CS251786B2 - Method of pharmaceutical preparations production with depot effect - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby farmaceutických přípravků s depotním účinkem

Řešení se týká způsobu výroby farmaceutických přípravků s depotním účinkem z inertních polymerů v organických rozpouštědlech, jehož podstata spočívá v tom, že se účinná látka draslík, zinek, železo nebo jejich soli, popřípadě kodein a pomocné látky, rovnoměrně smáčí roztokem inertních polymerů a granulují, načež se granulát slisuje na základní tabletu a tepelně zpracuje při 50 až 53 °C, a/nebo se granulát slisuje na základní tabletu a na povrchu povlékne filmem z permeabilního inertního polyvinylbutyralu a popřípadě filmotvorných a/nebo povlékacích látek a permeabilita povlaku se nastaví látkami rozpustnými ve vodě, přičemž se jako rozpouštědlo používá ethanol, isopropanol, chloroform nebo jejich směsi. Inertní polymer se při tom použije v množství 2 až 8 %, s výhodou 2 až 6 %, počítáno na celkovou hmotnost tablety.

Předložený vynález se týká nového způsobu výroby farmaceutických přípravků se zpožděným uvolňováním anorganických solí, rozpustných ve vodíš, a organických účinných látek.

Podle nejnovějšího stavu techniky se v lékařské praxi používájí farmaceutické přípravky s rovnoměrným a zpožděným uvolňováním účinných látek, přičemž lze zaručit, aby jejich terapeutická hladina v krvi vykazovala snížené jednotky dávek.

Trvání účinku přípravku lze prodlenužt četnými způsoby:

- chemickou modiiikací účinné látky

- tvorbou komplexů

- přísadou speciálních pomocných látek pro retardaci farmaceutického účinku a/nebo

- vhodnými farmakotechnickými způsoby.

Podle SE-PS 808 014 je znám způsob výroby depot účinných látek, při kterém se účinná látka slisuje po nebo bez mokré granulace s inertním práškem plastu.

Bezprostředním slioováním se ale získá jen volná kostra, ze které se účinná látka v krátké době uvooní. Zpožděné uvolňování se dosáhne pouze při nižších konccetracích účinné látky a vysoké konccenraci základní látky.'MoJcrá granulace vede ke kompakkntjší struktuře a vyžaduje tedy menší mnnožtví základní látky. Uvoonění účinné látky je ale na začátku velmi rychlé, · na konci není vždy úplné a je závislé na smáčení a lisovacím tlaku.

V USP 3 065 143 se používá jako základní látka hyd^oxl^ látka, ze které se účinná látka uvolňuje zčásti difúzí, zčásti pomalým rozpouštěním lydrodfltí kostry. Rychlost uvolňování účinné látky vázané v lydirdfltí matrici závisí na vlastnostech základní látky, na způsobu formulování, lisovacím tlaku a na poměrech v zažívacím traktu.

Uwlňování účinné látky se může dále zpomaait povlečením těžko rozpustnými nebo permepolymery. Pdaadl polymerů s rozpustností závislou na hodnotě pH lze dosáhnout uvolňování činné látky v závislosti, na hodnotě pH v žaludku nebo ve střevech. V tomto případě je rychlost uvolňování účinné látky závislá i na době průchodu. Pouze mmlá část účinných látek má krystalickou strukturu, kterou lze snadno povlékat. Za tímto účelem se maj nejprve vyrobiti zrnka ddpodOdijící velikosti, což vede ke zvýšení nákladů.

USP 3 035 985, USP 3 037 911 a USP 3 087 860 popisuuí depoty účinné látky z voskových matric.

Pro jejich výrobu se účinné látky disperguj v roztavených voscích a/nebo v raoetitácl jiných látek podobných lipidům a po ochlazení disperg^^í. КусИоэЬ uvolňování je závislá na dispergované hmadě, velikosti zrn účinné látky a na druhu vosku a/nebo látky podobné lipidům.

Pro terapeutické účely lze používat, jen takové přípravky, u kterých se směr účinku účinné látky nemměí, u kterých se v krátké době dosáhne · terapeutické hladiny v krvi, uvolňování účinné látky je po delší dobu rdonomarné, a u kterých · nedojde ani při dlouhodobém podávání k žádným na účinné látce nezávislým vedlejším účinkům.

Nedddtarkc známých způsobů spočívají v tom, že regulace uvdlňování účinné látky je velmi obtížná, kvaKta a reprddukdvoteltΰst přípravku není vždy čsiodcoučící nebo jsou výrobní náklady příliš vysoké.

Úlohou vynálezu je tedy vyvinout vhodný způsob výroby farmaceutického přípravku se zpomaleným uvolňováním ve vodě rozpustných anorganických solí a organických účinných látek.

Bylo zjištěno, že se s dobrým výsledkem může pro výrobu depot ·účinných látek, rozpustných ve vodě nebo žaludeční slávě, pouuít ve vodě nerozpustný, УerrosPaaSický a prakticky netoxický poSyvioyllutyral, přieemž lze' iyroSlti tak zvané kostrové tablety, které se ve vodě'neroz-. padeaí a které obsahuuí jen takové mnnšžsví inertního polymeru, které je nezbytné pro dosažení sdposiíující pevnosSi. Uvolňování účinné látky se reguluje buč zmenšením poréznc^si tablety tepelným zpracováním nebo povlečením pe^eed^^ povlakem.

PoSyvioyllutyral (Ooovtal B 30 T) , i bbtyraaceal póly vinyl alkoholu, je plastický a f:Lmstvorný polymer. Je dobře rozpustný v alkoholech, esterech, ketonech a chlorovaných uhlovodících, avšak je nerozpustný ve vodě a žaludeční slávě, v organismu se oasdbourSvá a neadsorbuje a není jedovatý. .

Jeho perimabilita je relativně malá a může se regulovat látkami rozpustnými ve vodě.

Při postítí polr'iiorllttrralt lze pomocí vhodně vytvořené kostry nebo pomocí kostry a parmeaЫlníUs inertního povlaku dosánnout uvolnění veškerého mnnožsví účinné látky s požadovanou rychl-ossí, přieemž podmínky uvolňování jsou stanoveny vlastnostmi vhodně utvářené kostry, popřípadě kostry a povlaku.

Poddtata způsobu výroby farmaceuuických přípravků 5 depotním účinkem z inertních polyv organických rozpouštědlech, spočívá v tom, že se účinná látka drassík, zinek, železo jejich sooi, popřípadě kodein a pomocné látky rovnoměrně smááíl roztokem a graduuj načež se granulát slisuje na základní tabletu a na povrchu inertních polypovlékne fiemem povlékacích se jako rozpoumerů nebo merů z ρ^lrmaЫi.oíUs inertního polrvioyllttrrjlt a popřípadě fil·mstvsrnýcU a/nebo látek a permeabillУa povlaku se nastaví látkami rozpustnými ve·vodě, přieemž štědlo používá ethanol, isopropanoo, chloroform nebo jejich smě^ěs. Inertní polymer se při tom · pouužje v mmožsSví 2 až 8 %, s výhodou 2 až 6 %, počítáno na celkovou hmoonost tablety.

Způsob podle vynálezu zajišluje násSedující výhody:

Způsob je vhodný pro výrobu depot účinné látky z účinných látek s rozdílnou rozpuusnossí.

Uvolňování látek rozpustných ve vodě je n^s^z^á^ís^é na poměrech v žaludku a střevech (pH, době průchodu ap.).

Uvolňování se může měňt podle terapie v širokém rozmel. Přípravek prochází bez zábran a bez ulpívání žaludkem a střevy a uvolňuje kontinuálně-účinnou látku. Toto vyplývá z radiologických stanovení a z analýzy vzorků krve. Přípravky veškeré rnoSiSví a zajišťují jejich trvalou terapeutickou hladinu v krvi.

účinné látky

Při uvolňování účinné látky se kostra smrrší a při úplném uvolnění účinné houbu, která nedráždí sliznici a nezpůsobuje žádné poškození.

látky vytváří

Výroba depot účinné látky se provádí za p^t^uiití malého mnnšssví pomocných duše a s malými náklady.

látek jednoZpommlené uvolňování účinné látky vede k úspornému posjití léčiva při terapii.

Způsob podle vynálezu je dále blíže se tímto omгzova1 rozsah vynálezu jen na vysvětlen pomocí následnících příkladů, aniž by tyto příklady.

Příklad

50,00 kg roztokem 1,75 sesSááVjící z kg stearátu hořečnatého se smááí po UsmroeeOzaci kg· patentní modře a 0,75 kg cetylalksUslu ve smmss, •chloridu draselného a 0,05 kg iolrvioyllttrralt, 0,20

87,30 kg ^stKavané vody a 4,912 kg 96% ethanolu. Mokrá směs se granulovala.

usušila při 40 °C a znovu granulovala. Získaný suchý granulát (hmotnost 52,55 kg) se smáčí roztokem 1,125 kg polyvinylbutyralu v 5,0 kg 96% ethanolu a shora uvedená granulace se opakuje. Získaný granulát (hmotnost 53,65 kg) se homogenizuje se směsí sestávající z 0,100 kg cetylalkoholu a 0,400 kg talku a potom se slisuje na tablety s průměrnou hmotností 1,0835 mg a při 51 až 53 °C se zpracovává po dobu 20 minut v dražovacím bubnu.

Příklad 2

502,0 g suchého síranu zinečnatého se smáčí roztokem 25,0 g polyvinylbutyralu v 70,0 g 96% ethanolu. Mokrá směs se granuluje, usuší při 40 °C a znovu granuluje. Získaný suchý granulát (hmotnost 527,0 g) se homogenizuje se 380,0 g manitu, smáčí se roztokem 35,0 g polyvinylbutyralu a 8 g pigmentu ve 100,0 g 96% ethanolu a 20,0 g cetylalkoholu. a opakuje se granulování. Získaný granulát (hmotnost 970,0 g) se homogenizuje směsí sestávající z 24,0 g talku a 6,0 g cetylalkoholu, a potom se slisuje na tabletu s průměrnou hmotností 250 mg a zpracovává se při 51 až 52 °C 20 minut v dražovacím bubnu.

Příklad 3

502,0 g suchého síranu zinečnatého a 380,0 g mléčného cukru se po homogenizování smáčí roztokem 45,00 g polyvinylbutyralu ve 20,00 g cetylalkoholu a 140,00 g 96% ethanolu. Mokrá směs se granuluje, usuší se při 40 °C a znovu granuluje. Získaný granulát (hmotnost 947,0 g) se smáčí roztokem sestávajícím z 15,0 g polyvinylbutyralu a 8,0 g pigmentu ve 150,0 g 96% ethanolu a opakuje se shora uvedená granulace. Získaný granulát (hmotnost 970,0 g) se homogenizuje směsí sestávající ze 24,0 g talku a 6,0 g cetylalkoholu a potom se slisuje na tablety s průměrnou hmotností 250 mg a zpracovává se při 51 až 52 °C 20 minut v dražovacím bubnu.

Příklad 4

50,00 kg chloridu draselného se smáčí roztokem 1,75 kg polyvinylbutyralu a 0,75 kg cetylalkoholu ve směsi sestávající z 2,50 kg chloroformu a 3,50 kg isopropanolu. Mokrá směs se granuluje, usuší a rozemele až na velikost zrna 1 mm. Granulát se homogenizuje s 0,050 kg stearátu hořečnatého, 0,100 kg cetylalkoholu a 0,400 kg talku a slisuje se na tablety s průměrnou hmotností 1,061 g. Tableta se povlékne suspensí sestávající z 0,120 kg polyvinylbutyralu, 0,120 kg Polyoxetenu 6 000, 0,064 kg oxidu titaničitého a 0,096 kg talku v 5,600 kg 90% isopropanolu, přičemž se po pohlcení 0,5 kg suspense granulát suší 30 minut při 50 °C teploty vzduchu a dále se povléká při 30 až 40 °C.

Příklad 5

Postupuje se stejně jako v příkladu 4, pouze s tím rozdílem, že se povlékání provádí suspensí 0,120 kg polyvinylbutyralu, 0,120 kg Polyoxetenu 6 000 v 5,600 kg 90% isopropanolu. Příklad 6

Z 500,0 g hydrochloridu kodeinu, 800,0 g mléčného cukru, 60,0 g polyvinylbutyralu, 50,0 g cetylalkoholu, 90,0 g talku a 300,0 g isopropanolu se vyrobí analogicky jako v příkladě 4 tablety s průměrnou hmotností 150 mg. Tablety se povléknou suspensí popsanou v příkla2 dě 4 v množství 1,2 mg/cm .

Příklad 7

Z 2 770,0 g suchého síranu železnatého, 1 650,0 g kyseliny askorbové, 200,0 g polyvinylbutyralu, 100,0 g Polyoxetenu 6 000, 80,0 g talku, 500,0 chloroformu a 500,0 g isopropanolu se vyrobí analogicky jako v příkladě 4 tablety s průměrnou hmotností 480 mg. Tablety se povléknou suspenzí podle příkladu 4 v množství 1,5 mg/cm .

Příklad 8

Ze 1 butyralu,

200,0 g suchého síranu zinečnatého, 800,0 g mléčného cukru, 50,0 g polyvinyl20,0 g cetylalkohilu, 20,0 g talku, 10,0 g stearátu horečnatého, 160,0 g chloroformu a 280,0 g isopropanolu hmoonooSÍ 210 mg. Tabbety se se vyrobí analogicky jako v příkladě 4 tablety s průměrnou povléknou suspensí popsanou v případu 4 v mnnossví 1,5 mg/cm

Uvolňování účinné látky a na výkrese.

z tablet podle shora uvedených příkladů je znázorněno v tabulce

Claims (2)

1. farmaceuuických přípravku s v organických rozpouštědlech, vyzne^^ící se nebo jejich soU, popřípadě merů a granulu jíy načeS se

   1. Způsob výroby kodein a pomocné

   a) granulát slisuje na základní tabletu depotním účinkem Se se účinná látka inertních dnssík, zinek, Sele polymerů tím, látky rovnoměrně smáčí roztokem inertních pólya te^peln^ě zpracuje při ⁵⁰ a^{s 53} a/neto na základní tabletu a na povrchu se ho inertního polyvioylbutyrllu a popřípadě filIrюtvorných a/nebo lita povlaku se nastaví látkami rozpustnými ve vodě, přčeemS se ethanol, is^r^ano^ chloroform nebo jejich smměs.

   b) se granulát slisuje povlékne filmem z povlékacích látek jako rozpouštědlo a penee^používá
2. 2. Způsob podje bodu 1, vyzn^č^ící se tím, Se se ine ..tni polymer pouuSje v mnnossví

   2 aS 8 %, s výhodo. 2 aS 6 %, počítáno na celkovou hmotnos o tablety.