DK155794B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK155794B
DK155794B DK338580AA DK338580A DK155794B DK 155794 B DK155794 B DK 155794B DK 338580A A DK338580A A DK 338580AA DK 338580 A DK338580 A DK 338580A DK 155794 B DK155794 B DK 155794B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
imidazole
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
DK338580AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155794C (da
DK338580A (da
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of DK338580A publication Critical patent/DK338580A/da
Publication of DK155794B publication Critical patent/DK155794B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155794C publication Critical patent/DK155794C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/258—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 155794B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-benzyl- substituerede imidåzolderivatér med den i patentkravets 1 2 3 indledning viste almene formel I, hvor R , R , R og 5 X har de sammensteds angivne betydninger, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser og de farmaceutisk.acceptable syreadditionssalte deraf har alle antihypertensiv virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 10 det i patentkravets kendetegnende del anførte.
Der kendes en række forbindelser med antihypertensive egenskaber. Alt efter deres farmakologiske mekanisme kan disse forbindelser inddeles på følgende måde: 1. Diuretika, fx tienilsyre (US-patentskrift 3.758.606), 15 metolazon (US-patentskrift 3.360.518) og bumetadin (US-patentskrift 3.634.583).' 2. Forbindelser der stimulerer central α-adrenerge receptorer, fx clonidin (US-patentskrift 3.202.660), imidazolderiva-ter (Jen et al, J. Med. Chem. 18 (1975), 90), guanabenz (tysk 20 offentliggørelsesskrift 1.802.364), BS 100-141 (fransk patentskrift 1.584.670), tiamenidin (tysk offentliggørelsesskrift 1.941.761), guanazodin (britisk patentskrift 1.216.096) og guanethidin (US-patentskrift 2.928.829).
3. α-Adrenerge blokeringsmidler, fx prazosin (US-patent-25 skrift 3.511.836).
4. β-Adrenerge blokeringsmidler, fx propranolol (US-patent-skrift 3.337.628) og metoprolol (tysk patentskrift 2.106.209).
5. Dopamin-3-hydroxylase-inhibitorer, fx bupicomid (tysk offentliggørelsesskrift 2.217.084).
30 6. Norepinephrin-opbrugende lægemidler, fx MJ 10459-2 (Mathier et al, J. Med. Chem. 16 (1973), 901) .
7. Inhibitorer af renin-angiotensin-systemet, fx sarala-sin (tysk patentskrift 2.127.393) .
8. Perifere vasodilatorer, fx minoxidil (US-patentskrift 35 3.644.364).
På området kendes der også anti-mavesårsmidler som fx ^"antihistaminet cimetidin (US-patentskrift 3.876.647), timo- 2
DK 155794B
prazol (US-patentskrift 4.045.563) og CP-26154 anticholinerge forbindelser og prostaglandinderivater (Langman, Drugs 141 (1977), 105-115).
Der er tidligere beskrevet nogle benzylimidazolderivater, 5 nemlig 4-(5)-benzyl-5(4)-metylimidazol og 5(4)-ætyl-4(5)-ben-zylimidazol. Disse to forbindelser fremgår af fransk patentskrift nr. 2.122.395, men i henhold til forsøg foretaget i relation til den foreliggende opfindelse har de ingen antihyperten-siv aktivitet. Fx har i disse forsøg forbindelsen 4-benzyl-5-10 metylimidazol ingen virkning på blodtrykket hos rotter i nogen dosis; tværtimod stiger blodtrykket ved en dosis på 1 mg/kg intravenøst hos rotter.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I er baser som danner syreadditions-15 salte med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte såsom klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicy-later og askorbater.
20 Når man anvender den i patentkravet angivne grignard- reaktion a), kan fenylmagniumhalogenidderivatet fx være et fenylmagniumbranidderivat som fremstilles ved omsætning af det tilsvarende brombenzenderivat med magnium. Passende opløsningsmidler for reaktionen er bl.a. en række forskellige ætere, for-25 trinsvis tetrahydrofuran. Fenylmagniumhalogenidderivatet fremstilles på sædvanlig måde ved tilsætning af brombenzenderivatet i et passende opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, dråbevis til magniumspåner der er dækket med tetrahydrofuran, idet tilsætningen sker ved reaktionsblandingens kogepunkt. Når magnium-30 spånerne har reageret afkøles blandingen en smule og 4-imida-zolderivatet tilsættes i fast form i små portioner. Efter tilsætningen tilbagesvales reaktionsblandingen indtil al 4-imida-zolen har reageret. Reaktionstiden varierer mellem 1 og 5 timer. Ved reaktionen bruges der mindst to ækvivalenter fenylmagnium-35 halogenid pr. ækvivalent 4-imidazolaldehyd fordi sidstnævnte forbindelse indeholder aktivt hydrogen der binder en del af Grignard-reagenset.
DK 155794 B
3 Når man til fremstilling af forbindelser I, hvor X er -CH2-, anvender reaktion c), udføres reduktionen fortrinsvis under sure betingelser, i nærværelse af en katalysator og under hydrogenatmosfære. Som eksempler på egne-5 de opløsningsmidler kan nævnes vand, alkoholer såsom ætanol og eddikesyre. Opløsningen syrnes ved tilsætning af en passende syre, fx saltsyre. Egnede katalysatorer er bl.a. platinoxyd, palladium på kul og Raney-nikkel. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på 25-70°C under god omrøring, men 10 reaktionsbetingelserne vil dog naturligvis afhænge af arten af det ønskede derivat.
Forbindelser med formel I, hvor X er -CHOH, kan fordelagtigt fremstilles ved reduktion af tilsvarende forbindelser med formel I, men hvor X er >C=0, jfr. reaktion b).
15 Reduktionen udføres hensigtmæssigt med NaBH^ i alkohol eller vand ved lav temperatur.
Fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor X betegner -CH2~ kan ske ved reaktion d) omsætning af en forbindelse VII med et benzenderivat med den almene 20 formel VIII, hvor R , R , R og Hal har de i kravet angivne betydninger. Typisk forløber alkyleringen ved at man bringer imidazolen, fx 4-klormetylimidazol, i kontakt med benzenderivatet under omrøring ved forhøjet temperatur. Egnede opløsningsmidler der anvendes ved denne reaktion er bl.a.
25 alkoholer og aromatiske kulbrinter såsom xylen. Imidazolde-rivatet kan bruges i form af et syreadditionssalt, fx hy-drokloridet, i hvilket tilfælde der tilsættes en ækvivalent mængde af en passende base såsom natriumkarbonat. Hvis benzenet er en base, fx 2,6-dikloranilin, bruges der to ækvi-30 valenter deraf pr. ækvivalent imidazolderivat.
Ved anvendelse af reaktion e), udføres omsætningen fortrinsvis ved kogning af benzenderivatet i formamid, og reaktionstiden varierer med de særlige materialer der anven des. Reaktionstider er typisk fra 30 minutter til 22 timer.
35 Hydrolyse i henhold til reaktion f) udføres fortrins vis ved kogning af udgangsmaterialet, i et N-acetyleret imidazolderivat, i en vandig opløsning af en uorganisk syre i' ndf il roatf i onon or· Fnl 4
DK 155794B
Hydrogenering af et udgangsmateriale med formel XI eller XII i henhold til reaktion g) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en passende katalysator og under hydrogenatmosfære under omrøring. Egnede katalysatorer er bl.a. platin-5 oxyd, palladium-på-kul og Raney-nikkel. Reaktionstemperaturen varierer med det anvendte udgangsmateriale og typiske temperaturer er 25-70°C.
Valg af reagens i reaktion h) blandt de anførte til reaktion med et udgangsmateriale XIII varierer med det an- 10 vendte udgangsmateriale. Hvis fx udgangsmaterialet er en 8 10 halogenketon eller et halogenaldehyd, hvor R og R ti Ια 11 sammen danner en ketogruppe, R er brom og R er hydrogen, 9 11 8 eller R og R tilsammen danner en ketogruppe, R er brom og R^ = hydrogen, så foretrækkes det at omsætte udgangs-15 materialet med formamid for at vinde 4-benzylimidazolderi-vatet. Det foretrækkes ligeledes at bruge formamid som reagens i tilfælde hvor der i stedet for bromatomet i det foran nævnte udgangsmateriale er en hydroxylgruppe. I så tilfælde bruges formamid i overskud der delvis fungerer som 20 opløsningsmiddel. Generelt gennemføres reaktionen ved formamidets kogepunkt og i en periode på 1-5 timer. Hvis udgangsmaterialet er et glyoxalderivat med den almene formel:
R1 ,_. O O
r2_^T^V-ch2U-h 12 3 hvor R , R og R har de i patentkravets indledning angivne betydninger, 30 så tages den ammoniak, der behøves til syntese af imidazolrin-gen, hensigtsmæssigt fra ammoniumacetat mens det nødvendige formalin tages fra hexametylentetramin. Der bruges to ækvivalenter af disse reagenser pr. ækvivalent glyoxalderivat. Egnede opløsningsmidler er fx dimetylformamid og formamid. Typisk 35 er reaktionstemperaturen reaktionsblandingens kogepunkt, og reaktionstiden er sædvanligvis 1-3 timer. Det er også muligt at omsætte glyoxalderivatet direkte med ammoniak og formalde-
DK 155794 B
5 hyd, eller med formamid, men udbyttet af ønsket produkt er i almindelighed lavere.
Et overraskende træk ved foran nævnte reaktion er den kendsgerning at et hydroxyacetal-udgangsmateriale med form-5 len - 0-H O-alkyl
r2_Æ" _CH2CH— CH-H XIV
yC=r==y i-alkyl
10 R
12 3 hvor R , R , R og O-alkyl er som anført i kravet (reaktion h), reagerer meget let med formamid til dannelse af de tilsvarende imidazoler.
Som variation af den ovenfor beskrevne proces kan et 1 5 udgangsmateriale med den almene formel XIII behandles med et passende reagens, navnlig formamid, under mildere betingelser end de ovenfor diskuterede, hvilket muliggør isolation af oxazol-mellemprodukter med den i reaktion i) viste formel XV eller XVI, hvor R1, R2 og R3 har de i kravets indledning angivne 20 betydninger, der derefter kan omsættes videre med formamid til dannelse af den tilsvarende forbindelse med den almene formel I. Ved denne variation udføres den første formamidbehandling ved lav temperatur (80-120°C i afhængighed af det anvendte udgangsmateriale) til 25 dannelse af en oxazol med formel XV eller XVI som derefter let kan omsættes med formamid, typisk ved ca. 180°C, i ca.
4 timer til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I.
Udgangsmaterialerne med den almene formel XIII kan fremstilles ved kendte metoder. Der henvises til eksemplerne 30 29 (a), (b) og (c) samt 30(a), som indgår til beskrivelse af me toder der har været anvendt til fremstillinq af forskellige udgangsmaterialer med formlen III.
Som nævnt foran har forbindelser med den almene formel I og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 35 værdifulde farmakologiske egenskaber og har vist sig at have ypperlige antihypertensive, anti-ulcer-, diuretiske, sedative, analgetiske, antiinflammatoriske og tranguiliserende aktiviteter
DK 155794 B
6 hos pattedyr.
Indgift af isomere forbindelser med den almene formel I eller deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller blandinger deraf kan ske parenteralt, intravenøst eller 5 oralt. Typisk er en effektiv mængde af vedkommende forbindelse kombineret med en passende farmaceutisk bærer. Med udtrykket "effektiv mængde" menes her mængder som giver den ønskede virkning uden at fremkalde uønskede bivirkninger. Den præcise mængde der bruges i en given situation afhænger af mange faktorer 10 såsom indgiftsmåden, pattedyrarten og den tilstand mod hvilken derivatet indgives, og naturligvis af forbindelsens struktur.
Et af de kraftigst virkende antihypertensive forbindelser blandt de omhandlede er 4—(2*,6'-dimetylbenzyl)-imidazol, hvis dagsdosis i almindelighed ligger omkring 0,01-0,05 mg/kg legemsvægt.
15 De farmaceutiske bærere der typisk anvendes til de om handlede forbindelser kan være faste eller flydende og udvælges i almindelighed i afhængighed af den planlagte indgiftsmåde. Således er eksempler på faste bærestoffer laktose, sakkarose, gelatine og agar mens eksempler på flydende bærere er vand, 20 sirup, jordnøddeolie og olivenolie. Andre egnede bærestoffer er velkendte for den sagkyndige. Kombinationen af forbindelsen og bærestoffet kan oparbejdes til forskellige præparatformer, fx tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
25 De omhandlede imidazolderivaters antihypertensive egen skaber er undersøgt på følgende måde. Rotter med normal vægt og af stammen Sprague-Dawley blev først anæsteseret med uretan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et polyætylenrør forbundet med en blodtryks-transducer. Testforbindelsen blev derefter 3q injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsen blev registreret.
Ved en anden test for antihypertensive egenskaber anvendtes der uanæsteserede, spontant hypertensive rotter (SHR) af stammen Okamoto-Aoki. Testforbindelsen blev indgivet oralt med et rør til maven. Blodtrykket måltes fra halen ved hjælp af en 35 indirekte blodfri metode.
Nogle af forbindelserne har andre virkninger, afprøvet som følger: 7
DK 155794B
Den præventive virkning af de omhandlede forbindelser med den almene formel I på dannelse af mavesår er afprøvet på følgende måde. Hunrotter af stammen Sprague-Dawley, ca. 10 uger gamle og med en vægt på 200-250 g hverf fastede natten over.
5 Rotterne inddeltes i to grupper. Rotterne i den ene gruppe fik kun 20 mg/kg indomethacin peroralt, mens rotterne i den anden gruppe fik testforbindelsen indgivet intraperitonealt samtidig med indgiften af indomethacin. Rotterne dræbtes efter 4 timer og anti-mavesårsvirkningen bedømtes ved optælling af mavesårene 10 og sammenligning af antallet deraf hos de rotter der fik testforbindelsen med antallet af mavesår der var induceret med indomethacin.
Den diuretiske virkning undersøgtes hos rotter ved op.-samling af urin i løbet af 0-5 timer efter intraperitoneal 15 indgift af forbindelserne. Før prøven fastede dyrene natten o-ver og fik 10 ml vand oralt straks inden injektionen.
Forbindelsernes sedative virkning bedømtes ved følgende forsøg: 1) Sovetiden hos 1-5 dage gamle hanekyllinger undersøgtes 20 efter indgift af testforbindelsen intramuskulært hos to dyr pr.
dosisstørrelse (Delbarre & Schmitt, Eur J Pharmacol 22:355, 1973) 2) Potentiering af den af barbiturat fremkaldte sovetid undersøgtes hos mus. Testforbindelsen blev indgivet intraperitonealt 30 minutter før pentobarbital (60 mg/kg intraperitone- 25 alt).
3) Spontan mobilitet hos mus og rotter måltes med et "Animex"-aktivitetsmåleapparat. Testforbindelsen blev indgivet intraperitonealt 30 minutter før måleperioden på to minutter.
Den analgetiske virkning blev prøvet på følgende måde: 30 Vridningsforsøg: Testforbindelserne eller fysiologisk salt opløsning blev indgivet oralt til rotter og 45 minutter senere blev der intraperitonealt indgivet 1 ml l%s eddikesyre. Antallet af vridninger opnoteredes i den følgende 25 minutters, periode (Koster et al, Fed. Proc. 18:412, 1959).
35 Varmpladeforsøg: Testforbindelsen eller en fysiologisk salt opløsning blev indgivet intraperitonealt til hanmus og 30 minutter senere blev tiden på en 55°C varm plade opnoteret. Re- 8
DK 155794B
sultaterne blev udtryktog sammenlignet med resultaterne med saltvandsopløsningen .
Den antiinflammatoriske aktivitet bestemtes ved inhibe-ring af carrageenaninduceret Ødem hos rotter, fremkaldt af 5 testforbindelsen (C.A. Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:544, 1962).
Den tranquiliserende virkning blev bestemt på følgende måde: Irwins forsøg med rotter (S. Irwin, Psychopharmacologia 13:222, 1968). Især iagttages den sedative og cataleptiske ak-10 tivitet og effekt på muskeltonus.
Tranquiliserende (dæmpende) virkning på køer: Testforbindelsen blev indgivet intramuskulært til kvæg, mest til kvier med en vægt på 150-200 kg. Dyrene blev iagttaget i 3 timer, navnlig med hensyn til vitalfunktionerne, reaktion på smerte 15 og håndtering, muskeltonus, eventuel søvn etc.
Den mest hensigtsmæssigt tranquiliserede tilstand hos et dyr omfatter evnen til at bevare den opretstående stilling og koordinering med minimale afværgelsesreaktioner på smertefulde stimuli og håndteringer.
20 Den akutte toxicitet blev bestemt på hunmus af stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og vægt på 30-40 g. Testforbindelsen blev indgivet intravenøst.
I det følgende gives der nogle eksempler på forbindelsernes farmakologiske egenskaber.
25 Således viste 4—(2*,6'-dimetylbenzyl)-imidazol, der har en LD,-q-værdi på 40 mg/kg intravenøst, ved blodtryksundersøgelsen med anæsteserede rotter med normal vægt som beskrevet ovenfor at bevirke en registrerbar nedsættelse af blodtrykket selv med en dosis på 1 yg/kg intravenøst.
30 Med en dosis på 3 yg/kg intravenøst var blodtryksnedsæt telsen ganske klar med en dosis på 10 yg/kg intravenøst var nedsættelsen af blodtrykket gennemsnitligt 30% og nedgangen i pulshyppigheden gennemsnitligt 12%. Virkningens varighed var mindst 50 minutter (efter hvilket tidsrum bestemmelsen blev af-35 brudt). Da LD5q er 40 mg/kg intravenøst hos mus kan det sluttes at den terapeutiske index er meget høj. Når den antihypertensive virkning af forbindelsen blev bestemt med vågne SHR- 9
DK 155794B
rotter, viste det sig at nedgangen i blodtrykket var ca. 20% med en dosis på 100 ug/kg oralt og 25% med en dosis på 300 ug/kg oralt 4 timer efter indgiften. Når forbindelsens anti-mavesårs-virkning blev bestemt på den ovenfor beskrevne måde viste det 5 sig at en dosis på 5 ug/kg intraperitonealt fuldstændigt forhindrede dannelsen af ulcere.
For forbindelsen 4-(2'-metylbenzyl)-imidazol der har en LDjjq på 25 mg/kg intravenøst hos mus, fandtes følgende resultater ved de ovennævnte prøver: Nedsættelse af blodtrykket med en 10 dosis på 0,5 mg/kg intravenøst på 10% 30 minutter efter indgiften; fuldstændig forhindring af dannelse af ulcere ved en dosis på 5 ug/kg intraperitonealt.
Forbindelsen 4-[a-(21,6'-dimetylfenyl)]-hydroxymetylimi-dazol,der har en LD^q på 125 mg/kg intravenøst hos mus, gav føl-15 gende resultater i ovennævnte prøver: Nedsættelse af blodtrykket med en dosis på 300 ug/kg intravenøst var konstaterbar; med en dosis på 3 mg/kg oralt med vågne SHR-rotter var nedgangen 20% 3 timer efter indgiften. Med en dosis på 5 mg/kg forhindrede forbindelsen fuldstændig dannelse af ulcere mens forhindringen 20 var partiel ved en dosis på 0,5 mg/kg.
Når 5-mety1-4-(26'-dimetylbenzyl)-imidazol, der har en LDjjq på 27 mg/kg intravenøst hos mus, blev prøvet som ovenfor konstateredes der antihypertensiv virkning. En dosis på 0,5 mg/kg forhindrede delvis dannelse af ulcere og en dosis på 25 5 mg/kg forhindrede dem fuldstændigt.
En oversigt over forbindelsernes farmakologiske egenskaber fremgår af følgende tabeller.
30 35 10
DK 155794B
....... Λ Λ Λ ω QQtoPOWlOlOW 2 11' II---- 3 mnj ι μ w σι 3 ω σι Η ρ, - " (D ®
u> σ\ ρ- ι ' ι rt ι ι H
I I 3 3 C* Qi KJ Pi Ρα _
Qj Qi (D (D * Η Η Η* W· Ό Η- Η. [+ ft ι * σ 3 3 Ρ» 3Λ“ΐ<0ί1ιΗΦΦ(Ι) ΦΗΗΧΗ·0Ρ (+ (+ Μι rto^KaUNKk! Ο κΐι-ίφΜιΦίΤ^ΗΗ Η
Mt-tis ni rt ro η tr tr cr ηι®ν3Κ3''Φ® ti"
(DP-C^HNIPP P
3 kJ Η Η H\ ^ μ-Ν N Pj i< H — —' Φ H 9 ^ ro
I-* —· I — P w Η- Η H H
— i—ι Η- I Κ I Dj — CO
i—* I 3 P* H H- P> I I ro , tr p. w g N H. H- tt p" *<3 & Di "-1 H· o 3 3 _.
•CPipJttlPiHHH- 3
Pi tt N O p* P) & Dl ro tt o o x n o» ro o*
OXH^nOiO NN
x *< 3hhoo Pj
·< 3 (D O 1--1-1 P
3 ro t+ x rt
0 rt ·< < E
(t K m3 Ef
-c η η- ro S
H H- 3 rt Ό η- 3 H- *< ro 3 H· pi Η 1 H· p, pj H t+
Pi pi n 3 ro
PJ N O Η- P
N o H Pj m O H P> M' I—· N < H <
H
M
000000000 3 3 ® W ?f*
iQ H- (|J i—1 P
-»—>OWHOOOO \P (+ O H-
1 ι o I I u Η h o Pip rt Pi P
—» U) U) H U) I I IwiQ ro !+ iQ
- ι O O O I < P tt · o —» > » > o ro pi^c - Η Η H * Pi ro ^ o h - cn
< P
η- ro tt Pi pr i p Pi tp
OOOHOOOOO ro O C
> , > > s ^ ^ n PitPl—1 —, o Η O H O O tn H· w ι ι o ω ι h o ft cn t-h —i oj (jo I Η I U> rt' tt >1 oh rt ro o —» ' ro 3 fs1 - Η H <P < o tn \ ro ro tf P ip cn w ·©. H· i ip · I I I I Η I P <! O H· ·
P
«3
DK 155794 B
11 I 1 I I I I I i i tf .—s ?—>, I—. r—s /—s n ·—' Cfl i-3 mmmwmwmmm ro ro --------- 3 h( » I ί III--- ^
ro oitf^SPtø^wob H
1¾ -H-rorort--- ro
Φ I O ^ rt rt K I I I H
3 β,ΗΟΐΚΚΗΡιΡιβι _ et- μ. ij* - Η Η θ' P- P- P· rø p· i^roitrtrropss ro« cn HPftrorororororo 0 N H 3 3 ,N f+ (+ t+ Hi pc<p-NNl<:P5l'<K< o ro (D^ro tf o, ro i rt ^ ^ i ro ro ro h- ro n η- k: i i η- ro ro 3 3 χ waHH-H-SNISlN Øi HH- tr 3 3 p- »ckik: ro
v βι ® Η· P· Di Η Η Η H
1 ro 3 øj øi ro ^ M
η- n n ro ro n i i i ro
g o N N O P- P- P· H
H-HHOOH393 _.
Pj W μι Η μ. μ. H- 3 ro i ro ro ro ro n p· ro ro ro &
0 3 N N N
HH- 0 0 0 3* Øj h h H ©· ro u.
N
O £ h ro
H
ro •d ro 3 r+ ρ ω tf femmuNtooiWili· f1 P- OOUlWOOCnO^UlUlO O 3 cn 01 o ro
X
<3 ro 01 σ O tf in ro oooo ooooo KP· 3“ ϋ in ro ooooooooo cn·« 3
CJCOCONJOOCOOO o ØJ
ui cn cn cn 3 PJ
10 P- V. 3 X1 >0 iø ro
Hi 3
HtotdHCncTito-JOO H3 H
Ο^μιμινΟΟΟΟΗΟΟ PI O
OOOOOOOOO (I)
O-JOOOOPIOO X H
Ό· in ro Γ+ P-
H
cn t+ ro 3 01 ro 12
DK 155794B
it» it» it» kt» kp» kp» bd i i i i i i i i iv
,—s ,—s ·—s .—. i—r i—i i—i i—i W
NJ (O W W P R P P (D
« * « « i i i i 3 i » "· -» »—» *u g οι ω μ μ to to h CD...... - fl>
(+11111' ' H
·< Di Di Di 3 ffi cn ω Μ H- H- H- CD t+ - - Ό ^ 3 3 3(+^ i i Ρ» (DroCDfflOH Dl Dl
Sf+rt-rt-KHiH- H- Η» N »< ·< *< < CD 3 3 o
*< Η Η H Hi Ϊ3 CD ro H
h & tr ff ro ^ rt ct er ^ ro ro ro s h ·< »< w- I O 3 D *< w η H 3 H-NNNH1—'Hi Hi Di 3 *< *·< ·< w i ro ro ro
Η- Η Η H 31 3 3 H
ti, '— — — i ^ *<; ro pi i i i jy Di η h ro
N H- H* H- ^ li w w H
o 3 3 3 o* o “ ^ H> Η- Η- Η- H !*! t I 3 p. Di Di O >< ff 3* ro P> pi Pi !* 3 ·<ί <: Di N N N (D Di Di O O O 3 c+ 4 4 Dl HHHffl^O O H- (+ H K tx 3
·< H- < kJ H
m 3 3 3 ro n- n- ro ro t+ 3 Dl (+ i+ H- μ- pj *< ·<; ro
Di n h h "7? pi O Η- H- N H· 3 3 < o Π- Η- H- H Di Di 3
D fu W
NN ΰ O O H- H H 3
iQ
• co co co co co I—1 3 3
OOOOOOOOOOOO IQ O
oo o o o o o cno μσιο 3TH- cn cn cn cn iQ ro
ΗΙ-'ΗΗίΟΗΙΟΗΗΗΗ*» toD
otocncntocnCocnto^CTiH - H-
OOO O O 03 00 kt» OH UlOH CJ1 C
H
tr ro (+ πια *
<J
H- 4
H* N> to U1 X
.c» oo σ> η σι oo 3 cd η οο η σ\ ο ί+π- 3 ιΏ Η
dP
DK 155794 B
13
Eksempler på forbindelser med sedativ virkning.
Dosis, mg _0,3-1,0 3-10 30-60 5 4-(2* ,4'-dimetylbenzyl)-imidazol ++ 4—(21,3'-dimetylbenzyl)-imidazol ++ 4-(31-metylbenzyl)-imidazol + 4-(2^4^ 6 1-trimetylbenzyl) -imidazol ++ 4-(2’-ætylbenzyl)-imidazol ++ 10 4-(3'-metoxybenzyl)-imidazol + 4-(2'-klorbenzyl)-imidazol ++ 4-[a-(21,3'-dimetylfenyl)]- hydroxymetylimidazol ++ 4-[a-(21-metoxyfenyl)]-hydroxymetylimidazol ++ 15 20 25 30 35
DK 155794B
14
X i£»i£ki£ki£» H
- I l I I I I I I I I I π 1—1 1—1 I l 1—1 I—I 1 1 /-1 * ' ' Q1
P P P P P P W W W W U CD
ΐΰ iii i il----- 3 .-. * -—-II *> > I Ό
rfs» U> tO tO tO Μ >ί 3 W 3 H
H - - - —S—"CO - - CD CD
III I ·* ' O ft I I rt n < 333 ft) W rf* H *C & & k| £U CD CD CD ft - - tJ* Η Η Η H Ό n rt rt ft κ i i ro cr 3 3 tr 3«
3 OOO H Di O* 3 CD CD CD CD
►O XXXHI Η Η N 3 rt rt 3 Hi
C-· »CkJkiCD 3 3 ^ N N O
3 Hi Hi Hi 3 CD CD H k Η H Hl H
Di CDCDCDXJ rt rt w H O* O* H CT
CD 3 3 3 H *<l *<! I ^ CD CD — H
rt ·<! *C ·<; ' —’ HH Η· I 331 3 CD Η Η H 1— Hi Hi 3 H N N H O* 01 — — — I CD CD H 3 3 cd
rt ·—> ·— —i t3* 33O1H-HHH· H
IIIPJ kJ k| pi p, ^ ^ O, 01
3‘3‘3‘Oj Η H n Dj I I 3 CD
·< li ' w O N Η Η N H
SI Dl Dl p. O u-, H O 3 3 0 ti H *-4 Μ II HH- HH 3
II O O O ‘C 3* 3* Dl & CD
* K K 3 ^ ^ 33 O*
< ·<><*< CD CLOi NN
H 3 3 3 rt Η H 00 3 H- CD CD CD Pi O O HH 3
OirtrtrtHKX 3
3 k ·< ·< H· k k H
H-HHH333 u3
3 Η H HH CD CD CD
iQ 3 3 3 & rt rt rt
Dl Η Η H 3 ·< >·< H
rtOiOiDiNHH W
(D 3 3 3 0 HH· W
Dl N n n H 3 3 rt O O O HH <1
Η Η H Qj Oj H
3 3 H
NN X
0 0 3
HH H
3
iQ
• MSI s: s: 31¾ 31¾ 3! s: 3! 3! 3! SI 3! S| fr g
rø ftJ 13¾¾¾¾¾ O CD
HHHHHH H Dl rt
0000 O O O U> H O
HOOOHO HOHOHHHOOO 01 Qi
N "S ^ ** > > * (D
<J1 cn (J1 U1 U1 cn U1 (T> ^ 3
3 H vQ
K s! W W CD
"" I *3 rt rt
U> iH NJN3WN3 pi I H H
o o 0000 3 rt up 01 I H o to O O O O I H o o o o o o rt H 3 ·» - ·. 3 0j h ro ui ω H 3 3 --•rQ W <)p rt dP ^ Η H — <
H
. rt > CD ?t* ft + + + + + + ft
+ + + ++ + + + + + ++ + + H
<! Μ Η
CD
rt
DK 155794 B
15
|£> it* it» lfc* lH ifc» M
I I I I I I . **
r—i i—i i-i f“i k"^· W
p p p s U) to ro
III i M
V ,^-N ^ I > Ό
WWW M 3 *> H
- - i - ro - ro I I tø " rt I π 3 3 rt w KJ & _ ro ro κι - h ro- ό rt 1+ η i tf 3 P>“ 0 o ι-h & ro ro x x ro ro- 3 rt kJ kJ p 3 n kJ 0
Hi Hi K! (D K| H
ro ro h tt h o* £ 3 3 ^ ^ ^ ID H· kJ 1 i—> I £3 2 |_1 1_1 1 Hi Η· N Pj — s- tr ro 3 ^ ro u-i H |5 H- H i-1 1 I Pi kJ Pi -- w {j ty η h ro i ro kJ kJ O n ro- ro
Pi Pi X 1 1 0 3
H h kJ I Η Η- I
O O B 2* P> 5 x >1 ro kj ro Oj
Kl KJ (+ P* N
B 3 kJ H O g ro ro η o h 3 ft 1+ Η* X f*· KJ kJ B £ Η H H- 3 C" H- H- pi ro p 3 3 ro rt 2 Η· Η· N KJ η
Pi Pi O H g ro ro η ro- s N N 3 ? oo ro- ro HH P* £t
p O
N 1 O H- >_> ro Λ4 < H· ro Λ* 3 H· ro lp
lp H
ro ro ~ ro ro* tro ro ro- o ro tr > ro ro ro ro ro-
-HH rt m o\o ro H- H
^ pi ro H H
si σι vi ro p s] puQro o Η u> to Η σι O Hi o ro ro h w ι-i hi ro 3 ro 3 ^ rt O 3 \ ro ro w s. H rt Ib
Pi ro o ro ro ro o 3 i ro· ro m ro
!* H
ro rt *· ro — rt + + + + ro· rt + + ++ + + ^ ro· ro- <j rt roro rt rt ro rt 16
DK 155794B
£> fpa. Η· it* £* £* W
I I 3 I I I !V
,-. μ. ^ ^ CO
ω to cu to to to © - - © - - - 3 I «· N «* I "· Ό
3 m o ^ ^ ω H
© - h - h - ro ft I * o 1 h kJ 04 m H & _ H H- - tr Η- Ό tr 3 i © 3 p>° © © rt y ro y t+ η n y t+
N kJ H· kj ·< O
kl H 3 Η Η M
h y © y y '-'TO (+ I © H- i y kj h* y y μ· N H 3 N & 3 kJ D* H· *<3 ©
Η· Η © Οι Η H
ft, w y ¢1 ^ CO
© I Ν Ν I © n μ· kj ο Η· Η Ο 3 Η* Η 3 Η μ- ·-> μ. 3
Qj I Qj © © © ©i Ν Ν 0 0 <+ HH Μ © y
(Q
ρ μ· Η Η Η Ο Η 3 & Η ν \ s >» % iq ο μ· ΟΟΟ too \ Μ © ιπ y μ· > © ιΰ cn y Μ (+ © y tr (+ y μ- y + + © ro © © < Oj + + + + + ti< η© μ· © ft CO CO (+ (ή © ft © <5 ro + rt μ· h © I t-j μ- Hi y y iq o y i ω μ· y
(+3(+ M . (Q
o y © o i + i i + y © y y p y y © © © ro H Hi m .
Η O
© © 'b (+ i i + + i © © μ- i 3P1 .
OOO oo mo > ^ \ © y HOH HH y H- (+ (ji iq © μ· <! μ.
<Ώ © rt r+ + + © Hi © © + + + ++ h <! y y © ft „ © h © y I Hi 0 , m rt 3 rt y o p © ·& i++ ii y m y © p y h w ro ©
H Hi I
17
DK 155794B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler. Når 1H-NMR-spektrum-æn-dringer er angivet i disse eksempler, blev NMR-spektrene bestemt med et Perkin Elmer R 24 apparat med en extern tetrame-5 tyIsilan-standard hvorfra de viste kemiske skifter (6, ppm) er anført. Bogstaverne s, d, t og m betyder henholdsvis singlet, dublet, triplet og multiplet. I samme forbindelse er antallet af hydrogenatomer også angivet. De forbindelser der er anført som baser er bestemt i deuteriummetanol, deuteriumacetone el-10 ler deuteriumkloroform, mens værdierne for forbindelser der er anført som hydroklorider bestemtes i deuteriumoxyd.
Massespektrene bestemtes med et Perkin Elmer RMU-apparat med direkte indgangssystem. Den anvendte temperatur var den laveste temperatur der behøvedes til fordampning af forbindelsen 15 som base. I eksemplerne er de kraftigste og de vigtigste fragment-ioner, set fra et strukturelt synspunkt, anført som m/e-værdier. I parentes er anført intensiteten af fragmentationen i relation til hovedtoppen.
Den ifølge eksempel A fremstillede forbindelse ligger 20 uden for definitionen i patentkravet på forbindelsen med formel I.
Eksempel A (paradigme) 25 4-[g-(21-Metylfenyl)]-hydroxymetylimidazol 4,8 g tørre magniumspåner dækkedes med 100 ml tørt tetra-hydrofuran (THF). Blandingen opvarmes til kogning og der tilsættes dråbevis en opløsning af 2-bromtoluen i 50 ml tørt tetrahy-drofuran med en sådan hastighed at der opretholdes forsigtig til-30 bagesvaling. Efter at tilsætningen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles ved 50°C og der tilsættes langsomt 9,6 g 4-imidazol-aldehyd i småportioner. Efter at tilsætningen er fuldført tilbagesvales blandingen i 4 timer. Derefter afkøles reaktionsblan-33 dingen og udhældes i 100 ml koldt vand indeholdende 20 ml koncentreret saltsyre. En del af tetrahydrofuranet afdestilleres for at give et mindre rumfang og tetrahydrofuran udskiftes med vand. Blandingen vaskes med 2 x 50 ml kloroform. Det vandige 18
DK 155794B
lag alkaliniseres med natriumhydroxydopløsning (pH ca. 8). Det dannede bundfald vaskes med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af vand og ætanol til et produkt med smp. 163-164°C.
5 NMR: 1,9 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,85 (m, 3 H), 7,3 (m, 2 H).
MS: 188 (37%), 171 (14%), 170 )98%), 169 (100%), 155 (12%), 143 (28%), 142 (19%), 116 (19%), 115 (29%), 97 (21%), 95 (27%), 91 (21%), 69 (26%).
10
Eksempel 1 4-[g-(21,61-Dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A blev gentaget med den for-15 skel at der bruges l-brom-2,6-dimetylbenzen i stedet for 2-bromtoluen. Efter omkrystallisation fra ætanol har produktet smp. 166-167°C.
NMR: 2,0 (s, 6 H), 4,7 (s, 2 H), 5,95 (s, 1 H), 6,3 (s, 1 H), 6,7 (s, 3 H), 7,25 (s, 1 H).
2o MS: 202 (60%), 187 (14%), 184 (100%), 183 (96%), 169 (38%), 157 (18%), 156 (25%), 134 (16%), 133 (20%), 115 (18%), 105 (18%), 97 (32%), 95 (40%), 91 (24%), 77 (16%), 69 (50%).
Eksempel 2 25 4-[a-(3 *-Metylfenyl)I-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges 3-bromtoluen. Produktet smelter ved 120-122°C.
NMR: 1,85 (s, 3 H), 4,15 (s, 2 H), 5,3 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,75 (m, 4 H), 7,2 (s, 1 H).
30 MS: 188 (100%), 187 (29%), 171 (21%), 170 (30%), 144 (17%), 143 (40%), 115 (16%), 97 (63%), 96 (67%), 95 (73%), 91 (33%), 69 (49%), 68 (51%).
35
Eksempel 3 19
DK 155794B
4-[α—(41-Metylfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges 4-bromtoluen. Efter omkrystallisation fra en bian-5 ding af vand og ætanol har produktet smp. ved 116-119°C.
NMR: 2,25 (s, 3R) , 5,6 (s, 2H) , 5,75 (s, IH) , 6,75 (s, IH) , 7,2 m, 5H).
MS: 188 (100%), 171 (36%), 170 (50%), 155 (14%), 143 (48%), 97 (49%), 96 (88%), 95 (98%), 91 (43%), 69 (56%), 68 (68%).
10
Eksempel 4 4-[g-(21,41-Dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges l-brom-2,4-dimetylbenzen. Det derved vundne råprodukt omkrystalliseres fra en blanding af vand og ætanol og giver et produkt med smp. 115-120°C.
NMR: 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,8 (s, IH), 6,95 (s, IH), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 7,4 (s, IH).
2Q MS: 202 (62%), 185 (25%), 184 (100%), 183 (73%), 169 (39%), 157 (23%), 156 (24%), 133 (13%), 130 (13%), 115 (15%), 105 (11%), 97 (12%), 95 (44%), 91 (26%), 77 (14%), 69 (33%).
Eksempel 5 4-[g-(21,31-Dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges 1-brom-2 ,3-dimetylbenzen. Produktets smp. efter omkrystallisation fra vand/ætanol er 140-142°C.
NMR: 1,75 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,65 (s, IH), 6,25 (s, IH), 6,85 (m, 3H), 7,2 (s, IH).
35
DK 155794 B
Eksempel 6 20 4-[g-(31,41-Dimetylfenyl)3-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges l-brom-3,4-dimetylbenzen.
5 NMR: 1/85 (s, 6H), 4,8 (s, 2H)f 5,4 (s, IH), 6,6 (m, 4H), 7,2 (s, IH).
Eksempel 7 4-[g-(2'-Metoxyfenylj]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at 10 der bruges l-brom-2-metoxybenzen. Produktet omdannes til hydro-kloridet i isopropanol. Hydrokloridets smp. er 166-168°C.
NMR (HCl-salt): 3,65 (s, 3H), 4,7 (s, 3H), 6,1 (IH), 7,1 (m, 5H), 8,5 (s, IH).
Eksempel 8 15 4-[g-(31-Metoxyfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges l-brom-3-metoxybenzen. Efter omkrystallisation fra en blanding af vand og ætanol har produktet smp. 96-97°C.
NMR: 3,75 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,75 (s, IH), 7,0 (m, 5H), 7,55 20 (s, IH).
Eksempel 9 = 4- [g-(41-Metoxyfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges l-brom-4-metoxybenzen. Produktet smelter ved 127-129°C. 25 NMR: 3,7 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,75 (s, IH), 7,1 (m, 5H), 7,55 (s, IH) .
Eksempel 10 4-[g-(4 *-Klorfenyl)3-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at 30 der bruges l-brom-4-klorbenzen. Efter omkrystallisation fra vand/ætanol smelter produktet ved 159-160°C.
21
DK 155794B
NMR: 4,75 (s, 2H), 5,45 (s, IH), 6,5 (s, IH), 7,0 (s, 4H), 7,25 (s, IH).
Eksempel 11 4-[a-(2’-Ætylfeny1)3-hydroxymetylimidazo1 5 Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges l-brom-2-ætylbenzen. Efter omkrystallisation fra vand/ætanol smelter produktet ved 139-142°C.
NMR: 1,1 (t, 3H), 2,65 (g, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,05 (s, IH), 6,65 (s, IH), 17,3 (m, 4H), 7,55 (s, IH).
10 Eksempel 3 2 4- [g-(21,41,6'-Trimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at der bruges brommesitylen. Efter omkrystallisation fra vand/ætanol smelter produktet ved 186-188°C.
15 NMR: 1,95 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 5,95 (s, IH), 6,3 (s, IH), 6,5 (s, 2H), 7,25 (s, IH).
Eksempel 13 5- Metyl-4-[g-(21,61-dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel A gentages med den forskel at 20 der bruges l-brom-2,6-dimetylbenzen i stedet for 2-bromtoluen og 5-metyl-4-imidazolaldehyd i stedet for 4-imidazolaldehyd.
Den frie bases smp. efter omkrystallisation fra vand/ætanol er 277-278°C. Hydrokloridets smp. er over 300°C.
NMR: (HCl-salt) 1,7 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 4,75 (s, 3H), 6,4 25 (s, IH) , 7,1 (s, 3Ή) , 8,65 (s, IH)..
Eksempel 14 5-Metyl-4-(g-fenyl)-hydroxymetylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel .13 gentages med den forskel at der bruges brombenzen i stedet for l-brom-2,6-dimetylbenzen. 30 Efter omkrystallisation fra vand/ætanol smelter produktet ved 140-143°C.
DK 155794 B
22 NMR: 1,75 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,55 (s, IH), 7,0 (m, 6H). Eksempel 15 4-(21-Metylbenzyl)-imidazol 5,9 g 4-[a-(21-metylfenyl)]-hydroxymetylimidazol opløses 5 i 40 ml 4N HC1. Der tilsættes ca. 60 mg 10%s palladium på kul (Pd/C) og blandingen omrøres kraftigt under hydrogenatmosfære ved ca. 60°C indtil der ikke forbruges mere hydrogen (ca. 4 timer) . Derefter filtreres reaktionsblandingen og vaskes to gange med 10 ml store portioner af kloroform. Den vandige fase gø-10 res alkalisk (pH ca. 9) med natriumhydroxydopløsning og ekstra-heres med 3 x 10 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med 10 ml vand, tørres over Na2SO^ og inddampes til tørhed. Råproduktet renses ved omdannelse til hydrokloridet i acetone. Hydrokloridets smp. er 133-135°C.
15 NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, IH).
MS: 172 (100%), 171 (40%), 157 (30%), 144 (21%), 130 (17%), 128 (14%), 115 (13%), 104 (33%), 81 (17%).
Eksempel 16 20 4-(21,61-Dimetylbenzyl)-imidazol 10 g 4-[a-(21,61-dimetylfenyl)]-hydroxymetyl-lH-imida-zol opløses i 100 ml eddikesyre. Der tilsættes 100 ml 10% Pd/C og reaktionsblandingen omrøres kraftigt i hydrogenatmosfære ved ca. 60°C indtil reaktionen er fuldført. Derefter filtreres 25 blandingen og destilleres til et mindre rumfang. Der tilsættes 70 ml vand og blandingen vaskes derpå to gange med 20 ml store portioner af kloroform. Den vandige fase alkaliniseres med natriumhydroxydopløsning og ekstraheres med 3 x 40 ml kloroform.
De forenede kloroformekstrakter vaskes med 10 ml vand og tørres 30 over Na2SO^. Opløsningen inddampes til tørhed. Råproduktet krystalliseres fra ætylacetat og giver et produkt med smp. 126-128°C. Det tilsvarende hydroklorid, fremstillet i ætylacetat, smelter ved 207-210°C.
23
DK 155794B
NMR (HCl-salt): 1,95 (sf 6H), 3,8 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, IH), 6,8 (s, 3H), 8,55 (s, IH).
MS: 186 (100%), 185 (37%), 171 (41%), 158 (12%), 144 (15%), 143 (11%), 142 (18%), 118 (42%), 91 (11%) , 81 (21%).
5 Eksempel 17 4- (3*-Metylbenzyl) -imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4-[a-(3'-metylfenyl)]-hydroxymetylimidazol i stedet for 4-[a-(2'-metylfenyl)]-hydroxymetylimidazol. Det tilsvarende 10 hydroklorid fremstilles derefter i ætylacetat og har smp. 127-130°C.
NMR (HCl-salt): 2,25 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15 (m, 5H), 8,55 (s, IH).
Eksempel 18 15 4- (4 *-Metylbenzyl)-imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 16 gentages med den forskel at der bruges 4-[a-(41-metylfenyl)]-hydroxymetylimidazol i stedet for 4-[a-(2',61-dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol. Hydroklo-ridetsaltet smelter ved 161-164°C.
20 NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (s, 5H), 8,45 (s, IH).
Eksempel 19 4-(21,4'-Dimetylbenzyl)-imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at 25 der bruges 4-[a-(2',41-dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol.
Efter omkrystallisation fra ætylacetat/isopropanol fremstilles det tilsvarende hydroklorid i ætylacetat og har smp. 151-153°C. NMR (HCl-salt): 2,25 (s, 6H), 4,05 (s, 2fl), 4,9 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,15 (s, IH), 8,85 (s, IH).
Eksempel 20 24
DK 155794B
4- (2',31-Dimetylbenzyl)-imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4- [ a- (21,31-dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol. Ef-5 ter omkrystallisation fra acetone smelter produktet ved 114-116°C.
NMR: 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,1 (s, IH), 6,0 (s, IH), 6,4 (m, 3H), 7,0 (s, IH).
Eksempel 21 10 4—(3 *,4 *-Dimetylbenzyl)-imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4-[a-(3',41-dimetylfenyl)]-hydroxymetylimidazol. Hydrokloridets smp. er 158-163°C.
NMR (HCl-salt): 1,95 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,85 15 (s, 3H), 6,95 (s, IH), 8,45 (s, IH).
Eksempel 22 4-(21-Ætylbenzyl)-imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4-[a-(21-ætylfenyl)]-hydroxymetylimidazol. Efter 20 omkrystallisation fra n-butylacetat har produktet smp. 104-106°C. NMR (HCl-salt): 1,3 (t, 3H), 2,83 (g, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 9,05 (s, IH).
Eksempel 23 4-(21,4',6'-Trimetylbenzyl)-imidazol 25 Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4-(2^4^61 -trimety lf enyl) ] -hydroxymetylimidazol. Hydrokloridets smp. er 167-170°C.
NMR (HCl-salt): 1,95 (s, 9H), 3,85 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,45 (s, IH), 6,65 (s, 2H), 8,6 (s, IH).
Eksempel 24 4 25
DK 155794B
4- (21 -MetoxybenzyD-intidazol |
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at % 5 der bruges 4-[a-(21-metoxyfenyl)]-hydroxymetylimidazol.
NMR (HCl-salt): 3,55 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H), 4,65 (s, IH), 6,8 (s, 5H), 8,3 (s, IH).
Eksempel 25 10 4-(31-Metoxybenzyl)-imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4—[a—(3 *-metoxyfenyl)]-hydroxymetylimidazol. Hydro-kloridets smp. er 151-153°C.
NMR (HCl-salt): 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,65 15 (m, 3H), 6,95 (s, IH), 7,1 (s, IH), 8,4 (s, IH).
Eksempel 26 4- (4'-Metoxybenzyl)-imidazol 20 Fremgangsmåden i eksempel 15 gentages med den forskel at der bruges 4-[a-(4'-metoxyfenyl)]-hydroxymetylimidazol.
NMR: 3,5 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,85 (m, 5H), 7,3 (s, IH), 12,2 (s, IH).
25
Eksempel 27 5- Metyl-4-(21# 61-dimetylbenzyl)-imidazol 6 g 5-mety1-4-[a-(2',6'-dimetylfenyl)]-ætoxymetylimida-zol opløses i 50 ml eddikesyre. Der tilsættes ca. 60 mg 10%s palladium på kul og blandingen omrøres kraftigt i hydrogenatmosfære ved ca. 60°C i så lang tid som der konsumeres hydrogen (ca. 6 timer). Derefter afkøles blandingen og filtreres. Filtratet destilleres til et mindre rumfang og der tilsættes 50 ml vand. Den resulterende opløsning gøres alkalisk med natrium- hydroxydopløsning under afkøling. Det herved dannede bundfald filtreres og vaskes med vand. Produktet smelter ved 142-145°C.
35 26
DK 155794B
NMR: 1,5 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,1 (s, IH), 6,7 (s, 3H), 7,0 (s, IH).
MS: 200 (99%), 199 (12%), 185 (44%), 172 (6%), 118 (100%), 95 (19%) .
5
Eksempel 28 4—(21,41,6'-Trimetylbenzylj-imidazol 3,0 g 4-klormetylimidazol-hydroklorid suspenderes i 10 20 ml mesitylen. Der tilsættes 5 ml dimetylformamid og reakti onsblandingen tilbagesvales i 12 timer og afkøles derefter.
Der tilsættes 30 ml vand, lagene adskilles og den vandige fase vaskes med kloroform. Den vandige opløsning gøres derefter alkalisk med natriumkarbonatopløsning og ekstraheres med kloro-15 form. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen, der er rå 4-(21,4',6'-trimetylbenzyl) -imidazol, omdannes til hydrokloridet ved behandling med koncentreret saltsyre. Hydrokloridsaltet smelter ved 166-169°C.
20 , „
Eksempel 29 a) 2,6-Diklorbenzylglyoxal-diætylacetal 2,4 g magniumspåner dækkes med 100 ml tør diætylæter.
Til den dannede blanding sættes dråbevis en opløsning af 24 g 25 2,6-diklorbenzylbromid i 50 ml tørt diætylæter med en sådan hastighed at der opretholdes jævn reaktion. Når tilsætningen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i yderligere 1 time og afkøles derpå til stuetemperatur. Reaktionsblandingen sættes derefter dråbevis i løbet af en periode på 2 timer til 30 en til 0-5°C afkølet opløsning af 21,5 g diætoxyeddikesyre-pi-peridinylamid i 100 ml diætylæter. Når tilsætningen er fuldført omrøres reaktionsblandingen i yderligere 1 time ved 5°C. Derefter udhældes blandingen i kold svovlsyre (400 ml vand indeholdende 30 ml koncentreret svovlsyre). Æterlaget fraskil-35 27
DK 155794B
les og inddampes til tørhed. Remanensen, der består af rå 2,6-diklorbenzylglyoxal-diætylacetal, destilleres under nedsat tryk (130-140°C/1 mm Hg) og bruges i nedenstående eksempel 38(b) og 39(a).
5 b) 1,1-Diætoxy-2-hydroxy-3-(2',6'-dikiorfenyl)-propan 29,1 g 2,6-diklorbenzylglyoxal-diætylacetal opløses i 200 ml ætanol og til opløsningen sættes der derefter i små portioner ved stuetemperatur 1,9 g natriumborhydrid. Efter at til-10 sætningen er fuldført omrøres blandingen ved stuetemperatur i yderligere 4 timer. Der tilsættes 200 ml vand og opløsningen ekstraheres med ætylacetat. De forenede ætylacetatekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed. Reamensen, der består af råt 1,l-diætoxy-2-hydroxy-3-(2',6'-dikiorfenyl)-propan, bru-15 ges i trin (c) og (e) i nærværende eksempel.
c) 1-(21,61-Dikiorfenyl)-3-hydroxy-2-propanon 10 g 1,1-diætoxy-2-hydroxy-3-(2',61-dikiorfenyl)-propan opløses i 40 ml ætanol, der tilsættes 20 ml koncentreret salt-20 syre og blandingen tilbagesvales i 4 timer og inddampes derefter til tørhed. Der tilsættes 10 ml toluen og opløsningen inddampes igen til tørhed for at fjerne vandet. Remanensen, rå 1-(2',6’-dikiorfenyl)-3-hydroxy-2-propanon, bruges i nedenstå-eksempel . , , ende/38(d). Efter omkrystallisation fra dnsopropylæter smelter 25 produktet ved 111-114°C.
d) 4-(2^61 -Diklorbenzyl) -imidazol 9,0 g 1-(2',6'-dikiorfenyl)-3-hydroxy-2-propanon og 20 ml formamid forenes. Blandingen opvarmes til 180°C i 4 timer 30 og afkøles derefter og fortyndes med 50 ml vand. pH reguleres med saltsyre til 3-4 og reaktionsblandingen vaskes med 3 x 50 ml kloroform. Det vandige lag gøres derpå alkalisk med natrium-hydroxyd (pH 8-9) og blandingen ekstraheres med 3 x 50 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vand og ind-35 dampes til tørhed. Remanensen, der består af råproduktet, omdannes til hydrokloridet i ætylacetat/isopropanol. Hydroklori-det smelter ved 244-248°C. Basen, der frigøres fra hydroklori-
DK 155794 B
28 det i vand med natriumhydroxyd, smelter ved 142-145°C.
NMR (HCl-salt): 4,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,0 (s, IH), 7,2 (m, 3H), 8,55 (s, IH).
MS; 228 (10%), 226 (16%), 193 (30%), 192 (13%), 191 (100%), 5 166 (12%), 164 (37%), 156 (15%), 81 (15%).
e) 4- (21,6 '-DiklorbenzyD-imidazol 5,0 g 1,l-diætoxy-2-hydroxy-3-(21,61-diklorfenyl)-propan og 15 ml formamid forenes og blandingen opvarmes under om-10 røring til 180°C i 4 timer. Overskydende formamid fjernes ved destillation og reaktionsblandingen fortyndes med vand. pH reguleres med saltsyre til 3-4. Den efterfølgende behandling er som beskrevet i eksempel 38(d). Hydrokloridet smelter ved 244-248°C.
15
Eksempel 30 a) 2,6“Diklorb'en:zylglyoxal
En blanding af 10 g 2,6-diklorbenzylglyoxal-diætylacetal, _ 40 ml ætanol og 20 ml koncentreret saltsyre tilbagesvales i 4
Μ V
timer og inddampes derefter til tørhed. Remanensen, der er en gul olie, består af rå 2,6-diklorbenzylglyoxal og bruges i nedenstående trin (b) i nærværende eksempel.
b) 4-(2^61 -Diklorbenzyl) -oxazol 25 21,7 g rå 2,6-diklorbenzylglyoxal opløses i 50 ml for mamid. Der tilsættes 7,0 g hexametylentetramin og 30,8 g ammoniumacetat og reaktionsblandingen omrøres ved 100 C i 2 timer og inddampes derefter til tørhed i vakuum. Der tilsættes 200 ml vand og den vandige fases pH-værdi reguleres under omrøring 30 til 2-3 med koncentreret saltsyre. Opløsningen vaskes med 3 x 50 ml toluen. Den vandige opløsning gøres alkalisk med natrium-hydroxyd (pH 8-9) og ekstraheres derefter 3 gange med kloroform (1 x 100 ml og 2 x 50 ml). De forenede kloroformekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. 35 Remanensen, der består af råt produkt, bruges i nedenstående trin (c).
29
DK 155794B
c) 4-(21,6 *-Diklorbenzyl)-imidazol
En blanding af 10 g 4-(2',6'-diklorbenzyl)-oxazol og 30 ral formamid omrøres ved 180°C i 4 timer. Blandingen afkøles og fortyndes med vand. Reaktionsproduktet isoleres derefter på 5 samme måde som beskrevet i eksempel 38(d).
Eksempel 31 4-(21-Klorbenzyl)-imidazol ^ Fremgangsmåden i eksempel 29(e) gentages med den forskel at der bruges l,l-diætoxy-2-hydroxy-3-(2'-klorfenyl)-propan i stedet for l,l-diætoxy-2-hydroxy-3-(2',6'-diklorfeny1)-propan. Produktet smelter ved 168-171°C.
NMR (HCl-salt): 4,05 (s, 2H), 4f65 (s, 2H), 7,05 (s, IH), 7,25 (s, 4H), 8,55 (s, IH).
Id
Eksempel 3 2 4-(2'-Metylbenzyl)-imidazol
En blanding af 1,7 g 1-(2'-metylfenyl)-3-klor-2,3-epoxy-20 propan og 10 ml formamid tilbagesvales i 22 timer. Overskydende formamid afdestilleres og der tilsættes 20 ml vand. Blandingen ekstraheres med 3 x 10 ml kloroform og den vandige fase gøres alkalisk med natriumhydroxyd. Den alkaliske opløsning ekstraheres derefter med 3 x.10 ml kloroform og de forenede kloroform- 25 ekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen, der er rå 4-(2'-metylbenzyl)-imidazol, omdannes til hydrokloridet i acetone ved tilsætning af en ætylacetatopløsning indeholdende tørt hydrogenklorid. Hydrokloridets smp. er 131-134°C.
30 NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, IH).
35
Eksempel 33 30
DK 155794B
4-(21,31-Dimetylbenzyl)-imidazol
En blanding af 7,6 g 4-(2',3'-dimetylbenzyl)-N-acetyl-imidazol og 30 ml 6N saltsyre tilbagesvales under omrøring i 5 4 timer. Blandingen destilleres til et mindre rumfang og der tilsættes 50 ml vand. pH reguleres med natriumhydroxyd til 8-9. Blandingen afkøles derefter og filtreres og filterkagen vaskes med vand og tørres. Produktet smelter ved 110-115°C.
NMR: 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,1 (s, IH), 6,0 10 (s, IH), 6,4 (m, 3H), 7,0 (s, IH).
Eksempel 34 4-(21-Metylbenzy1)-imidazol 10 g 4-[a-(2'-metylfenyl)]-klormetylimidazol opløses i 50 ml ætanol. Der tilsættes 0,1 g 10%s palladium på kul og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur under hydrogenatmosfære indtil der ikke konsumeres mere hydrogen. Derefter filtreres blandingen og filtratet inddampes til tørhed. Der sæt-20 tes 50 ml vand til remanensen og den resulterende opløsning gøres alkalisk (pH 8-9) med natriumhydroxyd. Opløsningen eks-traheres med kloroform og kloroformekstrakterne vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i acetone.
Der tilsættes HC1 og ætylacetat hvorved hydrokloridet fremkom-25 mer; det har smp. 132-133°C.
Eksempel 35 4-(21-Metylbenzy!)-imidazol 12,3 g N-benzy1-4-(2'-metylbenzyl)-imidazol opløses i 30 100 ml ætanol. Der tilsættes 0,3 g 10%s palladium på kul og reaktionsblandingen omrøres kraftigt ved 70°C under hydrogenatmosfære indtil hydrogenoptagelsen hører op. Blandingen afkøles og koncentreres. Efterfølgende behandling som beskrevet i eksempel 43 giver det i overskriften angivne produkt.
35
Eksempel 36 31
DK 155794B
4-(21,31-dimetylbenzyl)-imidazol
Man blander 24,1 g l-brom-3-(2,3-dimetylfenyl)-2-pro-panon og 100 ml formamid. Blandingen koges i 5 timer hvoref-5 ter der alkyleres og tilsættes 300 ml vand. Blandingen surgøres med saltsyre og der tilsættes 200 ml ætylacetat, hvorpå der filtrerers og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase vaskes yderligere med 100 ml ætylacetat. Den vandige fases pH forhøjes til ca. 10 med NaOH. Produktet udkrystalliseres fra 10 metylenklorid der vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Inddampningsresten, der er råproduktet i baseform, opløses i en ringe mængde isopropanol. Der tilsættes HCl/ ætylacetat og blandingen afkøles, hvorefter den filtreres. Herved vindes 7,4 g 4-(2',3'-dimetylbenzyl)-imidazol-hydroklorid 15 med smp. 154-158°C.
20 25 30 35

Claims (6)

  1. 5 N........; X--" '·— R7 h y wkr3 τί ! H 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, ^0 hver betegner hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, ætyl eller metoxy, og X betegner gruppen -CH9- eller -CHOH-, 12. z dog således at R , R og R ikke samtidig kan være hydrogen, og hvis to af R1, R2 og R1 er hydrogen og den tredje 2-metyl, så kan X ikke være -CHOH-, 15 eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter et imidazolderivat med den almene formel /Vz \ i 11
  2. 20 V" H hvor Z betegner -CHO, med mindst to ækvivalenter af et fenylmagniumhalogenid med den almene formel
  3. 25 R1 f_, R2 \—MgHal III 1 2 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og 35 0 Hal er et halogenatom, til dannelse af en forbindelse med formel I hvor X er -CHOH-, hvilken forbindelse der om ønsket hydrogeneres katalytisk til en forbindelse med formel I hvor X er -C^-, eller b) reducerer en forbindelse med den almene formel DK 155794B La^1*2 /ΊΓ 5 H 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner OH , eller 10 I -CH- c) reducerer en forbindelse med den almene formel X^/“V1R2 15 / |) i 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger 20. c OH OR i 1 6 og X' betegner -CH-, -CH- hvor R er en C1-7 alkylgruppe, 7. g 1 ~' eller X' er R hvor R er en fra OR forskellig hydro- -CH- genolyserbar gruppe, til dannelse af en forbindelse med 25 den almene formel I hvor X betegner -CE^-, eller d) omsætter en 4-halogenmetylimidazol med den almene formel „ /CH0-Hal /N \ / 2 3° A l[ VII fe hvor Hal betegner et' halogenatom, med et benzenderivat med den almene formel ’ · 35 DK 155794B /--\--r1 ( V*2 VI11 \ — >c \ 3 SC 5 1 2 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner -CH2~, eller 10 e) omsætter formamid med en forbindelse med den almene formel R1 /-s 0 2 /’ / \ 4 Rz \>_.CH0-CH-C-R IX V / 2 f -3^v ./ Hal
  4. 15 R 12 3 hvor R , R , R og Hal har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene for-20 mel I hvor X betegner eller f) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel /~^R1 2 25. il R N^·'· C=0 'r6 12 3 6 30 hvor R , R , R -og R har de foran angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner -CH2-, eller g) hydrogenolyserer en forbindelse med formlen 35 DK 155794B CH XI ./Y"
  5. 5 I CH~ ! 12 R z eller ?E2~RU . // 10 ,Ν·^.^αΗ2 \ χ~ 3 XI1 ς Γ w Xr ------ 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og R er en arylgruppe, til dannelse af en forbindelse 15 med den almene formel I, hvor X betegner -CE^-, eller h) omsætter et udgangsmateriale med den almene formel R1 -\ rS r9 r2_^T \_CH9C____Ϊ-Η XIII " >»" 12 3 hvor R , R og R har de foran angivne betydninger, og 8 10 hvor R og R kan være forenet til en ketogruppe og/ 9 11 eller R og R kan være forenet til en ketogruppe og de 8 9 10 11 25 øvrige af R , R , R og R , der kan være ens eller forskellige og hver betegne et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroxy- eller O-alkylgruppe med 1-7 kulstofatomer, med NH^+Ci^O (eller en kilde til ammoniak og formaldehyd), ammoniumformiat eller formamid til dan-30 nelse af den tilsvarende imidazol med den almene formel I, hvor X betegner -CE^-, eller i) omsætter formamid med en oxazol med den almene formel DK 155794B R2-X>CH2\0 ^ eller
  6. 10 R3^V==Lj</ 1 ? 1 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af den tilsvarende imidazol med den almene formel I, 15 hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse I til et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 20 25 30 35
DK338580A 1979-08-07 1980-08-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK155794C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6457579A 1979-08-07 1979-08-07
US6457579 1979-08-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK338580A DK338580A (da) 1981-02-08
DK155794B true DK155794B (da) 1989-05-16
DK155794C DK155794C (da) 1989-11-06

Family

ID=22056899

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK338580A DK155794C (da) 1979-08-07 1980-08-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK630586A DK157491C (da) 1979-08-07 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK630586A DK157491C (da) 1979-08-07 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4443466A (da)
EP (1) EP0024829B1 (da)
JP (1) JPS5632463A (da)
AT (1) ATE7226T1 (da)
AU (1) AU518569B2 (da)
BG (1) BG60426B2 (da)
CA (1) CA1154780A (da)
DD (1) DD152548A1 (da)
DE (1) DE3067618D1 (da)
DK (2) DK155794C (da)
FI (1) FI70709C (da)
HK (1) HK68587A (da)
HU (1) HU184809B (da)
IE (1) IE50080B1 (da)
IL (1) IL60723A (da)
NO (1) NO153220C (da)
NZ (1) NZ194536A (da)
SG (1) SG34987G (da)
SU (2) SU997607A3 (da)
UA (1) UA5559A1 (da)
ZA (1) ZA804787B (da)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2110663B (en) * 1981-12-04 1985-08-07 Farmos Group Ltd Imidazole derivatives
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
JPH0658947B2 (ja) * 1984-02-24 1994-08-03 株式会社日立製作所 半導体メモリ装置の製法
DE3539629A1 (de) * 1985-11-08 1987-05-14 Basf Ag Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
US5255225A (en) * 1989-04-05 1993-10-19 Hitachi, Ltd. Semiconductor integrated circuit device and memory consisting of semiconductor integrated circuit
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5086064A (en) * 1990-03-27 1992-02-04 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
GB2256135B (en) * 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
ES2076085B1 (es) * 1993-06-15 1997-03-01 Lilly Co Eli Antagonistas de angiotensina ii.
ATE234290T1 (de) * 1993-11-15 2003-03-15 Schering Corp Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor- antagonisten
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
KR100385095B1 (ko) * 1997-07-15 2003-08-19 주식회사 엘지생명과학 파네실전이효소저해효능을갖는2환또는3환방향족화합물
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
WO2000069823A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JP2002262119A (ja) * 2001-02-28 2002-09-13 Sharp Corp 画像処理装置、画像処理方法、画像処理プログラムを記録した機械読取可能な記録媒体および画像処理プログラム
FR2825926A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
US7777035B2 (en) * 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
BRPI0612112A8 (pt) * 2005-06-22 2017-12-26 Chemocentryx Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratar doenças ou condições mediadas por ccr1.
WO2007085556A2 (en) 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
US20090252779A1 (en) * 2006-06-22 2009-10-08 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
AU2007312390B2 (en) 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
CA2668454A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles
WO2008058867A2 (en) 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles
ES2364701T3 (es) 2006-12-13 2011-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos 2-imidazoles como ligandos para receptores asociados a aminas trazas.
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
US8119807B2 (en) 2007-01-12 2012-02-21 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008088936A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008086131A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
EP2114906B1 (en) 2007-02-02 2014-08-06 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
DK2155712T3 (da) 2007-05-22 2016-12-19 Chemocentryx Inc 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridiner
WO2009003868A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
AU2008270444A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
CA2694362A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands
AU2008285795A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as TAAR1 ligands
WO2009140137A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles for the treatment of stress urinary incontinence
AU2009246601A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
JP5654467B2 (ja) 2008-09-11 2015-01-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド ４−アミノ−３−（イミダゾリル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
CN101747280B (zh) * 2008-11-28 2011-11-09 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备地托咪定及其中间体的方法
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
CN101941944A (zh) * 2010-09-07 2011-01-12 江阴希迪医药科技有限公司 兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
RU2448095C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
CN104093709B (zh) * 2012-02-13 2017-09-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物
RU2478622C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства
EP3334730A4 (en) 2015-07-16 2018-12-26 Board of Regents of the University of Nebraska Pyrrolomycins and methods of using the same
MX2021010182A (es) 2015-12-25 2022-10-25 Otsuka Pharma Factory Inc Compuestos de fenilimidazol.
WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CN107814771A (zh) * 2017-11-14 2018-03-20 安徽诺全药业有限公司 一种盐酸地托咪定的制备方法
WO2020016827A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 Clexio Biosciences Ltd. Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water
EP4688717A1 (en) * 2023-03-30 2026-02-11 Bayer Aktiengesellschaft Palladium-catalyzed chemoselective mono-alpha-arylation of o-protected hydroxyacetone

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE553516A (da) * 1955-12-19
US2946804A (en) * 1958-12-29 1960-07-26 Abbott Lab (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries
US3177223A (en) * 1961-12-22 1965-04-06 Air Prod & Chem Preparation of substituted imidazoles
DE2634409A1 (de) * 1975-07-31 1977-02-17 Wellcome Found Heterocyclische entzuendungshemmende zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
DK155794C (da) 1989-11-06
FI70709C (fi) 1986-10-06
EP0024829B1 (en) 1984-04-25
SG34987G (en) 1988-03-04
NO802352L (no) 1981-02-09
DK157491C (da) 1990-06-25
DK630586A (da) 1986-12-29
IL60723A (en) 1985-02-28
JPS624387B2 (da) 1987-01-30
ATE7226T1 (de) 1984-05-15
BG60426B2 (bg) 1995-03-31
AU6107180A (en) 1981-02-12
FI70709B (fi) 1986-06-26
HU184809B (en) 1984-10-29
JPS5632463A (en) 1981-04-01
DK630586D0 (da) 1986-12-29
FI802404A7 (fi) 1981-02-08
NO153220B (no) 1985-10-28
NO153220C (no) 1986-02-05
AU518569B2 (en) 1981-10-08
DK338580A (da) 1981-02-08
DD152548A1 (de) 1981-12-02
ZA804787B (en) 1981-07-29
IE801626L (en) 1981-02-07
US4443466A (en) 1984-04-17
IE50080B1 (en) 1986-02-05
SU1014472A3 (ru) 1983-04-23
UA5559A1 (uk) 1994-12-28
HK68587A (en) 1987-10-02
NZ194536A (en) 1983-06-17
SU997607A3 (ru) 1983-02-15
DK157491B (da) 1990-01-15
DE3067618D1 (en) 1984-05-30
CA1154780A (en) 1983-10-04
EP0024829A1 (en) 1981-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155794B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
NO139048B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye analgetisk og/eller antiinflammatorisk virksomme (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner
DK157861B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK145260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf
GB2042525A (en) Benzylalcohol derivative and process for preparing the same
DK141660B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bisphenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPH0687798A (ja) 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
Henry et al. 1, 3-and 1, 4-Dialkyl-5-iminotetrazoles
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US3132179A (en) Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation
Parham et al. Reactions of diazo compounds with nitroölefins. I. The preparation of pyrazoles
NO152649B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer
US3256289A (en) Carbocyclic substituted piperidyl dioxanes
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
TARSIO et al. Preparation of cytosine
NO126914B (da)
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
NO743281L (da)
NO137893B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner
DK170043B1 (da) 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel
US3720714A (en) 2-alkoxy-2(naphthyl)-alkanamidoximes
Nisbet 293. Pyrazoline local anæsthetics. Part II. Derivatives of alkylated 3: 4-dihydroxybenzylideneacetones
SU1447821A1 (ru) Способ получени оротовой кислоты
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired