Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek szkieletowych zbudowanych z porowatego obojetnego nosnika polimerowego o przedluzonym dzialaniujesli chodzi o uwalnianie substancji aktywnych w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli nieorganicznych i organicznych, takich jak zawierajace potas, cynk, zelazo, magnez i kodeina.W praktyce lekarskiej stosuje sie preparaty farmaceutyczne o równomiernym i opóznionym wydzielaniu substancji czynnych, przy czym terapeutyczny obraz krwi moze byc zapewniony na dluzszy okres przez pierwsza dawke jednostkowa.Okres dzialania preparatu moze byc wydluzony róznymi metodami jak: — chemiczna modyfikacja substancji czynnej — tworzenie kompleksów — dodatek specjalnych srodków pomocniczych hamujacych farmaceutyczne dzialanie i/albo — odpowiednie postepowanie farmaceutyczne.Ze szwedzkiego opisu patentowego nr 808 014 znany jest sposób wytwarzania preparatów o opóznionym wydzielaniu substancji czynnej, w którym substancje czynna przed albo po granulacji na mokro prasuje sie z neutralnym proszkiem tworzywa sztucznego jak polichlorek winylu, polietylen czy polioctan winylu.Przez bezposrednie prasowanie uzyskuje sie jedynie luzniejszy szkielet, z którego substancja czynna jest uwalniana w krótszym czasie.Opóznione uwalnianie uzyskuje sie jedynie przy malym stezeniu substancji czynnej i duzym stezeniu substancji szkieletowej.Granulowanie na mokro prowadzi do bardziej zwartej struktury i wymaga zatem mniejszej ilosci substancji szkieletowej. Uwalnianie substancji czynnej jest na poczatku zbyt szybkie, a na koncu nie zawsze calkowite i zalezy od zwilzania i cisnienia prasowania.Wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 065 143 stosuje sie jako substancje szkieletowe hydrofilnie uformowane surowcejak alginian sodu, kwas alginowy lub sól sodowa karboksymetylocelulozy, z których substancja czynna jest uwalniana czesciowo przez dyfuzje a czesciowo przez powolne rozpuszczanie hydrofilowej substancji szkieletowej. Szybkosc2 145 663 uwalniania substancji czynnej wbudowanej do hydrofilowej matrycy zalezna jest od wlasciwosci substancji szkieletowej, metody formowania, cisnienia prasowania oraz od warunków panujacych w przewodzie pokarmowym.Uwalnianie substancji czynnej moze byc opózniane przez powlekanie slabo rozpuszczalnym albo przepuszczalnym polimerem. Stosujac polimery o rozpuszczalnosci zaleznej od wartosci pH mozna uzyskac wydzielanie substancji czynnej zalezne od wartosci pH w zoladku albo jelitach. W takim przypadku szybkosc uwalniania substancji czynnej jest zalezna od czasu przemieszczania sie.Niewielka ilosc substancji czynnych ma strukture krystaliczna, która latwo mozna powlec. W tym celu nalezy najpierw wytworzyc odpowiednie uziarnienie, co powoduje zwiekszenie kosztów.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 035 985,3 037 911 i 3 087 860 przedstawiono uzyskiwanie opóznienia wydzielania substancji czynnych z matryc woskowych.Substancje czynne dysperguje sie w stopionych woskach i/albo w innych lipidopodobnych sub¬ stancjach i po ochlodzeniu granuluje sie. Szybkosc uwalniania zaleznajest od masy dyspergowanej, wielkosci ziarna substancji czynnej i rodzaju wosku i/albo lipidopodobnej substancji Do celów terapeutycznych moga byc stosowane jedynie takie preparaty w których kierunek dzialania substancji czynnej pozostaje i niezmieniony , terapeutyczny obraz krwi zostaje osiagniety w krótkim czasie, wydzielanie substancji czynnej w ciagu dluzszego czasu jest równomierne i w których równiez przy dlugotrwalej aplikacji zadna z substancji czynnych nie wykazuje ubocznego dzialania.Regulowanie uwalniania substancji czynnej w znanych rozwiazaniach jest bardzo trudne, jakosc i powtarzalnosc preparatów jest nie zawsze zadowalajace, albo koszty wytwarzania sa zbyt duze.Stwierdzono, ze do wytwarzania takich preparatów z powodzeniem moze byc uzyty nierozpu¬ szczalny w wodzie, termoplastyczny i praktycznie nietoksyczny poliwinylobutyral, przy czym wytwarza sie tak zwane tabletki z wypelnieniem, które nie rozpadaja sie w wodzie i które zawieraja wewnetrzny polimer jedynie w takiej ilosci aby zapewnil im odpowiednia wytrzymalosc.Uwalnia¬ nie substancji czynnej regulowane jest droga zmniejszenia porowatosci tabletki przez obróbke cieplna i ewentualnie przez powlekanie przepuszczalna powloka.Poliwinylobutyral /Movital B 30T/, butyroacetal alkoholu poliwinylowego jest plastycznym, tworzacym film polimerem.Jest on dobrze rozpuszczalny w alkoholach, estrach, ketonach i chlo¬ rowanych weglowodorach natomiast, nierozpuszczalny w wodzie i sokach trawiennych, w orga¬ nizmie nie rozklada sie, nie adsorbuje sie i nie jest toksyczny. Jego przepuszczalnosc jest stosun¬ kowo mala i moze byc regulowana przez dodatek substancji rozpuszczalnych w wodzie.Przy stosowaniu poliwinylobutyralu uwalnianie calej zawartosci substancji czynnej z poza¬ dana szybkoscia, moze byc osiagniete przez odpowiednio uformowany szkielet albo przez szkielet i przepuszczalna zewnetrzna powloke, przy czym warunki uwalniania ustalaja wlasciwosci odpo¬ wiednio uformowanego szkieletu wzglednie szkieletu i powloki.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze substancje czynna i srodki pomocnicze zwilza sie równomiernie roztworem poliwinylobutyralu w odpowiednim rozpuszczalniku, zawierajacym poliwinylobutyral, liczac na sredni ciezar tabletki w ilosci 2 - 8%, granuluje sie znanym sposobem po czym grnulat po zhomogenizowaniu prausje sie w tabletki z wypelnieniem i/albo granulat prasuje sie w tabletki z wypelnieniem, które poddaje sie obróbce cieplnej w temperaturze 50-53°C a ich powierzchie powleka sie ewentualnie filmem z przepuszczalnego poliwinylobutyralu w zanany sposób, regulujac przepuszczalnosc powloki polimerowej przez dodatek rozpuszczalnego w wodzie glikolu polietylenowego o ciezarze molowym okolo 6000.Sposób wedlug wynalazku jest odpowiedni do wytwarzania tabletek szkieletowych o spowol¬ nionym dzialaniu substancji czynnych o róznej rozpuszczalnosci.Uwalnianie substancji rozpuszczalnych w wodzie jest niezalezne od warunków /pH, czas przemieszczania/ panujacych w przewodzie pokarmowym /zoladek i jelita/.Uwalnianie w zaleznosci od terapii moze byc zmieniane w szerokich granicach. Preparat przechodzi przez zoladek i jelita bez przeszkód i zahamowan i oddaje substancje czynna w sposób ciagly. Potwierdza to badanie radiologiczne i badanie krwi. Preparaty oddaja calosc substancji czynnej i zapewniaja staly terapeutycznie obraz krwi. Prz wydzielaniu substancji czynnej kurczy sie wypelnienie i przy calkowitym wydzielaniu substancji czynnej tworzy rodzaj gabki, która nie drazni blon sluzowych i nie powoduje zadnych uszkodzen.145 663 3 Wytwarzanie tabletek szkieletowych o spowolnionym dzialaniu substancji czynnych przy udziale malej ilosci srodków pomocniczych jest proste i oszczedne.Opóznione uwalnianie substancji czynnej prowadzi w terapii do oszczednego stosowania srodków technicznych.Sposób wedlug wynalazku, bez jego ograniczania, blizej okreslaja nastepujace przyklady.Przyklad 1.50,00 kg chlorku potasu i 0,05 kg stearynianu magnezu po zhomogenizowaniu zwilzono roztworem 1,75 kg poliwinylobutyralu, 0,20 blekitu patent. A i 0,75 kg alkoholu metylo¬ wego w mieszaninie 87,30 g wody destylowanej, 4,912 kg 96 procentowego etanolu. Wilgotna mieszanine zgranulowano, wysuszono w temperaturze 40°C i ponownie zgranulowano. Powstaly suchy granulat /o ciezarze 52,55 kg/zwilzono roztworem 1,125 kg poliwinylobutyralu w 5,0 kg 96 procentowego etanolu i powtórzono powyzsze granulowanie. Wytworzony granulat /o ciezarze 53,65 kg/ zhomogenizowano z mieszanina 0,100 kg alkoholu cetylowego i 0,400 kg talku a nastepnie prasowano w tabletki o srednim ciezarze 1,0835 mg i obrabiano w bebnie polerowniczym /drazetkarce/ w ciagu 20 minut w temperaturze 51-53°C.Przyklad II. 502,0 g suchego siarczanu cynku zwilzono roztworem 25,0 g poliwinylobuty¬ ralu w 70,0 g 96 procentowego etanolu. Wilgotna mieszanine granulowano, wysuszono w tempera¬ turze 40°C i ponownie granulowano. Uzyskany suchy granulat / o ciezarze 527,0 g/ homogenizo¬ wano z 380,0 g mannitu, zwilzono roztworem 35,0 g poliwinylobutyralu i 8 g pigmentu w 100,0 g 96 procentowego etanolu i 20,0 g alkoholu cetylowego i powtórzono powyzsze granulowanie. Wytwo¬ rzony granulat / o ciezarze 970,0 g / homogenizowano z mieszanina 24,0 g talku i 6,0 g alkoholu cetylowego i nastepnie prasowano w tabletki o srednim ciezarze 250 mg i poddano obróbce w bebnie polerowniczym, /drazetkarce/ w ciagu 20 minut w temperaturze 51 - 52°C.Przyklad III.502,0 g siarczanu cynku i 380,0 g cukru mlecznego po zhomogenizowaniu zwilzono roztworem 45,00 g poliwinylobutyralu w 20,00 g alkoholu cetylowego i 140, 00 g 96 procentowego etnolu. Wilgotna mieszanine granulowano, wysuszono w temperaturze 40°C i ponownie granulowano. Powstaly granulat /o ciezarze 947, 0 g/ zwilzono roztworem 15,0 g poliwinylobutyralu i 8,0 g pigmentu w 150,0 g 96 procentowego etanolu i powtórzono powyzsze granulowanie.Wytworzony granulat /o ciezarze 970,0 g/ homogenizowano z mieszanina 24,0 g talku i 6,0 g alkoholu cetylowego i na koniec sprasowano w tabletki o srednim ciezarze 250 mg i poddano obróbce w bebnie polerowniczym /drazetkarce/ w ciagu 20 minut w temperaturze 51 - 52°C.Przyklad IV. 50,00 kg chlorku potasu zwilzono roztworem 1,75 kg poliwinylobutyralu i 0,75 kg alkoholu cetylowego w mieszaninie 2,50 kg chloroformu i 3,50 kg izopropanolu. Wilgotna mieszanine granulowano, wysuszono i rozdrobniono na ziarno o wielkosci 1 mm. Granulat homogenizowano z 0,050 kg stearynianu magnezu, 0,100 kg alkoholu cetylowego i 0,400 kg talku i sprasowane w tabletki o srednim ciezarze 1,061 g. Tabletkipowleczono zawiesina 0,12 kg poliwi¬ nylobutyralu, 0,120 kg Polyoxetenu 6000, (glikol polietylenowy o ciezarze molowym okolo 6000), 0,064 kg dwutlenku tytanowego i 0,096 kg talku w 5,600 kg 90 procentowego izopropanolu, przy czym po naniesieniu 0,5 kg zawiesiny granulat suszono 30 minut na powietrzu w temperaturze 50°C i w temperaturze 30-40°C powlekanie prowadzono dalej.PrzykladV. Analogicznie jak w przykladzie IV z ta róznica, ze powlekanie wykonano zawiesina 0,120 kg poliwinylobutyralu i 0,120 kg Polyoxeten'u 6000, (glikol polietylenowy o ciezarze molowym okolo 6000) w 5,600 kg 90 procentowego izopropanolu.Przyklad VI.Analogicznie jak w przykladzie IV wytworzono tabletki o srednim ciezarze 150 mg z 500,0 g chlorowodorku kodeiny, 800,0 g cukru mlecznego, 60,0 g poliwinylobutyralu, 50,0 g alkoholu cetylowego, 90,0 g talkui 300,0 g izopropanolu. Tabletkianalogicznie jak w przykladzie IV powleczono zawiesina w ilosci 1,2 mg/cm2.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie IV wytworzono tabletki o srednim ciezarze 480 mg z 2770,0 g suchego siarczanu zelaza, 1650,0 g kwasu askorbinowego,200,0 g poliwinylobu¬ tyralu, 100,0 g Polyoxeten'u 6000, (glikol polietylenowy o ciezarze molowym okolo 6000), 80,0 g talku, 500,0 chloroformu i 500,0 g izopropanolu. Tabletki analogicznie jak w przykladzie IV powleczono zawiesina w ilosci 1,5 mg/cm2.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykladzie IV wytworzono tabletki o srednim ciezarze 210 mg z 1200,0 g suchego siarczanu cynku, 800,0 g cukru mlecznego, 50,0 g poliwinylobutyralu,4 145 663 20,0 g alkoholu cetylowego, 20,0 g talku, 10,0 g stearynianu magnezu, 160,0 g chloroformu i 280,0 g izopropanolu. Tabletki analogicznie jak w przykladzie IV powleczono zawiesina w ilosci 1,5 mg/cm2.Wyzwalanie sie substancji czynnej z tabletek wytworzonych wedlug powyzszych przykladów przedstawiono w tablicy i zalaczonym rysunku.Tablica Kumulatywne wydzielanie substancji czynnej w procentach calkowitej zawartosci substancji czynnej Przyklad I II-III IV V VI VII VIII Czas /godziny/ 40,4 55,3 65,9 73,4 81,5 87,5 93,2 96,0 38,5 51,5 61,0 72,0 81,5 90,0 96,0 100,0 24,1 37,8 50,0 69,5 73,1 84,2 93,4 100,0 19,9 38,0 57,9 78,7 86,0 94,0 98,2 100,0 17,5 33,4 46,3 58,5 71,0 81,4 89,8 97,6 22,5 37,8 57,5 73,0 86,5 92,5 96,6 100,0 31,0 50,5 62,5 78,0 88,5 95,1 100,0 — Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania tabletek szkieletowych o przedluzonym dzialaniu substancji czynnej zawierajacej potas, cynk, zelazo, magnez lub kodeina z porowatego obojetnego nosnika polimero¬ wego i znanych substancji pomocniczych, znamienny tym, ze substancje czynna i substancje pomocnicze równomiernie zwilza sie roztworem 2-8% poliwinylobutyralu, w odniesieniu do cie¬ zaru preparatu i granuluje, po czym z granulatu tego wytlacza sie tabletki i poddaje sieje obróbce cieplnej w temperaturze 50-53°C i ewentualnie na powierzchni otrzymanej tabletki szkieletowej wytwarza sie blonke z przepuszczalnego poliwinylobutyralu, przy czym przepuszczalnosc tej powloki reguluje sie przez dodatek rozpuszczalnego w wodzie glikolu polietylenowego o ciezarze molowym okolo 6000. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie poliwinylobutyral rozpuszczony w etanolu, izopropanolu, chloroformie lub w ich mieszaninach.145663 5 6 7 8 -Godzina PL PL PL