BG97576A - Метод за получаване на формотерол и съединения от същата група - Google Patents
Метод за получаване на формотерол и съединения от същата група Download PDFInfo
- Publication number
- BG97576A BG97576A BG97576A BG9757693A BG97576A BG 97576 A BG97576 A BG 97576A BG 97576 A BG97576 A BG 97576A BG 9757693 A BG9757693 A BG 9757693A BG 97576 A BG97576 A BG 97576A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- alkyl group
- chain alkyl
- carbon atoms
- straight
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 19
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- -1 (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzyl Chemical group 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2OC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001729 Ammonium fumarate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019297 ammonium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- CKKXWJDFFQPBQL-SEPHDYHBSA-N azane;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound N.N.OC(=O)\C=C\C(O)=O CKKXWJDFFQPBQL-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEGYEDYHPHMHGK-UHFFFAOYSA-N para-methoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 NEGYEDYHPHMHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
По метода се получават формотерол, съединения от същата група и техни производни с обща формула както и техни фармакологично и фармацевтично приемливи фумаратни соли и солвати. 9 претенции
Description
Изобретението ое отнася до подобрен и опростен метод за получаване на формотерол н сродни съединения и тяхни производни, както и тяхна фармакологични и фармацевтични приемливи фумаратни соли и/или солната. Изобретението ое отнася също така до нови съединения както са дефинирани н претенция 9, Формотерол е бронходнлататор о продължи* телно действие и насока оелективност. При симптометричка терапия на обструктивни дихателни заболявания се предпочита прилагане чрез инхалация на 52-адреноцепторни агонисти.
При прилагане чрез инхалация дозата От лекарственото средство попада директно в дихателните пътища. По този начин съществува възмоз костта за намаляване иа дозировката о което се свеждат до минимум нежеланите странични ефекти. Недостатъците на съществуващите понастояц бронходилататори е тяхното сравнително кратко време на активност.
•
Изследванията с формотерол приложен чрез инхалация показват неговото много по-продължително въздействие в сравнение с всички намиращи се на пазаря бронходилататори. При използването на съединение с продъл• * · * * · · * . · « · * жителю действие може да се избегне нощтния асматичен задух» който така често причинява значително неспокойствие и безсилие при пациентите. Формотерол дава възможност за по-малка необходимост от нощно ставане и разхождане. Формотерол е регистриран в Япония от 1986 г.
за орално приложение.
Формотерол притежава два асиметрични въглеродни атома в молекулата си. Използва се като фумаратна сол на един от двата възможни чифта енантиомери на З-формамидо-4-хидрокси- χ -/М/1-метил-2-(р-метоксифенил)етил/амино-метил/бензилов алкохол· Формотерол се състои о1 енантиомерите които имат 11 + S5 конфигурация.
Първоначално формотерол е описан в /1/» на който съответствува в Германия /2/.
В /3/ са описани някой ^ -аминометилбензилови алкохолни производни които представляват междинни продукти при получаването на крайни съединения намиращи приложения като бронходилататори. В пример 3 на по-горния източник е описано получаването на З-формамидо-4-хидрокси*( К-бензил-Н-изопропиламинометил) бензилалкохол ·
Описанит^тук синтетични методи за получаване на формотерол се отнасят до нуклеофилна заместителна реакция на амин с бромкетон съгласно следната схема:
Редуцирането на нитрогрупата ое извършва били д Fe/НСХ или с 5^/НСХ след което се формилира със смес от мравчена киселина и оцетен анхидрид. При използването на оцетен анхидрид е доказано че се /
получават нежелани ацетилмрани продукти. Разделянето на двата чифта енантиомери е трудно и продължително тъй като са необходими няколко
- 3 прекристалхвацш за да се получи достатъчно чидт продума·
В /4/ е описан метод при който оубституиран кетон се подлага на редуктивно алкилиране със съответен амин·
В Д/ е описан метод за синтезиране на формотерол чрез реакция на купелуване между З-формамидо-4-бонзилоксифенилокоиран и незащитен 2-(4-метоксифенил)-1-метилетил амин и за да се получи крайния продукт се минава през няколко допълнителни етапа (използване на кронови етери, флуороводородна киселина, разтворители като бензол и метиленхлори които предизвикват проблеми тъй като са вредни за здравето и причиняват замръсяване на околната среда, НСООН/оцетен анхидрид и т.н.).
Синтезата на формотерол и сродни нему съединения са също така описани в /6/. При този метода като ключови междинни съединения се из ползват З-нитро-4-беизилоксм- сх -(N-субституираии аминометил) беивжл алкохоли. Отказали са се от използването на Реней-никел при редуцирането на нитро групата поради това че об явяват затруднения при получаването на чист продукт ако не се премине през етап на хроматография ране. Цялостната методика за получаване на 3-амиио-4~бензилокси- (N-субституярани аминометил)бензил алкохоли, описана на страница 1373 от горния източник, включва труден и обременителен етап на колонно хроматографиране върху силикагел като се използва бензол-етилацетат за елуент.
Съществува необходимостта от синтезиране на формотерол фумарат (като дмхидрат) по опростена методика при която малко да се замръсява околната среда, примерно като се елиминират разтворители като бензол·
Настоящето изобретение ое отнася до метод за получаване на съединение с обща формула I
:)u
-> - 4 -(-'П-а - е м - с © - осм3
Μ Μ г >_· Г\ '
X в която 2^ означава водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова трупа съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома»
А означава или
в която 1 е водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова гру па съдържаща 1-5 въглеродни атома и 2^ ® водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова гр па съдържаща 1-5 въглеродни атома; или
- N - в която 2 има значенията посочени по- горе» или фармацевтично приемлив фумарат и/или солват на горното съединени* под формата на чист рацемат или като смес от четирите изомера чрез
а) взаимодействие на [Οι
е.·'..
4N4 -CH, i и
II
III за да се получи съединението IV
б) редуциране и формжлжране иа съединение IV за да ое получи съедж-
в) образуване на фумарата на съединение V и отново разтваряне на рацематите чрез прекристализиране,
г) екстрахиране на базата на желания рацемат на съединението о формула V,
д) хидрогенолизиране на защитните бензилови групи на базата на съединението V за да се получи съединение с формула 1 в което А е -II- и Ι-. е водород и евентуално х н
е) образуване на фумарат и/или солват на съединение I и евентуално 1
I .
ж) когато А е или - Н където 1 е водород или правоверижна ig или е разклонена верига алкилова група притежаваща 1-5 въглеродни атома и 12 Q водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова група притежаваща 1-5 въглерод атома:или - N - в която 1 е правоверижна или с разклонена верига
I алкилова група притежаваща 1-5 въглеродни атома ! има значенията посочени по-гореу алкилиране на съединение получено в етап д) или е).
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение то се отнася до ново съединение с обща формула
в която 1| е водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома t
А означава или 1
I
- N - където 1 е правоверижна или с разклона Ig на верига алкилова група съдържаща 1 5 въглеродни атома и 1? е водород или правоверижна или о разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома; или
- Η - в която В нм. значенията посочени по-горе, к
негов фармацевтично приемлив фумарат и/или солват» под формата иа /
чисти рацемати или смес от четирите изомера·
Изходният продукт 4-бензилокси-З-нитро-стиреноксид (4-бензилокси-З-нитро-фенилоксиран) (II) се получава съгласно метода описан з j. Med. che®. 17» 49 (19747 от Кайзер и съавтори»
V
H2 паладай върху
ВЪГЛвН
)Μ f 1/2 фумарат f й20
Съгласно настоящето изобретение формотерол, т,е. съединението с формула I в която 2 и са водород, се получава чрез а) взаимодействие на
- ОСМ3
III в присъствие на разтворител като низши алкохоли при температури на κι кипеие или в отсъствие на разтворител при температура за предпочитане 80 - 120° С, за да се получи съединение IV
Ю1 . . ί
Ф f :ί , 2 Γ U - ( U, - -ί. Μ
A,. I ·' Η еж
- оси,
0JV
б) редуциране и формилиране на*съединение IV за да се получи съединение V или в един етап с примерно РенеЙ-никел/мравчена киселина или в два етапа ( каталитична редукция на нитро групата, например върху платина в полярен разтворител, като низши алкохоли и/или естери, за • · » » · ···· · * ·· Μ « • * '* * * · ® е« ft 4 ♦ * '· · * » .« · ·. β- -· * w · '* ·= ь · ·· ···· · ·'· · · · · · · предпочитане If 02 в метанол или по-добре Pl /С в етилацетат» за да се получи съединението Па, последвано от формилиране, например в б 10 кратен излишък на мравчена киселина). Предпочита се» етапа на фор мирдене да се проведе при температура 20 - 90° С в продължение на 1 до 24 часа. Сместа от двата рацемата на V (21 t 55 и съответно I5 + 51) след това се разделя чрез
в) трансформиране на аминовата база в нейната фумарова сол за да се равдели чрез фракционна кристализация в система от разтворители състояща се от етилацетат, изопропилацетат и/или метил изобутилкетон. Много ефективна е система от разтворители която включва също така малки количества (за предпочитане по-малко от 15 %) по-полярни разтв рителн от споменатите по-горе, като например диметилформамид (ДМФ), диметилсулфоксид (ДМСО) и/или метанол· Предпочитана система от разтв рителн е тази съдържаща етилацетат и малко количество диметилформами диметилоулфоксид или метанол. Присъствието на разтворител като димет: лформамид е много важно тъй като се повишава разтворимостта при което се подобрява чистотата на желания диастереомир.
Етап д) представлява обичайна хидрогенолиза на защитните бензилови групи на амикобазата V, което се извършва по известния начин с плати иа» паладий и никелов катализатор в полярен разтворител като етанол» изопропанол или етилацетат или в смес от тези разтворители» при нормална или по-висока температура и налягане. След това може да се про веде едно просто прекристализиране на формотерол базата в изопропанол или по-добре в изопропанол-вода. Тази прекристализация трябва да се направи при възможно най-ниска температура (например под 45° С).
В етап е) формотеролът може след това да се трансформира във фумаратната си сол и/или в со^ат и да се прекристализира в полярен разтворител (изопропанол, етанол и други подобни) в воито ое съдържа малко вода (2 - 25%, 8а предпочитане 20 %) с оглед да се получат под ходящ^ твърди свойства на съединението (хидрата) за етапа на микро низиране. Обикновено съединенията ‘дъществуваткатбсолвати (хидрати) при което има възможност за различни кристални структури (полиморфизъм).
Разтворителите могат да бъдат или да не бъдат цялостно изпарени при отделните етапи на процеса, flo технически причини се предпочита те да не се изпаряват.
В скучайте когато 2 във формула I означава правоверияна или с р разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома» i като например метилова» етилова» пропилова» изопропилова, необходим е допълнителен етап ж) в който съединението получено в етап д) или е) се алкилира по обичайния начин» като например чрез нуклеофилио заместване с алкилхалогенид или чрез редуктивно алкилиране.
означава във формула I предимно водород или правоверижна алкш лова група съдържаща 1 до 3 въглеродни атома.
ПРИМЕРИ
По-нататък изобретението се илюстрира със следващите примери» без те да го ограничават.
МЕТОДИ ЗА ИЗПИТВАНЕ
Чистотата на синтезираните съединения се определя чрез високоефективна течна хроматография с УВ детектор при използване на 1ихросфер 2Р Селект В 5 мкм (125 х 4 мм) колона при следните условия: Система^:
мобилна фаза (подвижна фаза) : CH^CN {фосфатен буфер pH 4.95 (55 : 45) установена дължина на вълната : 280 нм
| скорост на протичане време на задържане (мин) | : 1.0 ил/шга ί 11 4.8( III 1.9| IV 15 (В, Ь5) 17 («Ь ,Я)1 IVa 6.7| V 5.5 |
| Системя 8ι Подвижна фаза | : CHjCN:етанол{фосфатен буфер pH 4.95 |
- 10 установена дължина на вълната (24” 8 16 ГЙ7
280 (220) нм
скорост на протичане:
време на задържане (мин)s
Система Ct
Подвижна фаза:
установена дължина на вълната : скорост на протичане:
време на задържане (мин):
1.0 мл/мин
V 40 (BE, S5) 48 (15. 5«)
Сй3СШетанол:0.1 М Ш#0Ао в 0.1 М
НОАо (11 : 11 8 78)
280 им
0.8 мл/мин
I 8.7
Протичането на реакциите непрекъснато се проследява чрез високо ефективна течна хроматография и посочените данни за добив /чистота са взети направо от хроматограмата, освен ако е казано друго. ПОЛУЧАВАНЕ НА СЪЕДИНЕНИЯТА
СИНТЕЗ НА СЪЕДИНЕНИЕТО С ФОРМУЛА IV (етап а)
4-Бен8Нлокси~3-ни2ро-отиреноксид (II, 0.5 мода, 135.8 г) и рметоксифенил-2-бензиламинопропан (Ш, 0.55 мола, 140.5 г) се бъркат в атмосфера на азот при 90°C в продължение на 69 часа (бе8 разтворител). Тъмният сироп (267.0 г) се състои от 94 % съединение IV със съотношение на диастереомерите 43 : 57 (Система А).
СИНТЕЗ НА СЪЕДИНЕНИЕ С ФОРМУЛА V (етап б)
Метод А (в два етапа). Тъмният сироп (IV, 133.5 г) в метанол (1.5 л) ое хидрогенира над 1.5 г Pt 02 х Н20 а₽я залягане от 2 - 4 бара в продължение на 3 часа. Получава се съединението Па с чистота 91 % (Система А).
Разтворителят ое филтрува и изпарява след което ое прибавя оеде кратен излишък на мравчена киселина. След престояване в продължение на 24 часа при 20°С ое получава съединението с формула V с чистота 87 % (система А) след изпаряване. Реакционната смес се използва бев да се пречиства допълнително.
- 11 * ' * * * ·»···· « * w «· · · ’ - е < <· ·»·*·.* - fc * н ·. ·
АЛТЕРНАТИВНА СИНТЕЗА НА СЩИНЕНИЙТА IV И V
4-Бен8илокси-3-нитро-стиренов окис (II» 16* мола, **.5 кг) и р-метоксифеиил-2-бензжламжнопропан (III, 179 мола, *5.8 кг) се бъркат в атмосфера на азот при 98° С в продължение на 65 часа (бв8 разтворител). Към тъмния сироп, разтворен в етилацетат (350 л)? се прибавя Н/С (5.6 кг). Хидрира се с газообразен водород и след изваряване на разтворителя се получава омаслена твърда маса на съединение с формула V с 91.3 %-на чистота. Продуктът се използва без допълните; но пречистване.
Метод В (в един етап)
Тъмният сироп (IV, 5.0 г), РенеМ-никел (5 г) и 75 % (обем/обем) водна мравчена киселина (50 мл) се нагряват при кипене на обратен хлхладник в продължение на 1 час. Сместа се филтрува и филтратът меда йивадвнведиромивки се екстрахират с хлороформ. Екстракта ое промива с наситен разтвор иа натриев бикарбонат, с вода и се суши над натриев сулфат. Маслообразният остатък се хроматографнра в колона със силикагел като за елуент се използва петролеев етер (*0 - 60° С)/ етилацетат (7.5 : 6) за да ое получи чистото съединение V (2.8 г). РАЗДЕЛЯНЕ НА ДИАСТЕРЕОИЕРИТЕ (етап в)
Към фумарова киселина (0.62 мола, 72.5 г) разтворена в метанол (2 л) се прибавя реакционната смес съдържаща съединение V (около 1.2 мола) в мравчена киселина. Разтворителите се изпаряват при 50°С и полученият кафяв сироп се разтваря в етилацетат (7.5 л) при нагряван При охлаждане се получават светлокафяви кристали от съединение V фумарат които се филтруват, промиват се с етилацетат (1 л) и ое сушат във вакуум при *0° С 20 мивдти. Продуктът се състои от диаотерео мери в съотношение 8* : 16 (система В) (1.12 мела, 65*·? г).
1.10 мола (6*4.7 г) от съединение V фумарат в етилацетат (7.5 л се нагрява на обратен хладник до кипене, прибавя ое дмметилформамид (750 мл) и получения бистър разтвор се оставя при стайна температура в продължение на 4 дни. Образуват се светлокафяви кристали които се промиват о етилацетат (1.5 л) и се сушат във вакум при 40° С 4 часа за да ое получи продукт в който съотношението на диастереомерите е
98.5 * 1.5. При повтаряне на прекристализацията се получава чистота на рацемата на съединение V почти 100 % и при добър добив (система В) Бетод В (в един етап)
Тъмният сироп (IV, 5.0 г),Реней~никел (5.0 г) и 75 $-на (обем/ обем) водна мравчена киселина (50 мл) се нагряват при кипене на обратен хладник в продължение на 1 час. Сместа се филтрува и филтрата и промивките ое разреждат с вода и се екстрахират с хлороформ. Екстракта се промива о наситен разтвор на натриев бикарбонат, о вода и се суши над натриев сулфат, ^аслообразният остатък ое хроматографира bbj ху колона със силикагел като за елуент се използва петролеев етер (40 - 60°С)/етилацетат. (7.5 : 6) при което ое получава чистото съед» нение V (1.8 г).
РАЗДЕЛЯНЕ НА ДИАСТЕРЕОМЕРИТЕ (етап в)
Към фуиарова киселина (0.62 мола, 72.5 г), разтворена в метанол . (2 л), се прибавя реакционната смес състояща се от съединение V (око· ΰ
ло 1.25 мола) в мравчена киселина. След като се изпаря! разтворители' *
при 50° С, кафявият сироп се разтваря в етилацетат (7.5 л) при нагряване. При охлаждане се получават светлокафяви кристали от съединение V фумарат които се филтруват, промиват се с етилацетат (1 л) и се су шат под вакуум при 40° С в продължение на 20 миед... Продуктът (1.12 мола, 654.7 г) съдържа диастереомерите в съотношение 84 : 16 (система 3).
1.10 мола (644.7 г) от съединение V фумарат в етилацетат (7.5 л се нагрява при кипене на обратен хладник, прибавя се диметилформамид (750 мл) и бистрият разтвор се оставя да престои 4 дни при стайна те пература. Образуваните светлокафяви кристали се промиват с етилацетат (1.5 л) и се сушат във вакуум при 40° С 4 часа при което се по-
- 15 лучава съотношение на дастереомерите *98.5 ! 1.5. *йрй* повторна преир кристализация ое получава почти 100 % чист рацемат на съединението V с добър добив (система В).
СИНТЕЗ НА ОБЕДИНЕНИЕ I
Етап г)
Защитена (Н.Оидибензилирана) формотерол база (V) се получава чрез екотрахиране на съединение V фумарат (0.28 мола, 164.1 г) о етилацетат/амоняк (2s1) 2М, (1.5 л).
Етап д)
При хидриране на съединение V (0.28 мода) в етанол (2.5 л) с 5 % Р4 Λ (16.0 г) при налягане от 45 фунта/инч^ в продължение на ед иа нощ се получава след филтруване и изпаряване на разтворителя форм терол база (0.23 мода» 78 г (82 Й! чистота 99.2 Й.
След прекриотализация от изопропанол (1.1 л) се повишава чистотата на 99.8 При алтернативен начин на прекристализиране, когато се използва смес от изопропанолДода (примерно в съотношение 85 5 15 и поддържане га възможно по-ниска температура (примерно под 45° С) се получава дори по-висока чистота (повече от 99.9 %), Етап е)
Към формотерол база (0.176 мола, 60.6 г) в изопропанол (960 мл) и вода (200 мл) се прибавя фумарова киселина (0.688 мода, 10.21 r)t » >
При нагряване се получава бистър разтвор. След престояване при отайв температура образуваните кристали се филтруват, промиват се с изопрс панол (2 х 50 мл) и се сушат във вакуум при 45° С два дни. Образуваният формотерол фумарат дихидрат (0.17 мола, 69.7 г) има чистота 99. % и чистота на диастереомера 99.8 % (система С). ^Н-ЯМР (Вариан VXE 300, деутериран диметилоулфоксид, химическо отместване в ррм): -СН(СН,)- 0.99 (ЗН, дублет)! СН(СН3)~ 3.0-3.1 (1Н, мултиплет)| 2СН(0Н)- 4.60-4.65 (1Н, мултиплет); -СН2-КН- 2.75-2.9 (2Н,мултиплв1 -СЖСН3)-СНг- 2.44-2.5 , 2.75-2.9 (2Н, два мултидлета)| -0СН3 3.73 • 1* ’* “ ” **···· ” ·**«·* « » * ·> *. r № (ЗН, синглет); -CHO 9.61 (IH, дублет)| -H1H3H0*8.23 (ΪΗ, дублет); -СН«СН- 6.49 (1Н, оииглет).
В масспектъра определящи фрагменти са ύη/г 345 (МН\ 100 %)| 327 (МН* -Н^О, 27 %); 166 (CjOHjSKLjO*, 7.2 %) , което потвърждава структурата.
СИНТЕЗ НА Н-Д-(3-Ф0Р?ДМИД0-4-ХИДР01К;ИЙЕНИЛ)-2Х14ДР0КСй-ЕТИЛ/-К ,П-Д«ТЯЛ-М-(р-МЕТ0КСй-О(-МЕТИЛФЕНШТИЛ)АМОНИЕВ ФУМАРАТ
Смес от формотерол фумарат (500 мг), натриев карбонат (200 мг), метилйодад (5 мл) и ацетонитрил (50 мл) се бъркат едва нощ при отайиа температура. След филтруване и изпаряване на филтрата ое получава маслообразен продукт с твърда коноистенция който се промива е хлоро*· форм. При това се получава суровия 11-/2-( З-формамидо-4-хидроксв-феи < нид)-2-хидроксиетил /-N ,Н-диметил-М-( р-нетокси-^ -метил*фенилетил) амониев фумарат 541 мг (66 %). След прекристализиране от 95 %-ен етанол се получава 98.6 % чистота (Високоефективна течна хроматогрефока система: Ликрссфер ЙР Селект В, 5 мкм, 129x4 мм, 214 нм, градиент на елуиране от ацетонитрил/фосфатен буфер (50 мМ, pH 3) 16/84 до ацетонитрил/фосфатен буфер (70/30), 1 мл/мин). ^Н-ЯМР: -CH(CHj)- 1.17 (ЗН, дублет): N-CHj 3.2 (ЗН, синглет); Ji-CHj 5.3 (ЗН, синглет); -СН (СН^) 4.0 (1Н, мултиплет); -СН(ОЙ) 5.1-5.2 (1Н, иирок дублет)| -СН(ОН) 6.1 (широк оииглет)! -ОСН^ 3.76 (ЗН, синглет); СНО 8*31 (1Н, оииглет)! -NHCH0 9.6 (1Н, синглет); -СН»СН- 6.9 (1Н, синглет).
Масспектърът показва молекулярен пик при ^η/ζ3?3 което съответства на предложената отруктура.
Методът съгласно изобретението се отличава от известните методи за получаване на формотерол фумарат и неговите производни по следните съществени признаци:
1. Като изходен продукт ое използва епоксид
2. Редуциране и формилираяе на нитро групата
5. Ивползване евентуално на съразтзорители пра разделянето на рацематите.
довият метод е по-лесно приложим и крайният продукт се получа*® с по-висока чистота в сравнение с известните методи.
Claims (8)
1. Метод за получаване на съединение с обща формула I в която ίχ означава водород или правоверихна или с разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома,
А където 2 е водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома и 12 е водород или правоверижна или с разклонена ве рита алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома; или
- N - където 1 има значенията посочени по-горе, i
или негов фармацевтично приемлив фумарат и/или солват, под формата на чисти рацемати или на смес от четирите изомер®, чрез
а) взаимодействие на
XII за да ое получи съединеше XV
б) редуциране и формилиране на съединение IV за да ое получи съединение V
в) образуване на фумарата на съединение V и отделяне на ранена тите чрез прекристализиране,
г) екотрахиране на базата на желания рацемат на съединение V,
д) хидрогенолизиране на защитните бензилни групи на съответната база на съединение V за да се получи съединение I в което А означава - N - и е водород и евентуално
Н
е) образуване на фумарат и/или солват на съединение I и евеитуалмо 1
ж) когато А е или - Ν+· в която 2 означава водород или пра
22 воверижна или с разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома и 22 означава водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома; или -Ν - където 2 е правоверижна или
- 17 ί · « <> * * · . · »» ..„ * β * * -- *«, • · · · · · · β · ··· · с разклонена верига алкилова група притежаваща 1-5 въглеродни атома и В| има значенията посочени по-горе, алкилиране на съединението получено в етап д) или е)·
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ сз с това, че етап а) се провежда з присъствието на разтворител,като например низш алкохоли, при температури на кипене или в отсъствие на разтворител,п при температури за предпочитане 80 - 120° С.
3. Метод съгласно всяка от претенциите 1*2, характеризиращ ое с това, че етап 6) се провежда в един етап о Реней-никел/мравчена киселина или в два етапа състоящи се в каталитичио редуциране на нитро % групата след което ое формилира в излишък на мравчена киселина·
4· Метод съгласно всяка от претенциите 1-3, характеризиращ ое о това, че отделянето на рацематите чрез прекристализиране в етап в) се провежда в система от разтворители включваща етилацетат, изопропилацетат и/или метил изобутилкетон,
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че системата от разтворители освен това съдържа малки колкеотва от разтворители които са по-полярни от разтворителите изброени в претенция 4, като например диметилформамид, диметилсулфоксид и/или метанол.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че количеството от по-полярния разтворител е по-малко от 15
7. Метод съгласно всяка от претенциите 1*6, характеризиращ о< е това, че 1 означава водород и е водород·
В. Метод съгласно всяка от претенциите 1 - 6, характеризиращ о с това, че В и/или В^ означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома.
9. Съединение с обща формула I
I в която 2^ означава водород или правоверижна или с разклонена верига алкилова група съдържаща 1 до 5 въглеродни а теша,
А означава или
I «2 в която 2 означава правоверижжа ши о разклонена верига алкилова група съдържаща 1-5 въглеродни атома и Eg означава водород или правове рижна или с разклонена верига алкилова група притежаваща 1-5 въгле родни атома; или -N- в която 2 има значенията посочени по-горе» или тяхун фармацевтично приемлив фумарат и/или солват, под формата на чисти рацемати или на смес от четирите изомера.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9003057A SE9003057D0 (sv) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | New process |
| PCT/SE1991/000643 WO1992005147A1 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | New process for preparing formoterol and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97576A true BG97576A (bg) | 1994-03-31 |
| BG61605B1 BG61605B1 (bg) | 1998-01-30 |
Family
ID=20380456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97576A BG61605B1 (bg) | 1990-09-26 | 1993-03-24 | Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0550612B1 (bg) |
| JP (1) | JP2801401B2 (bg) |
| KR (1) | KR0179639B1 (bg) |
| AT (1) | ATE134990T1 (bg) |
| AU (1) | AU652386B2 (bg) |
| BG (1) | BG61605B1 (bg) |
| CA (1) | CA2091343C (bg) |
| CZ (1) | CZ284256B6 (bg) |
| DE (1) | DE69117768T2 (bg) |
| DK (1) | DK0550612T3 (bg) |
| EE (1) | EE02979B1 (bg) |
| ES (1) | ES2084831T3 (bg) |
| FI (1) | FI111714B (bg) |
| GR (1) | GR3020134T3 (bg) |
| HK (1) | HK52297A (bg) |
| HU (1) | HU214054B (bg) |
| IE (1) | IE74387B1 (bg) |
| IS (1) | IS1684B (bg) |
| LT (1) | LT3813B (bg) |
| LV (1) | LV10770B (bg) |
| NO (1) | NO301709B1 (bg) |
| PL (1) | PL166434B1 (bg) |
| PT (1) | PT99051B (bg) |
| RU (1) | RU2079486C1 (bg) |
| SE (1) | SE9003057D0 (bg) |
| SG (1) | SG43150A1 (bg) |
| SK (1) | SK22793A3 (bg) |
| WO (1) | WO1992005147A1 (bg) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6866839B2 (en) | 1991-04-05 | 2005-03-15 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US6299863B1 (en) | 1992-04-03 | 2001-10-09 | Sepracor Inc. | Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy |
| US5629200A (en) | 1993-11-18 | 1997-05-13 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation |
| SE9404080L (sv) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Ciba Geigy Ag | Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol |
| WO1998021175A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Sepracor, Inc. | Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol |
| US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| US6303145B2 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| WO2002066027A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-08-29 | Universitätsklinikum Charite Medizinische Fakultät Der Humboldt-Universität Zu Berlin, Akademische Verwaltung - Forschung | Mittel zur hemmung von tumorzellen |
| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| WO2008035380A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| EP2205966A2 (en) * | 2007-10-29 | 2010-07-14 | Generics Ýuk¨Limited | Novel chromatography methods |
| EA017627B1 (ru) | 2008-05-13 | 2013-01-30 | Астразенека Аб | Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора |
| CN101921200B (zh) * | 2009-06-16 | 2014-01-15 | 上海医药工业研究院 | 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法 |
| WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
| CN115368250B (zh) * | 2022-09-02 | 2024-07-26 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 拆分福莫特罗手性中间体的方法 |
| CN117682969A (zh) * | 2023-07-31 | 2024-03-12 | 浙江理工大学 | 一种福莫特罗中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2305092A1 (de) | 1972-02-05 | 1973-08-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate |
| GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
| ES2005492A6 (es) | 1987-12-23 | 1989-03-01 | Lasa Lab | Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i). |
-
1990
- 1990-09-26 SE SE9003057A patent/SE9003057D0/xx unknown
-
1991
- 1991-09-25 SG SG1996004479A patent/SG43150A1/en unknown
- 1991-09-25 JP JP3516242A patent/JP2801401B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 AU AU86520/91A patent/AU652386B2/en not_active Expired
- 1991-09-25 DE DE69117768T patent/DE69117768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 ES ES91917624T patent/ES2084831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 WO PCT/SE1991/000643 patent/WO1992005147A1/en not_active Ceased
- 1991-09-25 KR KR1019930700901A patent/KR0179639B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 PL PL91298237A patent/PL166434B1/pl unknown
- 1991-09-25 AT AT91917624T patent/ATE134990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CZ CZ93442A patent/CZ284256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 DK DK91917624.8T patent/DK0550612T3/da active
- 1991-09-25 SK SK22793A patent/SK22793A3/sk unknown
- 1991-09-25 PT PT99051A patent/PT99051B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 EP EP91917624A patent/EP0550612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 HU HU9300867A patent/HU214054B/hu unknown
- 1991-09-25 CA CA002091343A patent/CA2091343C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 RU RU9193005269A patent/RU2079486C1/ru active
- 1991-09-25 IS IS3756A patent/IS1684B/is unknown
- 1991-09-26 IE IE337391A patent/IE74387B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-23 NO NO931058A patent/NO301709B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 BG BG97576A patent/BG61605B1/bg unknown
- 1993-03-25 FI FI931333A patent/FI111714B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 LV LVP-93-1025A patent/LV10770B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1715A patent/LT3813B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400425A patent/EE02979B1/xx unknown
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960401514T patent/GR3020134T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52297A patent/HK52297A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG97576A (bg) | Метод за получаване на формотерол и съединения от същата група | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| HUE028254T2 (en) | Dimetaleate and process for the preparation of an aminocrotonyl compound | |
| HU188353B (en) | Process for producing new xanthine derivatives | |
| EP0391070B1 (en) | Process for the preparation of N-methyl-3-(p-trifluoro-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine and their salts | |
| JPS6033114B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| WO1994001392A1 (fr) | (-)-ritodrine | |
| PT87503B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| JP2690749B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| JP2545105B2 (ja) | ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン−ｎ−アルキル誘導体 | |
| JPH0436156B2 (bg) | ||
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| CN115768774B (zh) | 氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| ES2945714T3 (es) | Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico | |
| EP0178073A1 (en) | amide compounds, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| GB2067195A (en) | 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them | |
| WO2026032320A1 (zh) | 异噁唑啉类药物中间体的制备方法 | |
| KR20230143165A (ko) | 벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 | |
| KR890000173B1 (ko) | 3-부톡시-1-페녹시-2-푸로판올의 제조방법 | |
| JPH06256244A (ja) | インデンストロール誘導体 | |
| JPS6183171A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 |