DD152548A1

DD152548A1 - Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen imidazolen

Info

Publication number: DD152548A1
Application number: DD80223182A
Authority: DD
Inventors: Arto J Karjalainen; Kauko O A Kurkela
Original assignee: Farmos Group Ltd
Priority date: 1979-08-07
Filing date: 1980-08-07
Publication date: 1981-12-02
Also published as: FI70709C; NO153220C; DK155794B; JPS624387B2; AU6107180A; ZA804787B; US4443466A; NO153220B; SU1014472A3; UA5559A1; ATE7226T1; FI802404A7; HU184809B; SG34987G; NO802352L; IE801626L; FI70709B; DE3067618D1; SU997607A3; DK155794C

Abstract

Die Erfindung betrifft mehrere Varianten von Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der Formel I. X=C=O, CHR ind5; R ind5=H, OH, OR ind6; R ind6=C ind1-C ind7-Alkyl, C ind6-C ind10-Aryl; R ind1, R ind2, R ind3=H, Cl, Br, F, CH ind3, C ind2H ind5, OCH ind3, NO ind2, OH, NH ind2; R ind4=H, C ind1-C ind7-Alkyl, wobei bestimmte Konstellationen von R ind1 bis R ind4 ausgeschlossen sind. Gegenueber vielen bekannten Derivaten werden neue mit verbesserten Eigenschaften bereitgestellt. Die neuen Derivaten weisen insbesondere gute antihypertensive und Antiulcus-Wirkungen auf. - Formel I -

Description

2 ~⁴-~ Berlin, den 6« 8_β 1980 GZ 57 795 12

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Imidazolen

Die Erfindung betrifft verschiedene Verfahren zur Herstellung .von neuen 4-Benzyl- und S-Benzoyliniidazolderivaten und von deren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen« Diese neuen Imidazolderivate haben wertvolle phannakologieche Eigenschaf ten, insbesondere gute antihypertenive und Antiulcus-Wirkungen, . :

Zahlreiche Verbindungen mit antihypertensiven Wirkungen sind bekannt« Diese können ihren pharmakolcgisehen Mechanismen gern äS in die folgenden Gruppen eingeteilt werden?

1« Diuretica, z« B* Thienilsäure (US=PS 3 758 606), Ketolazon (US-PS 3 360 518) und Bumetanid (US-PS 3 634 583)i

2* Stimulanten der zentralen <£-adrenergischen Rezeptoren* z_e B₀ Clonidin (US-PS-3 202 660), Imidazolderivate (Den et al· O₀ Med. Chem₉ 18 (1975) 80, Guanabenz (DE-OS 1 802 346, BS 100 - 141 (FR-PS 1 584 670), Tiamenidin (DE-OS 1 941 761)_f Guanozodin (GB-PS i 216 096) und Guanthidin (US-PS 2 928 829)J₁

3_Φ .ß£-adrenergisch blockierende Substanzen_t z₉ B^ Prazosin (US™PS 3 511 836);

4« ß-adrenorgisch blockierende Substanzen, ζ» Β_β Propranolol (US=PS 3 337 628) und Metoprolol (DE-PS 2 106 209) ι

6· 8_β 80

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5« Dopamin-ß-hydroxylase Inhibitoren, ζ* Β· Bupicomid (DE-OS 2 217 084) ;

6, Norepinephrin-deleptierende Arzneimittel _t ζ, B* MO 10459-2 (Mathier et al«, 0« Med. Chenw 16 (1973) 901)j

7, Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, z_e B₉ Saralasin (DE-PS 2 127 393);

Q₀ Periphere Vasodilatoren, z» B. Minosidil (US-PS 3 644 346),

Zahlreiche Ulcus-Therapeutica sind auch bekannt, z_a B« das H„~Antihistamin Ciroethidin (US-PS 3 876 647), Timoprazol (US-PS 4 045 563) und CP-26154 (US-PS 3 922 345), Carbenoxolnatrium, einige anticholinergxschen Verbindungen und Prostaglandinderivate (Langman, Drugs 14 (1977) 105 - 115)»

4-(5)-Bonzyl-6(4)-methylimidazol und 5(4)-Ethyl-4(5)benzylimidazol sind z_e B, bereits vorher beschrieben worden«. Sie sind von der FR-PS 2 122 395 erfaßt, jedoch zeigen Versuche, daß sie keine an£ihypertensiven Wirkungen aufweisen* So hat nach Versuchen z« B» die Verbindung 4-Benzyl=5-methylimidazol bei keiner Dosierung eine Blutdruck-Wirkung bei Ratten, im Gegenteil, der Blutdruck steigt bei 1 mg/kg i» v_e (Ratten) noch an«

Ziel der E r f in du ng .

Es ist Ziel .der Erfindung, neue_s wertvolle, pharmakologisch wirksame Verbindungen bereitzustellen*

^:6_β B₉ 80

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— 3 —

Wesen der Erfindung

»ι ·;η i-i-iinii HT'iii-i-i ιτι γ ι - τβ ιιττ-ιγιπί ι- · -ιΓίι-γί ?Λΐ&αν*££χχΪ5αρ

Der Erfindung liegt₍di© Aufgsbe^;zugrunde, Verfahren zur Herstellung von nicht-toxischen Imidazolderivaten und deren nicht-toxischen Säureadditionssalzen zu entwickeln, die als Arzneimittel verwendbar sind*

,Erfindungsgemäß hergestellt werden somit Verbindungen der Formel .

R₃

in der R,. _t R₀ und R^ _t die gleich oder verschieden sein kön° nen, ein Wasserstoff-, Chlor-, Brotn-, oder Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, liethoxy-, Amino-, Hydroxy-, oder Nitrogrupp© bedeutet; R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 7 C-Atomen bedeutet; X eine ^3»0 oder -CH-R₅ Gruppe; R_r- ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder OR^ Gruppe istf und Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen oder eine Aryl» gruppe mit 6 bis 10 C-Atomen (2» B«, Phenyl) bedeuten 1 und deren nicht-toxische_f pharmazeutisch verträgliche Sesureadditionssalze und ihre Gemische«

Neue pharmazeutische Kompositionen, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder'deren Salze und eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz enthalten, werden ebenfalls beschriebene Erfindungsgemäß gibt man einem Säugetier , da» hohen Blutdruck oder Ulcus"hat_f eine effektive Men-

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ge von wenigstens einer der Verbindungen der Formel (I)* oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, vorteilhaft in Kombination mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz·

Genauer gesagt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von nicht-toxischen 4~Benzyl- und 4-Benzoylimidazolderivaten der Formeln (Ia) und (Ib) %

R.

(Ib)

worin R., R₂, R₃, R. und R₅ die vorstehende Bedeutung haben und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen«

Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sind Basen, die Säureadditionssalze mit sowohl organischen als anorganischen Säuren bilden* Sie bilden somit viele pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, wie beispielsweise Chlorides Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate usvv«

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von beispielsweise den folgenden Verbindungen der Formel (Ia) , worin

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R_ Wasserstoff ists

4-(2'-Methylbenzyl)imidazo! · 4"(3'-Methylbenzyl)imidazo! 4-(4'-Msthylbenzyl)imida2ol 4"(2^t-Methoxybenzyl)imidazol 4»(3'~Methoxyb®nzyI)imldasol

4-(2'~EthyXb&rizyl)imidazo! 4-(4'»EthyXb©nEyX)imidazo! 4-(2^e-Chlorben2y!)imidazoX 4-(4^e-Chlorbenzyi)imidazol 4-(2^e-tö'-Dibrombenzy!) imidazo!

4-(2V-Fluorbenzyl)imidazol 4-(2*„6"-Dichlorbenzy!)imidazo! 4-(2'_f6'-Difluorbenzyl)imidazol 4»(2^f ,6'-Dimethylbenzyl}imidazol 4-(2* ,3'-Dimethylbenzyl)imidazo! 4-(2" ,4'-Dimethylbenzyl)imidazol' 4-(3^e,4*-Dimethylbensyl)imidazol 4-(3*,5*-Dimethylbenzyl)imidazo! 4-(2' ,6'-Diethylbenzyl)imidazol 4-.(2* ,4' _e6^l -Triraethylbenzyl) imidazol 4_ra(4«_raAmino-»3" ,5'«dichlorbenzyl)imidazol 4»(3^>-AiTiino-2^t _e6'-diniethylbenzyl)imidazol 5»Methyl-4-(2'-methy!benzy!)imidazo! 5»MethyX-4~(2^e,3'-dimethylbenzyl)imidazol "4-(2* ,ö'-DimethyXbenzylJ-S-methylimidazol

Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung von

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beispielsweise den folgenden Verbindungen der Formel (Ia), worin R₅ eine Hydroxylgruppe ist: -

5-Methyl-4~(£c-phenyl)hydroxymethylimidazol 5-Methyl-4-/0C -(2'-methylphenyl)/hydroxymethyliraidazol 5-MQthyl-4-/°C-(2',6*-dimethylphenyl)/hydroxymethylimidazol 5-Methyl~4-/o£-(2*,S'-diraethylphenylJ/hydroxymethylimidazol - Phenyl) hydroxymethylimidazol '.

-(2'-Methylphenyl)/hydroxymethylitnidazol 4-/'ei -(3' -Methylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/et -(4'-Methylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/^-(2'-Methoxyphenyl)/hydroxymethyliraidazol 4-/«6-(3'-Methoxyphenyi)/hydroxymethy!imidazol 4-/ cC-(4'-Methoxyphenyl)/hydroxy[nethyliniidazol 4-/o4~(2'-Ethylphenyl)/hydroxy?nei:hylimidazol 4-/«d/ -(4' -E thylphenyl) /hyd roxyme thylimidazol 4-/«<-(2^f _#6'-Dimethylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/oi -(2* _#3'-Dimethylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/Pi—'(2' ,4*-Dimethylphenyl)/hydroxyniethylimidazol 4-/oG-(3'^'-OimethylphenylJ/hydroxymethylimidazol 4»/¹* -(3* _f5'-Dimethylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/ ^-(2',6'-Diethylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/^-(3'"A¹¹¹¹"⁰-²' »6^e»dimethylphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/oC-(4^l-Chlorphenyl)/hydroxymethylimidazol 4-/οζ,-(2' ,4' iö'-TpimethylphenylJ/hydroxymethylimidazol

Die folgenden Verbindungen können als Beispiele über Verbindungen der Formel (Ia) ,worin R₅ - QR^ ist, angeführt werden:

4-( oi-Phenyl)methoxymethylirnidazol 4-(.öd -Phenyl) ethoxymethylimidazol

6_β 8_β

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-(2'-Methylphenyl)/8thoxyraetbylimidezol 4~/οί "(S'-MethylpehnylJ/ethoxyinethyliraidszol 4-ί/οί -(4'-Methylphenyl)/ethoxymethylimidazol 4-/ö6-(2^l-Methoxyphenyl)/ethoxymethylimida^ol 4-/o6-(3*-Methoxyphenyl)/ethoxymethylimidazol 4-/ΰί -(4'-Methoxyphenyl)/ethoxyfnethyliiiii.dazpl •4-/06 -(2' ,4* ,ö'-TrxmethylphenylJ/ethoxymethylimidezol (2' ,6''-DimethyXphenyl)/fflethoxymethylimidazol

5-Msthyl-4-(o^.-phenyl) ethoxymethylimidazol

(2' ,ö'-dimethylphenylj/methoxymethylimidazol

Die folgenden Verbindungen können als Beispiele über den er« findungsgemäßen 4~Benzoyl-derivaten der Formel (Ib) erwähnt werdens

4-(2-'-Methylbenzoyl)imidazol .

4-(3'-M©thylbenzoyl)imidazol '4-(4'-Methylbenzoyl)imidazol 4^(2'<»M6thoxybensoyl) imidazol 4-(3^f-Methoxybenzoyl)imidazol 4-.(4'-Methoxybenzoyl) imidazol 4-(2*-ethylbenzoyl)imidazol 4-( 4!-Chiorberizoyl), imidazol 4«(2'»6'-Dirnethylbenzcyl)imidazol 4-(2' ,3'-Dimethylfoenzcyl)imidazol 4-(2'_lf4'-'Dira©thylbenzoyl)iraidg?zol • 4-(3*i4^f-Dim8thylbenzoyl)imidazol 4»(3' ,B'-Dimethylben zoyl)imidazol 4-{2'«4*,6'-Trimethylbenzoyl)imidazol

4-Banzoyl-»5-tns"thylimidazole ·

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5-Methyl-4-(2'-methylbenzoyl)imidazol 4-(2*,6'-Diraethylbenzoyl)-5~methyliraidazol 4~(2'«6'-Dimethyl-3'-nitrobenzoyl)imidazol

Wie bereits oben erwähnt, weisen die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen ausgezeichnete anti-hypertensive, anti-ulcus, diuretische, sedative, analgetische, anti-inflammatorische und tranquillierende Eigenschaften auf* Weiterhin wurde gefunden, daß die Substituenten die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen verändern*

Obwohl alle Verbindungen der Formel (I) das Ziel der vorliegenden Erfindung im wesentlichen zufriedenstellend erreichen, sind bestimmte Verbindungsgruppen bevorzugt* Eine dieser bevorzugten Gruppen fällt unter die allgemeine Formel

(II)

in der X¹ -CH₂-, -CH-, -CH- , -CH- oder -C- darstellt; R'ji R*2 u°d ^R*3* d^ie gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl oder Methoxy sein können,· und R¹. Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet*

Die vorliegende Erfindung ist durch eine Reihe vorteilhafter Herstellungsverfahren gekennzeichnet, die im Anschluß dargelegt werden: .

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In einem besonders vorteilhaften Vorfahren wird die Grignard-Reaktion benutzt,, indem man ein Iraidazolderivat der Forael

4 ,

worin R. die vorsiehende Bedeutung hat und Z -CHO oder -COOR bedeutet_f ·

tBit einem Phenylmagnesiumhalogenid der Formel

IgHaI,

worin R₁, R„ und'R₃ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt«

In dem Imida2ol->Ausgangsmsterial kann das -COOR-Radikal eine Estergruppierung sein, worin R beispielsweise einer substituierten oder nichtsubstituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe entspricht,* Wenn Z im Äusgangsmaterial -CHO ist, .erhält man eine Verbindung der Formel (I)₄ worin X CH-OH be»' deutet! wenn Z -COOR bedeutet, erhält man die entsprechende Benzoylverbindung der.Formel (I), worin X C=O bedeutete

Das Phenylmagnesiumderivat kann beispielsweise ein Phenyl-

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magnesiumderivat kann beispielsweise ein Phenylmagnesiumbromidderivat sein, das durch Umsetzung des entsprechenden Brombenzols mit Magnesium hergestellt wird« Verschiedene Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, sind geeignete Lösungsmittel in dieser Reaktion» Das Phenylmagnesiumhalogenidderivat wird in üblicher Weise durch Zutropfen des Brombenzolderivats in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ* Β» Tetrahydrofuran, auf Magnesiumspäne, die mit Tetrahydrofuran bedeckt sind, am Siedepunkt des Reaktionsgemisches dargestellt· Wenn die Mg-Späne reagiert haben, wird etwas abgekühlt und das 4-Irnidazolderivat in festem Zustand portionsweise zugegeben. Danach wird am Rückfluß gekocht, bis das 4-Iraidazolderivat umgesetzt ist₉ Die Reaktionszeit wechselt zwischen 1 und 5 Stunden_e In der Reaktion werden wenigstens zwei Äquivalente von Phenylmagnesiumhalogenid pro 4-Itnidazolaldehydäquivalent angewendet, weil die letztgenannte Verbindung aktiven Wasserstoff enthält, der einen Teil des Grignard-Reagens bindet·

Die oben beschriebene Grignard-Reaktion, worin 4-Imidazolaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist ein überraschendes und neues Verfahren in der Synthese von Imidazolderivaten. Das Verfahren ist unerwartet im Verhältnis zum Stand der Technik« Nach z· B· Deulofeu et al·, 0· Org· Chenu 1949, 915 reagiert 4-Imidazolaldehydnicht mit Methylmagnesiumjodid, also in der Grignard-Reaktion·

In einem anderen erfindungsgemäßen·Verfahren reduziert man eine Verbindung der Formelt

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worin R_1f Rp, FU und R. die vorstehende Bedeutung haben und X" CH-OH,.CH-ORg, worin R_& die vorstehend® Bedeutung hat, OQ oder CH-R₇^ worin R₇ eine reduziorbare Gruppe ist, 2* B ein Halogenatom oder ein SuIfonatradikal.. bedeutet« Wenn X^i! im Ausgangsraaterial-CK-QH,. CH-ORg oder CH-R₇ ist, ist X im erhaltenen Produkt der Formel (I) "¹CHp"⁶ ^'^enn ^^as Ausgangsmaterial ein Bsnzoylderivat ist, beispielsweise wenn X" im Ausgangsmaterial C^O ist, ist es möglich, eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin X entweder CH-OH oder

ist,

Die Reduktion wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen in der Gegenwart eine Katalysators in Wasserstoffatmosphäre ausgeführt* Geeignete Lösungsmittel sind z_c B*.Wasser, Alkohole (wie Ethanol) und Essigsäure« Die Lösung wird durch Zugeben einer geeigneten Säure, z« B_e Salzsäure, angesäuert« Geeignete Katalysatoren sind z_e B_e Platinoxid, Palladium-Kohle oder Raney-Nickel« Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 70 ⁰C unter "gutem Rühren ausgeführt, obwohl die Bedingungen natürlich von den Eigenschaften des gewünsch» ten Derivats abhängig sind«

Die Verbindungen der Formel (I) „ worin X CH-OR₆ bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X 'CH-OH ist, mit einer Verbindung der Formel RgOH in Gegenwart einer Säure hergestellt werden» Das Imida-

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zolausgangsmaterial wird vorzugsweise ganz einfach in einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure am Rückfluß gekocht» Geeignete Säuren sind anorganische und organische Säuren, z» B# Chlorwasserstof f.säure.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X C=O bedeutet, können auch durch Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X CH-OH bedeutet, hergestellt werden· Die Oxydation wird am besten unter Anwendung von Salpetersäure ausgeführt, aber andere Oxydationsmittel können auch in Betracht kommen. Das Imidazolderivat wird dabei in Salpetersäure aufgelöst, und das Reaktionsgemisch wird erwärmt, bis die Reaktion beendet ist« Wenn die Salpetersäurebehandlung lange dauert und ein großer Überschuß an Salpetersäure verwendet wird _t kann aer aromatische Ring gleichzeitig nitriert werden«,

Ein alternativer Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X -CH₂- bedeutet, besteht in Umsetzung eines 4-Halogenimidazols der Formel:

CH₂HaI

worin R₄ die vorstehende Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist, mit einem Benzolderivat der Formel:

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,,„ «S, & **# ..β %J) & __ γ? _

worin R-J» Rp ^unc* ^R3 ^^{ie vorslEe}hende Bedeutung haben* Die Alkylation erfolgt charakteristisch durch Kombination vom Imidazol, ζ» 6«. 4-ChlGrmethylimidazol, mit dem Benzolderivat unter Rühren bei erhöhter Temperature Geeignete Lösungsmittel in diesem Prozeß sind Alkohole und aromatische Kohlenwasserstoffe (ze B» Xylol)« Das Imidazolderivat kann in Form eines Säureadditionssalzes (z. B_e des Hydrochlorids) vorliegest wobei eine äquivalente Menge einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumcarbonat „ zugegeben wird«, Wenn das Benzolderivat eine Base ist, zu B« 2,6-Dichloranilin_f werden zwei Äquivalente davon auf ein Äquivalent des Imidazolderivats angewendet«

In noch einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)₁ worin X -CH₂ bedeutet, wird ein Benzolderivat der Foraels

worin R., R„ und R₃ die vorstehend© Bedeutung haben, und Q einen Rest darstellt, der aus folgender Gruppe ausgewählt wurde? ·

0 0.0 Q

- C-CH-NH-C-R, ~C~CHNHGH₂~/q\ un.d »CH-C-R^ ,

R₄ R₄ Hai

worin R._t R₄ und Hai die vorstehende Bedeutung haben, mit Formamid umgesetzt« Die Reaktion wird vorzugsweise durch

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kräftiges Kochen des Benzolderivats in Formamid durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 und 8 Stunden, je nach den eingesetzten Verbindungen. Wenn Q im Ausgangsprodukt

- C-CH-NH-C-R ist, folgt nach der Formamidreaktion eine Be-

^R4 .

Handlung mit Säure (z. Bc HCl). Ebenso, wenn Q im Ausgangsprodukt 0

Il

- C-CHNHCH₀-,

I C.

^R4

ist, folgt nach der Formamidreaktion eine Hydrierung, um zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) zu gelangen.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X -CH₂- ist, können weiter durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel

R.

worin R^, R₂, R₃, R₄ und R_ß die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden* Man hydrolysiert vorzugsweise durch Kochen des Ausgangsmaterials, eines N-acylierten Imidazolderivats, in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, bis die Reaktion beendet ist.

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Noch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X -CHp- darstellt, ist die Hydrierung eines Äusgangsmateriäls, ausgewählt aus der folgenden Gruppe;

R.

worin FC, R^, R₃., R^ und R_ß die voretehende Bedeutung haben und R^₂ eine Arylgruppe bedeutete Die Hydrierung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Katalysators in Wasserstoffatmosphäre unter Rühren durchgeführt«. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Platinoxid_s Palladiumkohle und Raney-Nickel*

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Die Reaktionstemperatur wechselt von Fall zu Fall und liegt etwa bei 25 bis 70 ^QC.

Einige spezielle Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

?8 ?9

C-C-H ι «

(III).

l0

worin R., R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben; worin

Q und R₁₁* gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, -O-Alkyl oder

* Rg*

-O-C-R,-, worin R_ß die vorstehende Bedeutung hat, entsprechen; oder worin R_Q und R₁₀ oder R_g und R₁₁ zusammen eine Ketogruppe bilden; oder sowohl R_Q und R^₀ als Rg und R₁₁ gleichzeitig Ketogruppen bilden können, mit einem Reagens umgesetzt werden, das als Reaktionsprodukt ein Imidazoiderivat der Formel:

R.

worin R^, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, ergibt.

Solche Reagenzien sind beispielsweise NH-.+ CH-O (oder eine Ammoniak- und Formaldehydquelle);

O O f+)

HN=CH-NH₂; H-C-O-NH₄J

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3 182 .₁₇.

und Formamid« Die Wahl des Reagens variiert mit dem Ausgangsmaterial© .Wenn z_o B* das Ausgangsmaterial ein Haloketon oder %in Pfaloaldehyd ist, z* B₉ wenn R_Q und R._Q zusammen eine Ketogruppe bilden, R_g Brom und R^. Wasserstoff sind, oder wenn Rq und Rs* eine Ketogruppe bilden, R„ Brom und R ^₀ Wasserstoff sind, dann wird der Ausgangsstoff vorzugsweise mit Formamid umgesetzt, um das gewünschte 4-Benzyliraidazolderivat zu geben«* Es ist auch vorzugsweise Formamid als Reagens zu verwenden* wenn im oben' genannten Ausgangsmaterial an Stelle von Brom eine Hydroxyl-, Amino- oder Acetylgruppe ist, In diesen Fällen wendet man einen Überschuß an Formamid an_e der auch teilweise als Lösungsmittel diente Die Reaktion wird gewöhnlich am Siedepunkt des Formamids während 1 bis 5 Stunden ausgeführte Wenn der Ausgangsstoff ein Glyoxalderivat ist_f ζ« B« Benzylglyoxal oder eine Verbindung vom Typs

O O

Ii II

-CH₀C-C-H.

dann nimmt man zweckmäßig den erforderlichen Ammoniak aus Ammoniumacetat und das erforderliche Formalin aus Hexamethylentetramin* Zwei Äquivalente von diesen Reagenzien werden pro Äquivalent Glyoxalderivats verwendet© Geeignete Lösungsmittel sind ζ« Β« Dimethylformamid und Formamide Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich aer Siedepunkt .des Reaktionsgemisches_{ · und' die Reaktionszeit ist gewöhnlich 1 bis 3 Stunden« Alternativ kann das Glyoxalderivat direkt mit Ammoniak und Formaldehyd oder mit Formamid umgesetzt werden, aber dann sind die Ausbeuten gewöhnlich schlechter»

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223 1 82 ..

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Ein überraschender Aspekt in der oben genannten Reaktion ist, daß Hydroxyacetal-Ausgangsstoffe, z* B_e Verbindungen der Formel

OH O-alkyl - CH₀CH - C - H

ζ- ι

O-alkyl

sehr glatt mit Formamid zum entsprechenden Imidazol reagieren«

Als eine Variation des oben beschriebenen Verfahrens kann ein Ausgangsmaterial der Formel (III) mit einem geeigneten Reagens, besonders mit Formamid, unter milderen Bedingungen als oben beschrieben, umgesetzt werden, wobei das Oxazolzwischenprodukt is-oliert werden kann, das dann weiter mit Formamid zur entsprechenden Verbindung der Formel (I) reagieren kann* In dieser Variation wird die erste Formamidreaktion bei niedriger Temperatur (80 bis 120 ⁰C) ausgeführt, wobei ein Oxazol der Formel

entsteht, das dann leicht mit Formamid, üblicherweise bei etwa 180 ⁰C über etwa. 4 Stunden umgesetzt wird, wobei die gewünschte Verbindung dieser Erfindung erhalten wird«

Die Ausgangsstoffe der Formel (III.) können nach üblichen

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Methoden dargestellt werden. In den Beispielen 51 (a)* (b) und (c) und 52 (a) sind Darstellungsmethoden für verschiedene Ausgangsstoffe der Formel (III) beschrieben* Diese Beispiele sind nur als Veranschaulichungen, aber nicht als Beschränkungen gegebene ·

Wie oben beschrieben, besitzen die Verbindungen der Formel (I) und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und haben ausgezeichnete blutdrucksenkende, analgetische, sedative, anti-inflammatorische, diu.retische, tranquillierende und Antiulcus-Effekte_e

Die Applikation der isomeren Verbindungen der Formel (I) _t ae*» ren pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Mischungen kann parenteral, intravenös oder oral geschehen» Dabei gibt man eine effektive Menge des Derivats mit einer geeigneten pharmazeutischen Trägersubstänz kombiniert« Der' hier benutzte Ausdruck "effektive Menge" bedeutet solche Mengen, die den gewünschten Effekt ohne Nebenwirkungen ergeben* Die genaue Menge in einer besonderen Situation hängt von vielen Faktoren, wie Applikationsweise, Säugetiertypus, betreffende Krankheit und natürlich von der Struktur der Verbindung ab*

Ein© der effektivsten Verbindungen der Erfindung ist 4-(2* , ö'-Dimathylbenzyl)imidazole Die tägliche Dosis dieser Verbindung variiert normalerweise zwischen 0,,GI und 0,05 mg/kg a^res 'Säugetieres*

Die pharmazeutischen Trägersubstanzen, die typisch mit den erfindungsgemäßen Derivaten verwendet werden, können in fester oder flüssiger Form sein und sind von der Applikationsform abhängig* Feste Trägersubstanzen sind beispiels»

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weise Lactose, Sucrose, Gelatine und Agar, Flüssige Trägersubstanzen sind beispielsweise Wasser, Sirup, Erdnußöl und Olivenöl. Andere geeignete Träger sind aus dem Stand der Technik bekannt und werden üblicherweise für pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsforraen, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Pulvern, kann in bekannter Weise geschehen«

Die blutdrucksenkenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Imidazolderivate sind gemäß folgender Methode bestimmt worden: Sprague-Dawley-Ratten von normalem Gewicht wurden zuerst mit Urethan anästhetisiert« Danach wurde die Schenkelarterie mit Hilfe eines Polyethylenschlauches mit einem Blutdruckimpulsgeber verbunden« Die Testsubstanz wurde dann in die Schenkelvene injiziert, und der Blutdruck und die Pulsfrequenz wurden registriert»

In einem anderen Test betreffs antihypertensiver Wirkungen wurden unanästhetisierte Okamoto-Aoki spontanhypertensive Ratten (SHR) verwendet» Die Testsubstanz wurde oral mit Hilfe eines Röhrchens in den Magen appliziert* Der Blutdruck wurde mit einer indirekten blutlosen Methode vom Schwanz gemessen.

Der präventive Effekt der Verbindungen der Formel (I) auf die Bildung von Ulcus ist folgendermaßen geprüft worden: Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, etwa zehn Wochen alt und mit jeweils einem Gewicht von 200 bis 250 g, wurden in zwei Gruppen geteilt« Den Ratten der einen Gruppe wurden ausschließlich 20 mg/kg p_e o_e Indomethacin gegeben, während den Ratten der anderen Gruppe gleichzeitig die Testsubstanz i» v« sowie das Indomethacin appliziert wurden«

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Die Ratten wurden nach 4 Stunden getötet, und der Antiulcus-Effekt wurde durch Zählen der Ulcera und rechnerischen Vergleich von deren Anzahl in den Ratten, die die Testsubstanz bekommen hatten, mit der Anzahl von Geschwüren bei den Ratten, die nur Indomethacin bekommen hatten» bestimmt*

Die diuretische Aktivität wurde bei den Ratten mit Hilfe des Sammelns von Urin über O bis 5 Stunden nach aer i« p*-Injektion aer Verbindungen gemessen« Vor dem Test ließ man die Tiere über Nacht ohne Nahrung und verabreichte 10 ml Wasser P« o« unmittelbar vor der.-Injektion*

Die sedativ© Stärke der Verbindungen wurde mit Hilfe der folgenden Versuche ermittelt %

Ι« Die Schlafzeit von 1 bis 5 Tagen alten Hähnchen wurde nach aer Verabreichung aer Testsubstanz i_e m_e in zwei Tiere über den Dosisspiegel untersucht (Delbarre u_e Schmitt» Eur« O_e Pharmacol» 22ί355* 1973)_β ·

2« Das Maß der Baj-biturat-Schlafzeit in Mäusen wurde unter-. sucht« Die geprüfte Verbindung wurde i_e p» 30 Minuten vor der Verabreichung von Pentobarbituat (60 mg/kg i* p«) gegeben*

3* Die spontane Beweglichkeit von Mäusen und Ratten wurde unter Verwendung des Animex-Aktivitätsmessers bestimmt« Die Testverbindungen wurden i_o p« 30 Minuten vor den Meßperioden von zwei Minuten appliziert»

Die snalgetische Aktivität wurde in folgender Weise untersucht: . . . .

6· 8, 80

GZ 57 795 12

- 22 -

- Krümmungstest

Die untersuchten Verbindungen und Salzlösung wurden Ratten p. o, appliziert, und 45 Minuten später wurde 1 ml l%ige Essigsäure i„ p» gegeben« Die Anzahl der Krümmungen wurde im folgenden Zeitraum von 25 Minuten aufgezeichnet (Koster et al·: Fed, Proc 18: 412, 1959)« .

- Test auf der erwärmten Platte

Die Testverbindungen oder Salzlösung wurden i, p. männlichen Mäusen verabreicht, und 30 Minuten später wurde die Zeit registriert, die sie auf einer auf 55 ⁰C erwärmten Platte aushielten* Die Ergebnisse wurden mit denen der Salzlösung verglichen» ...

Die anti-infiammatorische Aktivität wurde bestimmt durch Inhibierung von Carrageenan-induzierten Ödemen in Ratten mit Hilfe der untersuchten Verbindungen (Winter, C» A» et al· Proc. Soc« Exp« Biol« Med. 111 : 544, 1962).

Die tranquillierende Aktivität wurde wie folgt bestimmt:

- Irwin Screen in Ratten (Irwin S., Psychopharmacologica 13: 222, 1968)

Insbesondere sedative und kataleptische Aktivität und Effekte auf die Muskelspannung wurden beobachtet,

- Tranquillisations-Beruhigungseffekt an Rindern

Die Testverbindung wurde Rindern, meist Färsen (150 bis 200 kg) i_e m. verabreicht«. Die Tiere wurden drei Stunden beobachtet: insbesondere die vitalen Funktionen, die Reaktion auf Schmerz und Bewegung, die Muskelspannung» möglicher Schlaf

6» S₉ 80 GZ 57 795 12 £, ^ I U> &> - 23 -

Der am besten geeignete Zustand eines Tieres unter Tranquil-Usern war die Beibehaltung der aufrechten Haltung mit mini« malen Ausweichreaktionen auf schmerzhafte Stimulierung und Bewegung«

Die akute Toxizitä'c wurde unter Verwendung von weiblichen Mäusen vom NMRl-Stamra und einem Alter von etwa 7 Monaten und einem Gewicht von 30 bis 40 g bestimmt» Die Testsubstanz wurde i« v» appliziertt,

In den folgenden Beispielen werden die pharmakologxschen Eigenschaften der Verbindungen beschrieben!

4-(2" _t4'~Dim@thylbenzyl)imida2:ol_t mit einem LD-Q-Wert von 40 mg/kg i« v® , ergab eine registrierbare Senkung des Blutdrucks mit einer Dosis von I ,ug/kg I₉ v_s im oben beschriebenen Blutdruck-Test mit anästhetisierten Ratten von normalem Gewicht« Mit einer Dosis von 3 /Ug/kg i« v* war die Senkung des Blutdrucks ganz deutlich, und mit einer Dosis von iO/Ug/kg i* ν* betrug die Blutdrucksenkung durchschnittlich 30 % und die Abnahme der Pulsfrequenz durchschnittlich 12 %_s Die Dauer des Effektes betrug wenigstens 50 Minuten (wonach die Bestimmung abgebrochen wurde)« Da die LD_rQ 40 mg/kg i#. v« in Mäusen beträgt, kann man schließen, daß der therapeutische Umfang sehr breit ist. Mit wachen SHR-Ratten wurde eine Blutdrucksenkung von etwa 20 % mit einer Dosis von 100 /Ug/kg po ο« und 25 % mit einer Dosis von 300 ,ug/kg p«, o_e vier Stunden nach der Applikation erhalten» Wenn der Antiulcus-Effekt der Verbindung, wie oben beschrieben, bestimmt wurde, wurde gefunden, daß eine Dosis von 5 ,ug/kg i_o p_e vollständig die Bildung von Ülcusgeschwüren verhinderte«

6₉ 8· 80

GZ 67 795 12

. - 24 -

Mit der Verbindung 4-(2'-Methylbenzyl)imidazol mit einem LD^Q-Wert von 25 rag/kg i« v. in Mäusen erhielt man das folgende Resultats Die Blutdrucksenkung mit einer Dosis von 0,5 mg/kg i* v« war 10 % 30 Minuten nach der Applikation; eine vollständige Ulcusverhinderung war mit einer Dosis von 5 ,ug/kg i» p„ möglich»

Die Verbindung A-/oc ~(2'.,6'-Dimethylphenyl)/hydroxymethylimidazol mit einem LD₅₀~Wert von 125 mg/kg i» v· in Mäusen gab das folgende Resultat in den oben beschriebenen Tests! Die Blutdrucksenkung mit einer Dosis von 300 .ug/kg i» v. war wahrnehmbar j mit einer Dosis von 3 mg/kg p» o_e mit wachen SHR-Ratten war die Senkung 20 % 3 Stunden nach der Applikation* Mit einer Dosis von 5 mg/kg verhinderte die Verbindung vollständig die Bildung von Ulcus, während einer Dosis von 0,5 mg/kg die Hemmung partiell war«

Wenn 4-/o£.~(2^t-Methylphenyl)/hydroxymethylimidazol mit einem LDgQ-Wert von 160 mg/kg i* v. in Mäusen wie oben geprüft wurde, wurde keine blutdrucksenkende Wirkung gefunden« Andererseits verhinderte- eine Dosis von 5 mg/kg vollständig die Bildung von Ulcus, und eine Dosis von 0,5 mg/kg verhinderte diese Bildung partiell*

Wenn 5-Methyl-4-(2',6'-dimethylbenzyl)imidazol mit einem Wert von 27 mg/kg i_e v» in Mäusen wie oben geprüft wurde, wurde keine blutdrucksenkende Wirkung gefunden« Eine Dosis von 0,5 mg/kg verhinderte partiell die Bildung von Ulcus, und eine Dosis von 5·mg/kg verhinderte diese Bildung vollständig«

Wenn 4-(2' _f6'-Dimethylbenzoyl) imidazol mit einem LD__Q-iVert von über 100 mg/kg i, ν·_β in Mäusen wie oben geprüft wurde * wurde nur eine sehr geringe blutdrucksenkende Wirkung gefun-

6* 8* 30

GZ 57 795 12

1 , ' F**J^S ν*νί3 ^Ur" C Μ"ί^^ Κϊ^3? * ' ''^ f* "*

deru Eine Dosis von 20 mg/kg verhinderte vollständig und eine Dosis von 10^.mg/kg partiell die Bildung von Ulcus_e

Wenn A~/uL (2¹!6'^Dimethylphenyl)ethoxymethylimidazol mit einem LD₅₀-WeTt von 45 mg/kg i« v_e in Mäusen geprüft wurde_t war die blutdrucksenkende Wirkung sehr gering« Dagegen verhinderte eine Dosis von 5 mg/kg vollständig die Bildung von Ulcus, während mit einer Dosis von 0,5 mg/kg diese Hemmung partiell war* . - .

Eine Zusammenfassung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus den folgenden Tabellen zu entnehmen»

6* 8. 80

GZ 57 795 12

- 26 -

Beispiele für Verbindungen mit antz-hypertensivem Effekt

Blutdruck Pulsfrequenz Dosis mg/kg Dosis mg/kg - " i. v«

absenken- steide gern-Wirkung de Wirk«

absenkende Wirkung

4-(2",5'-Dimethylbenzyl)imidazo! 4-(2*,3'-Dimethylbenzyl)imidazol 4~(2'-Methylbenzyl)imidazol 4-(2" ,6*-Dichlorbenzyl)imidazol 4-/06-(2*,6'-Dirnethylphenyl)/-hydroxymethylimidazol 4-/t£-(2'-Methoxyphenyl)/-hydroxymethylimidazol

0,003-0,1 0,003

0,01-0,1 0,01-1

0,01-0,1 0,1-1

0,03-0,1 0,03-0,1

0,1-3 0,3-1

0,1

3-10

Beispiele für Verbindungen mit hohem therapeutischem Index für die Behandluno von Ulcus-Zuständen

	Dosis mg/kg	TI
^D50	^ED50	8000
40	0,005	7000
35	0,005 "	2167
65	0,03	6800
34	0,005	5000
25	0,005	1900
38	0,02	2100
63	O ,03	2167
65	0,03	1600
48	0,03

4-(2* ,6'-Dimethylbenzyl)imidazol 4-(2' ,3'-Dimethylbenzyl)imidazol 4-(2^f,4'-Dimethylbenzyl)imidazol 4-(2'-Ethylbenzyl)imidazol * 4-(2'-Methylbenzyl)imidazol 4-(3'-Methylbenzyl)imidazol 4-(2',4',6'-Triraethylbenzyl)imidazol 4-(2'-Chlorbenzyl)imidazol 4-(2' ,6'-Dichlorbsnzyl)imidazol

6_β 8» 80

GZ 57 795 12

Dosis Diuretlscher mg/kg Effekt

2,5 h 5 h

4-/oc-(2* ,3^f-Diraethylphenyl)/ 10,0 411 280

hydroxytnethylimidazol 0,6 160

0,15 145

4-/⁰^-(S' _t6'-Dimethylphenyl)/ 30_t0 121 66

hydroxymethylimidazol 0,5 150

4-/ot-(2'-Ethylphenyl)/- ' 30,0 234 211 hydroxymathyliraidazol

4™/oi_ra(2ⁱ-Methoxyphenyl)/« 30,0 158 68 hydr-oxymsthyliniidazol

4-(2*,4'-D±mothylbenzyl)- ' 30,0 228 181

imidazol

4-(2^s »3^S-Dimethylben2yl)-- 0,05 150 ira.xdazol '

4-(2' ,6"'-Dimethylbenzyl)- 0,05 150 imidazol

'4-(2'-Methylbenzyl)imidazol 30,0 128 49

0,05 100

4~/*ί-(2^Μ ,6'-Dimethylphenyl)/- 30,0 60 16 ethoxymethylimidazol

6. 8,

GZ 57 795

223182

Beispiele für Verbindungen mit sedativer Wirkung

Dosis mg 0,3-1,0 3-10 30-60

4-(2',4'-Dimethylberizyl)imidazol ++ 4-(2* ,S'-Dimethylbenzyl)imidazol ++ 4-(3'-Methylbenzyl)imidazol +

4-(2',4',6^f-Trimethylbenzyl)-imidazol ++

4-(2'-Ethylbenzyl)imidazol ++ 4-(3'-Methoxybenzyl)imidazol +

4~(2'-Chlorbenzyl)imidazol ++

4-/ίΌ~(2' ,3'-Dimethylphenyl)/-hydroxymethylimidazol ++

4~/ct;-(2^f-Methoxyphenyl)/-

hydroxymethylimidazol ++

5-Methyl-4-(2',ö'-Dimethylbenzyl)-

imidazol +

6_β 8» 80

GZ 57 795 12

2 3.1 8 2 _ _2g _

j^bä^

Änalgetische Aktivität

Test- Dosie» Anwachsen Aktivi» art rung d« HP-Zeit tat mg/kg (%)

W-Zah1

4-(3^f-Methylbenzyl)iroidazol W 30 0 ++

4»(2",S'-Oimethylbenzyl)-

imidazol HP 0,6 200 +

4-(2',4'-Dimethylbenzyl)-

irnidazol VV 100 O +*

HP 1,5 200 *

4„(2'-Mothylbenzyl)imidazo! HP 1,5 200 +

4-(2'-Chlorbenzyl)imidazol HP 1,5 200 +

4-/o&~{2' _f4^e~Diraethylphenyl)/ W 100 1,3 +

hydroxymethyliniidazol HP 1,5

A-/oc -(2* _f3'-Dimethylphenyl)·/ W 100 O ψψ

hydroxymethylimidazol HP 1,5 400 +* 4-/ei-(2'-M©th'ylphenyl)/-

hydroxymethylimidazol ' W 100 O ++ A-/oc ~(4"-Methylphenyl)/~

hydroxymethylimidazol W 100 0 ++ A-/oc -(4'-Methylphenyl)/-

hydroxymethylimidazol W 100 0,6 ++

4-/W. -(2'~Ethylphenyl)/- W 100 0 *·{·

hydroxymethylimidazol HP 1,5 300 +

hydroxymethylimidazol W 100 2*5 + 4-/°^-(3'-Motho>cyphenyl)/-

hydroxymethylimidazol W 100 O ++

6, 8. 80 * GZ 57 795 12

- 30 - .

4-/^-(4'-Methoxyphenyl)/- W

hydroxyraethylimidazol HP

4-/^-(2'-6'-Dimethylphenyl)/-

methoxymethylimidazol W

4-/o6-(2',6-Dimethylphenyl)/-

ethoxymethyliniidazol W 100 0,6 ++

5-Methyl-4-(2'-methylbenzyl-

imidazol Vs/

5-Methyl-4-/<* -(2' ,6^f-dimethyl-

phenyl)/hyd roxymethylimidazol VV

HP = Hot plate test = Test auf der erwärmten Platte W = Writhing test = Krümmungstest

100	1.9
1,5	-
100	13
100	0,6
30	43
100	13

6* 8* 80

GZ 57 795 12

ür Verbindungen mit anti-inflammatorischsr Wirkung

Anti-inf1* Aktivität

Inhibierung d« Carrageenan- Aktivität induzierten Ödeme {%)

4~(2^l ,4'~D±methylbenzyl)imidazol 76 4-(3^f -Methyl'benzyljimidazol 61

hydroxymethylimidazol .52 +

4~/oc-(2'«Mothylphenyl)/hydroxy-=

methylimidazol . 41 +

4«/oc~(3^E-M©thylphenyl)/hydroxy-

methylitnidazol 34 +

4»/ £3(-( 4« „Methylphenyl)/hydroxy- -

methylimidazol 38 +

_4-/o6-(2-Ethylphenyl)/hydroxymethyl-

imidazol 73 ++

4„/et -(2^e-Methoxyphenyl)/hydroxy-

methylimidazol 69 ++

4„/o6-(3'-Methoxyphenyl)/hydroxy»

methylimidazol 71 ++

4~/oc-.{2' ,6'-Diinethylphenyl)/

methoxymethylimidazol 40 +

.4-/pfi-(Z',6^f-Dimethylphenyl)/-

äthoxymethylimidazol 35 +

4-(4'-Methylbenzoyl) irnidazol 40 +

5-Methyl~4-(2ⁱ-methylb.enzyl)imidazol 44 +

5-Mothyl-4-/et-(2·,6'-dimethylphenyl)/ hydroxyrnethylimidazol . 52 +

5«Methyl"4-/cc-(2^l-methylphenyl)/-

hydroxyroothylxmidazol 67 ψ

_5-Methyl-4-(2'~methylben2oyl)imida2ol 44 +

6. 8. 80

GZ 57 795 12

- 32

Beispiele für Verbindungen mit tranquillierender Wirkung

Aktivität in Ratten Aktivität in Rin-

dern

Dosis Abfall Verlust Kata- Dosis Verlust d_a

^m9/kg ^r?^^us- is- ^ra9/l<9

tion nung

4-(2' ,3'-Dimethylbenzyl) imidazol 1,0 4-(2'-ChIOrbenzyl)-imidazol 0,25 4-(2'-4·,6'-Trimethylbenzyl)-imidazol 1,0

4-(2* ,6'-Dimethylbenzyl)-imidazol 1,0

4-(3'-Methylbenzyl) imidazol 1,0

0_#l

O₁I + 0,1 +

0,05

0,1 +

6* 8* 80

GZ 57 795 12

- 33 -

In diesen Beispielen wo Verschiebungen in den 3LH-NMR-<Spek» tren dargestellt werden, wurden die NMR-Spektren mit einem Perkin-Elmer-R-24«=Apparat unter Verwendung eines äußeren Tetrsrasthylsilanstandards bestimmt, und die angeführten chemischen Verschiebungen ( </\ ppm) sind tabellarisch zusasn·" mengestellt worden« Die Buchstaben s_{ d_s t und m bedeuten ein Singulet, Dublett, Triplett oder Multiplett« Die Anzahl von Wasserstoffatomen ist im gleichen Zusammenhang auch angegeben« Die Verbindungen in Form ihrer Basen v^urden in Deuteriummethanol, Deuteriumaceton oder Deuteriumchloroform und die Hydrochloride in Deuteriumoxid bestimmt«

Die Massenspektren "wurden mit einem Perkin-Elmer-RMU-Apparat mit "direktem Einleitsystem" bestimmte Die angewandte Temperatur war die niedrigste Temperatur, die für das Verdampfen der Verbindung als Base nötig war« In den Beispielen sind die stärksten und - aus strukturellem Gesichtspunkt betrachtet - wichtigsten Fragment-Ionen als ra/e-Werte gegeben« In Klammern ist die Intensität des Fragment-Ions in Relation zum Hauptpeak gegeben« - ,

6* 8. 80

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- 34 -

(2'-Methylphenyl)/-hydroxyraethyl-imidazol

4,8 g trockene Magnesiumspäne werden mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gedeckt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, und eine Lösung von 2-Bromtoluol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß der Rückfluß ruhig verläuft« Danach wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten am Rückfluß gehalten« Das Gemisch wird auf 50 ⁰C gekühlt, und 9,6 g 4-Imidazol-aldehyd werden langsam in kleinen Portionen zugegeben« Danach wird das Gemisch 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten« Das Gemisch wird gekühlt und in 100 ml kaltes Wasser, das 20 ml konz« Salzsäure enthält, gegossen« Die Lösung wird durch Abdestillieren eines Teils des Tetrahydrofurans eingeengt und das abdestillierte Tetrahydrofuran durch Wasser ersetzt» Das Gemisch wird zweimal mit je 50 ml Chloroform gewaschen» Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch (pH etwa 8) gemacht« Der gebildete Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch ümkristallisiert* Das erhaltene Produkt schmilzt bei 163 bis 164 °C«

NMR: 1,9 (s, 3H) } 4,85 (s, 2 H); 5,7 (s, 1 H) j 6,35 (s, 1 H) 6,85 (m, 3H); 7,3 (m, 2 H)

MSi 188 (37 %y, 171 (14 %), 170 (98 %) , 169 (100 %), 155 (12 %) , 143 (28 %) , 142 (19 %) , 116 (19 SSS), 115 (29 %) , 97 (21 %) ,95 (27 %) , 91 (21 %) , 69 (26 ' %)

6_β 8* 80

GZ 57 795 12

- 35 -

2.' ,6^f-Dimethylphenyl)/hydroxyniethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 1-Brom~2,6-diraethylbenzol anstelle von 2-Bromtoluol verwendete Nach aer Umkrisfallisation aus Ethanol ist der Schmelzpunkt des Produktes 166 bis 167 ⁰C

NMRs 2,0 (8, 6H); 4,7 (s, 2 H) ι 5,95 (s, 1 H); 6,3 (s, 1 H) 6,7 (s.'3 H) ; 7,25 (s, 1- H). ·

MS? 202 (60 %) , 187 (14 %), 184 (100 %) _t 183 (96 %), 169 38 %) , 157 (18 %) , 156 (25 %) , 134 (16 %) , 133 (20 %) , 115 (18 %) ; 105 (18 %) , 97 (32 %) , 95 (40 %) , 91 (24 %) , 77 (16 %) , 69 (50 %) .. · .

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt_{ wobei man Brombenzol anstelle von 2-Bromtoluol verwendet« Das Produkt wird in das Hydrochlorid in Isopropanol übergeführt« Nach der Umkristallisation aus Isopropanol ist aer Schmelzpunkt des Hydrochlorids 130 bis 132 ⁰C*

NMRs (Hcl-Salz) 4,9 (s, 3 H); 5,95 (.s, 1 H)? 7,2 (s, 1 H) ;.

' 7,4(s_s 5H); 8,4 (s, IH), . ... .

MS: 174 (100 %), 157 (22 %), 156 (17 %), 130 (25.%), 129 •(46 %) _t 104 (17 %) , 103 (14 %) _t 102 .(20 %) , 97 (86 %) , 96 (82 %) , 95 (89 %) , 91 (93 %) , 78 (26 %) , 77 (57 %) , 69 (86 %) , 68 (78 %) .

6_e 8· 80

GZ 57 795 12

22 3182

- 36 -

Beispiel 4

4-/cc -(3'-Methylphenyl)/hydroxymethyl--imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-Bromtoluol wiederholt* Der Schmelzpunkt des Produkts ist 120 bis 122 °C» ♦ · .

NHRj 1,85 (s, 3 H); 4,15 (s, 2 H); 5,3 (β, 1 H); 6,35 (s, 1 H) ; 6,75 (m, 4 H) ; 7 ,2 (s, 1 H) .

MSj 188 (100 %) , 187 (29 %) , 171 (21 %) , 170 (30 %) , 144 (17 %) , 143 (40 %) , 115 (16 %) .,. 97 (63 %) , 96 (67 %) , 95 (73 %) , 91 (33 %) , 69 (49 %) , 68 (51 %) .

(4'-Methylphenyl)/hydroxyraethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 4-Bromtoluol wiederholt« Das Produkt hat nach der Umkristallisation aus Wasser-Ethanol einen Schmelzpunkt von 116 bis 119 °C«

NMR: 2,25 (s, 3 H); 5,6 (s, 2 H); 5,75 (s, 1 H); 6,75 (s, 1 H) ; 7,2 (m, 5 H),

MSs 188 (100 %)', 171 (36 %) , 170 (50 %) , 155 (14 '%) , 143 (48 %) , 97 (49 SS) , 96 (88 %) , 95 (98 '%) , . 91 (43%) , 69 (56 %). 68 (68 %) .

6. 8* 80

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- 37

(2',4*-Dimetbylphenyl)/hydraxymethyl~imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von l-Brom-2^-dimethyl-benzol wiederholt«. Das erhaltene rohe Produkt wird aus Wasser-Ethanol umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 115 bis 120 ⁰C*

NMRs 2,0 (s, 3 H)? 2,1 (s, 3H); 4,95 (e, 2H); 5,8 (s, IH); 6_t95 (s_t 1 H); 6,8 (m, 2 H) ,· 7,2 (ro, IH); 7,4 (β, IH),

MS: 202 (62 %, 185 (25 %), 184 (100 %), 183 (73 %), 159 (39 %) , 157 (23 %) , 156 (24 %) , 133 (13 %) ·, 130 (13) , 115 (15 %) ί 105 (II %) , 97 (12 Jg) , 95 (44 &) . 91 (26 %) , 77 (14 %) ,69 (33 %) . . .. . .

4-/Q6-(2' ,3'-Dimethylphenyl)/hydroxynjethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Brom» 2,3-dimethylbenzol wiederholt« Nach der ürokristallisation aus Wasser-Ethanol ist der Schmelzpunkt des Produkts 140 bis 142 ⁰C₆

NMR.· 1,75 (s, 3 H) , 1,85 (s, 3 H) , 4,75 (s, 2 H) ; 5,65 (s, IH); 6,25 (s, 1 H) ; 6,85 (ro, 3H); 7,2 (s, 1 H)..

6· 8. 80

GZ 57 795

223182

- 38 -

Beispiel 8

(3' _l4¹-Dimethylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von l-Brom-3,4-dimethylbenzol wiederholt,

NMR; 1,85 (s, 6H); 4,8 (s, 2H); 5,4 (s, IH>; 6,6 (m, 4H);

A-/d (2'-Methoxyphenyl)hydroxymethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Brom-2-methoxybenzol wiederholt* Das Produkt wird in Isopropanol in das Hydrochlorid übergeführt« Der Schmelzpunkt des Hydro-Chlorids ist 166 bis 168 ⁰C.

NMR (HCl-SaIz): 3,65 (s, 3 H); 4,7 (s_t 3 H); 6,1 (1 H); 7,1 . -(m, 5 H) j 8,5 (s, 1 H).

Beispiel 10

4-/<& "(3'-Methoxyphenyl)/hydro.xymethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Brom-3-methoxybenzol wiederholt« Nach der Umkristallisation aus Wasser-Ethanol ist der Schmelzpunkt 96 bis 97 ⁰C₀

NMR: 3,75 (s/ 3 H) j 5,1 (s, 2H); 5,75 (s, IH); 7,0 (m, 5 H) ; 7,55 (s, 1 H)₀

6* 8_β 80

GZ 57 795 12

Beispiel 11

4-/06 »(4'~Methoxylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwandung von i-Brcm-4-methoxybenzol wiederholt« Der Schmelzpunkt ist 127 bis 129 ⁰C.

NMR? 3,7 '(s, 3 H) ; 5,25. (s, 2 H) ; 5.75 (s, -1 H) ; 7,1 (m,

5H)j 7,55 (β, IH), .

Beispiel 12 ·

f— III Ii Il ι« ι ι Ii ι I r Uli i im Γ I *

~(4'-Chlorphenyl)/'-hydroxymethyl»iraidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbenzol wiederholt« Nach der Umkristallisation ' sus Wasser-Ethanol ist der Schmelzpunkt des Produkts 159 bis 160 °c« '

NMRi 4,75 (s_f 2H); 5,45 (s_t IH)₁- 6,5 '(s, 1 H) ι 7,0 (s, 4 H) j 7_f25 (s_f I H)-· .

4-/oC'"(2^l-Ethylphenyl)/~hydroxyrnethyl~imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Brom 2«··ethylbenzol wiederholt» Nach der Umkristallisation aus Wasser-Ethanol schmilzt das Produkt bei 139 bis 142 ⁰C₆

NMRs 1,1 (t, 3 H); 2,65 (q, 2 H); 5,05 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 6,6.5 (a, IH); 17,3 (m, 4 H); 7,55 (s, 1 H) _β

6. 8. 80

GZ 57 795 12

- 40 -

_(2' ,4' ,6'.-Trimethylphenyl)/-hydroxymethyl-· imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Srommesitylen wiederholt· Nach der Urakristallisation aus Wasser-Ethanol ist der Schmelzpunkt 186 bis 188 ⁰C.

NMRi l_t95 (s, 9 H); 4,6 (s, 2 H); 5,95 (s, 1 H); 6,3 (s, IH); 6 ,.5 (s, 2 H) ; 7 ,25 (s, 1 H) .

Beispiel 15

5-Hethyl-4-/<^~(2',6*-dimethylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 1-Brom-2,6-dimethylbenzol anstelle von 2-Bromtoluol und 5-Methyl-4-imidazolaldehyd anstelle von 4-Imidazolaldehyd verwendet« Die freie Base hat nach der Utnkristallisation aus VVasser-Ethanol den Schmelzpunkt 277 bis 278 ⁰C, Der Schmelzpunkt des Hydrochloride ist >300 °C»

NMR (HCl-SaIz): 1,7 (s, 3 H); 2_f2 (s, 6 H); 4,75 (s, 3 H); ' - 6,4 (s, 1 H); 7,1 (β, 3 H) j 8,65 (s, 1 H)·

Beispiel 16

5-Methyl-4-(c( -phenyl)-hydroxymethyl-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 15 wird unter Verwendung von Brombenzol anstelle von l-Brom-2,6-dimethylbenzol wiederholt« Mach der Umkristallisation aus Wasser-Ethanol ist der Schmelzpunkt 140 bis 143 ⁰C₈

6e 8_e 80

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- 41 -

NMRs 1,75 (β, 3 H).; 4,9 (s, 2 H); 5,55 (s_f 1 H); 7,0 (m, 6 H)

Beispiel 17

4-(2'-Methylbenzyl)»imidazol

5,9 g 4-/c>^-.(2'-Methylphenyl)/~hydroxymethyl~imida2ol werden in 40 ml 4 N HGl-Lösung gelöst«, Etwa 60 mg lO-^rPlalladium-Kohle (Pd/C) werden zugegeben, und das Gemisch wird kräftig in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei etwa 60 ⁰C gerührt, bis k!3in Wasserstoff mehr verbraucht wird« (etwa 4 Stunden)© Das Reakticnsgeniisch wird dann filtriert und zweimal mit 40 ml Chloroform gewaschen«, Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch (pH etwa 9) gemacht und mit Chloroform extrahiert (3 χ 10 ml).

Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (Ix 10 ml) gewaschen, über Na₀SO-. getrocknet und zur Trockne eingedämpfte Das rohe Produkt wird durch Überführung in das Hydrochlorid in Aceton gereinigt» Der Schmelzpunkt des Hydro-Chlorids ist 133 bis 135 ⁰G* .

NMR (HCl-SaIz)S 2,1 (s, 3 H)ί 3,85 (ε, 2 H)ί 4,75 (s, 2 H);

6,9 (s, 1 H); 7,1 (e, 4 H)s 8,5 (s_t 1 H), .

MSs 172 (100 %) , 171 (40 %) , 157 (30 %), 144 (21 %) , 130 (17 %) , 128 (.14 %) , 115 (13 %) , 104 (33 %) , 81 (17 %) .

4-(2' ,S'-Dimethylbenzyl)-imida2ol

10 g 4»/^ (2⁶ _#6^I-Dimethylphenyl)/-hydroxymethyl-lH-imidazol· werden in 100 ml Essigsäure gelöste 100 mg .10-%-Pd/C werden

6. 8. 80

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.- 42 ~

zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 60 ⁰C kräftig gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Das Gemisch wird filtriert und zu kleinerem Volumen eingedampft«» 70 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird dann zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen* Die wäßrige Schicht wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert (3 χ 40 ml)_e Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (1 χ 10 ml) gewaschen* und über Na^SO. getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne ein-

to *r

gedampft_e Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert, wobei ein Produkt, das bei 126 bis 128 ⁰C schmilzt, erhalten wird· Das entsprechende Hydrochlorid wird in Ethylacetat hergestellt und hat den Schmelzpunkt 207 bis 210 C«

NMR (HGl-SaIz): 1,95 (s, 6 H) ; 3,8 (s, 2 H); 4,65 (s, 2 H);

6,55 (s, 1 H); 5,8 (s, 3 H); 8,55 (s, 1 H)·

MSi 186 (100 %), 185 (37 %), 171 (41 %) _t 158 (12 %), 144 (15 %), 142 (18 %), 118 (42 %) , 91 (11 %), 81 (21 %).

Beispiel 19 4-Benzylimidazol

Beispiel 18 wird unter Verwendung von 4-( «* ^»Phenyl) -hydroxymethyl-imidazol anstelle von*4-/o£ -(2,6-Dimethylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol wiederholt.

NMRi 3,45 (s, 2 H); 5,85 (s, 1 H 9, 6,3 (s, 1 H); 6,7 (s_t 5 H); 7,1 (s, 1 H)

MSi 158 (100 %) , 157 (48 %), 131 (27 %) , 130 (54 %), 103 (13 %) , 91 (5 %) , 81 (16 %) _t 77 (13 %).

6_β 8_β 80

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- 43 -

4-(3'-Methylbenzyl)-imidazol

Beispiel 17 wird wiederholt, wobei man 4-/cc -(3'~Methylphenyl)/ -hydroxymethyl-iffiidazol anstelle von 4-/W -(2'-Methylphenyl)/~ hydroxymethyl-imidssol verwendet« Das entsprechende Hydrochloric wird in Ethylao©tat hergestellt * Schmelzpunkt 127 bis 130 ⁰C.

NMR'(HCl-SaIz): 2,25 (s, 3 H) j 3,95 (β, 2H); 4,65 (s, 2 H) ; - 7_f15 (m, 5 H)'j 8,55 (s. 1 H) .

4-(4~Methylbenzyl)-imidazol

Beispiel 18 vilrd wiederholt, Wobei man Λ-/οζ -(4*-Methylphenyl)/-hydroxymethyl»imida2ol anstelle von A-/d-(2',6' Dimethylphenyl)/-=hydroxymethyl»imida2ol verwendet» Der Schmelzpunkt des Hydrochloride ist 161 bis 164 ⁰C,

NMR (HCl-SaIz: 2,1 (s, 3 H) j 3,8 (s, 2 H) ; 4,8 (s, 2 H);

7,0 (s_f 5 H); 8,45 (s, 1 H)

4^(2·' ,4'~Dimethylbenzyl) irnidazol

Beispiel 17'wird-unter .Verwendung von 4-/oc~(2',4"-Dimethylphenyl)/-hydroxymethyl~imidazol wiederholte Nach der Umkrietallisation aus Ethylacetat-Isopropanol wird das Hydrochloric! in Ethylacetat hergestellt, Schmelzpunkt 151 bis 153 ⁰G*

6_# 8, 80

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- 44 -

NMR (HCl-SaIz) s 2,25 (s, 6 H); 4,05 (s, 2 H) j 4,9 (s_f 2 H); _{; ;} 7,0 (s, 3 H) ; 7,15 (s, 1 H) ; 8,85 (s, 1 H).

Beispiel 23 . .

4-(2' ,3'-Dimethylbenzyi)-imidazol

Beispiel 17 wird, unter Verwendung von 4-/e&-(2^f ,3'-Dimethylphenyl)/-hydroxymethyl»imidazol wiederholt« Nach der Umkristailisation aus Aceton ist der Schmelzpunkt des Produkts 114 bis 116 ⁰C*

NMR; 1,6 (s, 3 H); 1,65 (s, 3 H)ί 3,35 (s, 2 H) ; 4,1 (s, 1 H) ; 6,0 (s, .1 H) ; 6,4 (m, 3 H); 7,0 (s, 1 H)* .

4-(3*,4'-Diraethyibenzyl)-imidazol

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 4-/oo-(3',4'-Dimethylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol wiederholt« Der Schmelzpunkt des Hydrochloride ist 158 bis 163 ⁰C*

NMR (HCl-SaIz): 1,95 (s, 6 H); 3,75 (e, 2 H); 4,65 (s, 2 H);

6,85 (s, 3 H); 6,95 (s, 1 H); 8,45 (s, IH),

Beispiel 25

4-(2'-Ethylbenzyl)-imidazo!

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 4-/o6-(2*-Ethylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol wiederholte Nach der Umkristailisation aus n-Butylacetat ist der Schmelzpunkt des Produkts 104 bis 106 ⁰Cc

6. .8, 80

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-&£.& l p £, „ 45 -

NMR (HCl-SaIz): 1,3 (t_f 3 H) ι 2,83 (q, 2 H) ; 4,3 (β, 2 H) j - .5,5 (s, 2H); 7,35 (s, 5 H) j 9,05 (s, IH),

4~(2' ,4' ,6'-=Triraethylbenzyl)-iniidazol

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 4-/«C.-(2',4'»ö'-Trimethylphenyl)/~hydroxym.ethyl-> imidazol wiederholte Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 167 bis 170 ⁰C«

NMR''(HCl-SaIz): 1,95 (s, 9H); 3,85 (s, 2 H); 4,85 (·β , 2 H); - 6,45 (s, IH); 6,65 (s, 2 H); 8,6 (s, 1 H)₈

4-(2'-Methoxybenzyl)-imidazol

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 4-/0C (2'-Methoxypheayl)/ ~hydroxymethyl~imidazol wiederholt*

NMR (HCl-SaIz): 3,55' (s, 3 H); 3,,65 (s, 2 H); 4,65 (s, 1 H);

6,8 (s, 5 H) ; 8,3 (s, 1 H).

4~(3'-Methoxybenzyl)-imidazol

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 4-/⁰^(3'-Methoxyphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol wiederholt«, Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 151 bis 153 ⁰G*

NMR (HCl-SaIz): 3_t55 (s, 3 H); 3,75 (s_s 2 H); 4₍6 (m, 2 H);

6,65 (.m, 3 H); 6_f95 (s, 1 H); 7,1 (s, 1 H); 8,4 (s, 1 H).

6· 8, 80

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.223 1 8

- 46 -

Beispiel 29

4-(4'-Methoxybenzyl)-imidazol

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 4-/cC /4'-Methoxyphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol wiederholt»

NHRs 3,5 (s, 3 H); 3,75 (s, 2 H); 6,85 (m, 5 H); 7,3 (s, - 1 H) ; 12,2 (s, 1 H).

5-Methyl~4-benzyl-irnidazol

Beispiel 17 wird unter Verwendung von 5-Methyl-4-(ol-phenyl) hydroxymethyl-imidazol wiederholt© Wenn der Wasserstoffverbrauch beendet ist, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu kleinerem Volumen eingedampft. Wasser wird zugegeben und die Lösung rait NaOH alkalisch gemacht* Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Der Schmelzpunkt des Produkts ist 142 bis 143 ⁰C₉

NMR: 1,75 (s, Z H); 3,5 (s, 2 H); 4,75 (s, IH); 6,8 (s₍ 5 H); 7,1 (s, 1 H)·

4-( <&-Phenyl)-ethoxymethyl-imidazol

10 g 4-(^-Phenyl)-hydroxymethyl-imidazol werden in 60 ml absolutem Ethanol gelöst« Chlorwasserstoff-Gas wird eine Stunde lang in die Lösung unter Rückfluß und Rühren eingeführt« Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampfte 60 ml Wasser wird zum Lösen des Rückstands zugegeben,und die Lö-

6* 8_β 80

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sung wird dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert« Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach der Umkriotallisation aus Ethylacetat bei 129 bis 131 ⁰C schmilzt₆

NMR: 0,85 (t, 3 H); 3,15 (q, 2 H); 4,9 (s, IH); 5,1 (s, - _ 1 H) ; 6 ,45 ( S , 1 H) ; 7 ,0 ( s , 5 H) ; 7 ,25 ( s , IH),

-(2*-Methyiphenyl)/-äthoxymethyl-imidazo!

Beispiel 31 wird wiederholt, wobei anstelle von 4-( ^-Phenyl)· hydroxymethyl-imidazol 4~/^(!6-(2^e-»Methylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazol verwendet wird«

NMR? 1,0 (t, 3 H); 2,1 (s, 2H); 3,45 (q, 2H); 4,4 (s, 2H); 5,65 (s, IH); 7,1 (m, 5H); 9,15 (s, IH).

Beispiel 33

liirii nur i-if.ni T-In Ii η.ι r» ι nj» hl 11 f. u .. ·

Beispiel 31 wird unter Verwendung von 4-/oö(2*,6'-Dimethyl~ phenyl)/-hydroxymsthyl~5»methyl-irnidazol wiederholt«

NMR (HCl-SaIz): 1,05 (l_f 3H); 1,65 (s, 3H); 2,1 (s, 6H);

3,4 (q, 2H); 4,65 (s, 2H); 5,95 (s, IH); 6,95 (s, 3H) ; 8,5 (s, IH)..

6_β 8_β 80

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22 3 1 8'2

- 48 - "

MSs 244 (38 %), 229 (9 %), 215 (15 %) , 199 (39 %) , (100 SS) , 162 (39 %) , 139 (29 %, 133 (35 %) , 111 (25 %) , 109 (17 %) , 105 (13 %)'.

4-/cC-(2' ι 6'-Dimethylphenyl)/-ethoxymethyl-imida2ol

Beispiel 31 wird unter Verwendung von 4-/^(2* ,6'-Dimethyl-= phenyl)/-hydroxymethyl-imidazol wiederholte Der Schmelzpunkt des Produkts ist 142 bis 147 ⁰C. Das entsprechende Hydrochlorid wird in einem Gemisch aus Ethylacetat und Isopropanol dargestellt und hat den Schmelzpunkt 136 bis 139 C«.

NMR (HCl-SaIz) i 1,1 (t, 3H); 2,15 (s, 6H)₁ 3,4 (q_f 2H);

4,6 (s, 2H); 6,0 (s, IH); 6,85 (s, IH); 7,05 (m_f 3H); 8,65 (s, IH) *

4-/0C-(3'-Iiethylphenyl)/-ethoxymethyl-imidazol

Beispiel 31 wird unter Verwendung von 4-/&-(3'~methylphenyl)/ -hydroxymethyl-imidazol wiederholt« Das Hydrochlorid wird in Isopropanol-Ethylacetat dargestellt und schmilzt bei bis 140 °C_e

NMR (HCl-SaIz): 1,2 (t, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,55 (q, 2H);

4,75 (s, 2H); 5,55 (s, IH); 7,1 (s, IH); 8,7 (s_f IH),

MSi 216 (23 %, 187 (6 %), 172 (53 %, 171 (100 %),

170 (20 %) , 155 (7 %) , 144 (15 %) , 143 {27%) 97 (20 %), 95 (23 %) , 91 (15 %)♦

6. 8«, 80

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- 49 -

-(3'-Methoxyphenyl)/-ethoxymethyl-itnidazol

Das Verfahren von Beispiel 31 wird unter Verwendung von A-/ 06~(3ⁱ-Methoxyphenyl)/-hydroxymethyl-iraidazol wiederholt«,

NMR (HCl-SaIz)S 1,05 (t, 3 H)₄- 3,4 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); • - 4,75 (s* 2H); 5,45 (s, IH); 6_f9 (m, 5H) j 8,65 (s, IH), -

4-/&-(4'-Methoxyphenyl)-ethQxymethyl--iraidazol

Das Verfahren von Beispiel 31 wird unter Verwendung von 4-/ <€ -.(4'~Nethoxyphenyl)/-hydroxyrasthyl~imidazol wiederholt«

NMR (HCl-SaIz)J 1,0 (t, 3H); 3,3 (q, 2H)? 3,55 (s, 3H);

4,7 (s, 2H); 5,4 (s, IH); 6,95 (m, 5H); 8,6 (s, IH) _β .

4-./oc-(2' _f6'~Dimethylphenyl)/»methoxymethyl~imidazol

10 g 4-/o£-(2· ,6'-Dimethylphenyl)/»hydroxyinethyl-iraidazol werden in 60 ml ^5ethaπol gelöst«. Chlorwasserstoff-Gas wird eine Stunde lang unter Rückfluß durch die Lösung geleitet» Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft* 100 ml Wasser wird zugegeben, und die Lösung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht» Die Lösung wird danach dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert* Die vereinigten. Chloroformextrakte

6. 8. 80

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t ν* ι υ «. ._ 50 -

werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Das entsprechende Hydrochlorid wird in Ethylacetat-Isopropanol hergestellt und schmilzt bei 176 bis 179 °C_e

NMR (HGl-SaIz): 2,2 (s, 6H) ; 3,3 (s, 3H); 4,7 (s, 2H);

6,0 (s, IH) ; 6,9 (s, IH); 7,15 (s, 3H); 8,7 (s, IH) _β

Beispiel 39

5-Methyl~4-(2',6'-dimethylbenzyl)-imidazol

6 g 5~Methyl-4-/o&~(2',S'-dimethylbenzylJ-imidazol werden in 50 ml Essigsaure gelöst. Etwa 60 mg 10-%-Palladium-Kohle werden zugegeben, und das Gemisch wird kräftig bei etwa 60 ⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird (etwa 6 Stunden). Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert* Das Filtrat wird zu einem kleineren Volumen destilliert, und 50 ml Wasser werden zugegeben« Die erhaltene Lösung wird mit Natronlauge unter Kühlen alkalisch gemacht« Der gebildete Niederschlag wird abgesäugt und mit Wasser gewaschen« Das Produkt hat den Schmelzpunkt 142 bis 145 ⁰C* ·

NMRs 1,5 (s, 3H); 1,85'(S, 6H); 3,6 (s, 2H); 4,1 (s, IH); 6,7 (s_f 3H) ; 7,0 (s, IH) . . .. .

MSi 200 (99 %), 199 (12 %), 185 (44 %) , 172 (6 %) , 118 (100 %), 95 (19 %)« .

6. 8_β 80

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-5i-

5-Methyl-4-(2'-methylbenzoyl)-imidazol

4,9 g trockne Magnesiumspäne werden mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran überdeckt» Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt.* und eine Lösung von 34 g 2-Bromtolucl in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktion ruhig verläuft« Danach wird noch etwa 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, bis die Mg-Späne nicht mehr reagieren«. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 50 ⁰C abgekühlt, und 20 g 5-Methyl-4-Imidazolcarbonsäuremethylester werden in kleinen Portionen zugegeben» Dann wird das Gemisch noch zwei Stunden lang am Rückfluß gehalten, und das Lösungsmittel wird bis zur Hälfte des Anfangsvolumens abdestilliert* Das Gemisch wird gekühlt und in 300 ml kaltes Wasser, das 15 ml kcnz« H„SO enthält, unter Rühren gegossen» Man rührt noch 15 Minuten, und dann wird das Gemisch fil- triert. Das pH des Filtrats wird auf 7 bis 11 eingestellt, und die Lösung wird dreimal mit 30 ml Chloroform extrahiert* Die vereinigten Qhloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand, der rohes Produkt enthält, wird in das Hydrochlorid in Ethanol überführt» Nach aer Umkristallisation aus Ethanol ist der Schmelzpunkt des Hydrochlorids 289 bis 291 ⁰C, 5-Methyl-4~ (2'-methylbenzoyl)-lH-imidazol wird in Wasser aus dem Hydrochlorid mit Natronlauge freigesetzt«. Der Schmelzpunkt ist 165' bis 166 ⁰C. . .

NMR (HCl-SaIz) : 2,0 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 4,75 (s,.2H)i 7,3 (s, 4H) j 8,8 (s, IH) ..

6, 8* 80

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22 318 2

MSs 200 (33 56) , 185 (100 %) , 172 (15 %) , 171 (14 %) , 119 (14 %) , 110 (11 %) , 91 (25 %).

Beispiel 41

5~Methyl-4-(2*-6'-dimethylbenzoyl)-imidazo!

Das Verfahren von Beispiel 40 wird wiederholt, wobei l-Brom-2,6-dimethylbenzol anstelle von 2-B_romtoluol verwendet wird« Der Schmelzpunkt des Hydrochloride ist 268 bis 271 ⁰C₈ Die Base, die aus dem Hydrochlorid in Wasser freigesetzt wird, hat den Schmelzpunkt 179 bis, 181 ⁰C*

NHR (HCl-SaIz): i_t9 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,07 (s, 3H);

4_t7 (s, 2H); 7,15 (m, 3H); 8,9 (s_t IH)

Beispiel 42

5-Methyl-4-/0Q-(2'-methylphenyl)/-hydroxymethyl-imidazo!

5,1 g 5 Methyl-4-(2'-methylbenzoyl)-imidazol werden in 25 ml Ethanol gelöst« 0,9 g- Natriumborhydrid werden bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Danach wird das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. 30 ml Wasser werden zum Rückstand zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird gerührt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen« Nach der Umkristallisation aus Wasser-Ethanoi hat d"as Produkt den Schmelzpunkt 148 bis 150 ⁰C,

NMRj 1*,65 (s, 3H); 1,8 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 5,65 . (s, IH); 7,0 (m, 4H); 7,1 (s, IH) _β

6, 8· 80

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- 53 -

MSj 202 (75 %), 185 (24 %) , 184 (68 %), 183 (35 %) , 158 (100 %) , 157 (16 %) , 155 (13 %) , 120 (11 %) 119 (15 %) , 115 (19 %) , 111 (48 %)., 109 (27 %) , 91 (26 %) , 89 (55 %) ₉

2,1 g 5-Methyl-4-(2'-methylbenzoyl)-±mxdazol werden in 10 ml Essigsäure gelöst,

0,2 g 10-%-Palladium-Kohle werden zugegeben, und das Gemisch wird bei etwa 60 ⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird« Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trock^ ne eingedampft» Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und. die erhaltene Lösung wird mit NaOH alkalisch (pH etwa 10) gemachte Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Das Produkt wird in Isopropanol in das Hydrochlorid übergeführt«, Nach der Umkristalli» sation aus Wasser-Ethanol ist der Schmelzpunkt 266 bis 268 °C_e Die freie Base 5~Methyl-4-(2'-metbylbenzoyl)-imidazo!_t die aus dem Hydrochlorid mit Natriumhydroxid in Wasser freigesetzt wird-, schmilzt bei 138 bis 140 °C«

NMR (HCl-SaIz) : 1,95 (β, 3H); 2_f05 (s, 3H) ,· 3,7 (s, 2H);

4,6 (s_# 2H); 7,05 (s, 4H);.8,35 (d, IH)

MSi 186 (100 %), 185 (26 %) , 158 (7 %) , 144

(9 %) . 115 (8 %); 104 (53%), 95 (18 %).

6_β 8» 80

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.- 54 -

4-(2'-Methylbenzoyl)-imidazol

5,0 g 4-/«i~(2'-methylphenyl}/hydroxymethyl-i[nidazol werden portionsweise zu 12,5 ml auf 60 ⁰C erhitzte 65%ige Salpetersäure gegeben* Das Geraisch wird bei etwa 80 ⁰C 5 Stunden lang gerührt und dann zu einem kleineren Volumen eingeengte 50 ml Wasser werden zugegeben, und die erhaltene Lösung wird mit Natriumhydroxid unter Kühlen alkalisch (pH etwa 12) gemachte Die alkalische Lösung wird filtriert, und das Filtret wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert (pH = 7) , dann gekühlt und filtrierte Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Wobei rohes 4-(2ⁱ-methylbenz:oyl)~ imidazol erhalten wird«

4-(2',6*-Dimethylbenzoyl)»imidazol

Das Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung von 4-/ck-(2*,6*-dimethylphenyl)/~hydroxyrnethyl-imidazol wiederholt» Der Schmelzpunkt ist 131 bis 133 ⁰C,

NMRi 1,75 (s, 6H); 4,8 (s, IH); 6,7 (m, 3H); 7,0 (s, IH) ; 7,55 (s, IH).

4~(4^e-Methylbenzoyl)-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung von 4«/o6=(4-.inethylphenyl)/«hydroxymethyl-imidazol wiederholt

6«, 8_β 80

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- 55 -

Das Hydrochlorid wird in Isopropanol hergestellt und hat den Schmelzpunkt 205 bis 210 ⁰C,

NMRs 2,55 (s, 3H), 4,85 (β, 2H);.7,85 (ro, 4H)i 8,35 (β, IH) j 9,20 (s, IH).

MSs 186 (100 %) _f 171 .(37 %) , 159 (33 %) , 119 (87 %) , 95 (48 %) , 91 (52 %).

2-(2",6'»Dimethyl-3'-nitrobenzoyl)-imidazo!

10 g 4~/ öi~(2' _#6'»Dimethylphenyl}/-hydroxymethyl-imidazol werden in 30 ml konz* Salpetersäure gelöst, und die Lösung wird bei 100 ⁰C 10 Stunden unter Rühren erhitzt* 150 ml Wasser werden dann zugegeben, und die Lösung wird zu kleinerem Volumen eingedampft, um überschüssige Salpetersäure zu entfernen* Wasser wird zugegeben und die Lösung unter Kühlen mit Natronlauge neutralisiert« Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Ethanol gewaschen« Der Schmelzpunkt

ο ist 210 bis 215 Ci Das entsprechende Hydrochlorid wird in Isopropanol dargestellt, und der Schmelzpunkt ist 245 bis 249 ⁰C*

NMRs 2,4 (s_{ 6H); 5,15 (s, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,25 (β, 1 H) .· 9,45 (β, IH).

MS: 245 (100 %) , ZAA (7 %) , 230 (8 %), 228 (18 %), 217 "(65·%)·, 200 (15 %) , 199 (11 %) , 198 (18 %) , 171 (19 %) , 95 (71 %) .

6* 8, 80

GZ 57 795 12

Beiapi el 48

4-(4'~Amino-3' ,5'~dichlorbenzyl)~5-methyl-imidazol

Ein Gemisch aus 6,0 g 4-ChXormethyl-5-»methyl~imidazal-Hydrochlorid, 9,0 g 2,6-Dichloranilin und 40 ml Xylol wird unter Rückfluß und Rühren 3 Stunden gehalten« Das Gemisch wird dann filtriert und der Niederschlag mit Xylol gewaschen® Der Niederschlag wird in 50 1 Wasser gelöst und aer pH-Wert auf 8 eingestellt» Die Lösung wird mit Toluol extrahiert (3 χ 30 ml)« Die vereinigten Toluolextrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampfte Der Rückstand, ö.er rohes 4"-(4'-Amino-3' ,5'-dichlorbenzyl)-5~methyl-imidazol ist, wird in das Hydrochloric! in Isopropanol mit HCl~Ethylacetat übergeführt. Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid in Wasser mit Natriumhydroxid freigesetzte Der Schmelzpunkt der Base ist 172 bis 175 ⁰C, ·

NMR (HCl=SaIz)? 2,0 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 4,8 (s, 4H); 7/25

(s, 2H) ; 8,55 (s, IH)

MSs 254 (2 %), 220 (15 %), 189 (6 %) , 164 (8 %),

163 (43 %) , 162 (5 %), 161 (67 %) _s 95 (100 %)

4-=(4^l~Amino-3\5^t _!~dichlorbenzyl)-imidazol

Das Verfahren von Beispiel 48 wird unter Verwendung von 4-Chlormethylimidazol anstelle von 4-Qhlormethyl-5~methyl"imidazol wiederholte Der Schmelzpunkt ist 178 bis 181 °C_e

6* 8* 80

GZ 57 795 12

- 57 -

4-(2',4',e'-TrimethylbenzylJ-imidazol

3,0 g 4~Ghlormethylimidazol-Hydrochlorid werden in 20 ml Mesitylen suspendiert, 5 ml Dimethylforraaraid werden zugegeben , und das Gemisch wird unter Rückfluß 12 Stunden gehalten, dann abgekühlte 30 ml Wasser werden zugegeben, die Schichten werden getrennt_f und die wäßrige Phase wird mit Chloroform gewaschene Die wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert* Die vereinig» ten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand, der rohes 4-(2',4',6'-TrimethylbenzylJ-imidazol ist, wird in das Hydrochloric! durch Behandeln mit konz«, Salzsäure übergeführt» Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 166 bis 169 C .

a) 2_t6-Dichlorbenzylglyoxaldiethylacetal

2,4 g Mg-Späne vverde'n mit 100 ml trocknem Diethylether bedeckt« Zum Gemisch wird dann eine Lösung von 24 g 2,6-Dichlorbenzylbrornid in 50 rnl trocknem Diethylether mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktion ruhig verläuft* Danach wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde unter Rückfluß gehalten, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt« Das Reaktionsgeraisch wird dann während einer Periode von 2 Stun-, 'den zu einer gekühlten (0 bis 5 ⁰C) Lösung von Diethoxyessigsäurepiperidinylamid (21,5 g) in 100 ml Diethylether •zugetropft* Danach wird das Gemisch noch eine Stunde bei 5 C -gerührt. Das Gemisch wird dann in kalte Schwefelsäure (400 ml Wasser + 30 ml konz, i-USQ.) gegossen« Die Ether-

6« 8* 80

GZ 57 795 12

- 58 -

schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand, der aus rohem 2,6-Dichlorbenzylglyoxaldiethylacetal besteht, wird unter vermindertem Druck (190 bis •140 ⁰C/! mm Hg) destilliert und im Beispiel 51 (b) und 52 (a) verwendet»

b) l,l~Diethoxy~2-hydroxy~3-(2·,6'-dichlorphenyl)-propan

29,1 g 2,6-Dichlorbenzylglyoxaldiethylacetat werden in 200 ml Ethanol gelöst, und zur Lösung werden bei Zimmertemperatur portionsweise 1,9 g Natriumborhydrid zugegeben* Nach der Zugabe wird das Gemisch noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt« 200 ml Wasser werden hinzugesetzt, und die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert« Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand, der aus rohem l,l-Diethoxy-2-hydroxy~3~(2',6'-dichlorphenyl)-propan besteht, wird in den Stufen (c) und (d) verwendet»

c) l-(2',6'«Dichlorphenyl)-3-hydroxy~2-propanon

10 g l,l-Diethoxy-2-hydroxy-3-(2*,6-dichlorphenyl)-propan werden in 40 ml Ethanol gelöst, 20 ml konz_e Salzsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß 4 Stunden lang gehalten, dann zur Trockne eingedampft, 10 ml Toluol werden zugegeben, und die Lösung wird wieder zur Trockne eingedampft, um das Wasser zu entfernen, Der Rückstand, rohes 1~(2',6"-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-propanon, wird im Beispiel 51 (d) verwendet« Nach der Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt das Produkt bei 111 bis 114 ⁰C,

6. 8_β 80

GZ 57 795 12

- 59 -

d) 4-(2* ,6'-Dichlorbenzyl)imidazol

9,0 g l-(2',6'~Dichlorphenyl)-3~hydroxy-2-propanon und 20 ml Formamid werden bei 180 ⁰C 4 Stunden lang erhitzt, dann wird gekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt* Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 3 bis 4 eingestellt, und das Reaktionsgeraisch wird dreimal mit je 50 ml Chloroform gewaschen« Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxid alkalisch (pH = 8 bis 9) gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert« Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft* Der Rückstand, der aus rohem Produkt besteht, wird in das Hydrochlorid in Ethylacetat-Isopropanol übergeführte Das Hydrochlorid schmilzt bei 244 bis 248 °C« Die Base, die aus dem Hydrochlorid in Wasser mit Natriumhydroxid freigesetzt wird, schmilzt bei 142 bis 145 ⁰Cc

NMR (HCl-SaIz) : 4,15 (s, 2 H); 4,65 (s, 2H){ 7,0 (s, IH);

7,2 (m, 3H); 8,55 (s, IH)*

MS s 228 (10 %), 226 (16 %) , 193 (30 %) , 192

(13 %), 191 (100 %), 166 (12 %), 164 (37 %), 156 (15 %), 81 (15 ft). ·

e) 4~(2',6'-Dichlorbenzyl)~imidazol

5,0 g l,l-Diethoxy~2«hydroxy-3-(2',6'~dichlorphenyl)™propan und "15 ml Formamid werden zusammen unter Rühren auf 180 ⁰C 4 Stunden lang erhitzt« Der Überschuß an Formamid wird abdestilliert und das Gemisch mit Wasser verdünnt« Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 3 bis 4 eingestellte Die Weiterbehandlung und Aufarbeitung erfolgen gemäß (d)« Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 244 bis 248 ⁰C₉

6_β 8* 80

GZ 57 795 12

- 60 -

a) 2,6-Dichlorbenzylglyoxal

Ein Gemisch aus 10 g 2,6-Dichlorbenzylglyoxaldiethylacetal, 40 ml Ethanol und 20 ml konz» Salzsäure wird unter Rückfluß 4 Stunden lang gehalten und dann zur Trockne eingedampft» Der Rückstand, ein gelbliches öl, besteht aus rohem 2,6-Dichlorbenzylglyoxal und wird in der Stufe (b) verwendet*

b) 4-(2* ,6'-Dichlorbenzyl)-oxazol

21,7 g rohes 2,6 Dichlorbenzylglyoxal werden in 50 ml Formamid gelöst, 7,0 g Hexamethylentetramin und 30,8 g Ammoniumacetat werden zugegeben, und das Gemisch wird bei 100 ⁰C 2 S_tunden lang gerührt, dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« 200 ml Wasser werden zugegeben und das pH der wäßrigen Schicht unter Rühren auf 2 bis 3 mit konz« Salzsäure eingestellt« Di® Lösung wird mit Toluol (3 x 50 ml) gewaschen« Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch (pH β 8-9) gemacht und dann dreimal mit Chloroform (1 χ 100 ml und 2 χ 50 ml) extrahiert* Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser .gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft* Der Rückstand, der aus rohem Produkt besteht. Wird in der Stufe (c) verwendet»

c) 4-(2* ,6'-Dichlorbenzyl)-imidazol

Ein Gemisch aus 10 g 4~(2',6'-dichlorbenzyl)-oxazol und 30 ml Formamid werden bei 180 ⁰C 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnte Das Reaktionsprodukt wird dann in gleicher Weise wie in Beispiel 51(d) isoliert*

6. 8* 80

GZ 57 795 12

Beis£iel_53 '

4-(2'-Chlorbenzyl)»imidazol .

Das Verfahren von Beispiel 51(e) wird wiederholt, wobei an» stelle von l,l-Diethoxy»2-hydroxy-3--(2^l,6'-dichlorphenyl}-propan das l_il-Diethoxy-2-hydroxy-3-(2'-chlorphenyl)-propan verwendet wird» Der Schmelzpunkt des Produkts ist 168 bis 171 ⁰C. . .

NMR (HCl-SaIz):.4,05 (s, 2H) j 4,65 (s, 2H); 7,05 (s, IH)

7,25 (s, 4 -H) ; 8,55 (s, IH) ·

4-(2'-Methylbenzyl)-imidazol

Ein Gemisch aus 1,7 g l~(2'-Methylphenyl)-3-chlor~2,3-epoxypropan und 10 ml Formamid wird 22 Stunden lang unter. Rückfluß gehalten· Der Oberschuß an Formamid wird abdestilliert und 20 ml Wasser zugegeben« Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert (3 χ 10 ml) und die wäßrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht* Die alkalische Lösung wird dann dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft* Der Rückstand _t der rohes 4-(2'-Methylbenzyl)-imidazol ist wird in das Hydrochlorid durch Zusatz einer trockenen Chlorwasserstoff enthaltenden Ethylacetatlösung übergeführt* Das Hydrocblorid hat den Schmelzpunkt 131 bis 134 °C«

NMR '(HCl-SaIz): 2,1 (s_t 3H); 3,85 (s, 2H); 4,75 (s, 2H);

6,9 (s, IH); 7,1 (s_f 4H) ; 8,5 (s, IH).

.6. B₆ 80 GZ 57 795 12

Ein Gemisch aus 7,6.g 4-(2',3'-Dimethylbenzyl)~N~acetylimidazol und 30 ml 6N Salzsäure wird unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluß gehaltene

Das Gemisch wird bis zu einem kleineren Volumen eingeengt und 50 ml Wasser zugegeben«* Der pH-Wert wird mit Natronlauge auf 8 bis 9 eingestellt« Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, und der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknete Der Schmelzpunkt ist 110 bis 115 C*

1,6 (_Si 3H) ί 1,65 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 4,1 (s, IH); 6_t0 (s, IH); 6_{4(m₍ 3H); 7,0 (s, IH)₉

4.-(2'~Methylbenzyl)-imidazol

10 g 4-/cv ~(2'-Methyl<phenyi)/-chiormethyl-imidazol werden in 50 ml Ethanol gel'öst* 0,1 g 10-=%-Palladium-Kohle werden zugegeben „ und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis kein Wasserstoff mehr reagiert* Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch (•pH-β 8 bis 9) gemachte Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft_β Der Rückstand wird in Aceton gelöst«, HCX und Ethylscetat werden zugegeben, wobei man das Hydrochlorid erhält, Schmelzpunkt 132 bis 133 ⁰C.

6. 8. 80

GZ 57 795 12

- 63 -

Beispiel 57

4~(2'-Methylbenzyl)-imidazol

12,0 g N-Benzyl-4-(2'-methylbenzyl)«imidazol werden in 100 ml Ethanol gelöst« 0,3 g 10-%-Palladium-Kohle worden zugegeben und das Gemisch kräftig bei 70 ⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet ist. Das Gemisch wird gekühlt und filtrierte Nach Weiterbehandlung gemäß Beispiel 56 erhält man das gewünschte Produkt«

Claims

6* 8* 80

GZ 57 795 12

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Imidazolderivaten der Formel

in der -X» eine ^C=O oder -CH-R₅ Gruppe; R₅ ein Wasserstoff atom _t eine Hydroxy- oder -OR^-Gruppe;. und R_ß eine 1-7 C-Atome enthaltende Alkyl- oder 6-10 C-Atome enthaltende Arylgruppe bedeuten; und R₁ , R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, Hethoxy-„ Amino-, Hydroxy- oder Nitrogruppe bedeuten; R. ein Wasserstoffatora oder eine 1-7 C-Atome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, und deren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen und ihren Geraischen, mit dem Vorbehalt, daß, wenn

I« R₁ , Rp und R₃ gleichzeitig Wasserstoff sind und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, dann -X-nicht ^C=O oder CH-OCH₃ sein kann ;

2* R., R₂ und R₃ gleichzeitig Wasserstoff sind und R

Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, Λ dann -X- nicht -CH₉- sein kann ι

3, R₁ 2-Methyl, R₂ 5-Methyl, R_x Wasserstoff und R. Methyl ist, dann -X- nicht -CH₂- sein kann,

6, 8_β 80

GZ 57 795 12

65,

gekennzeichnet dadurch, daß
a) ein Imidazolderivat der Formel

N"

worin R. die vorstehende Bedeutung hat und Z--CHO oder -COOR, worin R eine Estergruppierung ist, bedeutet,

mit einem Phenylraagnesiumhalogenid der Formel

MgHaI,

worin R., Ra und R₃ die vorstehende Bedeutung haben und Hai ein Hal-ogenatom ist,

umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin -X- !^C=O oder ^CH-OH bedeutet, erhalten wird;

b) eine Verbindung der Formel

'N-H

6, 8, 80

GZ 57 795 12

- 66

worin R , Rp, R₃ und R. di© vorstehende Bedeutung haben reduziert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) , in der -X- ^CH-OH bedeutet, erhalten wird;

c) eine Verbindung der Formel

N_

.X'

worin R^, R_?, R_v und R^ die vorstehende Bedeutung haben und X¹ >C=0, >CH-OH_f >CH-0R₆, worin R₅ eine 1-7 C-Atome enthaltende Alkyl- oder 6-10 C-Atome enthaltende Arylgruppe ist, oder ^GH-R₇, worin R₇ eine hydrogenolysierbare Gruppe ist, bedeutet, reduziert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) , worin'-X- -CHp" bedeutet, erhalten wird;

d) eine Verbindung der Formel

N-

worin R^, R^, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben, .

6, 8*

GZ 57 795

- 6,7 -

mit einer Verbindung der Formel R_ßOH, worin R,- die vorstehende Bedeutung hat, in der Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin -X- ^,CH-ORg ist, erhalten wird;

e) eine Verbindung der Formel

•R

worin R., R₂, R~ und R die vorstehende Bedeutung haber

oxydiert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I)* worin »X«- C=O bedeutet, erhalten wird;

f) ein 4-Halogenmethylimidazolderivat der Formel

N-

CH₂HaI

< H

worin R^ die vorstehende Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist mit einem Benzolderivat der Formel

6* 8. 80

GZ 57 795 12

- 68

worin R₁, R₂ und R die vorstehende Bedeutung haben,

umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) , worin -X- -CHp- bleutet» erhalten wird j

g) Formamid mit einer Verbindung der Formel

CH₂Q

worin R. _s R₀ und R-. die vorstehende Bedeutung haben und Q

ο ? ο ο

Il II • V

»C-CH-NH-C-R, -C-CH-NH-CH^VoN oder -CH-C-R,,

t ι C- X~ / f *r

R₄ R₄ . Hai

worin R₄ die vorstehende Bedeutung hat, Hai ein Halogenatom und R eine,substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, bedeutet, mit der Voraussetzung, daß,

O O

I It

1) wenn Q -C-CH-NH-C-R ist, folgt aer Formamidreaktion

^R4

des Zwischenprodukts mit einar Säure, und

2) wenn . .—,ist, folgt nach der Form-

0 - C-CH-NH-CH ^/λ~^χ

amidreaktion eine Hydrierung des Zwischenproduktes,

6. 8. 80

GZ 57 795 12

- 69

wobei eine Verbindung der Formel (I)» worin X -CH₂ ist, erhalten wird; -...

h) eine Verbindung der Formel

C=O

worin R., R»,

₃, R₄ und R_ß die vorstehende Bedeutung haben» hydrolysiert wird, wobei eine Verbindung der Formel (1), worin X -CH_- bedeutet, erhalten wird?

i) eine Verbindung der Formel <·

oder

5, 8* 80

GZ 57 795 12

- 70 -

R.

worin R₄ _t R₀, R^, R. und R_fi die vorstehende Bedeutung haben und R₁₂ eine Arylgruppe ist,

hydriert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) _t worin X-CH₀- ist, erhalten wirdj

j) eine Verbindung

Formel

»ο «y

CH₀C- C-H , ^R10^Rll

worin R^₁ R« und R₃ die vorstehende Bedeutung haben;

, R₀,

und

* die gleich oder verschiedon sein

können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, 1-7 C-Atome enthaltende -O-Alkyl oder O Gruppe,

-Q-C-R,

worin R_& die vorstehende Bedeutung hat, bedeuten, oder

₁ zusammen eine Keto

worin R_Q und

oder R_g und

gruppe bilden, oder sowohl R_Q und R₁₀ als R_Q und R₁₁ gleichzeitig Ketogruppen bilden; mit Ammoniak und Formaldehyd (oder eine Ammoniak- und Formaldehydquolle) NH-CH-EnJH₀, Ammoniumformaraid oder'

'4

6, S, 8fr

GZ 57 795 12

-.71 -

oder Formamid umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R., R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben, und R₄ Wasserstoff ist, erhalten wird;

kj Formamid mit einem Oxazolderivat der Formel

oder ^R2

worin R., R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben,

umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R., R» und R₃ wie oben definiert, und R₄ Wasserstoff sind j

1) eine V/erbiridung der Formel

O O-(Alkyl)

I I

CH₅CH-C-H

O-(Alkyl),

worin R., R^ und R_ die vorstehende Bedeutung haben und die Alkylgruppen 1 - 7°C-Atome enthalten, mit Formamid umgesetzt wird, um zu einem entsprechenden Imidazol der Formel (I) zu gelangen, worin R Wasserstoff und R^, R_? und R^ die oben genannte Bedeutung haben* ·