BG99070A - Химически съединения - Google Patents

Abstract

Неомрежените, неполипептидни полимери съдържат биоразграждащи се липофилни странични вериги, включващи метилендиестерни единици с формула -[-со-о-с/r1r2/-о-со-]-, в която всеки от r1 и r2 означава водороден атом или прикрепена към въглерод моновалентна органична група или r1 и r2 заедно образуват прикрепена към въглерода двувалентна органична група. Липофилните части могат да се отцепят чрез биоразграждане до получаване на полимер, разтворим въввода.

Description

ХИМИЧЕСКИ СЪЕДИНЕНИЯ

Настоящото изобретение се отнася до биоразграждащи се полимери, по-специално до липофилни полимери, които са в състояни да се биоразградят до образуване на разтворими във вода полимери.

Биоразграждащи се полимери са били използвани отдавна в областта на медицината, например за осигуряване на биоразграждащи се имплантни материали и доставящи системи за забавено освобождаване на лекарства.В момента те са обект на по-широк интерес във връзка с преодоляване на проблемите със замърсяването на околната среда от дълготрайни опаковащи материали, домашни изделия, детергенти и други.

Съществува необходимост също така от полимери, които при тяхното пълно или частично разлагане по химически или биологическ начин дават сигурни нетоксични и лесно отстраняващи се продукти.

Най-общо, биоразграждането включва обикновено ензимна хидролиза на дадени химически връзки в полимера, особено естерни, уретанови или амидни групи, които иначе са стабилни в отсъствието на ензими. Такава хидролиза може да бъде осъществена допълнително или алтернативно в присъствието на киселини или основи.Така, за опаковъчни материали са подходящи алифатни полиестери, каквито са поликапролактон, полиетиленадипат и полигликолова киселина,въпрек че полиетилентерефталата, който се използува много широко в текстилни материали и при влакна, е устойчив спрямо биоразграждак

В областта на медицината представляват интерес резорбиращи се полимери за употреба при хирургически шевове, както и при съшиване на рани, за резорбиращи се имплантни материали при лечението на остеомиелит и други костни връзки, за скоби за тъкани и мрежести тампони за спиране на кръвотечение, анастомоза, както и като системи за доставяне на лекарство и диагностични средства..

В теаи области на приложение, полимлечна киселина, полигликолова киселина, поли /Ъ -лактид-съ-гликолид/, полидиоксанон, поли /гликолид-съ-триметиленкарбонат/, поли /етиленкарбонат/, поли /иминокарбонати/, полихидроксибутират, поли / аминокиселина/, поли /естер-амиди/, поли /ортоестери/ и поли /анхидриди/ са!били предложени (Т.Н.Barrows, Clinical Materials 1. (4986),рр 255-25?) както и естествени продукти, такива като полизахариди.В частност, САЩ — А — 4180646 описва нови поли /ортоестери/ за употреба при мвого широк обхват от продукти.

В наша сродна Международна патентна заявка № VV092/04392, съдържанието на която е включено тук чрез цитиране, са описани широк обхват от полимери, които се характеризират с това, че съдържат незадължително заместени метилендиестерни единици с формулата /I/ :

2 където всеки В и $ означава водороден атом или едновалентна

2 органичта група прикрепена към въглерод или Е и В заедно образ; ват двувалентна органична група, прикрепена към въглерод/.

Такива единици се разграждат особено бързо от обикновени естеразни ензими, но са устойчиви в отсъствието на ензими.Те могат да бъдат прикрепени не само към органични групи, прикрепени към въглерод, както при обикновените карбоксилатни естери, но също така и към -О-аяоми, както е при карбонатните естери.

Гореспоменатите единици с формула /I/ нормално присъствуват в гръбнака на полимера или като повтарящи се единици или като свързващи единици Ю’жду полимерните участъци или се намират в напречно-свързващи /омрежващи/ групи между полимерните вериги. В този последен конте^^^·, всбки може например да превърне едно водо-разтворимо, дълговерижно естествено вещество или синтетичн;

• ·

3· · · «· « · ·* ······ ο» ·· ·· · бионеразграждащо се или бавно биоразграждащо се вещество, наприме протеин, такъв като желатин или албумин, полизахарид или олигозах рид или полизахарид с къса верига, във водо-разтворима но не и биоразграждаща се форма чрез омрежване, като се използуват напреч· но-свързващи групи, съдържащи единици с формула /l/.Това може да намали цената на продукта, в сравнение с полимери, които съдържат единици с формула /I/ в гръбнака на полимера, чрез намаляване на относителното съдържание на сравнително скъпите единици с формула /1/т

Докато такива полимери с мрежеста структура имат широка употреба, както е описано в посочената по-горе Заявка № VV092/04392, тяхната структура неизбежно поставя известни ограничения по отношение възможността за обработване на полимерите, тъй като поради тяхната омрежена структура обикновено те ще бъдат неразтворими както в органични, така и във водни разтворители и няма да проявяват термопластични свойства.Съответно, те не могат да бъдат подложени на конвенционални техники, такива като селективно отливане с разтворител или обработване чрез стопяване.

Настоящото изобретение се базира на установеното от нас, че е възможно да се получат по същество неомрежени /например линейн полимери, съдържащи биоразграждащи се липофилни странични вериги, включващи метилендиестерни единици с формула /I/ по такъв начин, че полимерите обединяват предимствата на по същество водонеразтзоримост / или значително намалена водо-разтворимост/, докато термопластичността и разтворимостта в различни органични разтворители и е налице и са биоразграждащи се до получаване на водоразтворими / и следователно лесно диспергиращи се и/или отстраняващи се/ разпадни продукти, по-специално водоразтворим полимер, получен чрез биоразграждащо отцепване на липофилните странични вериги.

• ·

В EP-A-013093t> са описани биоразграждащи се естерифицирани полипептиди с формулата :

-/nh-ch-co£/ СНр/ -СОО-сЛ^б-ООС-ЛР^С

Ά у /където К^а и Е⁶ са алкилни групи или водородни атоми и ®^с е незадължително заместена алифатна или ароматна група или Е’® е водороден атом или алкилна група и Е^3, и Е^с заедно образуват двувалентна група такава като диметилен, винилен или фениленова група, У е 1 или 2 и X е такава стойност, че молекулното тегло на полимера е най-малко 5000 / и техните съполимери с други поли /аминокиселини/ като носители за забавено освобождаване на лекарство, което може да се смеси или да се приложи към полимера.

Първият етап в биоразграждането на такива полимери се твърди че е отцепването на споменатите верижни метилендиестерни групи до получаване на полимери, които съдържат единици с формулата :

-/мн-сн-со/I /СН₂/_у -соон

Посочва се, че такива полимери след това допълнително се разграж дат посредством пептидази до техните компонентни аминокиселини, които могат да бъдат абсорбирани от гостоприемника, към който е приложена комбинацията полимер/лекарство.Тази схема на разграждане може да бъде съпоставена с тази на полимерите на настоящото изобретение, където полимерите, получени от биоразграждането на носещите липофил метилендиестерни странични вериги са специфично подбрани да бъдат водо-разтворими така, че да могат да бъдат диспергирани и/или отстранени без да е необходимо допълнително разграждане.

Едно потенциално преимущество на полимерите, описани в

-5• · · ·

ЕР-А-0130935 се състои в това, че високото ниво на водородно свързване, проявено от полипептидите ще има склонност да ги прав да имат сравнително високи точки на топене, така че те да не могат да се стопяват при обработване без. да настъпва прекалено разграждане.Освен това, пептидните структури могат да бъдат в състояние на причинят алергични реакции, когато се използуват ин виво.

Съгласно един аспект на настоящото изобретение, осигурени са биоразграждащи се неомрежени полимери с ниска или нулева водоразтворимост, съдържащи неполипептиден полимерен гръбнак, носещ странични вериги, като най-малко една част от споменатите странични вериги съдържат липофилни части, свързани към полимер ния гръбнак посредством метилендиестерни единици с формула /I/ както са посочени по-горе, като по този начин споменатите липофилни части са в състояние да се отцепят при биоразграждането до получаване на волооазтворим полимер.

Както е посочено по-горе, всяка от естерните групи на метилендиестерните единици с формула /I/ може да бъде или карбоксилатна или карбонатна група.Така, полимерите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат представени като съдържащи единици с формула /II/ :

/ А А /1.4 —/0/_т -C0-0-C/EV/-0-/0/_n - г⁵ /II/ веригата на където А представлява повтаряща се единица отТнеполипептидния полимерен гръбнак; l представлява по избор свързваща група / например 1 е нула или 1 / ; ш и η , които могат да бъдат

2 еднакви или различни означават поотделно нула или 1 ; Е и Е _3 имат посочените по-горе значения ; и Е означава липофилна органична група • ·

-в

9··

Биоразграждането на метилендиестерните групи в полимерите, с държащи единици е формула /II/ обикновено се извършва чрез енаимв хидролитично отцепване на връзките, свързващи групата -O-C/ff^EE^-C към съседните карбонилни групи, при което нормално се получават

2 алдехид или кетон е формулата 1 -С0-5? . Природата на другите продукти от разграждането ще варира в зависимост от това, дали всяко от щ и η е нула или 1. Така, ако m е нула, нормално ще се образува съдържащ карбонилна група водоразтворим полимер с единици с формула /ПГ/ :

А А /СООН /III/ / където A, L и1 имат посочените по-горе значения/, докато ако m е 1, хипотетично образуваната група на карбоноза киселина ще отстрани главно въглеродния вдуокис до получаване на съдържащ хидроксилна група водоразтворим полимер с единици с формула /IV/:

- он /IV/ /където A, l^k1 имат горепосочените значения/, като в същото време по подобен начин ще се образуват продуктите Β?°-ΟΟΟΗ и

В? -ОН, в зависимост от това дали η е нула или 1.

Факторите, влияещи на водоразтворимостта на полимерните продукти на разграждането, съдържащи единици с формула /III/ или /IV/ включват природата на повтарящите се единици А и които и да са съ-мономерни единици, които могат да бъдат налични, дължината на която и да е свързваща група L и общата дължина на веригата на полимера, която обикновено се предпочита да е такава, че молекулното тегло на биоразграждащият се полимер да не надвишава около 2,000,000. Полемери с по-ниско молекулно тегло мога да бъде • · • ·

« · « t>

използвани е предимство там, където например се изисква по-високо ниво на биоразграждане. Така например, може да бъде предпочетена една полимерна система, предназначена за използуване ин виво. например като система за доставяне на лекарство или диагностични

помощни средства за парентерално приложение, с молекулно тегло не надвишаващо около 40,000.

Повтарящите се единици А и които и да са съмономерни единиц: в полимерите съгласно изобретението са за предпочитане сравнително къси, например съдържащи до 10, например 1-6 въглеродни атома и по желание, прекъснати от един или повече хетероатома, избрани от кислород, азот и сяра и/или заместени с един или позеч заместителя, съдържащи такива хетероатоми / например в оксо, хидрокси и амино групи/. Където хидрофилни групи са включени в повтарящите се единици А и/или които и да са съ-мономерни единици, размерът на тези единици не се нуждае от органичение и по този начин възможни единици са полиоксиетилен / например както е в полиоксиетиленовите естери на метакрилова киселина /.

Предпочитани са всякакви свързващи групи Ь с малка дължин и включват например алкиленови групи, такива като метилен, етилен или пропилея, по избор завършващи във и/или /където е подходящо/ прекъснати от например окси, карбонил, оксикарбонил, имино или имино-карбонилни групи.Където присъстват полярни групи, такива като кислородни атоми или имино групи, свързващите групи могат да бъдат по-дълги, например съдържащи до 10 въглеродни атоми без неподходящо подтискане на водоразтворимостта. Така, по^ ходящи полимерни продукти от разграждането са например поливинил алкохол, полиакрилова киселина, полиметакрилова киселиная поли— хидроксиалкилакрилати и метакрилати, такива като поли/2—хидроксиетилакрилат /, полизахариди, полиестери, полиетери, такива като • · ····· · ·· 'х*' ······ · · · · · · · полиоксиетилени и полиоксипропилени, полиакриламиди и полиметакрг амиди, такива като поли/1М-хидроксиалкил/ акриламиди и метакриламиди / например поли Ъ1-/2—хидроксипропил/метакриламид/, полиамиди, полиуретани и епокси полимери.

В голяма степен, полимерните продукти от биоразграждащите с_с полимери съгласно изобретението, поради тяхната водоразтворимост, не се нуждаят от биоразграждане.Те могат да бъдат например полиолефинови.Следователно изобретението включва полимери, които съдържат единици с формула /II/, в която А е повтаряща се единищ на полиолефин, например етилен или пропилен. Ще бъде оценено, че полимерите от този тип могат да се получат.посредством полимеризационни методи със свободни радикали сравнително лесно и икономично, противоположно на повечето комплексни полипептидни методи на синтез, необходими за получаването на полимери, такива като тези, описани в ЕР-А-0130935.

В биоразграждащите се полимери съгласно изобретението, наймалко част от повтарящите се единици трябва да имат единици на страничните вериги с формулата :

-(L)₁-(O)_rn-CO-O-C(R‘P²)-O-CO-(O)_n-R⁵ както е определено за формула /II/, прикрепени към полимерната верига.Ще бъде оценено, че точното ниво на заместването може да се изменя, например чрез използване на съ-полимеризация или метод на частична естерификация, както е описано по-подробно понататък, за да се измен^^сакто се желае параметрите на разтворимост на биоразграждащият се полимер и на продукта от разграждане полимера.

3

F и Е / когато са различни от водород/ и В? в страничноверижните единици на горната формула, могат например всяко от тях да бъдат прикрепена към въглерод хидрокарбилна група или • ·

-9• · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · хетероциклична група, например имаща 1-50 въглеродни атома, напр! мер алифатна група, такава като алкилна или алкенилна група / за предпочитане имаща до 10 въглеродни атома/, циклоалкилна група /за предпочитане с до 10 въглеродни атома/, аралифатна група, такава като аралкилна група / за предпочитане е до 20 въглеродни атома/, арилна група / за предпочитане с до 20 въглеродни атома/, или|сетероциклична група, имаща до 20 въглеродни атома и един или повече хетероатома, избрани от 0, g ^и N · Такава една хидрокарбилна група или хетероциклична група може да носи една или повече функционални групи, такива като халогенни атоми или групи с формулите -м®⁴®⁵, -сом®⁴®⁵, -Off⁶, -SB?⁶ и -COO®⁷, където Е⁴ и ® , които могат да бъдат еднакви или различни, означават водородни атоми, ацилни групи или хидрокарбилни групи, както е определеΊ р S но за F и F ; ff е водороден атом или ацилна група или група

7 както е определено за ® или Е и Е е водороден атом или група 12 1 2 както е определено за ® или Е . Където Е и Е представляват двувалентна група, това може да бъде например алкилиден, алкенилиден, алкиден или алкениленова група / за предпочитане имаща, до 10 въглеродни атома /, която може да носи една или повече функционални групи, както е определено по-горе.Въглеродните вери ги на Е групите могат например да бъдат прекъснати и/или да завършват с хетероатоми, такива като 0, 1ST или S

3

Алифатните групи например за Е , Е или Е могат да бъдат с права или с разклонена верига, наситени или неваситени и включ ват например алкилна и алкенилна групи, например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, децил или алилна група.Аралифатни груп включват / монокарбоцикличен арил/-алкилни групи, например бензилни групи. Арилни групи са моно- или би-циклични арилни групи, например фенил, толил или нафтилни групи. Хетероциклични групи включват 5- или 6— членни хетероциклични групи, за пред-10• *

почитане имащи един хетероатом, например фурил, тиенил или пиридилова група. Халогенни атоми като субституенти могат да бъдат например хлор, бром или йод.

3

Природата и размера на I , В ’ и I ще повлияят както на нивото до което полимерите, съдържащи единици с формула. /II/ стават липофилни и по този начин са неразтворими във вода, така и на скоростта, с която страничната верига се отцепва чрез биоразграждането. Така, големи и/или обемни групи ще имат склонност да намаляват скоростта на биоразграждането в пространството като в същото време липофилността на полимера се увеличава.

2

В една полезна категория на странична верига, Е и В? са поотделно избрани от водородни атоми и алкилни групи, такива като метилна група, а Ж представлява нисша алкилна група., например з предпочитане съдържаща- 1-20 въглеродни атома.Такива странични вериги обединяват значителна степен на липофилност и способност за биоразграждане.

Ще бъде преценено, че както гръбнакът, така и страничните вериги на полимерите съгласно изобретението трябва да бъдат избрани така, че техните разпадни продукти да бъдат биоприемливи по-специално те да не бъдат токсични. В случая на полимери, възнамерявани да бъдат използвани за медицински цели, разпадните продукти трябва също така да бъдат физиологично-поносими.Така,

3

Ж' , Е , Ж и А и която и да е свързваща група Ь трябва да бъда:

2 такива, че съединението Ж -СО-Ж , полимерите съдържащи единици 'Ζ с формулите /III/ или /IV/ и продуктите с формулите ®^J-COOH ил!

Ж’ - ОН да са физиологично поносими и лесно да се диспергират и да са в състояние да се отстранят, за предпочитане всички да са разтворими във вода. Въглеродният двуокис, освободен чоез отцепване на която и да е от наличните карбонатни групи, нормал? ще бъдат физиологично-поносими.Неговото разлагане може функцио-11^: нално да бъде желателно при някои приложения на полимерите съгласно изобретението.

Полимерите на изобретението могат да се получат чрез който и да е конвенционален начин, например чрез /А/ реакция на предварително образуван разтворим във вода полимер с реагент, който служи за въвеждане на желаната липофилна метилендиестерна странична верига или /Б/ чрез полимеризация на даден функционален мономе който носи желаната липофилна метилендиестерна странична верига.

Метод /А/ може да се извърши например чрез взаимодействие на полимер, имащ незавършени алкохолни хидроксилни групи / например поливинилалкохол, полихидроксиалкилакрилат или полизахарид / със съединение с формулата /V/ :

Х-С0-0-С/В¹Ж²/-0-С0-/0/_п - Е³ /V/ където Bp·, Е³ и _п имат горепосочените значения и X представлява отцепваща се група, такава като халогенен атом, например флуор, бром или йод /.Реагентите с формула /λ⁷/ могат да се получа например както е описано от Folkmann and Lund,Synthesis 1990,1159. Такива реакции, които ще доведат до получаване на полимери, съдържащи единици с формула /II/, в която ш означава 1, се извършват удобно в разтвор, например в такъв разтворител като тетрахидрофуран, в присъствието на слаба нуклеофилна основа, такава като пиридин. Може да се използва каталитично количество от терциерен амин, като например 4-диметиламинопиридин.Броят на полимерните хидроксилни групи, които взаимодействуват за да се образуват желаните липофилни метилендиестерни групи може да бъде контролиран посредством подходящо подбиране на фактори, такива като количеството на реагентите, реакционното време и температурата, за да се повлияе на крайния хидрофилен/липофилен баланс на липофилизирания полимер.Продуктът може да се пречисти чрез стандартни тех—12 * · ники, каквито са екстракция в разтворител и/или разтваряне/ повторно утаяване.

Алтернативно, метод /А/ може да се извърши чрез взаимодействие на полимер, имащ незавършени карбоксилни групи / например полиакрилова киселина или полиметакрилова киселина/ със съединени с формула /VI/ :

x-cbV-ό-СО-/ОА -®³ /VI/

3 където 5? , ff , ff , I и η имат горепосочените значения.Такива реакции, които ще доведат до получаване на полимери, имащи единип w· е формула /II/, в които η е нула, се извършват удобно в разтвор, например в разтворител като К[диметилформамид, в присъствието на силна основа, например алкалометален хидроокис, такъв като калиев т.-бутоксид.Може да се употреби също така и каталитично количество от кроунетер, такъв като 18-кроун-6. Отново, хидрофилния-липофилен баланс може да бъде контролиран чрез подходящо избиране на параметрите на реакцията, за да се определи броя на карбоксилните групи които взаимодействуват и продукта може да бъде пречистен чрез познати методи.

Реагентите с формула /VI/ могат да се получат например чрез '•Чш1 2 взаимодействие на алдехид или кетон с формулата В? -СО-Е с кисели нен халогенид или халоформиатен естер с формулата: ® -/0^ -СО-Х, например в присъствието на катализатор, такъв като цинков хлорид или пиридин.

Метод /А/ може да се осъществи например чрез взаимодействие на полимер, носещ функционални групи като например епокси групи с реагент, съдържащ желаните липофилни метилендиестерни групи и имащ крайни групи, които са реакционоспособни спрямо такива функционални групи. Крайните реакционоспособни групи с епокси групи включват амино, хидроксилна и карбоксилна групи.Подобно, последните групи могат да се намират в първоначалния полимер и

-13···· ···· * • · · · ·*» · · • · · · · · • · · · ·· - · · · · ·· реагентът може да носи крайна епокси група

Обикновено е за предпочитане полимерните изходни материали, използвани в метод /А/ да имат молекулно тегло не повече от около

2,000,000

Метод /В/ може да се извърши, като се използуват които и да са мономери, които могат да бъдат полимеризирани или съ-полимеризирани, за да се образуват неомрежени полимери.В този метод един или повече субституенти, които не участвуват в полимеризацията могат да бъдат получени преди полимеризацията, за да се въведат желаните липофилни метилендиестерни групи.Могат да бъдат използувани техники на свободен радикал, кондензация и йонна полимеризация

Полимеризация със свободен радикал може да например чрез използване на мономери, съдържащи карбокси група, такива като произлезли от акрилова киселина или от метакрилова киселина, чрез взаимодействие със съединение с формула /VI/ или чрез използване на мономери, съдържащи хидроксилна група, като например произлезли от 2-хидроксиетилакрилат или от N-/2—

-хидроксипропил/метакриламид, чрез взаимодействие със съединение с формула /V/. Алтернативно, мономери, съдържащи хидроксилна групе могат да взаимодействуват със съединение с формула /VII/ :

/VII/

2 където Е , Е и X имат горепосочените значения и полученият продукт взаимодействува с подходяща сол на карбонова киселина Ж³ - СООН.

Полимеризация със свободен радикал .може също така извършена, като се използуват винилкарбонатни естери с

СН₂

2 където η , Е , Е =СН-0-С0-0-С/А²/-0-С0-/0/п -Г⁵ з

и Е имат горепосочените значения.Такива моно/VIII/

-14• · · • ··· · · мери, например имащи =0, могат да се получат чрез взаимодействие на винилхлорформиат с алдехид или кетон С=0 , в присъствието на каталитично количество например пиридин или киселина на , за да се получи по желание заместен хлорметилвинилкарбонат с формула /IX/ :

CH₂=CH-O-C0-O-C/B?%²/-CI /IX/

2 където В и Е имат горепосочените значения, последвано от взаимодействие с подходяща сол например на карбонова киселина

Е -ΌΟΟΗ, за предпочитане в присъствието на каталитично количество от подходящ кронетер.Ще бъде оценено, че съединенията с формула . : з . :

/VIII/ могат формално да бъдат считани като винилов алкохол, получен от съединение с формула /VII/.Полимерите, призлизащи от тях би трябвало съответно да бъдат ензимно биоразграждащи се до поливинилалкохол.

Могат да бъдат използвани конвенционални техники на полимеризация в обем, разтвор, емулсия и суспензия. Молекулното тегло на полимерния продукт, което за предпочитане не трябва да надвишава около 2,000,000, може да бъде контролирано чрез използване на средства за трансфер на вериги, такива като меркаптани, от които нарастващата полимерна верига може да извлече протон, коетс води до завършване на веригата и до образуването на серен радикал който ще предизвика образуване на нова полимерна верига.По този начин молекулното тегло на полимера ще бъде контролирано от типа и концентрацията на трансфериращия агент.

Подходящите винилови мономери, например такива с прикрепен карбонилна група към виниловата група, както е при акриловите или метакриловите естери, се получават например както е описано по-горе и могат също да бъдат подложени на йонни полимеризационни техники, както йонна, така и катийонна.Такива техники са • · ·· ·· ··

-15• «· · · · · • · · · · · ··· • · · · · ······ ·· ·· особено подходящи за получаването на полимер с добре определено молекулно тегло, особено на материали със сравнително ниско молекулно тегло.

Полимеризацията чрез кондензация може да се извърши, като се използуват широк обхват от подходящо функционализирани мономери, примери от които могат да бъдат представени чрез формулите /X/ и

У I

I /сн₂/ъ

У

У

CH-/O/m -0 04)-6/1^/-0-00-/0/η - в³ /XI/ /сн₂/ъ

СН-/О/_т -СО-О-С/Е¹!²/ -О-0О-/О/П - Е³ /СНр/с

I

У

3 където Е , Е , Е , щ ^и η имат горепосочените значения, У озна чава реакционоспособна група, такава като карбоксилна, хидроксилн или епокси група, като например 2,3-епоксипропилокси група и а, Ъ и с_ могат всяко от тях поотделно да бъдат нула или цяло

3 число 1, 2 или 3. яъв формула /XI/, групите Е , Е и Е и m и η могат да бъдат еднакви или различни в двете странични вериги.

Такива мономери могат да бъдат използвани в конвенционални кондензационни реакции с подходящи реагенти, такива като дикарбонови киселини, диалкохоли, диамини, ди/киселинни хлориди/, диизоцианати и бисепокси съединения, за да се получат такива полимери, като полиестери, полиамиди, полиуретани и епокси полимери.

Молекулното тегло на полимерния продукт може да бъде контролиране • · • · • ·

-16чрез подбиране на подходящо реакционно време, температура и др. и/или чрез използване на монофункционални агенти за прекъсване на веригата.

Където е подходящо, полимерите съгласно изобретението могат да бъдат получени чрез използване на емулсионни полимеризационни методи. Това може да бъде от особено значение, когато се желае например да се получат полимерите във вид на- монодисперсни частици Методи на емулсионна полимеризация за получаване на частици, особе но на монодисперсни частици, са описани? в ЕР-А-0003905, ЕР-А—0091453, ЕР-А-0010986 и ЕР-А-0106873.

Полимерите съгласно изобретението намират употреба например като хирургически импланти, такива като шевове, меки тъканни протези, сюнгери, филми / например изкуствена кожа/ или за обвиване на рани / например като хидрогелни листове/, гъвкави листови материали и изделия като контейнери, формовани от тях, производство на биоразграждащи се състави за забавено освобождаване на лекарсть или земеделски химикали и помощни средства за градинарството,като например водо-задържащи мулч листови материали и контейнери за растения.Такива приложения и формованите полимери за употребата им съставляват допълнителна характерна особеност на изобретението. За употреба като протези, формованите полимери могат с предимство да носят хепарин, най-малко върху тяхната повърхност.

Както е дискутирано по-горе, линейната природа на полимерите на изобретението повишава тяхната способност за обработване. Така, поради тяхната термопластичност, те могат да бъдат обработвани чрез стопяване, като се използват стандартни техники, такива като леене под налягане, екструдиране и раздуване във вид на филм. Разтворите на полимерите в подходящи органични разтворители могат да бъдат използвани например за покрития на таблетки, отливане • · • · • · • · на филми и изпридане на влакна.

Когато даден полимер на изобретението трябва да бъде използуван като биоразграждащ се агент за забавено освобождаване, активният материал може да се съдържа в обвивката на биоразграждащият се полимер, например в капсула или в микросфери или пък може да бъде физически включен по време на полимеризацията, така че да бъде равномерно разпределен вътре в полимера и се освобождава по време на биоразграждането. Алтернативно, активния материал може да съдържа всичките или част от която и да е от

3 групите К , 1F или ВР и по този начин да бъде освобождаван чрез ензимно отцепване. Типични лекарства за включване в състави със забавено освобождаване са стероиди, средства против забременявай антибактериални средства, антагонисти на наркотици и противотуморни лекарства.

Когато полимерите на изобретението са с подходящо къса верига, могат да се използуват като пластификатори за други пол1 мери.Когато полимерите на изобретението са биоразграждащи се, разграждането на пластификатора става или като се прекъсне цялостта на материала или като се отвори за атакуване от ензими.

Биоразграждащите се полимерни частици съгласно изобретението могат също благоприятно да бъдат използвани за диагностични цели.Така, даден контрастен радиоактивен агент, който нормално ще бъде едно поли-йодоароматно съединение, може да образува всички или част от групата JP или , така че то се освобождава и се отстранява безопастно от тялото при биоразграждането.Такива частици могат да бъдат използувани за наблюдаване на черния дроб и задстомашната жлеза, тъй като те са обхванати в ретикуло-ендотелиалната система на тези органи.Контрастният радиоактивен агент може просто да бъде прибавен физически в полимерите и да се включи по време на полимеризацията.

—18—

Полимерните частици на изобретението могат да съдържат също така парамагнитни, които се използват свръхпарамагнитни или феромагнитни вещества, диагностичните сре ва с магнитен резонансен образ /МВР1/. Така субмикронни частички желязо или магнитен желе-

зен оксид могат физически да бъдат включени в полимерите по време на полимеризацията, за да се осигурят феромагнитни или свръхпарамагнитни частици. Парамагнитните MEI контрастни агенти по принцип съдържат парамагнитни метални йони, такива като гадолиниеви йони, поддържани от хелатообразуващ агент, който предотвратява тяхното освобождаване / и по този начин значително премахва тяхната токсичност/. Такива хелатообразуващи агенти в комплекс с метални йони могат да бъдат физически поддържани в полимерите като присъс12 3 твуват по време на полимеризацията или групите Е ,Е и Е' могат да съдържат подходящи хелатообразуващи групи.Обикновено, много такива хелатообразуващи егенти са поли-амино поликарбонови киселини, като например диетилентриаминпентаоцетна киселина /Е.В.

Полимерните частици на изобретението могат да съдъожат също така и ултразвукови контрастни агенти, такива като например тежк! материали, например бариев сулфат или йодирани съединения, такив; като радиоактивни контрастни агенти, цитирани по-горе, за да се осигури ултразвукова контрастна среда. Полимерите съгласно изобретението могат също така да бъдат използвани за получаване на съдържащи газ порьозни полимерни микрочастички и съдържащи газ микробалони, капсулирани от полимерни покрития, като и двата вида могат да бъдат използвани като ултразвукови контрастни агенти.

Следващите примери са представени само с илюстративна цел.

ОБЩА ЧАСТ

Метакрилова киселина се дестилира под висок вакуум, за да • · • ·

-19• · · · · · · • ·· · · ·· · · ·· ··· · ·· · · ··· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ······ ·· ·· ·· · се отстрани стабилизатора. 2,2^г-азобисизобутиронитрил /А1ВМ / топлинен инициатор се пречиства чрез прекристализация от метанол

Всички реакции се извързват под Mg .

Обемна ексклузионна хроматография ЕС/ :

Помпа : Помпа 64 на Кпаиег за течна хроматография с висока ефективност /НРЪ С/

Детектор : Диференциален рефрактометър на №ацег .

Колони : Полимерни лабораторни /PL/ гелни колони в серии по размер на порите 10^5 , 500 f и 100 R , размер на частиците мм, дължина V ⁷

30, 30 и 60 см съответно

Разтворител :

Тетрахидрофуран /ТНР- /.

Калибриране :

Полистиренови стандарти (Polymer

Laboratories )

Маркер за скоростта на потока : Толуен

Софтуеар : Версия 5.10 на Polymer Laboratories GPC/SEC software

Средно молекулно тегло

Число на средно молекулно тегло

Mw/

Μη : полидисперстност

Молекулно тегло при максимална реакция на детектора

Списък на съкращенията :

Tg : Скрита топлина на стъклото

ТВА-ОН:Тетрабутиламониев хидроокис.

ТВА

Тетрабутиламоний

AIBN :

2,2’-азобисизобутиронитрил so₂ci₂

EtSCl : серен хлорид : етансулфенилхлорид

MgS0₄

THF магнезиев сулфат тетрахидрофуран , К-диметилформамид

DBU

1,8-диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен /1 ,.5-5/

4ss>·

ПРИМЕР X

Бутил метакрилоилоксиметилкарбонат

Към разтвор на хлорметилхлорформиат / 2.84 грама,. 22^0 ммолг и пиридин /1.78 мл., 22.0 ммола/ в метиленхлорид /24 мл./, се прибавя н.-бутанол /1.84 грама, 20.0 ммола/ при температура 0°С. След 30 минути при 0°С и 21 часа при 25°С реакционната смес се промива с воден разтвор на солна киселина / 1М, 10 мл./, наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / 10 мл./ и вода /10 мл./ Разтворителят се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSO^ ) , при което се получава 2.66 грама / 80 % / от междинното съединение н-бутилхлорметилкарбонат като необработен продукт. ¹Н NMR ( 60 NHz, СЗС1₅) 0.86 ( CH^-CP^ , m ), 1.40 (СН₂СН₂, ш), 4.15 ( CH₂-0, t ), 5.63 ( СН₂-С1, s ).

Междинното съединение н,-бутилхлорметилкарбонат / 2..5 грама, 15.0 ммола/ се разтваря в диметилформамид / 80 мл / и се прибавя калиев метакрилат / 1.77 грама, 15.0 ммола / заедно с каталитичн количество от 18-крон-о /0.2 грама, 7.5 ммола/. След три дена престояване при температура 25°С разтворителят се отстранява под намалено налягане, прибавя се хлороформ / 30 мл,/ и вода /20 мл./ и продукта се екстрахира в хлороформ.Разтворителят се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSO^) . Изпарителна хроматография води до получаване на 1.96 грама / 61 >о / ст бутилметакрилоилокси”етилкарб онат.

NMR ( 300 MHz, СНС1₅ ) f : 0.99 (СН^ -CH₂, t ), 1.47 (СН₂ СН₂, ш), 1.72 ( СН₂-СН₂, ш ), 2.01 (СН₅, s ), 4.25 (CH₂-0, t), 5.74 ( Н-С =, ш 5.89 ( 0CH₂0 , s ) , 6.27 (Н-С=,ш). ^CNMR ( 75 MHz, CDCL₃) ξ : 13Л7 (CH^), 17.97, 18.71, 30.36 (CH₅ and СН₂х2 ), 68.46 ( 0Η_?0 ), 82.07 (0-CH₂-0 ), 127.46 (CH₂ = ), 155.05 ( с = ), 153.89 ( 0=0), 165.50 (с=о).

-21• · ·· • · · · · · · •· • ··

ПРИМЕР 2 а/ Полимер от бутилметакрилоилоксиметилкарбонат.

Мономерът бутилметакрилоилоксиметилк-арбонат / 350 мг./фе разтваря в THF / 2 мл./. AIBN / 1 мг./ се прибавя като инициатор на свободен радикал.Разтворът се полимеризира при 50°С за 5 часа. Продуктът се извлича чрез утаяване във вода. Обемна ексклузионна хроматография / Sec/ : Mw = 155000, Μη = 70000, Mw/Mn = 2.3. б/ Поламер от бутилметакрилоилоксиметилкарбонат.

Разтвор на бутилметакрилоилоксиметилкарбонат / 1.0 грам / в Ъ МР се нагрява до 50°С и се прибавя AIBKE / 0.005 грама, 0.03 мола./.След 24 часа реакционната смес се изстудява и полимерният разтвор се прибавя на капки към разбъркан метанол в излишек. Полимерът се филтрува и се промива е метанол и вода, след което се суши под намалено налягане.

IR (КВг) : 1763 ( 0=0 ) cm¹.

¹Н NMR ( JOO MHz, СВС1₅) : £ 0.90 ( t, ЗН, СН^), 1.00 ( m, 2Н, СН₂), И.39 ( т, 2Н, СН₂ ), 1.70 ( т, 2Н, СН₂ ), 1.90 ( пцЗЩСН^

4.20 ( t, 2Н, СН₂0 ), 5.68 ( s, 2Н, 0СН₂0 ).

¹⁵С NMR ( 75 MHz, CDCL₅ ) : 13.54 ( СН^Сг^), 18.73 ( 0¾) ,

30.39 ( СН₂), 46.26 ( С -СН₅), 69.72 ( СН₂0 ), 83.67 ( -00^0-),

155.86 ( с=о), 175.80 ( с=о ).

Диференциалната сканинг /разгъваща/ калоряметрия /иоС/ пакс< ва, че температурата на разлагане е 239.9°С / Tg не се наблюдав Топлинният механически анализ показва скрита температура на стъклото 24.7°С.

Обемна ексклузионна хроматография /SEC /: Mw = 60000, Mn=29000,

Mw/Mn = 2.1.

• ·

-22• * ·· ·· ··· ··« · ·· · · ··· • · · · · · · · · · ······· ····· · ·· ······ ·· ·· · · ·

ПРИМЕР 3

Съполимер от бутилметакрилоилоксиметилкарбонат и акриламид.

Мономерите бутилметакрилоилоксиметилкарбонат / 250 мг./ и акриламид / 250 мг./ се разтварят в ТНР / 5 мл./. AIBN се прибавя като инициатор на свободни радикали/ 1 мг./. Разтворът се полимеризира при температура 60°С за 2 часа. Продуктът се извлича чрез утаяване в студена вода.

ПРИМЕР 4

Обща процедура за хлорметилкарбонати.

w Към разтвор на хлорметилхлорформиат и посоченият алкохол в метиленхлорид / 200 мл./, пиридин се прибавя при температура 0°С. След престояване в продължение на 20 минути при 0°С и 21 часа пр:25°С, реакционната смес се промива с воден разтвор на солна киселина / 1 М, 10 мл./, наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / 10 мл./ и вода / 10 мл./. Разтворителят се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSO^ ) , при което се получава необработен хлорметилкарбонат.

Таблица 1

Пример'	Хлорметил-	Алкохол, КОН	Пиридин
	хлорформиат гр.,ммол	В, /гр.,ммол /	гр.умол
4а	25.01, 194	СН3 /5.64, 176 /	15.52, 194
4Ъ	15.81, 124	СН3СН2/5.20, 113/	9.911, 124
4с	20.01., 155	СН3/СН2/2, /22.25,. 139 /	12.54, 157
4d	20.02, 155	НН СН2Г/15..23,1_41/	12.54, 157

а/ Метилхлорметилкарбонат

Съединението се получава от хлорметилхлорформиат и метанол.

NMR (60 MHz, СЖ1^) : £ 3.98 ( s, ЗН, ОСН^), 5.85 ( s,

2H, CH₂C1 ).

• · · · · · · • · • · · б/ Етилхлорметилкарбонат

Съединението се получава от хлорметилхлорформиат и етанол.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDCL₅) : £ 1.25 ( t, 5Н, СН^ ), 4.25 ( q,

2H, CH₂ ), 5.70 (s, 2Н, 0СН₂С1 ).

в/ Децилхлорметилкарбонат

Съединението се получава от хлорметилхлорформиат и децилалкохол.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDC1₅ ) : % 0.90- 1.50 ( m, 1θΗ, CH^ , 0Η_£ ),

4.20 ( m, 2Η, CH₂0 ), 5.75 ( S, 2Н, 0СН₂С1 ).

г/ Бензилхлорметилкарбонат

Съединението се получава от хлорметилхлорформиат и бензилов алкохол.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDC1₅ ) : £ 5-20 ( s, 2H, PhCH₂0 ), 5.70 ( s, 2H, C1CH₂O ), 7.52 ( s, 5H, Ph ).

ПРИМЕР 5

Обща процедура за метакрилоилоксиметилкарбонати.

Калиев терц.-бутилат се прибавя към разтвор на метакрилова киселина в D МР- / 200 мл./. Към получената суспензия се прибавя хлорметилкарбонат от пример 4 по-горе. След това се прибавя 18-крон-6 и реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура за 24 часа. Реакционната смес се филтрува и разтворителя се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ / 30 мл./ и се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / 10 мл./ и вода / 20 мл./. Органичната фаза се суши (MgSO^ ) и разтворителя се отстранява под намалено налягане.

• · ·

-24- Таблица, 2.	• · · • · · • · · • · · · · ·	• ·· · · ···
« · · · · · • · · • · · ·	• ··· ···· • · • · ·
Пример	Съединение, /гр.,ммол /	Калиев метакрилат /гр.,ммол/	18-крон-6 /гр.гммол/	/мл./
5a	4a,/9.67, 78 /	8.71, 78	1 .J01,	38	350
5	4 /8.04, 60/	6.73,. 60	0.6,.	23	300
5c	4c /30.61, 122/	13.67,. 122	2.5Г	94	600
5	4 /22.01, 110/	13.64,. 110	1. · О	57	550

а/ Метилметакрилоилоксиметилкарбонат

Съединението се получава от метилхлорметилкарбонат и калиев метакрилат.

IR (КВг): 1772 (C=O,str.), 1757 (0=0, str.), 1655 (0=0, strjcm“^{1 И}Н NMR (500 MHz, CDClj): υ 1.91 ( s, 5H, CH^C= ), 5.79 ( S, 5Н, СН^О), 5.64 ( m, 1H, 0Н₂= ), 5.80 ( s, 2H, -0CH₂0- ), 6.16 ( m, 1H, CH₂ = ).

¹⁵C NMR ( 75 MHz, cdci₅ ) : 9 17.95 ( CH^C = ), 55.15 (ch₅0), 82.18 ( - 0CH₂0- ), 127.52 ( 0¾ = ), 155.02 (C = ), 154.44 ( 0=0 _), 165.46 ( 0 = 0 ).

6/ Етилметакрилоилоксиметилкарбонат.

Съединението се получава от етилхлорметилкарбонат и калиев, метакрилат.

IR (КВг) : 1772 ( С=0, str.), 1756 ( 0=0, str.), 1655 ( 0=0, а -A snr. ) cm ^ИН NMR (500 MHz, CDClj ): 1.27 (t, 5H, CH^), 1.92 ( s,5H, CH^G

4.25 ( 9, 2H, CH₂), 5.66 ( m, 1H, CH₂= ), 5.80 ( s, 2H, -0CH₂0~),

6.20 ( m, 1H, CH₂ = ).

¹⁵C NMR ( 75 MHz, CDCl^ ) : $ 15.70 ( CH^H^, 19.60 (0^0= ), 65.72 ( CH₂0 ), 85.05 ( -OCH₂0- ), 127.76 ( CH₂ = ), 155.40 (C = ), 155.82 (0=0), 165.42 ( 0=0 ).

·· · ъ/ Децилметакрилоилоксиметилкарбонат

Съединението се получава от децилхлорметилкарбонат и калиев метакрилат.

IR (КВг) : 1772 (0=0, str.), 1765 ( 0=0,str.), 1635 ( 0=0, str.)s cm .

¹Н NMR (300 MHz, CDCLj) : ί 0.90 ( t, ЗН, Cfa ), 1.28 ( m, 14H, CH₂), 1.72 ( m, 2H, CH₂), 1.99 ( s, 3H, 0^0= ), 4.21 ( t, 2H, CH₂0 ), 5.70 ( m, 1H, CH₂= ), 5.86 ( s, 3H, -OCH₂O- ), 6.24 ( s, 1H, CH₂ = ).

¹⁵C NMR ( 75 MHz, CDCL₅ ): $ 13.78 ( 0^), 17.76 ( ),

22.76 -31.55 ( CH₂), 68.60 ( CH₂0 ), 81.90 ( -OCHpO* ), 127.28 (CH₂ = ), 134.86 ( C= ), 15З.7З ( 0=0), 165.35 (C=0).

г/ Бензилметакрилоилоксиметилкарбонат.

Съединението се получава от бензилхлорметилкарбонат и калиев метакрилат.

IR (КВг) : 3077 (Ph), 1772 ( 0=0,str.), 1763 ( 0=0,str.),

1635 ( С = С, str.) cm .

¹Н NMR ( ЗОО MHz, CDCl^ ) : ί 1.96 ( s,3H, CH^C =), 5.22( s, 2H, CH₂O), 5.70 ( m, 1Н, СН₂ = ), 5.87 ( s, ЗН, -0СН₂0-), 6.22 (m, 1Н, СН₂= ), 7.59 ( s, 5Н, Ph ).

NMR ( 75 MHz, CDC1₃) : ί 17.96 ( 0Η,0= ), 69.91 ( CH₂0), 82.03 ( -0CH₂0- ), 127.41 ( СН₂ = ), 128.32 ( Ph), 154.78 ( С= ), 155.58 ( С=о), 165.28 ( 0=0).

ПРИМЕР 6

Обща процедура за полимеризация на метакрилоилоксиметилкарбонати

Разтвор на метакрилоилоксиметилкарбонат / 1.0 грам/ от пример 5, по-горе в 1> AIR /8.0 грама/ се нагрява до 60°С и се прибавя AIBKE / 0.005 грама, 0.03 ммола/.След 24 часа реакционната смес се охлажда и полимерният разтвор се прибавя на капки към разбъркан метанол в излишек / не-разтворител/.Полимерът се филтрх ва и промива с метанол и вода и се суши под намалено налягане, а/ Полимер от метилметакрилоилоксиметилкарбонат.

IR (КВг) : 176J (0=0, str.) cm“¹.

^ЯН NMR ( JOO MHz, CDCl^) : f 1.00 ( m, 2H, CH₂ ), 1.90 ( m, ЗЮ 3.85 ( s, 3H, CH^O ), 5.70 ( s, 2H, 0CH₂0 ).

¹⁵C NMR ( 75 MHz, CDC1₅ ) : S 46.35 ( C-CH^), 56.55 ( CH^O), 83.59 ( -0CH₂0- ), 154.41 ( 0=0), 175.50 ( 0=0).

Диференциална сканинг калориметрия (DSC) показва, ч-е

Tg = 59.8°С и температурата на разлагане е 242 ^2 °C.. Топлинният механически анализ показва скрита температура на стъклото 59..9° Обемна ексклузионна хроматография(SEC) ; Mw = 100000 , Μη = 59000 , Mw/Mn = 1.7.

б/ Полимер от етилметакрилоилоксиметилкарбонат

IR (КВг) : 1763 ( С= 0, str.) cm”^{1 1}Н NMR ( 300 MHz, CDClj) : <9 1.00 (m, 2H, 0^), 1.32 ( t, 3H, CH₅), 1.90 ( m, 3H, CH₅), 4.25 ( m, 2H, 0Η_$0), 5.70 ( s, 2H, 0CH₂0 ).

¹⁵C NMR ( 75 MHz, CDClj) : £ 15.77 ( CH^CH^, 46.35 (C-OH^), 65.90 ( c:n₂o ), 83.50 ( -0CH₂0- ), 153.69 ( 0=0), 175.80 (0=0).

Диференциална сканинг калориметрия (DSC) показва, че Tg = 35.9°С и температурата на разлагане е 260..9°С .Топлинният механически анализ показва, че скритата температура на стъклото е 31.2°С ..

Обемна ексклузионна хроматография (SEC) : Mw =34000, Μη =20000, Mw/Mn = 1.7.

в/ Полимер от децилметакрилоилоксиметилкарбонат.

IR (КВг) : 1763 (0=0, str.) cm“^{1 1}Н NMR ( 300 MHz, CDClj) : % 0.90 (t, ЗН, CH^), 0.90 ( m, ЗН,

CH₂), 1.30 ( m, 14Н, СН₂) , 1.70 ( m, 2Н, 0¾ ), 1.90 ( m,2H), 4.19 ( t, 2H, CH₂0 ), 5.66 ( s, 2Н, 0CH₂0 ).

¹⁵С NMR ( 75 MHz, CDC1₅) : £ 13.78 ( СН^), 22.34-31.57 (0¾^ 46.26 ( С-СН₅), 68.70 ( СН₂0), 83.67 ( -0СН₂0-), 155.55

-27-	• · · · • · · • · · • · · • · · · ·	• · · · · · · * л л л а а а а
• · · • · ♦ ·	• · · · ······· • · · • · · · ·
/С=0/, 176.80 / С = 0 /.
Диференциалната сканинг	калориметрия	(DSO ) показва,, че
температурата на разлагане е	232.9°С	(Tg	не се наблюдава).

Топлинният механически анализ показва скрита температура на стъклото -3.3°С..

Обемна ексклузионна хроматография (SEC) : Mw = 460000, Μη = 90000, Mw/Mn = 4.7.

г/ Полимер от бензилметакрилоилоксиметилкарбонат.

IR (КВг) : 3077 ( Ph), 4763 ( С = 0 >, str.) cm“^{1 1}Н NMR ( 300 MHz, CDC15) : S 0.95 ( m, 3H, CH^, 4.90 ( m,2H), 5.25 ( S, 2H, CH20 ), 5.75 ( S, 2H, 0CH20 ), 6.70 ( s, 5H,Ph). ¹⁵C NMR ( 75 MHz, CDCl^) : S 46.26 ( -C -CH^), 68.03 (-0CH2Ph), 82.02 ( -0CH₂0- ), 429.45 ( Ph), 453-67 ( 0=0 ), 475-80 ( 0=0), £ Диференциалната сканинг калориметрия (BSC) покзва, че Tg=34.6 и температурата на -разлагане е 197.1°С. Топлинният механически анализ показва скрита температура на стъклото 32.8°С.

Обемна ексклузионна-хроматография (SEC) : Mw = 92000, On = 44000, Mw/Mn = 2.4.

ПРИМЕР 7

Полимеризация в разтвор на свободни радикали на бензилметакрилоилоксиметилкарбонат , за получаване на полимер с ниско молекули: тегло.

Разтвор на бензилметакрилоилоксиметилкарбонат / 0.5' грама, 2.0 ммола/ от пример 5 <1 по-горе, в Е MF / 7.5 грама/ се нагря! до 60°С и се прибавя алилмеркаптан / 0.0015 грама, 0.02 ммола / заедно с AIBBI / 0.0025 грама, 0.015 ммола/.След 24 часа реакционната смес се охлажда и полимерният разтвор се прибавя на капки към разбъркан метанол в излишек / не разтворител/.Полимер: се филтрува и се промива с метанол и вода и се суши под намалеш налягане

-28Обемна ексклузионна хроматография ( SEC ) : Mw = 22000, Μη = 14000, I-iw/Mn = 1.6.

ПРИМЕР 8

Полимеризация в разтвор на свободни радикали на етилметакрилоилоксиметилкарбонат и метакрилова киселина.

Мономерната захранваща смес, съдържаща етилметакрилоилок-си— метилкарбонат от пример 5> 6 по-горе, и метакрилова киселина в. D МР- / 8.0 грама / се нагрява до 60°С и се прибавя AIBM /0.005 грама, 0.03 мола /.След 24 часа полимерният разтвор се прибавя на капки към разбъркан хлороформ в излишек / не разтворител /, филтрува се и се промива с още хлороформ и се суши под намалено налягане.

Таблица 3.

Пример	Метакрилова киселина /гр.,ммола/	Етилметакрилоил— оксиметилкарбонат /гр.,ммола/	Моларно съотнопк ние на метакрилс ва киселина: 5 1
8а.	0.73,	8.48	0.25,	1.33	86:14
δ ь	0.73,	8.48	0.17,	0..90	90:10
8 с	0.73,	8.48	0.14,	0.74	92:8
Й J	0.92,	10.7	0.08,	0.43	96:4

NMR ( 200 MHz, CDClj) : β 1.10 (s, 5Н, 2xGH^), 1.27 ( t, ЗН, CH^OH^), 1.90 ( s, 4H, 2xCH₂), 3.52 ( bs, 1H, OH), 4.2 ( m, 2H, CH₃CH₂), 5·72 ( s, -OCHpO- ).

Таблица 4: Разтворимостта на всеки от съполимерите в гореща и

в. отрудена вода • · —β 9— • · · · · · ·«···· ·· · · ··

Пример	Разтворимост /студена вода/	Разтворимост /гореща boi
8а.	няма	няма
8 b	няма	няма
8 с	няма	малка
8 d	пълна+	пълна

Ν.Β, ⁺ Пълна разтворимост само след един относително дълъг период от време след разтварянето.

ПРИМЕР 9

Етил 1-хлоретилкарбонат.

Към разтвор на 1-хлоретилхлорформиат / 23.16 грама, 0.162 мола/ и етанол / 7.4-5 грама, 0.162 мола/ в метиленхлорид / 200 мл се прибавя пиридин / 12.82 грама, 0.162 мола/ при температура Ф°С. След 10 минути престояване при 0°С и 21. часа при 25°С, реакционната смес се промива с воден разтвор на солна киселина /100 мл./, наситен воден оазтвор на кисел натриев карбонат / 100 мл./ и вода / 100 мл./.Разтворителят се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSC^ ), при което се получава 18.5 грама /74%/ от междинното съединение етилхлоретилкарбонат като необработен продукт.

^Н NMR ( 60 MHz, CDClj ): $ 1.30 ( t, ЗН, СН^ ), 1_OS5 ( d, ЗН,

CH^OH ), 4.25 ( Π, 2Н, СН₂), 6.45 ( q, 1Н, ОН ).

ПРИМЕР 10

Етил 1-метакрилоилоксиетилкарбонат

Калиев терщ.-бутилат / 3.70 грама, 0.033 мола/ се прибавя към разтвор на метакрилова киселина / 2.84 грама, 0.33 мола/ в D М₽ / 100 мл./. Етил 1-хлоретилкарбонат / 5.08 грама, 0.033 мола. от пример 9, по-горе се прибавя към получената суспензия.След тов:

—30“ се прибавя 18-крон-6 / 0.61 грама,. 2.3 ммола/ и реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение не 3 дена при разбъркване.Реакционната смес се филтрува и разтворителя се отстранява при намалено налягане.Остатъкът се разтваря в хлороформ / 100 мл./ и се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат/ 50 мл./ и вода / 50 мл./. Органичната фаза се суши / MgSO^ / ^и Р^азтворителя се отстранява под намаленс налягане.При изпарителна хроматография се получава 2.50 грама /38 % / от продукта от заглавието/Регулирано за извлечения изхоW ден материал, добивът е 75 % /.

¹Н NMH ( 60 MHz, CDC1₅ ) : ί 1.30 ( t, ЗН, СН_?), 1.60 ( d, ЗН, СН^СН ), 2.00 ( S, ЗН, СН₅С= ), 4.20 ( q, 2Н, СН₂ ), 5.70 ( ш, 1Н, СН₂ = ), 6.25 ( q, 1Н, -ОСН(СН₅)О- ), 6.90 ( m, 1Н, СН₂= ). ПРИМЕР 11

Полимеризация със свободни радикали на етил 1-метакрилоилоксиетилкарб онат

AIBJM / 0.033 грама, 0.02 ммола/ се прибавя към разтвор на етил1—метакрилоилоксиетилкарбонат / 0.504 грама, 2.49 ммола/ от пример 10 по-горе, в сух ТНР / 8 мл./ при температура 50°С под 'W атмосфера на сух азот. След 7 часа реакционната смес се охлажда до 20°С и полимерът се утаява в метанол / 50 мл./ след което се филтрува.Полученият полимер се разтваря в ТНР, отново се утаява в метанол / 70 мл./ и се филтрува, при което се получава 0.138 грама бял прах.

NMR ( 300 MHz, CDClj) : % 0.90 ( m, ЗН, СН^, 1.25 ( s, ЗН, СН₅), 1.45 ( s, ЗН, СН₅), 1.87 ( m, 2Н, СН^, 4.15 ( bs, 2Н,

СН₂0 ), 6.62 ( bs, 1Н, -СНСН₅).

Обемна ексклузионна хроматография (SEC); Mw = 26500, Mn=18600. Мр = 22000, Mw/Mn = 1.43.

ПРИМЕР 12

Полимер от етилметакрилоилоксиметилкарбонат, емулсионна полимеризация.

Разтвор на натриев додецилсулфат / 0..056 грама, 0Д9 ммола/ във вода / 20.5 мл./ се нагрява до 60°С под атмосфера на азот преди прибавянето на етилметакрилоилоксиметилкарбонат / 5.266 гр». 28.00^; ммола/ от пример 6о по-горе. Полимеризацията се инициира /предизвиква/ с калиев метабиссулфит / 53.4 мг., 0,24 ммола//калиев- персулфат / 4.38 мг., 0.02 ммола/ редокс—система. След 116 часа при 60°С се прибавя калиев: персулфат / 4.158 мг., 0.02 ммола/ и полимеризацията се оставя да протече за още 3 часа при 60°С и под атмосфера на азот преди охлаждане до 20°С..

ПРИМЕР 13

О-ацетоксиметил— S - етилкарбонотиоат 0-хлорметил — S —етилкарбонотиоат¹ / 4.50 грама,. 0..023 мола/ в DMF / 20 мл./ се прибавя към разтвор на калиев ацетат / 2.74 грама, 0.028 мола/ в^ THF / 100 мл./. След това се прибавя 18-крон-6 / 0.22 грама, 0.84 ммола/ и реакционната смес се оставя с разбъркване при стайна температура за три дена.Реакционната смес се филтрува и разтворителя се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматогоафия / силикагел, хлороформ / и се получава 4.23 грама / 85 4 / от продукта от заглавието.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDCl^) : $ 1.30 ( t, ЗН, CH^CH^, 2.20 ( s,3H, CH^C = 0 ), 2.95 ( q, 2H, CI^CH^), 5.80 ( s, 2Ξ, 0CH₂0 ).

ПРИМЕР 14 Ацетоксиметилхлороформиат

SO2CI2/2.43 грама, 0,018 мола/ се прибавя към 0—ацетокси— метил S—- етилкарбонотиоат / 3.15 грама, 0.018 мола/ от пример 13

-32по-горе, при температура 0—5°С с разбъркване в продължение на минути, последвано от разбъркване при стайна температура за минути.След изпаряване на EtSCl при стайна температура и mmHg се получава безцветна течност. Добив : 2..44 грама /89%/ ^ήΗ NMR ( 60 MHz, CDCIj ) : ξ 2.20 ( s, ЗН, CHjC=O), 5.76 ( s, 2H, OCH₂O ).

ПРИМЕР 1-5

Ацетоксиметил 2-метакрилоилоксиетилкарбонат

Към разтвор на ацетоксиметилхлороформиат / L..00 грам,. 0..0066 мола/ и 2—хидроксиетилметакрилат / 0686 грама,. 0.0066 мола/ в метиленхлорид / 30 мл./, се прибавя пиридин / 0.52 грама,. 0.0066 мола/ при температура 0°С. След престояване 10 минути при 0°С и реакционната смес се промива с воден разтвор на солна киселина / 100 мл./, наситен воден разтвор на кисел натри ев мл./ и вода / 100 ?.1Л./. Разтворителят се отстраналягане хроматография / силикагел, грама / об % / от продукта от заглавието.

¹Н Ж( 60 MHz, CDCIj) : £ 1.95 ( d, ЗН, CHjC= ), 1.10 ( s, 5H, CHjC=O ), 4.+5 ( s, 4H, CH₂0 ), 5.55 ( m, 1H, CH=), 5.75 (s, 2H, -0CH₂0- ), 6.05 ( m, 1H, CH₂= ).

ПРИМЕР IO

IS —j2—хлорометоксикарбонилоксипропил/метакриламид

Към разтвор на IS—/2-хидроксипропил/метакриламид'^е /2.86 грама, 20 ммола/ и пиридин / 1.90 грама, 24 ммола/ в метиленхлооид /100 мл./, се прибавя хлорометилхлороформиат / 3.87 грама,. 30 ммс ла/ в метиленхлорид /120 мл/ при температура 0°с. След 15 минути при 0°С и 24 часа при 25°С, реакционната смес се промива с вода / 5 х 25 мл./. Разтворителят се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSO^) . Изпарителна хроматография / силикагел, • ·

-33хлороформ/ дава 3.30 грама / 70 % / от продукта от заглавието. ^ИН NMR (60 MHz, CDClj) : ί 1.42 ( d, ЗН, CH^CH-O), 2.0 ( m,3H, СН^О=), 3.2-4.0 (m, 2Н, NH-CH₂-CH ), 4.8-5.3 ( m, 1H, СН^-СН-О),

5.6 (d,2H, СН₂= ), 5.7 ( s, 2Н, СН₂С1 ) , 6.1-6.7 (ЪГ; s, 1H,NH). ПРИМЕР 17 а/ КЕ-/2 -ацетоксиметоксипропил/ метакриламид

THF разтвор / 30 мл./ на ТВА ацетат / 1.21 грама, 4 ммола/, получен чрез сушене чрез замръзяване на воден разтвор на еквимолар но количество ТВА-ОН и оцетна киселина, се прибавя към разбъркан разтвор на КЕ-/2—хлорметоксикарбонилоксипропил/ метакриламид /0.943 грама, 4 ммола/ от пример 16 по-горе, в TH? / 10 мл./ при стайна температура. След разбъркване в продължение на 5 дена, разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъка се разтваря в хлороформ / 50 мл./ и се промива с вода / 5 х 10 мл./. Органичната фаза се суши / MgSO^ / ^и разтворителя се отстранява под намалено налягане. Изпарителна хроматография / силикагел, хексан/етилацетат / 3:4 / дава 0.486 грама / 47 / от продукта ос заглавието.

NMR (6С MHz, CDC1₅) : $ 1.4 ( d, ЗН, CH^-CH-O ), 2.0 ( m, ЗН, СН^С- ), 2.2 ( s, ЗН, CH^O ), 3.2-4.0 ( m, 2H, NH-CH₂-CH ), 4.8 - 5.5 ί m, 1H, CHjCH-0 ), 5.6 ( d, 2H, CH₂= ), 5.8 ( s, 2H, 0CH₂0 ), b.1 - 6.7 ( br s, 1H, NH ).

б/ КЕ-/2-ацетоксиметоксикарбонилоксипропил/ метакриламид

Към разтвор на Ν—/2-хидроксипропил/ метакриламид / 0.430 гг 3.0 ммола/ и пиридин / 0.285 грама, 3.6 ммола/ в метиленхлорид /30 мл./ се прибавя ацетоксиметилхлорформиат от пример 14 по-горе /0.500 грама, 3.3 ммола/ в метиленхлорид / 6 мл./ при температура 0°С. след престояване в продължение на 10 минути при 0°С и три ден при 25°С, реакционната смес се промива с вода / 100 мл./.Разтворителат се отстранява под намалено налягане след сушене /MgSO^ / .

• · · —34—

При изпарителна хроматография / силикагел, хексан/етиланетат / 3 : 4 /, се получава 0.40 грама / 51 % / от продукта от заглави то. Данните от ММ® са в съответствие с тези от /а/, по-горе..

ПРИМЕР 18

Полимеризация със свободни радикали на КЕ—/2-ацетоксиметоксикарбо· нилоксипропил/ метакриламид.

AIBM / 0.0158 грама, 0.084 ммола/ се прибавя към разтвор на N—/2-ацетоксиметоксикарбонилоксипропил/ метакриламид / 0.519 гра ма, 2 ммола/ от пример 17, по-горе в сух ТНР / 8 мл./ при темпера тура 50°С под атмосфера на сух азот. След 3 дена разтворителят се отстранява под намалено налягане и се получава 0.439 грама бял прах.

¹Н NMR, (200 MHz, CDCl^) : 0.8-1.2 ( m, JH, CH^, 1.2-1.4 ( m,

5H, CH₂-CH(CH₅)0 ), 1.6-2.0 ( m, 2H, 0Η_?), 2.1 ( s, JH, OH^CO ), 2.9-5.9 ( m, 2H, HH-CH₂ ), 4.7-5.0 ( m, 1H, CH₂CH (CH^-O ), 5.8 ( s, 2H, 0-CH₂-C ), 6.2 - 7.0 ( m, 1E, NH ).

Обемна ексклузионна хромато- (SEC) : Mw= Μη = 2857 , графия

Mw/Mn = 1.894.

Диференциална сканинг чалориметрия (DSC ) показва, че Tjj = 52.91°С.

ПРИМЕР 19

М-/2-/1—хлоретоксикарбонилокси/ пропил/ метакриламид.

Към разтвор на М-/2-хидроксипропил/ метакриламид / 3.15 гр. 22 ммола/ и пиридин / 2.088 грама, 26.4 ммола/ в метиленхлорид /100 мл./, се прибавя 1-хлоретилхлорформиат / 4.718 грама, 33 ммола/ в метиленхлорид / 20 мл./ при температура 0°С. След престс яване в продължение на 10 минути при 0°С и 5.5 часа при 25°С, реакционната смес се промива с вода / 5 х 40 мл./.Разтворителят се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSO^) ^{к се} пол· чава 4.84 грама / 88 % / от продукта от заглавието.

•· ·· ·· ··

-55• · · · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ¹H NMR ( 60 MHz, CDCip : £ 1.37 ( d, 5H, CH^-CH-0), 1.83 (d, 3H, CH₃-CH-C1 ), 1.97 ( m, 3H, 0^0= ), 3.5-5.6 ( m, 2H,

NH-CH₂-CH ), 4.7-5.3 ( m, 1H, CH₂-CH(CH₅)-0 ), 5.5 ( m, 1H,

CH₂= ), 5.70 ( m, 1H, CH₂= ), 6.0- 6.6 ( m, 2H, NH + -Cl-CH-CHПРИМЕР 20

K[—/2-/1-ацетоксиетоксикарбонилокси/пропил/ метакриламид

THF- разтвор / 100 мл./ на ТВА ацетат / 6.93 грама, 23 ммола воден приготвен чрез сушене чрез замръзяване на^разтвор на еквимоларнс количество ΤΒΑ-ΌΗ и оцетна киселина, се прибавя към разбъркан разтвор на М-/2-/1—хлоретоксикарбонилокси/пропил/метакриламид / 4.736 грама, 19 ммола/ в ТНР / 100 мл./ при стайна температура След разбъркване в продължение на 4 дена, разтворителят се отстх нява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в хлороформ /100 мл./ и се промива с вода / 5 х 20 мл./. Органичната фаза се суши (MgSO^ ) и разтворителя се отстранява под намалено налягане. Изпарителна хроматография / силикагел, хексан/етилацетат /3:4 / дава 1.29 грама / 25 / / от продукта от заглавието.

¹Н NMR (60 MHz, CDC1₃) :£ 1.3'- ( cL, ЗН, OH₂-CH(CH₃)-O), 1.5 (d, ЗН, 0-СН(СН₃)-0 ), 2.0 ( m, ЗН, 0^0= ), 2.1 ( s, ЗН, СН₅С=О ), 3.5-5.6 ί Щ, 2Н, NH-CH₂-CH ), 4.7-5.5 ( m, 1Н, СН₂СН (сн₅)-о), 5.4 ( ш, 1Н, сн₂ = ), 5.7 ( ш, 1Н, сн₂= ), 6.1-

6.6 ( br s , 1Н, NH ), 6.6-6.9 ( m, 1Н, Ο-ΟΗζΟΗ^ )0 ).

ПРИМЕР 21

Полимеризация със свободни радикали на М-/2-/1-ацетоксиетоксикарбонилокси/пропил / метакриламид

ΑΙΒΚΕ / 0.0031 грама, 0.189 ммола/ се прибавя към разтвор на М-/2-/1-ацетоксиетоксикарбонилоксипропил/ метакриламид / 1.23 грама, 4.5 ммола / от пример 20 по-горе, в сух ТН₽- /18мл

-36при температура 50°С под атмосфера на сух аз от.След 3 дена разтвс рителят се отстранява под намалено налягане. Изпарителна хроматография / дтепенен гредиент, хексан / етилацетат / 3:3/ спрямо метанол/ дава 0.96 грама бял прах.

^ИН NMR ( 200 MHz, CDCl^) : £ 0.8-1.2 ( ш, ЗН, СН^), 1.2-1.4 (ш, ЗН, СН₂-СН(СН₅)-0 ), 1.5 ( cL, ЗН, 0-СН(СН₅)-0 ), 1.6-2.0 ( т, 2Н, СН₂), 2.0- 2.2 ( s, ЗН, СН^СО ), 2.9-3.9 ( m, 2К, НН-СН₂),

4.7 - 5.0 ( т, ОН, СН₂СН (СН^-0 ), 6.2-7.0 ( т, 2Н, ΝΗ+0сн(сн₅)-о ).

Обемна ексклузионна хроматография(SEC) : Mw = 1991, Μη = 1268, Мр - 2105, Mw/Mn = 1.548 .

Диференциална сканинг калориметрияС^С) показва, ч:е ^6=51.53°С.

ПРИМЕР 22

Метакрилоилоксиметилбензоат

Калиев терц_.-бутилат / 10.0 грама, 0.090 мола / се прибавя към разтвор на метакрилова киселина / 7.75 грама, 0.090 мола/ в DMF / 300 мл./.Към получената суспензия се прибавя хлорметил3 бензоат / 15..0 грама, 0.88 мола/.След това се прибавя 18-крон-6 /1.8 грама, 6.9 ммола/ и реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дена.Реакционната смес се филтрува и разтворителят се отстранява под намалено налягане.Остатъкът се разтваря в хлороформ / 100 мл./ и се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / 50 мл./ и с вода / 50 мл./. Органичната фаза се суши (MgSO^Jn разтворителят се отстранява под намалено налягане. Изпарителна хроматографи дава 15.9 грама / 82 % / от продукта от заглавието.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDClj) : $ 2.00 (s, ЗН, 0^0= ), 5.65 ( m,1H,

СН₂= ), 6.15 ( s, 2Н, -ОСН₂О ), 6.35 ( m, 1Н, СН₂= ), 7.50 ( ш, ЗН, Ph ), 8.05 ( ш, 2Н, Ph ).

-37• · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · ·** · ··· • ♦ · · · · ···· ·· ·· ··

ПРИМЕР 23

Полимер от метакрилоилоксиметилбензоат.

AIBJJf / 0.005 грама, 0.03 ммола/ се прибавя към разтвор на метакри· лоилоксиметилбензоат / 1.00 грам, 4.55 ммола/ от пример 22 по-горе в. сух THR / 8 грама / при температура 60°С под атмосфера на сух азот.След 24 часа реакционната смес се охлажда до 20°С и разтворителят се отстранява под намалено налягане.Полученият полимер се разтваря в CH^CIg и повторно се утаява в метанол.Метанолът се отделя от полимера чрез филтруване, при което се получава бял прах ¹Н NMR ( 200 MHz, CDClj ): $ 0.85 ( m, JH, CH ), 1.87 ( ш, 2H, СН_?), 5.70 ( m, 2Н, -ОСНрО-), 7Λ5 ( m,5H,Ph),8.05(m,2H, Ph).

(DSC)

Диференциална сканинг калориметрия показва, че Tg ₌ 6О.98°С. Обемна ексклузионна хроматография (SEC): Mw = 50281 , Μη = 11580, Мр = 52286, Mw/Mn = 2.615.

ПРИМЕР 24

Метилхлоретилкарбонат.

Към разтвор на хлоретилхлорформиат / 35.74 грама, 0.25 мола/ и метанол / 8.00 грама, 0.25 мола/ в метиленхлорид / 300 мл./ се прибавя пиридин / 19.78 грама, 0.25' мола/ при 0°С. След 10 минути при 0°С и два дена при 25°С, реакционната смес се промива с воден разтвор на солна киселина / 100 мл./, наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / 100 мл./ и с вода / 100 мл./.Разтворителя се отстранява под намалено налягане след сушене (MgSO^), при коетс се получава 25.5 грама / 74 % / от междинното съединение метилхлоретилкарбонат като суров продукт.

¹Н NMR (60 MHz, CDClj) :$ 1.85 ( d, 5Н, CHjCH), 5.80 ( s, 5H,

CHjO ), 6.50 ( q, 1H, CH ).

ПРИМЕР 25

Метил 1-метакрилоилоксиетилкарбонат.

• ·

-38• · · · · · · * * * • · · · · * ' ······ ·· ·· · · ·

Калиев терщ.-бутилат / 3.70 грама, 0.033 мола/ се прибавя кът» разтвор на метакрилова киселина / 2.84 грама, 0.033 мола/ в /100 мл./. Към получената суспензия се прибавя метилхлоретилкарбонат / 4.55 грама, 0.033 мола/ от пример 24, по-горе. След това се прибавя 18-крон—6 / 0.61 грама, 2.3 ммола/ и реакционната смес се оставя при разбъркване да престои при стайна температура в продължение на 3 дена. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ / 100 мл./ и се промива с наситен воден разтвор на кисед

Ji»· ¹ .

w натриев карбонат / 50 мл./ и с вода / 50 мл./. Органичната фаза се суши (МеБО^)и разтворителят се отстранява под намалено налягане Изпарителна хроматография дава 4.46 грама / 72 / от продукта от заглавието.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDCl^) : £ 1.65 ( d, ЗН, СН^СН ), 2.00 ( s, ЗН,

СН₅С= ), 3.90 ( S, ЗН, CHjO ), 5.65 ( m, 1Н, СН₂= ), 6.25 ( m, 1Н СН₂= ), 6.90 ( q, 1Н, СНСН₅).

ПРИМЕР 26

Полимеризация със сбободни радикали на метил 1-метакрилоилоксиетилкарбонат.

AIBKE / 0.005 грама, 0.03 ммола/ се прибавя към разтвор на метил 1-метакрилоилоксиетилкарбонат / 1.0 грам, 5.0 ммола/ в cjrx ТН₽ / 8 грама/ при температура 60°С под атмосфера на сух азот. След 24 часа реакционната смес се охлажда до 20°С и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Полученият полимер се разтваря в CHgCIg и повтопно се утаява в метанол. Метанолът се отстранява от полимера чрез филтруване и се получава бял прах. ¹Н NMR ( 200 MHz, CDC1₅) : 6 0.90 ( ш, ЗН, CH ) , 1.45 ( s,3H, CH^CH ), 1.87 ( m, 2H, CH₂), 3.8Ο ( s, 3H, CH^O ), 6.65 ( bs, CHCH^ ).

Обемна ексклузионна хроматография (SEC) : Mw= 16033» Mn= 6641, • ·

Диференциална сканинг калориметрия (DSC) показва, че Tg =57.65°С ПРИМЕР 27

Емулсионна хомополимеризация със свободни радикали на бензилметакрилоилоксиметилкарбонат.

Разтвор на натриев додецилсулфат / 1.6 х 10 ммола/ в деоксз генирана вода / 6.0 мл./ се прибавя към 50 мл. двугърлена облодън! колба, съоръжена с баркалка и кондензатор. Към разтвора се прибави —2 калиев метабисулфат / 0.015 грама, 6.7 х 10 ммола /, разтворен ζ* в. деоксигенирана вода /1.0 мл./ и бензилметакрилоилоксиметилкарбонат/ 2.0 грама, 8.0 ммола/. Реакционната смес се нагрява до температура 60°С. Към нагрятата реакционна смес се прибавя калиев персулфат / 1.25 х 10 грама, 4.6 х 10 ммола/ и реакционната смес се оставя да се обработва. След около 5 часа полимеризацията се спира и полимерната емулсия се прибавя на капки към метанол в голям излишек / не-разтворител/. След това полимерът се филтрува и се промива с метанол и с вода. Тази процедура се повтаря общо три пъти, за да се пречисти полимера.След това полимера се събира и суши под вакуум, за да се отстранят всякакви примери от разтворител.Част от стабилната емулсия не се екстрахира както е описано по-горе, а се съхранява за анализ на размера на частиците посредством светлинна микроскопия.Размерът на емулсионните частици се установява чрез оптическа микроскопия, ха да и и се установи че е точно под 1j»m в диаметър.

ПРИМЕР 28

Метакрилоилоксиметилацетат

Калиев терц,-бутилат / 5.0 грама, 0.045 мола/ се прибавя кът разтвор на метакрилова киселина / 3.87 грама, 0.045 мола/ в JMF /150 мл./.Към получената суспензия се прибавя хлорметилацетат⁰ / 4.86 грама, 0.045 мола/. След това се прибавя 18-крон-6 / 0.9 • · • ·

-40• · • · · • · • · • · · · грама, 3.45 ммола/ и получената реакционна смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дена.Реакци онната смес се филтрува и разтворителят се отстранява лед намален налягане.Остатъкът се разтваря в хлороформ / 100 мл./ и се проми ва с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / оО мл./ и с вода / 50 мл./. Органичната фаза се суши (MgSO^) и разтворител се отстранява под намалено налягане.Изпарителна хроматография дава 5.19 грама / 75 % / от продукта от заглавието. ¹Е NMR

CH_zC=0 (m, 1Н, ( 60 MHz, CDCl^) : $ 2.00 ( s, ЗН, ), 5.70 ( m, 1Н, сн₂= ), 5.85 ( s,

СН^Сх ), 2.18 2Н, -0СН₂0- ), ( s, ЗН,

6.25

ПРИМЕР сн₂ = )

Б ути лак ри л оил оксим е ти лк арб онат 'Че·»·

Калиев терц-.-бутилат / 5.84 грама,

0..052 мола/ се прибавя към разтвор на акрилова киселина / 4.47 грама, 0..045 мола/ в

Р МР /220 мл./.Къ” получената суспензия се прибавя метилкарбонат / б.о грама, 0.052 мола/.След това се

-крон-6 ква при смес се бутилхлорприбавя 18-к:

/ O.d грама/ и реакционната смес се оставя стайна температура в продължение на 2 дена.Реакционната филтрува и разтворителят се отстранява под намалено налягане.Остатъкът се разтваря в хлороформ / 100 мл./ и се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат / оО мл./ и с вода / 50 мл./. Органичната фаза се суши (MgSO^)и разтворителят се отстранява под намалено налягане.Изпарителна хроматография дава 4.57 грама от продукта от заглавието ¹Н NMR ( 60 MHz, CDClj ) : £* 0.80 ( t, >

1.60 ( m, 2Н, СН_Р), 4.15 ( t,

2Н, СН₂), осн₂о ), ( dd, 1Н,

5.88 ( dd, 1Н, сн₂ = СН - ) ), 6Λ5 • ·

-414 .· : : * : ; ··: · ··: ’·:* ······ ·· · · · · ·

ПРИМЕР 30

Полимер от метакрилоилоксиметилацетат.

AIBN /0.005 грама, 0.03 ммола/ се прибавя към разтвор на метакрилоилоксиметилацетат / Пример 28, 1.00 грам, 4..55 ммола. / в сух ТНР / 8 грама/ при температура 60°С под атмосфера на сух азот. След 24 часа реакционната смес се охлажда до 20°С и разтворителят се отстранява под намалено налягане.Полученият полимер се разтваря в CHgCIg и се утаява отново в метанол. Метанолът се отделя от полимера чрез филтруване, при което се получава бял πρε Диференциална сканинг калориметрия (DSC ) показва, че Tg=54.99°'· Обемна ексклузионна хроматография (SEC) : Mw = 184678, Μη = 2446, Мр = 54732 , Mw/Mn = 7.56.

ДРИМЕР 31.

Полимер от етил 1-метакрилоилоксиетилварбонат, емулсионна полимеризация.

Смес на натриев додецилсулфат / 6.5 грама, 0.023 ммола/ въ? в.ода / 2.40 мл./ и калиев метабисулфит / 6.3 мг., 0.028 ммола / във вода / 0.82 мл./ се нагрява до 60°С под атмосфера на азот, преди да се прибави етил 1-метакрилоилоксиетилкарбонат / Пример 10, 0.617 грама, 3.10 ммола/. Полимеризацията се инициира чрез прибавяне на калиев персулфат / 0.54 мг., 0.002 ммола/ във вода /0.25 мл./.Полимеризацията се оставя да протича в продължение на 20 часа при температура 60°С под атмосфера на азот, след коет се охлажда до 20°С.

ПРШЛЕР 32

1-хлор-1-фенилметилвинилкарбонат.

Винилхлорформиат / 3.0 грама, 0.028 мола/ и бензалдехид /4.14 грама, 0.039 мола/ се разтварят в 1,2—дихлоретан / 30 мл./ и към разбъркания пазтвор се прибавя на капки пиридин /0.1 грам. 1.28 мола/. Разтворът се разбърква в продължение на един ден при • · —42— • · ··· · ···· ······· ····· · · · ···«·· · · ·· · · · температура 80°С, поомива се с вода / 25 мл./ и водната фаза отново се екстрахира с метиленхлорид /25 мл./. Обединените органични фази се сушат (MgSO^) и се концентрират, при което се получава 3.0 грама / 50 7° / от продукта от заглавието.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDC1₅) : Z 4.55 ( dd, 1E, CH₂= ), 4.95 ( dd, 1H, CH₂= ), 7.05 ( dd, 1Н, СН₂=СН- ), 7.25 ( s, 1Н, CH=Ph ), 7.40 ( m, 5Н, Ph ).

ПРИМЕР 33

1-ацетокси—1-фенилметилвинилкарбонат.

Сребърен ацетат / 2.0 грама, 0.012 мола/ се прибавя кш разтвор на 1—хлор-1-фенилметилвинилкарбонат от пример 32 / 2.50 грама, 0.0112 мола/ в ]> М₽-/ 60 мл./. Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа.. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се отстранява под намалено налягане.Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография / силикагел, метиленхлорид / и се получава 0.56 грама / 20 % / от продукта от заглавието.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDClj) : δ 2.24 ( s, 5Η» CH^C=O), 4.60 ( dd, 1Н, СН₂ =), 4.95 ( dd, 1Н, 0Н₂ =), 7.00 ( dd, 1Н, ОН = ), 7.50 ( m, 5Н, Ph ), 8.00 ( s, 1Н, -CH-Ph ).

ПРИМЕР 34

Полимеризация със свободни радикали на 1-ацетокси-1-фенилметилвинилкарб онат.

AIBKE / 0.005 грама, 0.03 мола/ се прибавя към разтвор на 1—ацетокси—1-фенилметилвинилкарбонат от пример 33 / 1.0 грам / в ТН₽- / 8 мл./ при температура 60°С под атмосфера на сух азот. След 12 часа разтворителят се отстранява под намалено налягане. Полученият полимер се разтваря в CHgCIg и повторно се утаява в подходящ разтворител .Полимерът се отделя от разтворителя чрез, филтруване, при което се получава бял прах..

• · —43— ,* : :** · **· * ······ · · ·· · · ·

ПРИМЕР 35

О-бензоилоксиметил-S —етилкарбонотиоат.

И

0—хлорметил— S -етилкарбонотиоат / 5.73 грама, 0.037 мола/ в Р М₽- / 20 мл./ се прибавя към разтвор на калиев бензоат / 5..9грама, 0.037 мола/ и след това се прибавя 18-крон-6 / 0.485 грама, 1.85 ммола/ в D MF / 130 мл./ и реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява под намалено налягане.Остатъкът се разтваря в хлороформ / 150 мл. / и се промива с вода / 5 х 20 мл/ Ч··· и се суши (MgSO^). Разтворителят се отстранява под намалено налягане, пречиства се чрез изпарителна хроматография / силикагел, хлороформ /, при което се получава 7.16 грама / 81 % / от продукт: от заглавието.

¹Н NMR ( 60 MHz, CDC1₅) :#1.3 (t,3H,CH₅), 2.9 (q,2H, C^CH^), 6.1 (s,2H, 0CH₂0), 7-3-7.7 (m,5H,PH), 8.0-8.2(m, 2H, Ph).

ПРИМЕР 36

Бензоилоксиметилхлорформиат.

SO₂C1₂ / 4.03 грама, 0.030 мола/ се прибавя към О-бензоилоксиметил — S -етилкарбонотиоат от пример 35 / 7.16 грама, 0.Ό30 мола/ при температура 0-5°С с разбъркване в продължение на 15 минути, последвано от разбъркване при стайна температура за 2 часа.При изпаряване на EtSCl при стайна температура и при £1 mmHG се получава жълта течност. Добив : 5.30 грама / 83 $/. ¹Н NMR ( 60 MHz, CDCip : g 6.1 (s, 2H, 0CH₂0), 7-3-7.7 (m,3H,Ph) 8.0-8.2 ( m, 2H, Ph ).

ПРИМЕР 37

It—/ 3-аминопропил/метакриламид

Метакрилоилхлорид / 8.0 грама, 0.78 ммола/ в метиленхлорид /10 мл,/ се прибавя към разтвор на 1 ,.3—диаминопропан / 35 мл./ в метиленхлорид / 200 мл./ при 0°С. След разбъркване в продължени

-44на 15 минути при 0°С и 16 часа при 25°С, реакционната смес се филтрува и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография / силикагел, хлороформ/ метанол / 8:2// до получаване на /72 % / от продукта от заглавие?

NMR ( 60 MHz, CDCl^/ άθ-ацетон ) : 1.70 (m,2H, ),

2.00 ( s, ЗН, СН₅С ), 2.30 ( s, 2Н, ΝΗ_£) , 2.98 ( m, 2Н, CH₂NH₂), 3.35 ( m, 2H, NHCH₂), 5.35 ( m, 1H, CH₂= ), 5.80 ( m, 1H, CH₂= ), 7.45 ( m, 1H, NH ).

W ПРИМЕР 38

IM-/3-метакриламидоилпропил/-0-/бензоилоксиметол/карбамат.

Бензоилоксиметилхлорформиат / 1 еквивалент/ се прибавя към 0.1 М разтвор на 1М-/3-аминопропил/метакриламид / 2 еквивалента/ в метиленхлорид при 0°С. След престояване в продължение на 15 минути при 0°С и подходящо време при 25°С, реакционната смес се филтрува и концентципа до сухо под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, при което се получа: желаният М-/3-метакриламидоилпропил/-0-/бензоилоксиметил/ карбамат.

ПРИМЕР 39

Полимеризация в разтвор на свободни радикали на М-/3-метакрилам: доилпропил/-О-/бензоилоксиметил/ карбамат.

AIBN /3/100 еквивалента/ се прибавя към 0.5 М разтвор на JM—/3-метакриламидоилпропил/-О-/бензоилоксиметил/карбамат / 1 ек: валент/ в ТН₽ при 60°С. След престояване в продължение на 24 час при 60°С, реакционната смес се охлажда до 25°С и се концентрира до сухо под намалено налягане, SEC анализ на суровия поодукт показва образуването на полимер.

·· ·· ·· ··· • · · ·· · · · · · • · · · · ···· ······· · · · · ·· ·· · · ·· · · ·

-45ПРИМЕР 40

Хлорметилморфолин-4-карбоксилат

Морфолин / 1 еквивалент/ се прибавя бавно към 0.1 М разтвор на хлорметилхлорформиат / 10 еквивалента/ в метиленхлорид при ниска температура.След престояване в продължение на 15 минути прг ниска температура и подходящо време при 25°С, реакционната смес се филтрува и се концентрира до сухо под намалено налягане.Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, при което се получава хлорметилморфолин-4-карбоксилат.

ПРИМЕР 41

Метакрилоилоксиметилморфолин-4-карбоксилат.

Хлорметилморфолин-4-карбоксилат / 1 еквивалент/ се прибавя към 0.1 Ч разтвор на калиевата сол на метакрилова киселина / 1.1 еквивалент/ и 18-крон-6· / 2/100 еквивалента/ в DMP- при 0°С.

След 15 минути при 0°С и подходящо време при повишена температура реакционната смес се филтрува и се концентрира до сухо под намали но налягане.Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматографи; и се получава желаният метакрилоилоксиметилморфолин-4-карбоксила: ПРИМЕР 42

Полимеризация със свободни радикали на метакрилоилоксиметилморфолин-4-карбоксилат.

А1ВЪ1 / 3/100 еквивалента/ се прибавя към 0.5 М разтвор на метакрилоилоксиметилморфолин—4-карбоксилат / 1 еквивалент/ в. ТНРпри 60°С. След 24 часа при 60°С реакционната смес се охлажда до 25°С и се концентрира до сухо под намалено налягане.06емна ексклузионна хроматография (SEC ) показва образуване на полимер. ПРИМЕР 43

О-метакрилоилоксиметил— S - етилкарбонотиоат

0—хлорметил- S -етилкарбонотиоат / 1 еквивалент/ се прибав.

—46— ·· · · · · ·· ··· • ·« · · · · · · ♦ · ··· · ·· · · · · · • · ··· · ···· ······· *···· · · · ······ ·· ·· · · · към 0.1 M разтвор на калиевата сол на метакрилова киселина / 1 еквивалент/ и 18-крон-6 /2/100 еквивалента/ вОМР- при 0°С.

След 15 минути при 0°С и подходящо време при повишена температура реакционната смес се филтрува и се концентрира до сухо под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, при което се получава желания О-метакрилоилоксиметилS — етилкарбонотиоат.

ПРИМЕР 44

Полимеризация със свободни радикали на О-метакрилоилоксиметилS - етилкарбонотиоат.

ΑΙΒΚΕ / 3/100 еквивалента/ се прибавя към 0.5 М разтвор на 0— метакрилоилоксиметил- β - етилкарбонотиоат / 1 еквивалент/ в ТИР при 60°С. След 24 часа при 60°С, реакционната смес се охлажда до 25°С и се концентрира до сухо под намалено налягане. Обемна ексклузионна хроматография (SEC) показва образуване на полимер.

ПРИМЕР 45

Съполимеризация в разтвор на свободни радикали на 1\Е-/2-хидрокси· пропил/ метакриламид с ЗМ-/2-ацетоксиметоксикарбонил/оксипропил/ метакриламид·

1М-/2-хидроксипропил/ метакриламид / 0.430 грама, 3.0 ммол и ]М-/2-ацетоксиметоксикарбонилоксипропил/ метакриламид /Пример 17, 0.778 грама, 3.0 ммола/ се разтварят в тетрахидрофуран /10 мл./ и се нагряват до 55°С. Прибавя се ΑΙΒΝΓ / 0.0207 грама, 0.126 ммола/ и сместа се разбърква при температура 55°0 в продължение на 3 дена до образуване на бистро желе.Тази желирана маса се разтваря в тетрахидрофуран и разтворителя се изпарява под намалено налягане, при което се получава бял прах / 1.33 гр. Обемна ексклузионна хроматография (SEC) показва образуване на полимер.

__АП · · · · · · ··· · ··· ···· * ТГ Г “·* ··«-·· · ·· ······ · · · · · · *

ПРИМЕР 46

Катализирана с ензим хидролиза на полимер от метакрилоилокси— метилбензоат.

мг. проби от полимера / Пример 23 / във вид на финно разпределен прах и 20 мл, 0.9 % воден разтвор на NaCI се прибавят към всяка от три реакционни епруветки. Към едната епруветка се прибавя също и 0.1 мл. естецаза от свински черен дсоб в 3.2

250U).

М /MH₄/₂s 0₄ » (sigma E-J128, ν' . Към друга от епруветките се прибавя 0.1 мл. 3.2 М (NH^^SO^.KaTO се използува рН-стат /Радиометър/, pH във всяка епруветка се поддържа постоянно при 8.0 чрез добавяне на 0.1 М NaOH. Чрез отчитане консумацията на ПаОЬ се изчисляват нормите на хидролиза.В продължение на 45 часа при 37°С се установи, че хидролизата на полимера с естеразата е 11 пъти по-бърза, отколкото на контролата с (NH^^SO^ без естераза. В контролата, съдържаща полимер в 0.9 % NaCI не се установи хидролиза / виж Фиг.1 от приложените чертежи/.

ТАБЛИЦА 5

Консумация на 0.1 М NaOH в епруветка, съдържаща полимер и

естераза с 0.1	мл. 3.2	11 (NH^^SO^ в 20 мл. 0	.9 % KEaCI -разтв
Време /минути/	pH	Прибавен обем /мл./	0.1 М NaOH
0	8.00	0.000
100	8.00	0 .080
220	8.00	0.142
355	8.00	0.239
2670	8.00	1.101
2710	8.00	1.105

• · ·

-4а

ТАБЛИЦА 6

Консумация на 0.1 У	NaOH в контролата, съдържаща 0.1 мл. 3.2 М
(NH^^SO^ в; 20 мл .	0.9 % NaCl	— разтвор :
Време /минути/	pH	Прибавен обем 0..1 М КГаОН /мл./
0	8..00	0.000
150	8.00	0.012
240	8.00	0.030
4316	8.00	0.130

ТАБЛИЦА 7	съдържаща полимер в	20 мл
Консумация на 0.3 % NaCl -	0.1 М NaOH в контрола, разтвор :
Време /минути/	рН	Прибавен обем 0.1 У / мл./	NaOH
0-	8.4	0
115	8.0	0.002
250	8.0	0.002
300	8.П	0.002
1600	8.0	0.002

• · • ·

-49ЦИТИРАНИ ЛИТЕРАТУРНИ ИЗТОЧНИЦИ

1. Folkmann М., Lund F.J., Synthesis 1990, 1159.

2. Stroholm J., Kopecek J., Angev. Macromol.Chemie 1978, 109.

5. Benneche T., Strande P., Wiggen U., Acta Chem,

Claims (11)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Биоразграждащи се неомрежени полимери с ниска или нулева разтворимост във вода, съдържащи неполипептиден полимерен гръбнак, носещ странични вериги, най-малко част от споменатите странични вериги съдържат липофилни части, свързани към гръбна ка на полимера посредством метилендиестерни единици с формула/1/

   А со-о-с /тр¹^²/ -о- co Z /I/ / където и , които могат да бъдат еднакви или различни, всеки от тях представлява водороден атом или прикрепена към ί 2 въглерод моновалентна органична група или Е и Е заедно образуват прикрепена към въглерод двувалентна органична група/, като по този начин споменатите липофилни части са способни ла се отцепят чрез биоразграждане за да се получи разтворим във вода полимер..
2. 2..

   Полимери съгласно претенция 1 съдържащи единици с дсрмула /II/;

   А а А / L / - /о/_т- СО-0-C/kV/ - 0- С0-/0/_п-?^{3 * 5} /II/ / където А означава повтаряща се единица на неполипептидна полимерна основна верига ; L означава свързваща група ;

   1, ш и η , които могат да бъдат еднакви или различни, са

   1 2 всяко от тях нула или 1 ; Е и ® имат значенията, посочени в претенция 1 и Е означава липофилна органична група/.
3. 3. Полимери съгласно претенция 2, където повтарящите се единиг А и които и да са съполимерни единици, съдържащи 1—3 въглеродни атома, по желание прекъснати от един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и сяра и/или заместени с един или повече заместители, съдържащи такива хетероатоми.

   • ·
4. 4. Полимер съгласно претенция 3, където А означава етилен ияи пропилен.
5. 5.. Полимери съгласно която и да е от претенции 2 до 4, където Т, е С.Ц J алкиленова група, по желание завършваща в и/или прекъсната от едиа. или повече окси, карбонил, оксикарбонил, имино или иминокарбонилни групи.
6. 6. Полимери съгласно която и да е от предходните претенции, които са биоразграждащи се до получаване на разтворими във вода поливинилалкохол, полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина полихидроксиалкилакрилат или метакрилат, полизахарид, полиестер,, полиетер, полиамид, полиуретан или епокси-полимер.
7. 7. Полимери съгласно която и да е от претенции 2 до 6, където

   Е¹ и ВР² / когато са различни от водород/ и Е³ са избрани от алифатни групи, имащи до 10 въглеродни атома, циклоалкилни групи, имащи до 10 въглеродни атома, аралифатни групи, имащи до 20 зъгле· родни атома, арилнт: групи, имащи до 20 въглеродни атома, хетероциклични групи, имащи до 20 въглеродни атома и един или повеч.е хетероато.ми, избрани от кислород, сяра и азот, и която и ла е от предходните, носещи един или повече функционални заместители

   J и/или в случай на Е , прекъснат и/или завършващ с хетероатом, избран от кислород, азот и сяра.

   1 ^?
8. 8. Полимери съгласно претенция 7, където Е и Е всеки е избран от водородни атоми и алкилни групи и Е е избран от низш алкил, фенил и фенил низш алкил.
9. 9. Полимери съгласно която и да е от предходните претенции, във вид на хирургически импланти, протези за меки тъкани, сюнгери филми, за покритие на рана, гъвкави листове, контейнери и състави за забавено освобождаване на лекарства и земеделски химикали, агенти във вид на частици за отразяване на сигнал или пластификатори
10. 10.. Метод за получаване на полимер, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва /А/ реакция на, предварително образуван разтворим във вода полимер с реагент, който служи за въвеждане на желаната липофилна метилендиестерна странична верига или /В/ полимеризация на функционален мономер, който носи желаната липофилна метилендиестерна странична верига.
11. 11. Метод, съгласно претенция 10 /В/, характеризираш се с това, че се извършва полимеризация със свободни радикали.

    • ·

    Фиг.1

    Консумация на разтЬор на 0.1 Μ ΝαΟΗ δ 20мл. 0.9% NaCl, съдържащ: а/полимер и естераза с 0.1 мл. 3.2М (NN4)2 SO4,

    6/0.1 мл. 3.2М (NH4)₂SO4 и &/само полимер