ES2238569T3 - Vehiculo con fibrinogeno solido y trombina solida. - Google Patents
Vehiculo con fibrinogeno solido y trombina solida.Info
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Abstract
Una composición sólida, que consta esencialmente de: a) un vehículo que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas: - módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm2, - densidad de 1-10 mg/cm3, - diámetro de cámara mayor que 0, 75 mm y menor que 4 mm y/o que tiene un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm y distribuido uniformemente y fijado sobre dicho vehículo una mezcla de: b) fibrinógeno humano sólido, y c) trombina humana sólida.
Description
Vehículo con fibrinógeno sólido y trombina
sólida.
La presente invención se refiere a una
composición absorbible lista para usar para pegar tejidos, sellar
tejidos y hemostasis, que consta esencialmente de un vehículo
revestido con componentes humanos sólidamente fijados de pegamento
de fibrina: fibrinógeno humano y trombina humana. Esta combinación
fija se puede aplicar directamente, por ejemplo, a la superficie de
una herida. En contacto con la sangre, fluidos corporales o
solución salina fisiológica, el mecanismo de este sistema mimetiza
la etapa final de la cascada de coagulación, en la que la trombina
cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina y la activación
del factor XIII para dar XIIIa. El factor XIIIa, una vez formado,
estabiliza el coágulo de fibrina por reticulación covalente.
Como un adhesivo de dos componentes, la
superficie de la herida y el vehículo se pegan entre sí por
polimerización. Durante este procedimiento, que dura aproximadamente
de 3 a 5 minutos, la composición de la invención preferiblemente se
aprieta sobre la zona de la herida. Los componentes de la
composición de la invención se degradan enzimáticamente en
aproximadamente 4 - 6 meses después de la aplicación.
Los pegamentos de fibrina comerciales, que
mimetizan la última etapa de la cascada de coagulación, constan de
una solución de fibrinógeno altamente concentrada que se tiene que
mezclar con una solución de trombina antes de aplicarla a la herida
quirúrgica. Esta mezclas contienen un inhibidor de fibrinolisis, por
ejemplo la aprotinina o ácido
\varepsilon-aminocaproico, para prevenir la
disolución prematura del coágulo de fibrina por la enzima
fibrinolítica denominada plasmina. Estos pegamentos de fibrina de
dos componentes son valiosos en diferentes procedimientos
quirúrgicos, pero se pueden quitar antes de alcanzar la hemostasis
si la hemorragia es importante. Además los pegamentos de fibrina de
dos componentes necesitan algunas etapas de preparación que incluyen
descongelación o disolución. Por lo tanto, son bastante poco
prácticas y es engorroso trabajar con ellas, y se necesita
experiencia para el uso con éxito de estos adhesivos de
fibrina.
Durante la última década numerosos selladores de
fibrina se convirtieron en los métodos preferidos en cirugía en una
serie de indicaciones. Sin embargo, en la mayoría de los ensayos
con pegamentos de fibrina, se usaba adicionalmente una especie de
muletón (tela gruesa suave y afelpada) de colágeno para mejorar las
características hemostáticas y adhesivas, indicando los cirujanos
sus desventajas y restricciones de uso.
Desde finales de la década de 1970 el colágeno se
ha usado como agente hemostático. El colágeno es la proteína
estructural más frecuente en todos los mamíferos. La proteína
monómera de aproximadamente 300 kDa (tropocolágeno) está reticulada
covalentemente en sitios específicos. Por lo tanto, la proteína
madura es insoluble y forma fibrillas características con una alta
resistencia a la tracción. Se han descrito numerosas subclases de
colágeno, cuyo tipo más común es el colágeno de tipo I, el tipo de
colágeno principal en la piel, tendones, huesos y córnea. El
colágeno es una proteína fibrosa que consta de una triple hélice con
una longitud de aproximadamente 290 nm. Cinco de estas triple
hélices (moléculas de tropocolágeno) se alternan para formar una
microfibrilla con un diámetro de aproximadamente 3,6 nm. Estas
microfibrillas tienen segmentos polares y no polares que son
fácilmente accesibles para interacciones inter- e
intra-fibrilares específicas. Las microfibrillas se
empaquetan en una red tetragonal para formar subfibrillas con un
diámetro de aproximadamente 30 nm. Estas subfibrillas después se
ensamblan en la fibrilla de colágeno, la unidad básica del tejido
conjuntivo, que tiene un diámetro de varios cientos de nm, y por lo
tanto es visible en el microscopio óptico como una línea
delgada.
El colágeno se puede usar como un material para
sellar heridas, posiblemente con un revestimiento que comprende un
pegamento de fibrina. Los pegamentos de fibrina, es decir, la
combinación de fibrinógeno, trombina y aprotinina, se ha usado con
éxito terapéuticamente durante muchos años para pegar tejidos y
nervios y para sellar superficies cuando hay una hemorragia poco
importante. Un inconveniente de los adhesivos de fibrina ha sido que
en caso de hemorragia importante, normalmente el pegamento es
arrastrado antes de que se produzca suficiente polimerización de la
fibrina. Para superar este problema los cirujanos han empezado a
aplicar manualmente adhesivos de fibrina líquida en vehículos
absorbibles tales como muletón de colágeno.
A pesar del éxito admirable de estas aplicaciones
combinadas, este método no se ha aplicado a una gran escala, debido
a algunas desventajas. La preparación es relativamente pesada, el
método requiere experiencia y personal técnico, y la preparación no
está fácilmente disponible en casos de emergencia, siendo el tiempo
de preparación en el intervalo de 10 a 15 minutos. Estos factores
estimularon el desarrollo de un producto mejorado que dio como
resultado el desarrollo de una combinación fija de un vehículo de
colágeno recubierto con un revestimiento de fibrinógeno sólido,
trombina sólida y aprotinina sólida como se describe en la patente
europea 00059265.
La función del vehículo de colágeno descrito en
la patente europea 0059265 es principalmente la de un vehículo que
absorbe y confiere estabilidad mecánica a la preparación de
coagulación con la cual se reviste.
Se ha desarrollado y fabricado un producto con la
marca registrada TachoComb® que combina las características
hemostáticas del pegamento de fibrina con la ventaja del colágeno
como vehículo. TachoComb® es una combinación fija fácil de aplicar y
lista para usar de un parche de colágeno revestido con los
siguientes componentes activos del pegamento de fibrina:
fibrinógeno humano, trombina bovina y aprotinina bovina.
TachoComb® ha sido vendido desde principios de
1990 por Nycomed Pharma y se ha usado en ensayos clínicos en Europa
en más de 2500 pacientes. Además, el producto se ha usado en más de
700 pacientes en el programa clínico japonés en una gran variedad
de indicaciones, tales como resección de hígado y pulmón, cirugía
del tracto biliar, cirugía del bazo, renal y pancreática, cirugía en
la zona del oído, nariz y garganta (abreviadamente ENT por sus
iniciales en inglés ear, nose and throat), cirugía
ginecológica, y cirugía vascular. Se ha encontrado que TachoComb® es
eficaz y seguro.
No se han descrito complicaciones clínicas
relacionadas con la aplicación de TachoComb® en el transcurso de los
ensayos clínicos realizados. Sin embargo, en tres estudios
japoneses se encontraron anticuerpos contra la aprotinina.
Se han descrito solamente un total de 37
reacciones adversas medicamentosas (RAM) espontáneas durante años de
uso clínico de miles de parches de TachoComb®. Dieciséis de estas
RAM teóricamente se podían relacionar con reacciones frente a los
componentes de TachoComb® (fiebre, pirexia, eosinofilia, tiempo de
la protrombina prolongado, hipersensibilidad, reacciones
inmunitarias o alérgicas). Una RAM (respuesta inmunitaria) al
parecer estaba relacionada con el tratamiento con TachoComb®.
En el documento WO97/37694 (Immuno France S.A.)
se describe en el ejemplo de referencia 4, que cuando se usó un
producto de colágeno o TachoComb®, no hubo hemostasis, lo que llevó
a una hemorragia mortal cuando se usó TachoComb®, en contraste con
hemostasis en 5 minutos cuando se preparó un producto de colágeno
sin un contenido de trombina preparado de acuerdo con el documento
WO97/37694.
En el documento WO96/40033 se pone énfasis en las
desventajas de la trombina bovina usada en TachoComb®, en cuanto que
el uso de trombina bovina o de otras especies puede introducir
contaminación vírica y posible transmisión de enfermedades bovinas,
tales como la encefalitis espongiforme bovina.
La presente invención se refiere a una
composición sólida que consta esencialmente de un vehículo de
colágeno que tiene al menos dos de las siguientes propiedades
físicas:
módulo de elasticidad en el intervalo de
10-50 N/cm^{2};
densidad de 1-10 mg/cm^{3};
diámetro de cámara de más de 0,75 mm y menos de 4
mm y/o siendo el diámetro medio de cámara inferior a 3 mm
y distribuido uniformemente y fijado sobre dicho
vehículo una mezcla de:
b) fibrinógeno humano sólido, y
c) trombina humana sólida.
La composición debe tener dos, tres o todas las
propiedades físicas antes mencionadas. En las realizaciones
actualmente preferidas, el material vehículo se prepara como se
describe en el documento DK PA 2001 00135 y además en la solicitud
de patente PCT titulada "A method of preparing a collagen
sponge, a device for extracting part of the collagen foam and an
elongated collagen sponge" (Un método para preparar una
esponja de colágeno, un dispositivo para extraer parte de la espuma
de colágeno y una esponja de colágeno alargada) presentada por
Nycomed Pharma AS el 25 de Enero de 2002 que reivindica la
prioridad de dicha solicitud. En el contexto presente, la expresión
"diámetro de cámara" se debe entender como la distancia de
pared a pared en línea recta más larga en una cámara, es decir, la
distancia en línea recta en diagonal más larga de una cámara. Las
cámaras pueden tener una forma poligonal, tal como una forma
octogonal. Por lo tanto, cuando se corta el vehículo, las cámaras se
dividen y cortan en cavidades. El fibrinógeno sólido y la trombina
sólida se fijan al vehículo, y la mayor parte de él está presente
en las cavidades, proporcionando así una distribución
sustancialmente uniforme de la trombina sólida y fibrinógeno sólido.
Debido a esto y a la fijación, se pueden introducir cantidades
sustanciales de fibrinógeno y trombina en el vehículo, en contraste
con la situación en la que las composiciones líquidas de trombina y
fibrinógeno, por ejemplo, se aplicaban por goteo o pulverización
sobre el material.
La preparación del vehículo revestido consta
esencialmente de:
- -
- preparación de una suspensión de los ingredientes activos
- -
- distribución uniforme de la suspensión en el vehículo
- -
- secado del vehículo revestido hasta formar una composición sólida/fijación de los ingredientes activos al vehículo.
La preparación de una suspensión con fibrinógeno
y trombina comprende:
- -
- proporcionar una mezcla de fibrinógeno y un alcohol, tal como etanol
- -
- proporcionar una mezcla de trombina y un alcohol, tal como etanol
- -
- mezclar la mezcla de fibrinógeno y la mezcla de trombina para obtener así dicha suspensión.
En la etapa de preparar las mezclas, la mezcla se
debe homogeneizar o tamizar, obteniendo una suspensión que contiene
fibrinógeno y partículas de trombina siendo el diámetro medio de
Folk Ward de las partículas de 25 - 100 \mum. La temperatura está
entre 0ºC y 12ºC.
El vehículo puede ser un vehículo de colágeno,
tal como una esponja de colágeno. La esponja de colágeno debe
cumplir al menos una y preferiblemente una pluralidad de los
siguientes criterios:
- -
- valor de pH entre 5,0 y 6,0,
- -
- contenido de ácido láctico, como máximo 5%,
- -
- contenido de amoniaco, como máximo 0,5%,
- -
- contenido de proteína soluble, calculada como contenido de albúmina, como máximo 0,5%,
- -
- contenido de cenizas sulfatadas, como máximo 1,0%,
- -
- contenido de metales pesados, como máximo 20 ppm,
- -
- pureza microbiológica, como máximo 10^{3} UFC/g,
- -
- contenido de colágeno de 75 a 100%,
- -
- densidad de 1 a 10 mg/cm^{3},
- -
- módulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm^{2}.
En una realización actualmente preferida, el
vehículo de colágeno se prepara como se describe en el documento DK
PA 2001 00135. En la siguiente tabla se proporcionan las propiedades
físicas de los tres ejemplos de vehículos de colágeno:
La distribución uniforme de las suspensiones se
lleva a cabo usando un dispositivo por goteo como se describe en las
patentes de EE.UU. nº 5.942.278 y 6.177.126, o se puede usar un
aplicador que comprende al menos un chorro para aplicar la
suspensión sobre el vehículo. El aplicador de chorro fuerza la
suspensión a través del chorro, mientras el vehículo y el chorro se
mueven uno con respecto al otro. El aplicador puede comprender o
estar dispuesto cerca de una cinta transportadora, una unidad
agitadora conectada a una bomba o a un sistema de bombas, u otro
equipo de suministro, y un chorro o sistema de chorros que se mueve
transversalmente, por ejemplo, en ángulos rectos con la cinta
transportadora. Dependiendo de las características específicas de
los medios, el chorro o el sistema de chorros puede tener
diferentes formas y tamaños. El chorro o sistema de chorros puede
estar conectado al equipo de suministro mediante tubos. El equipo
de suministro puede promover el medio de revestimiento de la unidad
de agitación al sistema de chorros. Durante el procedimiento de
revestimiento el sistema de chorro se puede mover a través del
vehículo. En su posición de espera puede mantenerse a un lado de la
cinta transportadora. El proceso de revestimiento se puede iniciar
con una barrera de luz que percibe la presencia de un vehículo en
la cinta transportadora, y se puede detener igualmente con una
señal de barrera de luz. Dicho aplicador confiere un volumen muerto
relativamente pequeño, y es fácil de manejar, incluyendo fácil de
limpiar. Además, confiere la posibilidad de interrumpir el proceso
de revestimiento en cualquier momento, es aplicable en un intervalo
de viscosidades relativamente amplio, y confiere un revestimiento
homogéneo.
Ambos sistemas aplican un volumen de 0,08
ml-0,12 ml de suspensión por cm^{2} de
vehículo.
Una etapa importante es el secado de una
suspensión de fibrinógeno, trombina y un alcohol, aplicada como un
revestimiento húmedo en una superficie de revestimiento de un
vehículo. Un ejemplo de un método comprende la etapa de someter el
vehículo revestido a una presión por debajo de 1000 milibares, para
obtener una superficie de revestimiento seca sobre el vehículo y
fijar el revestimiento seco a la superficie de revestimiento.
Aplicando vacío y usando el vacío en el proceso de secado, se puede
mantener una temperatura baja (2 - 10ºC) y una humedad relativa alta
(80 - 95%), de forma que se pueda mantener la estructura y las
propiedades físicas del vehículo, en particular un vehículo en
forma de un colágeno, tal como una esponja de colágeno, así como
del fibrinógeno y la trombina.
Por la expresión "que consta esencialmente
de" se entiende que los tres componentes son esenciales y
necesarios para la invención. Sin embargo, también puede haber en
la composición aditivos no esenciales, tales como iones calcio y un
marcador colorante tal como riboflavina. La composición puede
comprender además otros ingredientes útiles, tales como una o más
sustancias farmacéuticas activas que se pueden seleccionar, por
ejemplo, del grupo que consta de antibióticos, tal como agentes
antibacterianos o antimicóticos, y agentes antineoplásicos.
Aunque el material vehículo preferiblemente es
una esponja de colágeno que comprende material de colágeno de tipo I
de mamíferos, fuentes transgénicas o recombinantes, se puede
preparar mediante otros tipos de colágeno, es decir, colágeno de
tipo I, II, III, IV, VII y X. Sin embargo, también se prevé que el
vehículo pueda ser un polímero biodegradable, tal como un
poli(ácido hialurónico), polihidroxi-ácido, por ejemplo ácido
láctico, ácido glucólico, ácido hidroxibutanoico, una celulosa o
gelatina.
En una realización preferida de la invención, la
composición comprende un vehículo que tiene una o más caras activas,
en las que el fibrinógeno está presente en una cantidad de
2-10 mg/cm^{2}, tal como 4,3-6,7
mg/cm^{2}, preferiblemente aproximadamente 5,5 mg/cm^{2}, y la
trombina está presente en una cantidad de 1,0-5,5
U.I./cm^{2}, preferiblemente aproximadamente 2,0 U.I./cm^{2}. El
fibrinógeno y/o la trombina son preferiblemente humanos, por
ejemplo, purificados de una fuente natural por métodos conocidos por
los expertos en la técnica, o fibrinógeno y/o trombina humanos
transgénicos o recombinantes preparados por métodos conocidos por
los expertos en la técnica.
Los productos de la técnica anterior tales como
TachoComb®, Beriplast® y TissueSeal® contienen todos aprotinina o
agentes antifibrinolíticos similares. La aprotinina sólo se puede
proporcionar de una fuente bovina. Un objetivo de los autores de la
invención ha sido desarrollar una composición con un material
vehículo mejorado y sólo componentes humanos de origen recombinante
o transgénico. Por lo tanto, se ha desarrollado el material
vehículo, y se ha investigado si podía sustituir la trombina bovina
por trombina humana y evitar la aprotinina. Los autores de la
presente invención han trabajado hacia este objetivo por un
procedimiento de dos etapas.
En primer lugar, se ha desarrollado TachoComb H
como un producto de desarrollo de TachoComb®, sustituyendo, por
ejemplo, la trombina bovina por trombina humana. Se han llevado a
cabo experimentos clínicos con TachoComb H en relación con una
serie de ensayos clínicos terapéuticos de confirmación (fase IIIa)
dentro de las indicaciones de pegado de tejidos y sellado de
tejidos. Los resultados todavía no publicados alcanzados en estos
estudios confirmaron la eficacia y seguridad de TachoComb H en el
control de pérdida de sangre y aire, sirviendo por lo tanto como
una terapia adyuvante para suturar en hemostasis, pegado de tejidos
y sellado de tejidos durante la cirugía. En particular se mostró
convincentemente la eficacia de TachoComb H para lograr la
hemostasis local, expresada como una reducción significativa del
tiempo de hemostasis comparado con testigos, tanto en cirugía
vascular como de hígado.
También se ha encontrado que TachoComb H puede
reducir el tamaño de los defectos pulmonares, dando como resultado
una resolución más rápida de la fuga de aire y puede ser útil para
sellar fugas pulmonares graves y en pulmones enfisematosos.
Sin embargo, tanto TachoComb® como TachoComb
comprenden aprotinina como una parte integral del producto. La
aprotinina se ha considerado necesaria para inhibir la posible
conversión de pequeñas cantidades de plasminógeno en plasmina en el
componente fibrinógeno, y para prevenir la lisis prematura del
coágulo de fibrina especialmente en condiciones
hiperfibrinolíticas.
Los autores de la presente invención concibieron
nuevos experimentos con el fin de ensayar esta hipótesis de que era
necesaria la aprotinina. Los experimentos in vitro mostraron
la protección antifibrinolítica de la aprotinina en el coágulo, y
que TachoComb® sin aprotinina (TachoComb S) no se disolvía en un
periodo de tiempo muy corto. Después se diseñaron modelos animales
estresantes y se comparó TachoComb S con TachoComb H para probar la
eficacia similar. En todos los modelos TachoComb H o S,
respectivamente, se usaron como el único medio de hemostasis.
Se han llevado a cabo cuatro series
experimentales extensivas, con el fin de investigar la eficacia y el
modelo histopatológico de la realización actualmente preferida de
la presente invención TachoComb S comparado con TachoComb H. Se
aplicó TachoComb S o TachoComb H en los órganos hígado, bazo,
páncreas o cerebro/meninges de perros, cerdos o conejos. Los
experimentos se diseñaron de forma que parecieran condiciones
normales de cirugía, condiciones muy estresantes y condiciones
hiperfibrinolíticas.
Los resultados obtenidos en estos cuatro estudios
no mostraron ninguna diferencia relevante entre TachoComb S y
TachoComb H. Ambos productos se comportaron igual en relación con la
eficacia hemostática y de sellado de herida. incluyendo condiciones
muy estresantes como mayor presión interna de órgano o
hiperfibrinolisis inducida por aplicación local de
r-tPA.
Se puede concluir que el programa preclínico
diseñado para evaluar la necesidad global de la aprotonina como
componente de TachoComb H, ha probado una eficacia similar de
TachoComb H y TachoComb S. Ambos productos han tenido éxito como el
único medio de hemostasis, pegado de tejidos y sellado de tejidos
en todas las condiciones experimentales. En el transcurso de los
experimentos con animales, no hubo reacciones no deseables de los
tejidos. Por consiguiente, se la eliminado la aprotinina de la
composición de la invención.
Se espera que la composición de la invención
clínicamente ejerza las mismas propiedades hemostáticas, de pegado
de tejidos y sellado de tejidos que sus predecesores, y que tengan
el mismo perfil de seguridad o incluso más satisfactorio. La
ausencia de aprotinina que realmente sólo se puede disponer de
fuentes bovinas, añade seguridad frente a reacciones de
hipersensibilidad. En relación con esto, hay que señalar que se
encontraron anticuerpos frente a la aprotinina en tres estudios
japoneses. No se anticipa una respuesta inmunitaria como esta con
una composición sin aprotinina.
En una realización actualmente preferida, la
invención se refiere a una composición sólida para la hemostasis,
sellado de tejidos y pegado de tejidos, que consta esencialmente de
un vehículo de colágeno flexible que tiene al menos dos de las
siguientes propiedades físicas:
- -
- módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm^{2};
- -
- densidad de 1-10 mg/cm^{3};
- -
- diámetro de cámara de más de 0,75 mm y menos de 4 mm y/o que tenga un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm
y que además comprende una mezcla de
fibrinógeno humano sólido,
y trombina humana sólida,
y no comprende ningún agente antifibrinolítico
tal como aprotinina, ácido
\varepsilon-aminocaproico o
\alpha2-antiplasmina,
estando fijado el fibrinógeno humano sólido y la
fibrina humana sólida en el vehículo, de forma que la abrasión es
menos de 1,0 mg/cm^{2} cuando una muestra del material revestido
se agita en un agitador Vibrofix con una frecuencia de
aproximadamente 1000 rpm durante 2 minutos, y
si el material vehículo revestido se inserta en
un equipo endoscópico y después se retira, el material
sustancialmente no ha cambiado y ha perdido menos de 20% del
material de revestimiento como una indicación de la flexibilidad del
vehículo y la adherencia al sólido del fibrinógeno humano sólido y
trombina humana sólida, y
y siendo dicho material sustancialmente estanco
al aire y estanco a los líquidos, y teniendo un factor de
elasticidad de al menos 1,25 determinado por un ensayo que comprende
fijar el vehículo revestido a una lámina de látex, expandir el látex
por presión tres veces, y la tercera vez medir el área del vehículo
revestido en el punto más alto de la expansión de la lámina de
látex, y comparar el área expandida del vehículo revestido con el
área inicial del área
revestida.
revestida.
La composición de la invención en la que el
fibrinógeno y la trombina son humanos, por ejemplo, purificados de
una fuente natural, o trombina y fibrinógeno humanos transgénicos o
recombinantes, es el único sellador de fibrina no bovino con una
combinación fija de componentes activos en un revestimiento sobre un
vehículo flexible, y tiene varias ventajas:
Listo para el uso, no es necesario un
procedimiento de preparación o descongelación que consume
tiempo.
Se aplica directamente fácilmente en la mayoría
de tejidos y superficies de órganos.
Es posible la aplicación endoscópica
No hay problemas con el arrastre o aclarado
hemostático de la zona diana
Combinación del efecto de pegado de la
coagulación de la fibrina y soporte mecánico del vehículo
flexible
Altamente flexible y que aguanta fuertes
tensiones y compresiones
Hemostasis eficaz y sellado de tejido en
3-5 minutos
Perfil de seguridad favorable, es decir, no hay
componentes bovinos
Biodegradable, dejando sólo cicatrices en el
tejido poco importantes
Se puede conservar de +2ºC a +8ºC, y tendrá un
periodo de validez esperado de 36 meses, o a temperatura
ambiente
{}\hskip0.4cm durante un periodo de hasta al menos 2 años.
{}\hskip0.4cm durante un periodo de hasta al menos 2 años.
La razón para desarrollar la composición de la
invención, deriva de un deseo de deshacerse del último componente
bovino con el fin de prevenir cualquier riesgo, incluso teórico, de
transmisión de enfermedades de las vaca a los seres humanos,
incluyendo encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Por lo
tanto, los componentes activos fibrinógeno y trombina son de origen
humano, y se ha eliminado la aprotinina bovina, el inhibidor de la
enzima fibrinolítica plasmina. Por lo tanto, la ventaja de la
composición preferida de la invención que no contiene componentes
bovinos, es que se ha eliminado el riesgo de transmitir
enfermedades, incluyendo la encefalopatía espongiforme bovina
(EEB), mediante material bovino.
De la misma forma que otros pegamentos de
fibrina, la composición de la invención funciona reproduciendo la
última etapa de la cascada de coagulación de la sangre. Una mezcla
de fibrinógeno y trombina forman una capa sólida fija en la
superficie del vehículo flexible. Por contacto con fluidos, por
ejemplo, una superficie que sangra, fluidos corporales o solución
salina fisiológica, los componentes de la capa se disuelven, se
difunden en las cavidades de la herida y empiezan a reaccionar.
El proceso de polimerización produce una fuerte
adherencia entre la superficie de la herida y el parche de vehículo
durante el tiempo necesario para pegar, es decir de 3 a 5 minutos,
la composición de la invención preferiblemente se debe presionar
suavemente sobre la superficie de la herida. El parche de vehículo
proporciona soporte mecánico que permite el tamponamiento de la
herida. El parche mantiene los componentes de la coagulación en el
sitio cuando las heridas sangran profusamente, y previene el
potencial re-sangrado. El mecanismo de acción
implica la conversión por la trombina del fibrinógeno en fibrina
por escindiendo péptidos. Los monómeros de fibrina polimerizan
espontáneamente en hebras de fibrina formando un coágulo viscoso y
elástico, que pega el parche de vehículo a la superficie de la
herida. La matriz de fibrina posteriormente sirve como andamiaje
para la migración de fibrinoblastos (Fig. 8).
Como un adhesivo de dos componentes, la
superficie de la herida y el vehículo se pegan entre si por
polimerización. La estabilidad mecánica del parche de vehículo
añade un efecto de tamponamiento al efecto hemostático de la
coagulación de la fibrina. Además, las sustancias activas sólo
están presentes en la superficie del vehículo de cara a la zona
herida, y en virtud del efecto de tamponamiento y la suave presión,
no se difunden por el vehículo. Por consiguiente, y en contraste
con la situación cuando se usan la mayoría de los adhesivos de
fibrina, no hay adherencia entre la zona herida cubierta con la
composición de la invención y otros órganos o sus partes, cuando se
ha usado la composición de la invención.
A diferencia de los adhesivos de cianoacrilato y
gelatina-resorcina-formaldehído
(GRF), que son muy histotóxicos para el tejido parenquimatoso, la
composición sólida de la presente invención es degradada
fisiológicamente y sustituida por tejido en semanas o meses después
de la aplicación, principalmente por dos mecanismos:
1. El coágulo de fibrina es degradado
parcialmente por fibrinolisis y parcialmente por fagocitosis
celular.
2. El vehículo es degradado capa por capa por
tejido de granulación de absorción y es convertido en una
seudo-cápsula que consta de tejido conjuntivo
endógeno.
La composición de la invención es útil para
hemostasis, pegado de tejidos y sellado de tejidos, en particular en
intervención quirúrgica en el sistema gastrointestinal, tal como
esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, u
órganos parenquimales, tales como hígado, bazo, páncreas, riñones,
pulmones, glándulas suprarrenales, tiroides y nódulos linfáticos,
cirugía cardiovascular, cirugía torácica, incluyendo cirugía de la
tráquea, bronquios o
pulmones, intervenciones quirúrgicas en zona de oído, nariz y garganta (ENT) incluyendo cirugía dental, ginecológica, urológica, ósea (por ejemplo, resección espongiosa), y cirugía de urgencia, cirugía neurológica, fístulas linfática, biliar y cefalorraquídea (CSF), y fugas de aire durante la cirugía torácica o pulmonar. Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de las composiciones descritas para los fines anteriores.
pulmones, intervenciones quirúrgicas en zona de oído, nariz y garganta (ENT) incluyendo cirugía dental, ginecológica, urológica, ósea (por ejemplo, resección espongiosa), y cirugía de urgencia, cirugía neurológica, fístulas linfática, biliar y cefalorraquídea (CSF), y fugas de aire durante la cirugía torácica o pulmonar. Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de las composiciones descritas para los fines anteriores.
De ponerse énfasis en que la composición de la
invención es sustancialmente estanca al aire y estanca a líquidos,
que es la razón de que el producto sea particularmente útil para
tratar fístulas linfáticas, biliares y cefalorraquídeas (CSF), y
fugas de aire durante la cirugía pulmonar y torácica. Además, debido
a que el producto es sustancialmente estanco a líquidos, es muy
útil en cirugía de órganos con mucha hemorragia tal como el hígado o
bazo, y para cirugía, por ejemplo, en el canal gastrointestinal.
El producto de la invención se aplica cuando no
se puede controlar la hemorragia, o pérdida linfática, biliar, de
aire o CSF, por métodos convencionales o cuando estos métodos
darían resultados desfavorables.
El vehículo preferiblemente es esponja de
colágeno, muletón o parche, cuyos términos se usan como sinónimos en
la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Los componentes
colágeno, fibrinógeno y trombina preferiblemente son de origen
mamífero. Preferiblemente, los componentes sólidos son de origen
humano. El colágeno, fibrinógeno y la trombina se pueden purificar
de una fuente natural o de fibrinógeno y/o trombina humanos
recombinante o transgénico.
Una fuente actualmente preferida de colágeno es
equina. Con el fin de prevenir transmisión vírica debido a
contaminación con virus equinos que son patógenos para los seres
humanos en virtud del parche de colágeno, es importante la selección
adecuada de la fuente de material y la inactivación de agentes
potencialmente patógenos por el procedimiento de fabricación, como
medidas precautorias.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
Los Ejemplos I - IV siguientes ilustran
diferentes procedimientos para preparar una esponja de colágeno
revestida con diferentes materias primas de fibrinógeno y
trombina.
En este ejemplo, la suspensión contiene
formulación B de fibrinógeno humano y formulación B de trombina
humana.
Se obtuvo un volumen final de suspensión de 3500
ml aplicando las siguientes cantidades y parámetros:
Mezcla de fibrinógeno:
- -
- 2800 ml de etanol (94% a 2ºC-8ºC)
- -
- 492,5 g de formulación B de fibrinógeno humano
- -
- 493,5 mg de riboflavina
La mezcla de fibrinógeno se conservó durante 8 -
16 horas, a 2-8ºC mientras se agitaba.
Mezcla de trombina:
- -
- 100 ml de etanol (100% a -30ºC)
- -
- 12,27 g de formulación B de trombina humana
La mezcla de trombina se almacenó durante 8 - 16
horas a -30ºC.
Suspensión:
- -
- Se añaden 157 ml de mezcla de trombina a la mezcla de fibrinógeno.
- -
- Se añadió etanol al 94% a 2 - 8ºC para alcanzar el volumen final de suspensión de 3500 ml.
Características de la suspensión:
1. Concentración del etanol: 94,3%
2. Comportamiento de sedimentación:
- a)
- Volumen de sedimentación 5 minutos después de empezar: 98% del volumen de ensayo,
- b)
- Volumen de sedimentación 24 horas después de empezar: 64% del volumen de ensayo.
3. Tamaño de partículas (diámetro medio de Folk
Ward): 56,4 +/- 1,3 \mum
Se revistieron con la suspensión vehículos con
forma de tiras de colágeno. Primero, se incubaron previamente 48
tiras de esponja de colágeno en una cámara de enfriamiento, en las
siguientes condiciones:
- -
- Temperatura: 5,2ºC
- -
- Humedad absoluta: 4,8 g de agua por kg de aire
- -
- Tiempo de incubación: 18,5 horas
Las tiras de esponja de colágeno revestidas se
secaron como sigue:
Las tiras de colágeno se incubaron durante 15
minutos a una temperatura de5,2ºC y una humedad absoluta de 4,8 g
de agua por kg de aire.
Después las tiras revestidas se secaron en una
cámara de secado a vacío en las siguientes condiciones de
secado:
- -
- Condiciones del aire: temperatura de 5,2ºC, humedad absoluta de 4,8 g de agua por kg de aire
- -
- Caudal de aire por la válvula de aspiración: 23 m^{3} por hora
- -
- Vacío: 59 milibares
- -
- Tiempo de secado: 4 horas
La abrasión del revestimiento obtenido sobre las
tiras de esponja de colágeno era aproximadamente 0,2 mg/cm^{2}
cuando se agitaba en un agitador Vibrofix a una frecuencia de 800 -
1200 rpm durante 2 minutos.
En este ejemplo, la suspensión contiene
formulación C de fibrinógeno humano y formulación C de trombina
humana.
Se obtuvo un volumen final de suspensión de 3500
ml, aplicando las siguientes cantidades y parámetros:
Mezcla de fibrinógeno:
- -
- 2252 ml de etanol (94% a 2ºC-8ºC)
- -
- 370,7 g de formulación C de fibrinógeno humano
- -
- 493,5 mg de riboflavina
La mezcla de fibrinógeno se conservó durante 8 -
16 horas a 2-8ºC mientras se agitaba.
Mezcla de trombina:
- -
- 188 ml de etanol (100% a -30ºC)
- -
- 12 viales de formulación C de trombina humana (10650 U.I./vial)/12 ml de agua para inyección
La mezcla de trombina se conservó durante 8 - 16
horas a -30ºC.
Suspensión:
- -
- Se añadieron 164,5 ml de mezcla de trombina a la mezcla de fibrinógeno.
- -
- Se añadió etanol al 94% a 2 - 8ºC para llegar al volumen final de suspensión de 3500 ml.
Características de la suspensión:
1. Concentración de etanol: 94,1%
2. Comportamiento de sedimentación:
- a)
- Volumen de sedimentación 5 minutos después de empezar: 94% del volumen de ensayo,
- b)
- Volumen de sedimentación 24 horas después de empezar: 71% del volumen de ensayo.
3. Tamaño de partículas (diámetro medio de Folk
Ward): 49,2 +/- 0,93 \mum
Se revistieron con la suspensión vehículos con
forma de tiras de colágeno. Primero, se incubaron previamente 48
tiras de esponja de colágeno en una cámara de enfriamiento, en las
siguientes condiciones:
- -
- Temperatura: 4,8ºC
- -
- Humedad relativa: 90,3%
- -
- Tiempo de incubación: 22,25 horas
Las tiras de esponja de colágeno revestidas se
secaron como sigue:
Las tiras de colágeno se incubaron durante 13
minutos a una temperatura de 4,9ºC y una humedad absoluta de 4,8 g
de agua por kg de aire.
Después las tiras revestidas se secaron en una
cámara de secado a vacío en las siguientes condiciones de
secado:
- -
- Condiciones del aire: temperatura de 5,2ºC, humedad absoluta de 4,9 g de agua por kg de aire
- -
- Caudal de aire por la válvula de aspiración: 25 m^{3} por hora
- -
- Vacío: 60 milibares
- -
- Tiempo de secado: 4 horas
La abrasión del revestimiento obtenido sobre las
tiras de esponja de colágeno era aproximadamente 0,3 mg/cm^{2}
cuando se agitaba en un agitador Vibrofix a una frecuencia de 800 -
1200 rpm durante 2 minutos.
En este ejemplo, la suspensión contiene
formulación C de fibrinógeno humano y formulación C de trombina
humana.
Se obtuvo un volumen final de suspensión de 780
ml, aplicando las siguientes cantidades y parámetros:
Mezcla de fibrinógeno:
- -
- 700 ml de etanol (94% a 2ºC-8ºC)
- -
- 84,42 g de formulación C de fibrinógeno humano
- -
- 110 mg de riboflavina
La mezcla de fibrinógeno se conservó durante 8 -
16 horas a 2-8ºC mientras se agitaba.
Mezcla de trombina:
- -
- 35 ml de etanol (100% a -30ºC)
- -
- 0,54 g de formulación C de trombina humana
La mezcla de trombina se almacenó durante 8 - 16
horas a -30ºC.
Suspensión:
- -
- Se añadieron 23,0 ml de mezcla de trombina a la mezcla de fibrinógeno.
- -
- Se añadió etanol al 100% a 2 - 8ºC para llegar al volumen final de suspensión de 780 ml.
Características de la suspensión:
1. Concentración de etanol: 94%
2. Comportamiento de sedimentación:
- a)
- Volumen de sedimentación 5 minutos después de empezar: 92% del volumen de ensayo,
- b)
- Volumen de sedimentación 24 horas después de empezar: 72% del volumen de ensayo.
3. Tamaño de partículas (diámetro medio de Folk
Ward): 60,5 +/- 0,5 \mum
Se revistieron con la suspensión vehículos con
forma de tiras de colágeno. Primero, se incubaron previamente 8
tiras de esponja de colágeno en una cámara de enfriamiento, en las
siguientes condiciones:
- -
- Temperatura: 6,0ºC
- -
- Humedad relativa: 85%
- -
- Tiempo de incubación: 18,5 horas.
Las tiras de esponja de colágeno revestidas se
secaron como sigue:
Las tiras de colágeno se incubaron durante 45
minutos a una temperatura de 5ºC y una humedad relativa de 85%
Después las tiras revestidas se secaron en una
cámara de secado a vacío en las siguientes condiciones de
secado:
- -
- Condiciones del aire: temperatura de 5ºC, humedad relativa 85%
- -
- Caudal de aire por la válvula de aspiración: 1,2 m^{3} por hora
- -
- Vacío: 35 milibares
- -
- Tiempo de secado: 4 horas
La abrasión del revestimiento obtenido sobre las
tiras de esponja de colágeno era aproximadamente 0,3 mg/cm^{2}
cuando se agitaba en un agitador Vibrofix a una frecuencia de 800 -
1200 rpm durante 2 minutos.
En este ejemplo, la suspensión contiene
formulación A de fibrinógeno humano y formulación A de trombina
humana.
Se obtuvo un volumen final de suspensión de 3120
ml, aplicando las siguientes cantidades y parámetros:
Mezcla de fibrinógeno:
- -
- 2540 ml de etanol (100% a 2ºC-8ºC)
- -
- 311,6 g de formulación A de fibrinógeno humano
- -
- 440 mg de riboflavina
La mezcla de fibrinógeno se conservó durante 8 -
16 horas a 2-8ºC mientras se agitaba.
Mezcla de trombina:
- -
- 210 ml de etanol (100% a -30ºC)
- -
- 229 g de formulación A de trombina humana
Suspensión:
- -
- Se añadieron 87,3 ml de agua para inyección en la mezcla de fibrinógeno.
La mezcla de trombina se añadió a la mezcla de
fibrinógeno.
Se añadió etanol a 2 - 8ºC al 100% para llegar al
volumen final de suspensión.
Características de la suspensión:
1. Concentración de etanol: 97%
2. Comportamiento de sedimentación:
- a)
- Volumen de sedimentación 5 minutos después de empezar: 95,6% del volumen de ensayo,
- b)
- Volumen de sedimentación 24 horas después de empezar: 63,5% del volumen de ensayo.
3. Tamaño de partículas (diámetro medio de Folk
Ward): 51,8 +/- 0,8 \mum.
Se revistieron con la suspensión vehículos con
forma de tiras de colágeno. Primero, se incubaron previamente 48
tiras de esponja de colágeno en una cámara de enfriamiento, en las
siguientes condiciones:
- -
- Temperatura: 6,5ºC
- -
- Humedad relativa: 90%
- -
- Tiempo de incubación: 22,5 horas
Las tiras de esponja de colágeno revestidas se
secaron como sigue:
Las tiras de colágeno se incubaron durante 10
minutos a una temperatura de 6,5ºC y una humedad relativa de 90%
Después las tiras revestidas se secaron en una
cámara de secado a vacío en las siguientes condiciones de
secado:
- -
- Condiciones del aire: temperatura de 6,5ºC, humedad relativa 90%
- -
- Caudal de aire por la válvula de aspiración: 21 m^{3} por hora
- -
- Vacío: 58 milibares
- -
- Tiempo de secado: 4 horas
La abrasión del revestimiento obtenido sobre las
tiras de esponja de colágeno era menos de 0,1 mg/cm^{2} cuando se
agitaba en un agitador Vibrofix a una frecuencia de 800 - 1200 rpm
durante 2 minutos.
El objetivo de la presente investigación era
mostrar la eficacia de un componente de TachoComb H en condiciones
hiperfibrinolíticas usando modelos de ensayo in vitro.
TachoComb S es un parche de tipo esponja
blancuzco revestido. El parche de colágeno seco espumado se usa como
vehículo de los componentes activos sólidos. El tamaño del parche
es 9,5 x 4,8 x 0,5 cm. La cara activa es de color amarillo. Un
parche de TachoComb S de 1 cm^{2} (grosor de 0,5 cm) consta
de:
| Colágeno de origen equino | 2,1 mg |
| revestido con: | |
| fibrinógeno humano | 5,5 mg |
| trombina humana | 2,0 U.I. |
| riboflavina (color amarillo como | |
| marcador de la zona revestida) | 16,5 \mug |
Los ensayos experimentales in vivo para
encontrar la dosis, han confirmado que las concentraciones
anteriores de trombina y fibrinógeno dan como resultado una
resistencia adhesiva máxima (véase Ejemplo 3).
Se comparó TachoComb H que contenía trombina
humana, fibrinógeno humano y aprotinina con TachoComb S que contenía
sólo trombina humana y fibrinógeno humano como componentes
activos.
Se desarrollaron dos modelos de ensayo para la
determinación cuantitativa de la eficacia en condiciones
hiperfibrinolíticas que se podían considerar que eran importantes
para las condiciones quirúrgicas y que permitían llevar a cabo una
serie de ensayos necesarios para demostrar un efecto
significativo.
En el modelo de ensayo 1, la muestra de ensayo se
aplicó a una tela sintética como superficie de adherencia. Se cortó
un agujero definido en la tela para simular, por ejemplo, la
perforación de un vaso sanguíneo. Lo que se iba a sellar se expuso a
dos soluciones fibrinolíticas diferentes (soluciones de incubación)
a través del agujero. Una de estas soluciones adicionalmente
contenía el componente antifibrinolítico
\alpha2-antiplasmina.
Todas las sustancias se diluyen en tampón 1:
Trometamol 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, BSA (sin proteasa)
2 mg/ml, aziduro de Na/ml 0,5 mg/ml)
Solución de incubación I (plasminógeno 1
\mumolar, activador de plasminógeno tisular (tPA) 1 nmolar,
\alpha_{2}-antiplasmina 1 \mumolar)
49 \mul de tampón 1, pH 7,4
51 \mul de solución de plasminógeno (conc. 4,9
\mumolar actividad de plasminógeno humano Coachrom)
50 \mul de solución de tPA (50 nmolar)
100 \mul de solución de
\alpha_{2}-antiplasmina (2,5 \mumolar)
Solución de incubación II (plasminógeno 1
\mumolar, activador de plasminógeno tisular 1 nmolar)
149 \mul de tampón 1, pH 7,4, 51 \mul de
solución de plasminógeno (conc. 4,9 \mumolar actividad de
plasminógeno humano Coachrom)
50 \mul de solución de tPA (50 nmolar)
La solución de incubación se sustituyó en
periodos de 2 horas para estimular el efecto de arrastre. En esta
ocasión se controlaba la adhesión. Se puso una presión de 50
milibares sobre la muestra. Se registró el tiempo en el que la
muestra se separó a una presión de \leq 50 milibares.
El modelo de ensayo 2 era para demostrar el
efecto fibrinolítico del tejido de intestino dañado. La muestra de
ensayo se aplicó en intestino de cerdo (ex vivo) como
superficie de adhesión. Se había cortado en el intestino una
perforación definida para permitir que la solución de incubación
entrara en contacto con el coágulo de fibrina y simular un efecto
de arrastre. La solución de incubación se cambió en periodos de
tiempo registrados y en ese momento se puso una presión de 50
milibares sobre la muestra. Se registró el tiempo en el que la
muestra se despegaba a una presión de \leq 50 milibares.
Los resultados revelaron diferencias
considerables entre TachoComb H que contenía aprotinina y TachoComb
sin aprotinina.
En el modelo de ensayo 1 usando la solución de
incubación que contiene activador de plasminógeno tisular,
plasminógeno y \alpha_{2}-antiplasmina,
el tiempo de fibrinolisis para TachoComb H era 41,2 \pm 7,3
horas, comparado con 12,8 \pm 2,8 horas para TachoComb S.
En el modelo de ensayo 1 usando la solución de
incubación que contenía sólo activador de plasminógeno tisular y
plasminógeno, el tiempo de fibrinolisis para TachoComb H era 31,6
\pm 5,3 horas comparado con 8,3 \pm 1,8 horas para TachoComb
S.
En el modelo de ensayo 2, el tiempo de despegado
para TachoComb H era 78,4 \pm 16,3 horas comparado con 6,5 \pm
1,8 horas para TachoComb S.
Se podía observar todavía mucha fibrina en la
muestra de ensayo. Pero la muestra se despegó bajo presión de la
superficie del intestino porque la resistencia a la adhesión entre
el coágulo de fibrina y la superficie del intestino se hizo más
débil.
En ambos modelos se podía demostrar muy
claramente el efecto antifibrinolítico de la aprotinina como un
componente activo en TachoComb H.
En el modelo de ensayo 1, la prolongación del
tiempo de fibrinolisis debido a la aprotinina como componente activo
de TachoComb H era 320% para la solución de incubación I que
contenía \alpha_{2}-antiplasmina y 380% para la
solución de incubación II sin
\alpha_{2}-antiplasmina.
El modelo de ensayo 1 también mostró el efecto
antifibrinolítico adicional de
\alpha_{2}-antiplasmina, por prolongación del
tiempo de fibrinolisis para TachoComb H de 31,6 a 41,2 horas
(130%) y para TachoComb S de 8,3 a 12,8 horas (154%).
1. Revestimiento de diferentes vehículos
Se revistió una superficie de 2 x 4,5 cm^{2} de
cada vehículo con suspensión de revestimiento TachoComb S. La
cantidad de suspensión de revestimiento correspondía a la
especificación de TachoComb (5,5 mg fibrinógeno/cm^{2}). Las
muestras se secaron.
2. Se preparó una muestra de 1x4 cm^{2} de cada
vehículo revestido.
3. La adherencia de la capa se ensayó como
sigue.
- Balanza analítica (precisión de la medición \pm 0,5 mg)
- Agitador Vibrofix combinado con dispositivo de fijación
- Regla con graduación de milímetros
- Cronómetro, escalpelo, tubos de 2 cm de diámetro interno con
Se cortan superficies revestidas de 4 x 1
cm^{2} del vehículo revestido usando un escalpelo.
La muestra se pone en un tubo pesado con tapón.
Después se agita en un agitador Vibrofix (frecuencia:
aproximadamente 1000 rpm) durante 2 minutos.
Se saca la lámina y se vuelve a pesar la cantidad
residual de material de revestimiento (abrasión: mg/cm^{2}).
Abrasión \
(mg/cm^{2}) = \frac{\text{peso del residuo (mg) - tara (mg)}}{4 \
cm^{2}}
Ninguno de los vehículos, excepto la esponja de
colágeno Nycomed, es flexible después de revestimiento.
Hay que recortar la muestra con mucho cuidado. Si
se recorta usando unas tijeras, se desprenderá mucho material de
revestimiento debido a que la propia capa es rígida. El parche
Ethisorb® casi no mostró conexión con el material de revestimiento
en absoluto. Cuando se agita un poco, se deshace como una
"alfombra".
La diferencia entre la esponja de colágeno
Nycomed y otros materiales de vehículo se muestra bastante
claramente.
1. Revestimiento de diferentes vehículos
Se revistió una superficie de 2 x 4,5 cm^{2} de
cada vehículo con suspensión de revestimiento TachoCombS.
La cantidad de suspensión de revestimiento
correspondía a la especificación de TachoComb (5,5 mg
fibrinó-
geno/cm^{2}). Las muestras se secaron.
geno/cm^{2}). Las muestras se secaron.
2. Se preparó una muestra de 5-7
cm^{2} de cada vehículo revestido. Se determinó la superficie
exacta inicial de la muestra seca.
3. La muestra se humedeció y se puso en una
lámina de látex fijada en un equipo especial como se describe con
detalle en "procedimiento". Se puso presión sobre la lámina de
látex que se expandió. Después de 2 veces de expansión y
relajación, la lámina se expande por tercera vez. La superficie del
vehículo se midió en el punto mayor de expansión.
- Bomba peristáltica (IKA PA-SF)
- Frasco de tampón a presión (3 salidas)
- Manómetro VDO (0-250 milibares)
- Embudo de vidrio (\diameter abertura: 30 mm, abertura 2: 15 mm)
- Tubos de silicona y pinzas, guantes de Látex (Semper med), escalpelo, regla con graduación de milímetros, tijeras
El siguiente equipo se conecta estanco al aire a
tres salidas del frasco de tampón a presión mediante tubos de
silicona:
a) bomba peristáltica
b) manómetro
c) embudo de vidrio/abertura 2
Se corta una lámina doble de aproximadamente 8 x
8 cm^{2} de un guante de látex. Esta lámina se fija al embudo de
vidrio/abertura 1, estanco al aire.
Se corta una superficie de aproximadamente
5-7 cm^{2} del vehículo revestido usando un
escalpelo.
Se mide la superficie de la muestra (superficie
inicial). El revestimiento de la muestra se humedece con solución
salina y se pone sobre la lámina de látex. Después se presiona
contra la lámina de látex manualmente durante aproximadamente 1
minuto.
Usando la bomba peristáltica, la lámina de látex
se expande mediante una presión de aproximadamente 70 milibares.
Esto se repite dos veces con relajación de la lámina de látex cada
vez. En la tercera expansión se mide la superficie (longitud y
anchura) del vehículo revestido en el punto más alto de la expansión
de la lámina de látex.
\text{Factor
de "Elasticidad"} = \frac{\text{Superficie del vehículo en la
tercera expansión}}{\text{Sperficie inicial de la
muestra}}
La elasticidad de la esponja de colágeno Nycomed
humedecida (TachoComb S) es una de las características importantes
del producto. La elasticidad es esencial en la cirugía torácica y
abdominal. Después del pegado, el vehículo debe poder seguir, por
ejemplo, los movimientos de expansión relajación de los pulmones o
intestinos. Especialmente Ethisorb® no mostró elasticidad en
absoluto. Se despegó del revestimiento inmediatamente. El
revestimiento Willospon® Spezial y Opraskin® mostraron defectos
estructurales durante el ensayo.
1. Revestimiento de diferentes vehículos
Se revistió una superficie de 2 x 4 cm^{2} de
cada vehículo con suspensión de revestimiento TachoComb S. La
cantidad de suspensión de revestimiento correspondía a la
especificación de TachoComb (5,5 mg de fibrinógeno/cm^{2}). Las
muestras se secaron.
2. La manipulación de las muestras de vehículo
revestidas para usar en cirugía endoscópica, y la pérdida de
revestimiento debido a esta manipulación se documentan por un
equipo de fotografía digital.
- Endodock: Herramienta endoscópica diseñada para el uso de TachoComb® en cirugía endoscópica (véase la Figura 7). Equipo de fotografía digital.
Serie de fotografías tomadas de cada
vehículo:
1. Fotografía: Documentación de muestras de
vehículos no revestidos y revestidos.
2. Fotografía: Las muestras revestidas se
insertan en el equipo endoscópico (Endodock). La muestra se debe
aplanar manualmente para que se pueda envolver alrededor de una
"vastago" de guía. Después la muestra se inserta cuidadosamente
en el tubo de acero de 10 mm de diámetro.
Documentación de la muestra parcialmente
insertada en el tubo de Endodock.
3. Fotografía: La muestra se empuja con cuidado.
Después la muestra debe estar no plegada. El revestimiento que se
ha desprendido del vehículo debido a la manipulación se recoge al
lado del vehículo. Se documenta la muestra no plegada después de
insertar en el equipo endoscópico y la pérdida de revestimiento
debido a esta manipulación.
TachoComb S (esponja de colágeno equino
revestida/Nycomed) en cirugía endoscópica es la aplicación más
exigente del producto. TachoComb S se inserta en un equipo
endoscópico. El tubo de este equipo generalmente tiene un diámetro
de 10-13 mm. Para insertarlo en el tubo, TachoComb
S se aplana y después se envuelve alrededor de una "vástago"
de guía y después se inserta cuidadosamente en el tubo. Por lo
tanto, la conexión del revestimiento al vehículo y consigo mismo
debe ser fuerte, pero el producto debe permanecer suficientemente
flexible en condiciones secas para doblarse y enrollarse. Cuando se
sitúa en el sitio de la cirugía TachoComb S se extrae cuidadosamente
del tubo. Después se tiene que desenrollar y poner en la superficie
de la herida. Esto a menudo requiere algunos ajustes. Por lo tanto
la adhesión de la capa al vehículo debe ser bastante fuerte para
aguantar esta manipulación.
Los resultados se ven en las Figuras
1-6. Un cálculo de la pérdida de material de
revestimiento es la siguiente:
| Opraskin® | 30-40% |
| Willospon® forte | 60-70% |
| Willospon® Spezial | 50% |
| Tejido de punto Tacotamp® NU | 60-70% |
| Parche Ethisorb® | 95% |
| Esponja de colágeno Nycomed | < 5%. |
Puesto que Ethisorb® es un vehículo muy rígido la
adherencia del revestimiento es muy mala. Por lo tanto Ethisorb®
revestido pierde casi todo el revestimiento en esta investigación.
Comparado con la esponja de colágeno revestida de Nycomed, todos
los demás vehículos investigados tienen una superficie plana que hay
que revestir. Por lo tanto, el revestimiento se deposita como una
"alfombra plana" sobre el vehículo. Esto conduce a una
estructura bastante inflexible de los vehículos revestidos secos.
El doblado o enrollado a menudo rompe el propio revestimiento.
Después de insertar los vehículos revestidos en
el tubo del equipo endoscópico y después de la extensión de la
muestra, todos los vehículos excepto la esponja de colágeno de
Nycomed perdieron bastante revestimiento, de forma que quedaron
grandes zonas sin material de revestimiento.
La estructura y textura de la esponja de colágeno
de Nycomed es la base de la gran flexibilidad de TachoComb S en
estado seco o húmedo. La esponja de colágeno Nycomed está espumada y
tiene cámaras poligonales en el interior. En la superficie estas
cámaras se cortan en cavidades. Estas cavidades aumentan la
superficie de revestimiento. Durante el revestimiento, la suspensión
de revestimiento se distribuye uniformemente sobre la superficie
estructurada. Durante el secado la solución que contiene tanto
fibrinógeno como trombina se fija en forma de sólidos en las
cavidades. Por lo tanto TachoComb S se puede cortar en los tamaños
deseados y se puede insertar en equipo endoscópico con sólo una
pequeña pérdida de material de revestimiento o sin pérdida en
absoluto.
La gran flexibilidad de TachoComb S seco es una
gran ventaja comparado con todos los demás vehículos
investigados.
La dosis de los componentes activos se ha
encontrado por dos modelos experimentales distintos, en los que se
ha medido la resistencia a la adherencia: resistencia a la tracción
en hígado de rata, resistencia a la adherencia frente a elevada
presión en tejido de riñón de rata.
Se hizo una herida de 1 x 1 cm y aproximadamente
1 mm de profundidad en el lóbulo izquierdo del hígado de ratas
anestesiadas, con el fin de producir una hemorragia que rezuma. La
herida se selló con un trozo de TachoComb S que se había conectado
a una balanza de resorte. Se midió la tracción a la que TachoComb S
se desprende.
Se produjo una herida de fuerte hemorragia de
nivel liso en el riñón izquierdo de ratas anestesiadas, cortando
aproximadamente un cuarto de su masa. La herida se selló con
láminas de ensayo TachoComb S. La presión en el tejido se aumentó
cerrando el drenaje venoso y bombeando una solución isotónica de
sal de citrato (pH 7,2) en el riñón. Se midió la presión a la que
TachoComb S empezó a despegarse.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos revelaron diferencias
considerables entre diversas variaciones. El intervalo óptimo para
trombina humana era 0,9 a 10 U.I./cm^{2} con un contenido de
fibrinógeno humano constante de aproximadamente 5 mg/cm^{2}. El
intervalo óptimo de fibrinógeno humano era 2,9 a 7,2 mg/cm^{2}
con un contenido de trombina humana constante de 2
U.I./cm^{2}.
Estos ensayos in vivo confirmaron que
tanto la concentración de fibrinógeno (4,3 - 6,7 mg/cm^{2}) como
la concentración de trombina (1,5 - 2,5 U.I./cm^{2}), que se usan
en otras formulaciones de TachoComb (TachoComb® y TachoComb H)
también dieron como resultado máxima resistencia a la adherencia
para TachoComb S.
El objetivo de esta investigación era comparar la
eficacia hemostática de TachoComb H (que contiene aprotinina) con
TachoComb S (sin aprotinina) en un modelo canino de lesiones de
bazo e hígado. Se escogieron incisiones y pinchazos (0,5 cm de
profundidad) para mimetizar la hemorragia que rezuma. Se llevó a
cabo la resección del extremo del lóbulo craneal del hígado para
mimetizar una herida de superficie con fuerte hemorragia (de 2 a 3
cm^{2}). Se aplicó un parche TachoComb H o TachoComb S como
único medio de hemostasis de las heridas (se usó el mismo lote para
la lesión de bazo e hígado en el mismo perro). Se hizo la necropsia
48 horas después de cirugía, ya que este es el periodo con mayor
riesgo de resangrado en la práctica clínica.
Se logró la hemostasis completa con ambos
productos. No se observaron casos de hemorragia secundaria en la
necropsia a las 48 horas ni por observación a simple vista ni por
examen histológico.
Histológicamente tampoco había diferencias entre
los perros a los que se aplicó TachoComb H o TachoComb S, cuando se
evaluaron las lesiones del bazos y del hígado cubiertas con los
parches respectivos en relación con la hemostasis y curación de la
herida. No se observó ningún caso de hemorragia secundaria después
de cirugía.
Los datos de recuento sanguíneo revelaron
resultados similares para ambos grupos de tratamiento con una ligera
subida del recuento de glóbulos blancos 48 horas después de
cirugía. No había diferencias entre los grupos o entre el tiempo,
relativo a cualquiera de los otros parámetros evaluados. Los ensayos
de coagulación tampoco revelaron diferencias en relación con la
presencia o ausencia de aprotinina. Fue evidente un aumento del
contenido de fibrinógeno en la sangre en ambos grupos de
tratamiento a las 48 horas después de cirugía. El aumento del
recuento de glóbulos blancos y contenido de fibrinógeno se puede
atribuir a una respuesta inflamatoria al trauma quirúrgico, y no se
consideran efectos secundarios tóxicos de TachoComb H o S.
Se concluye que TachoComb S (sin aprotinina)
ejerce la misma eficacia que TachoComb H (que contiene aprotinina)
en el tratamiento de heridas parenquimales con fuerte hemorragia y
rezumado en perros. En la estabilidad del coágulo en las
condiciones elegidas no influía la presencia o ausencia de
aprotinina.
El ensayo se diseñó para evaluar la eficacia
inmediata y resistencia a corto plazo de un muletón hemostático en
una lesión de bazo inducida en el cerdo.
En este estudio se usaron 24 cerdos hembras. Se
ensayaron aleatoriamente 2 grupos de muletones hemostáticos:
TachoComb H con aprotinina y TachoComb S sin aprotinina.
El día de la cirugía el animal recibía un muletón
que obturaba directamente una lesión de 2 x 3 cm normalizada creada
en la parte central del bazo.
Se evaluó el efecto hemostático e inmediato,
contando el número de ampollas y midiendo el tiempo necesario para
parar la hemorragia. Se observó la adherencia de TachoComb H y
S.
Después de 72 horas, se investigó el
comportamiento a corto plazo y la resistencia de ambos materiales,
aumentando la presión en el interior del bazo (pinzado de los vasos
venosos).
Cuando la presión llegó a un estado casi
estacionario, se administró por vía IV un bolo de adrenalina (0,02
mg ó 0,04 mg) para aumentar la presión arterial, asociada o no de
acuerdo con una infusión de hidrocloruro de dobutamina.
Mediante estas sustancias farmacológicas, se
anotó para cada animal la rotura de la presión de sangrado de la
lesión reparada por TachoComb H y S.
No se detectó diferencia del efecto hemostático
entre los tratamientos en el momento de la cirugía de la lesión del
bazo.
En una segunda observación, después de 72 horas,
el aspecto macroscópico de ambas muletones era idéntico.
Las mediciones de presión aguda y resistencia a
la rotura no eran significativamente diferentes entre ambos grupos
experimentales.
No se produjo rotura del material. Se observó
hemorragia de la lesión en 4 animales con TachoComb S y en 2
animales con TachoComb H (con una ampolla adicional en el grupo
4).
El examen histológico sugería que la aprotonina
puede ejercer un efecto protector en la estructura del muletón,
parecía que la aprotonina modificaba el modelo microscópico
disminuyendo la degradación del muletón. No se observó un modelo
celular específico.
Se investigó la actividad hemostática inmediata
de 2 formulaciones deTachoComb, S y H, en modelo de lesión de bazo
normalizada patrón en 24 cerdos.
Ambos materiales se comportan de forma similar en
cuanto a la eficacia, adherencia a la lesión y adaptabilidad al
parénquima. Esta eficacia era admirable.
Se investigó la resistencia a la biodegradación y
proteolisis a las 72 horas después de cirugía, aumentando la presión
en el interior del bazo (por medios mecánicos y farmacológicos), y
se registró la resistencia local de los muletones TachoComb H y S.
No se pusieron en evidencia diferencias significativas de la
resistencia de los 2 materia-
les.
les.
Sin embargo, las investigaciones histopatológicas
indicaban que la degradación proteolítica de TachoComb S era
ligeramente más pronunciada que la de TachoComb H.
Se usaron TachoComb S o TachoComb H como único
medio de hemostasis para sellar lesiones esplénicas con fuerte
hemorragia en cerdos (superficie de la lesión 2 cm x 3 cm,
profundidad 3 - 5 mm; n = 12 por grupo). Después de 72 horas, se
aumentó la presión en el interior del bazo ligando las venas del
bazo. Después se aumentó la presión en el interior del bazo
adicionalmente por inyección de adrenalina. Se observó en los
cerdos señales de resangrado o de aparición de ampollas de sangre
bajo el parche. Se realzaron la histopatología de muestras (sitio
de la lesión cerrado con TachoComb H y S) después de necropsia.
TachoComb S y H ejercieron una eficacia similar,
de adherencia a la lesión y adaptabilidad a la parénquima.
El ensayo se diseñó para evaluar la eficacia
inmediata y resistencia a corto plazo de un muletón hemostático e
una lesión de bazo inducida en el cerdo en un modelo de
pancreatitis aguda.
En este estudio se usaron 20 cerdos hembras. Se
ensayaron aleatoriamente 2 grupos de muletones hemostáticos:
TachoComb H con aprotinina y TachoComb sin aprotinina.
El día de la cirugía los animales recibieron un
muletón que obturaba directamente una lesión de 2 x 3 cm
normalizada creada quirúrgicamente en la parte ventral del
bazo.
Se evaluó el efecto hemostático inmediato del
muletón, contando el número de ampollas y midiendo el tiempo
necesario para parar la hemorragia. Se observó la adherencia de
TachoComb H y S.
Después, usando una jeringuilla estéril, se
pinchó la vesícula biliar, se recogió la bilis, y se inyectaron 10
ml de bilis por el conducto de Wirsung, para inducir pancreatitis.
Se controlaron los niveles de enzimas en la sangre antes y
diariamente después de la cirugía (niveles de lipasa y
amilasa).
Se depositaron trozos pequeños de TachoComb H y S
sobre el parénquima del páncreas en su conexión al intestino.
Después de 72 horas, se investigó el
comportamiento a corto plazo y la resistencia a la degradación
enzimática de TachoComb H y S, aumentando la presión en el interior
del bazo (pinzado de los vasos venosos y medios farmacológicos).
Cuando la presión llegó a un estado casi
estacionario, se administró por vía iv un bolo de adrenalina (0,02
mg ó 0,04 mg) seguido de una infusión de noradrenalina de 0,02 a
0,04 mg/min para aumentar la presión arterial, asociada o no a una
perfusión de hidorocloruro de dobutamina de 0,3-0,6
mg/min.
Mediante estas sustancias farmacológicas, se
anotó la rotura de la presión de sangrado de la lesión reparada por
TachoComb H y S para cada animal.
En el bazo, ambos materiales se comportan de
forma similar en cuanto a la eficacia hemostática inmediata,
adherencia a la lesión y adaptabilidad al parénquima. Su eficacia
era admirable.
Por examen macroscópico ambas muletones estaban
inalteradas, el día 3 aunque las condiciones enzimáticas eran
graves, especialmente el día 2 en la sangre, y todavía el día 4 en
el fluido peritoneal.
A las 72 horas, no se podía poner de manifiesto
diferencias significativas de la resistencia de ambos materiales
después de aumentar la presión en el bazo.
Se produjo una rotura del material en el grupo de
TachoComb S. Se observó hemorragia de la lesión en 1 animal con
TachoComb S y en 2 animales con TachoComb H (con una ampolla
adicional en el grupo de TachoComb H).
Las investigaciones histopatológicas no indicaban
diferencias significativas en la degradación de TachoComb S
comparado con TachoComb H. No se observó un modelo celular
específico en el bazo. Incluso en las muestras pancreáticas, los
trozos de TachoComb H y S en contacto cercano con las enzimas
pancreáticas no mostraron ningún cambio principal.
En conclusión, no aparecían diferencias claras
entre TachoComb S y TachoComb H en relación con su resistencia a la
rotura en condiciones de un entorno con las enzimas pancreáticas
aumentadas.
No se podía detectar evidencia macroscópica o
microscópica específica de modificación tanto de los muletones
TachoComb H como S.
Se estudió la eficacia hemostática de TachoComb S
y TachoComb H en un modelo de lesión de bazo normalizado (superficie
de la lesión 2 cm x 3 cm, profundidad aproximadamente 3 mm; n = 10
por grupo) en cerdos con pancreatitis aguda inducida por inyección
retrógrada de bilis en el conducto de Wirsung y posterior ligación
del conducto pancreático. También se aplicaron pequeños trozos de
TachoComb H y S sobre el páncreas en el sitio de ligación del
conducto pancreático. Después de 72 horas, se aumentó la presión en
el interior del bazo ligando las venas del bazo y por inyección por
vía IV de adrenalina.
En el bazo TachoComb S y H se comportaron de
forma similar en relación con la eficacia hemostática inmediata,
adherencia a la lesión y resistencia a la mayor presión en el
interior del bazo a pesar del marcado aumento de los niveles de
enzimas pancreáticas (aumento de 20-100 veces de
amilasa y lipasa en la sangre, y aumento de 10-100
veces de las enzimas pancreáticas en el fluido peritoneal comparado
con los niveles basales). Las investigaciones histopatológicas no
indicaron diferencias significativas en la degradación de TachoComb
S y TachoComb H. No se observó modelo celular específico en el bazo.
Incluso en las muestras pancreáticas después de contacto cercano de
TachoComb H y S con altas concentraciones de enzimas pancreáticas,
la adherencia de TachoComb H y S y la histopatología no revelaron
diferencias importantes.
Por lo tanto, no aparecieron diferencias
macroscópicas o microscópicas específicas entre TachoComb S y H en
este modelo altamente estresante de pancreatitis aguda en
cerdos.
El objetivo de esta estudio era comparar la
eficacia de TachoComb S y TachoComb H después de aplicación
neuroquirúrgica. Se indujeron lesiones cerebrales en conejos en
condiciones normales de coagulación (reacción del tejido cerebral =
RTC, n = 12 conejos, con requisitos adecuados n = 10) y en
condiciones hiperfibrinolíticas (HF) por aplicación local de
r-tPA (n = 10 conejos). Se hicieron tres lesiones
corticales por hemisferio (total de 6 lesiones por animal; lesión
cerebral perforada de 3 mm de profundidad y 4 mm de diámetro).
Dos de cada tres lesiones por hemisferio se
trataron con TachoComb H o TachoComb S respectivamente, y una lesión
por hemisferio se dejó vacía como testigo. Después de cerrar las
lesiones con TachoComb H o S, se midió el tiempo de hemorragia con
gran aumento con irrigación de bajo flujo continuo con solución
salina. Después de lograr la hemostasis en todas las lesiones, se
indujo hipertensión arterial por inyección por vía IV de adrenalina
(0,01 mg/kg de adrenalina), aumentando así la presión arterial
media (PAM) a al menos 12 mm de Hg. Durante este procedimiento se
continuó la observación del resangrado. Después de disminuir la PAM
a valores normales, se cerró otra vez la piel. El momento de la
necropsia era los días 3 y 7 (n = 5 conejos cada uno). En tres
animales se llevó a cabo la formación de imágenes por resonancia
magnética nuclear antes de la necropsia el día 3. En la necropsia se
llevó a cabo una observación a simple vista de los sitios de las
lesiones y se tomaron muestras para la histopatología.
Después de fijar las lesiones descritas en las
series RTC, se dejó gotear r-tPA sobre la lesión
(0,3 mg de r-tPA en 0,5 ml de solución salina por
lesión) antes de sellar todas las lesiones alternativamente con
TachoComb S o TachoComb H. Se midió el tiempo de hemorragia con un
gran aumento y se llevó a cabo la irrigación baja continua con
solución salina. Se observó la necropsia por a simple vista el día 1
(n = 7) y día 3 (n = 3). Se llevó a cabo la histopatología de las
muestra tomadas el día 3 por razones de comparación.
Durante el transcurso del estudio completo, no
fueron evidentes diferencias entre TachoComb S y TachoComb H, ni
con respecto a la eficacia de sellado, mayor PAM tolerada y duración
del tiempo de hemorragia, ni en relación con la histopatología. Era
evidente la hemorragia grave en animales de las series HF no sólo en
el sitio de la lesión si no bajo la piel de toda la cara. A pesar
de estas condiciones graves TachoComb S ejerció una eficacia
similar comparado con TachoComb H.
Se usan selladores de fibrina fluidos a gran
escala para la hemostasis en neurocirugía. Existen datos publicados
no exhaustivos de la reacción del tejido cerebral a TachoComb® y el
uso de agentes antifibrinolíticos (por ejemplo aprotinina) todavía
es controvertido.
El diseño del estudio se centraba en dos
problemas principales: La evaluación de la reacción del tejido
cerebral local a corto plazo después de aplicar TachoComb H (TCH) y
TachoComb S (TCS) en lesiones corticales comparado con lesiones
testigo (LT), usando métodos histológicos y las modernas técnicas de
formación de imágenes.
El segundo objetivo era el estudio de la eficacia
hemostática de los productos TachoComb H y S en condiciones de
coagulación normal (Grupo RTC) y después de inducir localmente
hiperfibrinolisis grave (Grupos HF), y evaluar si la aprotinina
tiene alguna influencia en las cualidades hemostáticas y fuerza de
adherencia de la preparación.
En una serie de 22 conejos jóvenes, se hicieron
tres lesiones corticales en cada hemisferio. Se asignaron doce
animales al grupo de reacción de tejido cerebral (RTC) y 10 al
grupo de hiperfibrinolisis (HF).
En los animales RTC dos de las lesiones se
llenaron con TachoComb H y TachoComb S, respectivamente, mientras
que la tercera se dejó vacía como testigo. Se midió el tiempo de
hemorragia y se controló la aparición de resangrado debido a la
hipertensión arterial inducida. Los animales se sacrificaron los
días 3 y 7 después de la cirugía y se llevó a cabo el examen
histológico. En tres animales RTC se llevó a cabo la formación de
imágenes por resonancia magnética nuclear para la evaluación de
edema cerebral, el día 3, justo antes de la eutanasia.
En los animales HF, en los que se había inducido
previamente un estado hiperfibrinolítico local grave con un
activador de plasminógeno tisular recombinante
(r-tPA), las tres lesiones de un hemisferio se
trataron con TachoComb H y el otro hemisferio con TachoComb S. Se
midió el tiempo de hemorragia, y en tres animales se llevó a cabo
el examen histológico el día 3.
En condiciones de coagulación normales (animales
BTR), la hemostasis con TCH y TCS era significativamente más rápida
(p<0,001) que sin agente hemostático. Se demostró que no había
diferencia entre los tiempos de hemorragia de ambos productos (p =
0,294), pero que estos tiempos eran más cortos que los de las
lesiones testigo (p<0,001).
Durante la hipertensión arterial, se produjo
resangrado en 1 de 24 lesiones TCH, 3 de 24 TCS, y 19 de 24 lesiones
testigos. La presencia de agente hemostático prevenía
consistentemente el resangrado durante la presión arterial aumentada
gravemente (Chi cuadrado = 16,3; p>0,001). A su vez, la ausencia
de TCH o TCS durante la mayor presión arterial, mostró un riesgo de
aparición de resangrado de 80%.
El análisis estadístico de los tiempos de
resangrado en el grupo de hiperfibrinolisis (animales HF) demostró
que no había diferencias entre los tiempos de hemorragia de ambos
productos (ensayo de: orden con signo p = 0,927 y ensayo T p =
0,4102).
Finalmente, dentro de n intervalo de seguridad de
99,73% (D < 3 sd D=ns) se descartó una diferencia significativa
entre la eficacia hemostática del mismo producto en ambas
situaciones de coagulación.
TachoComb H and TachoComb S no indujeron cambios
histológicos específicos en el tejido cerebral. Ambos productos
tienen una buena biocompatibilidad perénquimal, puesto que no
inducen más reacción en el tejido que la lesión. No eran
morfológicamente evidentes efectos adversos asociados a la
combinación de productos. El examen histológico no reveló
diferencias entre ambos productos no en condiciones de coagulación
normales y gravemente cambiadas. TachoComb H y S tienen la misma
eficacia hemostática y resistencia a la adherencia tanto en
coagulación normal como hiperfibrinolisis. Hay una fuerte evidencia
de que la aprotonina no influye en las calidades hemostáticas y
fuerza de adherencia, incluso en condiciones de coagulación
gravemente modificadas.
Comparado con la bibliografía, TachoComb H y S
establecen hemostasis mucho más rápidamente que la celulosa oxidada
y el muletón de colágeno.
Claims (18)
1. Una composición sólida, que consta
esencialmente de:
a) un vehículo que tiene al menos una de las
siguientes propiedades físicas:
- -
- módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm^{2},
- -
- densidad de 1-10 mg/cm^{3},
- -
- diámetro de cámara mayor que 0,75 mm y menor que 4 mm y/o que tiene un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm
y distribuido uniformemente y fijado sobre dicho
vehículo una mezcla de:
b) fibrinógeno humano sólido, y
c) trombina humana sólida.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el vehículo de colágeno es una esponja
de colágeno que comprende material de colágeno de tipo I de fuentes
de mamíferos, transgénicos o recombinantes.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el vehículo tiene uno o más lados
activos en los que el fibrinógeno está presente en una cantidad de
2-10 mg/cm^{2}, tal como 4,3-6,7
mg/cm^{2}, preferiblemente aproximadamente 5,5 mg/cm^{2}, y la
trombina está presente en una cantidad de 1,5-5,5
U.I./cm^{2}, preferiblemente aproximadamente 2,0
U.I./cm^{2}.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en la que el fibrinógeno
es purificado de una fuente natural.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en la que el fibrinógeno
es transgénico o recombinante.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en la que la trombina es
purificada de una fuente natural.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en la que la trombina es
transgénica o recombinante.
8. Una composición sólida para hemostasis, sellar
tejidos y pegar tejidos que consta de un vehículo flexible, que al
menos tiene una de las siguientes propiedades físicas:
- -
- módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm^{2},
- -
- densidad de 1-10 mg/cm^{3},
- -
- diámetro de cámara mayor que 0,75 mm y menor que 4 mm y/o que tiene un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm,
y que además comprende una mezcla de:
- -
- fibrinógeno humano sólido, y
- -
- trombina humana sólida
y no comprende ningún agente antifibrinolítico,
tal como aprotinina, ácido
\varepsilon-amino-caproico o
\alpha_{2}-antiplasmina,
- -
- estando fijado el fibrinógeno humano sólido y la trombina humana sólida al vehículo de manera que la abrasión es menor que 1,0 mg/cm^{2} cuando una muestra del material revestido se agita en un agitador Vibrofix a una frecuencia de aproximadamente 1000 rpm durante 2 minutos y
- -
- si el material revestido se inserta en un equipo endoscópico y después se quita, el material está sustancialmente inalterado y tiene una perdida de material de menos de 20%, como una indicación de la flexibilidad del vehículo y la adherencia del sólido del fibrinógeno humano sólido y la trombina humana sólida
- -
- siendo dicho material sustancialmente estanco al aire y estanco a los líquidos, y con un factor de elasticidad de al menos 1,25, determinado por un ensayo que comprende fijar el vehículo revestido en una lámina de látex, expansión del látex por presión tres veces, y la tercera vez medición de la superficie del vehículo revestido en el punto más alto de la expansión de la lámina de látex, y comparación de la superficie expandida del vehículo revestido con la superficie inicial de la superficie revestida.
9. Uso de un vehículo de colágeno que tiene al
menos dos de las siguientes propiedades físicas:
- -
- un módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm^{2},
- -
- una densidad de 1-10 mg/cm^{3},
- -
- diámetro de cámara mayor que 0,75 mm y menor que 4 mm y/o que tiene un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm
y una cantidad suficiente de fibrinógeno humano y
una cantidad suficiente de trombina humana para preparar un
producto para sellar de tejidos.
10. Uso de un vehículo que tiene al menos dos de
las siguientes propiedades físicas:
- -
- un módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm^{2},
- -
- una densidad de 1-10 mg/cm^{3},
- -
- diámetro de cámara mayor que 0,75 mm y menor que 4 mm y/o que tiene un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm
y una cantidad suficiente de fibrinógeno humano y
una cantidad suficiente de trombina humana para preparar un
producto para hemostasis.
11. Uso de un vehículo de colágeno que tiene al
menos dos de las siguientes propiedades físicas:
- -
- un módulo de elasticidad en el intervalo de 10-50 N/cm^{2},
- -
- una densidad de 1-10 mg/cm^{3},
- -
- diámetro de cámara mayor que 0,75 mm y menor que 4 mm y/o que tiene un diámetro medio de cámara inferior a 3 mm
y una cantidad suficiente de fibrinógeno humano y
una cantidad suficiente de trombina humana para preparar un
producto para pegar tejidos.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9-11, para intervenciones
quirúrgicas en el sistema en el sistema gastrointestinal, tal como
esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, en
órganos parenquimales, tales como hígado, bazo, páncreas, riñones,
pulmones, glándulas suprarrenales, tiroides y nódulos linfáticos,
cirugía cardiovascular, cirugía torácica incluyendo cirugía de la
tráquea, bronquios o pulmones, intervenciones quirúrgicas en la
zona de oído, nariz y garganta (ENT) incluyendo cirugía dental,
ginecológica, urológica, vascular, ósea (por ejemplo, resección de
esponjosa), y cirugía de urgencia, cirugía neurológica, fístulas
linfáticas, biliarw y cefalorraquídeas (CSF), y fugas de aire
durante la cirugía torácica o pulmonar.
13. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 -12, en el que el vehículo de colágeno es una
esponja de colágeno, por ejemplo una esponja de colágeno que consta
esencialmente de fibras de colágeno de tipo I.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9-13, en el que el vehículo tiene
uno o más lados activos en los que el fibrinógeno está presente en
una cantidad de 2 - 10 mg/cm^{2}, tal como 4,3 - 6,7 mg/cm^{2},
preferiblemente alrededor de 5,5 mg/cm^{2}, y la trombina está
presente en una cantidad de 1,5 - 5,5 U.I./cm^{2},
preferiblemente 2,0 U.I./cm^{2}.
15. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 - 14, en el que el fibrinógeno se purifica de una
fuente natural.
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 - 15, en el que el fibrinógeno es transgénico o
recombinante.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 - 16, en el que el la trombina se purifica de
una fuente natural.
18. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 - 17, en la que la trombina es transgénica o
recombinante.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| WO2004087227A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
| US7252837B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
| US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| US20040131771A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-07-08 | Poul Egon Bertelsen | Coating of particulate material with organic based coating composition for the preparation of drug delivery systems |
| JP4769578B2 (ja) * | 2003-01-20 | 2011-09-07 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 止血用材料 |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US7186684B2 (en) | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
| RU2396985C2 (ru) | 2004-08-03 | 2010-08-20 | Тиссьюмед Лимитед | Материалы, обладающие адгезией к тканям |
| JP5058808B2 (ja) | 2004-10-20 | 2012-10-24 | エシコン・インコーポレイテッド | 医療器具用の強化された吸収性複層布およびその製造方法 |
| CA2584698C (en) | 2004-10-20 | 2014-02-25 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| KR20060040329A (ko) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | 나건 | 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법 |
| DK1879606T3 (da) | 2005-04-25 | 2013-09-23 | Massachusetts Inst Technology | Selvorganiserende peptider til fremme af hæmostase |
| JP4864348B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-02-01 | 川澄化学工業株式会社 | 神経再生チューブ |
| CA2640629A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
| EP1986709B8 (en) | 2006-02-14 | 2017-10-18 | Cook Medical Technologies LLC | Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins |
| ES2673947T3 (es) | 2006-04-25 | 2018-06-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Composiciones y métodos para afectar al movimiento de contaminantes, líquidos corporales u otras entidades y/o afectar a otras condiciones fisiológicas |
| MX2008014847A (es) | 2006-05-31 | 2009-04-30 | Baxter Int | Metodo para crecimiento interno en la celula dirigido y regeneracion controlada de los tejidos en la cirugia espinal. |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | 巴克斯特國際公司 | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| NZ574653A (en) * | 2006-08-04 | 2012-11-30 | Stb Lifesaving Technologies Inc | Solid dressing for treating wounded tissue |
| GB0623607D0 (en) * | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
| US8607969B2 (en) * | 2007-02-05 | 2013-12-17 | Asahi Kasei E-Materials Corporation | Composition comprising hydrogen storage alloy and resin |
| CN101053679B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-05-26 | 浙江大学 | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 |
| DE102007037056A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
| DE102007037053A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation |
| DE102007045066A1 (de) | 2007-09-20 | 2009-04-02 | Mike Ehrlich | Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide |
| DE102007000574A1 (de) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH | Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung |
| ES2662647T3 (es) | 2007-10-30 | 2018-04-09 | Baxter International Inc. | Uso de una biomatriz de colágeno biofuncional regenerativa para tratar defectos viscerales o parietales |
| CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
| CA2716872C (en) | 2008-02-29 | 2015-02-10 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| WO2010002435A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Kulinets Irina B | Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components |
| RU2011118341A (ru) | 2008-10-06 | 2012-11-20 | 3-Д Матрикс, Лтд. (Jp) | Агент для окклюзии тканей |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| HRP20150255T1 (hr) | 2009-06-16 | 2015-05-08 | Baxter International Inc. | Hemostatiäśna spužva |
| US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
| EP2477617B1 (en) | 2009-09-18 | 2018-01-31 | Bioinspire Technologies Inc. | Free-standing biodegradable patch |
| US9439941B2 (en) | 2009-12-14 | 2016-09-13 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device (NCBD) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
| US8771258B2 (en) | 2009-12-16 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
| WO2011092694A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Method for improved fibrin sealing |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| JP5973997B2 (ja) | 2010-06-01 | 2016-08-23 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 乾燥した安定な止血用組成物を作製するためのプロセス |
| AU2011260260B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-09-03 | Baxter Healthcare S.A. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| ES2682302T3 (es) | 2010-06-01 | 2018-09-19 | Baxter International Inc | Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables |
| CN103096944A (zh) * | 2010-07-20 | 2013-05-08 | 一般财团法人化学及血清疗法研究所 | 组织粘合用片制剂 |
| TWI552774B (zh) | 2011-05-24 | 2016-10-11 | 武田公司 | 經輥軋之膠原蛋白載體 |
| RU2013155713A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
| US20130041406A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Brian W. Bear | Surgical staple with localized adjunct coating |
| EP2556842A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-13 | Bioftalmik, S.L. | Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof |
| MX346958B (es) | 2011-10-11 | 2017-04-06 | Baxter Int | Composición hemostatica. |
| WO2013053759A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
| SG11201401878SA (en) | 2011-10-27 | 2014-09-26 | Baxter Int | Hemostatic compositions |
| CN104159527B (zh) | 2012-03-06 | 2017-04-12 | 弗罗桑医疗设备公司 | 包含止血糊剂的压力容器 |
| ES2890098T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-01-17 | Teijin Ltd | Moldeado de láminas y material hemostático |
| BR112014028594B1 (pt) * | 2012-05-24 | 2021-11-30 | Takeda As | Aparelho para prover um carregador de colágeno enrolado e processo para enrolar um carregador de colágeno |
| JP6242874B2 (ja) * | 2012-05-24 | 2017-12-06 | タケダ エイエスＴａｋｅｄａ ＡＳ | パッケージ |
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| WO2014008400A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | 3-D Matrix, Inc. | Fill-finish process for peptide solutions |
| DE102013004420A1 (de) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Alexander Kopp | Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung |
| CA2893064C (en) * | 2012-12-07 | 2021-05-04 | Baxter International Inc. | Hemostatic foam |
| KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
| JP6390873B2 (ja) | 2013-06-21 | 2018-09-19 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | 減圧膨張させた乾燥組成物およびそれを保持するためのシリンジ |
| US10765774B2 (en) * | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
| BR112016013322B1 (pt) | 2013-12-11 | 2020-07-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | métodos para preparação de uma composição seca e para reconstituir uma composição seca, composição seca, uso de uma composição seca, e, kit |
| BR112016019510A2 (pt) | 2014-03-10 | 2017-10-24 | 3 D Matrix Ltd | esterilização e filtração de composições de peptídeos |
| RU2016139369A (ru) | 2014-03-10 | 2018-04-10 | 3-Д Матрикс, Лтд. | Композиции самоорганизующихся пептидов |
| US10245299B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-04-02 | 3-D Matrix, Ltd. | Autoassembling peptides for the treatment of pulmonary bulla |
| BR112017007466B1 (pt) | 2014-10-13 | 2021-03-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca |
| RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
| CA2986981A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
| US10814038B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-10-27 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
| CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
| CN106730031A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 清华大学 | 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法 |
| JP2021506815A (ja) | 2017-12-15 | 2021-02-22 | 株式会社スリー・ディー・マトリックス | 界面活性ペプチドナノ構造および薬物送達における使用 |
| EP4321182A3 (en) | 2018-05-09 | 2024-05-29 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| RU2679616C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-02-12 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы | Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами |
| KR102632571B1 (ko) * | 2018-12-14 | 2024-01-31 | 가부시끼가이샤 비엠지 | 2반응제형의 시트형 조직 접착 보강재 |
| TW202102254A (zh) | 2019-03-20 | 2021-01-16 | 日商安斯泰來製藥股份有限公司 | 擔載凝血酶之止血用片材 |
| US20210228765A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-07-29 | Becton, Dickinson And Company | Self-activating catheter insertion site dressing |
| CN112225937B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-11-01 | 中山大学 | 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113117158B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-07-26 | 复旦大学 | 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用 |
| CN114246974B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-11-03 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血贴的制备方法 |
| CN114177346B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血组合物及止血贴与其应用 |
| WO2025023336A1 (ko) * | 2023-07-21 | 2025-01-30 | 주식회사 덴하우스 | 지혈용 스펀지 |
| PL248607B1 (pl) * | 2023-12-18 | 2026-01-05 | Politechnika Lodzka | Sposób wytwarzania wielowarstwowej kompozytowej pianki |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1596789A (es) * | 1968-11-27 | 1970-06-22 | ||
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| BR8102435A (pt) * | 1981-04-15 | 1982-11-30 | Campos Vidal Benedicto | Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4626286A (en) | 1983-10-31 | 1986-12-02 | Schmid Laboratories, Inc. | Collagen gel and the process of making said gel |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| FR2668936B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1993-01-15 | Eberlin Jean Luc | Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation. |
| BR9205864A (pt) * | 1991-04-08 | 1994-06-28 | Sumitomo Pharma | Formulações sólidas porosas contendo substâncias proteináceas fisiologicamente ativas. |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| US6177126B1 (en) * | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| JPH0759812A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-07 | Koken Co Ltd | 創傷カバ−材及びその製造方法 |
| JPH10505496A (ja) * | 1994-09-02 | 1998-06-02 | ニューヨーク ブラッド センター，インコーポレイティド | 酵母による組換フィブリノーゲンの生産及び分泌 |
| WO1997028832A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | New Generation Medical Corporation | Composition for sealing wounds |
| CZ318998A3 (cs) * | 1996-04-04 | 1999-09-15 | Baxter Aktiengesellschaft | Hemostatická houba na bázi kolagenu, způsob její přípravy, kryt na ránu a kit k přípravě tohoto krytu |
| JP4468577B2 (ja) * | 1998-05-01 | 2010-05-26 | ザイモジェネティクス，インコーポレイティド | 完全に組換え体の組織シーラント組成物 |
| JP4480270B2 (ja) * | 1998-05-19 | 2010-06-16 | ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス | 止血サンドウィッチ包帯 |
| AU5671899A (en) * | 1998-08-10 | 2000-03-06 | Fibrogen, Inc. | Collagen type i and type iii hemostatic compositions for use as a vascular sealant and wound dressing |
| DE59902496D1 (de) * | 1998-12-23 | 2002-10-02 | Aventis Behring Gmbh | Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE19922078A1 (de) * | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
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