аспирационна клапа при скорост на * ?
поток от 1.2 - 40 m за час. Прилага се вакуум от 30 - 60 mbar, т.е. абсолютно налягане от около 970 mbar, в зависимост от атмосферното налягане и ивиците от покрита колагенова пореста маса се изсушават за 2 - 5 часа.
Мярка за вискозитета на суспензията се получава с използването на устройствата, посочени на фигура 9 и както са описани по-горе. Устройството, посочено в ляво на фигура 9 е направено от стомана и контейнерът и отвора на дъното има следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 46 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 60 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 20.5 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.6 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: 9 mm.
Устройството, посочено в дясно на фигура 9 е направено от пластмаса и контейнерът и отворът на дъното имат следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 50 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 41 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 24 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.5 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: по-малко от 5 mm.
Сурови източници на фибриноген
| Компонент | % от общата съставка | ||
| Състав А | Състав Б | Състав В | |
| Човешки фибриноген | 36-52 | 42-47 | 36-52 |
| Човешки албумин | 16-24 | 20-24 | 16-24 |
| Общ белтък | 52-76 | 62-71 | 52-76 |
| Натриев хлорид | 8-14 | 0 | 8-14 |
| Тринатриев цитрат | 2-4 | 1-3 | 2-4 |
| Аргинин (хидрохлорид) | 15-26 | 15-21 | 15-26 |
| Глицин | 0 | 6-9 | 1-2 |
| Хистидин | 0 | 3-5 | 0 |
| Захароза | 0 | 0 | 1-2 |
| Остатъчна влажност | <= 2 | 2-4 | <= 1.5 |
Сурови източници на тромбин
| Смес | Активност | Остатъчна влажност | Добавка на допълнителни съставки |
| Човешки тромбин А | 360-540 | <=3% | Човешки албумин, натриев хлорид, натриев цитрат |
| Човешки тромбин Б | 7-10 | <=3% | Човешки албумин, натриев хлорид, натриев цитрат |
| Човешки тромбин В | 35-60 | <=3% | Човешки албумин, натриев хлорид, натриев ацетат, глицин |
Примерите I - VI, представено по-долу илюстрират различни процедури за изготвяне на покрита колагенова пореста маса е покритие от фибриноген и тромбин, съгласно изобретението. Процедурите включват методи за изготвяне на суспензия, съгласно изобретението, резултатът от които е представен по-долу, в суспензии, съгласно изобретението. Допълнително, приложени са w методите за покриване, съгласно изобретението и методите за изсушаване, съгласно изобретението.
ПРИМЕР I
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав Б и човешки тромбин, състав Б.
Получава се суспензия с краен обем 3500 ml чрез метод от група II е прилагане на следните количества и параметри:
а. Фирбиногенна смес:
- 2800 ml етанол (94 % при 2°С - 8°С)
- 492.5 g човешки фирбиноген, състав Б
- 493.5 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 20 часа при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 100 ml етанол (100 % при-30°С)
- 12.27 g човешки тромбин, състав Б
Тромбиновата смес се съхранява за 18 часа при -30°С.
Суспензия:
- 157 ml от тромбиновата смес се добавят към фибриногенната смес.
- 94 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на обема на суспензията до 3500 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 94.3 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан в ляво на фиг. 9: 36.5 секунди
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 мин след началото: 98 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 часа след началото: 64 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 56.4 + 1.3 pm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 48 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 5.2°С
- Абсолютна влажност: 4.8 g вода за kg въздух
- Време на инкубиране: 18.5 часа
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 15 минути при температура от 5.2°С и абсолютна влажност от 4.8 g вода на kg въздух.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5.2°С, абсолютна влажност от 4.8 g вода на kg въздух
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 23 т3 на час
- Вакуум: 59 mbar
- Време на изсушаване: 4 часа
Абразията на полученото покритие от ивици колагенова пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm , при разтърсване в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 грш за 2 минути.
ПРИМЕР II
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав В и човешки тромбин, състав В.
Получава се суспензия с краен обем 3500 ml по метод от група II, чрез прилагане на следните количества и параметри: Фирбиногенна смес:
4 - 2252 ml етанол (94 % при 2°С - 8°С)
- 370.7 g раздробен човешки фирбиноген, състав В
- 493.5 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 20 часа при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 188 ml етанол (100 % при -30°С)
- 12 ампули човешки тромбин, състав В/12 ml вода за впръскване.
Тромбиновата смес се съхрЙИйва за 18 часа при -30°С.
Суспензия:
- 164.5 ml от тромбиновата смес се добавят към фибриногенната смес.
- 94 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на обема на суспензията до 3500 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 94.1 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан в ляво на Фиг. : 32.8 секунди
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 мин след началото: 94 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 часа след началото: 71 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 49.2 + 0.93 pm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 48 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 4.8°С
- Относителна влажност: 90.3 %
- Време на инкубиране: 22.25 часа
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 13 минути при температура от 4.9°С и абсолютна влажност от 4.8 g вода на kg въздух.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5.2°С, абсолютна влажност от 4.9 g вода на kg въздух
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 25 т3 на час
- Вакуум: 60 mbar
- Време на изсушаване: 4 часа
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса W е приблизително 0.2 mg/cm2 при разтърсване в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.
ПРИМЕР III
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав Б и човешки тромбин, състав Б и апротинин.
Получава се суспензия с краен обем 1000 ml по метод от група И, чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фирбиногенна смес:
- 820 ml етанол (100 % при 2°С - 8°С), 39.4 ml вода за впръскване и 10.6 ml апротинин
- 90.67 g раздробен човешки фирбиноген, състав Б
- 141 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 20 часа при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 50 ml етанол (100 % при-30°С)
- 3.75 g човешки тромбин, състав Б
Тромбиновата смес се съхранява за 20 часа при -30°С.
Суспензия:
Крайният обем на тромбиновата смес се добавя към фибриногенната смес. 100 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на крайния . обем на суспензията до 1000 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 95 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан в ляво на Фиг. 9: 35 секунди
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 мин след началото: 89 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 часа след началото: 76 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 74.4 + 3.5pm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 16 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 5.0°С
- Относителна влажност: 85 %
- Време на инкубиране: 17 часа
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 35 минути при температура от 5°С и относителна влажност 85 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5°С, относителна влажност 85 %
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 1.2 т3 на час
- Вакуум: 35 mbar
- Време на изсушаване: 4 часа
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm2, при разтърсване на проба 1 х 5 cm2 в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.
ПРИМЕР IV
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав В и човешки тромбин, състав В.
Получава се суспензия с краен обем 780 ml по метод от група II чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фирбиногенна смес:
- 700 ml етанол (94 % при 2°С - 8°С)
- 84.42 g човешки фирбиноген, състав В
- 110 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 20 часа при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 35 ml етанол (100 % при-30°С)
- 0.54 g човешки тромбин, състав В
Тромбиновата смес се съхранява за 16 часа при -30°С.
Суспензия:
- 23.0 ml от тромбиновата смес се добавят към фибриногенната смес.
- 100 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на обема на суспензията до 780 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 94 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан в ляво на Фиг. 9: 33.5 секунди
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 мин след началото: 92 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 часа след началото: 72 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 60.5 + 0.5 pm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 8 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 6.0°С
V.fi.'
- Относителна влажност: 85 %
- Време на инкубиране: 18.5 часа
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 45 минути при температура от 5°С и относителна влажност от 85 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5°С, относителна влажност от 85 %.
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 1.2 т3 на час
- Вакуум: 35 mbar
- Време на изсушаване: 4 часа
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm при разтърсване на проба 1 х 5 cm в тест епруветка шейкър Vibrofix е честота от 800 - 1200 грш за 2 минути.
ПРИМЕР V
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав А и човешки тромбин, състав А.
Получава се суспензия с краен обем 3120 ml по метод от група I чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фирбиногенна смес:
- 2540 ml етанол (100 % при 2°С - 8°С)
- 311.6 g човешки фирбиноген, състав А
- 440 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 18 часа при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 210 ml етанол (100 % при-30°С)
- 229 g човешки тромбин, състав А
Тромбиновата смес се съхранява за 8 - 16 часа при -30°С.
Суспензия:
87.3 ml вода за впръскване се добавя към фибриногеновата смес.
Тромбиновата смес се добавя към фибриногеновата смес.
Добавят се и 100 % етанол при 2 - 8°С за довеждане до обема на крайната суспензия
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 97 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан в ляво на Фиг. 9: 33.5 секунди
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 мин след началото: 95.6 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 часа след началото: 63.5 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 51.8 + 0.8 pm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 48 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 6.5°С
- Относителна влажност: 90 %
- Време на инкубиране: 22.5 часа
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 10 минути при температура от 6.5°С и относителна влажност от 90 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 6.5°С, относителна влажност от 90 %.
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 21 т3 на час
- Вакуум: 58 mbar
- Време на изсушаване: 4 часа
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.1 mg/cm при разтърсване на проба 1 х 5 cm в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.
ПРИМЕР VI
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав А и говежди тромбин и апротинин.
Получава се суспензия с краен обем 16720 ml по метод от група I чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фирбиногенна смес:
- 13600 ml етанол (100 % при 2°С - 8°С)
- 1750.5 g човешки фирбиноген, състав А
- 2361 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 21 часа при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 420 ml етанол (100 % при -30°С)
- 1229 g говежди тромбин
Суспензия:
- 162.3 ml разтвор на апротинин се добавя към фибриногенната смес.
- 304.7 ml вода за впръскване се добавя към фибриногенната смес. Тромбиновата смес се добавя към фибриногеновата смес.
Добавят се и 100 % етанол при 2 - 8°С за довеждане до обема на крайната суспензия
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 97 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан в ляво на Фиг. 9: 36.8 секунди
3. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 58.6 + 0.6 pm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 288 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 6.5°С
- Относителна влажност: 89 %
- Време на инкубиране: 25 часа
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 10 минути при температура от 6.5°С и относителна влажност от 89 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 6.5°С, относителна влажност от 89 %.
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 22.5 т3 на час
- Вакуум: 59 mbar
- Време на изсушаване: 4 часа
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.1 mg/cm при разтърсване на проба 1 х 5 cm в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.
Пример VII
В покрита колагенова пореста маса, съдържаща човешки фибриноген, говежди тромбин и апротинин, беше изследвана стабилността на покриващата суспензия в продължение на 7 часов процес на покриване при условия на околната среда на производствените помещения, напр. 2 - 8°С:
Всяка активна съставка беше изследвана при различни времена на взимане на пробата. Резултатите са показани в Таблица 1 по-долу.
| Човешки фибриноген (mg/ml) | Говежди фибриноген (I.U./ml) | Апротинин (Ph.Eur.U./ml) | |
| В началото на покриването | 50.0 | 21.8 | 0.59 |
| След 4.5 часа | 49.7 | 23.3 | 0.59 |
| След 7 часа(край на процеса на покриване) | 49.1 | 20.4 | 0.56 |
Таблица 1
Резултатите показват задоволителна стабилност и за трите компонента.
Пример VIII
Препратка към фигури 1-7, като отделните фигури показват:
| Фигура 1 |
| 1.1 Opraskin®: не-покрит/покрит |
| 1.2 Покрит Opraskin®: вкарване в ендоскопично оборудване |
| 1.3 Покрит Opraskin: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор. |
| Фигура 2 |
| 2.1 Willospon® forte: не-покрит/покрит |
| 2.2 Покрит Willospon® forte: вкарване в ендоскопично оборудване |
| 2.3 Покрит Willospon® forte: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор. |
| Фигура 3 |
| 3.1 Willospon® Spezial: не-покрит/покрит |
| 3.2 Покрит Willospon® Spezial: вкарване в ендоскопично оборудване |
| 3.3 Покрит Willospon® Spezial: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор. |
| Фигура 4 |
| 4.1 Ethisorb® Patch: не-покрит/покрит |
| 4.2 Покрит Ethisorb® Patch: вкарване в ендоскопично оборудване |
| 4.3 Покрит Ethisorb® Patch: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор. |
| Фигура 5 |
| 5.1 Tabotamp® NU Knit: не-покрит/покрит |
| 5.2 Покрит Tabotamp® NU Knit: вкарване в ендоскопично оборудване |
| 5.3 Покрит Tabotamp® NU Knit: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор. |
| Фигура 6 |
| 6.1. Пореста маса Nycomed: не-покрита/покрита |
| 6.2 Покрита пореста маса Nycomed [лабораторна проба]: вкарване в ендоскопично оборудване |
| 6.3 Покрита пореста маса Nycomed [лабораторна проба]: разгъната след вкарването в ендоскопичния прибор |
| 6.3 Покрита пореста маса Nycomed [производствена проба = TachoComb®]: разгъната след вкарването в ендоскопичния прибор |
| Фигура 7 |
| Ендоскопичен прибор: Endodock® |
| Ендоскопичен прибор: Endodock® |
| Ендоскопичен прибор: Endodock® |
Сравнение на покрита Nycomed пореста маса (TachoComb S) с други продукти - носители, покрити идентично с TachoComb S.
Адхезия на слоя
Процедура
1. Покриване на различни носители
| Търговска марка | Материал | Производител / Разпространител |
| Opraskin® | Колагенова пореста маса | Lohmann, Postfach 2343, D-56513 neuwied |
| Willospon® forte | Колагенова пореста маса (телешка) | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
| Willospon® Special | Желатинова пореста маса | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
| Ethisorb®Patch | Полиглактин 910 / полидиоксанон | Johnson/Johnson (manufacturer) Ethicon, Robert-KochStr. 1 D-22851 Norderstedt |
| Tabotamp®NU Knit | Окислена регенериранб целулоза | Johnson/Johnson (manufacturer) Ethicon, Robert-KochStr. 1 D-22851 Norderstedt |
| Nycomed колагенова пореста маса | Конска колагенова пореста маса | Nycomed Austria Sankt- Peter-Str. 25 A-4021 LINZ |
Площ от 2 х 4.5 cm2 от всеки носител беше покрита с покриваща суспензия от TachoComb S. Количеството на покриващата суспензия отговаряше на спецификациите на TachoComb (5.5 mg фибриноген / cm2). Пробите бяха изсушавани.
A
2. Проба 1 x 4 cm беше изготвена от всеки покрит носител.
3. Адхезията на слоя беше тествана както следва
Описание на метода
Апарат
Аналитична везна (прецизност на измерването + 0.5 mg)
Vibrofix шейкър, комбиниран с устройство за фиксиране
Разграфена линия с милимитрова скала
Хронометър, скалпел, епруветки с 2 cm вътрешен диаметър с капаче
Процедура
Процедурата и изчисленията за определяне на абразията са описани по-горе.
Резултати
| Носител | Материал | Абразия (mg/cm2) |
| Opraskin® | Лиофилизиран колаген | 2.1 |
| Willospon® forte (3 mm) | Лиофилизиран колаген | 1.2 |
| Willospon® Spezial (1 mm) | Желатин | 2.1 |
| Ethisorb®Patch (ZVP609) | Полиглактин/полидиоксанон | 14.3 |
| Tabotamp®NU Knit | Окислена целулоза | 9.2 |
| Nycomed колагенова пореста маса | Колаген, пяна | 0.15 |
Коментар
Всички носители с изключение на Nycomed колагеновата пореста маса не са гъвкави след покриването.
Пробите трябва да се изрязват много внимателно Ако срязването става с помощта на ножици много покриващ материал ще се отлюспи, тъй като слоят сам по себе си е ригиден. Ethisorb® Patch не показва почти никаква връзка с покриващия материал. Когато се разтърси леко цялото покритие се изхлузва като “килим”.
Разликата между Nycomed колагеновата пореста маса и материалите на другите носители се изявява доста ясно.
Еластичност на намокрения покрит носител
Процедура
1. Покриване на различни носители
А площ от 2 х 4.5 cm от всеки носител беше покрита с TachoComb S суспензия за покриване. Количество от покриващата суспензия, съответстваше на спецификациите на TachoComb (5.5 mg фибриноген/cm2). Пробите бяха изсушавани.
2. От всеки покрит носител се изготвяше проба от около 5-7 cm2. Определена бе точната начална площ на изсушените проби.
аг 3. Пробата беше навлажнявана и поставена върху еластичен лист
Latex, прикрепен към специално оборудване, както е описано в детайли в частта «процедура». След това върху листа се упражняваше налягане, и листът се разширяваше. След двукратно разширяване и отпускане листът беше разширен за трети път. Площта на носителя беше измерена в точката на най-голямо разширяване.
Описание на метода
Апарати/химикали
Перисталтична помпа (IKA PA-SF)
Бутилка за буфериране на налягането (3 отвора)
VDO манометър (0 - 250 mbar)
Стъклена фуния (0 първи отвор: 30 mm, втори отвор: 15 mm)
Силиконови тръбички и скоби, латексови ръкавици (Semper med), скалпел, градуирана линия с милиметрова скала, ножици Физиологичен разтвор
Процедура
Следното оборудване се свързва здраво (без изпускане на въздух) към трите отвора на бутилката за буфериране на налягането чрез силиконови връзки:
а) перисталтична помпа
б) манометър
в) стъклена фуния/отвор 2
Двоен лист от около 8x8 cm2 бе изрязан от латексова ръкавица. Този лист бе прикрепен неподвижно към стъклената фуния/отвор 1.
От покрития носител бе изрязана с помощта на скалпел около 5-7 cm2 покрита площ.
Площта на пробата бе измерена (начална площ). Покритието на пробата бе навлажнено с физиологичен разтвор и поставено върху латексовия материал. След това бе притиснато към латексовия лист ръчно за около 1 мин.
С помощта на перисталтична помпа латексовият лист бе разширяван чрез прилагане на налягане от около 70 mbar. Това се повтаряше двукратно с последващо отпускане на латексовия материал. На третото разширяване площта (по дължина и ширина) на покрития носител бе измервана в точката на най-силно разширяване на латексовия лист.
Изчисления:
Площ на носителя след третото разширяване “Фактор на еластичност”........................................................
начална площ на пробата
Резултати
| Носител | Материал | Фактор на еластичност |
| Opraskin® | Лиофилизиран колаген | 1.78 |
| Willospon® forte (3 mm) | Лиофилизиран колаген | 1.53 |
| Willospon® Spezial (1 mm) | Желатин | 1.79 |
| Ethisorb®Patch (ZVP609) | Полиглактин/полидиоксанон | 1.0 |
| Tabotamp®NU Knit | Окислена целулоза | 1.15 |
| Nycomed колагенова пореста маса | Колаген, пяна | 1.55 |
Коментар:
Еластичността на навлажнената Nycomed колагенова пореста маса (TachoComb S) е една от най-важните характеристики на продукта. Еластичността е особено важна в торакалната и коремна хирургия. След залепяне носителят трябва да може да понесе примерното разширяване и отпускане на белите дробове и червата. Особено Ethisorb® не показва никаква еластичност. Той се отлепя от покритието мигновено. Покритите Wilospon®Spezial и Opraskin® показаха структурни дефекти по време на теста.
Употреба на покрития носител в ендоскопичната хирургия
Процедура
1. Покриване на различни носители
Площ от 2 х 4 cm от всеки носител беше покрита с TachoComb S суспензия за покриване. Количество от покриващата суспензия, съответстваше на спецификациите на TachoComb (5.5 mg фибриноген/cm2). Пробите бяха изсушавани.
2. Манипулирането на пробите от покрития носител за употреба в ендоскопичната хирургия и загубата на покритието в резултат на манипулирането бяха документирани чрез оборудване за дигитални снимки.
Описание на метода
Апарати
Endodock: ендоскопичен апарат, конструиран за употреба с TachoComb® в ендоскопичната хирургия (виж фигура 7). Дигитален фотоапарат.
Списък на изследваните носители
| Носител | Материал на носителя |
| Opraskin® | Лиофилизиран колаген |
| Willospon® forte (3 mm) | Лиофилизиран колаген |
| Willospon® Spezial (1 | Желатин |
| mm) | |
| Ethisorb®Patch (ZVP609) | Полиглактин/полидиоксанон |
| Tabotamp®NU Knit | Окислена целулоза |
| Nycomed колагенова пореста маса | Колаген, пяна |
Процедура
Серия от снимки, правени на всеки носител:
1. Снимка: документиране на серия от не-покрити и покрити носители.
2. Снимка: покритите проби се вкарват в ендоскопично оборудване (Endodock). Пробите трябва да се направят плоски ръчно, за да могат да се обвият около насочваща “игла”. След това пробата се вкарва внимателно в метална тръба с диаметър 10 mm.
Документиране на проба, частично вкарана н тубата на Endodock.
3. Снимка: пробата се изкарва внимателно. След това пробата трябва да се разгърне. Разгърнатата проба след вкарването в ендоскопичното оборудване и загубата на покритие в резултат на манипулирането се документират.
Коментар
TachoComb S (покрита конска колагенова пореста маса / Nycomed) в ендоскопичната хирургия е най-показателното приложение на продукта. TachoComb S се вкарва в ендоскопичното оборудване. Тръбата на това оборудване обикновено е с 10-13 mm диаметър. За да се вкара в тръбата TachoComb S се сплесква и след това обвива около насочваща “игла” и след това вкарва внимателно в тръбата. Следователно, връзката между покритието с носителя и вътре с него трябва да бъде здрава, но продуктът трябва да остане достатъчно гъвкав в сухо състояние за да се извива и търкаля. Когато достигне мястото на хирургичната намеса TachoComb S внимателно се изтегля от тръбата. След това трябва да се отгърне и постави върху нараненото място. Това често изисква известни нагласявания. Следователно, адхезията към слоя на носителя трябва да бъде достатъчно силна, за да издържи манипулирането.
Резултати
Резултатите са видни от приложените фигури 1-6. Една примерна класация на покриващите материали е както следва:
| Opraskin® | 30 - 40 % |
| Willospon® forte (3 mm) | 60 - 70 % |
| Willospon® Spezial (1 mm) | 50% |
| Ethisorb®Patch (ZVP609) | 60-70% |
| Tabotamp®NU Knit | 95% |
| Nycomed колагенова пореста маса | <5% |
Тъй като Ethisorb® е много ригиден носител адхезията на покритието е много лоша. Следователно Ethisorb® губи почти изцяло покритието по време на проучването. В сравнение с Nycomed колагенова пореста маса всички останали изследвани носители имат V плоска повърхност, която трябва да се покрива. Следователно, покритията лежат като “плосък килим” върху носителя. Това води до доста негъвкава структура на твърдите покрити носители. Извиването или търкалянето често чупят самото покритие.
След вкарване на покрити носители в тръбата на ендоскопичното оборудване и разгъването на пробата след това всички носители с изключение на Nycomed колагеновата пореста маса губят голяма част от покритието си, така че големи области остават без покриващ материал.
Структура и текстуратата на Nycomed колагеновата пореста маса са в основата на високата гъвкавост на TachoComb S в сухи или овлажнени условия. Nycomed колагеновата пореста маса е пенеста и има полигонални камери вътре в себе си. На повърхността тези камери са срязани до кухини. Тези кухини уголемяват покриващата повърхност. По време на покриването покриващата суспензия се разпределя равномерно върху структурираната повърхност. По време на изсушаването разтворът, съдържащ както фибриноген, така и тромбин се прикрепя върху носителя в кухините. Следователно, TachoComb S може да се срязва до желани размери и може да се вкарва в ендоскопично оборудване с много малка загуба на покриващ материал или дори без загуба.
Високата гъвкавост на сухия TachoComb S е голямо предимство в сравнение с всички други изследвани носители на покритие.
Производство на колагенова пореста маса
Колагеновата пореста маса, коментирана в настоящия текст, може да бъде произведена чрез метод, основно илюстриран на Фигури 1 и 11 и описан по-долу:
Установено е, че успешното покриване на колагеновата пореста маса с препарати от фибриново лепило зависи от текстурата на колагеновата пореста маса. Поради тази причина е желателно осигуряването на метод за производство на колагенова пореста маса с определена текстура, по-специално изготвяне на колагенова пореста маса за покриване с препарат от фибриново лепило за получаване на материал за зарастване и затваряне на рани. Допълнително е желателно осигуряването на метод за производство на колагенова пореста маса, притежаваща подобрени физически характеристики в сравнение е известните в тази област на техниката
порести маси, в смисъл на подобрена влажност, еластичност, плътност и коефициент на еластичност. Допълнително е желателно осигуряването на метод за изготвяне на колагенова пореста маса, която е непропусклива за въздух и течност в смисъл, че веднъж приложена на раната, тя не позволява на въздуха или течността да преминават през колагеновата пореста маса.
По този начин методът за изготвяне на колагенова пореста маса може да включва следните стъпки:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсущаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител е камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm.
В настоящия контекст терминът “диаметър на камерата” трябва да се подразбира като най-дългото по права линия разстояние от стена до стена в камерата, т.е. като най-дългото по права линия диагонално разстояние в камерата. Камерата може да бъде е полигонална форма, напр. е октогонална форма.
Беше установено, че диаметър на камерата по-голям от 0.75 mm и по-малък от 4 mm или диаметър на камерата от 3 mm прави колагеновата пореста маса особено подходяща да бъде покрита с препарат от фибриново лепило. За предпочитане колагеновият гел има суха маса в обхвата на 2 - 20 mg суха маса за 1 g гел, като напр.
• 4 - 18 mg суха маса за 1 g гел, като напр. 5 - 13 mg суха маса за 1 g гел, като напр. 6-11 mg суха маса за 1 g гел. Динамичният вискозитет на колагеновия гел е за предпочитане 2-20 Ncm, като напр. 4-10 Ncm, като напр. 6-8 Ncm. Колагеновата пореста маса за предпочитане има водно съдържание от над 20 %, като напр. 10 15 %, като напр. 18 %. Коефициентът на еластичност на W колагеновата пореста маса за предпочитане е в обхвата на 5 - 100
N/cm, като напр. 10-50 N/cm и плътността на колагеновата пореста маса за предпочитане е 1 - 10 mg/cm3, като напр. 2-7 mg/cm3.
Беше установено, че колагенова пореста маса, изготвена съгласно горепосочения метод, е непропусклива за въздух и течности в смисъл, че веднъж приложена покритата колагенова пореста маса към раната, тя не позволява на въздух или течност да преминават през колагеновата пореста маса. Течностите се адсорбират в порестата маса. Този ефект основно се дължи на факта, че стъпката на вдухване на въздух в колагеновия гел осигурява образуването в колагеновата пореста маса, която има три размерна структура, на множество отделни камери, напълно обгърнати от стени от колагенов материал, за разлика от известните колагенови порести маси, които имат влакнеста структура.
Колагеновият гел може да се състои от материал от различни типове, като тип I, II или III от бозайници, трансгенни или рекомбинантни източници, но всички други типове колаген могат да се употребяват.
Колагенът може да представлява материал от сухожилия, избран измежду групата съдържаща конски сухожилия, човешки сухожилия и говежди сухожилия. Колагеновият гел може допълнително или алтернативно да се състои от рекомбинантен колагенов материал.
Колагеновото съдържание на изолираните части от порестата маса за предпочитане е 50 % - 100 % по отношение на сухото съдържание на порестата маса, напр. 75 % - 100 %, 80 % -100 %, 85 % -100 %, 90 %
- 100 %, 92 % - 100%, 92 % - 98 %, 93 % - 97 %, 94 % - 96 %.
W Стъпките по изготвяне на колагеновия гел за предпочитане са следните:
- съхранение на сухожилията при температури между - 10°С и 30°С и обелване на сухожилията,
- отстраняване на чуждия белтък от сухожилията,
- набъбване на сухожилията,
- хомогенизиране на набъбналите сухожилия.
Стъпките на сортиране, обелване, отстраняване на белтъка, намаление на съдържанието на микроби и набъбване целят пречистване на суровия материал, докато стъпката на хомогенизиране цели получаване на колаген под формата на гел.
Стъпката на намаляване на съдържанието на микроби за предпочитане включва добавяне на киселина, напр. органична киселина като млечна киселина, към сухожилията. Допълнително, за предпочитане към сухожилията се добавя органичен разтворител, напр. алкохол като етанол. След това, стъпката на набъбване на сухожилията за предпочитане включва добавянето на млечна киселина към сухожилията. Млечната киселина, която се употребява, може да бъде 0.40 - 0.50 % млечна киселина, напр. 0.45 % млечна киселина.
Стъпката на набъбване на сухожилията може да се състои от съхранението им при температура от 4°С до 25°С, като напр. температури от 10°С - до 20°С за период от 48 до 200 часа, напр. за период от 100 до 200 часа.
Стъпката на хомогенизиране на набъбналите сухожилия за предпочитане се извършва с цел получаване на частици с определен размер в колагеновите фрагменти, т.е. топчета от фибри с размер от 0.8 - 1.2 cm, напр. от около 1 cm. Допълнително, физическите характеристики на колагеновия гел са за предпочитане посочените по-горе. Подходящи характеристики могат да се получат например чрез провеждане на стъпка на хомогенизиране на набъбналите сухожилия чрез мелница със зъбчат диск или подходящо оборудване за хомогенизиране.
Стъпката на вдухване на въздух в колагеновия гел за предпочитане включва следните стъпки:
- вдухване на въздух със стайна температура в гела чрез миксер за генериране на колагенова пяна,
- подаване на гелната пяна към фракциониращ канал,
- отделяне на колагеновия гел и колагеновата пяна, съдържаща се във фракциониращия канал.
Поне част от колагеновия гел, отделен от колагенова пяна във фракциониращия канал, може да се върне обратно в миксера. В този случай съотношението между количеството колагенов гел, което се оставя да постъпи отново в миксера от фракциониращия канал и коиличеството на свеж колагенов гел, постъпващ в миксера за предпочитане, е 0.1 към 0.5. Стадият на разделяне на колагеновия гел от колагеновата пяна, съдържаща се във фракциониращия канал, за предпочитане включва следните стъпки:
- отделяна на определена част от колагеновата пяна, съдържаща се във фракциониращия канал,
- оставяне на определената част от колагеновата пяна извън фракциониращия канал за изсушаване.
В предпочитан вариант на метода във фракциониращия канал се поддържа температура от 15°С до 40°С, напр. 20°С до 25°С.
Чг
След вдухването на въздух в колагеновия гел, колагеновата пяна може да бъде хомогенизирана за период от 2 до 4 минути.
Преди стъпката на изсушаване на колагеновата пяна и след стъпката на вдухване на въздух в колагеновия гел може да се добави неутрализатор към колагеновата пяна и колагеновата пяна за предпочитане се неутрализира е цел достигане на pH стойности от обикновено между 2.5 - 3.5 до pH стойност в колагеновата пяна между 6.5 и 8.5. Може да се използва неутрализатор амонячен w разтвор и колагеновата пяна за предпочитане се неутрализира за период от 5 - 30 часа, напр. 10-20 часа, приблизително 24 часа.
Преди стъпката на изсушаване на колагеновата пяна, колагеновата пяна за предпочитане се пълни в изсушаващ контейнер по такъв начин, че реално в пяната не попада никакъв въздух по време на пълненето.
Стъпката на изсушаване за предпочитане се състои от изсушаване на температура между 15°С и 60°С, напр. между 20°С и 40°С за период от 50 - 200 часа, напр. 100 - 150 часа за получаване на суха колагенова пореста маса. Изсушаването може да се извърши при налягане малко под атмосферното, напр. при налягане между 700 и 900 mbar, напр. приблизително 800 mbar.
Колагеновата пореста маса, произведена по метода, съгласно настоящето изобретение, с предпочитане отговаря най-малко на един от следните критерии:
- pH стойност между 5.0 и 6.0,
- съдържание на млечна киселина най-много 5 %,
- съдържание на амоняк най-много 0.5 %,
- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5 %,
- съдържание на сулфатна пепел най-много 1.0 %,
- съдържание на тежки метали най-много 20 ppm,
- микробиологична чистота, най-много 10 CFU/g,
- съдържание на колаген от 75 % до 100 %,
- плътност от 1- 10 mg/cm , напр. 2-7 mg/cm ’
- коефициент на еластичност 5-100 N/cm, напр. 10 - 50 N/cm.
Стъпката по изолиране на части от колагенова пореста маса може да включва разделяне на колагеновата пореста маса на множество от частици чрез срязване. Получените части могат да се оформят във всяка желана форма, като напр. конична, цилиндрична, включително цилиндрична с пръстеновиден напречен разрез, правоъгълна, полигонална, кубична и плоски листове или могат да бъдат трансформирани в гранули по подходящ гранулиращ метод, и т.н.
Както е очевидно от казаното по-горе, колагеновата пореста маса може да се изготви по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- изготвяне на колагенов гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от колагенова пореста маса съдържаща камери,
- изолиране от блока на колагеновата пореста маса, части от колагеновата пореста маса, притежаваща следните характеристики:
- коефициент на еластичност в обхвата на 5 до 100 nN/cm,
- плътност в обхват 1 до 10 mg/cm3, диаметър на камерата по-голям от 0.75 mm и по-малко от 4 mm или среден диаметър на камерата 3 mm.
Claims (68)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Суспензия, състояща се от фибриноген, тромбин и алкохол, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 pm.
- 2. Суспензия, съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че средният диаметър на частиците по Folk Ward е 35 - 80 pm.
- 3. Суспензия, съгласно Претенции 1 или 2, характеризираща се с това, че вискозитетът на суспензията е такъв, че обем от 90- 120 ml от суспензията, зависим само от гравитацията, излиза през отвора на дъното на контейнер, притежаващ- цилиндрична част с вътрешен диаметър от 40 - 50 mm и вътрешна височина от 55 - 65 mm и- конична дънна част с височина 17-23 mm, която има кръгъл отвор на дъното в най-долния край на коничната част с диаметър от 2 - 3 mm, за 25 - 75 секунди.
- 4. Суспензия, съгласно Претенция 3, характеризираща се с това, че въпросният обем на суспензията излиза през отвора на дъното за 30- 50 секунди.
- 5. Суспензия, съгласно всяка една от Претенции 1 - 4, допълнително съдържаща апротинин.
- 6. Метод за изготвяне на суспензия с фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че включва:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 pm.
- 7. Метод, съгласно Претенция 6, характеризиращ се с това, че средният диаметър на частиците по Folk Ward е 25 - 100 pm.
- 8. Метод, съгласно Претенции 6 или 7, характеризиращ се с това че предварително раздробеният фибриноген се разбърква в алкохола за получаване на въпросната фибриногенна смес.
- 9. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-8, характеризиращ се с това, че на стъпката осигуряване на сместа, сместа се хомогенизира.
- 10. Метод, съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че сместа се хомогенизира при температури между 0°С и 12°С.
- 11. Метод, съгласно Претенция 10, характеризиращ се с това, че сместа се хомогенизира при температури между 2°С и 8°С.
- 12. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ се с това, че температурата се понижава по време на хомогенизирането.
- 13. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-12, характеризиращ се с това, че тромбинът е поне един от: човешки тромбин, говежди тромбин и рекомбинантен тромбин.
- 14. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-13, характеризиращ се с това, че фибриногенът е поне един от: човешки тромбин и рекомбинантен фибриноген.
- 15. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-14, характеризиращ се с това, че суспензията допълнително съдържа апротинин.
- 16. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-15, характеризиращ се с това, че алкохолът е етанол.
- 17. Метод, съгласно Претенция 15, характеризиращ се с това, че етанолът е безводен етанол.
- 18. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-17, характеризиращ се с това, че стъпката на смесване на фибриногенната смес и на тромбиновата смес се провежда при разбъркване на суспензията.
- 19. Метод, съгласно Претенция 18, характеризиращ се с това, че разбъркването се провежда при температури между 0°С и 12°С.
- 20. Метод, съгласно Претенция 19, характеризиращ се с това, температурата е между 2°С и 8°С.
- 21. Метод за покриване на носител със суспензия, състояща се от фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че суспензията е получена по метод, включващ стъпките:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 pm, като методът на покриване се състои от- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място близо до носителя,- поставяне на въпросната суспензия върху покриващата повърхност на носителя.
- 22. Метод, съгласно Претенция 21, характеризиращ се с това, че носителят е колагенов носител.
- 23. Метод, съгласно Претенция 22, характеризиращ се с това, че колагеновият носител е колагенова пореста маса.
- 24. Метод, съгласно Претенция 23, характеризиращ се с това, че колагеновата пореста маса отговаря на поне един от следните критерии:- pH стойност между 5.0 и 6.0,- съдържание на млечна киселина най-много 5 %,- съдържание на амоняк най-много 0.5 %,- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5 %,- съдържание на сулфатна пепел най-много 1.0 %,- съдържание на тежки метали най-много 20 ppm,- микробиологична чистота, най-много 103 CFU/g,- съдържание на колаген от 75 % до 100 %,- плътност от 1- 10 mg/cm ,- коефициент на еластичност в обхвата на 5 - 100 N/cm.
- 25. Метод, съгласно Претенции 23 или 24, характеризиращ се с това, че носителят е колагенова пореста маса и тя е получена по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- изготвяне на колагеновия гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm.
- 26. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 25, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва при стайна температура от 0° - 12°С.
- 27. Метод, съгласно Претенция 26, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва при стайна температура от 1° - 10°С.
- 28. Метод, съгласно Претенция 27, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва при стайна температура от 2° - 8°С.
- 29. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 28, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензия върху носителя се извършва в нормална атмосфера с относителна влажност от 75 - 99%.
- 30. Метод, съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва в нормална атмосфера с относителна влажност от 85 - 95 %.
- 31. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 30, характеризиращ се с това, че обем от 0.08 ml - 0.12 ml отW суспензията се прилага върху носител за cm2 покриваща повърхност.
- 32. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 31, характеризиращ се с това, че суспензията се разпределя равномерно по дадена дължина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %.
- 33. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 32, характеризиращ се с това, че се използва апликатор, съдържащ наймалко един кран, за полагане на суспензията върху носителя, като суспензията се форсира през крана, докато носителят и кранът се движат един спрямо друг.
- 34. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 32, характеризиращ се с това, че се използва апликатор, съдържащ контейнер с множество отделни изходи, за полагане на суспензията върху носителя, като суспензията се форсира от контейнера през изходите върху носителя.
- 35. Метод, съгласно Претенция 34, характеризиращ се е това, че носителят е апликаторът се движат един спрямо друг в посока на полагането на суспензията върху носителя.
- 36. Метод, съгласно Претенция 35, характеризиращ се с това, че скоростта на движение е 0.025 m/s - 0.05 m/s.
- 37. Метод, съгласно Претенция 36, характеризиращ се с това, че скоростта на движение е 0.03 m/s - 0.04 m/s.V 38. Метод, съгласно всяка една от Претенции 34 - 37, характеризиращ се е това, че скоростта на поток на суспензията, полагана върху носителя през апликатора, е 400 - 600 ml/min.39. Метод, съгласно Претенция 38, характеризиращ се с това, че скоростта на поток е 470 - 550 ml/min.40. Метод, съгласно Претенция 39, характеризиращ се с това, че скоростта на поток е 495 - 505 ml/min.* 41. Метод за изсушаване на суспензията от фибриноген, тромбин и алкохол, приложена като мокро покритие върху покриващата повърхност на носителя, като методът се характеризира с това, че включва стъпка на: подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност.42. Метод, съгласно Претенция 41, характеризиращ се с това, че суспензията се получава чрез:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, и носителят е колагенова пореста маса, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- изготвяне на колагенов гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна, *** - изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, не по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm, и покритието се полага върху колагеновата пореста маса чрез:- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място, близо до колагеновата пореста маса,- полагане на суспензията върху покриващата повърхност на колагеновата пореста маса.43. Метод, съгласно Претенции 41 или 42, характеризиращ се с това, че покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 0°С - 12°С.44. Метод, съгласно Претенция 43, характеризиращ се с това, че покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 1 °C - 10°С.45. Метод, съгласно Претенция 44, характеризиращ се с това, че покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 2°С - 8°С.46. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 45, характеризиращ се с това, че покритият носител се подлага на въпросното налягане при относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 75 - 99 %.47. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 46, характеризиращ се с това, че покритият носител се подлага на въпросното налягане при относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 85 - 95 %.48. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 47, характеризиращ се с това, че през покритият носител преминава поток от въздух по време на сушенето.49. Метод, съгласно всяка една от Претенции 43 - 48, характеризиращ се с това, че покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросната температура за период от най-малко 1 час.50. Метод, съгласно всяка една от Претенции 43 - 48, характеризиращ се с това, че покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросната температура за период от най-малко 2 часа.51. Метод, съгласно всяка една от Претенции 43 - 48, характеризиращ се с това, че покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросната температура за период от най-малко 4 часа.52. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 51, характеризиращ се с това, че площта на изсушената покриваща повърхност е най-малко 75 % от размера на площта на мократа покриваща повърхност.53. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 51, характеризиращ се с това, че площта на изсушената покриваща повърхност е най-малко 80 % от размера на площта на мократа /В·*»W покриваща повърхност.54. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 53, характеризиращ се с това, че носителят и изсушената покриваща повърхност заедно за предпочитане трябва да имат водно съдържание не повече от 12 % от теглото.55. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 53, характеризиращ се с това, че носителят и изсушената покриваща повърхност заедно за предпочитане трябва да имат водно съдържание не повече от 8 % от теглото.56. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 53, характеризиращ се с това, че суспензията допълнително съдържа апротинин.57. Покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена чрез метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- осигуряване на колагенова пореста маса чрез метод, включващ:- - изготвяне на колагеновия гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от- носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър не по-повече от 0.75 mm, не помалък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm,- полагане на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол върхуQ покриваща повърхност на колагенова пореста маса и- подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните качества:- суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %, л- - абразията на покритието е по-малка от 2.0 mg/cm2, когато проба 1 х 5 cm2 от покриващия материал се разтърси в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.58. Покрита колагенова пореста маса, съгласно Претенция 57, характеризираща се с това, че суспензията има водно съдържание от 20 - 80 mg/ml.59. Покрита колагенова пореста маса, съгласно Претенция 57, характеризираща се с това, че суспензията има водно съдържание от 24-32 mg/ml.60. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 59, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 20 - 40 I.U./cm2.61. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 59, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 24 - 33 I.U./cm2.62. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 61, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 2 - 4 I.U./cm средно в покриващата повърхност.63. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 61, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 2.3 - 3.3 I.U./cm2 средно в покриващата повърхност.64. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 63, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание не надвишава 5 I.U./cm в което и да е място от покриващата повърхност.65. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 63, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание не надвишава 3.8 I.U./cm2 в което и да е място от покриващата повърхност.66. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една отПретенции 57 - 65, характеризираща се с това, че микробиологичната чистота на покрития носител за предпочитане е най-много 4 CFU/cm2.67. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една отПретенции 57 - 65, характеризираща се с това, че микробиологичната чистота на покрития носител за предпочитане е най-много 2.25 CFU/cm2.68. Употреба на покрита колагенова пореста маса за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение, като покритата колагенова пореста маса има покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена чрез метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- осигуряване на колагенова пореста маса чрез метод, включващ:- изготвяне на колагенов гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър не по-повече от 0.75 mm, не помалък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm,- полагане на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол върху покриваща повърхност на колагенова пореста маса и- подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните качества:- суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %, абразията на покритието е по-малка от 2.0 mg/cm2, когато проба 1 х 5 cm2 от покриващия материал се разтърси в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ п& /АAo 2Z-OS ·1. Суспензия, състояща се от фибриноген, тромбин и алкохол, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 pm.2. Суспензия, съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че средният диаметър на частиците по Folk Ward е 35 - 80 pm.3. Суспензия, съгласно Претенции 1 или 2, характеризираща се с това, че вискозитетът на суспензията е такъв, че обем от 90 - 120 ml от суспензията, зависим само от гравитацията, излиза през отвора на дъното на контейнер, притежаващ- цилиндрична част с вътрешен диаметър от 40 - 50 mm и вътрешна височина от 55 - 65 mm и- конична дънна част с височина 17-23 mm, която има кръгъл отвор на дъното в най-долния край на коничната част с диаметър от 2 - 3 mm, за 25 - 75 секунди.4. Суспензия, съгласно Претенция 3, характеризираща се с това, че въпросният обем на суспензията излиза през отвора на дъното за 30 -50 секунди.5. Суспензия, съгласно всяка една от Претенции 1 - 4, допълнително съдържаща апротинин.6. Метод за изготвяне на суспензия с фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че включва:t- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25- 100 μιη.с7. Метод, съгласно Претенция 6, характеризиращ се с това, че средният диаметър на частиците по Folk Ward е 25 - 100 μιη.8. Метод, съгласно Претенции 6 или 7, характеризиращ се с това, че предварително раздробеният фибриноген се разбърква в алкохола за получаване на въпросната фибриногенна смес.9. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-8, характеризиращ се с това, че на стъпката осигуряване на сместа, сместа се хомогенизира.10. Метод, съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че сместа се хомогенизира при температури между 0°С и 12°С.11. Метод, съгласно Претенция 10, характеризиращ се с това, че сместа се хомогенизира при температури между 2°С и 8°С.12. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ се с това, че температурата се понижава по време на хомогенизирането.13. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-12, характеризиращ се с това, че тромбинът е поне един от: човешки тромбин, говежди тромбин и рекомбинантен тромбин.14. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6 - 13, характеризиращ се с това, че фибриногенът е поне един от: човешки тромбин и рекомбинантен фибриноген.15. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-14, характеризиращ се с това, че суспензията допълнително съдържа апротинин.16. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-15, характеризиращ се с това, че алкохолът е етанол.17. Метод, съгласно Претенция 15, характеризиращ се с това, че етанолът е безводен етанол.18. Метод, съгласно всяка една от Претенции 6-17, характеризиращ се с това, че стъпката на смесване на фибриногенната смес и натромбиновата смес се провежда при разбъркване на суспензията.19. Метод, съгласно Претенция 18, характеризиращ се с това, че разбъркването се провежда при температури между 0°С и 12°С.20. Метод, съгласно Претенция 19, характеризиращ се с това, температурата е между 2°С и 8°С.21. Метод за покриване на носител със суспензия, състояща се от фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че суспензията е получена по метод, включващ стъпките:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 pm, като методът на покриване се състои от- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място близо до носителя,- поставяне на въпросната суспензия върху покриващата повърхност на носителя.22. Метод, съгласно Претенция 21, характеризиращ се с това, че носителят е колагенов носител.23. Метод, съгласно Претенция 22, характеризиращ се с това, че колагеновият носител е колагенова пореста маса.24. Метод, съгласно Претенция 23, характеризиращ се с това, че колагеновата пореста маса може да отговаря на поне един от следните критерии:- pH стойност между 5.0 и 6.0,- съдържание на млечна киселина най-много 5 %,- съдържание на амоняк най-много 0.5 %,- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5 %,- съдържание на сулфатна пепел най-много 1.0 %,
* - съдържание на тежки метали най-много 20 ppm, □ - микробиологична чистота, най-много 10 CFU/g, - съдържание на колаген от 75 % до 100 %, - плътност от 1- 10 mg/cm , - коефициент на еластичност в обхвата на 5 - 100 N/cm. 25. Метод, съгласно Претенции 23 или 24, характеризиращ се с това че носителят е колагенова пореста маса и тя е получена по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки: - изготвяне на колагеновия гел, .у#’** w - вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна, - изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери, - изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm. 26. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 25, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва при стайна температура от 0° - 12°С. ч,·· 27. Метод, съгласно Претенция 26, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва при стайна температура от 1° - 10°С. 28. Метод, съгласно Претенция 27, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва при стайна температура от 2° - 8°С. 29. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 28, характеризиращ се с това, че стъпката на прилагане на суспензия върху носителя се извършва в нормална атмосфера с относителна влажност от 75 - 99%.30. Метод, съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че • стъпката на прилагане на суспензията върху носителя се извършва в нормална атмосфера с относителна влажност от 85 - 95 %.31. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 30, характеризиращ се с това, че обем от 0.08 ml - 0.12 ml от суспензията се прилага върху носител за cm покриваща повърхност.32. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 31, характеризиращ се с това, че суспензията се разпределя равномерно по дадена дължина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %.33. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 32, характеризиращ се с това, че се използва апликатор, съдържащ наймалко един кран, за полагане на суспензията върху носителя, като суспензията се форсира през крана докато носителят и кранът се движат един спрямо друг.34. Метод, съгласно всяка една от Претенции 21 - 32, характеризиращ се с това, че се използва апликатор, съдържащ контейнер с множество отделни изходи, за полагане на суспензията върху носителя, като суспензията се форсира от контейнера през изходите върху носителя.35. Метод, съгласно Претенция 34, характеризиращ се с това, че носителят е апликаторът се движат един спрямо друг в посока на полагането на суспензията върху носителя.36. Метод, съгласно Претенция 35, характеризиращ се с това, че скоростта на движение е 0.025 m/s - 0.05 m/s.37. Метод, съгласно Претенция 36, характеризиращ се с това, че скоростта на движение е 0.03 m/s - 0.04 m/s. - 38. Метод, съгласно всяка една от Претенции 34 - 37, характеризиращ се с това, че скоростта на поток на суспензията, полагана върху носителя през апликатора е 400 - 600 ml/min.
- 39. Метод, съгласно Претенция 38, характеризиращ се с това, че скоростта на поток е 470 - 550 ml/min.
- 40. Метод, съгласно Претенция 39, характеризиращ се с това, че скоростта на поток е 495 - 505 ml/min.
- 41. Метод за изсушаване на суспензията от фибриноген, тромбин и алкохол, приложена като мокро покритие върху покриващата повърхност на носителя, като суспензията съдържа частичи от фибриноген и трамбин със среден диаметър по Folk Ward 25 - 100 pm, като методът се характеризира с това, че включва стъпка на: подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност.
- 42. Метод, съгласно Претенция 41, характеризиращ се с това, че суспензията се получава чрез:- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, и носителят е колагенова пореста маса, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- изготвяне на колагенов гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm, и покритието се полага върху колагеновата пореста маса чрез:- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място, близо до колагеновата пореста маса,- полагане на суспензията върху покриващата повърхност на колагеновата пореста маса.
- 43. Метод, съгласно Претенции 41 или 42, характеризиращ се с това, че покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 0°С - 12°С.
- 44. Метод, съгласно Претенция 43, характеризиращ се с това, че покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 1 °C - 10°С.
- 45. Метод, съгласно Претенция 44, характеризиращ се с това, че покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 2°С - 8°С.
- 46. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 45, характеризиращ се с това, че покритият носител се подлага на въпросното налягане при относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 75 - 99 %.
- 47. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 46, характеризиращ се с това, че покритият носител се подлага на въпросното налягане при относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 85 - 95 %.
- 48. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 47, характеризиращ се с това, че през покритият носител преминава поток от въздух по време на сушенето.
- 49. Метод, съгласно всяка една от Претенции 43 - 48, характеризиращ се с това, че покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросната температура за период от най-малко 1 час.
- 50. Метод, съгласно всяка една от Претенции 43 - 48, характеризиращ се с това, че покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросната температура за период от най-малко 2 часа.
- 51. Метод, съгласно всяка една от Претенции 43 - 48, характеризиращ се с това, че покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросната температура за период от най-малко 4 часа.
- 52. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 51, характеризиращ се с това, че площта на изсушената покриваща повърхност е най-малко 75 % от размера на площта на мократа покриваща повърхност.
- 53. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 51, характеризиращ се с това, че площта на изсушената покриваща повърхност е най-малко 80 % от размера на площта на мократа покриваща повърхност.
- 54. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 53, характеризиращ се с това, че носителят и изсушената покриваща повърхност заедно за предпочитане трябва да имат водно съдържание не повече от 12 % от теглото.
- 55. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 53, характеризиращ се с това, че носителят и изсушената покриваща повърхност заедно за предпочитане трябва да имат водно съдържание не повече от 8 % от теглото.
- 56. Метод, съгласно всяка една от Претенции 41 - 53, характеризиращ се с това, че суспензията допълнително съдържа апротинин.
- 57. Покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена чрез метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- осигуряване на колагенова пореста маса чрез метод, включващ:- - изготвяне на колагеновия гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm,- полагане на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол върху покриваща повърхност на колагенова пореста маса, като суспензията съдържа частици от фибриноген и тромбин със среден диаметър по Folk Ward 25 - 100 pm, и- подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните качества:- суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %,- абразията на покритието е по-малка от 2.0 mg/cm2, когато проба 1 х 5 cm2 от покриващия материал се разтърси в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 грт за 2 минути.
- 58. Покрита колагенова пореста маса, съгласно Претенция 57, характеризираща се с това, че суспензията има водно съдържание от 20 - 80 mg/ml.
- 59. Покрита колагенова пореста маса, съгласно Претенция 57, характеризираща се с това, че суспензията има водно съдържание от 24-32 mg/ml.
- 60. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 59, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 20 - 40 I.U./cm .
- 61. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 59, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 24 - 33 I.U./cm .
- 62. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 61, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 2 - 4 I.U./cm2 средно в покриващата повърхност.
- 63. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 61, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание на суспензията е 2.3 - 3.3 I.U./cm2 средно в покриващата повърхност.
- 64. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 63, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание не надвишава 5 I.U./cm в което и да е място от покриващата повърхност.
- 65. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една от Претенции 57 - 63, характеризираща се с това, че тромбиновото sсъдържание не надвишава 3.8 I.U./cm в което и да е място от покриващата повърхност.
- 66. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една отПретенции 57 - 65, характеризираща се с това, че микробиологичната чистота на покрития носител за предпочитане е най-много 4 CFU/cm .
- 67. Покрита колагенова пореста маса, съгласно всяка една отПретенции 57 - 65, характеризираща се с това, че микробиологичната чистота на покрития носител за предпочитане еА*- най-много 2.25 CFU/cm2.
- 68. Употреба на покрита колагенова пореста маса за залепяне на тъкан, покриване на такива и спиране на кръвотечение, като покритата колагенова пореста маса има покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена чрез метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:- осигуряване на колагенова пореста маса чрез метод, включващ:- - изготвяне на колагенов гел,- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm,- полагане на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол върху покриваща повърхност на колагенова пореста маса, като суспензията съдържа частици от фибриноген и тромбин със среден диаметър по Folk Ward 25 - 100 μιη, и- подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните качества:- суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %,- абразията на покритието е по-малка от 2.0 mg/cm , когато проба 1 х5 cm2 от покриващия материал се разтърси в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 минути.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100135 | 2001-01-25 | ||
| DKPA200100235 | 2001-02-13 | ||
| PCT/IB2002/001454 WO2002058750A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108123A true BG108123A (bg) | 2004-09-30 |
| BG66439B1 BG66439B1 (bg) | 2014-08-29 |
Family
ID=26068956
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108121A BG66420B1 (bg) | 2001-01-25 | 2003-08-21 | Твърд състав, съдържащ носител с твърд фибриноген и твърд тромбин |
| BG108122A BG66343B1 (bg) | 2001-01-25 | 2003-08-21 | Метод за изготвяне на колагенова пореста маса |
| BG108123A BG66439B1 (bg) | 2001-01-25 | 2003-08-21 | Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108121A BG66420B1 (bg) | 2001-01-25 | 2003-08-21 | Твърд състав, съдържащ носител с твърд фибриноген и твърд тромбин |
| BG108122A BG66343B1 (bg) | 2001-01-25 | 2003-08-21 | Метод за изготвяне на колагенова пореста маса |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1368419B1 (bg) |
| JP (4) | JP4104462B2 (bg) |
| KR (2) | KR100830294B1 (bg) |
| CN (3) | CN1290907C (bg) |
| AR (3) | AR032517A1 (bg) |
| AT (2) | ATE310044T1 (bg) |
| AU (3) | AU2002249528B2 (bg) |
| BG (3) | BG66420B1 (bg) |
| BR (3) | BRPI0206705B8 (bg) |
| CA (3) | CA2435425C (bg) |
| CL (1) | CL2015003111A1 (bg) |
| CR (1) | CR7034A (bg) |
| CZ (3) | CZ305120B6 (bg) |
| DE (2) | DE60203364T2 (bg) |
| DK (2) | DK1343542T3 (bg) |
| EA (4) | EA006540B1 (bg) |
| EE (3) | EE05587B1 (bg) |
| EG (2) | EG26417A (bg) |
| ES (2) | ES2238569T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20030648B1 (bg) |
| HU (3) | HU228810B1 (bg) |
| IL (6) | IL157096A0 (bg) |
| IS (1) | IS6885A (bg) |
| ME (1) | ME00587A (bg) |
| MX (3) | MXPA03006687A (bg) |
| NO (3) | NO332462B1 (bg) |
| NZ (3) | NZ527167A (bg) |
| PL (3) | PL206194B1 (bg) |
| PT (1) | PT1343542E (bg) |
| RS (1) | RS50866B (bg) |
| SI (2) | SI1343542T1 (bg) |
| SK (3) | SK288120B6 (bg) |
| TW (2) | TWI237573B (bg) |
| UA (1) | UA73028C2 (bg) |
| UY (1) | UY27136A1 (bg) |
| WO (3) | WO2002058750A2 (bg) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| US7252837B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
| CA2504706A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nycomed Danmark Aps | Coating of a particulate material with an organic solvent-based coating composition |
| US20060051340A1 (en) * | 2003-01-20 | 2006-03-09 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Hemostatic materials |
| MXPA05010692A (es) | 2003-04-04 | 2006-04-18 | Tissuemed Ltd | Formulaciones que se adhieren a tejido. |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US7186684B2 (en) * | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
| BRPI0514106A (pt) | 2004-08-03 | 2008-05-27 | Tissuemed Ltd | materiais adesivos a tecidos |
| ES2537088T3 (es) | 2004-10-20 | 2015-06-02 | Ethicon, Inc. | Tejido multicapa absorbible reforzado para su uso en dispositivos médicos y método de fabricación |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| ES2530989T3 (es) | 2004-10-20 | 2015-03-09 | Ethicon Inc | Hemostático absorbible |
| KR20060040329A (ko) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | 나건 | 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법 |
| KR20100102750A (ko) | 2005-04-25 | 2010-09-24 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 지혈 및 다른 생리학적 활성을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
| JP4864348B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-02-01 | 川澄化学工業株式会社 | 神経再生チューブ |
| CA2640629A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
| CA2640560C (en) * | 2006-02-14 | 2017-07-11 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins |
| HUE037994T2 (hu) | 2006-04-25 | 2018-09-28 | Massachusetts Inst Technology | Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására |
| KR20090017654A (ko) | 2006-05-31 | 2009-02-18 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 척수 수술에서 세포 내성장을 통제하고 조직 재생을 조절하는 방법 |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | 巴克斯特國際公司 | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| US8445009B2 (en) * | 2006-08-04 | 2013-05-21 | Stb, Ltd | Processes for the production of solid dressings for treating wounded tissue |
| GB0623607D0 (en) | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
| KR101215136B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2012-12-24 | 더 재팬 스틸 워크스 엘티디 | 수소흡장합금과 수지를 포함하는 조성물 |
| CN101053679B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-05-26 | 浙江大学 | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 |
| DE102007037056A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
| DE102007037053A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation |
| DE102007045066A1 (de) | 2007-09-20 | 2009-04-02 | Mike Ehrlich | Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide |
| DE102007000574A1 (de) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH | Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US8790698B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-07-29 | Baxter International Inc. | Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects |
| CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
| CN102014973A (zh) | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于促进止血和/或伤口愈合的装置 |
| WO2010002435A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Kulinets Irina B | Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components |
| CN105435211A (zh) | 2008-10-06 | 2016-03-30 | 三维肽胶株式会社 | 组织闭塞剂 |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| US9162006B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-10-20 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
| EP2477617B1 (en) | 2009-09-18 | 2018-01-31 | Bioinspire Technologies Inc. | Free-standing biodegradable patch |
| US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
| WO2011072482A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
| WO2011079336A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-07 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
| ES2513516T3 (es) | 2010-01-28 | 2014-10-27 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Método para un sellado con fibrina mejorado |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| ES2682302T3 (es) | 2010-06-01 | 2018-09-19 | Baxter International Inc | Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables |
| MX344402B (es) | 2010-06-01 | 2016-12-14 | Baxter Int Inc * | Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables. |
| AU2011260260B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-09-03 | Baxter Healthcare S.A. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| JP5889188B2 (ja) * | 2010-07-20 | 2016-03-22 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 組織接着用シート製剤 |
| HUE032689T4 (en) * | 2011-05-24 | 2017-11-28 | Takeda As | Collagen carrier that has grown up |
| RU2013155713A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
| US20130041406A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Brian W. Bear | Surgical staple with localized adjunct coating |
| EP2556842A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-13 | Bioftalmik, S.L. | Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof |
| HK1201212A1 (en) | 2011-10-11 | 2015-08-28 | Baxter International Inc | Hemostatic compositions |
| ES2938568T3 (es) | 2011-10-11 | 2023-04-12 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
| SG11201401878SA (en) | 2011-10-27 | 2014-09-26 | Baxter Int | Hemostatic compositions |
| WO2013131520A2 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
| AR091031A1 (es) * | 2012-05-14 | 2014-12-30 | Teijin Ltd | Producto en planchas y material hemostatico |
| CN104470475B (zh) | 2012-05-24 | 2017-04-19 | 武田有限公司 | 用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备和工艺 |
| US10485715B2 (en) | 2012-05-24 | 2019-11-26 | Takeda As | Packaging for form-stable coiled collagen carrier |
| RU2636240C2 (ru) | 2012-06-12 | 2017-11-21 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Сухая гемостатическая композиция |
| EP2869903B1 (en) | 2012-07-06 | 2018-11-28 | 3-D Matrix Ltd. | Fill-finish process for peptide solutions |
| DE102013004420A1 (de) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Alexander Kopp | Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung |
| EP2928511B1 (en) * | 2012-12-07 | 2020-04-22 | Baxter International Inc. | Hemostatic foam |
| KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
| EP3010419B1 (en) | 2013-06-21 | 2020-05-20 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
| US10765774B2 (en) | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
| JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
| ES2712608T3 (es) | 2014-03-10 | 2019-05-14 | 3 D Matrix Ltd | Péptidos autoensamblantes para el tratamiento de las bullas pulmonares |
| DK3116896T3 (en) | 2014-03-10 | 2019-03-18 | 3 D Matrix Ltd | SELF-PREPARING PEPTIME COMPOSITIONS |
| ES3037364T3 (en) | 2014-03-10 | 2025-10-01 | 3 D Matrix Ltd | Sterilization and filtration of peptide compositions |
| CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
| RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
| AU2016290433B2 (en) | 2015-07-03 | 2018-05-24 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
| WO2017120092A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
| CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
| CN106730031A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 清华大学 | 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法 |
| CN117085140A (zh) | 2017-12-15 | 2023-11-21 | 立美基股份有限公司 | 表面活性剂肽纳米结构及在药物递送中的用途 |
| ES2968412T3 (es) | 2018-05-09 | 2024-05-09 | Ferrosan Medical Devices As | Método para preparar una composición hemostática |
| RU2679616C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-02-12 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы | Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами |
| WO2020122007A1 (ja) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | 株式会社ビーエムジー | ２反応剤型のシート状組織接着補強材 |
| MX2021011420A (es) | 2019-03-20 | 2021-10-13 | Astellas Pharma Inc | Lamina hemostatica portadora de trombina. |
| US20210228765A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-07-29 | Becton, Dickinson And Company | Self-activating catheter insertion site dressing |
| CN112225937B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-11-01 | 中山大学 | 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113117158B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-07-26 | 复旦大学 | 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用 |
| CN114246974B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-11-03 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血贴的制备方法 |
| CN114177346B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血组合物及止血贴与其应用 |
| WO2025023336A1 (ko) * | 2023-07-21 | 2025-01-30 | 주식회사 덴하우스 | 지혈용 스펀지 |
| PL248607B1 (pl) * | 2023-12-18 | 2026-01-05 | Politechnika Lodzka | Sposób wytwarzania wielowarstwowej kompozytowej pianki |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1596789A (bg) * | 1968-11-27 | 1970-06-22 | ||
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| BR8102435A (pt) * | 1981-04-15 | 1982-11-30 | Campos Vidal Benedicto | Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4626286A (en) * | 1983-10-31 | 1986-12-02 | Schmid Laboratories, Inc. | Collagen gel and the process of making said gel |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| FR2668936B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1993-01-15 | Eberlin Jean Luc | Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation. |
| CA2107473A1 (en) * | 1991-04-08 | 1992-10-09 | Keiji Fujioka | Porous solid formulations containing proteinaceous physiologically active substances |
| US6177126B1 (en) * | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| JPH0759812A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-07 | Koken Co Ltd | 創傷カバ−材及びその製造方法 |
| EP0778884A1 (en) * | 1994-09-02 | 1997-06-18 | New York Blood Center, Inc. | Production and secretion of recombinant fibrinogen by yeast |
| WO1997028832A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | New Generation Medical Corporation | Composition for sealing wounds |
| HUP9903586A3 (en) * | 1996-04-04 | 2003-02-28 | Baxter Ag | Hemostatic sponge based on collagen |
| DE69906047T2 (de) * | 1998-05-01 | 2003-10-16 | Zymogenetics, Inc. | Vollständig rekombinanter gewebekleber |
| JP4480270B2 (ja) * | 1998-05-19 | 2010-06-16 | ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス | 止血サンドウィッチ包帯 |
| MXPA01001510A (es) * | 1998-08-10 | 2003-08-20 | Fibrogen Inc | Composiciones hemostaticas de colageno tipo i y tipo iii para usarse como sellador vascular y vendaje para heridas. |
| KR100804434B1 (ko) * | 1998-12-23 | 2008-02-20 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법 |
| DE19922078A1 (de) * | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
-
2002
- 2002-01-25 PL PL363275A patent/PL206194B1/pl unknown
- 2002-01-25 SK SK1035-2003A patent/SK288120B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006687A patent/MXPA03006687A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 MX MXPA03006689A patent/MXPA03006689A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 CN CNB028040953A patent/CN1290907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AR ARP020100258A patent/AR032517A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 CN CNB02804097XA patent/CN1246047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 BR BRPI0206705A patent/BRPI0206705B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 AU AU2002249528A patent/AU2002249528B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 EP EP02718481A patent/EP1368419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2198A patent/CZ305120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DE DE60203364T patent/DE60203364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SI SI200230138T patent/SI1343542T1/xx unknown
- 2002-01-25 EA EA200401463A patent/EA006540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 HU HU0303893A patent/HU228810B1/hu unknown
- 2002-01-25 EA EA200300823A patent/EA006700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DE DE60207389T patent/DE60207389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 RS YUP-670/03A patent/RS50866B/sr unknown
- 2002-01-25 NZ NZ527167A patent/NZ527167A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL366932A patent/PL206197B1/pl unknown
- 2002-01-25 JP JP2002570628A patent/JP4104462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 HU HU0400768A patent/HUP0400768A3/hu unknown
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001454 patent/WO2002058750A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 AT AT02718481T patent/ATE310044T1/de active
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001453 patent/WO2002058749A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 DK DK02724554T patent/DK1343542T3/da active
- 2002-01-25 EP EP02734886A patent/EP1359947A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 IL IL15709602A patent/IL157096A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-25 BR BRPI0206708A patent/BRPI0206708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002559084A patent/JP4535678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP02724554A patent/EP1343542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA2435425A patent/CA2435425C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 NZ NZ527166A patent/NZ527166A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EE EEP200300349A patent/EE05587B1/xx unknown
- 2002-01-25 EE EEP200300341A patent/EE05685B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 NZ NZ527165A patent/NZ527165A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 TW TW091101277A patent/TWI237573B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 UY UY27136A patent/UY27136A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DK DK02718481T patent/DK1368419T3/da active
- 2002-01-25 EA EA200300822A patent/EA006686B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CN CNB028040961A patent/CN1264578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 HU HU0303896A patent/HU227987B1/hu unknown
- 2002-01-25 SI SI200230251T patent/SI1368419T1/sl unknown
- 2002-01-25 PL PL363274A patent/PL205181B1/pl unknown
- 2002-01-25 PT PT02724554T patent/PT1343542E/pt unknown
- 2002-01-25 AU AU2002307809A patent/AU2002307809B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2197A patent/CZ304357B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CA CA002434964A patent/CA2434964C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 MX MXPA03006688A patent/MXPA03006688A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001452 patent/WO2002070594A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 EP EP05075501A patent/EP1547626A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 AU AU2002255220A patent/AU2002255220B2/en active Active
- 2002-01-25 EA EA200300821A patent/EA005697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002559083A patent/JP2004521115A/ja active Pending
- 2002-01-25 CA CA002435159A patent/CA2435159C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES02724554T patent/ES2238569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BRPI0206709A patent/BRPI0206709B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 UA UA2003087939A patent/UA73028C2/uk unknown
- 2002-01-25 TW TW091101272A patent/TWI255726B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 IL IL15709702A patent/IL157097A0/xx unknown
- 2002-01-25 SK SK1034-2003A patent/SK10342003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 EE EEP200300348A patent/EE05678B1/xx unknown
- 2002-01-25 IL IL15709502A patent/IL157095A0/xx unknown
- 2002-01-25 SK SK1036-2003A patent/SK287874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CZ CZ20032199A patent/CZ20032199A3/cs unknown
- 2002-01-25 HR HR20030648A patent/HRP20030648B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 ES ES02718481T patent/ES2253523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 KR KR1020037009899A patent/KR100830294B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ME MEP-24/09A patent/ME00587A/xx unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100260A patent/AR032800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AR ARP020100259A patent/AR032400A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 AT AT02724554T patent/ATE291445T1/de active
- 2002-01-25 KR KR1020037009893A patent/KR100847417B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-26 EG EG2002010097A patent/EG26417A/en active
- 2002-01-26 EG EG20020095A patent/EG24589A/xx active
-
2003
- 2003-07-22 NO NO20033295A patent/NO332462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033296A patent/NO327386B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033297A patent/NO20033297L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 CR CR7034A patent/CR7034A/es unknown
- 2003-07-24 IL IL157096A patent/IL157096A/en unknown
- 2003-07-24 IS IS6885A patent/IS6885A/is unknown
- 2003-07-24 IL IL157097A patent/IL157097A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 IL IL157095A patent/IL157095A/en active IP Right Grant
- 2003-08-21 BG BG108121A patent/BG66420B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108122A patent/BG66343B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108123A patent/BG66439B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-01 JP JP2007051088A patent/JP2007190399A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-21 CL CL2015003111A patent/CL2015003111A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66439B1 (bg) | Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса | |
| US20050214277A1 (en) | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge | |
| AU2002307809A1 (en) | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same | |
| US7052713B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| US20020187194A1 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| JP2002204826A (ja) | 人工代用生体膜 | |
| EP4185341B1 (en) | Hemostatic composite aggregate materials having surface enriched with hemostasis-promoting agents | |
| ZA200305592B (en) | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same. | |
| HK1058319B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| HK1077028A (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |