BG63246B1 - Микрокапсулирани 3-пиперидинил-заместени 1,2- бензизоксазоли и 1,2-бензизотиазоли - Google Patents
Микрокапсулирани 3-пиперидинил-заместени 1,2- бензизоксазоли и 1,2-бензизотиазоли Download PDFInfo
- Publication number
- BG63246B1 BG63246B1 BG100632A BG10063296A BG63246B1 BG 63246 B1 BG63246 B1 BG 63246B1 BG 100632 A BG100632 A BG 100632A BG 10063296 A BG10063296 A BG 10063296A BG 63246 B1 BG63246 B1 BG 63246B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- microparticles
- composition according
- active substance
- hydrogen
- poly
- Prior art date
Links
- -1 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles Chemical class 0.000 title claims description 9
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;oxepan-2-one Chemical compound CC(O)C(O)=O.O=C1CCCCCO1 VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 20
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FFESGTAUFAZQRI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1,2-benzoxazole Chemical class C1CCCCN1C1=NOC2=CC=CC=C12 FFESGTAUFAZQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid oxepan-2-one Chemical compound OCC(O)=O.O=C1CCCCCO1 GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBDELPHTHPTEY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1,2-benzothiazole Chemical class C1CCCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 JGBDELPHTHPTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123247 Neurotransmitter antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, състоящ се от биоразлагащи се и биосъвместими микрочастици, съдържащи 1,2-бензазол с обща формула, вкоято r означава водород или с1-6-алкил; r1 и r2 независимо един от друг означават водород, халоген, хидрокси, с1-6-алкилокси или с1-6-алкил; х е о или s; аlк е с1-4-алкандиил и r3 е водород или с1-6-алкил; z е -s-, -сн2-, или -сr4=сr5-, като r4 и r5, независимо един от друг, означават водород или с1-6-алкил; а е двувалентен радикал -сн2-сн2-, -сн2-сн2-сн2или -сr6=сr7-, като r6 и r7 означават водород, халоген, амино или с1-6-алкил и r8 е водородили хидрокси, или негова фармацевтично приемлива,присъединителна с киселина сол. В състава е включено и полимерно свързващо вещество.
Description
Изобретението се отнася до микрокапсулирани 3-пиперидинил-заместени 1,2-бензизоксазоли и 1,2-бензизотиазоли, до тяхното получаване и до използването им за лечение на психически заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
В US 4 804 663 са описани 3-пиперидинил-1,2-бензизотиазоли и З-пиперидинил-1,2бензизоксазоли, които притежават антипсихотични свойства (свойството да лекуват психозни заболявания). По-специално е описано съединението 3- [2- [4- (6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил] етил] -6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4он, наречено “рисперидон”.
В US 5 158 952 са описани 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазоли, които притежават антипсихотични свойства с продължително действие. По-специално е описано съединението
3- [2- [4- (6-флуоро-1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 пиперидинил] етил] -6,7,8,9-тетрахидро-9-хидрокси-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4он, наречено “9-хидрокси-рисперидон”.
Известни са много методи за капсулиране на съединения във форма на микрочастици. При много от тези методи материалът, който ще бъде капсулиран, се диспергира в разтворител, съдържащ материал, който образува покритие. В единствения етап на метода разтворителят се отстранява от микрочастиците и се получава желаният продукт.
В US 3 737 337 е описано получаването на покритие или обвивка от полимерен материал в разтворител, който е само частично смесим с вода. Твърдото вещество или сърцевина от материала се разтваря или диспергира в разтвор, съдържащ полимер, и след това разтворът, съдържащ сърцевините, се диспергира в течност, съдържаща вода, която не е смесима с органичен разтворител, така че разтворителят да може да се отстрани от микрочастиците.
Други примери за методи, при които разт ворителят се отстранява от микрочастици, съдържащи активно вещество, са разкрити в US 3 523 906. При този метод материалът, който трябва да бъде микрокапсулиран, се емулгира в разтвор на полимерен материал в разтворител, който е несмесващ се с вода, и тогава емулсията се емулгира във воден разтвор, съдържащ хидрофилен колоид. Тогава разтворителят се отстранява от микрочастиците чрез изпаряване и се получава продуктът.
В US 3 691 090 е описан метод, при който органичният разтворител се отстранява от дисперсията на микрочастиците във воден разтвор, за предпочитане чрез изпаряване при понижено налягане.
По подобен начин, в US 3 891 570 е описан метод, при който разтворителят от дисперсия на микрочастиците в среда на полихидроксиалкохол се изпарява от микрочастиците чрез загряване или чрез поставяне на микрочастиците под понижено налягане. Друг пример на метод за отстраняване на разтворителя е описан в US 3 960 757.
Известни са US 4 389 330 и 4 530 840, в които са описани методи за получаване на микрочастици, съдържащи активно вещество, които включват средните операции: (а) разтваряне или диспергиране на активно вещество в разтворител и разтваряне на образуващ покритие материал в този разтворител; (б) диспергиране на разтворителя, съдържащ активното вещество и материала, образуващ покритие в среда, действаща в непрекъсната фаза; (с) изпаряване на част от разтворителя от дисперсията, получена в операция (б), при което се получават микрочастици, съдържащи активния компонент във вид на суспензия; и (д) екстракция на остатъка от разтворителя от микрочастиците.
Във WO 94/10982 са описани непрекъснато отделящи се микросфери, съдържащи хидрофобно антипсихотично лекарство като респеридон и халоперидон и биоразграждащ се полимер с високо молекулно тегло и хистосъвместимост in vivo, такъв като полимер, съставен от поли (млечна-ко-гликолова) -киселини, както и метод за получаване на последния. Молекулното тегло за предпочитане е избрано в граници от около 2 000 до около 80 000, още по-добре от около 5 000 до около 20 000.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ биоразграждащи се и биосьвместими микрочастици, съдържащи 1,2бензазол в обща формула
или техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, в която формула заместителите имат следните значения:
R е водород или С^-алкил;
R1 и R2 означават независимо един от друг водород, халоген, хидрокси, С^-алкилокси или С16-алкил;
X е О или S;
А1К е С^-алкандиил; и
R3 е водород или С^-алкил;
Z е -S-, -СН2-, или -CRMZR3-; където R4 и R3 означават независимо един от друг водород или С] 6-алкил;
А е двувалентен радикал -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или -CRMZR7-, където R6 и R7 означават независимо един от друг водород, халоген, амино или С^-алкил; и
R* е водород или хидроксил, при което посочените микрочастици са от полимерно свързващо вещество с молекулно тегло в границите от 100 000 до 300 000.
В посочените по-горе дефиниции терминът “халоген” означава флуоро, хлоро, бромо и йодо; “С^-алкил” означава наситен въглеводороден радикал с права или разклонена въглеродна верига, която има от 1 до 6 въглеродни атома, например метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил и техните изомери; “См -алкандиил” означава двувалентен алкандиилов въглеводороден радикал с права или разклонена въглеродна верига, която има от 1 до 4 въглеродни атома, например метилен, етилен, пропилея, бутален и техните изомери.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, в които R3 е С16-алкил и по-специално метил и А е двувалентен радикал -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2- или -CRo-CR7-, където R6 и R7 означават независимо един от друг водород или С1Ч-алкил.
Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, в които X е кислород, R е водород, R1 е халоген или в даден случай е водород и R2 е водород, халоген, хидрокси или С^-алкилокси.
Още по-предпочитани са съединения, при които групата -Z-А- означава -СН2-СН2-СН2СЩ-, -S-CH2-CH2-, -S-(CH2)3-, или -S-CRMDR7-, или -CHHDH-CRM^R7-, където R6 и R7 означават независимо един от друг водород или метил и R8 е водород или 9-хидрокси.
Най-предпочитаните съединения са 3- [2[4- (6-флуоро-1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 -пиперидинил] етил] -6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, наречено “рисперидон”, и неговите фармацевтично приемливи присъединителни соли с киселини.
Съединенията с формула I могат да се получат най-общо по методите, описани в US 4 804 663 или 5 158 952.
Съединенията с формула I имат алкален характер и могат, следователно, да се превърнат в техните терапевтично активни нетоксични присъединителни соли чрез обработване с подходящи киселини, например неорганични киселини като халогеноводородни киселини, например хлороводородна, бромоводородна и подобни; сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други подобни; органични киселини като например оцетна, пропионова, хидрооцетна, 2-хидроксипропионова, 2-оксопропионова, етандиова (оксалова), пропандиова (малонова), бутандиова (янтарна), (Z)-2бутендиова, (Е)-2-бутендиова, 2-хидрокси-бутандиова, 2,3-дихидроксибутандиова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, толуенсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други.
Съединенията съгласно изобретението са силни антагонисти на невромедиатори и в резултат на това имат полезни фармакологични свойства. По-специално съединенията с формула I проявяват комбинирана активност като антагонисти на серотонин и допамин. Следователно, те са полезни като средства за лечение на психози и за лечение на различни случаи, при които освобождаването на серотонин е от преобладаващо значение, например за блокиране на индуцирани със серотонин контракции на бронхиални тъкани и на кръвоносни съдове, артерии, както и вени. Терапевтичната индикация за приложение на съединенията съгласно изобретението е главно в областта на болестите, свързани с централната нервна система, например като средства против психоза, и като такива те могат да се използват за лечение на психози, по-специално шизофрения, агресивност, тревога, депресия и мигрена. Съединенията с формула I са полезни като успокояващи, подтискащи тревога, агресивност или стрес средства и като мускулно защитни средства.
Съгласно изобретението е осигурен метод за лечение на топлокръвни животни от психозни заболявания, който се състои в системно приложение на ефективно количество от микрокапсулирано съединение с формула I или на негова присъединителна сол с киселина в смес с фармацевтичен носител. Алтернативно, осигурено е използването и получаването на медикамент от микрокапсулирано съединение с формула I за лечение на заболявания от психоза. Също така алтернативно е осигурено използването на микрокапсулирано съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива присъединителна сол с киселина в смес с фармацевтично приемлив носител за лечение на заболявания от психоза. Обичайно се приема, че ефективното количество от активното вещество е от 0,01 mg/kg до 4 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0,04 mg/kg до 2 mg/kg телесно тегло.
Под термина “приложение” тук се разбира всеки метод за въвеждане на 1,2-бензазолсъдържащите микрочастици съгласно изобретението в топлокръвни животни, напр. парентерално (интравенозно, интрамускулно или субкутанно) приложение. Под термина “микрочастици” се разбират твърди частици, които съдържат активно вещество, включително 1,2бензазол или в разтвор или в кристална форма. Активното вещество е диспергирано или разтворено в полимер, който служи като свързващо вещество на частиците.
В един друг аспект изобретението се отнася до метод за инхибиране на серотониново или допаминово свръхстимулиране, напр. при топлокръвни животни, който се състои в това, че се прилага биоразграждащ се и биосъвместим състав, състоящ се от микрочастици, съдържащи 1,2-бензазол с формула I, в полимерно свързващо вещество. Алтернативно, изо бретението се отнася също до използване за получаване на медикамент от биоразграждащ се и биосьвместим състав във вид на микрочастици, съдържащи 1,2-бензазол с формула I в полимерно свързващо вещество за инхибиране на серотониново или допаминово свръхстимулиране, например при топлокръвни животни. Изобретението се отнася също до използване на биоразграждащ се и биосъвместим състав във вид на микрочастици, съдържащи 1,2-бензазол с формула I в полимерно свързващо вещество за инхибиране на серотониново или допаминово свръхстимулиране, например при топлокръвни животни.
В друг аспект изобретението се отнася до получаване на микрочастици от биосъвместим и биоразграждащ се свързващ материал, съдържащи съединение с формула I, или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли.
Съставите съгласно изобретението съдържат микрочастици, проектирани за контролирано освобождаване на ефективно количество от 1,2-бензазола с формула I от биосъвместимо и биоразграждащо се свързващо вещество в продължение на удължен период от време. Това осигурява предимства в сравнение със съставите, познати от нивото на техниката, които предимства се състоят и във факта, че това е биоразграждаща се система, система, подходяща за инжектиране, което предотвратява загуби от дозата по време на третиране, дава възможност за смесване на микрочастици, съдържащи различни лекарства, както и възможност за програмирано освобождаване (многофазово освобождаване), така че да се осигури по-голяма или по-малка скорост на освобождаване на дозата, която е необходима.
При едно предпочитано изпълнение на изобретението приложението на 1,2-бензазалите върху пациента се извършва чрез еднократно приложение на микрочастици, съдържащи активното вещество, освобождаването на което в пациента се осъществява чрез константно или пулсиращо отделяне на активното вещество, и по този начин се избягва необходимостта от повторно инжектиране.
Продуктът съгласно изобретението има предимството, че осигурява продължителност на действието на активното вещество в граници от 7 до повече от 200 дни, в зависимост от типа на подбраните микрочастици. При едно предпочитано изпълнение микрочастиците са оразмерени да осигурят лечение на пациента за период от 14 до 100 дни, по-специално 14 до 50 или до 60 дни или от 30 до 60 дни. Продължителността на действие на продукта може да се контролира чрез подбор на полимерния състав, на съотношението на полимера спрямо количеството на активното вещество и на размера на микрочастиците.
Друго важно предимство на изобретението е това, че практически цялото количество от активното вещество се усвоява от пациента, тъй като използйаният полимер е биоразграждащ се, което позволява цялото количество от включеното активно вещество да се освободи в тялото на пациента.
Полимерното свързващо вещество на микрочастиците съгласно изобретението представлява биоразграждащ се и биосъвместим полимерен материал. Терминът “биосъвместим” означава полимерен материал, който не е токсичен за човешкото тяло, не е канцерогенен и не предизвиква значително възпаление в тъканите на тялото. Материалът на свързващото вещество трябва да бъде биоразграждащ се, в смисъл, че този материал се разлага при биологичните процеси до продукти, лесно изхвърлящи се от тялото, които не се акумулират в него. Продуктите от биоразлагането също така трябва да бъдат биосъвместими с тялото, в същия смисъл, както и полимерното свързващо вещество е биосъвместимо с тялото.
Примери за полимерни материали, подходящи за използване като свързващо вещество, са полигликолови киселини, поли-D,L-млечна киселина, поли-Ь-млечна киселина, съполимери от изброените по-горе киселини; полиалифатни карбоксилни киселини, съполиоксалати, поликапролактон, полидиоксонон, полиортокарбонати, полиацетали, поли-(млечна киселина-капролактон), полиортоестери, поли (гликолова киселина-капролактон), полианхидриди и природни полимери като албумин, казеин и восъци като глицерол моно- и дистеарати и други. Предпочитани полимери за използване в практиката съгласно изобретението са dl-(noлилактид-съгликолид), т.е. съполимер на полигликолова киселина и поли-D,L-млечна киселина. За предпочитане молното съотношение на лактида към гликолида в такъв съполимер е в граници от около 85:15 до около 35:65, по-специално от около 75:25 до около 50:50, например 85:15, 75:25, 65:35 или 50:50.
Количеството на активното вещество, вградено в микрочастиците, обикновено е в граници от около 1 тегл.% до около 90 тегл.%, за предпочитане 30 до 50 тегл.%, най-добре от 35 до 40 тегл.%. Под тегл.% се разбират части от активното вещество спрямо общото тегло на микрочастиците. Така например 10 тегл.% активно вещество означава 10 тегл.ч. от активното вещество и 90 тегл.ч. от полимера.
Молекулното тегло на полимерното свързващо вещество е от значение. Молекулното тегло трябва да бъде достатъчно високо, за да позволи образуването на задоволително полимерно покритие, т.е. полимерът трябва да има свойството да образува добър филм. Обикновено е задоволително молекулното тегло да бъде в граници от 5000 до 500 000 далтона, за предпочитане от 50 000 до 400 000, по-добре от 100 000 до 300 000, в частност от 100 000 до 200 000 и по-специално около 150 000 далтона. Доколкото свойствата на филма са частично зависими от специфичния полимерен материал, който се използва, е много трудно да се определят границите на подходящото молекулно тегло за всички полимери. Молекулното тегло на полимера е важно също от гледна точка на неговото влияние върху скоростта на биоразграждането на полимера. При дифузионен механизъм на освобождаване на активното вещество полимерът трябва да се запазва неповреден до освобождаване на цялото количество на активното вещество от микрочастиците и след това да се разгражда. Активното вещество може също да се освобождава от микрочастиците чрез биоерозия на полимерния пълнител. При подходящо подбиране на полимерните материали могат да се формират микрочастици, които да притежават такива свойства, че разграждането да се осъществява при съчетаване на двата начина - както чрез дифузия, така и чрез биоразграждане. Това е полезно за постигане на многофазово освобождаване на активното вещество.
Продуктът от микрочастици съгласно изобретението може да се получи по всеки един метод, който е в състояние да осигури получаването на микрочастици с размер в граници, позволяващи инжекционно прилагане на състава, например по методите, описани в US 4 389 330 и 4 530 840. Предпочитан метод за получаване е описан в първия от патентите и се състои в разтваряне и диспергиране на активното вещество в подходящ разтворител. Към средата, съдържаща активното вещество, се прибавя полимерното свързващо вещество в 5 количество, съобразено с това на активното вещество, така че да се получи продукт, който съдържа желаното количество от активно вещество. За предпочитане всички компоненти за получаване на продукта във вид на мик- 10 рочастици могат да се смесят заедно в разтварящата среда.
Разтворителите на активното вещество и полимерният материал, използван като свързващо вещество, които могат да се използват 15 при метода съгласно настоящото изобретение, включват органични разтворители като ацетон; халогенирани въглеводороди като хлороформ, метиленхлорид и други; ароматни въглеводороди; халогенирани ароматни въглево- 20 дороди; циклични етери; алкохоли като бензилалкохол; етилацетат; и други. Предпочитан разтворител е смес от бензилалкохол и етилацетат.
Сместа от ингредиенти в разтворителя 25 се емулгира в среда, действаща в непрекъсната фаза; средата в непрекъсната фаза е такава, че дисперсията от микрокапки, съдържащи посочените ингредиенти, се образува в тази среда в непрекъснат процес. Естествено сре- 30 дата, действаща в непрекъсната фаза, и органичната фаза трябва да бъдат по същество несмесващи се. Най-често използваната среда за непрекъснат процес е водата, макар че може да се използва и неводна среда като кси- 35 лен, толуен и синтетични и природни масла.
Обикновено към средата, действаща в непрекъсната фаза при провеждане на процеса, се прибавя повърхностно активно вещество, за да се предотврати агломерация на мик- 40 рочастиците и за да се контролира размера на микрокапките от разтворителя в емулсията. Предпочитана комбинация от повърхностно активно вещество и диспергираща среда е комбинация от 0,1 до 10% тегл., за предпочитане 45 от 0,5 до 2% тегл. разтвор на поливинилалкохол и вода. Дисперсията се образува чрез механично разбъркване на смесените материали. Емулсия може да се получи също чрез прибавяне на малки капки от разтвор, съдържащ 50 активното вещество и полимерният материал, образуващ покритие към средата, действаща в непрекъсната фаза.
Температурата по време на образуване на емулсията не е особено критична, но може да влияе върху размера и качеството на микрочастиците и разтворимостта на активното вещество в непрекъснатата фаза. Желателно е да има колкото е възможно по-малко от активното вещество в непрекъснатата фаза. В зависимост от разтворителя и от използваната среда в непрекъснатия процес температурата не трябва да бъде твърде ниска, тъй като разтворителят и средата за провеждане на процеса ще станат твърде вискозни за практическите цели. Температурата не трябва да бъде толкова висока, че средата да се изпарява или течната среда да не може да се запазва. Температурата на средата не може да бъде толкова висока, че да предизвиква неблагоприятен ефект върху стабилността на активното вещество, което се въвежда в микрочастиците. Процесът на диспергиране може да се проведе при всяка температура, при която се запазват постоянни условия за работа, за предпочитане при 20°С до около 60°С, в зависимост от активното вещество и подбрания разредител.
Получената дисперсна система е стабилна и от тази дисперсия течната органична фаза може частично да се отстрани в един пръв етап на отстраняване на разтворителя. Разтворителят може лесно да се отстрани при използване на позната техника, например чрез нагряване, чрез прилагане на понижено налягане или при комбиниране на двата подхода. Използваната температура за изпаряване на разтворителя от микрокапките не е критична, но не трябва да бъде толкова висока, че да предизвиква разлагане на използваното активно вещество при изготвяне на микрочастиците, или да доведе до изпаряване на разтворителя с такава висока скорост, че да предизвика дефекти в изграждащия покритието материал. Обичайно в първия етап на отстраняване на разтворителя се отстранява от 10 до 90%, за предпочитане от 40 до 60% от разтворителя. След този първи етап микрочастиците, диспергирани в разтворителя, несмесващ се с течната среда, се изолират от течната среда по всеки обичаен начин за разделяне. Така например течната среда може да бъде отдекантирана от микрочастиците или суспензията от микрочастици може да бъде филтрирана. При желание може да се използват и други комбинации от различни тех ники на разделяне.
След изолацията на микрочастиците от средата, която действа в непрекъсната фаза, остатъкът от разтворителя в микрочастиците се отделя чрез екстракция. В този етап микрочастиците могат да се суспендират в същата действаща в непрекъсната фаза среда, използвана в първия етап при използване или без използване на повърхностно активно вещество, или в друга течност. Екстракционната среда отстранява разтворителя от микрочастиците, но не трябва да ги разтваря. По време на екстракцията реакционната среда, съдържаща разтворен разтворител, трябва да бъде отстранена и да бъде заменена със свежа екстракционна среда. Това се прави най-добре по продължителен или непрекъснат начин, като скоростта на попълване с нови запаси от свежа екстракционна среда е критична. Ако тази скорост е много бавна, кристалчета от активното вещество могат да се показват от микрочастиците или да кристализират в екстракционната среда. Скоростта на захранването на екстракционната среда за дадения процес е променлива величина, която може лесно да бъде определена по време на провеждане на процеса и по този начин могат да бъдат изменени предварително непрецизно определените параметри на скоростта. След като остатъкът от разтворителя се отстрани, микрочастиците се сушат чрез излагане на въздух или по друг обичаен начин за изсушаване, например чрез вакуумно сушене, сушене над обезводняващи вещества или други. Този процес е много ефективен за капсулиране на активното вещество, ако се постигне натрупване от него до 80% тегл., за предпочитане до 50% тегл.
По-предпочитан метод за капсулиране на активното вещество до образуване на микрочастици с контролирано освобождаване съгласно изобретението се състои в използване на статични миксери. Статичните или неподвижни миксери представляват тръбопровод или тръба, в която са поставени определен брой статични разбъркващи елементи. Тези статични разбъркващи елементи осигуряват хомогенно размесване за относително кратка дължина на тръбата и за относително кратък период от време. При статичните миксери по-скоро течността се движи от миксера, отколкото някоя част от миксера, например перка, да се движи от течността. Статичните миксери са описани по-подробно в US 4 511 258.
Когато се използват статични миксери за образуване на емулсия, много фактори определят размера на частиците на емулсията. Тези фактори са гъстотата и вискозитета на различните разтвори или фази, които ще бъдат смесени, обемното съотношение на фазите, напрежението на границата между фазите, параметрите на статичния миксер (диаметър на тръбата, дължина на разбъркващите елементи, брой на тези елементи) и линейната скорост през статичния миксер. Температурата е променлива величина, защото тя влияе върху гъстотата, вискозитета и напрежението на границата между фазите. Контролираните променливи параметри са линейната скорост, скоростта на срязване и понижаването на налягането на единица дължина в статичния миксер. По-специално размерът на капчиците намалява, когато линейната скорост расте, и размерът на капчиците се повишава, когато се понижава налягането. Капчиците достигат един равновесен размер при фиксирано число от елементи за определена скорост на потока. Колкото е по-голяма скоростта на потока, толкова помалко елементи са необходими. Поради тези зависимости измерванията на размерите при лабораторните серии са достоверни и съответстват на размерите на сериите за производствени цели, така че същите съоръжения могат да се използват както за лабораторни, така и за производствени цели.
За да се изготвят микрочастици, съдържащи активно вещество, се комбинират органична и водна фаза. Органичната и водната фаза са много или по същество несмесваеми с водната фаза, образуваща непрекъснатата фаза на емулсията. Органичната фаза включва активното вещество, както и полимерния материал, изграждащ покритие или полимерното свързващо вещество. Органичната фаза може да се приготви чрез разтваряне на активното вещество в органичен или в друг подходящ разтворител, или чрез приготвяне на дисперсия или емулсия, съдържаща активното вещество. За предпочитане органичната и водната фаза се изпомпват така, че те едновременно да протичат през статичния миксер, при което се получава емулсия, която съдържа микрочастици, съдържащи активното вещество, капсулирано в полимерното свързващо вещество. Органичната и водната фаза се изпомпват през статичния миксер в охлаждаща течност с голям обем. Тази охлаждаща течност може да бъде обикновена вода, воден разтвор или друга подходяща течност. Органичният разтворител може да се отстрани от микрочастиците, докато те се промиват, или докато се разбъркват в охлаждащата течност. След като микрочастиците се промият в охлаждащата течност до екстрахиране или отстраняване на органичния разтворител, те се изолират, например чрез сита, и се сушат.
Лабораторно устройство със статичен миксер за провеждане на метода е илюстрирано на фигура 1. Органичната или маслена фаза 30 се приготвя чрез разтваряне и в даден случай чрез нагряване на активното вещество и на полимерното свързващо вещество или полимер в съд 32 с бъркалка върху нагряваща плоча. Обаче методът съгласно изобретението не се ограничава до получаване на органичната фаза 30 чрез разтваряне на активното вещество. Алтернативно, органичната фаза 30 може да се получи чрез диспергиране на активното вещество в разтвор, съдържащ полимерното свързващо вещество. В такава дисперсия активното вещество е само слабо разтворимо в органичната фаза 30. Алтернативно, органичната фаза 30 може да се получи чрез получаване на емулсия, съдържаща активното вещество и полимерното свързващо вещество (двоен емулсионен процес). При двойния емулсионен процес се приготвя първоначалната емулсия, която съдържа активното вещество и полимерния свързващ материал (органична фаза 30). Първоначалната емулсия може да бъде емулсия на вода в масло или емулсия на масло във вода, или всяка подходяща емулсия. Първоначалната емулсия (органичната фаза 30) и водната фаза след това се изпомпват през статичния миксер до образуване на втора емулсия, която съдържа микрочастички, съдържащи активното вещество, капсулирано в полимерното свързващо вещество.
Органичната фаза 30 се изпомпва от съда 32 с бъркалка чрез магнитно задвижвана помпа 34 със зъбна предавка. Изходът на помпата 34 захранва “Y’’-образния разклонител 36. Отклонение 361 от “Y’’-образния разклонител 36 връща към съда 32 рециркулационния поток. Друго отклонение 362 захранва статичния миксер 10. Водната или съдържаща вода фаза 40 се приготвя по подобен начин и съдържа съд 42 с бъркалка, магнитно задвижваща се помпа 44 със зъбна предавка и “Y”-образен разклонител 46. Отклонение 461 от “Y’’-образния разклонител 46 връща към съда 42 с бъркалка рециркулационния поток. Друго отклонение 462 захранва статичния миксер 10. Органичната фаза 30 и водната фаза 40 по същество са несмесващи се.
Отклоненията 362 и 462, от които се захранва статичния миксер 10, са свързани чрез друг “Y’’-образен разклонител 50, който води чрез входяща тръба 51 към статичния миксер 10. Статичният миксер 10 се изпразва през изходяща тръба 52 в съд за промиване 60. В устройството, показано на фигура 1, се използват силиконови тръби и полипропиленови тръбни съединителни части. За всички свръзки и отклонения се използват силиконови тръби с вътрешен диаметър 9,53 mm, с изключение на изходящата тръба 52 от миксера. За изходящата тръба 52 от миксера се използва по-малък диаметър на тръбата (4,76 mm вътрешен диаметър), за да се избегне пресичане на емулсията както в изходящата тръба 52, така и в целия съд за промиване 60.
При едно изпълнение на метода помпите 34 и 44 се пускат в рециркулационен режим и при желана скорост за придвижване на органичната фаза 30 и водната фаза 40. Скоростта на водната фаза 40 е за предпочитане поголяма от скоростта на органичната фаза 30. Обаче скоростта на двете фази може по същество да бъде еднаква. Съотношението на скоростите на движение на водната фаза 40 и на органичната фаза 30 е за предпочитане в граници от 1:1 до 10:1. “Y” -образният разклонител 46 тогава се включва така, че потокът от водната фаза 40 протича през отклонение 462 към статичния миксер 10. След като водната фаза 40 запълни входящата тръба 51 към миксера, статичния миксер 10 и изходящата тръба от миксера 52, тогава “Y’’-образният разклонител 36 се включва така, че потокът от органичната фаза 30 да тече по отклонение 362 към статичния миксер 10. Органичната фаза 30 и водната фаза 40 тогава текат едновременно през статичния миксер 10. Когато в статичния миксер 10 се подаде чрез изпомпване желания обем от органична фаза, тогава “Y’’-образният разклонител 36 се включва така, че да се осигури рециркулация през отклонение 361. Водната фаза 40 продължава да тече кратко време, за да отмие цялата органична фаза, останала във входящата тръба 51 към миксера, в статичния миксер 10 и в изходящата тръба 52 от миксера. Тогава “У”-образният разклонител 46 се включва за рециркулация през отклонение 461.
Органичната фаза 30 и водната фаза 40 се смесват в статичния миксер 10 за получаване на емулсия. Получената емулсия съдържа активното вещество, капсулирано в полимерно свързващо вещество.
Микрочастиците, получени по метода съгласно настоящото изобретение, обикновено имат сферична форма, макар че могат да бъдат и с неправилна форма. Микрочастиците, получени по метода съгласно изобретението, могат да варират по размер в граници на диаметър от субмикрон до милиметър. При едно предпочитано изпълнение на изобретението елементите 14 на статичния миксер 10 са избрани така, че да осигурят получаването на микрочастици с размери в граница от 1 до 500 μ (μπι), за предпочитане от 25 до 180 μ, по-специално от 60 до 120 μ, например 90 μ, при което микрочастиците могат да се прилагат при използване на стандартна тънкост на иглите за инжектиране. Микрочастиците могат да се бъркат в съда 60 за промиване, съдържащ охлаждаща течност. Микрочастиците могат да се изолират от тази течност, например при използване на колона със сито. Микрочастиците могат да се сушат при използване на обичайната техника за сушене и след това може да се направи фракциониране според размера на частиците.
Микрочастиците, съдържащи активното вещество, се получават и съхраняват под формата на сух материал. Преди приложение върху пациенти сухият продукт може да се суспендира в подходящ фармацевтично приемлив носител, за предпочитане в 2,5% тегл. разтвор на карбоксиметилцелулоза, и суспензията се инжектира в желана доза. Микрочастиците могат да се смесят по размер или по тип така, че да се осигури освобождаване на активното вещество в пациента по многофазов начин и/или по начин, който осигурява освобождаване в пациента на различни активни вещества в различно време или на смес от различни активни вещества в едно и също време.
Изследванията за разтварянето in vitro на освободения от микрочастиците съгласно изобретението респиридон показват едно поч ти постоянно освобождаване на респиридон по време на продължителен период. По подобен начин изследвания in vivo върху кучета, на които са приложени интрамускулно дози от формите, съдържащи микрочастици съгласно изобретението и по-специално от формите, описани по-долу в примерите, показват почти константни и продължително задържащи се концентрации на активното вещество в плазмата.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери описват по-подробно материалите и методите, използвани за осъществяване на изобретението. Те не трябва по никакъв начин да ограничават обхвата на изобретението.
Пример 1.
Получаване на микрочастици, съдържащи 35 теорет. % рисперидон (партида Prodex 2)
Първоначално водната фаза (Разтвор А) се приготвя чрез претегляне и смесване на 906,1 g 1 % поливинилалкохол (Vinyl 205™, производство на фирмата Air Products and Chemical Inc.),
29.7 g бензилалкохол и 65,3 g етилацетат. Тогава органичната фаза (Разтвор В) се приготвя чрез разтваряне на 29,3 g високо вискозен 75:25 dl (полилактид-съгликолид), в 108,7 g етилацетат и 108,4 g бензилалкохол. След като полимерът се разтвори напълно, се прибавя
15.7 g рисперидон база и се разтваря в полимерния разтвор. Времето на задържане на разтвора на рисперидона с полимера се свежда до минимум (да бъде по-малко от 10 min). Разтворите А и В след това се изпомпват през статичен миксер с диаметър 6,35 тт (Cole Parmer LO4667-14) чрез помпа със зъбна предавка и глава (Cole Parmer L07149-04, L07002-16) със скорост на потока 198 и съответно 24 ml/min в охлаждащия разтвор, съставен от 55 1 вода за инжектиране, съдържаща 1276,0 g етилацетат, 92,3 g (0,02 mol) безводен натриев бикарбонат и 116,2 g (0,02 mol) безводен натриев карбонат при 11°С. Микрочастиците се оставят да се бъркат за първоначална промивка в продължение на 1 h и 45 min и след това се изолират чрез пресяване през сито с отвори от 25 μ. Продуктът, задържан от ситото, се прехвърля в 20-литрова баня при 13°С. След разбъркване на пресетите микрочастици в промивната баня в продължение на 2,25 h, те се изолират и се фракционират чрез пресяване през колона с неръждаеми стоманени сита с отвори с големина от 25 и 180 μ. Микрочастиците се сушат в продължение на една нощ, след което се събират и претеглят.
Пример 2.
Получаване на микрочастици, съдържащи 40 теорет. % рисперидон (партида Prodex 3)
Първоначално водната фаза (Разтвор А) се приготвя чрез претегляне и смесване на 904,4 g 1 % поливинилалкохол (Vinyl 205™, производство на фирмата Air Products and Chemical Inc.),
30.1 g бензилалкохол и 65,8 g етилацетат. Тогава органичната фаза (Разтвор В) се приготвя чрез разтваряне на 27,1 g високо вискозен 75:25 dl (полилактид-съгликолид), в 99,3 g етилацетат и 99,1 g бензилалкохол. След като полимерът се разтвори напълно, се прибавя
18.1 g рисперидон база и се разтваря в полимерния разтвор. Времето на задържане на разтвора на рисперидона с полимера се свежда до минимум (да бъде по-малко от 10 min). Разтворите А и В след това се изпомпват през статичен миксер (Cole Parmer LO4667-14) чрез помпа със зъбна предавка и глава (Cole Parmer L0714904, L07002-16) със скорост на потока 198 и съответно 24 ml/min в охлаждащ разтвор, съставен от 55 1 вода за инжектиране, съдържаща
1375,6 g етилацетат, 92,4 g (0,02 mol) безводен натриев бикарбонат и 116,6 g (0,02 mol) безводен натриев карбонат при 12°С. Микрочастиците се оставят да се бъркат за първоначално промиване в продължение на 2 h и след това се изолират чрез пресяване през сито с отвори от 25 μ. Продуктът, задържан от ситото, се прехвърля в 20-литрова баня при 12°С. След разбъркване на пресетите микрочастици в промивната баня в продължение на 3 h те се изолират и се фракционират чрез пресяване през колона с неръждясващи стоманени сита с отвори с големина от 25 и 180 μ. Микрочастиците се сушат в продължение на една нощ, след което се събират и претеглят.
Пример 3.
Лиофилизация и γ-облъчване на микрочастиците от партиди Prodex 2 и Prodex 3 (Проби Prodex 4А, Prodex 4В и Prodex 4С)
Микрочастиците от партиди Prodex 2 и Prodex 3 се лиофилизират. След това се претеглят определени количества от тях в ампули за серум от 5 сол. Тогава към ампулите се прибавя воден разредител, съдържащ 0,75% карбоксиметилцелулоза (СМС), 5% манитол и 0,1% Tween 80™. Микрочастиците се суспендират в разредителя чрез разбъркване и тогава бързо се замразяват в баня със сух лед и ацетон. Тогава ампулите се лиофилизират, като се използва лиофилизатор за работа в експериментални мащаби при използване на цикъл с линейно изменяща се температура до максимум 30°С в продължение на 50 h. Пробите Prodex 4А и Prodex 4С представляват лиофилизирани проби от партидите Prodex 2 и Prodex 3 съответно. Пробата Prodex 4В е лиофилизирана проба от партида Prodex 2, която след това е стерилизирана при използване на 2,2 MRad γ-облъчване с бОСо като източник на лъчение.
Пример 4.
Изследване in vivo
Изследва се продължителността на действие на лекарствени форми на базата на рисперидон във вид на микрочастици чрез тест за емезис (повръщане), индуциран с апоморфин при кучета. Известно е, че невролептиците са антагонисти на индуциран с апоморфин емезис чрез блокиране на допамин D2 рецепторите в областта на пострема на четвъртия вентрикул. Изследването се използва главно за прогноза на началото и продължителността на действието на невролептици при човека (виж Janssen et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 15: 1196-1206 (1965); Niemegeers et al., Life Sci. 24: 2201-2216 (1979)).
9-хидроксирисперидонът има фармакологичен профил, който фактически е идентичен с този на рисперидона. Двете вещества заедно представляват активната съставка, която определя биологичната активност на рисперидона.
Апоморфинът се прилага субкутаино в дози от 0,31 mg/kg на кучета по два пъти седмично през цялата продължителност на експеримента. Кучетата се наблюдават за повръщане през период от 1 h след приложението на апоморфин. Пълното отсъствие на повръщане в продължение на 1 h след приложение на апоморфина се отчита като наличие на значителна антиеметична активност. Продължителността на антиеметичното действие се дефинира като интервал от време, през който 2 от всеки третирани 3 кучета са предпазени от повръщане.
Формите за приложение се инжектират в обем 0,5 ml в biseps femoralis на единия от задните крайници на кучето, на нивото на бедрото. В няколко интервала от време след интрамускулното инжектиране се вземат проби от кръв и непосредствено след това кучетата се третират с доза от апоморфин. Пълното от- 5 съствие на повръщане в период от 1 h след третирането с апоморфин (което никога не е наблюдавано при контролните животни; η > 1000) се отчита като проява на значителна антиеметична активност. 10
Таблица 1 показва дали животните са защитени (+) или не са защитени (-) от индуциран с апоморфин емезис при различни последователни интервали от време, измерено съответно в часове (h) и в дни (d) след интрамускулно инжектиране (im) на съдържащите микрочастици депо форми на рисперидона, при приблизително ниво на дозите от 2,5 mg/kg. Инжекционният обем е 0,5 ml/куче, като концентрацията на микрочастиците с активно вещество е съобразена с телесното тегло на кучето. Теглото на кучето е дадено в килограми (kg). Всички форми показват незабавно начало на антиеметично въздействие.
| Таблица 1 | |||||||||||||||
| Форма | Prodex 2 | Prodex 3 | Prodex 4A | Prodex 4B | Prodex 4C | ||||||||||
| Куче (кд) | 14.2 | 11.5 | 9.8 | 119 | 114 | 13.4 | 10.0 | 12.3 | 9.2 | 9.7 | 8.6 | 10.6 | 13.2 | 16.4 | 16.2 |
| Обем | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ | 0.5’ |
| Доза тд/кд | 2.5 | 2.5 | 2.8 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.3 | 16 | 15 | 2.5 | 2.6 | 2.4 | 2.4 | 2.5 |
| Начин | im | im | im | im | im | im | im | im | im | im | im | im | im | im | im |
| 1 h | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - | + | + | + | + | + |
| 5 h | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | - | + | + | + | + |
| 1 d | + | + | + | + | + | + | 4- | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 4d | - | - | + | + | + | + | + | - | - | - | + | + | + | + | |
| 7d | - | - | - | - | + | + | - | - | - | - | - | + | + | + | + |
| lid | - | - | * | + | + | + | + | + | - | - | - | + | + | + | + |
| 14 d | + | + | + | + | + | + | - | + | + | + | + | ||||
| 18 d | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| 21 d | + | 4- | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||
| . 25 d | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
| 29 d | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 32 d | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 35 d | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 39 d | . + | + | + | - | + | + | + | . | - | - | + | + | + | ||
| 42 d | - | - | + | - | + | + | - | . | - | - | + | + | - | ||
| 46 d | - ' | - | + | - | - | . | - | + | + | - | |||||
| 49 d | Край | - | - | - | - | - | Край | + | + | - | |||||
| 53 d | Край | Край | - | + | - | ||||||||||
| 56 d | - | - | |||||||||||||
| Край | |||||||||||||||
| Зцнжекционен обем: | 0.5 ml/куче; | конц. съобразена, c тел. тегло |
Claims (14)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от фармацевтично приемлив носител и биоразграждащи се и биосъвместими микрочастици, съдържащи полимерно свързващо вещество и 1,2-бензазол с обща формула или неговата фармацевтично приемлива присъединителна сол с киселина, в коятоR е водород или С^-алкил;R1 и R2 означават независимо един от друг водород, халоген, хидрокси, См-алкилокси или С^-алкил;X е О или S;А1К е С|Ч-алкандиил; иR3 е водород или С^-алкил;Z е -S-, -СН2-, или -CRM2R5-; където R4 и R3 означават независимо един от друг водород или С^-алкил;А е двувалентен радикал -CHj-CHj-, или -СН2-СН2-СН2- или -CRMDR7-, където R6 и R7 означават водород, халоген, амино или С| 6алкил;иR* е водород или хидроксил, при което посочените микрочастици са от полимерно свързващо вещество с молекулно тегло в границите от около 100 000 до около 300 000.
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерното свързващо вещество на микрочастиците е избрано от полигликолова киселина, поли-D,L-млечна киселина, поли-Ь-млечна киселина, съполимери на изброените по-горе киселини, полиалифатни карбоксилни киселини, съполиоксалати, поликапролактон, полидиоксонон, полиортокарбонати, полиацетали, поли (млечна - киселинакапролактон), полиортоестери, поли(гликолова - киселина-капролактон), полианхидриди, албумин, казеин и восъци.
- 3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че полимерното свързващо вещество на микрочастиците е съполимер на полигликолова киселина и поли-D,L-млечна ки- селина.
- 4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че молното съотношение на полигликоловата киселина спрямо поли-D,Lмлечната киселина е в граници от 85:15 до 50:50.
- 5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че микрочастиците съдържат от 1 до 90 тегл. % от 1,2-бензазола.
- 6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че микрочастиците съдържат около 35 до 40 тегл.% от 1,2-бензазола.
- 7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че размерът на микрочастиците е в граници от 1 до 500 μ.
- 8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че размерът на микрочастиците е в граници от 25 до 180 μ.
- 9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че микрочастиците са формулирани в течен инжекционен разредител.
- 10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че течният разредител е физиологичен солев разтвор или воден разтвор на карбоксиметилцелулоза с повърхностно активно вещество.
- 11. Биоразграждащи се и биосъвместими микрочастици, характеризиращи се с това, че съдържат 1,2-бензазол съгласно всяка от претенциите от 1 до 10,
- 12. Използване на биоразграждащ се и биосъвместим състав от микрочастици, съдържащ 1,2-бензазол с формула I съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 за получаване на медикамент за лечение на заболявания от психоза.
- 13. Метод за получаване на микрочастици съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че активното вещество с формула I, дефинирано в претенция 1, се разтваря или диспергира в подходящ разтворител, към него се прибавя полимерното свързващо вещество в количество, съответно на количеството на активното вещество, което осигурява продукт с желаната концентрация на активното вещество в микрочастиците.
- 14. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, характеризиращ се с това, че микрочастиците се смесват с фармацевтичен носител.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15440393A | 1993-11-19 | 1993-11-19 | |
| PCT/EP1994/003754 WO1995013814A1 (en) | 1993-11-19 | 1994-11-11 | Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100632A BG100632A (bg) | 1997-03-31 |
| BG63246B1 true BG63246B1 (bg) | 2001-07-31 |
Family
ID=22551225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100632A BG63246B1 (bg) | 1993-11-19 | 1996-06-03 | Микрокапсулирани 3-пиперидинил-заместени 1,2- бензизоксазоли и 1,2-бензизотиазоли |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US5688801A (bg) |
| EP (1) | EP0729357B1 (bg) |
| JP (1) | JP3645906B2 (bg) |
| KR (1) | KR100354270B1 (bg) |
| CN (1) | CN1074923C (bg) |
| AT (1) | ATE288270T1 (bg) |
| AU (1) | AU694147B2 (bg) |
| BG (1) | BG63246B1 (bg) |
| CL (1) | CL2004001182A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ293764B6 (bg) |
| DE (1) | DE69434258T2 (bg) |
| DK (1) | DK0729357T3 (bg) |
| ES (1) | ES2236700T3 (bg) |
| FI (1) | FI117122B (bg) |
| HU (1) | HU219487B (bg) |
| IL (1) | IL111647A (bg) |
| MX (1) | MX9408969A (bg) |
| MY (1) | MY113298A (bg) |
| NO (1) | NO309226B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ276088A (bg) |
| PL (1) | PL314481A1 (bg) |
| PT (1) | PT729357E (bg) |
| RO (1) | RO119224B1 (bg) |
| RU (1) | RU2178695C2 (bg) |
| SG (1) | SG47445A1 (bg) |
| SI (1) | SI0729357T1 (bg) |
| SK (1) | SK282231B6 (bg) |
| WO (1) | WO1995013814A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA949191B (bg) |
Families Citing this family (154)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| CN1074923C (zh) * | 1993-11-19 | 2001-11-21 | 詹森药业有限公司 | 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类 |
| EP2283821A1 (en) * | 1993-11-19 | 2011-02-16 | Alkermes, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| EP0906104A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
| ATE357218T1 (de) * | 1996-05-07 | 2007-04-15 | Alkermes Inc | Micropartikel |
| US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
| US6150390A (en) * | 1997-02-04 | 2000-11-21 | Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. | 3-amino-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof |
| UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| FR2797784B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2001-11-30 | Mainelab | Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore |
| KR100373485B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2003-02-25 | 한국과학기술연구원 | 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
| US6495166B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
| US6331317B1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-12-18 | Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles |
| US6705757B2 (en) * | 1999-11-12 | 2004-03-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
| US6770478B2 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-03 | The Regents Of The University Of California | Erythrocytic cells and method for preserving cells |
| US6264987B1 (en) | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
| EP1355630B1 (en) | 2000-08-15 | 2009-11-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method of forming microparticles |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| US6482440B2 (en) | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
| US6471995B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-10-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction |
| US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
| US20020114843A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
| BRPI0213564B8 (pt) | 2001-10-30 | 2021-05-25 | Novartis Ag | formulação depósito e micropartícula compreendendo iloperidona e polímero poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo), e processo para preparação da referida micropartícula |
| KR100789567B1 (ko) * | 2001-11-06 | 2007-12-28 | 동화약품공업주식회사 | 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도 |
| SI2561860T1 (en) * | 2002-05-31 | 2018-05-31 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | An implantable polymeric device for prolonged release of buprenorphine |
| DE10224607B4 (de) * | 2002-06-04 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige, zerfallsfähige Zubereitungen zur Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB0216416D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ570198A (en) * | 2002-07-29 | 2010-01-29 | Alza Corp | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone or risperidone |
| US20050232995A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| KR20040034996A (ko) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
| PT1610791E (pt) * | 2003-03-31 | 2011-05-23 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polim?rico implant?vel para liberta??o sustentada de agonista da dopamina |
| RU2249456C1 (ru) * | 2003-07-15 | 2005-04-10 | Боев Игорь Викторович | Способ комбинированного купирования шизоаффективных синдромов психотического и субпсихотического уровня в условиях дневного стационара |
| US20050036977A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Dilip Gole | Taste-masked resinate and preparation thereof |
| UA82561C2 (uk) * | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
| US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
| AU2006269927B2 (en) * | 2004-01-12 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| US8221778B2 (en) | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| US8329203B2 (en) | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| CA2553254C (en) * | 2004-01-12 | 2013-12-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Long-term delivery formulations and methods of use thereof |
| US8617613B2 (en) | 2004-04-15 | 2013-12-31 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymer-based sustained release device |
| ES2527286T3 (es) | 2004-04-30 | 2015-01-22 | Abraxis Bioscience, Llc | Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas |
| FR2869801B1 (fr) * | 2004-05-05 | 2008-09-12 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc) |
| WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
| US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
| WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| DE102005034925B4 (de) * | 2005-07-26 | 2008-02-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Magnetorheologische Elastomerkomposite sowie deren Verwendung |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| US7669732B2 (en) * | 2005-10-25 | 2010-03-02 | Imi Cornelius Inc. | Cup lid dispenser |
| PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
| EP1991241A4 (en) * | 2006-02-23 | 2009-07-08 | Iomedix Sleep Internat Srl | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INTRODUCING AND MAINTAINING HIGH-QUALITY SLEEPING |
| EP2359808B1 (en) | 2006-08-09 | 2013-05-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| ES2420479T3 (es) * | 2006-08-31 | 2013-08-23 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Procedimiento para la producción de microesferas cargadas con fármacos y microesferas cargadas con fármacos producidas mediante el mismo |
| AU2008231093A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
| DE102007017589B3 (de) * | 2007-04-13 | 2008-10-02 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Dämpfungsvorrichtung mit feldsteuerbarer Flüssigkeit |
| WO2008133908A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| ES2562878T3 (es) | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| UA96342C2 (en) * | 2007-06-25 | 2011-10-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Microspheres having core/shell structure |
| SI2170279T1 (en) | 2007-07-31 | 2018-04-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
| CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| RU2373926C1 (ru) * | 2008-06-06 | 2009-11-27 | Сергей Юрьевич Лешков | Композиции, содержащие частицы резвератрола, и способ их получения (варианты) |
| AU2009314787B2 (en) | 2008-11-14 | 2014-03-06 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby |
| US20100189800A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Peter Markland | Continous double emulsion process for making microparticles |
| RU2547990C2 (ru) | 2009-09-28 | 2015-04-10 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства |
| WO2011042453A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Ascendis Pharma As | Subcutaneous paliperidone composition |
| EP2485767A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked paliperidone prodrugs |
| US8641900B2 (en) * | 2009-11-05 | 2014-02-04 | Taiwan Biotech Co., Ltd | Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof |
| EA015780B1 (ru) * | 2010-03-11 | 2011-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цэм" (Ооо "Цэм") | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для снижения аппетита |
| US8088594B2 (en) * | 2010-03-16 | 2012-01-03 | Saladax Biomedical Inc. | Risperidone immunoassay |
| CA2796756A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted pyrido(3',4':4,5)pyrrolo(1,2,3-de)quinoxalines for the treatment of central nervous system disorders |
| US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
| US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
| US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
| PL2394663T3 (pl) | 2010-05-31 | 2022-02-21 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Kompozycje do wstrzykiwania implantów biodegradowalnych in-situ |
| US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
| US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
| PL2394664T3 (pl) | 2010-05-31 | 2016-12-30 | Preparat przeciwpsychotyczny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu | |
| GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| US9023897B2 (en) * | 2010-12-29 | 2015-05-05 | Medincell | Biodegradable drug delivery compositions |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| HUE046004T2 (hu) | 2011-04-25 | 2020-01-28 | Shan Dong Luye Pharm Co Ltd | Risperidon nyújtott hatóanyagleadású mikroszféra készítmény |
| PT2529756T (pt) | 2011-05-31 | 2021-07-28 | Farm Rovi Lab Sa | Formulação de implante de risperidona e/ou paliperidona |
| JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
| KR20140146192A (ko) | 2012-04-14 | 2014-12-24 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| EP2846773A4 (en) | 2012-05-10 | 2015-12-30 | Painreform Ltd | DEPOT FORMULATIONS OF A LOCAL ANESTHETICS AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF |
| DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
| JP2015527365A (ja) | 2012-08-21 | 2015-09-17 | オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド | パリペリドンに対する抗体及びその使用 |
| EP2888284B1 (en) | 2012-08-21 | 2022-07-06 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to risperidone haptens and use thereof |
| JP2015529199A (ja) | 2012-08-21 | 2015-10-05 | オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド | パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用 |
| ES2691092T3 (es) | 2012-08-21 | 2018-11-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos |
| US9708322B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for inhibiting serotonin reuptake transporter activity |
| RU2552303C2 (ru) * | 2013-07-02 | 2015-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам |
| JP2016527308A (ja) * | 2013-08-06 | 2016-09-08 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | エンテカビル微小球及びこれを含む非経口投与用医薬組成物 |
| KR101775297B1 (ko) * | 2013-09-13 | 2017-09-05 | 콘티넨탈 오토모티브 게엠베하 | 유체 인젝터 |
| KR102373288B1 (ko) | 2013-12-03 | 2022-03-10 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| CA2944755A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US10077267B2 (en) | 2014-04-04 | 2018-09-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2015191554A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of use to treat schizophrenia |
| TW201613564A (en) * | 2014-08-06 | 2016-04-16 | Tty Biopharm Co Ltd | Process for the preparation of sustained-release microparticles having a controllable release profile |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| CA3015557C (en) | 2014-11-07 | 2019-07-16 | Indivior Uk Limited | The use of sustained-release buprenorphine formulations for the treatment of pain or opioid use disorders |
| RU2730996C2 (ru) | 2015-06-03 | 2020-08-26 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Системы установки и извлечения имплантата |
| US20200155449A1 (en) | 2015-11-16 | 2020-05-21 | Medincell | Method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
| EP3390449A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antibodies to risperidone and use thereof |
| PL3838274T3 (pl) | 2016-01-26 | 2024-04-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN |
| DK3407889T3 (da) | 2016-03-25 | 2021-08-09 | Intra Cellular Therapies Inc | Organiske forbindelser og deres anvendelse til behandling og forebyggelse af lidelser i centralnervesystemet |
| US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| EP3525763B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
| EP3562484B1 (en) | 2016-12-29 | 2021-08-25 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivatives useful in the treatment of cns disorders |
| WO2018126140A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| JP7286542B2 (ja) | 2017-01-03 | 2023-06-05 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法 |
| RU2767410C2 (ru) | 2017-03-24 | 2022-03-17 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Новые композиции и способы |
| US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
| EP3658144B1 (en) | 2017-07-26 | 2022-01-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyridopyrroloquinoxaline compounds, their compositions and uses in therapy |
| WO2019023062A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
| RU2702012C2 (ru) * | 2017-10-24 | 2019-10-03 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей пентоксифиллин |
| US20210008065A1 (en) | 2018-03-23 | 2021-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CN112040940A (zh) | 2018-03-23 | 2020-12-04 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
| EP3801527B1 (en) | 2018-06-08 | 2025-02-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Fused gamma-carbolines for acute treatment of anxiety or depression |
| PE20210047A1 (es) | 2018-06-12 | 2021-01-08 | Farm Rovi Lab Sa | Composicion inyectable |
| USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
| US12144808B2 (en) | 2018-08-29 | 2024-11-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| WO2020047408A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| BR112021003655A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | métodos novos |
| EP4424686A1 (en) * | 2018-10-22 | 2024-09-04 | The General Hospital Corporation | Complexes and ligands |
| WO2020131899A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compound |
| WO2021007245A1 (en) | 2019-07-07 | 2021-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| EP4072554A4 (en) | 2019-12-11 | 2023-12-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC CONNECTION |
| CA3210098A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Oakwood Laboratories, Llc | Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same |
| HUP2100259A1 (hu) | 2021-07-07 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények |
| US12594236B2 (en) | 2021-07-16 | 2026-04-07 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition |
| US12318387B2 (en) | 2021-07-16 | 2025-06-03 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition |
| TW202313047A (zh) | 2021-09-21 | 2023-04-01 | 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 | 抗精神病可注射儲積型組合物 |
| CN119486738A (zh) | 2022-05-18 | 2025-02-18 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| US12414948B2 (en) | 2022-05-18 | 2025-09-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods |
| CA3248062A1 (en) | 2022-05-18 | 2025-07-10 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Extended-release injectable compositions intended for use in treatment with risperidone in conjunction with CYP2D6 enzyme inhibitors |
| WO2024145659A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor |
| EP4714434A1 (en) | 2023-05-19 | 2026-03-25 | Aulbio Co., Ltd. | Microsphere comprising thyrazepatide, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same |
| EP4721726A1 (en) | 2023-06-02 | 2026-04-08 | Aulbio Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising glp-1 receptor agonist, gip/glp-1 receptor agonist and/or glp-1/gip/gcg receptor triple agonist |
| WO2025111568A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Lumateperone and analogues, as 5-ht2a or 5-ht2a/d2 receptor modulators, for use in the treatment of psychiatric disorders caused by viral, bacterial, or autoimmune encephalitis, and of psychiatric symptoms thereof |
| WO2026011136A1 (en) | 2024-07-03 | 2026-01-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2026011166A1 (en) | 2024-07-03 | 2026-01-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycles for use in the treatment of diseases involving the 5-ht2a receptor |
Family Cites Families (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL280825A (bg) * | 1962-07-11 | |||
| US3197180A (en) * | 1963-10-11 | 1965-07-27 | Chemineer | Mixing device |
| US3415493A (en) * | 1967-08-21 | 1968-12-10 | Chemineer | Mixing device |
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| GB1351811A (en) * | 1971-05-07 | 1974-05-01 | Kenics Corp | Mixing device |
| JPS523342B2 (bg) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| US4034965A (en) * | 1973-12-27 | 1977-07-12 | Komax Systems, Inc. | Material distributing and mixing apparatus |
| US3923288A (en) * | 1973-12-27 | 1975-12-02 | Komax Systems Inc | Material mixing apparatus |
| US4128641A (en) * | 1975-07-31 | 1978-12-05 | Hzi Research Center Inc. | Tetracyclic psychotropic drug |
| US4111402A (en) * | 1976-10-05 | 1978-09-05 | Chemineer, Inc. | Motionless mixer |
| JPS54127064A (en) * | 1978-03-06 | 1979-10-02 | Komax Systems Inc | Charging instrument of stationary mixer |
| DE2822096A1 (de) * | 1978-05-20 | 1979-11-22 | Bayer Ag | Gebohrte mischelemente fuer statische und dynamische mischer |
| US4489055A (en) * | 1978-07-19 | 1984-12-18 | N.V. Sopar S.A. | Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use |
| US4208136A (en) * | 1978-12-01 | 1980-06-17 | Komax Systems, Inc. | Static mixing apparatus |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| US4329331A (en) * | 1980-03-13 | 1982-05-11 | Kallick Charles A | Diagnostic method for detection of systemic lupus erythematosus |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4324870A (en) * | 1980-06-23 | 1982-04-13 | Uniroyal, Inc. | Scorch-safe acceleration of urethane vulcanization of unsaturated rubbers |
| US4337261A (en) * | 1980-07-28 | 1982-06-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| ATE24283T1 (de) * | 1981-07-28 | 1987-01-15 | Statiflo Inc | Statischer mischer. |
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4529727A (en) * | 1982-04-21 | 1985-07-16 | Janssen Pharmaceutical, N.V. | Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines |
| US4798786A (en) * | 1982-05-06 | 1989-01-17 | Stolle Research And Development Corporation | Living cells encapsulated in crosslinked protein |
| GB2120113B (en) * | 1982-05-13 | 1985-10-09 | Komax Systems Inc | Mixing in flow |
| US4808007A (en) * | 1982-05-13 | 1989-02-28 | Komax Systems, Inc. | Dual viscosity mixer |
| US4542025A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4511258A (en) * | 1983-03-25 | 1985-04-16 | Koflo Corporation | Static material mixing apparatus |
| US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
| DE3376660D1 (en) * | 1983-06-22 | 1988-06-23 | Stolle Res & Dev | Encapsulated cells, their method of preparation and use |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4708861A (en) * | 1984-02-15 | 1987-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome-gel compositions |
| US4696258A (en) * | 1984-04-04 | 1987-09-29 | The Magrath Company | Method and substance for the detection of cows in estrus |
| US4585482A (en) * | 1984-05-25 | 1986-04-29 | Southern Research Institute | Long-acting biocidal compositions and method therefor |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US4665075A (en) * | 1984-12-05 | 1987-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines |
| US4614440A (en) * | 1985-03-21 | 1986-09-30 | Komax Systems, Inc. | Stacked motionless mixer |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US4689330A (en) * | 1985-04-15 | 1987-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| US4616937A (en) * | 1985-04-16 | 1986-10-14 | Komax Systems, Inc. | Intermittent mixing apparatus |
| NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| US4643584A (en) * | 1985-09-11 | 1987-02-17 | Koch Engineering Company, Inc. | Motionless mixer |
| US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
| EP0248531A3 (en) * | 1986-05-02 | 1988-09-28 | Southern Research Institute | Encapsulated nucleic acids |
| NZ221411A (en) * | 1986-08-11 | 1989-10-27 | Innovata Biomed Ltd | Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant |
| US4765204A (en) * | 1986-09-03 | 1988-08-23 | Koch Engineering Company, Inc. | Method of manufacturing a motionless mixer |
| US4731205A (en) * | 1986-09-08 | 1988-03-15 | Koch Engineering Company, Inc. | Random packing for fluid contact devices and method of preparing said packing |
| US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| IL84167A (en) * | 1986-10-24 | 1991-04-15 | Southern Res Inst | Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation |
| JPS63122620A (ja) * | 1986-11-12 | 1988-05-26 | Sanraku Inc | ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法 |
| US4753535A (en) * | 1987-03-16 | 1988-06-28 | Komax Systems, Inc. | Motionless mixer |
| US4793713A (en) * | 1987-04-06 | 1988-12-27 | Komax Systems, Inc. | Rotary mixer |
| US4883666A (en) * | 1987-04-29 | 1989-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders |
| US5143661A (en) | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| IT1216570B (it) * | 1988-04-08 | 1990-03-08 | Vectorpharma Int | Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione. |
| EP0349486A3 (de) * | 1988-06-29 | 1990-12-05 | Ciba-Geigy Ag | Azofarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung |
| US4936689A (en) * | 1988-07-11 | 1990-06-26 | Koflo Corporation | Static material mixing apparatus |
| CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Janssen Pharmaceutica, Naamloze Vennootschap | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
| DK0471036T4 (da) * | 1989-05-04 | 2004-07-19 | Southern Res Inst | Indkapslingsfremgangsmåde |
| HU221294B1 (en) | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| EP0489108B1 (en) | 1989-08-21 | 1996-03-13 | Beth Israel Hospital Association | Use of spiperone derivatives for immunosuppression |
| US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
| WO1991013595A1 (en) * | 1990-03-15 | 1991-09-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
| DE69129770T2 (de) | 1990-04-13 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| WO1991017772A1 (en) * | 1990-05-16 | 1991-11-28 | Southern Research Institute | Controlled release dopamine and its use to stimulate nerve fiber growth |
| MY108621A (en) * | 1990-08-01 | 1996-10-31 | Novartis Ag | Polylactide preparation and purification |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| JP3180421B2 (ja) * | 1992-03-30 | 2001-06-25 | 日本電気株式会社 | テスト回路を内蔵したアナログ・ディジタル混在マスタ |
| DE4223169C1 (de) | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
| DE69327542T2 (de) * | 1992-11-17 | 2000-07-06 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ein antipsychotikum enthaltende mikrokugel zur verzögerten freisetzung und verfahren für ihre herstellung |
| DE4244466C2 (de) | 1992-12-24 | 1995-02-23 | Pharmatech Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten |
| TW376319B (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
| EP0724433B1 (en) | 1993-10-22 | 1998-12-30 | Genentech, Inc. | Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step |
| US6080429A (en) | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US5650173A (en) * | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| CN1074923C (zh) * | 1993-11-19 | 2001-11-21 | 詹森药业有限公司 | 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类 |
| EP2283821A1 (en) * | 1993-11-19 | 2011-02-16 | Alkermes, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| JP4259610B2 (ja) | 1994-04-08 | 2009-04-30 | キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド | 液体デリバリー組成物 |
| US5453425A (en) * | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| DE69819145T2 (de) | 1997-04-17 | 2004-08-19 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Bioabbaubare mikropartikeln mit verzögerter wirkstofffreisetzung |
| SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| US6224794B1 (en) | 1998-05-06 | 2001-05-01 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Methods for microsphere production |
| SE9903236D0 (sv) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Astra Ab | Method to obtain microparticles |
| DE10055742B4 (de) | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
-
1994
- 1994-11-11 CN CN94194190A patent/CN1074923C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 HU HU9501942A patent/HU219487B/hu unknown
- 1994-11-11 SI SI9430473T patent/SI0729357T1/xx unknown
- 1994-11-11 RO RO96-01013A patent/RO119224B1/ro unknown
- 1994-11-11 SK SK640-96A patent/SK282231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 NZ NZ276088A patent/NZ276088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 KR KR1019960702565A patent/KR100354270B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 SG SG1996001627A patent/SG47445A1/en unknown
- 1994-11-11 EP EP95900721A patent/EP0729357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 CZ CZ19961373A patent/CZ293764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 RU RU96113054/14A patent/RU2178695C2/ru active
- 1994-11-11 PT PT95900721T patent/PT729357E/pt unknown
- 1994-11-11 AU AU81425/94A patent/AU694147B2/en not_active Expired
- 1994-11-11 DK DK95900721T patent/DK0729357T3/da active
- 1994-11-11 PL PL94314481A patent/PL314481A1/xx unknown
- 1994-11-11 JP JP51420695A patent/JP3645906B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 AT AT95900721T patent/ATE288270T1/de active
- 1994-11-11 WO PCT/EP1994/003754 patent/WO1995013814A1/en not_active Ceased
- 1994-11-11 DE DE69434258T patent/DE69434258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 ES ES95900721T patent/ES2236700T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-15 IL IL11164794A patent/IL111647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 ZA ZA949191A patent/ZA949191B/xx unknown
- 1994-11-18 MX MX9408969A patent/MX9408969A/es unknown
- 1994-11-18 MY MYPI94003088A patent/MY113298A/en unknown
-
1995
- 1995-03-14 US US08/403,432 patent/US5688801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-17 FI FI962111A patent/FI117122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 NO NO962040A patent/NO309226B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 BG BG100632A patent/BG63246B1/bg unknown
-
1997
- 1997-02-28 US US08/808,261 patent/US5770231A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-12 US US09/005,549 patent/US5965168A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-18 US US09/252,486 patent/US6110921A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-26 US US09/578,908 patent/US6368632B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-29 US US10/058,072 patent/US6544559B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-06 US US10/359,226 patent/US6803055B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401182A patent/CL2004001182A1/es unknown
- 2004-08-18 US US10/920,422 patent/US7118763B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-02 US US11/365,625 patent/US20060182810A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-13 US US11/826,381 patent/US20080069885A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-13 US US11/826,384 patent/US7547452B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63246B1 (bg) | Микрокапсулирани 3-пиперидинил-заместени 1,2- бензизоксазоли и 1,2-бензизотиазоли | |
| US6482440B2 (en) | Long acting antidepressant microparticles | |
| JPH11511763A (ja) | 安全な局所麻酔の提供方法 | |
| CA2302762A1 (en) | Controlled release microsphere delivery system | |
| WO2006032202A1 (fr) | Formulation à libération lente et prolongée contenant un agoniste du récepteur de la dopamine et son procédé de préparation | |
| CA3164597A1 (en) | Cariprazine release formulations | |
| EP1389468A1 (en) | Compositions for promoting healing of bone fracture | |
| CA2175370C (en) | Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles | |
| HK1059889A (en) | Compositions for promoting healing of bone fracture |