BG62875B1 - Циклоспоринови състави за орално приемане - Google Patents
Циклоспоринови състави за орално приемане Download PDFInfo
- Publication number
- BG62875B1 BG62875B1 BG101443A BG10144397A BG62875B1 BG 62875 B1 BG62875 B1 BG 62875B1 BG 101443 A BG101443 A BG 101443A BG 10144397 A BG10144397 A BG 10144397A BG 62875 B1 BG62875 B1 BG 62875B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- composition
- cyclosporine
- cyclosporin
- carbon atoms
- solvent
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 151
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 99
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 38
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 37
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 12
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Съставите намират приложение в имуносупресивната терапия. Те са с повишена биологична усвояемост и могат да се прилагат под формата на твърди капсулиили наночастици. Циклоспоринът се доставя в съставите чрез орално приемлив ексципиент, включващ най-малко един алканолен разтворител с 2 до 3 въглеродни атома в комбинация най-малко с едно нейонно повърхностно активно вещество. Съставите могат да включват също най-малко един съразтворител, напримермастни киселини и диоли.
Description
Област на изобретението
Областта на изобретението е циклоспоринови състави за орално приемане.
Предшестващо състояние на техниката
Въпреки усилията да се избегне отхвърляне на трансплантант чрез подходящ вид тъкан домакин-дарител, в болшинството трансплантационни процедури, където дарителският орган е въведен в домакина, имуносупресивната терапия е критична за поддържането жизнеспособност на дарителския орган в домакина. При трансплантационни процедури се прилагат различни имуносупресивни агенти, включващи азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, FK - 506, рапамицин и кортикостероиди. Циклоспорините са агенти, които намират повишено използване в имуносупресивната терапия, дължащо се на тяхното избирателно действие върху междинните реакции на Т клетката.
Циклоспорините са клас от циклични полипептиди. съдържащи 11 аминокиселини, които са получени като метаболит чрез гъбните видове Tolypocladium inflatum Gams. Наблюдавано е циклоспорините реверсивно да инхибират имуноподходящи лимфоцити, специално Т-лимфоцити, в Go или Θϊ фаза на клетъчния цикъл. Наблюдавано е също цикпоспорини реверсивно да инхибират лимфокиново образуване и освобождаване.
Въпреки, че са известни многобройни циклоспорини, най-широко използван е циклоспорин А.
Съобщено е, че съществува използване на циклоспорин А с цел да се продължи оцеляването на алогенни трансплантанти, включващи кожа, сърце, бъбреци, панкреаса, костен мозък, тънко черво и бял дроб. При алогенните трансплантации, циклоспорин А показва, че подтиска хуморалния имунитет и в по-голяма степен, клетъчните междинни имунни реакции, включващи: отхвърляне на трансплантанта , забавена свръхчувствителност, експериментален алергичен енцефаломиелит, артрити на Freund и присаждане при множествено заболяване. Въпреки, че има постигнат успех с циклоспорин А, по-нататъшното трансплантационно приложение на агента трябва да продължава. докато ползите от циклоспориновата терапия са обратими и се спира отхвърляне на присаждането ; осъществено единствено от прилагане на циклоспорин А.
Въпреки, че циклоспориновите състави са усъвършенствани, както за орално, така и за венозно приложение, оралното прилагане на циклоспорина се предпочита поради лесното прилагане и по-голямото одобрение от пациента. Освен това, венозното прилагане на циклоспорин може да доведе до свръхчувствителни реакции, докато страничен ефект не се наблюдава при състави за орално приемане. Циклоспоринови състави за орално приемане, които са усъвършенствани и са търговски общоприети? включват, както мека желатинова капсула, така и разтвор на съставите, двете форми се продават под търговските марки SANDIMMUNE® и NEORAL™.
При орално използване на циклоспоринови състави в имуносупресивната терапия, грижещият се , който дава лекарството? и производителят трябва да имат предвид много последици. При циклоспоринови състави за орално приемане, биологичната усвояемост на циклоспорина може да бъде ограничена поради циклоспориновата несмесваемост във вода и възможността на циклоспорина да се утаи във водни среди. В допълнение, концентрацията на присъстващия циклоспорин във формулировките за орално приемане може да бъде ограничена в зависимост от хидрофобния характер на циклоспорините. По-нататък, абсорбирането на циклоспорина чрез гастроинтестиналния тракт може да бъде неравномерно при различните състави, което изисква постоянно наблюдение на нивата на циклоспорина в кръвта по време на лечение. Накрая, стабилността при опаковане и съхранение също е свързана с оралното приемане на съставите. Например, при мека желатинова капсула на състави на циклоспорин, трябва да се използва херметична опаковка, която е неудобна по отношение на обемността и високата цена на производството. По-нататък, циклоспориновите състави могат да бъдат нестабилни при ниски температури, като може да се случи кристализация на циклоспорина.
Така, желаните циклоспоринови състави за орално приемане са състави?които са насочени най-малко към няколко от горните проблеми. Идеалните формулировки за орално приемане подпомагат високата биологична усвояемост, включват високи концентрации циклоспорин и се поддават на лесно получаване на твърда капсулна форма.
Релевантна литература
В Physician's Desk Reference (1994) стр. 2071 - 2074 се описва, че циклоспоринови състави за орално приемане е общоприето да се продават под търговската марка SANDIMMUNE®.
Циклоспоринови състави за орално приемане също са описани в NEORAL™ Package insert (1995) (Sandoz Pharmacuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, 07936).
U.S. патенти, описващи циклоспорини и техни производни, включват 4220641; 4639434; 4289851 и 4384996. U. S. патент 5047396, описва венозен препарат за прилагане на циклоспорин. U. S. патенти 4388307; 4970076 и 4990337 описват получаването на циклоспоринови състави за орално приемане.
Получаването на твърди капсули за орално приемане на фармацевтични състави е описано в U.S, патенти 4822618; 4576284;5120710 и 4894235.
Същност на изобретението
Осигурени са циклоспоринови състави за орално приемане и методи за тяхното използване в имуносупресивната терапия. В разглежданите състави циклоспоринът присъства в орално приемлив ексципиент, включващ най-малко един алканолен разтворител с от 2 до въглеродни атоми в комбинация с най-малко 1 нейонно повърхностно активно вещество. Разглежданите състави могат по-нататък да включват един или повече съразтворители, където интересни съразтворители са естери и диоли на мастни киселини. Циклоспоринови състави могат да бъдат опаковани като твърди капсули. Чрез включване на полиоксиалкиленово повърхностно активно вещество при разреждане на стабилната дисперсия във водна среда, се осигуряват аморфни биодостъпни циклоспоринови наночастици.
Кратко описание на фигурите фигура 1 представлява максималната циклоспоринова концентрация (Стах), постигната при плъхове за няколко състава за орално приемане съгласно предмета на изобретението, където Стах е показана като относителна стойност?сравнена със Стах,постигната със състав SANDIMMUNE® ORAL (SO).
фигура 2 представлява времето (Ттах), при което се осъществява Стах за всеки от съставите 1 показани на фигура 1, където Ттах е представена като относителна стойност спрямо Ттах на състава SANDIMMUNE6 ORAL (SO).
фигура 3 представлява относителната площ под кривата концентрация на кръвта - време (AUC) за всеки от съставите.показани на фигура 1, където AUC е предвидена като относителна стойност.сравнена спрямо стойността на AUC за състава SANDIMMUNE® ORAL (SO).
фигура 4 представлява максималната циклоспоринова концентрация (Стах), постигната при хора за няколко състава за орално приемане съгласно предмета на изобретението, както и за разтвора SANDIMMUNE® ORAL (“Sand“ на фигурата).
фигура 5 представлявя времето (Ттах), при което се осъществява Стах за всеки от съставите 1 показани на фигура 4.
фигура 6 представлява площта под кривата концентрация на кръвта - време (AUC) за всеки от съставите^показани на фигура 4.
Описание на специфични случаи
Осигурени са циклоспоринови състави за орално приемане, които промотират биологична усвояемост и могат да бъдат формулирани като капсули, по-специално твърди капсули. В разглежданите състави циклоспоринът присъства под формата на орално приемлив ексципиент, включващ най-малко един алканолов разтворител с два до три въглеродни атоми в комбинация с най-малко едно нейонно повърхностно активно вещество. По-нататък, разглежданите състави могат да включват най-малко един съразтворителжато подходящи съразтворители са естери и диоли на мастни киселини. Всички компоненти от разглежданите състави са фармацевтично приемливи. В допълнение, за да се осигури висока биологична усвояемост 7 се предвижда разглежданите състави да възпроизвеждат циклоспоринова абсорбция от всяка дозировка. Разглежданите състави намират приложение в имуносупресивнататерапия.
Известно е от нивото на техниката, че многобройни циклоспорини показват имуносупресивна активност и могат да бъдат доставени чрез разглежданите състави за орално приемане. Циклоспорини, които могат да бъдат прилагани в разглежданите състави ; включват циклоспорин А, циклоспорин В, циклоспорин С, циклоспорин D и циклоспорин G, както и техни синтетични аналози. Виж Merck Index (1989) 2759. Разглежданите състави за орално приемане са специално подходящи за доставянето на циклоспорин А. Когато се доставя чрез разглежданите състави, циклоспорин А присъства в концентрации.вариращи от 50 до 150 mg/ml, обикновено 100 до 150 mg/ml, базирани на обема на ексципиентния компонент на състава.
Ексципиентният компонент от разглежданите състави включва алканолов разтворителен компонент, където алканоловиягразтворителен компонент съдържа най-малко един алканол и обикновено не повече от три различни алканоли, най-вероятно не повече от два различни алканоли, където алканолите обикновено са с от 2 до 3 въглеродни атома, и с от 1 до 2 хидроксилни групи, така че да има не повече от 1 хидроксилна група на 1.5 въглеродни атома. Подходящи алканоли включват етанол и пропилен гликол. Общото количество на алканоловия разтворител в състава е най-малко около 1% (v/v), обикновено най-малко около 3% (v/v) и може да бъде най-много 90% (v/v), но главният обхват е от около 5 до 75% (v/v), обикновено от около 5 до 60% (v/v) и най-вероятно от около 10 до 60% (v/v) от състава. Когато етанолът присъства в състава като алканолов разтворител, количеството на етанола може да варира от 5 до 20% (v/v), обикновено от около 5 до 15% (ν/ν)οτ състава, докато когато пропилен гликола присъства като алканолов разтворител, количеството на пропилен гликола в разглеждания състав може да варира от около 5 до 90% (v/v), обикновено от около 5 до 85% (v/v), най-вероятно от около 10 до 50% (v/v) от състава.
В орално приемливия ексципиент също присъства най-малко едно нейонно полиоксиалкиленово повърхностно активно вещество, обикновено не повече от две полиоксиалкиленови нейонни повърхностно активни вещества. Полиоксиалкиленовите повърхностно активни вещества имат хидрофилно - липофилен баланс (HLB) от около 5 до 20, обикновено от около 8 до 16. За предпочитане, полиоксиалкиленовите нейонни повърхностно активни вещества 7 използвани в разглежданите състави?са полиоксиетиленови съединения. Интересни полиоксиетиленови съединения са: етоксилирани алкохоли, например полиоксиетиленови алкохоли или етоксилирани мастни алкохоли, където алкохолните вериги обикновено са с от 10 до 18, по-вероятно с от 10 до 14 въглеродни атоми, както и техни етерни и естерни заместители; и полиоксиетиленови производни на мастни киселини. по-специално естери, обикновено моноестери, на полиоли с от 4 до 6 въглеродни атоми, обикновено 6 въглеродни атома, където полиолите могат да бъдат полиолни анхидриди, например сорбитан. Веригите на мастната киселина на разглежданите повърхностно активни вещества обикновено са с от 10 до въглеродни атоми. Многобройните етилен оксидни групи обикновено варират от 2 до 30, най-вероятно в обхвата от до 25. Предпочитани повърхностно активни вещества са полиоксиетилен (4) лаурил етер (BRIJ 30®) и полиоксиетилен (20) моно сорбитанов моно - олеат (TWEEN 80®). Общото количество на нейонно повърхностно активните вещества 7 присъстващо в разглежданите състави 7 варира от 5 до 65%, обикновено от около 5 до 60% (v/v) от състава. Където присъства TWEEN 80® в състава, обикновено количествата варират от 5 до 60%, най-вероятно от около 10 до 50 % (v/v) от състава. Когато в разглеждания състав присъства BRIJ 30®, обикновено неговите количества варират от 10 до 45%, най-вероятно от около 15 до 40 % (v/v) от състава.
По-нататък разглежданите състави могат да включват един или повече съразтворители, обикновено не повече от различни съразтворители, най-вероятно не повече от два различни съразтворители, като подходящи съразтворители са естери и диоли на мастни киселини, където съразтворителят може да бъде 100% естер на мастна киселина, 100% диол или комбинация от тях. Общото количество на съразтворителя, присъстващ в състава, може да варира от около 20 до 80% (v/v) и обикновено варира от около 20 до 75 % (v/v). Когато присъства в състава, съотношението на съразтворителя към разтворителя в разглежданите състави може да варира от около 1:1 до 15:1, но обикновено варира от около 1:1 до 13:1.
Естери на мастни киселини, които могат да служат като съразтворители в разглежданите състави; са тези естери на мастни киселини, при които въглеводородната верига на мастната киселина е с дължина от 12 до 18, обикновено 14 до 18 въглеродни атоми, където естерът на мастната киселина е моно - естер на нисш алканол. Подходящи естери на мастни киселини обикновено включват четен брой вериги на мастната киселина, където въглеводородната верига може да бъде наситена или ненаситена, обикновено притежаваща не повече от 2 ненаситени места. Интересни мастни киселини главно от растителен или животински произход включват палмитат , стеарат , палмитолеат , линолеат , линоленат и др . подобни , по-специално миристат и олеат. Алкохолът на моноестера на мастната киселина е нисш алканол с дължина от 2 до 4 въглеродни атома, обикновено с дължина от 2 до 3 въглеродни атома, с или без разклонения. По-специално, интересни естери на мастни киселини са изопропилов миристат и етилов олеат. Когато присъства. изопропилов миристат,той варира от около 55 до 75% (v/v), и когато присъства етилов олеат7той варира от около 35 до 75% (v/v) спрямо състава. Обикновено, естера на мастната киселина присъства в количество.най-малко около еквивалентното (v/v) и над 8 пъти от количеството на повърхностно активното вещество в състава, обикновено не по-голямо от 5 пъти от количеството на повърхностно активното вещество в състава (v/v).
Диоли също могат да присъстват в разглежданите състави, като те могат да присъстват в допълнение към или на мястото на разтворителя; представляващ естер на мастна киселина. Интересни диоли като съразтворители обикновено са течности при физиологични температури и включват диоли с от 8 до 28 въглеродни атома, обикновено 16 до 20 въглеродни атоми, като диолът може да бъде полиоксиалкиленов диол, където алкиленаге с от 2 до 3 въглеродни атома. Подходящи диоли ? използвани като съразтворители ? могат да варират от около 200 до 800 daltons, обикновено от около 200 до 650 daltons. Особено интересни диоли са полиетилен гликолите, в частност полиетилен гликол 200 (PEG2Oo), полиетилен гликол 400 (PEG400), полиетилен гликол 600 (PEG600) и други подобни, с предпочитание на PEG400. Когато присъстват като съразтворители в разглежданите състави, диолите варират от около 5 до 60% (v/v), обикновено от 5 до 55% (v/v) от състава.
За образуване на аморфните частици е желателно в състава общото количество нисш алканол да бъде обикновено в обхвата от около 25 до 60 тегловни процента, по-желателно е да бъде в обхвата от около 30 до 50 тегловни процента. Общото количество на алкиленокси съединението (съединенията) е обикновено в обхвата от около 20 до 50 тегловни процента, най-вероятно в обхвата от около 25 до 40 тегловни процента. Където се използват комбинации на полиоксиалкиленови съединения, количеството на естера на мастната киселина обикновено варира от около 25 до 100 процента спрямо полиоксиалкиленовите съединения.
В разглежданите състави, самите съразтворители могат да предават желани физични свойства на състава, такива като вискозитет, стабилност и др. подобни. Където е желателно, съставът може да включва допълнителни агенти, които да му придават физични свойства, такива като сгъстяващи агенти, суспендиращи агенти, втвърдяващи агенти и др. подобни, като такива агенти са акация, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза лецитин, метил целулоза, полиетилен гликоли с високо молекулно тегло, например тези полиетилен гликоли с молекулни тегла ? вариращи от около 1000 до 6000, обикновено 1000 до 5000 daltons, повидон, натриев алгинат, трагант и др. подобни. В разглежданите състави също могат да присъстват различни незначителни компоненти, които осигуряват различни функции, такива като ензимни инхибитори, консерванти, антиоксиданти, антимикробни агенти, стабилизатори и др. подобни. Общото количество на тези сгъстяващи и други агенти, когато присъстват в състава, обикновено не е по-високо от 5 тегловни процента, по-вероятно 2 тегловни процента, най-вероятно 1 тегловен процент от състава. Броят на ексципиентите в разглежданите състави може да бъде;както е в известното ниво на техниката.
Разглежданите състави са стабилни за широк обхват от температури, където чрез стабилност се осигурява физичната цялост на състава, например не се осъществява кристализация на циклоспориновия активен агент. Вътре в температурния обхват са включени по-ниски температури, при които разглежданите състави са стабилни, такива като тези?използвани при съхраняване в хладилник, където такива по-ниски температури обикновено варират от около 0 до 15°С, по-специално от около 2 до 8°С.
Разглежданите състави са подходящи за прилагане под формата на капсули, например твърди и меки капсули. Методи за получаване на твърди капсули, включващи течни състави. са известни от нивото на техниката и описани в U.S. патент 4822618 и 4576284, разкритията на които са вмъкнати тук чрез цитиране. Обикновено, твърди капсули, които намират приложение с разглежданите състави? включват2 части: обвиващ компонент и капсулен компонент. Обвиващият и капсулният компонент се свързват заедно, за да се получи капсулована кухина на определен обем ? херметизиран в твърдата капсулна обвивка. Обвиващият и капсулният компонент могат да бъдат произведени от хидрофилен полимер, като нишесте или желатин. При приготвяне на твърдите капсули течният състав се излива вътре в обвиващия компонент и след това капсулата се херметизира чрез нанасяне на капсулния компонент върху обвиващия компонент. Херметизирането между двата компонента може да бъде осигурено чрез предотвратяване просмукването на капсулования състав от капсулата, чрез използване на материал за уплътняване, описан в ЕР 116744, разкритието на който е вмъкнато тук чрез цитиране. За да се избегне разграждането в стомаха, капсулите; включващи разглежданите състави , могат да бъдат покрити с интестинално покритие, което подтиска разлагането на капсулата в киселата среда на стомаха. Известни са от нивото на техниката различни ентерични покрития. Виж например, U.S. патент 5206219; разкритието на който е вмъкнато тук чрез цитиране.
Съставите, по-специално съставът с наночастици, може да бъде получен чрез първоначално разтваряне на циклоспорина в нисшия алканол, където може да бъде включена малка част от полиоксиалкиленовото съединение, обикновено по-малко от около 50 тегловни процента от състава 7 използван за разтваряне на циклоспорина. Може да бъде използвана повишено, температура, обикновено в обхвата от около 60 до 90°С. След разтваряне на циклоспорина може да бъде добавена по-голямата част от полиалкиленокси съединението и целият състав доведен до желаното съотношение чрез добавяне на подходящите компоненти. Обикновено, циклоспоринът може да бъде разтворен в нисшия алканол (по желание включващ част от полиалкиленокси съединението) при тегловно съотношение около 1:1.5 - 5, за предпочитане 1:2-4.
Разглежданите състави намират приложение в имуносупресивната терапия. Имуносупресивната терапия е посочена при широк кръг от заболявания, включващ идиопатичен нефротичен синдром, инсулин - зависими диабети тип I, синдром на Behcet, активно заболяване на Crohn, апластича анемия, строго кортикостероидна зависима астма, псориазис, ревматидни артрити и други заболявания, при които имунната система може да играе патогенна роля. Специален интерес е използването на разглежданите състави при трансплантантни ситуации, включващи както алогенна, така и ксеногенна органна, тъканна или клетъчна трансплантация, където имуносупресията е желана, за да се осигури поддържане жизнеспособността на трансплантирания орган или тъкан или клетка7следващи трансплантацията, например да се предотцарати отхвърлянето на трансплантанта или предотврати трансплантиране, например при заболяване на домакина, например при следваща костно-мозъчна трансплантация.
При използване на разглежданите състави, за да се осигури имуносупресивна терапия на домакина, се прилага орално ефективно количество циклоспорин, за да се постигне желаното ниво на имуносупресивност в домакина, зависещо по-специално от условията за лечение. При трансплантация началната доза циклоспорин обикновено се прилага преди операция. След трансплантация на донорния орган в домакина постоянно се прилага циклоспорин, например хронично, спрямо домакина, за да се поддържа имуносупресия. Началната доза се прилага от 4 до 12 часа преди трансплантацията и може да варира от 10 до 18 mg/kg домакин, обикновено 10 до 15 mg/kg домакин. След операцията началната доза обикновено продължава ежедневно за период от 1 до 3 седмици, обикновено 1 до 2 седмици. След това дозата може да бъде сведена до поддържаща доза от 3 до 10 mg/kg на ден, обикновено 3 до 6 mg/kg на ден. Плъхът, при който дозата е сведена до поддържащото ниво, може да варира от 3 до 8% на седмица и обикновено около 5% на седмица. Обикновено дозата се нагласява, така че да бъде базирана на нивата в кръвта, за да се поддържа концентрация от 150 до 250 ng/ml, като се измерва чрез HPLC, RIA, ELISA или TDx анализи. Разглежданите състави могат да бъдат прилагани заедно с допълнителни агенти, където се препоръчва допълнителна терапия, известна от нивото на техниката. Например разглежданите състави могат да бъдат прилагани заедно с надбъбречни кортикостероиди, азатиоприн и други подобни.
Прилагане на разглежданите състави заедно с трансплантация на донорен орган спрямо домакина води до продължаване жизнеспособността на донорния орган в домакина, като резултат от подтискане на имунните отговори на домакина спрямо присъствието на донорния орган. “Продължаване на жизнеспособността“ означава, че донорният орган остава жизнеспособен в домакина за по-дълъг период от време ? отколкото при имуносупресивната терапия . прилагана заедно трансплантацията.
Така, продължаване на жизнеспособността включва поддържане на жизнеспособност за определен период от време. Счита се, че донорният орган е жизнен.докато се поддържа неговото функциониране в средата на домакина. За удобство на използването могат да бъдат осигурени комплекти? притежаващи подходящо количество циклоспорин, една или повече дози и съразтворители.наречени нисш алканол (алканоли) и полиалкиленокси съединение (съединения), например най-малко 1 етанол и пропилен гликол, и най-малко 1 полисорбат80 и PEG400.
Следващите примери са представителни за илюстрация и по никакъв начин не са ограничаващи.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ЧАСТ
Получени са няколко циклоспоринови състави за орално приемане съгласно предмета на изобретението.
Биологичната усвояемост на циклоспорина при получените състави беше наблюдавана при плъхове и хора.
I. Циклоспоринови състави за орално приемане.
Приготвят се следните състави с циклоспорин А за орално приемане. При всеки случай, в колба с обем 1.0 ml, се добавят 100 mg CsA, определено количество повърхностно активно вещество и определено количество етанол или пропилен гликол и крайният обем от 1.0 ml се достига чрез добавяне на подходящ обем естер и/или диол на мастна киселина.
| формулировка | Състав | ||
| 19 | EtOH Tween 80 IM | 0.1 ml 300 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.278 ml) ((0.622 ml) (531 mg) |
| 20 | EtOH Brij 30 IM | 0.05 ml 350 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.368 ml) ((0.582 ml) (496 mg) |
| 21 | PG Brij 30 IM | 0.05 ml 350 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.368 ml) ((0.582 ml) (496 mg) |
| 22 | EtOH Tween 80 EO | 0.1 ml 300 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.278 ml) ((0.622 ml) (541 mg) |
| 23 | EtOH Brij 30 EO | 0.05 ml 350 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.368 ml) ((0.582 ml) (506 mg) |
| 24 | PG . Brij 30 EO | 0.05 ml 350 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.368 ml) ((0.582 ml) (506 mg) |
| 33 | EtOH Brij 30 IM | 0.1 ml 150 mg q.s. до 1.0 ml | (1 0%) (0.158 ml) ((0.742 ml) (633 mg) |
| 34 | EtOH Brij 30 EO | 0.1 ml 150 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.158 ml) ((0.742 ml) (646 mg) |
| 35 | EtOH Tween 80 PG | 0.1 ml 500 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.463 ml) ((0.437 ml) (453 mg) |
| 36 | EtOH Tween 80 PG EO | 0.1 ml 300 mg 100 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.278 ml) (0.097 ml) ((0.525 ml) (465 mg) |
| 37 | EtOH Tween 80 PEG400 EO | 0.1 ml 300 mg 100 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.278 ml) (0.088 ml) ((0.534 ml) (464 mg) |
| 38 | EtOH Brij 30 PG EO | 0.1 ml 300 mg 100 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.316 ml) (0.097 ml) ((0.487 ml) (424 mg) |
| 39 | EtOH Brij 30 PG EO | 0.1 ml 300 mg 200 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.316 ml) (0.193 ml) ((0.391 ml) (340 mg) |
| 40 | PG Brij 30 EO | 300 mg 300 mg q.s. до 1.0 ml | (0.290 ml) (0.316 ml) ((0.394 ml) (343 mg) |
| 41 | EtOH Brij 30 Tween 80 EO | 0.05 ml 150 mg 100 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.158 ml) (0.093 ml) ((0.649 ml) (565 mg) |
| 42 | PG Brij 30 Tween 80 EO | 0.05 ml 150 mg 100 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.158 ml) (0.093 ml) ((0.649 ml) (565 mg) |
| 43 | EtOH Tween 80 PG | 0.10 ml 400 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.371 ml) (0.529 ml) |
| 44 | EtOH Tween 80 peg400 | 0.10 ml 400 mg q.s. до 100 ml | (10%) (0.371 ml) ((0.529 ml) (601 mg) |
| 45 | EtOH Tween 80 PG PEG400 | 0.10 ml 300 mg прибл. 250 mg прибл. 250 mg | (0.278 ml) (0.243 ml) (0.220 ml) |
| 46 | EtOH Tween 80 PG | 0.10 ml 100 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.093 ml) (0.807 ml) |
| 48 | EtOH Tween 80 PG peg400 | 0.10 ml 200 mg прибл. 250 mg прибл. 250 mg | (0.186 ml) (0.243 ml) (0.220 ml) |
| 49 | EtOH Tween 80 PG | 0.10 ml 600 mg q.s. до 1 ml | (10%) (0.558 ml) (0.342 ml) |
| 50 | EtOH Tween 80 PG | 0.10 ml 300 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.278 ml) (0.622 ml) |
| 51 | EtOH Tween 80 PG | 0.10 ml 200 mg q.s. до 1.0 ml | (10%) (0.186 ml) (0.714 ml) |
| 52 | EtOH Tween 80 PG | 0.05 ml 400 mg q.s. до 1.0 ml | (5%) (0.371 ml) (0.579 ml) |
PG = пропилен гликол; EtOH = етанол
Brij 30 = полиоксиетилен (4) лаурилов етер
Tween 80 - полиоксиетилен (20) моно сорбитан моно-олеат Ю = изопропилов миристат
ЕО = етилов олеат
II. Изследвания in vivo за биологично усвояемост за състави 19 -24 и 33-42
Биологичната усвояемост на циклоспорина от състави 19 - 24 и 33 - 42 беше изследвана?както следва. Докато се измерва биологичната усвояемост?се определят следните фармакологичнокинетични параметри: (а) максимална концентрация на циклоспорин в кръвта (Стах); (Ь) необходимо време за постигане на Стах (Ттах); и площта под кривата концентрация на кръвта - време (AUC). В допълнение към съставите 19 - 24 и 33 - 42, за сравнителни цели се наблюдава биологичната усвояемост на циклоспорина при SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) при аналогични условия. За всеки от горните състави, плъхове CsA-naive Sprague Dawley, тежащи 250 - 350 gm 7се захранват с пелетизирана стандартна храна (Agway® 3000, Granville Mill, Greensboro, NC) и вода ad libitum. Един ден преди експеримента, под лека етерна анестезия, в дясната юголарна и десните бедрени вени се включва силиконова каучукова канюла. След гладуване през цялата нощ се прилага CsA посредством захранване чрез сонда.
След прилагане на лекарството от юголарната вена се събират 200 μΙ кръвни проби в 0.5 ml полипропиленова тръбичка съдържаща 0.3 mg лиофилизирана Na EDTA и се завихрят незабавно в продължение на 10 секунди. Изпробваните времена за животни 7 обработени със състави за орално приемане?са 0, 0.5, 1,2, 4, 8, 12, 24, 36, 48 и 72 часа след прилагане.
CsA, включително някои негови метаболити, се определят в цялата кръв чрез флуоресцентен поляризационен имуноанализ (FPI) (TDx, Abbot Lab.) Накратко, 150 μΙ от цялата кръвна проба се прехвърлят количествено в 1.5 ml тръбичка. Клетките се лизират и разтварят с 50 μΙ повърхностно активно вещество» съдържащо разтварящ реагент. След това протеините се утаяват с 300 μΙ ацетонитрил. След центруфугиране, супернатантата се подлага на FPI анализ в автоматичен анализатор TDx последван от процедурата препоръчана от Abbott Diagnostics. Отдавна TDx анализът е усъвършенстван за човешка кръв, като някои препоръчани процедури са модифицирани, както следва. Приготвят се серия стандартни разтвори с известна концентрация на CsA чрез добавяне на известно количество CsA в кръвта на плъх^обработен с EDTA. Когато концентрацията на Csa в пробата се очаква да бъде по-висока от 1.0 μg/μl, кръвната проба се разрежда 10 пъти в 0.1 М - фосфатен буфер при pH 7.0. За разредените проби се прави друга калибрационна крива;като се използват серии стандартни разтвориj съдържащи известни количества CsA, която е обем - степен при 10% кръв от плъх и 90% фосфатен буфер.
Описателни фармакологичнокинетични параметри се получават от неглавните анализи. Максималната концентрация (Стах) и времето, при което се постига максималната концентрация (Ттах)7 се оценяват чрез разглеждане на необработен профил концентрация - време за всеки плъх. Площта под кривата (AUC) концентрация на кръвта - време от първата до последната точка от данните (AUC0 >t) се изчислява съгласно линейната трапецовидна процедура. Остатъчна площ под опашката на кривата концентрация на кръвта - време (AUCWoo) се оценява;като съотношението на последната наблюдавана концентрация (С) спрямо първата - нормативна последователност постоянно се свързва с крайното елиминиране фазата на профила (λζ) концентрация - време. Контактният коефициент λζ се определя чрез log линейна регресия на данните концентрация - време в явната крайна log линейна фаза на профила концентрация - време (например крайните 3 до 5 изследвани точки,зависещи от профила на анализа). Общата AUC (AUCWx) се дава като сума от AUC0_>t и AUCt>x.
Резултатите за всеки състав се сравняват с резултатите. получени за SO, и са предвидени във фигури 1-3. Резултатите показват, че за болшинството от съставите по-голяма биологична усвояемост на цикпоспорин се постига с разглежданите състави в сравнение с SANDIMMUNE® Oral Solution (SO), както е отбелязано чрез по-високите AUC стойности на разглежданите състави.
III. Биологична усвояемост in vivo от хора на състави 35, 43-46 и 48- 52.
здрави мъже на възраст между 19 и 52 години с отклонение от идеалното тегло не повече от 20% се използват като обекти за изследване. Провежда се тройно засичащо се изследване с 1 случайно избрана доза при гладуване. 48 те обекти са случайно подредени в 6 групи по 8 обекти. Всяка група получава веднъж 300 mg доза циклоспорин от горните състави или SANDIMMUNE® Oral Solution (SO), в три различни случая, където всеки случай се отделя от 7 дневен изчистващ период.
Обектите се нуждаят от гладуване 10 часа преди и 4 часа след дозиране. Вода се допуска ad libitum по време на изследването, с изключение на 1 часов период;преди да се вземе следващата доза. Преди дозирането се изтегля 15 ml кръвна проба. За приложенията 3 ml аликвотни части от състава (300 mg) се комбинират с 200 ml шоколадово мляко и се поглъщат орално. Изтеглят се кръвни проби от 10 ml при време?равно на 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 часа. След изследването също се изтегля 15 ml кръвна проба.
Концентрации на циклоспорин А в цялостните кръвни проби се анализират; като се използва TDx (Abbott Diagnostics, N. Chicago, IL) съгласно инструкциите на производителя.
Неглавни фармакологичнокинетични параметри се получават ? като се използват стандартни методи. Максималната концентрация (Стах) на цялата кръв и времето за нейното постигане (Ттах) са събрани от изследването концентрация - време. Площта под кривата (AUC) концентрация - време се изчислява по линейното трапецовидно правило спрямо последната концентрация на кръвта над границата на чувствителността (25 ng/ml) и се екстраполира до безкрайност.
Наблюдаваните Стах, Ттах и AUC стойности за всеки състав са усреднени. Средните стойности за всеки състав са предвидени при фигури 4-6. Резултатите показват, че за всеки изследван състав Стах се постига най-малко 2 пъти със SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) при същите условия. Наблюдаваната AUC за изследваните състави беше при най-малко 200 ng.hr/ml по-голяма ? отколкото за SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) при същите условия. Базирани върху тези резултати, състави 35, 43 - 46 и 48 - 52 осигуряват по-голяма биологична усвояемост, отколкото SANDIMMUNE® Oral Solution (SO).
Приготвят се състави за образуването на аморфни наночастици при разреждане във водна среда.
IV. Състави с наночастици.
А. 5 g циклоспорин А се добавят към 5 ml етанол. Сместа се разбърква, за да завърши разтварянето на циклоспорин А. Към получения разтвор се добавят 25 g полисорбат 80 и обемът се довежда до 50 ml чрез 1,2-пропилен/гликол. Сместа се разбърква достатъчно при стайна температура 1 докато се образува хомогенен разтвор.
B. 5 g циклоспорин А се добавят към 5 ml етанол. Сместа се разбърква, докато завърши разтварянето на циклоспорин А. Към получения разтвор се добавят 15 g полисорбат 80 и обемът се довежда до 50 ml чрез смес от 1,2-пропиленхгликол и полиетиления и кол 400. Сместа се разбърква достатъчно при стайна температура?докато се образува хомогенен разтвор.
C. Един милилитър от разтвора?получен от пример 1 се добавя в 50 ml вода със стъклена спринцовка? като се препоръчва за орално прилагане на концентрирани емулсии или микроемулсии при хора. Добавянето на разтвора е последвано от бързо разтваряне и получаване на бяла суспензия от фини частици? притежаваща синьо отражение както колоидални суспензии (Тиндалов ефект). След центрофугиране на 26,000 g в продължение на 5 часа утайката се промива с вода и след това се центрофугират 26,000 g в продължение на 24 часа. Промиването и центрофугирането се повтарят двукратно при същите условия. След изсушаване се прави рентгенографска прахова диаграма. Твърдото вещество е изключително в аморфна форма.
Утайката се изследва чрез сканиращ електронен микроскоп. Утайката е съставена от аморфни сферични наночастици с диаметър между 200 и 400 пт в присъствието на някои агрегати.
D. 2 ml разтвор?получен в пример 17се добавят в 100 ml вода и колоидалната суспензия се изследва 10 минути и 1 час след разреждане посредством дифракционно дифузионен лазерен грануло метър (Malvern SB.OD).
След 1 час се наблюдават частици на две популации: първата, представляваща 70% от теглото на циклоспорин А със среден диаметър 300 пт,и втората, представляваща 30% от теглото на циклоспорин А със среден диаметър 20 цт, вероятно съставящи агрегати на наночастици.
E. Един милилитьр разтвор, получен в пример 1. се добавя към 50 ml вода и колоидалната суспензия се разбърква в продължение на 10 минути.
След това суспензията се добавя към 200 ml изкуствен кисел стомашен сок и се затопля при 37°С. Хомогенната колоидална суспензия се изследва чрез дифракционно дифузионен лазерен гранулометър (Malvern SB.OD). Суспензията е съставена изключително от наночастици със среден диаметър 600 nm.
F. Един милилитьр от разтвора.получен в пример 1,се добавя директно към 200 ml изкуствен кисел стомашен сок.
Хомогенната суспензия се затопля при 37°С и се изследва бързо чрез дифракционно дифузионен лазерен гранулометър (Malvern SB.OD). Суспензията е съставена изключително от наночастици със среден диаметър 350 пт.
От горните резултати и обсъждане е очевидно, че са осигурени нови циклоспоринови състави, притежаващи висока биологична усвояемост. Разглежданите състави са способни да съдържат високи концентрации циклоспорин и са стабилни при съхранение в широк обхват от температури, включващ ниски температури, обикновено използвани при охлаждане. Разглежданите състави се поддават на изработване в капсулна форма, включително твърда капсулна форма, осигуряваща лесно съхраняване и транспортиране. Съставите осигуряват също аморфни наночастици, които водят до усилване биологичната усвояемост на циклоспорина.
Всички публикации и патентни заявки, цитирани в тази спецификацията вмъкнати тук чрез цитиране?като ако всяка индивидуална публикация или патентно описание са специфично и индивидуално отбелязани?би трябвало да са вмъкнати чрез цитиране.
Въпреки че горното изобретение е описано подробно чрез илюстриране и пример с цел яснота при разбиране, то е лесно достъпно за обикновения специалист от областта при изучаването мужато обикновени промени и модификации могат да бъдат направени7без да се излиза от същността и обхвата на приложените претенции.
Claims (14)
- Патентни претенции1. Циклоспоринов състав, характеризиращ се е това, че включва по същество: циклоспорин; най-малко един алканолен разтворител е от 2 до 3 въглеродни атома; и най-малко едно нейонно полиоксиалкиленово повърхностно активно вещество, при което повърхностно активното вещество е избрано от групата, включваща полиоксиетиленови алкохоли и мастно кисели моноестери на етоксилирани полиоли с от 4 до 6 въглеродни атома.
- 2. Циклоспоринов състав, характеризиращ се с това, че включва по същество: циклоспорин; най-малко един алканолен разтворител с от 2 до 3 въглеродни атома; най-малко едно нейонно полиоксиалкиленово повърхностно активно вещество, при което повърхностно активното вещество е избрано от групата, включваща полиоксиетиленови алкохоли и мастно кисели моноестери на етоксилирани полиоли с от 4 до 6 въглеродни атома; и най-малко един съразтворител, избран от групата, включваща моноестери на низш алканол и мастна киселина с от 14 до 18 въглеродни атома и диоли е от 8 до 28 въглеродни атома.
- 3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че споменатият алканолен разтворител е от около 5 до 75% (v/v) от споменатия състав, че споменатото наймалко едно нейонно полиоксиалкиленово повърхностно активно вещество е от около 5 до 65% (v/v) от споменатия състав и че споменатият най-малко един съразтворител е от около 20 до 80% (v/v) от споменатия състав.
- 4. Циклоспоринов състав, характеризиращ се е това, че включва по същество: циклоспорин А; най-малко един алканолен разтворител, избран от групата, включваща етанол и пропиленгликол, при което споменатият разтворител е от около 5 до 75% (v/v) от споменатия състав; най-малко едно нейонно полиоксиетиленово повърхностно активно вещество, при което нейонното полиоксиетиленово повърхностно активно вещество е избрано от групата, включваща полиоксиетиленови алкохоли и моноестери на етоксилирани сорбитани, и е от около 5 до 65% (v/v) от споменатия състав; и най-малко един съразтворител, при което един от споменатите съразтворители е моноестер на низш алканол с от 2 до 4 въглеродни атома и мастна киселина с от 14 до 18 въглеродни атома, при което споменатият съразтворител е от около 20 до 80% (v/v) от споменатия състав.
- 5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че споменатото нейонно повърхностно активно вещество е избрано от групата, включваща полиоксиетилен (4) лаурилов етер и полиоксиетилен (20) моносорбитанов моноолеат, че споменатият мастно кисел естер е избран от групата, включваща изопропилов миристат и етилов олеат, и че споменатият състав включва два съразтворителя, при което един от съразтворителите е диол с от 8 до 28 въглеродни атома.
- 6. Циклоспоринов състав за приемане през устата, характеризиращ се с това, че включва по същество: циклоспорин А при концентрация, варираща от около 50 до 150 mg/ml; компонента алканолен разтворител, включващ етанол и пропиленгликол, при което компонентът алканолен разтворител е от около 5 до 75% (v/v) от споменатия състав; и моноестер на етоксилиран сорбитан при около 10 до 50% (v/v) от споменатия състав.
- 7. Състав съгласно претенция 6, характеризираш, се с това, че споменатият етанол е от около 5 до 20% (v/v) от споменатия състав.
- 8. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатият пропиленгликол е от около 10 до 50% (v/v) от споменатия състав.
- 9. Твърда капсулна циклоспоринова формулировка, характеризираща се с това, че включва твърда капсула, съдържаща състав за приемане през устата съгласно претенция 1.
- 10. Водна дисперсия на циклоспоринови наночастици, характеризираща се с това, че най-малко 50% тегл. от циклоспорина присъства в дисперсията с частици, по-малки от около 1 Дип, като споменатият циклоспорин е аморфен.
- 11. Дисперсия съгласно претенция 10, характеризираща се с това, че включва незначителни количества низш алканол и най-малко едно полиоксиетиленово повърхностно активно вещество.
- 12. Дисперсия съгласно претенция 11, характеризираща се с това, че споменатият низш алканол е най-малко един от етанол и пропиленгликол и че споменатото полиоксиетиленово съединение е полисорбат 80.
- 13. Циклоспоринов състав, характеризиращ се с това, че включва циклоспорин, най-малко един компонент от етанола или пропиленгликола и най-малко един компонент от полисорбат 80 или PEG 400.
- 14. Метод за получаване на водна дисперсия от циклоспоринови частици съгласно претенция 10, като методът се характеризира с това, че включва смесване наймалко на един компонент от етанола или пропиленгликола с циклоспорин, за да се образува разтвор; и смесване на споменатия разтвор с повърхностно активното вещество полиетиленокси, за да се образува втори разтвор, който при разреждане с вода образува аморфни наночастици от споменатия циклоспорин.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/519,689 US5834017A (en) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | Oral cyclopsporin formulations |
| US08/620,021 US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1996-03-21 | Oral cyclosporin formulations |
| US08/622,516 US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| PCT/US1996/012569 WO1997007787A1 (en) | 1995-08-25 | 1996-07-31 | Oral cyclosporin formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101443A BG101443A (bg) | 1998-03-31 |
| BG62875B1 true BG62875B1 (bg) | 2000-10-31 |
Family
ID=27414735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101443A BG62875B1 (bg) | 1995-08-25 | 1997-04-25 | Циклоспоринови състави за орално приемане |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0789561B1 (bg) |
| JP (1) | JP3009742B2 (bg) |
| KR (1) | KR100294935B1 (bg) |
| CN (1) | CN1164828A (bg) |
| AR (1) | AR001985A1 (bg) |
| AT (1) | ATE263550T1 (bg) |
| AU (1) | AU709548B2 (bg) |
| BG (1) | BG62875B1 (bg) |
| BR (1) | BR9606603A (bg) |
| CA (1) | CA2202887A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ124897A3 (bg) |
| DE (2) | DE789561T1 (bg) |
| ES (1) | ES2129381T1 (bg) |
| GE (1) | GEP20012547B (bg) |
| HU (1) | HUP9801052A3 (bg) |
| IL (1) | IL120673A0 (bg) |
| IS (1) | IS4460A (bg) |
| MX (1) | MX9702809A (bg) |
| NO (1) | NO971890L (bg) |
| NZ (1) | NZ313899A (bg) |
| PL (1) | PL319898A1 (bg) |
| RO (1) | RO119815B1 (bg) |
| SI (1) | SI9620014A (bg) |
| SK (1) | SK53697A3 (bg) |
| TW (1) | TW460287B (bg) |
| WO (1) | WO1997007787A1 (bg) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| HU228855B1 (en) * | 1997-03-12 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| CA2306448A1 (en) | 1997-10-16 | 1999-04-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with nf-at3 function |
| IL143604A0 (en) | 1998-12-30 | 2002-04-21 | Dexcel Ltd | Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6656504B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| EP1435910B9 (en) | 2001-10-19 | 2010-02-03 | Isotechnika Inc. | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates |
| EP2061440A2 (en) | 2007-04-04 | 2009-05-27 | Sigmoid Pharma Limited | A pharmaceutical composition of tacrolimus |
| ES2963291T3 (es) | 2007-04-26 | 2024-03-26 | Sublimity Therapeutics Ltd | Fabricación de múltiples minicápsulas |
| US20090130198A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
| EP2471518B1 (en) | 2009-05-18 | 2017-08-23 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
| EP2464341B1 (en) | 2009-08-12 | 2022-07-06 | Sublimity Therapeutics Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| WO2016071515A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Sigmoid Pharma Limited | Compositions comprising cyclosporin |
| CN104940132B (zh) * | 2015-06-05 | 2018-02-27 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种硫酸小檗碱口服液及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| DK0589843T3 (da) * | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE218359T1 (de) * | 1994-11-03 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
-
1996
- 1996-07-31 DE DE0789561T patent/DE789561T1/de active Pending
- 1996-07-31 JP JP9510271A patent/JP3009742B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-31 SK SK536-97A patent/SK53697A3/sk unknown
- 1996-07-31 GE GEAP19963706A patent/GEP20012547B/en unknown
- 1996-07-31 CZ CZ971248A patent/CZ124897A3/cs unknown
- 1996-07-31 WO PCT/US1996/012569 patent/WO1997007787A1/en not_active Ceased
- 1996-07-31 DE DE69632125T patent/DE69632125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-31 AU AU66441/96A patent/AU709548B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1996-07-31 EP EP96926214A patent/EP0789561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 AT AT96926214T patent/ATE263550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 NZ NZ313899A patent/NZ313899A/xx unknown
- 1996-07-31 ES ES96926214T patent/ES2129381T1/es active Pending
- 1996-07-31 IL IL12067396A patent/IL120673A0/xx unknown
- 1996-07-31 SI SI9620014A patent/SI9620014A/sl unknown
- 1996-07-31 PL PL96319898A patent/PL319898A1/xx unknown
- 1996-07-31 BR BR9606603A patent/BR9606603A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 MX MX9702809A patent/MX9702809A/es unknown
- 1996-07-31 RO RO97-00765A patent/RO119815B1/ro unknown
- 1996-07-31 KR KR1019970702717A patent/KR100294935B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-31 HU HU9801052A patent/HUP9801052A3/hu unknown
- 1996-07-31 CN CN96190962A patent/CN1164828A/zh active Pending
- 1996-07-31 CA CA002202887A patent/CA2202887A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-23 AR ARP960104092A patent/AR001985A1/es unknown
- 1996-09-23 TW TW085111622A patent/TW460287B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-08 IS IS4460A patent/IS4460A/is unknown
- 1997-04-24 NO NO971890A patent/NO971890L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 BG BG101443A patent/BG62875B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6254885B1 (en) | Oral cyclosphorin formulations | |
| RU2174405C2 (ru) | Композиция циклоспорина для перорального введения (варианты) и способ достижения иммуносупрессии в организме реципиента | |
| KR100294935B1 (ko) | 경구용 시클로스포린 제제 | |
| KR0170769B1 (ko) | 신규한 사이클로스포린 갈렌 제제 | |
| US5834017A (en) | Oral cyclopsporin formulations | |
| MXPA97002809A (es) | Formulaciones orales de ciclosporina | |
| RU2178293C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая циклоспорин, способ получения мягких желатиновых капсул | |
| AU2026202738A1 (en) | Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability | |
| EP0512109B1 (en) | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same | |
| KR100308779B1 (ko) | 사이클로스포린을함유한신규조성물 | |
| RU2172183C2 (ru) | Оральные циклоспориновые составы | |
| AU762963B2 (en) | Cyclosporin solution | |
| AU764599B2 (en) | Oral cyclosporin formulations | |
| NZ502344A (en) | Oral cyclosporin compositions wherein it is a suspension of less than 1 micrometer, non-ionic polyoxyalkylene surfactant and one alkanol solvent | |
| HK1001956B (en) | Oral cyclosporin formulations | |
| CZ233799A3 (cs) | Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu | |
| RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| HK1025916A (en) | Oral cyclosporin formulations |