BG51340A3

BG51340A3 - Метод за получаване на лекарствени форми с удължено действие

Info

Publication number: BG51340A3
Application number: BG072090A
Authority: BG
Inventors: Ferencne Kubala; Istvan Danicska
Original assignee: Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-02-21
Filing date: 1985-10-21
Publication date: 1993-04-15
Also published as: IT1185513B; PL145663B1; HU191246B; DD231985A5; IT8519584A0; CS251786B2; YU26685A; PL252062A1; RO93562A; HUT37356A; WO1985003636A1; CS127885A2; RO93562B; YU45233B; SU1720474A3

Abstract

Методът намира приложение при водоразтворими активни вещества с различна разтворимост. Чрез него се осигурява постоянна концентрация на лечебното активно вещество в кръвта, тъй като освобождаването му е независимо от условията на стомаха и червата. По метода се смесват активното и помощните вещества и се гранулират и пресуват в структурирани таблетки, след което се обработват топлинно. За гранулирането и евентуално за покриване на таблетките се използва поливинилбутирал. 5 претенции

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на лекарствени форми с удължено действие, при което водоразтворимите неорганични соли и органичните активни вещества се освобождават забавено в организма.

Известен е метод за получаване на формулировки с удължено действие на активните вещества, при който активното вещество се пресува с инертен синтетичен прах преди или след влажно гранулиране /1/.

При това пресуване обаче се получава само рохкава структура , от която активното вещество се освобождава за кратко време. Забавено освобождаване може да има само при пониска концентрация на активното вещество и при висока концентрация на структурообразуващото вещество. Влажното гранулиране осигурява по-компактна структура и следователно изисква по-малки количества от структурообразуващото вещество. При тези форми освобождаването на активното вещество в началото е твърде бързо, а накрая не винаги се освобождава цялостно и зависи от умокрянето и от налягането на пресата.

Известно е приложението на хидрофилно образувани вещества като структуриращи продукти, при което се получава рохкава структура, от която активното вещество се освобождава частично чрез дифузия, частично чрез продължително разтваряне на хидрофилната структура /2/. Скоростта на освобождаване на вграденото в хидрофилната матрица активно вещество зависи от свойствата на структуриращия продукт, метода на формулиране, налягането на пресата и условията в храносмилателния тракт.

Освен това освобождаването на активното вещество може да се забави чрез покриване с трудно разтворими или с пропускливи полимери. Чрез полимери с разтворимост, зависеща от стойността на рН, може да се постигне отдаване на активното вещество съобразно рН в стомаха или червата. В този случай скоростта на освобождаване ще зависи също така и от времето на преминаване. Само малка част от активните вещества имат кристална структура, която лесно може да се наслои с друго вещество. В повечето случаи най-напред трябва да се получат зрънца със съответните размери, което повишава разходите.

Известни са лекарствени формулировки с удължено действие на активни вещества от восъчни матрици /3,4 и 5/. За получаването на тези форми активните вещества се диспергират в стопилки от восъци и/или други липидоподобни вещества и след охлаждане се гранулират. Скоростта на освобождаване зависи от степента на диспергиране, големината на частичките на активното вещество и вида на восъка и/или липидоподобното вещество.

За лечебни цели могат да се използват само такива формулировки, при които не се променя активността на активното вещество, за кратко време се постига необходимото терапевтично ниво от активното вещество в кръвта и за продължително време се осигурява равномерно отдаване на активно вещество, при което дори при по-продължително прилагане не настъпват никакви независещи от активното вещество странични действия.

Недостатъците на известните методи се състоят в това, че много трудно се регулира освобождаването на активното вещество и качеството и възпроизводимостта на формулировката не са винаги задоволителни или разходите по получаването им са твърде високи.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване иа лекарствена форма със забавено и удължено действие на водоразтворими неорганични соли и органични активни вещества, с който да се създаде възможност за контролиране на освобождаването на активното вещество.

Задачата се решава с метод за получаване на лекарствени форми с удължено действие, включващ смесване на активното вещество с помощните вещества и гранулиране и пресуване в структурирани таблетки, като за гранулирането, евентуално за покриване на таблетките, се използва поливинилбутирал. Установено е, че неразтворимият, термопластичен и практически нетоксичнен поливинилбутирал може да се използва за получаването на разтворими във вода или в сока на стомашно-чревния тракт форми с удължено действие на активно вещество с добър успех, при което се получават т.н. структурни таблетки, които не се разпадат във вода и съдържат само необходимата за съответната здравина част от инертен полимер. Освобождаването на активното вещество се регули2 ра или чрез намаляване ка порьозността на таблетката чрез термична обработка или чрез наслояване с пропускливо покритие.

Поливинилбутиралът (бутилацетал на поливинилалкохол) е пластичен и образуващ филм полимер. Той е добре разтворим в алкохоли, естери, кетони и хлорирани въглеводороди, но във вода и в сока на стомашно-чревния тракт не е разтворим, в организма не се разгражда, не се адсорбира и не е токсичен. Неговата пропускливост е сравнително ниска и може да се регулира чрез водоразтворими вещества.

При използването на поливинилбутирал чрез съответно образуваната структура или чрез структурата на пропускливото инертно покритие може цялостно да се освободи съдържащото се активно вещество с желана скорост, като условията на отделянето се определят от свойствата на съответно оформената структура, респективно от структурата и покритието.

При осъществяването на метода съгласно изобретението се работи така, че активното и помощните вещества да се умокрят равномерно с разтвор на поливинилбутирал в подходящ разтворител, като в разтвора се съдържа поливикилбутирал от 2 до 8% спрямо средното тегло на таблетката, след което по познат начин се гранулират.Гранулатът след хомогенизиране се пресува в структурирани таблетки и се обработва топлинно и/или се пресува в структурирани таблетки, на повърхността на които по познат начин се нанася покритие от филм на пропусклив полимер, като пропускливостта на покритието се регулира с водоразтворими вещества.

Предимствата на метода са следните: подходящ е за получаване на лекарствени форми с удължено действие от активни вещества с различна разтворимост; освобождаването на водоразтворимите вещества е независимо от условията в стомаха и червата (рН, време на преминаване и т.н.) и може да варира в широки граници в зависимост от изискванията на лечението. Освен това формулировката преминава безпрепятствено през стомаха и червата без да прилепва и непрекъснато отдава активното вещество, което се установява чрез радиологични изследвания и изследване на кръвни проби. Формулировките отдават цялостно съдържанието на активно вещество и осигуряват постоянно лечебно ниво от него в организма, като при отдаването му структурата на таблетката се свива и при цялостното отдаване веществото образува порьозна гъба, която не дразни лигавицата и не причинява увреждания в организма.

Методът съгласно избретението се пояснява със следващите примери, конто не го ограничават.

Пример 1. 50.00 кг калиев хлорид и 0.05 кг магнезиев стеарат се умокрят след хомогенизиране с разтвор на 1.75 кг поливинилбутирал, 0.20 кг патентблау и 0.75 кг цетилов алкохол в смес от 87.30 г дестилирана вода и 4.912 кг 96%-ен етилов алкохол. Мократа смес се гранулира, суши се при 40°С и отново се гранулира. Полученият сух гранулат с тегло 52.55 кг се умокря с разтвор на 1.125 кг поливинибутирал в 5.0 кг 96%-ен етанол и гранулирането отново се повтаря. Полученият гранулат (тегло 53.65) се хомогенизира със смес от 1.100 кг цетилов алкохол и 0.400 кг талк, след това се пресува в таблетки със средно тегло 1.0835 мг, които се поставят в барабан за дражиране и в продължение на 20 минути се държат при температура 51-53°С.

Пример 2. 502.2 г сух цинков сулфат се умокря с разтвор на 25.0 г поливинилбутирал в 70.0 г 96%-ен етилов алкохол. Мократа смес се гранулира, суши се при 40°С и отново се гранулира. Полученият сух гранулат с тегло 527.0 г се хомогенизира с 380.0 г манит, умокря се с разтвор на 35.0 г поливинилбутирал и 8 г пигмент в 100.0 г 96%-ен етанол и 20.0 г цетилов алкохол и след това се повтаря гранулирането. Полученият гранулат с тегло 970.0 г се хомогенизира със смес от 24.0 г талк и 6.0 г цетилов алкохол и се пресува в таблетки със средно тегло 250 мг. Таблетките се поставят в барабан за дражиране и се нагряват в продължение на 20 минути при 51-52°С.

Пример 3. 502.0 г сух цинков сулфат и 380.0 г млечна захар се хомогенизират и след това се умокрят с разтвор на 45.0 г поливинилбутирал в 20.0 г цетилов алкохол и 140.0 г 96%ен етанол. Мократа смес се гранулира, суши се при 40°С и отново се гранулира. Полученият гранулат с тегло 947.0 г се умокря с разтвор на 15.0 г поливинилбутирал и 8.0 г пигмент в 150.0 г 96%-ен етанол и се повтаря горното гранулиране. Полученият гранулат с тегло 970.0 г се хомогенизира със смес от 24.0 г талк и 6.0 г цетилов алкохол и след това се пресува в таблет3 ки със средно тегло 250 мг. Таблетките се поставят в барабан за дражиране и се нагряват 20 минути при 51-52°С.

Пример 4. 50.0 кг калиев хлорид се умокрят с разтвор на 1.75 кг поливинилбутирал и 0.75 кг цетилов алкохол в смес от 2.50 кг хлороформ и 3.50 кг изопропанол. Мократа смес се гранулира, суши се и се смила до едрина на частичките 1 мм. Гранулатът се хомогенизира с 0.050 кг магнезиев стеарат, 0.100 кг цетилов алкохол и 0.400 кг талк и се пресува в таблетки със средно тегло 1.061 г. Таблетките се наслояват със суспензия от 0.120 кг поливинилбутирал, 0.120 кг полиоксетен, 0.064 кг титанов двуокис н 0.096 кг талк в 5.600 кг 90%-ен изопропанол. След поемане на 0.5 кг от суспензията гранулатът се суши при 50°С температура на въздуха в продължение на 30 минути и нанасянето на покритието продължава след това при температура 30-40°С.

Пример 5. Работи се аналогично на пример 4 с тази разлика, че наслояването се осъществява със суспензия от 0,120 кг поливинилбутирал, 0.120 кг плиоксеген 6000 в 5.600 кг 90%-ен изопропанол.

Пример 6. От 500.0 г кодеинхидрохлорид, 800.0 г млечна захар, 60.0 поливинилбутирал, 50.0 г цетилов алкохол, 90.0 г талк и 300.0 г изопропанол се получават аналогично на пример 4 таблетки със средно тегло от 150 мг. Таблетките се наслояват със суспензията от при2 мер 4 в количество 1.2 мг/см .

Пример 7. От 2770.0 г сух железен сулфат, 1650.0 г аскорбинова киселина, 200.0 г поливинилбутирал, 100.0 г полиоксетен 6000,80.0 г талк, 500.0 г хлороформ и 500.0 г изопропанол се получават таблетки аналогично на пример 4, със средно тегло 480 мг. Таблетките се покриват със суспензията от пример 4 в коли2 чество 1.5 мг/см .

Пример 8. От 1200.0 г сух цинков сулфат, 800.0 млечна захар, 50.0 г поливинилбутирал, 20.0 г цетилов алкохол, 20.0 г талк, 10.0 г магнезиев стеарат, 160.0 г хлороформ и 280.0 г изопропанол се получават аналогично на пример таблетки със средно тегло 210 мг. Таблетките се покриват със суспензията от пример 4 в количество от 1.5 мг/см .

Отделянето (освобождаването) на активното вещество от таблетките от горните примери е дадено в таблица 1.

Таблица 1

Комулативно освобождаване на активно вещество в проценти по отношение на общото съдържание на активно вещество

Пример	1	2-3	4	5	6	7	8
Времетраене (часове) 1	40,4	38,5	24,1	19,9	17,5	22,5	31,0
2	55,3	51,5	37,8	38,0	33,4	37,8	50,5
3	65,9	61,0	50,0	57,9	46,3	57,5	62,5
4	73,4	72,0	69,5	78,7	58,5	73,0	78,0
5	81,5	81,5	73,1	86,0	71,0	86,5	88,5
6	87,5	90,0	84,2	94,0	81,4	92,5	95,1
7	93,2	96,0	93,4	98,2	89,8	96,6	100,0
8	96,0	100,0	100,0	100,0	97,6	100,0

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на лекарствени форми с удължено действие, съгласно който водоразтворимото активно вещество и помощните вещества се смесват, гранулират и пресуват 5 в структурирани таблетки, след което се обработват топлинно, характеризиращ се с това, че за гранулирането, евентуално за покриването, на таблетките се използва поливинилбутирал.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че поливинилбутиралът се прилага разтворен в етанол, изопропанол, хлороформ или техни смеси.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че поливинилбутиралът е от 15 2 до 8%, предимно от 2 до 6%, спрямо общата маса на таблетките.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че топлинната обработка се осъществява при температура от 50 до 53°С.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че за нанасяне на покритие се използва поливинилбутирал и в даден случай заедно с филмообразуващи и/или вещества за наслояване.