BG60426B2 - Производни на 4-бензил- и 4-бензоилимидазол, методи за тяхното получаване и съдържащи ги фармацевтични композиции - Google Patents
Производни на 4-бензил- и 4-бензоилимидазол, методи за тяхното получаване и съдържащи ги фармацевтични композиции Download PDFInfo
- Publication number
- BG60426B2 BG60426B2 BG098381A BG9838194A BG60426B2 BG 60426 B2 BG60426 B2 BG 60426B2 BG 098381 A BG098381 A BG 098381A BG 9838194 A BG9838194 A BG 9838194A BG 60426 B2 BG60426 B2 BG 60426B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- imidazole
- hydroxymethylimidazole
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- HREUGOAZLRNTEM-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-imidazole Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CN=CN1 HREUGOAZLRNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- DECHVIXTYBTMBL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=CN1 DECHVIXTYBTMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 32
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 methoxy, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- XFLFAULFAINCDT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1h-imidazole Chemical compound CCOCC1=NC=CN1 XFLFAULFAINCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZNZBCEFJSNGEIV-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC1=CN=CN1 ZNZBCEFJSNGEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RHDJRPPFURBGLQ-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2NC=NC=2)=C1C RHDJRPPFURBGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WWEDEECRSOOIGH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC1=CN=CN1 WWEDEECRSOOIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SSXNHDVBINJCKY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2NC=NC=2)=C1 SSXNHDVBINJCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- YUIXJMDBSJGFOZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC1=CN=CN1 YUIXJMDBSJGFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- AWQNDSCEDWOTCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CN=CN1 AWQNDSCEDWOTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- UFNKBCQULKNTEN-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1CC1=CN=CN1 UFNKBCQULKNTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HVNZZQUYLBKIIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CC1=CN=CN1 HVNZZQUYLBKIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HHUQCBREJLPRJC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC1=CN=CN1 HHUQCBREJLPRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 7
- VVBODOHHTDMGEI-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound N1C=NC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C VVBODOHHTDMGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- CPEUUCCDQVEEPK-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(=O)C1=CNC=N1 CPEUUCCDQVEEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXOOMPZRPCHHAS-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=CNC=2)=C1 AXOOMPZRPCHHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NLPVJHOLPPHBMP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CC1=NC=CN1 NLPVJHOLPPHBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 150000002483 hydrogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBQTVZALNOJHNB-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1h-imidazole Chemical compound COCC1=NC=CN1 WBQTVZALNOJHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOIFHLFCAJFXCJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(2-methylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(CC=2C(=CC=CC=2)C)=C1C IOIFHLFCAJFXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- VUVJHPLQHTYBQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-1,1-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOC(OCC)C(O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VUVJHPLQHTYBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNCJXPAIRULCGX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-2,2-diethoxypropanal Chemical compound CCOC(C=O)(OCC)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YNCJXPAIRULCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RMMXQNXOSRCWFX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CNC=N1 RMMXQNXOSRCWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJACNNVFZULNKR-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CN=CN1 JJACNNVFZULNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1Br MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUNOGDFMRGHAHP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-oxopropanal Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC(=O)C=O SUNOGDFMRGHAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQOYSVIMWGYYJB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(CC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1C FQOYSVIMWGYYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical class O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JMVUPSSDLJUEEE-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(=O)C1=CNC=N1 JMVUPSSDLJUEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOVJRAMFGOZYQH-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanone Chemical compound N1C=NC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2C)C)=C1C ZOVJRAMFGOZYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFBGZENYPHWNOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxypropan-2-one Chemical compound OCC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl WFBGZENYPHWNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVRUGFJYCAFAAN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1Br HVRUGFJYCAFAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJEYYOMZDMBFPI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(1h-imidazol-5-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1CC1=CNC=N1 PJEYYOMZDMBFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITNONRZMSBZSBO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]aniline Chemical compound N1C=NC(CC=2C=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=2)=C1C ITNONRZMSBZSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=CN=CN1 HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMHFVWFYEUUITF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1=CNC=N1 AMHFVWFYEUUITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTTHWAKRQDLKPF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CC1=CNC=N1 OTTHWAKRQDLKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJIHGPSTWADKHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CN=CN1 ZJIHGPSTWADKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWDMTONTYFCTAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CNC=N1 GWDMTONTYFCTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RXMJMOMMINVJMY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2N=CNC=2)=C1C RXMJMOMMINVJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZISIYMOJDDKLY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CNC=N1 XZISIYMOJDDKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWLODVQLQEHLZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CNC=N1 UYWLODVQLQEHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPVBHKWFHYJNQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethylphenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(=O)C1=CNC=N1 GCPVBHKWFHYJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGOGTXQIODIGQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)C=2N=CNC=2)=C1 ALGOGTXQIODIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPFXWJGTTUVJK-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CN=CN1 WQPFXWJGTTUVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLINWUJXZICUTH-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)N1 BLINWUJXZICUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YSYOLBOXEVELQR-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(2,4,6-trimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(=O)C1=CNC=N1 YSYOLBOXEVELQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABORZGNVWGVULG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CNC=N1 ABORZGNVWGVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTFYWPDWIVWQI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2N=CNC=2)=C1 LKTFYWPDWIVWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMJFLKVFFGNRT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(3-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2N=CNC=2)=C1 BZMJFLKVFFGNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEVOUAOUXHESN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CN=CN1 RQEVOUAOUXHESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)OCC WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOKXJDNJQOFBZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]aniline Chemical compound N1C=NC(CC=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1C HJOKXJDNJQOFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHWFYKQWZHCHK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=NC=CN1 UGHWFYKQWZHCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTPQCNQVCZJNF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[(2-methylphenyl)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC1C(Cl)O1 TUTPQCNQVCZJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMBSIAKTAZWIE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenylpropanal Chemical compound O=CC(=O)CC1=CC=CC=C1 OFMBSIAKTAZWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHBTYDFKUSZFM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1,1-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOC(OCC)C(O)CC1=CC=CC=C1Cl WOHBTYDFKUSZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1NC=NC=1CCl APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWHNPAIYMDBIO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(CC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1C LPWHNPAIYMDBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUCXQPSBRIRJS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=COC=N1 JIUCXQPSBRIRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFGVJIFXTCWIAZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C OFGVJIFXTCWIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASMXPUFMXBVRL-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CN=CN1 FASMXPUFMXBVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNYTVLOIOUQKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dibromophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1CC1=CNC=N1 FWNYTVLOIOUQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHLLMAMQMAKFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-diethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1CC1=CNC=N1 RDHLLMAMQMAKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMHDMKLEYEXFJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CC1=CNC=N1 AOMHDMKLEYEXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKJCVXEZMFEEO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CC=2N=CNC=2)=C1 XAKJCVXEZMFEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDDFJUGBDTFJB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CNC=N1 GJDDFJUGBDTFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNQPZFSXBDCOL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-ethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CNC=N1 KWNQPZFSXBDCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N Bupicomide Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(N)=O)N=C1 VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWDQTOZUMKRQH-UHFFFAOYSA-N C(C)OCC=1NC(=CN=1)C Chemical compound C(C)OCC=1NC(=CN=1)C BDWDQTOZUMKRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950008162 bupicomide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N guanazodine Chemical compound NC(=N)NCC1CCCCCCN1 ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004614 guanazodine Drugs 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XPPVBKJELBDMMR-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylmethanol Chemical compound OCN1C=CN=C1 XPPVBKJELBDMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IDGRFJQRPSMHHP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=CNC=1C IDGRFJQRPSMHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011585 timoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/258—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията и техните нетоксични, фармацевтично приемливи, киселинно присъединителни соли и смеси от тях проявяват отлични антихипертензивни, противоязвени, диуретични, седативни, аналгетични, противовъзпалителни и транквилиращи свойства. Съединенията имат формула в която r1, r2 и r3 могат да бъдат еднакви или различни и се избират между водород, хлор, бром, флуор, метил, етил, метокси, амино, хидрокси и нитро, но не всички са водород; r4 е водород или алкил с 1 до 7 въглеродни атома; -хе с=0 или сн-r5 където r5 е водород, хидрокси или -0r6, като r6 е алкил с 1 до 7 въглеродни атома или фенил. 44 претенции
Description
Настоящето изобретение се отнася до заместени производни на имидазола, съдържащи ги фармацевтични композиции, тяхното получаване и тяхната употреба.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Известни са твърде разнообразни съединения, притежаващи антихипертензивни свойства. Въз основа на техния фармакологичен механизъм, те могат да бъдат групирани както следва:
1. Диуретици, например тиенилова киселина (патент на САЩ 3,758,606), метолазон (патент на САЩ 3,360,518) и буметадин (патент на САЩ 3,634,583);
2. Стимуланти на централни -адренергични рецептори, например клонидин (патент на САЩ 3,202,660), имидазолови производни [Jen et al., J.Med.Chem. 18 (1975), 90], гуанабенц (германски OLS 1,802,364), BS 100-141 (френски патент 1,584,670), тиаменидин (германски OLS 1,941,761), гуаназодин (британски патент 1,216,096) и гуанетидин (патент на САЩ 2,928,829);
3. о/-Адренергични блокиращи агенти, например празозин (патент на САЩ 3,511,836);
4. β -Адренергични блокиращи агенти, например пропранолол (патент на САЩ 3,337,628) и метопролол (британски патент 1,308,106 и германски патент 2,106,209);
5. Допамин-β-хидролазни инхибитори, например бупикомид (патент на САЩ 3,519,717 и германски OLS 2,217,084);
6. Норепинефрин-премахващи лекарства, например MJ 10459-2 [Mathier et al., J.Med.Chem. 16 (1973) 901];
7. Инхибитори на системата ренин-ангиотензин, например саралазин (патент на САЩ 3,751,404 и германски патент 2,127,393);
8. Периферни вазодилатори, например миноксидил (патент на САЩ 3,644,364);
Противоязвени агенти са също известни, например -антихистаминовото средство циметидин (патент на САЩ 3,876,647), тимопразол (патент на САЩ 4,045,563) и СР-26154 антихолинергични съединения и производни на простагландина (Langman, Drugs, 141 (1977), 105-115).
4-(5)-бензил-5(4)-метилимидазол и 5(4)-етил-4(5)бензилимидазол са описани във френски патент 2,122,395, но съгласно нашите експерименти те нямат антихипертензивно действие. Например съединението 4-бензил-5-метилимидазол при нашите тестове няма ефект върху кръвното налягане на плъхове при всякаква дозировка; напротив, при дозировка от 1 мг/кг интравенозно при плъхове кръвното налягане се повишава.
4-Бензил-имидазол и 4-бензоил-имидазол са описани в Chemical Abstracts 86, 106471, 4-(0(-фенил)метоксиметил-5метил-имидазол е описан в Chemical Abstracts 88, 164250 и 4(2’,5’-диметил-бензил)-5-метилимидазол е описан в Chemical Abstracts 58, 13935g.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до съединения с
Формулата:
където R^ ,Rg и R^, които могат да бъдат еднакви или различни, се избират измежду водород, хлор, бром, флуор, метил, етил, метокси, амино, хидрокси и нитро, но не всички са водород;
R^ е водород или алкил с 1 до 7 въглеродни атома;
-X- е >С=0 или >CH-Ry където R,j е водород, хидрокси или -0R^ , като R^ е алкил с 1 до 7 въглеродни атома или фенил. Изобретението се отнася също и до техните нетоксични фармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли и смеси от тях.
Примери за фармацевтично използуваеми приемливи киселинноприсъединителни соли са например: хлориди, бромиди, сулфати, нитрати, фосфати, сулфонати, формиати, тартарати, малеати, цитрати, бензоати, салицилати и аскорбати.
Съединенията с формула I са нови, ако: (а) когато е 2метил, r2 е 5-метил, R^ е водород и *4 е метил, το -X- е различно от -СН^-.
Настоящето изобретение третира например следните специфични съединения с Формула (I), където X е -СН2~:
4-(2’-метилбензил)имидазол
4-(3’-метилбензил)имидазол
4-(4’-метилбензил)имидазол
4-(2’-метоксибензил)имидазол
4-(3’-метоксибензил)имидазол
4-(4’-метоксибензил)имидазол
4-(2’-етилбензил)имидазол
4-(4’-етилбензил)имидазол
4-(2’-хлорбензил)имидазол
4-(4’-хлорбензил)имидазол
4-(2’,6’-дибромбензил)имидазол
4-(2’-бромбензил)имидазол 4_(2’-флуорбензил)имидазол
4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол
4-(2’,6’-дифлуорбензил)имидазол
4-(2*,6’-диметилбензил)имидазол
4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол
4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол
4-(3’,4’-диметилбензил)имидазол
4-(3’,5’-диметилбензил)имидазол
4-(2’,6’-диетилбензил)имидазол
4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол
4-(4’-амино-3’,5’-дихлорбензил)имидазол
4-(3 *-амино-2’,6’-диметилбензил)имидазол
5-метил-4-(2’-метилбензил)имидазол
5-метил-4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол
4-(2’,6’-диметилбензил)-5-метилимидазол
4- (4’-амино-3’,5’-диметилбензил)-5-метилимидазол
Настоящето изобретение третира също така и следните специфични съединения като примери на съединения с Формула (I), където X е -СНОН-:
5- мет ил-4- (оС-2 ’ -метилфенил)хидроксиметилимидазол
5-мет ил-4- [о£- ( 2 ’ , 6 ’ -диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол
5-мет ил-4- [о(- (2 ’ , 3 ’ -диметилфенил) ] хидроксиметилимидазол
4- [<Х- (2 ’ -метилфенил) ] хидроксиметилимидазол
4- [<Х- (3 ’ -метилфенил) ]хидроксиметилимидазол
4- [<Х- (4 ’ -метилфенил) ] хидроксиметилимидазол
4- [о(- (2 ’ -метоксифенил ) ] хидроксиметилимидазол
4-[о<-( 3 ’-метоксифенил) ]хидроксиметилимидазол
4- [сХ- (4 ’ -метоксифенил) ] хидроксиметилимидазол
4- [<Х-( 2 ’ -етилфенил) ]хидроксиметилимидазол
4- [о<- (4 ’ -ет илфенил) ] хидроксимет илимидазол
4- [<Х- ( 2 ’ , 6 ’ - диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол
4- [о(- ( 2 ’ , 3 ’ -диметилфенил ) ] хидроксиметилимидазол
4- [об- (2 ’ , 4 ’ -диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол
4- [<Х- ( 3 ’ , 4 ’ -диметилфенил) ] хидроксиметилимидазол
4-[<Х-(3 ’ , 5 ’- диметилфенил)]хидроксиметилимидазол
4-[<Х-(2 ’ , 6 ’-диетилфенил) ]хидроксиметилимидазол
4-[о(-(3’-амино-2’ ,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол
4- [сХ- (4 ’ -хлорфенил) ] хидроксиметилимидазол
4-[сХ-(2’ ,4’,6’-триметилфенил)]хидроксиметилимидазол
Следващите съединения могат да бъдат споменати като специфични примери за съединения с формула (I), където X е -CHORg-:
4- [<Х- ( 2 ’ -метилфенил ) ] мет оксимет илимидазол
4- [оС- (2 ’ - мет илфенил) ]етоксиметилимидазол
4- [*-(3 ’ -метилфенил) ]етоксиметилимидазол
4- [о(- (4 ’ -метилфенил) ]етоксимет илимидазол
4- [о(- (2 ’ -метоксифенил) ] етоксиметилимидазол
4- [<Х~( 3 ’ -метоксифенил) ]етоксимет илимидазол
4- [of- (4 ’ -метоксифенил) ]етоксиметилимидазол
4-[0С-(2’ ,4’ ,6’-триметилфенил)]етоксиметилимидазол
4- [<Х- (2 ’ , 6 ’ -диметилфенил) ] метоксиметилимидазол
4- СХ-(2 ’,6’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол
5- метил-4- [Of-(2’,6’-диметилфенил)]метоксиметилимидазол
5-метил-4- [X-(2’,6’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол
Следните съединения са илюстративни за 4-бензоилимидазоли съгласно изобретението, т.е. съединения с формула (I), където X е -С0-:
4-(2’-метилбензоил)имидазол
4-(3’-метилбензоил)имидазол
4-(4’-метилбензоил)имидазол
4-(2’-метоксибензоил)имидазол
4-(3’-метоксибензоил)имидазол
4-(4’-метоксибензоил)имидазол
4-(2’-етилбензоил)имидазол
4-(4’-хлорбензоил)имидазол
4-(2’,6’-диметилбензоил)имидазол
4-(2’,3’-диметилбензоил)имидазол
4-(2’, 4 ’-диметилбензоил)имидазол
4-(3’,4’-диметилбензоил)имидазол
4-(3’, 5 ’-диметилбензоил)имидазол
4- (2’,4’,6’-триметилбензоил)имидазол
5- метил-4-(2’-метилбензоил)имидазол
4-(2’,6’-диметилбензоил)-5-метилимидазол
4-(2’,6’-диметил-3’-нитробензоил)имидазол
Установено беше, че съединенията с Формула (I) (като свободни бази и техни фармацевтично приемливи соли) притежават отлични анти-хипертензивни, противоязвени, диуретични, седативни, аналгетични, противовъзпалителни и транквилизиращи свойства. Мястото и природата на заместителите влияе върху относителната сила на тези фармакологични свойства.
Докато всички съединения с формула (I) в общи линии удовлетворяват целите на настоящето изобретение, някои групи съединения са за предпочитане. Една такава предпочетена група съединения, ценни между другото със своята анти-хипертензивна активност, може да се представи със следната структурна формула:
където
X’ е -СН2-, >СН-OH, >СН-ОСН3 , ХЗН-ОС2Н5 или >С=0;
R^ .R^ и , които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водород, хлор, бром, Флуор, хидрокси, метил, етил или метокси, но не всички са водород; R^j е водород или метил. Желателно е заместителят или заместителите в бензеновото ядро да бъдат на 2-, 3- или 4-място, на 2,3-, 2,4- или 2,6-места или на 2,4,6-места.
Съгласно една от съставките на изобретението, съединенията с формула (I) се получават чрез реакция на Grignard, в която имидазол с формула:
където е дефиниран както преди и Z е -СНО или -COOR, реагира с фенилмагнезиево халогенидно производно с формула:
където , Rg и R^ са дефинирани както преди и Hal е халогенен атом. В изходното имидазолово съединение радикалът -COOR може да представлява всякаква естерна група, например R може да бъде избран измежду голям брой заместени и незаместени алкилови, аралкилови и арилови групи. Когато Z в изходното съединение е -СНО, продуктът е съответното съединение с формула (I), където
X е >СН-ОН;
когато Z в изходното съединение е -COOR, получава се съответното бензоилово производно ,т.е. съединението с формула (I), където
X е >С=0.
Фенилмагнезиево-халогенидното производно може да бъде например фенилмагнезиев бромид, който се получава при реакция на съответното бромбензеново производно с магнезий. Подходящи разтворители за реакцията представляват различни етери, за предпочитане тетрахидрофуран. Фенилмагнезиево-халогенидното производно се получава по обикновения начин чрез добавяне на бромбензеново производно в подходящ разтворител, т.е. тетрахидрофуран, чрез прикапване върху магнезиеви стружки покрити с тетрахидрофуран при точката на кипене на реакционната смес. Когато магнезиевите стружки прореагират, сместа слабо се охлажда и се прибавя 4-имидазоловото производно в твърдо състояние на малки порции. След добавянето реакционната слее се вари на обратен хладник, докато 4-имидазола реагира напълно. Реакционното време варира между един и пет часа. В реакцията се използуват най-малко два еквивалента фенилмагнезиев халогенид за един еквивалент 4-имидазол-алдехид, защото последното съединение съдържа активен водород, който свързва част от реактива на Grignard.
Гореописаната реакция на Grignard, при която се използува 4-имидазол-алдехид като изходно съединение, е изненадващ и нов метод за синтез на имидазолови производни. Процесът е изненадващ от гледна точка на известното досега. Така например, Deulofeu et al., J.Org.Chem. 14, (1949), 915 твърди, че 4имидазол-алдехида не реагира с метилмагнезиев йодид, т.е. в реакция на Grignard.
Друг процес за получаване на съединения от настоящето изобретение се състои в редукция на съединения с Формула:
където R^ , R_2 ’^3 и ca дефинирани както по-горе и
X’’ е >СН-ОН, >CH-ORg където Rg е дефиниран както преди, а също >С=0 или >CH-R«y където R»y е хидрогенолитична група като халогенен атом или сулфонатен радикал. Когато X’’ в описаното изходно съединение е >СН-ОН, >CH-0R6 или >ch-r7 тогава X в получения продукт с формула (I) е -СН^-. Когато изходното съединение е бензоилово производно, т.е. когато X’’ в изходното съединение е >С=0, тогава е възможно да се получи или съответното съединение с Формула (I), където
X е >СН-ОН или съответното съединение с формула (I) където X е -СЬ^-. За предпочитане е редукцията да се извършва в кисела среда, в присъствието на катализатор и във водородна атмосфера.
Подходящи разтворители са вода, алкохоли (като етанол) и оцетна киселина. Разтворът се подкислява чрез добавяне на подходяща киселина, например солна киселина. Подходящи катализатори са например платинов оксид, паладий върху въглен или Raney-никел. Удобно е реакцията да се провежда при температура 25-70°С, при добро разбъркване, макар че реакционните условия, разбира се, варират в зависимост от вида на желаното производно.
Съединенията с формула (I) където
X е >CH-ORg могат удобно да се получат чрез обработка на съответно съединение с формула (I) където
1
X е >СН-ОН със съединение с формула R^OH в присъствие на киселина. За предпочитане е изходния имидазол просто да се вари на обратен хладник в подходящ алкохол в присъствие на киселина, като подходящи за целта киселини са неорганични и органични киселини, например солна киселина.
Съединенията с формула (I) където
X е >С=0 могат също така да бъдат получени чрез окисление на съответните съединения с формула (I) където
X е >СН-ОН.
Удобно е окислението да се проведе при използуване на азотна киселина като окислителен агент, макар че могат да се използуват и други обичайни окислители. В типичния случай изходният имидазол се разтваря в азотна киселина и реакционната смес се поддържа при повишена температура до завършване на реакцията. Ако обработката с азотна киселина е много продължителна и се използува голям излишек от киселина, може едновременно да настъпи и нитриране в ароматния пръстен.
Един алтернативен подход към съединенията с формула (I) където X е -СН2~ представлява реакцията на 4-халогенометилимидазол с формулата:
където е дефиниран както преди и Hal е халогенен атом, с бензеново производно с Формулата:
където R^,R2 и R3 са дефинирани както преди. В типичния случай алкилирането протича при механично разбъркване на имидазола, наприме 4-хлорметилимидазол, с бензеновото производно при повишена температура. Подходящи разтворители за този процес са алкохоли и ароматни въглеводороди (например ксилен). Имидазоловото производно може да бъде използувано под Формата на киселинно-присъединителна сол (например хидрохлорид), като в такъв случай се прибавя еквивалентно количество от подходяща база, като натриев карбонат. Ако бензеновото производно е база, например 2,6-дихлоранилин, тогава се използуват два еквивалента от него за един еквивалент имидазолово производно.
Един друг метод за получаване на съединения с формула (I) където X е -СН^- се състои във взаимодействие с формамид на бензеново производно с формулата:
където R^ ,R^ и
R^ са дефинирани както преди, a Q е
или
О /\ -CH-C-R.,
I 4 Hal където R , R4 и Hal са дефинирани както по-горе.
За предпочитане е реакцията да се проведе при енергично варене на бензеновото производно във формамид, като времето на реакцията варира в зависимост от използуваното вещество. Типични времена на реакцията са от 30 минути до 8 часа. След обработката с Формамид се провежда реакция с подходяща киселина (например НС1) когато Q в изходното съединение е
0
II —С—СН—NH—С—R, с оглед да се получи съответното съединение с Формула (I) където X е
По подобен начин, когато в изходното съединение Q е О
II -c-chnhch2 R4 обработката с формамид е последвана от хидрогениране, при което се получава желаното съединение с формула (I).
Един друг метод за получаване на въпросните съединения където X е -Cl·^- се състои в хидролиза на съответните съединения с формула:
където
С-0 ,R3 и
R^ca дефинирани както по-горе и R^^ е алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома или арилова група с 6 до 10 въглеродни атома. За предпочитане е хидролизата да се проведе чрез варене на изходното съединение (N-ацетилирано имидазолово производно) във воден разтвор на неорганична киселина до пълно протичане на реакцията.
Оие един начин за получаване на съединенията с формула (I)
където и Rj^a дефинирани както преди и R^ ® арилна група. Удобно е реакцията да се провежда в присъствие на подходящ катализатор във водородна атмосфера при бъркане.
Подходящи катализатори са платинов оксид, паладий върху въглен и Raney-никел. Реакционната температура варира в зависимост от използуваното изходно вещество, като типичните температури са 25-70°С.
Настоящето изобретение предлага и друг метод за получаване на някои избрани съединения от изобретението. Така, съгласно тази съставка на изобретението, се провежда реакция на изходно вещество с формула:
където R^ , R^, и R^ са дефинирани както преди, R^ ,Rg »R/jo и
R^ ,които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, хидрокси, халоген, амино, -О-алкил или —о—С—R13 където R^ е дефиниран както преди, или където Rg и R^ могат заедно да образуват кето-група, или Rg и R^ могат заедно да образуват кето-група, или както Rg и R^ ,така и Rg и R^ могат едновременно да образуват кето-групи. Реакцията се провежда с реагент, способен да превърне гореспоменатото изходно вещество в имидазол с формула:
Н където R zj , Rj и Rg са дефинирани както преди. Реагенти, способни да извършат такова превръщане на изходното вещество в соътветния имидазол са: ΝΗβ + СН2О (или източник на амоняк и Формалдехид); HNsCH-NH^ ;
!1 а ' н—С—0®NH4®;
и HCDNH^ (Формамид). Изборът на подходящ реагент варира в зависимост от избраното изходно вещество. Така например, ако изходното вещество е халогениран кетон или халогениран алдехид, например когато Rg и Rg заедно образуват кето-група, Rg е бром и R44 е водород, или когато Rg и R^ образуват кето-група, Rg е бром и е водород, за предпочитане е да се проведе реакция на изходното съединение с формамид с оглед да се получи 4бензилимидазолово производно. Също така е за предпочитане да се използува формамид като реагент в случаите, когато в гореспоменатото изходно съединение на мястото на брома има хидроксилна, амино- или аиетилна група. В тези случаи формамидът се използува в излишек и едновременно служи за разтворител. По правило реакцията се провежда при точката на кипене на Формамида за време от един до пет часа. Ако изходното вещество е производно на глиоксала, например бензил глиоксал или друго съединение от типа:
тогава е подходящо нужният за синтезата на имидазоловия пръстен амоняк да се вземе от амониев ацетат, а необходимият формалин да се вземе от хексаметилентетрамин. Използуват се два еквивалента от тези реагенти за един еквивалент от глиоксалово производно. Подходящи разтворители са например диметилформамид и формамид. В типичния случай температурата на реакцията е точката на кипене на реакционната смес, а времетраенето на реакцията е обикновено от един до три часа. Друга възможност е глиоксаловото производно да се остави да реагира направо с амоняк и формалдехид, или пък с формамид, но добивите на желания продукт са по правило по-ниски.
Изненадващ аспект на гореспоменатата реакция е фактът, че изходните хидроксиацетали, т.е. съединенията с формула:
О-Н O-alkyl
СНзСН - СН— Н
0-al ку I имидазоли много лесно реагират с формамид до получаването на съответните
7
Като вариант на гореописаната реакция, изходното вещество с формула:
*1 *2
може да се обработи с подходящ реагент, особено формамид, при по-меки условия от разглежданите по-горе. Изолираният при това междинен продукт - оксазол може по-нататък да се обработи с формамид, при което се получава съответното съединение с Формула (I). При този вариант първата обработка с формамид се провежда при ниска температура (80-120°С, в зависимост от използуваното изходно вещество), при което се получава оксазол с Формула:
Този продукт лесно реагира с Формамид, типично при около 180°С за около 4 часа, при което се получава желаното съединение от настоящето изобретение. Използуваното в реакцията изходно съединение може да бъде получено по познати методи. В примери 49(a), (б) и (в) по-долу се описват методи, които могат да послужат за илюстрация на процедури за получаване на желаните изходни съединения.
Както беше изтъкнато по-горе, съединенията с обща формула (I) и техните нетоксични фармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли имат ценни фармакологични свойства.
Установено беше, че те притежават отлична анти-хипертензивна, противоязвена, диуретична, седативна, аналгетична, противовъзпалителна и транквилизираща активност при млекопитаещи.
Съединенията с формула (I) и техните нетоксични фармакологично приемливи киселинно-присъединителни соли или смеси от тях могат да бъдат прилагани парентерално, интравенозно или орално. В типичния случай ефективно количество от съединението се комбинира с подходящ фармакологичен носител. В настоящия контекст терминът ефективно количество означава такива количества, които водят до желаната активност, без да причиняват нежелани странични ефекти. Точното количество приложено в определена ситуация зависи от многобройни фактори, като начина на приложение, вида на млекопитаещото и състоянието, за което се прилага, както и структурата на производното. Едно от най-мощните анти-хипертензивни производни съгласно настоящето изобретение е 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол, чиято дневна доза обикновено варира от около 0,010,05 мг/кг на млекопитаещото.
Фармакологичните носители, които обикновено се използуват с имидазолни деривати съгласно настоящето изобретение, могат да бъдат твърди или течни и обикновено се избират в зависимост от планирания начин на приложение. Така например, твърдите носители включват лактоза, сюкроза, желатин и агар, докато течните носители включват вода, сироп, фастъчено масло и маслинено масло. Други подходящи носители са добре известни на специалистите в областта на фармакологичните формулировки. Комбинацията на производното и носителя може да бъде оформена в многобройни приемливи форми, като таблетки, капсули, супозитории, разтвори, емулсии и прахове.
Анти-хипертензивните свойства на имидазоловите производни съгласно настоящето изобретение бяха определени чрез следната процедура. Плъхове от вида Sprague-Dawley с нормално тегло бяха анестезирани с уретан. След това Феморалната артерия беше свързана посредством полиетиленова тръба с преобразувател на кръвното налягане. След това тестираната субстанция беше инжектирана във феморалната вена и кръвното налягане и честотата на пулса бяха регистрирани със записващо устройство. Определени бяха минималните дози предизвикващи значителна промяна, т.е. поне 20% в случай на кръвно налягане и поне 3% в случай на честотата на пулса.
В друг тест за анти-хиппертензивни свойства бяха използувани неанестезирани спонтанно-хипертензивни плъхове (SHR) от вида Okamoto - Aoki. Тестуваното производно беше прилагано перорално посредством тръба в стомаха. Кръвното налягане беше мерено от опашката използувайки индиректен безкръвен метод.
Предпазващият ефект от образуването на язви на съединенията с формула (I) беше изпитван по следният начин. Женски плъхове от вида Sprague-Dawley на приблизително 10 седмици и тежащи 200-250 грама всеки бяха оставени да гладуват една нощ. Плъховете бяха разделени на две групи. На плъховете от едната група бяха давани само 20 мг/кг перорално индометацин, докато на плъховете от другата група беше давано тестуваното съединение едновременно с индометацина чрез i.p. прилагане. След 4 часа плъховете бяха убивани и противоязвеният ефект се определяше чрез броене на язвите и сравняване на техния брой при плъхове получавали тестовото вещество с броя при плъхове получавали само индометацин.
Диуретичната активност беше изследвана при плъхове чрез събиране на отделената урина през 0-5 часа след i.p.
инжектиране на съединенията. Преди теста животните се оставяха да гладуват една нощ и получаваха 10 мл вода перорално непосрествено преди инжекцията.
Седативната активност на съединенията беше оценявана чрез следните тестове:
1) Изследвано беше времето на спане на мъжки пилета (на възраст 1 до 5 дни) след мускулно прилагане на тестуваните вещества на две животни за всяко ниво на дозата (Delbarre и Schmitt, Eur. J . Pharmacol . 22:355, 1973).
2) Изследвано беше засилването на барбитуратното време на спане при мишки. Тестуваното съединение беше прилагано i.p.
минути преди пентобарбитон (60 мг/кг i.p.).
3) Измервана беше спонтанната подвижност при мишки и плъхове посредством уреда Animex-activity. Тестуваните съединения бяха прилагани i.p. 30 минути преди периоди на мерене от 2 минути.
Аналгетичната активност беше изпитвана по следния начин:
Конвулсионен тест
Тестуваните съединения и солен разтвор бяха прилагани перорално при плъхове и след 45 минути се прилагаше i.p. 1 мл от 1%-на оцетна киселина. Регистрираше се броят на конвулсиите през следващите 25 минути. (Koster et al: Fed.Proc.18:412, 1959).
Тест на гореща плоча
Прилагани бяха тестуваните съединения или солен разтвор
i.p. на мъжки мишки и след 30 минути се регистрираше времето, прекарано на плоча при 55°С. Резултатите се изразяват в сравнение с тези при соления разтвор.
Противовъзпалителната активност се определяше чрез инхибиране на индуциран от Carrageen едем в плъхове посредством изследваните съединения (Winter С.А. et al.,
Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111:544, 1962).
Транквилизирашата активност беше определяна по следните методи:
Скрининг на Irwin при плъхове (Irwin S., Psychopharmacologia 13:222, 1968)
Наблюдават се специално седативната и каталептичната активност, както и ефектите върху мускулния тонус.
Транквилизираш и опитомяващ ефект върху говеда:
Тестуваните съединения се прилагаха мускулно на говеда, главно на млади волове (150-200 кг). Животните бяха наблюдавани в продължение на 3 часа: по-специално техните жизнени функции, реакция на болка и третиране, мускулен тонус, възможен сън и т.н.
Най-подходящото транквилизирано състояние на животното означава способността му да остане в изправено положение и да запази координацията си, като в минимална степен се избягват реакциите спрямо стимулиране на болка и третиране.
Определянето на акутна токсичност се извършваше при използуване на женски мишки от NMRI-порода на възраст около 7 месеца и тегло 30-40 г. Прилагането на тестуваното вещество беше интравенозно.
Някои примери за фармакологичните свойства на съединенията третирани в изобретението са следните:
4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол, който има стойност на LDg0 от 40 мг/кг интравенозно, причинява при гореописаните изследвания на кръвното налягане на анестезирани плъхове с нормално тегло забележимо понижаване на кръвното налягане дори при доза от 1 микрограм/кг интравенозно.
При доза от 3 микрограма/кг (интравенозно) понижението на кръвното налягане беше съвсем ясно, а при доза от 10 микрограма/кг (интравенозно) понижението на кръвното налягане беше средно с 30%, а намаляването на честотата на пулса средно 12%. Продължителността на ефекта беше поне 50 минути (след което измерванията бяха прекъсвани). Тъй като LD^p при мишки е 40 мг/кг (интравенозно) може да се заключи, че терапевтичният обхват е много широк. Когато антихипертензивният ефект на съединението се определяше с будни
SHR-плъхове беше установено, че понижението на кръвното налягане е около 20% при доза от 100 микрограма/кг (перорално) и 25% при доза от 300 микрограма/кг (перорално) четири часа слее прилагането. При определяне на противоязвения ефект на съединението по гореописания начин беше установено, че доза от 5 микрограма/кг (i.p.) напълно предотвратява образуването на язви.
За съединението 4-(2’-метилбензил)имидазол, което има стойност на LDjjq от 25 мг/кг при мишки бяха получени следните резултати от гореспоменатите изпитания: понижение на кръвното налягане при доза от 0,5 мг/кг (интравенозно) от 10%, 30 минути след прилагането; пълно предотвратяване на образуването на язви при доза от 5 микрограма/кг (i.p.).
Съединението 4-βχ-(2’,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол, което има LD§p от 125 мг/кг (интравенозно) при мишки показа следните резултати от гореспоменатите изпитания:
забележимо понижение на кръвното налягане при доза от 300 микрограма/кг (интравенозно); при доза от 3 мг/кг (перорално) при будни SHR-плъхове понижението беше 20%, 3 часа след прилагането. При доза от 5 мг/кг съединението напълно предотвратява образуването на язви, докато при доза от 0,5 мг/кг предотвратяването е частично.
Аналогично изпитване на 4-[0(-(2’-метилфенил)]хидроксиметил-имидазол, който има от 160 мг/кг (интравенозно) при мишки не показа анти-хипертензивен ефект. От друга страна; при доза от 5 мг/кг съединението напълно предотвратява образуването на язви, докато при доза от 0,5 мг/кг предотвратяването е частично.
Аналогично изпитване на 5-метил-4-(2’,6’-диметилбензил) ]имидазол, който има LD^q от 27 мг/кг (интравенозно) при мишки не показа анти-хипертензивен ефект. При доза от 5 мг/кг съединението напълно предотвратява образуването на язви, докато при доза от 0,5 мг/кг предотвратяването е частично.
Аналогично изпитване на 4-(2’,6’-диметилбензоил)имидазол, който има LDg^ от над 100 мг/кг (интравенозно) при мишки показа много слаб анти-хипертензивен ефект. При доза от 20 мг/кг съединението напълно предотвратява образуването на язви, докато при доза от 10 мг/кг предотвратяването е частично.
Аналогично изпитване на 4-[<Х-(2’ , 6 ’-диметилфенил) ]етоксиметилимидазол, който има от 45 мг/кг (интравенозно) при мишки показа много слаб анти-хипертензивен ефект. При доза от 5 мг/кг обаче съединението напълно предотвратява образуването на язви, докато при доза от 0,5 мг/кг предотвратяването е частично.
Обобщение на фармакологичните свойства на съединенията третирани в изобретението са дадени в следните таблици. В таблиците знакът + означава умерен ефект, а ++ означава изразен ефект.
Примери за съединения с анти-хипертензивен ефект
Минимална доза (мг/кг интравенозно) даваща значителен понижаващ ефект върху кръвното налягане
4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол
4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол
4-(2’-мет илбензил)имидазол
4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол
4-[ОС-(2’,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол
4-[ОС-(2’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол
| 0,003 | -0,1 |
| 0,01 | -0,1 |
| 0,01 | -0,1 |
| 0,03 | -0,1 |
| 0,1 | -3 |
| 0,3 | -1 |
Минимална доза (мг/кг интравенозно) даваща значителен ефект върху честотата на пулса понижаване повишаване
| 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол | 0,003 |
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол | 0,01 -1 3-10 |
| 4-(2’-метилбензил)имидазол | 0,1 -1 |
| 4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол | 0,03 -0,1 |
4-[ОС -(2 ’,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол 0,1
4-[ОС-(2’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол 1
Примери за съединения с висок терапевтичен индекс за лечение на
| язвени състояния | Доза | мг/кг | Терапевтичен |
| LD50 | ED50 | индекс | |
| (мишки,i.v | .) | ||
| 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол | 40 | 0,005 | 8000 |
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол | 35 | 0,005 | 7000 |
| 4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол | 65 | 0,03 | 2167 |
| 4-(2’-етилбензил)имидазол | 34 | 0,005 | 6800 |
| 4-(2’-метилбензил)имидазол | 25 | 0,005 | 5000 |
| 4-(3’-метилбензил)имидазол | 38 | 0,02 | 1900 |
| 4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол 63 | 0,03 | 2100 | |
| 4-(2’-хлорбензил)имидазол | 65 | 0,03 | 2167 |
| 4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол | 48 | 0,03 | 1600 |
Примери за съединения с диуретичен ефект
| Доза Диурет.ефект% | |||
| мг/кг | 2,5 ч | 5 ч | |
| 4-[<Х-(2’ , 3 ’-димет илфенил) ]хидроксиметилимидазол 10,0 | 411 | 280 | |
| 0,6 | 160 | ||
| 0,15 | 145 | ||
| 4-[ot-(2’ , 6 ’-диметилфенил) ] хидроксиметилимидазол 30,0 | 121 | 66 | |
| 0,5 | 150 | ||
| 4- [а-(2’-етилфенил)]хидроксиметилимидазол | 30,0 | 234 | 211 |
| 4- [с(- (2 ’ -метоксифенил) ]хидроксиметилимидазол | 30,0 | 158 | 68 |
| 4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол | 30,0 | 228 | 181 |
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол | 0,05 | 150 | |
| 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол | 0,05 | 150 | |
| 4-(2’-метилбензил)имидазол | 30,0 | 128 | 49 |
| 0,05 | 100 | ||
| 4-[<Х-(2’ ,6’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол | 30,0 | 60 | 16 |
Примери за съединения със седативен ефект
| Доза, мг | |
| 0, | 3-1,0 3-10 30-60 |
| 4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол | ++ |
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол | ++ |
| 4-(3’-метилбензил)имидазол | + |
| 4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол | ++ |
| 4-(2’-етилбензил)имидазол | ++ |
| 4-(3’-метоксибензил)имидазол | + |
| 4-(2’-хлорбензил)имидазол | ++ |
| 4- [ОС- ( 2 ’ , 3 ’ -диметилфенил ) ]хидроксиметилимидазол | ++ |
| 4-[<х,-( 2 ’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол | ++ |
| 5-метил-4-(2’,6’-димет илбензил)имидазол | + |
Примери за съединения с аналгетичен ефект
| Аналгетична | акт ив ност | |||
| метод | повишаване актив- | |||
| доза | НР-време(Х) | ност | ||
| мг/кг | W | -число | *) | |
| 4-(3’-метилбензил)имидазол | W30 | 0 | ++ | |
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол | НР0,6 | 200 | + | |
| 4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол | W100 | 0 | ++ | |
| НР1,5 | 200 | + | ||
| 4-(2’-метилбензил)имидазол | НР1,5 | 200 | + | |
| 4-(2’-хлорбензил)имидазол | НР1,5 | 200 | + | |
| 4- [0(- ( 2 ’ , 4 ’ -диметилфенил) ]хидроксимет илимидазол | W100 | 1,3 | + | |
| НР1 ,5 | - | |||
| 4- [0(- ( 2 ’ , 3 ’ -диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол | W100 | 0 | ++ | |
| НР1 ,5 | 400 | ++ | ||
| 4- [06- ( 2 ’ -метилфенил) ] хидроксиметилимидазол | W100 | 0 | ++ | |
| 4- [0<- ( 3 ’ -метилфенил ) ]хидроксиметилимидазол | W100 | 0 | ++ | |
| 4- [ОС- ( 4 ’ -метилфенил) ] хидроксиметилимидазол | W100 | 0,6 | + 4- | |
| 4- [06- (2 ’ -етилфенил) ]хидроксиметилимидазол | W100 | 0 | + + | |
| НР1,5 | 300 | + | ||
| 4- [06- ( 2 ’ -метоксифенил) ] хидроксиметилимидазол | W100 | 2,5 | + | |
| 4- [ОС- (3 ’ -метоксифенил) ] хидроксимет илимидазол | W100 | 0 | + | |
| 4-&Х-(4’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол | W100 | 1,9 | + | |
| НР1,5 | - | |||
| 4-ЙХ-(2’,6’-диметилфенил)]метоксиметилимидазол | W100 | 13 | + | |
| 4- [о(- (2 ’ , 6 ’ - диметилфенил) ]етоксиметилимидазол | W100 | 0,6 | + + | |
| 5-метил-4-(2’-метилбензил)имидазол | W30 | 43 | + | |
| 5-метил-4-[0б-(2 ’ , 6 ’-диметилфенил) ]хидрокси- | ||||
| метилимидазол | W100 | 13 | + |
*) HP = тест на гореща плоча; W = конвулсионен тест
Примери за съединения с противовъзпалителен ефект
| Противовъзпалителен ефект при 100 мг/кг перорално при плъхове | ||
| инхибиране на Carageenan- | 4ВНОСТ | |
| индуциран едем | (%) Ακτι | |
| 4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол | 76 | + + |
| 4-(3’-метилбензил)имидазол | 61 | + |
| 4-[0С-(2’ , 3’-диметилФенил) ]хидроксиметилимидазол 52 | + | |
| 4- [ОС-(2 ’ -метилфенил) ]хидроксиметилимидазол | 41 | + |
| 4- [Ос- (3 ’ -мет илфенил) ] хидроксимет илимидазол | 34 | + |
| 4- [ОС— (4 ’ -метилфенил ) ]хидроксиметилимидазол | 38 | + |
| 4- [ос- (2 ’ -ет илфенил) ] хидроксиметилимидазол | 73 | + + |
| 4-[а-(2’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол | 69 | ++ |
| 4- [ОС- (3 ’ - мет оксифенил)] хидроксимет илимидазол | 71 | + + |
| 4-[СС-( 2 ’, 6 ’ -диметилфенил)]метоксиметилимидазол | 40 | 4- |
| 4-[ОС-(2’ ,6’- диметилфенил)]етоксиметилимидазол | 35 | + |
| 4-(4’-метилбензоил)имидазол | 40 | + |
| 5-метил-4-(2’-метилбензил)имидазол | 44 | + |
| 5-метил-4- КК-(2’,6’-диметилфенил)]хидрокси- | ||
| мет илимидазол | 52 | + |
| 5-мет ил-4- [<χ- ( 2 ’ - метилфенил) ]хидрокси- | ||
| метилимидазол | 67 | + |
| 5-метил-4-(2’-метилбензоил)имидазол | 44 | + |
Примери на съединения с транквилизиращ ефект
Активност при плъхове доза намалена загуба катамг/кг подсиж- на мус- лепсия ност кулен тонус
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидгзол | 1,0 | + | + | |
| 4-(2’-хлорбензил)имидазол | 0,25 | + | - | + |
| 4-(2’,4’,6 *-триметилбензил)имидазол | 1 ,0 | ++ | - | + |
| 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол | 1,0 | ++ | + | - |
| 4-(3’-метилбензил)имидазол | 1,0 | + | - | - |
| Активност при говеда | |||
| доза | намалено | загуба | |
| мг/кг | отбягва- | на мус- | |
| не | кулен | ||
| тонус | |||
| 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол | 0,1 | ++ | — |
| 4-(2’-хлорбензил)имидазол | 0,1 | + | - |
| 4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол | 0,1 | + | + |
| 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол | 0,05 | ++ | + |
| 4-(3’-метилбензил)имидазол | 0,1 | + | - |
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението е илюстрирано със следващите примери.
В примерите, в които са представени ^Н-ЯМР спектрални химични отмествания, ЯМР-спектрите са снети на апарат Perkin Elmer R 24 при използуване на външен стандарт тетраметилсилан, спрямо който са измерени представените химични отмествания (с£ , милионни части ppm). Буквите s, d, t и m са използувани за обозначаване респективно на синглет, дублет, триплет или мултиплет. В същата връзка е посочен и броят на водородните атоми. Съединенията, посочени като бази са измервани в деутериран метанол, деутериран ацетон или деутериран хлороформ, докато стойностите за съединенията, посочени като хидрохлориди са определени в деутериев оксид.
Мас-спектрите (МС) са измерени на апарат Perkin Elmer RMU при използуване на система за директно вкарване. Използувана е най-ниската температура, необходима за изпарение на съединенията като бази. В примерите са посочени най-силните и най-съществени от структурна гледна точка Фрагментни пикове в m/е-стойности. В скоби са дадени интензитетите на фрагментните пикове по отношение на главния пик.
Пример 1
4- [ос- (2 ’ -метилфенил) ]хидроксиметилимидазол
4,8 г магнезиеви стружки се заливат с 100 мл сух тетрахидрофуран (THF). Сместа се загрява на обратен хладник до врене и към нея се приканва разтвор на 2-бромтолуен в 50 мл сух тетрахидрофуран с такава скорост, че да се поддържа леко кипене. След като прибавянето завърши, сместа се вари още 30 минути на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до 50^0 и към нея бавно се прибавят 9,6 г 4-имидазолалдехид на малки порции. След пълното добавяне сместа се вари 4 часа на обратен хладник. След това реакционната смес се охлажда и се излива в 100 мл студена вода, съдържаща 20 мл концентрирана солна киселина. Част от тетрахидрофурана се отдестилирва за намаляване на обема и тетрахидрофуранът се замества с вода. Сместа се промива двукратно с по 50 мл хлороформ. Водният слой се алкализира с разтвор на натриев хидроксид (до pH около 8). Образуваната утайка се измива с вода и се суши. Суровият продукт се прекристализира из смес от вода и етанол, при което се получава продукт, който се топи при 163-164°С.
ЯМР: 1,9 (s, ЗН), 4,85 (s, 2Н), 5,7 (s, 1Н), 6,85 (т, ЗН),
7,3 (т, 2Н).
МС: 188 (37%), 171 (14%), 170 (98%), 169 (100%), 155 (12%), 143 (28%), 142 (19%), 116 (19%), 115 (29%), 97 (21%), 95 (27%), 91 (21%), 69 (26%).
Пример 2
4-[о(-(2 ’ ,6 ’-диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-2,6-диметилбензен вместо 2-бромтолуен. Продуктът след прекристализация из етанол се топи при 166-167°С.
ЯМР: 2,0 (s, 6Н), 4,7 (s, 2Н), 5,95 (s, 1Н), 6,3 (s, 1Н),
6,7 (s, ЗН), 7,25 (s, 1Н).
МС: 202 (60%), 187 (14%), 184 (100%), 183 (96%), 169 (38%), 157 (18%), 156 (25%), 134 (16%), 133 (20%), 115 (18%),
105 (18%), 97 (32%), 95 (40%), 91 (24%), 77 (16%), 69 (50%).
Пример 3
4- [оС~ ( 3 ’ - метилфенил) ]хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 3-бромтолуен. Продуктът се топи при 120-122°С.
ЯМР: 1,85 (s, ЗН), 4,15 (s, 2Н), 5,3 (s, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 6,75 (m, 4Н), 7,2 (S, 1Н).
МС: 188 (100%), 187 (29%), 171 (21%), 170 (30%), 144 (17%), 143 (40%), 115 (16%), 97 (32%), 96 (67%), 95 (73%), 91 (33%), 69 (49%), 68 (51%).
Пример 4
4- [ОС— (4 ’ -мет илфенил) ] хидроксимет илимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-бромтолуен. Продуктът след прекристализиране из смес от вода-етанол и се топи при 116-119°С.
ЯМР: 2,25 (s, ЗН), 5,6 (s, 2Н), 5,75 (s, 1Н), 6,75 (б, 1Н), 7,2 (m, 5Н).
МС: 188 (100%), 171 (36%), 170 (50%), 155 (14%), 143 (48%), 97 (49%), 96 (88%), 95 (98%), 91 (43%), 69 (56%), 68 (68%).
Пример 5
4- [ОС- ( 2 ’ , 4 ’ -диметилфенил) ] хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-2,4-диметилбензен. Полученият суров продукт се прекристализира из смес вода-етанол, при което се получава продукт който се топи при 115-120вС.
ЯМР: 2,0 (s, ЗН), 2,1 (s, ЗН), 4,95 (s, 2Н), 5,8 (s, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,8 (m, 2Н), 7,2 (т, 1Н), 7,4 (s, 1Н).
МС: 202 (62%), 185 (25%), 184 (100%), 183 (73%), 169 (39%), 157 (23%), 156 (24%), 133 (13%), 130 (13%), 115 (15%), 105 (11%), 97 (12%), 95 (44%), 91 (26%), 77 (14%), 69 (33%).
Пример 6
4- [о(- ( 2 ’ , 3 ’ -диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-2,3-диметилбензен. Точката на топене на продукта, получен след прекристализиране из вода-етанол е 140142°С.
ЯМР: 1,75 (S, ЗН), 1,85 (s, ЗН), 4,75 (s, 2Н), 5,65 (8, 1Н), 6,25 (s, 1Н), 6,83 (т, ЗН), 7,2 (s, 1Н).
Пример 7
4- [01- (3 ’ , 4 ’ -диметилфенил) ] хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-3,4-диметилбензен.
ЯМР: 1,85 (s, 6Н), 4,8 (s, 2Н), 5,4 (s, 1Н), 6,6 (m, 4Н),
7,2 (s, 1Н).
Пример 8
4- [ОС- ( 2 ’ -метоксифенил) ] хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-2-метоксибензен. Продуктът се превръща в хидрохлорид в изопропанол. Точката на топене на хидрохлорида е 166-168°С.
ЯМР (НС1-СОЛ): 3,65 (s, ЗН), 4,7 (s, ЗН), 6,1 (1Н), 7,1 (m, 5Н), 7,55 (s, 1Н).
Пример 9
4- [ос- ( 3 ’ -метоксифенил ) ] хидроксимет илимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-З-метоксибензен. След прекристализиране из вода-етанол продуктът се топи при 96-97°С.
ЯМР: 3,75 (S, ЗН), 5,1 (s, 2Н), 5,75 (s, 1Н), 7,0 (m, 5Н),
7,55 (s, 1Н).
Пример 10
4- [<Х- (4 ’ -метоксифенил) ] хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-4-метоксибензен. Продуктът се топи при 127-129°С
ЯМР: 3,7 (s, ЗН), 5,25 (s, 2Н), 5,75 (s, 1Н), 7,1 (m, 5Н),
7,55 (s, 1Н).
Пример 11
4- [0С~ (4 ’ -хлорфенил) ] хидроксимет илимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-4-хлорбензен. След прекристализиране из водаетанол продуктът се топи при 159-160°С.
ЯМР: 4,75 (s, 2Н), 5,45 (s, 1Н), 6,5 (s, 1Н), 7,0 (s, 4Н),
7,25 (s, 1Н).
Пример 12
4- [ОС,— ( 2 ’ -етилфенил) ] хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-2-етилбензен. След прекристализиране из водао етанол продуктът се топи при 139-142 С.
ЯМР: 1,1 (t, ЗН), 2,65 (q, 2Н), 5,05 (s, 2Н), 6,05 (s,
1Н), 6,65 (s, 1Н), 7,3 (m, 4Н), 7,55 (s, 1Н).
Пример 13
4- [0С~(2’ ,4’ ,6’-триметилфенил)]хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използува броммезитилен. След прекристализиране из вода-етанол продуктът се топи при 186-188°С.
ЯМР: 1,95 (S, 9Н), 4,6 (s, 2Н), 5,95 (s, 1Н), 6,3 (s, 1Н),
6,5 (s, 2Н), 7,25 (S, 1Н).
Пример 14
5- метил-4-[0б-( 2 ’ , 6 ’ - диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол
Процедурата от пример 1 се повтаря с тази разлика, че се използуват 1-бром-2,6-диметилбензен вместо 2-бромтолуен и 5метил-4-имидазолалдехид вместо 4-имидазолалдехид. Точката на топене на свободната база след прекристализиране из вода-етанол е 277-278°С. Точката на топене на хидрохлорида е >300°С.
ЯМР (HCI-сол): 1,7 (s, ЗН), 2,2 (s, 6Н), 4,75 (S, ЗН),
6,4 (s, 1Н), 7,1 (s, ЗН), 8,65 (s, 1Н).
Пример 15
4-(2’-мет илбензил)имидазол
5,9 г 4-[ОС- (2 ’-метилфенил) ] хидроксимет илимидазол се разтварят в 40 мл разтвор от 4 N НС1. След това се добавят около 60 мг 10%-ов паладий/въглен (Pd/C) и сместа се разбърква енергично във водородна атмосфера при около 60 С, докато престане консумацията на водород (около 4 часа). След това реакционната смес се филтрува и измива двукратно с по 10 мл хлороформ. Водната фаза се алкализира (рН около 9) с разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ (трикратно по 10 мл). Обединените хлороформени екстракти се измиват с 10 мл вода, сушат се над Na^SO^ и се изпаряват до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез превръщането му в хидрохлорид в ацетон. Точката на топене на хидрохлорида е 133-135°С.
ЯМР (HCl-сол): 2,1 (s, ЗН), 3,85 (s, 2Н), 4,75 (s, 2Н),
6,9 (s, 1Н), 7,1 (s, 4Н), 8,5 (s, 1Н).
МС: 172 (100%), 171 (40%), 157 (30%), 144 (21%), 130 (17%), 128 (14%), 115 (13%), 104 (33%), 81 (17%).
Пример 16
4-(2*,6’-диметилбензил)имидазол г 4-[о(-(2’,6’-диметилфенил)]хидроксиметил-1Н-имидазол се разтварят в 100 мл оцетна киселина. След това се добавят 100 мг 10%-ов Pd/C и реакционната смес се разбърква енергично във водородна атмосфера при около 60° С до завършване на реакцията. След това сместа се филтрува и частично се отдестилирва разтворителя. Добавят се 70 мл вода и след това тази слее се измива двукратно с по 20 мл хлороформ. Водната Фаза се алкализира с разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ (трикратно по 40 мл). Обединените хлороформени екстракти се измиват с 10 мл вода и се сушат над Na^SO^ . Разтворът се изпарява до сухо. Суровият продукт се прекристализирва из етилацетат, при което се получава продукт с точка на топене 126-128°С. Съответният хидрохлорид, получен в етилацетат, се топи при 207-210 С.
| ЯМР | (HCl-сол): 1 | ,95 (s, 6Н), 3,8 (S, | 2Н), | 4,65 | (s, 2Н), |
| 6,55 (8, | 1Н), 6,8 (S, | ЗН), 8,55 (s, 1Н). | |||
| МС: | 186 (100%), | 185 (37%), 171 (41%), | 158 | (12%) | , 144 |
(15%), 143 (11%), 142 (18%), 118 (42%), 91 (11%), 81 (21%).
Пример 17
4-(3’-метилбензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[ОС-(3 ’-мет илфенил) ]хидроксиметилимидазол вместо 4-[ос-(2 ’-мет илфенил)] хидроксимет илимидазол. След това се получава съответният хидрохлорид в етилацетат, т.т. 127-130°С.
ЯМР (HCl-сол): 2,25 (s, ЗН), 3,95 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н) , 7,15 (m, 5Н)·, 8,55 (s, 1Н).
Пример 18
4-(4’-метилбензил)имидазол
Процедурата от пример 16 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[ос-(4 ’-метилфенил)] хидроксиметилимидазол вместо 4- [<Х~ ( 2 ’ , 6 ’ -диметилфенил) ] хидроксиметилимидазол . Хидрохлоридната сол се топи при 161-164°С.
ЯМР (HCl-сол): 2,1 (s, ЗН), 3,8 (s, 2Н), 4,8 (s, 2Н), 7,0 (s, 5Н), 8,45 (s, 1Н).
Пример 19
4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[0С-(2’ ,4’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол. След прекристализация из етилацетат-изопропанол се получава съответният хидрохлорид в етилацетат. Последният се топи при 151-153°С.
ЯМР (НС1-сол): 2,25 (s, 6Н), 4,05 (s, 2Н), 4,9 (s, 2Н), 7,0 (S, ЗН), 7,15 (S, 1Н), 8,85 (s, 1Н).
Пример 20
4-(2’,3’-димет илбензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[ОС-( 2 ’ , 3 ’-диметилфенил ) ] хидроксиметилимидазол. Полученият продукт след прекристализиране из ацетон се топи при 114-116°С.
ЯМР: 1,6 (s, ЗН), 1,65 (s, ЗН), 3,35 (s, 2Н), 4,1 (s, 1Н), 6,0 (s, 1Н ),-6,4 (т, ЗН), 7,0 (s, 1Н).
Пример 21
4-(3’,4’-диметилбензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[ос-(3’ ,4’-метилфенил)]хидроксиметилимидазол. Точката на топене на хидрохлорида е 158-163°С.
ЯМР (HCI-сол): 1,95 (s, 6Н), 3,75 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н),
6,85 (S, ЗН), 6,95 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н).
Пример 22
4-(2’-етилбензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[<Х-( 2 ’-етилфенил)] хидроксиметилимидазол. Полученият продукт след прекристализиране из n-бутилацетат се топи при 104-106°С.
ЯМР (НС1-сол): 1,3 (t, ЗН), 2,83 (q, 2Н), 4,3 (s, 2Н), 5,5 (s, 2Н), 7,35 (s, 5Н), 9,05 (s, 1Н).
Пример 23
4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[ОС-(2* ,4’ , 6 ’-триметилфенил) ]хидроксиметилимидазол.
ο
Точката на топене на хидрохлорида е 167-170 С.
ЯМР (HCl-СОл): 1,95 (s, 9Н), 3,85 (s, 2Н), 4,85 (s, 2Н),
6,45 (s, 1Н), 6,65 (s, 2Н), 8,6 (s, 1Н).
Пример 24
4-(2’-метоксибензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4- [ОС- ( 2 ’ -метоксифенил) ] хидроксимет илимидазол.
ЯМР (HCl-сол): 3,55 (s, ЗН), 3,65 (s, 2Н), 4,65 (s, 1Н),
6,8 (s, 5Н), 8,3 (s, 1Н ) .
Пример 25
4-(3’-метоксибензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4- [ОС- (3 ’ -метоксифенил) ] хидроксиметилимидазол. Точката на топене на хидрохлорида е 151-153°С.
ЯМР (НС1-сол): 3,55 (s, ЗН), 3,75 (s, 2Н), 4,6 (m, 2Н), 6,65 (т, ЗН), 6,95 (s, 1Н), 7,1 (s, 1Н), 8,4 (s, 1Н).
Пример 26
4-(4’-метоксибензил)имидазол
Процедурата от пример 15 се повтаря с тази разлика, че се използува 4- [оС- (4 ’ - метоксифенил) ] хи дроксимет и л имидазол.
ЯМР: 3,5 (s, ЗН), 3,75 (s, 2Н), 6,85 (m, 5Н), 7,3 (s, 1Н),
8,2 (s, 1Н).
Пример 27
4-[ОС -(2’-метилфенил)]етоксиметилимидазол г 4-[ОС-(2’-метилфенил)]хидроксиметилимидазол се разтварят в 60 мл абсолютен етанол. През разтвора се продухва за 1 час хлороводород при варене на обратен хладник и разбъркване. След това сместа се изпарява до сухо. Добавят се 60 мл вода, за да се разтвори остатъка, след което разтворът се алкализира с натриев карбонат и се екстрахира трикратно с по 50 мл хлороформ. Комбинираните хлороформени екстракти се измиват с вода и сушат над натриев сулфат. Филтратът се изпарява до сухо, при което се получава суров продукт, който след прекриста-
| лизиране | из | етилацет ат | се | топи при 129-131°С. | |
| ЯМР: | 1 , | 0 (t, | ЗН) , | 2,1 | (s, 2Н), 3,45 (q, 2Н), 4,4 (s, 2Н), |
| 5,65 (s, | 1Н) | , 7,1 | (т, | 5Н), | 9,15 (s, 1Н). |
Пример 28
4- [ Οζ - (2 ’,6’-диметилфенил)]етоксиметил-5-метилимидазол
Процедурата от пример 27 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[(Х-(2* ,6’-диметилфенил)]хидроксиметил-5-метилимидазол.
ЯМР (НС1-сол): 1,05 (t, ЗН), 1,65 (s, ЗН), 2,1 (s, 6Н),
3,4 (q, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 5,95 (s, 1Н), 6,95 (s, ЗН), 8,5 (s, 1Н).
МС: 244 (38%), 229 (9%), 215 (15%), 199 (39%), 183 (100%),
162 (39%), 139 (29%), 133 (35%), 111 (25%), 109 (17%), 105 (13%).
Пример 29
4-[ОС-(2’,6’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол
Процедурата от пример 27 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-[0С-(2’ , 6’-диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол.
Продуктът се топи при 142-147°С. Съответствуващият хидрохлорид, получен в смес от етилацетат и изопропанол, се топи при 136139°С.
ЯМР (HCl-сол): 1,1 (t, ЗН), 2,15 (s, 6Н), 3,4 (q, 2Н), 4,6 (s, 2Н), 6,0 (s, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 7,05 (m, ЗН), 8,65 (s, 1Н).
Пример 30
4- [ОС- (3 ’-метилфенил)]етоксиметилимидазол
Процедурата от пример 27 се повтаря с тази разлика, че се използува 4- [сХ-( 3 ’ -метилфенил ) ]хидроксиметилимидазол. Хидрохлоридът, получен в изопропанол-етилацетат, се топи при 135-140°С.
ЯМР (HCl-сол): 1,2 (t, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 3,55 (q, 2Н),
4,75 (s, 2Н), 5,55 (s, 1Н), 7,1 (s, 1Н), 8,7 (s, 1Н).
МС: 216 (23%), 187 (6%), 172 (53%), 171 (100%), 170 (20%), 155 (7%), 144 (15%), 143 (27%), 97 (20%), 95 (23%), 91 (15%).
Пример 31
4-[ОС-(3’-метоксифенил) ]етоксиметилимидазол
Процедурата от пример 27 се повтаря с тази разлика, че се използува 4- [СХ- ( 3 ’ - метоксифенил) ]хидроксиметилимидазол.
ЯМР (НС1-сол): 1,05 (t, ЗН), 3,4 (q, 2Н), 3,6 (s, ЗН),
4,75 (s, 2Н), 5,45 (s, 1Н), 6,9 (m, 5Н), 8,65 (s, 1Н).
Пример 32
4-[СХ -(4’-метоксифенил)]етоксиметилимидазол
Процедурата от пример 27 се повтаря с тази разлика, че се използува 4- [0(-(4 ’ -метоксифенил) ] хидроксимет илимидазол.
ЯМР (НС1-сол): 1,0 (t, ЗН), 3,3 (q, 2Н), 3,55 (S, ЗН), 4,7 (s, 2Н), 5,4 (S, 1Н), 6,95 (m, 5Н), 8,6 (s, 1Н).
Пример 33
4- [ 0(, ~ ( 2 ’ , 6 ’ - диметилфенил ) ]метоксиметилимидазол г 4-[Об-(26’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол се разтварят в 60 мл метанол. През разтвора се продухва за 1 час хлороводород при варене на обратен хладник. След това сместа се изпарява до сухо. Добавят се 100 мл вода, след което разтворът се алкализира с натриев карбонат. След това разтворът се екстрахира трикратно с по 50 мл хлороформ. Комбинираните хлороформени екстракти се измиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се филтруват. Филтратът се изпарява до сухо. Съответствуващият хидрохлорид, получен в етилацетатизопропанол, се топи при 176-179°С.
ЯМР (HCl-сол): 2,2 (s, 6Н), 3,3 (s, ЗН), 4,7 (s, 2Н), 6,0 (s, 1Н), 6,9 (s, 1Н), 7,15 (s, ЗН), 8,7 (s, 1Н).
Пример 34
5- метил-4-(2’,6’-диметилбензил) имидазол г 5-метил-4-[ού-(2’,6’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол се разтварят в 50 мл оцетна киселина. Прибавят се около 60 мг 10%-ов паладий/въглен и сместа се бърка енергично във водородна атмосфера при около 60°С, докато престане консумацията на водород (около 6 часа). След това сместа се охлажда и филтрува. Филтратът се концентрира чрез отдестилирване на част от разтворителя и се добавят 50 мл вода. След това разтворът се алкализира с разтвор на натриев хидроксид при охлаждане. Образуваната утайка се филтрува и измива с вода. Продуктът се топи при 142-145°С.
ЯМР: 1,5 (S, ЗН), 1,85 (s, 6Н), 3,6 (s, 2Н), 4,1 (s, 1Н),
6,7 (S, ЗН), 7,0 (s, 1Н); МС: 200 (99%), 199 (12%),
185 (44%), 172 (6%), 118 (100%), 95 (19%).
Пример 35
5-метил-4- (2 ’ -метилбензоил)имидазол
4,9 г магнезиеви стружки се заливат с 50 мл сух тетрахидрофуран. Сместа се загрява до врене и към нея се прикапва разтвор на 34 г 2-бромтолуен в 50 мл сух тетрахидрофуран с такава скорост, че да се поддържа равномерна реакция. След като прибавянето завърши, сместа се вари на обратен хладник още около 30 минути докато завърши реакцията на магнезиевите стружки. След това реакционната смес се охлажда до около 50°С и се прибавят на малки порции 20 г метилов естер на 5-метил-4-имидазолкарбоксиловата киселина. След като добавянето приключи, сместа се вари на обратен хладник още 2 часа и после част от разтворителя се отдестилира до намаляване на обема наполовина. След това сместа се охлажда и се излива при разбъркване в 300 мл студена вода, съдържаща 15 мл концентрирана солна киселина. Разбъркването продължава още 15 минути, след което сместа се филтрува. Регулира се pH на сместа до 7-11 и разтворът се екстрахира трикратно с по 30 мл хлороформ. Обединените хлороформени екстракти се промиват с вода и се изпаряват до сухо. Остатъкът, съдържащ суровия продукт, се превръща в хидрохлорид в етанол. След прекристализация из етанол, хидрохлоридът се топи при 289291 С. Чрез обработка на хидрохлорида с натриев хидроксид във вода се получава 5-метил-4-(2’-метилбензил)-1Н-имидазол, който се топи при 165-166 С.
ЯМР (HCl-сол): 2,0 (s, ЗН), 2,15 (s, ЗН), 4,75 (s, 2Н),
7,3 (s, 4Н), 8,8 (s, 1Н).
МС: 200 (33%), 185 (100%), 172 (15%), 171 (14%), 110 (11%), 91 (25%).
Пример 36
5-метил-4-(2’,6’-диметилбензоил)имидазол
Процедурата от пример 35 се повтаря с тази разлика, че се използува 1-бром-2,6-диметилбензен вместо 2-бромтолуен. Точката на топене на хидрохлорида е 268-271°С. Базата, която се получава от хидрохлорида във вода, има точка на топене 179181°С.
ЯМР (НС1-сол): 1,95 (s, ЗН), 2,01 (S, ЗН), 2,07 (s, ЗН),
4,7 (s, 2Н), 7,15 (т, ЗН), 8,9 (s, 1Н).
Пример 37
5-метил-4- [<Х-( 2 ’ -метилфенил)] хидроксиметилимидазол
5,1 г 5-метил-4-(2’-метилбензоил)имидазол се разтварят в мл етанол. Прибавят се 0,9 г натриев борхидрид при разбъркване при стайна температура. След като добавянето приключи, сместа се разбърква още 4 часа при стайна температура и се изпарява до сухо. Към остатъка се добавят 30 мл вода и получената смес се разбърква и охлажда. Утайката се отделя чрез Филтруване и се промива с вода. След прекристализиране из вода-
| ет | анол, продуктът се топ | и при 145- | 150°С. | ||||
| ЯМР: 1,65 (S, ЗН), | 1,8 (s, ЗН | ), 4,7 | (s, | 2Н), 5, | 65 (s, 1Н), | ||
| 7, | 0 | (m, 4Н), 7,1 (s, 1Н) | • | ||||
| МС: 202 (75%), 185 | (24%), 184 | (68%), | , 183 | (35%), | 168 | ||
| (1 | 00%), 157 (16%), 156 ( | 13%), 120 | (11%), | 119 | (15%), | 115 (19%), | |
| 1 1 | 1 | (48%), 109 (27%), 91 | (26%), 89 | (55%). |
Пример 38
5-метил-4-(2’-метилбензил)имидазол
2,1 г 5-метил-4-(2’-метилбензоил)имидазол се разтварят в мл оцетна киселина. Прибавят се 0,2 г 10%-ов паладий/въглен и сместа се бърка енергично във водородна атмосфера при около 60°С, докато престане консумацията на водород. След това сместа се охлажда, филтрува и Филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 20 мл вода и полученият разтвор се алкализира (до pH около 10) с натриев хидроксид. Образуваната утайка се Филтрува, измива се с вода и се суши. Продуктът се превръща в изопропанол в хидрохлорид, чиято точка на топене след прекристализация из вода-етанол е 266-268°С. Свободната база 5-метил-4-(2’-метилбензил)имидазол, която се получава с натриев хидроксид във вода, има точка на топене 138-140°С.
ЯМР (НС1-сол): 1,95 (s, ЗН), 2,05 (s, ЗН), 3,7 (s, 2Н),
4,6 (s, 2Н), 7,05 (s, 4Н), 8,35 (s, 1Н).
МС: 186 (100%), 185 (26%), 158 (7%), 144 (9%), 115 (8%), 104 (53%), 95 (18%).
Пример 39
4-(2’-метилбензоил)имидазол
5,0 г 4-[ОС-(2’-метилфенил)]хидроксиметилимидазол се прибавят на малки порции към 12,5 мл 65%-на азотна киселина, нагрята до 60°С. Сместа се разбърква 5 часа при около 80лС, след което се отдестилирва до намален обем. Прибавят се 50 мл вода и полученият разтвор се алкализира с натриев хидроксид (pH около 12) при охлаждане. Алкалният разтвор се филтрува, филтратът се неутрализира с разредена солна киселина (pH = 7), охлажда се и се филтрува. Утайката се промива с вода и се суши, при което се получава суров 4-(2’-метилбензоил)имидазол.
Пример 40
4-(2’,6’-диметилбензоил)имидазол
Процедурата от пример 39 се повтаря с тази разлика, че изходното имидазолово производно Θ 4-[<Х“(2’ ,6’ диметилфенил)]хидроксиметилимидазол. Продуктът се топи при 131133°С.
ЯМР: 1,75 (S, 6Н), 4,8 (s, 1Н), 6,7 (т, ЗН), 7,0 (s, 1Н),
7,55 (s, 1Н).
Пример 41
4-(4’-мет илбензоил)имидазол
Процедурата от пример 39 се повтаря с тази разлика, че изходното имидазолово производно е 4-[ОС-(4’-метилфенил)]хидроксиметилимидазол. Хидрохлоридьт, който се получава в изопропанол, се топи при 205-210°С.
ЯМР: 2,55 (s, ЗН), 4,85 (s, 2Н), 7,85 (m, 4Н), 8,35 (s, 1Н), 9,20 (s, 1Н).
МС: 186 (100%), 171 (37%), 159 (33%), 119 (87%), 95 (48%), 91 (52%).
Пример 42
4-(2’,6’-диметил-3’-нитробензоил)имидазол г 4-[СХ,-(2’ ,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол се разтварят в 30 мл концентрирана азотна киселина и разтворът се нагрява при 100°С за 10 часа при разбъркване. След това се прибавят 150 мл вода и разтворът се изпарява до намален обем с цел да се отстрани излишъкът от азотна киселина. Добавя се вода и реакционната смес се неутрализира с натриев хидроксид при охлаждане. Образуваната утайка се филтрува и обработва с вода и етанол. Продуктът се топи при 210-215°С. Съответният хидрохлорид, получен в изопропанол, се топи при 245-249 С.
ЯМР: 2,4 (s, 6Н), 5,15 (s, 2Н), 7,85 (m, 2Н), 8,25 (s,
1Н), 9,45 (s, 1Н).
МС: 245 (100%), 244 (7%), 230 (8%), 228 (18%), 217 (65%), 200 (15%), 199 (11%), 198 (18%), 171 (19%), 95 (71%).
Пример 43
4-(4’-амино-3’,5’-дихлорбензил)-5-метилимидазол
Смес от 6,0 г 4-хлорметил-5-метилимидазол-хидрохлорид, 9,0 г 2,6-дихлоранилин и 40 мл ксилен се варят на обратен хладник при разбъркване за три часа. След това сместа се филтрува и утайката се промива с ксилен. Утайката се разтваря в 50 мл вода и pH се докарва до 8. Разтворът се екстрахира трикратно с по 50 мл толуен. Комбинираните толуенови екстракти се промиват с 10 мл вода и се изпаряват до сухо. Остатъкът, който представлява суров 4-(4’-амино-3’,5’-дихлорбензил)-5-метилимидазол, се превръща в хидрохлорид в изопропанол с НС1-етилацетат. Свободната база се получава от хидрохлорида във вода с натриев хидроксид. Точката на топене на базата е 172-175°С.
ЯМР (НС1-сол): 2,0 (s, ЗН), 4,5 (s, 2Н), 4,8 (s, 4Н), 7,25 (S, 2Н), 8,55 (s, 1Н).
МС: 254 (2%), 220 (15%), 189 (6%), 164 (8%), 163 (43%), 162 (5%), 161 (67%), 95 (100%).
Пример 44
4-(4’-амино-3’,5’-дихлорбензил)имидазол
Процедурата от пример 43 се повтаря с тази разлика, че се използува 4-хлорметилимидазол вместо 4-хлорметил-5метилимидазол. Продуктът се топи при 178-181°С.
Пример 45
4-(2 *,4’,6’-триметилбензил)имидазол г 4-хлорметилимидазол-хидрохлорид се суспендират в 20 мл мезитилен. Прибавят се 5 мл диметилформамид и реакционната смес се вари на обратен хладник 12 часа, след което се охлажда. Добавят се 30 мл вода, слоевете се разделят и водната Фаза се промива с хлороформ. След това водният разтвор се алкализира с разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ. Комбинираните хлороформени екстракти се промиват с вода и изпаряват до сухо. Остатъкът, който представлява 4-(2’,4’,6’триметилбензил)имидазол, се превръща в хидрохлорид чрез третиране с концентрирана солна киселина. Хидрохлоридната сол се топи при 166-169°С.
Пример 46 (а) 2,6-дихлорбензилглиоксал-диетилацетал
2,5 г магнезиеви стружки се заливат с 100 мл сух диетилетер. След това към тази смес се добавя на капки разтвор на 24 г 2,6-дихлорбензилбромид в 50 мл сух диетилетер с такава скорост, че да се поддържа равномерна реакция. След завършване на прибавянето, реакционната смес се вари на обратен хладник още един час, след което се охлажда до стайна температура. След това реакционната смес се добавя на капки в продължение на 2 часа към охладен (0-5°С) разтвор на пиперидинил амид на диетоксиоцетна киселина (21,5 г) в 100 мл диетилетер. След като добавянето завърши, реакционната смес се разбърква още 1 час при 5°С. След това сместа се излива в студена сярна киселина (400 мл вода, съдържаща 30 мл концентрирана сярна киселина). Етерният слой се отделя и изпарява до сухо. Остатъкът, който се състои от суров 2,6-дихлорбензилглиоксал-диетилацетал, се дестилира при намалено налягане (130-140 С/1 мм Hg) и се използува в примери 46(6) и 47(a), които следват по-долу.
(б) 1,1-диетокси-2-хидрокси-З-(2’,6’-дихлорфенил)пропан
29,1 г 2,6-дихлорбензилглиоксал-диетилацетал се разтварят в 200 мл етанол, след което към този разтвор се добавят на малки порции при стайна температура 1,9 г натриев борхидрид. След като прибавянето завърши, сместа се разбърква при стайна температура оше 4 часа. Добавят се 200 мл вода и разтворът се екстрахира с етилацетат. Комбинираните етилацетатни екстракти се промиват с вода и изпаряват до сухо. Остатъкът, който представлява суров 1,1-диетокси-2-хидрокси-З-(2’,6’дихлорфенил)пропан, се използува в етапи (в) и (д) на този пример, описани по-долу.
(в) 1-(2’,6’-дихлорфенил)-3-хидрокси-2-пропанон г 1,1-диетокси-2-хидрокси-3-(2’,6’-дихлорфенил)пропан се разтварят в 40 мл етанол, добавят се 20 мл концентрирана солна киселина и сместа се вари на обратен хладник 4 часа, след което се изпарява до сухо. Прибавят се 10 мл толуен и разтворът отново се изпарява до сухо с цел да се отстрани водата. Остатъкът е суров 1-(2’,6’-дихлорфенил)-3-хидрокси-2-пропанон, който се използува в пример 46(г), описан по-долу. След прекристализация из диизопропилов етер, продуктът се топи при 1 1 1 -1 14° С.
(г) 4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол
9,0 г 1-(2’,6’-дихлорфенил)-3-хидрокси-2-пропанон се смесват с 20 мл формамид. Сместа се нагрява при 180 С за 4 часа, после се охлажда и разрежда с 50 мл вода. Нагласява се pH около 3-4 със солна киселина и реакционната смес се промива трикратно с по 50 мл хлороформ. След това водният слой се алкализира с натриев хидроксид (pH = 8-9) и сместа се екстрахира трикратно с по 50 мл хлороформ. Комбинираните хлороформени екстракти се промиват с вода и се изпаряват до сухо. Остатъкът, който се състои от суровия продукт, се превръща в хидрохлорид в етилацетат-изопропанол. Хидрохлоридът се топи при 244-248°С. Базата, която се получава от хидрохлорида с натриев хидроксид във вода, се топи при 142145°С.
ЯМР (HC-1-СОл): 4,15 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 7,0 (s, 1Н),
7,2 (т, ЗН), 8,55 (s, 1Н).
МС: 228 (10%), 226 (16%), 193 (30%), 192 (13%), 191 (100%), 166 (12%), 164 (37%), 156 (15%), 81 (15%).
(д) 4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол
5,0 г 1,1-диетокси-2-хидрокси-3-(2’,6’-дихлорфенил)пропан и 15 мл формамид се смесват и сместа се нагрява с разбъркване 4 часа при 180 С. Излишекът от формамид се отстранява чрез дестилация и реакционната смес се разрежда с вода. Нагласява се pH до 3-4 със солна киселина. По-нататъшната разработка е както по-горе при (г). Хидрохлоридът се топи при 244-248°С.
Пример 47 (а) 2,6-дихлорбензилглиоксал
Смес от Юг 2,6-дихлорбензилглиоксал-диетилацетал, 40 мл етанол и 20 мл концентрирана солна киселина се вари на обратен хладник 4 часа, след което се изпарява до сухо. Остатъкът, който е жълтеникаво масло, представлява суров 2,6-дихлорбензилглиоксал и се използува в етап (б) на този пример, както е посочено по-долу.
(б) 4-(2’,6’-дихлорбензил)оксазол
21,7 г суров 2,6-дихлорбензилглиоксал се разтварят в 50 мл Формамид. Добавят се 7,0 г хексиметилентетрамин и 30,8 г амониев ацетат, след което реакционната смес се разбърква при 100°С за 2 часа. След това се изпарява под вакуум до сухо. Добавят се 200 мл вода и при разбъркване се нагласява pH на водната фаза около 2-3 с концентрирана солна киселина. Разтворът се промива с толуен (трикратно с по 50 мл), водният разтвор се алкализира с натриев хидроксид (pH = 8-9) и след това се екстрахира трикратно с хлороформ (1 х 100 мл и 2 х 50 мл). Комбинираните хлороформени екстракти се промиват с вода, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Остатъкът, който преставлява суровият продукт, се използува в следващия ет ап (в ).
(в ) 4-(2’,6 ’ - дихлорбензил)имидазол
Смес от 10 г 4-(26’-дихлорбензил)оксазол и 30 мл Формамид се разбърква при 180°С за 4 часа. Сместа се охлажда и разрежда с вода. След това реакционният продукт се изолира по същия начин, както е описано в пример 46(г).
Пример 48
4-(2’-хлорбензил)имидазол
Процедурата от пример 46(д) се повтаря с тази разлика, че се използува 1,1-диетокси-2-хидрокси-3-(2’-хлорФенил)пропан вместо 1,1-диетокси-2-хидрокси-З-(2’,6’-дихлорфенил)пропан. Продуктът се топи при 168-171°С.
ЯМР (HCl-сол): 4,05 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 7,05 (s, 1Н), 7,25 (s, 4Н), 8,55 (s, 1Н).
Пример 49
4-(2’-метилбензил)имидазол
Смес от 1,7 г 1-(2’-метилфенил)-3-хлор-2,3-епоксипропан и 10 мл формамид се вари на обратен хладник за 22 часа. Излишекът от формамид се отдестилирва и се прибавят 20 мл вода. Сместа се екстрахира с хлороформ (трикратно с по 10 мл) и водната фаза се алкализира с натриев хидроксид. След това алкалният разтвор се екстрахира трикратно с по 10 мл хлороформ и комбинираните хлороформени екстракти се промиват с вода, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Остатъкът, който представлява суров 4-(2’-метилбензил)имидазол, се превръща в хидрохлорид в ацетон чрез добавяне на разтвор на сух хлороводород в етилацетат. Точката на топене на хидрохлорида е 131-134°С.
ЯМР (HCl-сол): 2,1 (s, ЗН), 3,85 (s, 2Н), 4,75 (s, 2Н),
6,9 (s, 1Н), 7,1 (s, 4Н), 8,5 (s, 1Н).
Пример 50
4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол
Смес от 7,6 г 4-(2’,3’-диметилбензил)-Н-апетилимидазол и 30 мл 6N солна киселина се вари на обратен хладник при разбъркване за 4 часа. Сместа се дестилира до по-малък обем и се добавят 50 мл вода. Нагласява се pH около 8-9 с натриев хидроксид. След това сместа се охлажда, филтрува и утайката се измива с вода и се суши. Продуктът се топи при 110-115°С.
ЯМР: 1,6 (s, ЗН), 1,65 (s, ЗН), 3,35 (s, 2Н), 4,1 (s, 1Н), 6,0 (s, 1Н), 6,4 (т, ЗН), 7,0 (s, 1Н).
Пример 51
4-(2’-метилбензил)имидазол г 4-[ о(-(2’-метилфенил)]хлорметилимидазол се разтварят в 50 мл етанол. Добавят се 0,1 г 10%-ов паладий/въглен и реакционната смес се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура докато спре консумацията на водород. След това сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Към остатъка се добавят 50 мл вода и полученият разтвор се алкализира (рН = 8-9) с натриев хидроксид. Разтворът се екстрахира с хлороформ и хлороформените екстракти се промиват с вода и се изпаряват до сухо. Остатъкът се разтваря в ацетон. Добавят се НС1 и етилацетат, при което се получава хидрохлоридШ, топящ се при 132-133°С.
Пример 52
4-(2’-метилбензил)имидазол
12,3 г И-бензил-4-(2’-метилбензил)имидазол се разтварят в 100 мл етанол. Добавят се 0,3 г 10%-ов паладий/въглен и реакционната смес се разбърква енергично във водородна атмосфера при 70°С докато спре консумацията на водород. След това сместа се охлажда и филтрува. Следващо третиране както е описано по-горе в пример 54 води до получаването на желания продукт.
Claims (44)
1. Съединения с формулата:
където R ,R2 и r3> които могат да бъдат еднакви или различни, се избират измежду водород, хлор, бром, флуор, метил, етил, метокси, амино, хидрокси и нитро, но не всички са водород;
R^ е водород или алкил с 1 до 7 въглеродни атома;
-X- е >С=0 или >CH-Rg където R5 е водород, хидрокси или -ORg , като Rg е алкил с 1 до 7 въглеродни атома или фенил' както и техните
Фармацевтични соли и смеси от тях, при» условие* че когато Ryj е 2-метил, R^ е 5-метил, R3 е водород
2.
метил, το -X- е различно от -сн^-.
Съединения съгласно претенция 1, в които X е
-СНОН-, водород,
-СН(ОСН^)-, -СН(ОС5Н£)- или -С0хлор, бром, флуор, метил, етил,
-сн2-, R^ са хидрокси или метокси, но не всички са водород, a R^ е водород Съединения съгласно претенции или метил.
3.
1,2 или 3, в които R^ е заместител на 2-, 3- или 4-място и R^ и R^ са водород, или R и R^ са заместители на 2,3-, 2,4- или
2,6-места и R^ е водород, или R^ ,R/£ и R^ са заместители на 2,4,6-места.
4. 4-Οχ-(2’-метилфенил)]хидроксиметилимидазол и негови соли.
нетоксични Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни
5. 4-[ОС-( 2 ’ , 6 ’-димет илфенил) ] хидроксимет илимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли.
6. 4-[0(-(3 ’-метилфенил )] хидроксимет илимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
7. 4-[Cf-(4’-метилфенил)]хидроксиметилимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
8. 4-[0С-(2’,3’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли.
9. 4-[ОС—( 2 ’-етилфенил )]хидроксиметилимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
10. 4-[ОС-(2 ’-метоксифенил) ] хидроксиметилимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
11. 4-[ОС-(3’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
12. 4-(2’-метилбензил)]имидазол и негови нетоксични Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
13. 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол и негови нетоксични
Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
14. 4-(3*-метилбензил)имидазол и негови нетоксични
Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
15. 4-(24’-диметилбензил)имидазол и негови нетоксични
Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
16. 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол и негови нетоксични Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
17. 4-(2’-етилбензил)имидазол и негови нетоксични Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
18. 4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
19. 4-(2’,6’-дихлорбензил)имидазол и негови нетоксични Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
20. 4-(2’-хлорбензил)имидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
21. 4-[ОС-(26’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли.
22. 4-(2’,6’-диметилбензоил)имидазол и негови нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
23. Фармацевтични композиции, съдържащи съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 22 като свободна база или като нейна нетоксична фармацевтично приемливи киселинноприсъединителна сол, в комбинация с Фармацевтично приемлив инертен носител.
24. Съединения съгласно коя да е от претенции 1 до 22 като свободни бази или техни нетоксични Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли, за употреба в терапията като анти-хипертензивно, противоязвено, диуретично, седативно, аналгетично, противовъзпалително или транквилизиравр средство.
25. 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’,3*диметилбензил)имидазол, 4-(2’-метилбензил)имидазол, 4-(2’,6’дихлорбензил)имидазол, 4-[ОС-(2’,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол или 4-[q<-(2’-метоксифенил)] хидроксиметилимидазол като свободна база или нейна нетоксична Фармацевтично приемлива киселинно-присъединителн сол, за употреба в терапията за лекуване на хипертензия.
26. 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’,3’диметилбензил)имидазол, 4-(24’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’етилбензил )имидазол, 4-(2’-метилбензил)имидазол, 4-(3’метилбензил)имидазол, 4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол, 4- (2’-хлорбензил)имидазол или 4-(2’,6’-дихлорбензил)-имидазол като свободна база или нейна нетоксична фармацевтично приемлива киселинно-присъединителн сол, за употреба в терапията за лекуване на язвени състояния.
27. 4-[0С-(2’,3’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол, 4-[оС
-(2’,6’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол, 4-[ -(2’етилфенил)]хидроксиметилимидазол, 4-[ОС -(2’-метоксифенил)]хидроксиметилимидазол, 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол, 4(2’,4’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’,6’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’-метилбензил)имидазол или 4-(о<-(2’,6’-диметилфенил)]етоксиметилимидазол като свободна база или нейна нетоксични фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни сол, за употреба в терапията като диуретик.
28. 4-(2’,4’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’,3’диметилбензил)имидазол, 4-(3’-метилбензил)имидазол, 4- (2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол, 4-(2’-етилбензил)имидазол, 4-(3’-метоксибензил)имидазол, 4-(2’-хлорбензил)имидазол, 4- [ОС - (2’,3’-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол, 4-[ОС -(2 ’метоксифенил)]хидроксиметилимидазол или 5-метил-4-(2’,6’диметилбензил)]имидазол като свободна база или нейна нетоксична фармацевтично приемлива киселинно-присъединителндсол, за употреба в терапията като седативно средство.
29. 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’,4’5 диметилбензил)имидазол, 4-(2’-метилбензил)имидазол, 4-(3’метилбензил)имидазол, 4-(2’-хлорбензил)имидазол, 4-[Οζ-(2’,4’диметилфенил)]хидроксиметилимидазол, 4-[0С-(2’,3’диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол, 4-[(Х -(2 ’ -метилфенил) ] хидроксиметилимидазол, 4-[оС -(3’-метилфенил)]-
етоксиметилимидазол, 5-метил-4-(2’-метилбензил)]имидазол или 5метил-4-[ОС -(2 *,6 *-диметилфенил)]хидроксиметилимидазол като свободна база или нейна нетоксична фармацевтично приемлива киселинно-присъединителна сол, за употреба в терапията като аналгетично средство.
30. 4-(24’-диметилбензил)имидазол, 4-(3’- мет илбензил)имидазол, 4-[ОС -(2’,3’-димет илфенил) ] -
етоксиметилимидазол, 4-(4’-метилбензоил)имидазол, 5-метил-4(2’-метилбензил)]имидазол, 5-метил-4-[ОС -(2’,6’диметилфенил) ]хидроксиметилимидазол, 5-метил-4- [<Х- ( 2 ’ 6 метилфенил)хидроксиметилимидазол или 5-метил-4-(2’метилбензоил)имидазол като свободна база или нейна нетоксична Фармацевтично приемлива киселинно-присъединителна сол, за употреба в терапията като противъвъзпалително средство,
31. 4-(2’,3’-диметилбензил)имидазол, 4-(2’-хлор- бензил)имидазол, 4-(2’,4’,6’-триметилбензил)имидазол, 4(26’-диметилбензил)имидазол или 4-(3’-метилбензил)имидазол като свободна база или нейна нетоксична фармацевтично приемлива киселинно-присъединителна сол, за употреба в терапията като транквилизирано средство.
32. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1 в които X е -CO- или -СНОН-, който се състои в реакция на имидазолови производни с Формула:
Н където R^ е дефиниран както в претенция 1 и Z е -СНО или -COOR (COOR е естерна група), с фенилмагнезиево халогенидно производно с Формула:
където R^, Rj> и R3 са дефинирани както в претенция 1 и На! е халогенен атом.
33. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, в които X е -СНОН-, който се състои в редукция на съединения с формула:
където ,R£
Η ,R^ и R2J ca дефинирани както в претенция 1.
34. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, в които X-е -СН^-, който се състои в редукция на съединения с формула:
където R^ , R^ , R^ и R^ са дефинирани както в претенция 1 и -X’е >С=0, >СН-ОН, >CHOR6 (където Rg е дефиниран както в претенция 1), или >CH-R7 където Ry е хидрогенолитична група.
35. Метод за получаване на съединения съгласно претенция състоящ се в реакция на съединение с
Формулата:
Н където »R$ hRj? са дефинирани както в претенция 1, със съединение с формулата R^OH, където R^ е дефинирано както в претенция 1, в присъствие на киселина.
36. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, където X е -CO-, състоящ се в окисление на съединение с
Формулат а:
където R ή ,R 2 и R-4 са дефинирани както в претенция 1.
37. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, където X е -СН£- , състоящ се в реакция на 4-халогенометилимидазол с формулата:
където R^ е дефиниран както в претенция 1 и Hal е халогенен атом, с бензеново производно с формулата:
където R, R^ и R3 са дефинирани както в претенция 1.
38. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, където X е -СН^- ,който се състои във взаимодействие с
Формамид със съединение с формулата:
където Hal е халогенен атом, R^j е дефиниран както в претенция 1 и R е заместен или незаместена алкилова, аралкилова или арилова група, като при това:
(а) когато Q е
0 0
II II —С—СН—NH—С—R,
I реакцията с формамид е последвана от обработка на междинния продукт с киселина;
(а) когато Q е о
II —С—CHNHCHn I R4 реакцията с формамид е последвана от хидрогениране на междинния продукт.
39. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, където X е -СН£- .състоящ се в хидролиза на съединения с формула:
където R , R^ ,R;3 и R^ca дефинирани както по-горе и R^ алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома или арилова група с 6 до 10 въглеродни атома.
40. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция
1, където X е -СН£състоящ се в хидрогениране на съединение с формула:
или където R^j , R£ и R^ са дефинирани както в претенция 1, R^o, е алкилна група с 1 до 7 въглеродни атома и R^ ® арилна група.
41. Метод за получаване на съединения съгласно претенция където X е -СН^,при който се провежда реакция на изходно вещество с формула:
където R^ , R^ и R^ са дефинирани както в претенция 1, R^ ,R^
R^q и R^yj ,които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, хидрокси, халоген, амино, -0-алкил съдържащ 1 до 7
1 1 въглеродни атома или
II -O-C-Rn (където R j-i е алкил с 1 до 7 въглеродни атома или арил с 6 до
10 въглеродни атома) или където R^ и R^могат заедно да образуват кето-група, или Rg и R^ могат заедно да образуват кето-група, или както R% и R^ ,така и Rg и могат едновременно да образуват кето-групи. Реакцията се провежда с NH^ + СН20 (или източник на амоняк и формалдехид); ΗΝξΟΗ-ΝΗ^ ; амониев формиат или формамид, така че да се получи съответният имидазол.
42. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, където X е -СН^-.при който се провежда реакция на изходно вещество с формула:
н
I
О O-(alkyl) сн2 СН-С-Н
R3 0-<alkyl)
получаване на съответния имидазол.
43. Метод за получаване на съединения съгласно претенция
1, където X е -СН^-, къйто се състои в реакция на формамид с оксазол с Формулата:
44. Съединения съгласно претенция 1, които се получават по метод, за който се претендира в коя да е претенции от 32 до 43.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6457579A | 1979-08-07 | 1979-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60426B2 true BG60426B2 (bg) | 1995-03-31 |
Family
ID=22056899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098381A BG60426B2 (bg) | 1979-08-07 | 1994-01-18 | Производни на 4-бензил- и 4-бензоилимидазол, методи за тяхното получаване и съдържащи ги фармацевтични композиции |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443466A (bg) |
| EP (1) | EP0024829B1 (bg) |
| JP (1) | JPS5632463A (bg) |
| AT (1) | ATE7226T1 (bg) |
| AU (1) | AU518569B2 (bg) |
| BG (1) | BG60426B2 (bg) |
| CA (1) | CA1154780A (bg) |
| DD (1) | DD152548A1 (bg) |
| DE (1) | DE3067618D1 (bg) |
| DK (2) | DK155794C (bg) |
| FI (1) | FI70709C (bg) |
| HK (1) | HK68587A (bg) |
| HU (1) | HU184809B (bg) |
| IE (1) | IE50080B1 (bg) |
| IL (1) | IL60723A (bg) |
| NO (1) | NO153220C (bg) |
| NZ (1) | NZ194536A (bg) |
| SG (1) | SG34987G (bg) |
| SU (2) | SU997607A3 (bg) |
| UA (1) | UA5559A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA804787B (bg) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2110663B (en) * | 1981-12-04 | 1985-08-07 | Farmos Group Ltd | Imidazole derivatives |
| FI833794A0 (fi) * | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Farmos Oy | Substituerade 2-merkapto-imidazoler |
| JPH0658947B2 (ja) * | 1984-02-24 | 1994-08-03 | 株式会社日立製作所 | 半導体メモリ装置の製法 |
| DE3539629A1 (de) * | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Basf Ag | Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
| JPS63150266A (ja) * | 1986-12-12 | 1988-06-22 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ベンジルイミダゾ−ル誘導体 |
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| US5255225A (en) * | 1989-04-05 | 1993-10-19 | Hitachi, Ltd. | Semiconductor integrated circuit device and memory consisting of semiconductor integrated circuit |
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5086064A (en) * | 1990-03-27 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents |
| GB2256135B (en) * | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| ES2076085B1 (es) * | 1993-06-15 | 1997-03-01 | Lilly Co Eli | Antagonistas de angiotensina ii. |
| ATE234290T1 (de) * | 1993-11-15 | 2003-03-15 | Schering Corp | Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor- antagonisten |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| KR100385095B1 (ko) * | 1997-07-15 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 파네실전이효소저해효능을갖는2환또는3환방향족화합물 |
| US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
| US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
| US6503935B1 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
| WO2000069823A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Neurosearch A/S | Ion channel modulating agents |
| TWI283669B (en) * | 1999-06-10 | 2007-07-11 | Allergan Inc | Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors |
| JP2002262119A (ja) * | 2001-02-28 | 2002-09-13 | Sharp Corp | 画像処理装置、画像処理方法、画像処理プログラムを記録した機械読取可能な記録媒体および画像処理プログラム |
| FR2825926A1 (fr) * | 2001-06-14 | 2002-12-20 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques |
| US7777035B2 (en) * | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
| BRPI0612112A8 (pt) * | 2005-06-22 | 2017-12-26 | Chemocentryx Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratar doenças ou condições mediadas por ccr1. |
| WO2007085556A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders |
| US20090252779A1 (en) * | 2006-06-22 | 2009-10-08 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
| AU2007312390B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminomethyl-4-imidazoles |
| CA2668454A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 2-imidazoles |
| WO2008058867A2 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-imidazoles |
| ES2364701T3 (es) | 2006-12-13 | 2011-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos 2-imidazoles como ligandos para receptores asociados a aminas trazas. |
| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| US8119807B2 (en) | 2007-01-12 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| WO2008088936A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| WO2008086131A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Allergan, Inc. | Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| EP2114906B1 (en) | 2007-02-02 | 2014-08-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders |
| CA2676944C (en) | 2007-02-15 | 2016-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| DK2155712T3 (en) | 2007-05-22 | 2016-12-19 | Chemocentryx Inc | 3- (imidazolyl) pyrazolo [3,4-b] pyridines |
| WO2009003868A2 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars) |
| AU2008270444A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-imidazolines and their use as antidepressants |
| CA2694362A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands |
| AU2008285795A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as TAAR1 ligands |
| WO2009140137A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Allergan, Inc. | Naphthylmethylimidizoles for the treatment of stress urinary incontinence |
| AU2009246601A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| JP5654467B2 (ja) | 2008-09-11 | 2015-01-14 | ケモセントリックス，インコーポレイティド | ４−アミノ−３−（イミダゾリル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン |
| CN101747280B (zh) * | 2008-11-28 | 2011-11-09 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备地托咪定及其中间体的方法 |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| CN101941944A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-12 | 江阴希迪医药科技有限公司 | 兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法 |
| RU2448094C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| RU2448095C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| CN104093709B (zh) * | 2012-02-13 | 2017-09-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物 |
| RU2478622C1 (ru) * | 2012-02-16 | 2013-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | (1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства |
| EP3334730A4 (en) | 2015-07-16 | 2018-12-26 | Board of Regents of the University of Nebraska | Pyrrolomycins and methods of using the same |
| MX2021010182A (es) | 2015-12-25 | 2022-10-25 | Otsuka Pharma Factory Inc | Compuestos de fenilimidazol. |
| WO2017157873A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
| CN107814771A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-20 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种盐酸地托咪定的制备方法 |
| WO2020016827A1 (en) * | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Clexio Biosciences Ltd. | Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water |
| EP4688717A1 (en) * | 2023-03-30 | 2026-02-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Palladium-catalyzed chemoselective mono-alpha-arylation of o-protected hydroxyacetone |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE553516A (bg) * | 1955-12-19 | |||
| US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
| US3177223A (en) * | 1961-12-22 | 1965-04-06 | Air Prod & Chem | Preparation of substituted imidazoles |
| DE2634409A1 (de) * | 1975-07-31 | 1977-02-17 | Wellcome Found | Heterocyclische entzuendungshemmende zubereitungen |
-
1980
- 1980-03-05 AU AU61071/80A patent/AU518569B2/en not_active Expired
- 1980-08-01 EP EP80302637A patent/EP0024829B1/en not_active Expired
- 1980-08-01 IL IL60723A patent/IL60723A/xx unknown
- 1980-08-01 FI FI802404A patent/FI70709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 DE DE8080302637T patent/DE3067618D1/de not_active Expired
- 1980-08-01 AT AT80302637T patent/ATE7226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 NZ NZ194536A patent/NZ194536A/xx unknown
- 1980-08-05 IE IE1626/80A patent/IE50080B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-06 ZA ZA00804787A patent/ZA804787B/xx unknown
- 1980-08-06 HU HU801955A patent/HU184809B/hu unknown
- 1980-08-06 DK DK338580A patent/DK155794C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-06 SU SU802959548A patent/SU997607A3/ru active
- 1980-08-06 NO NO802352A patent/NO153220C/no unknown
- 1980-08-06 CA CA000357663A patent/CA1154780A/en not_active Expired
- 1980-08-06 JP JP10878680A patent/JPS5632463A/ja active Granted
- 1980-08-06 UA UA2959548A patent/UA5559A1/uk unknown
- 1980-08-07 DD DD80223182A patent/DD152548A1/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-10 US US06/242,234 patent/US4443466A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-28 SU SU813289249A patent/SU1014472A3/ru active
-
1986
- 1986-12-29 DK DK630586A patent/DK157491C/da active
-
1987
- 1987-04-14 SG SG34987A patent/SG34987G/en unknown
- 1987-09-24 HK HK685/87A patent/HK68587A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098381A patent/BG60426B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK155794C (da) | 1989-11-06 |
| FI70709C (fi) | 1986-10-06 |
| EP0024829B1 (en) | 1984-04-25 |
| SG34987G (en) | 1988-03-04 |
| NO802352L (no) | 1981-02-09 |
| DK157491C (da) | 1990-06-25 |
| DK630586A (da) | 1986-12-29 |
| IL60723A (en) | 1985-02-28 |
| JPS624387B2 (bg) | 1987-01-30 |
| ATE7226T1 (de) | 1984-05-15 |
| AU6107180A (en) | 1981-02-12 |
| FI70709B (fi) | 1986-06-26 |
| HU184809B (en) | 1984-10-29 |
| JPS5632463A (en) | 1981-04-01 |
| DK630586D0 (da) | 1986-12-29 |
| FI802404A7 (fi) | 1981-02-08 |
| NO153220B (no) | 1985-10-28 |
| NO153220C (no) | 1986-02-05 |
| AU518569B2 (en) | 1981-10-08 |
| DK338580A (da) | 1981-02-08 |
| DD152548A1 (de) | 1981-12-02 |
| ZA804787B (en) | 1981-07-29 |
| IE801626L (en) | 1981-02-07 |
| US4443466A (en) | 1984-04-17 |
| IE50080B1 (en) | 1986-02-05 |
| SU1014472A3 (ru) | 1983-04-23 |
| UA5559A1 (uk) | 1994-12-28 |
| HK68587A (en) | 1987-10-02 |
| NZ194536A (en) | 1983-06-17 |
| DK155794B (da) | 1989-05-16 |
| SU997607A3 (ru) | 1983-02-15 |
| DK157491B (da) | 1990-01-15 |
| DE3067618D1 (en) | 1984-05-30 |
| CA1154780A (en) | 1983-10-04 |
| EP0024829A1 (en) | 1981-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60426B2 (bg) | Производни на 4-бензил- и 4-бензоилимидазол, методи за тяхното получаване и съдържащи ги фармацевтични композиции | |
| US5462959A (en) | 4-aryl-imidazole derivatives | |
| US4684659A (en) | Antimypertensive substituted imidazoles | |
| DK160610B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Toja et al. | 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents | |
| US4374843A (en) | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
| US4602093A (en) | Novel substituted imidazoles, their preparation and use | |
| US3428646A (en) | 4-imidazolidones and processes for preparing same | |
| US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
| EP0094191B1 (en) | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor | |
| US4582834A (en) | Substituted phenyl-2-(1H)-pyrimidinones useful for treating cardiac insufficiency in a warm-blooded organism | |
| NZ198321A (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)-imidazoles | |
| US4209526A (en) | Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles | |
| US4315021A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles | |
| CA1186315A (en) | Process for the preparation of new imidazole compounds and some intermediates useful in their preparation | |
| NZ211104A (en) | Pybenzothiazoles and pharmaceutical compositions | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4341797A (en) | Bis-(amidine phenyl)cyclohexanecarboxylic acid ketones, compositions containing same and method of use | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. | |
| US4371543A (en) | Bis-amidine indene ketones, compositions containing same and method of use | |
| US4325958A (en) | Bis-amidine ketones, compositions containing same and method of use | |
| US4301171A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)benzimidazoles useful as anti-depressants | |
| US4497818A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors | |
| NZ207257A (en) | 2-guanidino-thiazoles |