BRPI0210444B1 - Stereo-relevant process for the preparation of nucleosidal analogs - Google Patents
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Abstract
"processo estéreosseletivo para a preparação de análogos de nucleosídeos". a presente invenção refere-se a um processo para produção de nucleosídeos predominantemente cis ou análogos de nucleosídeos e derivados de fórmula (a): onde r1 é uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e q é oxigênio, carbono ou enxofre, compreendendo uma etapa de acoplamento da base pirimidina com uma molécula de fórmula (b) aqui descrita em um apropriado solvente de acoplamento, na presença de quantidades catalíticas de um elemento ou combinação de elementos de grupo ib ou iib da tabela periódica, uma amina terciária e um ácido de lewis para obter um intermediário de fórmula (d) que é desprotegido na etapa subseqüente para gerar o produto de fórmula (a).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO ESTÉREOSSELETIVO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DE NU-CLEOSÍDEOS". A presente invenção refere-se a um processo para produção de cis nucleosídeos ou análogos de nucleosídeos e derivados de fórmula (A): onde R1 é uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e Q é oxigênio, carbono ou enxofre.
Classes de compostos de fórmula (A), particularmente os 1,3-oxatiolanos 2-substituídos, 4-substituídos foram verificadas terem potente atividade antiviral. Em particular, estes compostos foram verificados atuarem como potentes inibidores de replicação de HIV-1 em linfócitos-T por um prolongado período de tempo com menos efeitos citotóxicos colaterais que compostos conhecidos na técnica (ver Belleau et al (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, Ne 8, pp. 1723-1728). Estes compostos foram verificados ativos contra cepas de HIV resistentes a 3TC (ver Taylor et al (2000) Antiviral Chem. Chemother. Vol 11, NQ 4, pp. 291-301; Stoddart et al (2000) Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 44, Ne 3, pp. 783-786). Estes compostos também são úteis em profilaxia e tratamento de infecções de vírus de hepatite B.
Processos para a preparação destes compostos foram descritos em publicações PCT WO92/08717 e W095/29176 assim como em publicações por Belleau et al. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, N- 8, pp. 1723-1728; Wang et al. (1994) Tetrahedron Lett. Vol. 35, NQ 27, pp. 4739-4742; Mansour et al, (1995) J. of Med. Chem. Vol. 38, NQ 1, pp. 1-4 e Caputo et al em Eur. J. Org. Chem. Vol. 6, pp. 1455-1458 (1999). Esses processos envolvem uma pluralidade de etapas que aumentam o custo de produção e reduzem o rendimento dos desejados compostos.
Sumário da Invenção O processo objeto da presente invenção compreende as etapas de acoplamento de intermediário de fórmula (B): onde R2 é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxila tal como C7-10 arilalquila, C1-16 acila ou Si(Z1)(Z2)(Z3), onde Z1, Z2 e Z3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C1-20 alquila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, C1-6 alcóxi ou Ce-20 arilóxi; C7-20 aralquila opcionalmente substituído com halogênio, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; C6-2o arila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; trialquilsilila; flúor; bromo; cloro e iodo; e Q é carbono, oxigênio ou enxofre; com R1, uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável na presença de uma quantidade catalítica de um elemento ou combinação de elementos de grupo 1B ou 11B, um ácido de Lewis e uma amina terciária. O intermediário resultante de fórmula (D) é desprotegido para obtenção de cis nucleosídeo de fórmula (A): O composto de fórmula (B) pode ser tanto: (B1) ' como (B2) ou uma mistura de dois enanciômeros.
Em uma modalidade alternativa da presente invenção a despro-teção do intermediário de fórmula (D) é obtida por dissolução do dito inter- mediário em um solvente apropriado na presença de um agente de despro-teção.
Em uma modalidade alternativa da presente invenção um processo de preparação de duas etapas simples para cis nucleosídeos de fórmula (A) onde a etapa de acoplamento resulta em um produto onde a razão de cis para trans é maior que 2 para 1 é provido.
Ainda em uma modalidade a razão de cis para trans do produto intermediário de fórmula (D) é inversamente proporcional à temperatura de reação da etapa de acoplamento.
Em uma modalidade alternativa da presente invenção, a etapa de desproteção resulta na precipitação seletiva do nucleosídeo cis de fórmula (A) através de seleção de agente de desproteção e solvente apropriados.
Os processos desta invenção têm as vantagens de permitir preparação de nucleosídeo de fórmula (A), seus análogos ou derivados sem uso de materiais de partida dispendiosos, problemáticas etapas de proteção e desproteção ou adição e remoção de substituintes 2' ou 3'. O processo desta invenção produz nucleosídeos cis de fórmula (A) em altos rendimentos, com alta pureza e alta estéreosseletividade. O processo desta invenção ainda tem a vantagem de gerar nucleosídeos cuja configuração estéreoquímica pode ser facilmente controlada simplesmente através da seleção das apropriadas condições de partida. Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção descreve um processo estéreosseletivo para fabricação de nucleosídeos predominantemente cis ou análogos de nucleosídeos e derivados de fórmula (A): onde R1 é uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceutica-mente aceitável; e Q é carbono, oxigênio ou enxofre;
Consistindo em etapa de acoplamento do composto de fórmula (B): onde R2 é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxila tal como C7-10 aralquila, C-M6 acila ou Si(Z1)(Z2)(Z3), onde Z1, Z2 e Z3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C1-20 alquila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, C1.6 alcóxi ou C6-2o arilóxi; C7-20 aralquila opcionalmente substituído com halogênio, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; C6-2o arila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, C1.20 alquila ou C1-20 alcóxi; trialquilsilila; flúor; bromo; cloro e iodo; com uma base R1, onde R1 é uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em um apropriado solvente de acoplamento na presença de uma quantidade catalítica de um elemento ou combinação de elementos de grupo 1B ou 11B; uma amina terciária e um ácido de Lewis de fórmula (C): onde R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C1-20 alquila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, C1-6 alcóxi ou C6-2o arilóxi; C7-20 aralquila opcionalmente substituído com halogênio, C^o alquila ou C1-20 alcóxi; C6-20 arila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi.; trialquilsilila; flúor; bromo; cloro e iodo; e R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor; bromo; cloro; iodo; C1-20 sulfonato ésteres, opcionalmente substituídos com flúor, bromo, cloro ou iodo; C1-20 alquil ésteres opcionalmente substituídos com flúor, bromo, cloro ou iodo; triiodeto; um grupo silila da fórmula geral (R4)(R5)(R6)Si (onde R4, R5, e R6 são como definidos acima); C6-2o Arilselenenila; C6-2o arilsufenila; C6-2o alcóxialquila; e trialquilsilóxi;
Para render um intermediário de fórmula (D): A etapa de acoplamento é seguida por uma etapa de desprote-ção para render os nucleosídeos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (A).
Em uma modalidade alternativa da presente invenção um processo de preparação de duas etapas simples para nucleosídeos cis de fórmula (A) onde o processo resulta em um produto de fórmula (A) onde a razão de cis para trans é maior que 2 para 1. A invenção inclui um processo onde a razão de cis para trans é maior que ou igual a 3 para 1. O termo "alquila", como aqui usado, a menos que outro modo especificado, refere-se a um hidrocarboneto saturado, reto, ramificado, ou cíclico, primário, secundário, ou terciário de Ci-30, particularmente C1-6, não-substituído ou opcionalmente mono- ou di-substituído com hidróxi, N3, CN, SH, amino, halogênio (F, Cl, Br, I), C6-12 arila, C1-6 alquila, C2-12 alcóxialquila ou nitro. Ele especificamente inclui metila, etila, ciclopropila, propila, isopro-pila, butila, isobutila, t-butila, pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, he-xila, isohexila, ciclohexila, ciclohexilmetila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, e 2,3-dimetilbutila. O termo "acila", como aqui usado refere-se a um grupo funcional derivado de um ácido carboxílico alifático, através de remoção do grupo -OH de 1 a 30 átomos de carbono, particularmente 1 a 6 átomos de carbono. Como o ácido ao qual ele está relacionado, um radical acila alifático pode ser substituído (por hidróxi, N3, CN, halogênio (F, Cl, Br, I), C6-12 arila, Ci-6 alquila, C2-12 alcóxialquila ou nitro) ou não-substituído, e qualquer que seja a estrutura que o resto da molécula possa ter, as propriedades do grupo funcional permanecem essencialmente as mesmas (por exemplo, acetila, propio-nila, isobutanoíla, pivaloíla, hexanoíla, butirila, pentanoíla, 3-metil butirila, succinato de hidrogênio, mesilato, valerila, capróico, caprílico, cáprico, láuri-co, mirístico, palmítico, esteárico, oléico, 3-clorobenzoato, trifluor acetila, clo-roacetila, e ciclo hexanoíla).
Os termos "alquenila" e "alquinila" representam cadeias hidro-carbonetos substituídas (com N3, CN, halogênio, hidróxila ou C6-20 arila) ou não-substituídas, retas, ramificadas ou cíclicas tendo 2 a 30 átomos de carbono e preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos um grupo insaturado (por exemplo, alila). O termo "alcóxi" representa um grupo alquila substituído ou não-substituído contendo de 1 a 30 átomos de carbono e preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, onde o grupo alquila está covalentemente ligado a um átomo de oxigênio (por exemplo, metóxi e etóxi). O termo "arila" representa uma porção aromática que pode ser mono, bi, tri, tetra ou pentassubstituída com hidróxi, nitro, N3, CN, halogênio (F, Cl, Br, I) ou suas combinações e contendo pelo menos um anel tipo ben-zenóide, o grupo pode conter de 6 a 14 átomos de carbono (por exemplo, fenila e naftila), particularmente 6 a 10 átomos de carbono. O termo "arilóxi" representa uma porção arila substituída (com um halogênio, trifluormetila ou C1-5 alcóxi) ou não-substituída, tendo 6 a 14 átomos de carbono, ligada covalentemente através de um átomo de oxigênio (por exemplo, benzilóxi, fenóxi). O termo "aralquila" representa um substituinte compreendendo uma porção arila ligada via uma cadeia alquila (por exemplo, benzila, fenile-tila) onde a soma total de átomos de carbono para a porção arila e a cadeia alquila é 7 a 21. A porção de cadeia ou arila do grupo é opcionalmente mono- ou di-substituída com OH, SH, amino, halogênio ou C1-6 alquila. O termo "tiol" representa Ci-6 alquila, C6-15 arila, C7-21 aralquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila ligado covalentemente a um átomo de enxofre adjacente transportando um hidrogênio.
Os termos "alquiltio" (por exemplo, tiometila, tio etila) e "ariltio" (por exemplo, tiofenila, tiobenzila), referem-se a grupos Ci-6 alquila ou C6-io arila, não-substituídos ou opcionalmente mono- ou di-substituídos com hi-dróxi, halogênio (F, Cl, Br, I), Ce-12 arila, C1-6 alquila, C2-12 alcóxialquila ou nitro, ligados covalentemente a um átomo de enxofre adjacente.
Os termos "acilóxi" e "alcóxicarbonila" referem-se a cadeias de 1 a 30 átomos de carbono, particularmente 1 a 6 átomos de carbono, que são saturadas ou insaturadas e podem também ser retas ou ramificadas (por exemplo: acetilóxi). As cadeias podem ser não-substituídas ou opcionalmente mono- ou di-substituídas com hidróxi, N3, CN, SH, amino, halogênio (F, Cl, Br, I), C6-12 arila, C1-6 alquila, C2-12 alcóxialquila ou nitro. O termo "alcóxialquila" representa um grupo Ci-6 alcóxi ligados a um grupo Ci-6 alquila adjacente (por exemplo, metoximetila, etoximetila). Ele pode estar não-substituído ou opcionalmente mono- ou di-substituído com hidróxi, N3, CN, SH, amino, halogênio (F, Cl, Br, I), Ce-12 arila, Ci-6 alquila, C2-12 alcóxialquila ou nitro. O termo "heterociclo" representa um anel saturado ou insatura-do, mono- ou policíclico (isto é, bicíclico) incorporando 1 ou mais (isto é, 1-4) heteroátomos selecionados de N, O e S. É entendido que um heterociclo está opcionalmente mono- ou di-substituído com OH, SH, amino, halogênio, CF3, oxo ou C1-6 alquila. Exemplos de apropriados heterociclos monocíclicos incluem mas não são limitados a piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, imidazol, tiazol, oxazol, furano, pirano e tiofeno. Exemplos de apropriados heterociclos bicíclicos incluem mas não são limitados a indol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, purina e carbazol. O termo "aralquila" representa um substituinte compreendendo uma porção C6-io arila ligada via uma cadeia Ci-6 alquila (por exemplo, ben-zila, fenetila). A porção arila ou de cadeia do grupo é não-substituída ou opcionalmente mono- ou di-substituída com hidróxi, N3, CN, SH, amino, halogênio (F, Cl, Br, I), C6-12 arila, Ci-6 alquila, C2-12 alcóxialquila ou nitro. O termo "amino" representa os grupos C1-6 alquila, C6-io arila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ou C7-12 aralquila, não-substituídos ou opcionalmente mono- ou di-substituídos com hidróxi, N3, CN, SH, amino, halogê-nio (F, Cl, Br, I), C6-12 arila, Ci_6 alquila, C2-12 alcoxialoquila ou nitro, onde os átomos de carbono estão covalentemente ligados a um elemento adjacente através de um átomo de nitrogênio (por exemplo, pirrolidina). Eles incluem aminas primárias, secundárias e terciárias e sais de amônio quaternários. O termo "protegido" como aqui usado e a menos que de outro modo definido refere-se a um grupo que é adicionado a um átomo de oxigênio, nitrogênio ou fósforo para prevenir sua reação adicional ou para outros propósitos. Uma ampla variedade de grupos de proteção de oxigênio e nitrogênio são conhecidos por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Grupos protetores apropriados são descritos, por exemplo, em Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, aqui incorporado por referência.
Por derivado de base pirimidina ou análogo é pretendida uma base pirimidina encontrada em nucleosídeo ou um seu análogo que imita tais bases em que suas estruturas (os tipos de átomos e seus arranjos) são similares às bases normais mas podem possuir adicionais ou falta de certas propriedades funcionais das bases normais. Derivados de tais bases ou análogos incluem aqueles obtidos por substituição de uma porção CH por um átomo de nitrogênio (por exemplo, 5-azapirimidinas como 5-azacitosina) ou podem ter anel substituído com halogênio, hidróxila, azido, ciano, amino, amino substituído, tiol, C-i-6 alquila e Ce-ιο arila.
Pelo termo "derivado farmaceuticamente aceitável" de uma pirimidina é pretendido qualquer base pirimidina que possa originar um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou sal de tal éster de um composto de fórmula (A), ou qualquer outro composto que, com administração ao receptor, é capaz de prover (direta ou indiretamente) um composto de fórmula (A) ou um seu resíduo ou metabólito antiviralmente ativo. Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compostos de fórmula (A) podem ser modificados para prover seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em grupos funcionais na porção base. O composto de fórmula (B) pode ser: ou uma mistura dos dois enanciômeros. O sulfóxido pode ser um enanciô-mero simples ou uma mistura de enanciômeros incluindo mas não limitado a uma mistura racêmica. A etapa de acoplamento do processo objeto da presente invenção inclui a adição de um ou mais elementos do grupo 1B ou 11B. O elemento ou combinação de elementos usados podem estar em seu estado oxidado. Este elemento ou combinação de elementos de grupo 1B ou 11B catalisa a etapa de acoplamento. O elemento escolhido ou combinação de elementos de grupo 1B ou 11B está presente em quantidades entre cerca de 0,25% em mol e cerca de 100% em mol. Em uma outra modalidade, a concentração do elemento ou combinação de elementos de grupo 1B ou 11B pode estar entre cerca de 5% a cerca de 35%. O processo objeto da presente invenção inclui uma etapa de acoplamento onde o elemento ou combinação de elementos do grupo 1B ou 11B é selecionado do grupo compreendendo Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+, Cd2+ e suas combinações. O processo objeto da presente invenção inclui uma etapa de acoplamento onde o elemento ou combinação de elementos do grupo 1B ou 11B é selecionado de Cu+, Cu2+, ou Zn2+. O termo amina terciária inclui aminas terciárias com alta basici-dade. A amina terciária é da forma N(Z4)(Z5)(Z6) onde (Z4),(Z5),(Z6) são selecionados independentemente do grupo consistindo em Ci-6 alquila opcionalmente substituída com C-i-3 alquila, C6-io arila, halogênio. Exemplos da amina terciária incluem trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilisopropilamina, dimetilbutilamina, dimetilciclohexila-mina, tributilamina, dietilmetilamina, dimetilisopropilamina e diisopropiletila-mina. A quantidade de amina terciária pode variar entre cerca de 1 eq. a cerca de 4 eq. A quantidade de amina terciária usada pode variar entre cerca de 1 eq. e cerca de 2 eq. A etapa de acoplamento do processo objeto da presente invenção é realizada em um apropriado solvente de acoplamento. Um solvente acoplamento apropriado inclui os solventes orgânicos clorados Cm0. Solventes de acoplamento apropriados também incluem Ci-8 cloroalquilas, Ci-8 cloro alquenilas, C6-10 cloro arilas, Ci-8 alquilonitrilas e suas combinações. Os solventes de acoplamento podem ser selecionados de cloro metanos, cloro-etanos, metanonitrilas ou suas misturas. Os solventes de acoplamento de interesse incluem diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, dicloroetano, clo-robenzeno e suas combinações. A quantidade de solvente de acoplamento usada pode variar entre cerca de 5ml por g de sulfóxido a 50ml por grama de sulfóxido. Em uma modalidade alternativa da invenção a quantidade de solvente de acoplamento está entre 10ml por g de sulfóxido a 30ml por grama de sulfóxido. A etapa de acoplamento do processo objeto da presente invenção é afetada pela temperatura da reação. A razão cis para trans do produto de fórmula (D) é inversamente proporcional à temperatura de reação. A etapa de acoplamento é realizada em uma temperatura entre cerca de 40 graus C e cerca de -40 graus C. Em uma modalidade alternativa, a temperatura de reação de etapa de acoplamento está entre cerca de 30 graus Celsius e cerca de -50 graus Celsius. A segunda etapa no processo objeto da presente invenção é uma etapa de desproteção. A etapa de cristalização de desproteção é realizada em um solvente apropriado. De particular interesse são solventes que favorecem a cristalização do produto de fórmula (A). Solventes apropriados incluem água, metanol, etanol, tolueno, t-butil metil éter ou suas combinações. A desproteção também pode incluir a presença de quantidades adequadas de um agente de desproteção. De particular interesse são agentes de desproteção que auxiliarão na separação do produto cis de fór- mula (A). Apropriados agentes de desproteção são selecionados de acordo com a identidade do grupo de proteção sobre o intermediário de fórmula (D) como mostrado em Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Agentes de desproteção podem ser alcalinos. Agentes de desproteção incluem hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e amônia metanólica.
Em uma outra modalidade da presente invenção, o agente de desproteção está presente em quantidades catalíticas. Em uma outra modalidade o agente de desproteção está presente em concentrações entre cerca de 0,1 por cento molar e cerca de 50 por cento em mol. Uma modalidade alternativa inclui concentrações de agente de desproteção entre cerca de 5 a cerca de 20 por cento em mol do agente de desproteção.
Convenientemente, a base R1 é selecionada de: onde: x é oxigênio, NH ou enxofre. y é oxigênio, NH ou enxofre. R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxila, amino, Ci-6 alquila, ou C2-6 alquenila, C2-6 alquínila, Cmo acila, Ce-ιο arila, C6-n carbonilarila, C1-7 carboniloxialquila, C6-n carbonilóxi arila, C2-7 carbonilaminoalquila, ou aminoácidos. R8 pode ser um anel carbocíclico C3-8 saturado ou insaturado opcionalmente substituído com COOH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02> Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, halogênio, C(0)R14 onde R14 é Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, e C(0)0R15 onde R15 é Ci-6 alquila, C2. 6 alquenila, C2.6 alquinila; e R9 é escolhido de H, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila. R8R9 também podem ser ligados ao átomo de nitrogênio para formação de um anel heterocíclico C3-8 saturado ou insaturado opcionalmente substituído com C(0)0H, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, halogênio, C(0)R14 onde R14 é C-i-6 alquila, C2. 6 alquenila, C2.6 alquinila, e C(0)OR15 onde R15 é Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila. R10, R11, R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxila, amino, ciano, carboxila, carbamo-íla, C2-7 alcóxicarbonila, hidróxi metila, trifluormetila, C6-10 ariltio, C1.6 alquila, C2-6 alquenila substituído ou não-substituído com halogênio ou azido, C2.6 alquinila, Ci-6 acilóxi, tiocarbóxi, tiocarbamoíla, carbamato, ureído, amidino ou θε ιο arilóxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é onde R8 e R9 são selecionados independentemente de hidrogênio, hidróxila, amino, C-mo alquila ou C2-i0 alquenila, C2-io alquinila, C-mo acila, Ce-ιο arila, C6-16 carbonilarila, Cmo carboniloxialquila, Οε-ιε carbonilóxi arila, C2-i2 carbo-nilaminoalquila, ou aminoácidos; R10 e R11 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxila, hidróximetila, trifluor metila, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila substituído ou não-substituído com halogênio, azido, C2.6 alquinila, ou C6-io arilóxi; e x e y são independentemente selecionados de O ou S.
Em uma modalidade alternativa R1 é uma base pirimidina selecionada de N4-alquilpirimidinas, N4-acilpirimidinas, 4-halopirimidinas, N4-pirimidinas acetilênicas, 4-amino e N4-pirimidinas acila, 4-hidroxialquil pirimi-dinas, 4-tio alquilpirimidinas, timina, citosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2- e/ou 4-mercaptopirimidina, uracila, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilê-nica, C5-acilpirimidina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiri-dinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila ou pirazolopirimidinila.
Os grupos funcionais oxigênio e nitrogênio sobre R1 podem ser protegidos quando necessário ou desejado. Apropriados grupos protetores são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem trimetilsilila, dimetilhexilsilila, t-butildimetilsilila, e t-butil difenilsilila, tritila, grupos C1-12 al-quila, grupos C1-12 acila tais como acetila e propionila, benzoíla, metano sul-fonila, e p-toluenossulfonila.
Em uma modalidade adicional da presente invenção R1 é selecionado de citosina, uracila, timina, 5-fluor pirimidina ou análogos protegidos destas bases.
Uma outra modalidade da presente invenção inclui um processo estéreo-seletivo para fabricação de nucleosídeos predominantemente cis ou análogos de nucleosídeos e derivados de fórmula (A): onde R1 é uma base pirimidina selecionada de N4-alquil pirimidinas, N4-acil pirimidinas, 4-halopirimidinas, N4-pirimidinas acetilênicas, 4-amino e N4-acil pirimidinas, 4-hidróxi alquil pirimidinas, 4-tioalquil pirimidinas, timina, citosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2-/ou 4-mercapto pirimidina, uracila, C5-alquil pirimidinas, C5-benzil pirimidinas, C5 halopirimidinas, C5- vinil pirimidina, C5-pirimidina acetilênica, C5-acil pirimidina, C5-amido pirimi-dina, C5-ciano pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrol pirimi-dinila, pirazol pirimidinila, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável; e Q é oxigênio, consistindo em etapa de acoplamento de um composto de fórmula (B): onde R2 é C7-10 aralalquila, C-m6 acila ou Si(Z1)(Z2)(Z3), onde Z1, Z2 e Z3 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio; C1-20 alquila opcionalmente substituído com flúor, bromo, cloro, iodo, Ci-6 alcóxi ou G6-20 arilóxi; C7-20 aralquila opcionalmente substituída com halogê-nio, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; C6-2o arila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, C-|.2q alquila ou C-i-20 alcóxi; trialquil silila; flúor; bromo; cloro e iodo; com uma base R1, como definida acima, em um apropriado solvente de acoplamento na presença de uma quantidade catalítica de um elemento ou combinação de elementos de grupo 1B ou 11B; uma amina terciária e um ácido de Lewis de fórmula (c): onde R4, R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, C1-20 alquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, alcóxi ou C6-2o arilóxi; C7-20 aralquila opcionalmente substituída com halogênio, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; C6-20 arila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; trialquil silila; flúor; bromo; cloro e iodo; e R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor, bromo, cloro, iodo; C1-20 ésteres sulfonato, opcionalmente substituídos com flúor, bromo, cloro ou iodo; C1-20 alquil ésteres opcionalmente substituídos com flúor, bromo, cloro, ou iodo; triiodeto; um grupo silila da fórmula genérica (R4)(R5)(R6)Si (onde R4, R5 e R6 são como definidos acima); C6-20 aril se-lenenila; C6-20 aril sulfenila; C6-2o alcóxi alquila; e trialquil silóxi; para render um intermediário ou fórmula (D): onde Q, R1 e R2 são como descritos acima. A etapa de acoplamento é seguida por uma etapa de desproteção onde o dito intermediário (D) é dissolvido em um apropriado solvente na presença de apropriadas quantidades de um agente de desproteção para render os nucleosídeos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (A). A presente invenção inclui a modalidade onde 0 processo este-reosseletivo para fabricação de nucleosídeos predominantemente cis ou análogos de nucleosídeos e derivados de fórmula (A): onde R1 é uma base pirimidina selecionada de citosína, uracila, timi-na, 5-flúor pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável; e Q é oxigênio, consistindo em etapa de acoplamento de um composto de fórmula (B): onde R2é onde W é halogênio, Ci--i6 alquila, C2-16 alcóxi alquila, Ce-ιο arila, C1-16 alcóxi ou nitro; ou onde E é Ce-ιο arila, C1-16 alcóxi, C2-16 alcóxi alquila ou Cm6 alquila; ou Si(Z1)(Z2)(Z3), onde Z1, Z2 e Z3 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio; C1-20 alquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo; C7.10 aralalquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, loro ou iodo; e Ce-ιο arila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro ou iodo; com uma base R1, como definida acima, em um apropriado solvente de acoplamento na presença de uma quantidade catalítica de Cu ou Zn ou suas misturas; uma amina terciária e um ácido de Lewis selecionado de tri-metil silil triflato bromo trimetil silano ou iodo trimetil silano; para render um intermediário ou fórmula (D): onde Q, R1 e R2 são como definidos acima. A etapa de acoplamento é seguida por uma etapa de desproteção onde 0 dito intermediário (D) é dissolvido em um apropriado solvente na presença de apropriadas quanti- dades de um agente de desproteção para render os nucleosídeos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (A). O processo objeto da presente invenção inclui o esquema de reação mostrado no Esquema 1: As várias etapas ilustradas no Esquema 1 podem ser resumidamente descritas como se segue: Etapa 1: O sulfóxido de fórmula (B) pode ser obtido usando-se vários processos incluindo aqueles mostrados em publicações PCT WO92/08717 e W095/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(8) 1723-1728 (1993) e Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458 (1999). O sulfóxido pode ser um enanciômero simples ou uma mistura de enanciômeros incluindo mas não limitado a uma mistura racêmica. O sulfóxido de fórmula (B) é acoplado com a base R1. A base R1 pode ser previamente protegida, por exemplo, base pirimidina sililada (ou sililada in situ) ou derivado farmaceuticamente aceitável pode ser usado. A reação de acoplamento ocorre na presença de uma amina terciária, um ácido de Lewis de fórmula (C) e quantidades catalíticas de um elemento de grupo IB ou IIB em um apropriado solvente de acoplamento para render o nucleosídeo pirimidina cis/trans de fórmula (D). No resultante intermediário de fórmula (D), o isômero cis predomina sobre o isômero trans em uma razão igual ou maior que 2 para 1. A razão de isômero cis para trans é inversamente proporcional à temperatura da temperatura da reação. A reação de acoplamento pode ser realizada em, ou abaixo da temperatura ambiente. A temperatura da etapa de acoplamento pode estar entre cerca 0 grau Celsius e cerca de -50 graus Celsius.
Se é usada uma base sililada, adequado agente de sililação pode incluir t-butil dimetil silil triflato 1,1,1,3,3,3-hexametil dissilazano, TMSI, N, O, bis(TMS) acetonídeo e triflato de trimetil silila. Adicionais agentes protetores são descritos em Greene, et al., "Protective Groups in Organic Syn-thesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. A amina terciária usada na etapa 1 inclui trietil amina, dietil ciclo-hexil amina, dietil metil amina, dimetil etil amina, dimetil isopropil amina, dimetil butil amina, dimetil ciclohexil amina, tributil amina, dietil metil amina, dimetil isopropil amina e diisopropil etil amina e suas combinações. O elemento ou combinação de elementos de grupo IB ou IIB usado na etapa 1 inclui Cu, Ag, Au, Zn ou Cd em estado oxidado. O solvente de acoplamento apropriado é um solvente orgânico com um a dez átomos de carbono. Os solventes de acoplamento apropriados incluem CH2CI2, CH3CN e suas misturas. Ácidos de Lewis apropriados incluem trimetil silil triflato bromo trimetil silano, iodo trimetil silano e suas combinações. A quantidade do ácido de Lewis pode estar entre cerca de 2 eq. a cerca de 5 eq.
Etapa 2: O nucleosídeo pirimidina 1,3-oxatiolano cis/trans de fórmula (D) é dissolvido em um solvente de desproteção apropriado na presença de adequadas quantidades de um agente de desproteção para render os nucleosídeos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (A). A etapa de desproteção é realizada em uma temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente de desproteção apropriado. A temperatura de reação da etapa de desproteção pode estar entre -30 graus Celsius e 60 graus Celsius. A reação pode ser realizada em uma temperatura entre cerca de 0 graus Celsius a cerca de 35 graus Celsius.
Um apropriado solvente de desproteção favorece a cristalização do produto de fórmula (A). Apropriados solventes incluem água, metanol, etanol, tolueno, terc-butil metil éter ou suas combinações.
Agentes de desproteção apropriados incluem hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e amônia metanólica. De particular interesse são agentes de desproteção que irão auxiliar na separação do produto de fórmula (A).
As várias etapas ilustradas no Esquema 1 a podem ser resumidamente descritas como se segue: Etapa 1: O sulfóxido do 1,3-oxatiolano de fórmula (Bx) pode ser obtido usando-se vários processos incluindo aqueles descritos em publicações PCT WO92/08717 e W095/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(8) 1723-1728 (1993). A síntese assimétrica do sulfóxido de fórmula (Bx) é descrita por Caputo et al. em Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458 (1999). O sulfóxido do 1,3-oxatiolano de fórmula (Bx) é acoplado com base R1. A base R1 pode ser previamente protegida, por exemplo, uma base pirimidina sililada (ou sililada in situ) ou derivado farmaceuticamente aceitável. A reação de acoplamento ocorre na presença de uma amina terciária, um ácido de Lewis de fórmula (C) e quantidades catalíticas de um elemento de grupo ÍB ou IIB em um solvente de acoplamento apropriado para render o nucleosídeo pirimidina 1,3 oxatiolano cis/trans de fórmula (Dx). No resultante intermediário de fórmula (Dx), o isômero cis predomina sobre o isômero trans em uma razão igual a ou maior que 2 para 1. A razão de isômero cis para trans é inversamente proporcional à temperatura da temperatura da reação. A reação pode ser realizada em, ou abaixo da temperatura ambiente. O agente de sililação que pode ser usado para a proteção de R1 inclui t-butil dimetil silil triflato 1,1,1,3,3,3-hexa metil dissilazano, TMSI, N, O, bisTMS acetonídeo e triflato de trimetil silila. A amina terciária usada na etapa 1 inclui trietil amina, dietil ciclo-hexil amina, dietil metil amina, dimetil etil amina, dimetil isopropil amina, dimetil butil amina, dimetil ciclohexil amina, tributil amina, dietil metil amina, dimetil isopropil amina e diisopropil etil amina e suas combinações. O elemento ou combinação de elementos de grupo IB ou IIB usado na etapa 1 inclui Cu, Ag, Au, Zn, ou Cd em estado oxidado. O solvente de acoplamento apropriado é um solvente orgânico. Os solventes de acoplamento apropriados incluem CH2CI2, CH3CN ou suas misturas. O ácido de Lewis que pode ser usado nesta etapa inclui trimetil silil triflato bromo trimetil silano iodo trimetil silano e suas misturas. A quantidade do ácido de Lewis pode estar entre cerca de 2 eq. a cerca de 5 eq.
Etapa 2: O nucleosídeo pirimidina cis/trans de fórmula (Dx) é dissolvido em um apropriado solvente de desproteção na presença de adequadas quantidades de um agente de desproteção para render os nucleosí-deos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (Ax).
Um solvente de desproteção apropriado favorece a cristalização do produto de fórmula (A). Solventes apropriados incluem água, metanol, etanol, tolueno, terc-butil metil éter ou suas combinações. Apropriadas combinações de solventes incluem misturas de metanol e água, metanol e tolueno, metanol e terc-butil metil éter.
Apropriados agentes de desproteção incluem hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e amônia metanólica. De particular interesse são agentes de desproteção que auxiliarão na separação do produto de fórmula (A). A etapa de desproteção é realizada em uma temperatura abaixo do ponto de ebulição do apropriado solvente de desproteção.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção em uma maneira na qual ela pode ser praticada mas, como tal, não devem ser construídos como limitações sobre o escopo total dos processos desta invenção. 1) 2-benzoilóxi metil-1,3-oxatiolano Composto (1) foi dissolvido em tolueno e a solução foi aquecida a 90-100°C. Catalisador foi adicionado seguido por mercapto etanol (em porções). 5% em mol de catalisador foram usados. Reações foram realizadas em escala de 15 g em concentração de 0,3M de (1). A mistura de reação foi refluxada com remoção de água através de sifão de Dean-Stark. Resultados para esta etapa são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 Composto (2) foi identificado por 1H- e 13C-RMN.
Rf: 0,39 (hexano : acetato de etila) 1H-RMN: δ (ppm em CDCI3) 8,03 (m, 2H, aromático) 7,53 (m, 1H, aromático) 7,39 (m, 2H, aromático) 5,41 (dd, 1H, C2-H) 4,43 (m, 2H, Ca-CHaOCCeHs) 4,21 (m, 1H, Cs-H) 3,96 (m, 1H, C5-H) 2,98 (m, 2H, C4-H) 13C-RMN: δ (ppm em CDCI3) 166,82, 133,74, 130,35, 128,97, 83,58, 71,87, 66,62 e 32,74. 2) S-óxido de 2-benzoilóxi metil-1,3-oxatiolano Peróxido de hidrogênio 30% frio (46 ml, 0,44 mol) foi adicionado a (2)(82 g, 0,366 mol) em tolueno (8 ml). Ácido sulfúrico 10M (4,5 ml, 0,044 mol, 10% em mol) foi adicionado em gotas (tempo de adição de aproximadamente 1 minuto). A mistura de reação foi vigorosamente agitada a 25-30°C por 2 horas seguido por 1 hora de agitação a 30°C. Água (100 ml) foi adicionada seguida por bicarbonato de sódio (3,7 g, 0,044 mol) seguido por metabissulfito de sódio (8 g). A camada orgânica foi separada e fase aquosa extraída com diclorometano (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfito de sódio, concentrados à secura e triturados com hexano para formação de um sólido. 83 g.
(94%) de composto alvo (3) foram obtidos, p.f.: 70-72°C 1H-RMN: δ (ppm em CDCI3) 8,05 (m, 2H, Aromático, Isômero-cis) 7,95 (m, 2H, Aromático, Isômero-trans) 7,56 (m, Aromático) 7,23 (m, Aromático) 4,77 (m, 4H, C2-H, C5-H e C2-CH2OOCC6H5) 4,43 (m, 1H, C5-H, isômero-trans) 4,09 (m, 1H, C5-H, isômero-cis) 3,11 (m, 2H, C4-H), isômero-trans) 2,75 (m, 2H, C4-H, isômero-cis) 13C-RMN: δ (ppm em CDCI3) Isômero-cis: 166,64, 134,02, 130,42, 129,88, 129,06, 96,16, 68,83, 59,47 e 54,30.
Isômero-trans: 166,36, 134,12, 130,29, 129,68, 129,15, 108,07, 70,09, 61,83 e 53,47. 3) (+/-)-cis,trans-2-benzoilóxi metil-4-(N-acetil citosina-1'-il)-1,3-oxatiolano Composto (3) foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml/g) e resfriado para -15°C. A amina (entre 1 e 2 eq.) foi adicionada seguida por adição de TMSl (entre 2 e 5 eq.) enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -5°C. Agitado a -5°C a -10°C até o composto (3) desaparecer. O CuCI (20%) e a pirimidina (1,1 eq.) são adicionados. A mistura de reação foi aquecida e mantida entre 5-10°C até TLC ter indicado que a reação é completa. A mistura de reação foi vertida em NH4OH 5% e agitada por 10 minutos até nenhum precipitado sólido ser detectado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com água, HCI 2%, Na2S203 diluído. A camada orgânica lavada foi evaporada para render o produto, composto (4). Resultados desta etapa são mostrados na Tabela 2.
Estes foram caracterizados por 1H e 13C-RMN.
Isômeros-cis: 1H-RMN: δ (ppm em CDCI3) 9.61 (b, 1H, C4, -NHCOCH3) 8,29 (d, 1H, C6,-H) 8,06 (m, 2H, Aromático) 7,65 (m, 1H, Aromático) 7.51 (m, 2H, Aromático) 7.25 (d, 1H, C5,-H) 6.61 (d, 1H, C4-H) 5,50 (t, 1H, C2-H) 4,80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5) 4,48 (d, 1H, C5-H) 4,05 (dd, 1H, C5-H) 2.25 (s, 3H, CH3) 13C-RMN: δ (ppm e CDCI3) 170,93, 166,28, 162,80, 155,76, 146,06, 133,91, 129,90, 128,84, 97,45, 85,88, 78,25, 64,60, 63,53 e 24,71.
Isômero-trans: 1H-RMN: δ (ppm em DMSO d6) 10,88 (s, 1H, C4, -NHCOCH3) 8,13 (d, 1H, C6, -H) 7.96 (m, 2H, Aromático) 7,68 (m, 1H, Aromático) 7.52 (m, 2H, Aromático) 7,20 (d, 1H, C5,-H) 6,35 (d, 1H, C4-H) 5.96 (dd, 1H, C2-H) 4,58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5) 4,44 (d, 1H, Cs-H) 4,29 (m, 2H, C5-H e CH2OOCC6H5) 2,07 (s, 3H, CH3) 13C-RMN: δ (ppm em DMSO d6) 171,53, 165,84, 162,76, 155,21, 146,59, 134,00, 129,64, 129,23, 96,54, 83,78, 74,24, 64,58, 64,01 e 24,35.
Tabela 2 Tabela 2 - (continuação) Cy = citosina DIPEA = diisopropil etil amina TEA = trietil amina DECA = dietil ciclohexil amina DMCA = dimetil ciclohexil amina Cu(acac)2 = acetil acetonato de cobre (II) 4) 2-hidróxi metil-4-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano Uma suspensão do substrato, metóxido de sódio, 10 por cento em mol, e o apropriado solvente foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes de ser filtrada. A torta de filtro foi secada e pesada antes da verificação de razão C/T (através de 1H RMN) e rendimento. Resultados para esta etapa são mostrados na tabela 3.
Tabela 3 Tabela 3 - (continuação) 5) Síntese de 2-benzoilóxi metil-4-(N-acetil citosina-1'-il)-1,3-oxatiolano usando (-) ou (+) S-óxido de 2-benzoilóxi metil-1,3-oxatiolano O composto enanciomericamente puro (3a) foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml/g) e resfriado para temperatura de reação. A amina foi adicionada seguida pela adição de TMSI enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -5°C, agitada a -5°C a -40°C até o composto (3a) desaparecer. O CuCI (20%) e a pirimidina (1,1 eq.) são adicionados. A mistura de reação foi aquecida e mantida entre -40 a 30°C até TLC ter indicado a reação ser completa. A reação foi resfriada para 0°C-5°C. Celite (12 g, 100% em peso/peso) foi adicionada à suspensão e agitada. Hidróxido de amônio concentrado foi adicionado lentamente e a temperatura de suspensão foi mantida entre 0-10°C. Agitada a 0-5°C. A suspensão foi filtrada e a torta foi res-suspensa em diclorometano. Agitada e filtrada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução 2% de hidróxido de amônio, água, solução clorídrica 2%, solução de meta bissulfito de sódio 2% e solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e então reduzida em volume em vácuo para render material acoplado à base bruto como um sólido bege. Os sólidos foram dissolvidos em EtOAc e deixados cristalizar. A suspensão foi agitada a 0-5°C e então filtrada. Os sólidos foram secados sob vácuo para render produto acoplado à base, puro, como um sólido bege pálido. Resultados para esta etapa são mostrados nas Tabelas 4 e 5. 1H RMN (300MHz)(CDCI3) Ô: 2,27 (s, 3H, CH3 cis), 2,29 (s, 3H, CH3 trans), 4,06 (dd, J=4,5Hz & J=10,8Hz, 1H, C5 cis), 4,30 (dd, J=3,4Hz & J=12,4Hz, 1H, C5 trans), 4,49 (dd, J=3,1Hz & J=10,8Hz, 1H, C5 cis) 4,72 (dd, J=8,3Hz & J=12,4Hz, 1H, C5 trans), 4,77, (AB, J=4,5Hz, 2H, CH2OBz cis), 4,84 (AB, J=2,3Hz, 2H, ΟΗ2ΟΒζ trans), 5,50 (dd, J = 3,1 Hz & J = 4,5 Hz, 1H, C4 cis), 5,92 (dd, J = 3,4 Hz & J = 8,3 Hz, 1H, C4 trans), 6,61 (dd, J = 2,3 Hz trans & J = 4,5 Hz cis, 1H, C2), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H, C5’), 7,5-8,1 (m, 10H, aromático cis & trans), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H, C6‘), 9,50 (s, 1H, NH). 13C RMN (300 MHz) (CDCI3) 5:25,9 (cis & trans), 64,3 (cis), 65,1 (trans), 65,3 (cis & trans), 76,1 (trans, 78,7 (cis), 84,7 (trans), 86,2 (cis), 97,9 (cis), 98,1 (trans), 128,6 (cis & trans), 128,7 (cis & trans), 129,2 (cis & trans), 129,4 (cis & trans), 129,8 (cis & trans), 133,5 (trans), 133,7 (cis), 145,3 (trans), 145,6 (cis), 155,2 (trans), 155,3 (cis), 162,5 (cis & trans), 162,6 (trans), 166,7 (cis), 171,0 (cis) 171,1 (trans).
Tabela 4 Tabela 5 TEA = trietil amina DIPEA = diisopropil etil amina DMCA = dimetil ciclohexil amina (i-pro)NMe2 = isopropil dimetil amina REIVINDICAÇÕES
Claims (16)
1. Processo estereosseletivo para a fabricação de nucleosídeos predominantemente cis ou análogos de nucleosídeo e derivados de fórmula (A): onde R1 é uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamen-te aceitável; e Q é carbono, oxigênio ou enxofre; caracterizado pelo fato de que consiste na etapa de acoplamento do composto de fórmula (B): onde R2 é C7_io aralquila, C-m6 acila ou Si(Z1)(Z2)(Z3), onde Z1, Z2 e Z3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C-i-20 alquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, Ci_6 alcóxi ou C6-20 arilóxi; C7.20 aralquila opcionalmente substituída com halogê-nio, C1.20 alquila ou C1.20 alcóxi; C6-2o arila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, C1-20 alquila ou C1-20 alcóxi; trialquil silila; flúor; bromo; cloro e iodo; com uma base R1, onde R1 é uma base pirimidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável; em um solvente de acoplamento C-mo na presença de uma quantidade catalítica de um elemento ou combinação de elementos de grupo IB ou IIB da tabela periódica; uma amina terciária e um ácido de Lewis para render um intermediário de fórmula (D): onde R1, R2 e Q são definidos acima; e na segunda etapa para desproteger o intermediário para fórmula (D) para render os nucleosídeos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (A).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é um composto de fórmula (C): onde R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; Ci.20 alquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, Ci_6 alcóxi ou C6-2o arilóxi; C7.2o aralquila opcionalmente substituída com halogênio, C-i-20 alquila ou Ci_20 alcóxi; C6.20 arila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo, Ci-20 alquila ou Ci-2o alcóxi; trialquil silila; flúor; bromo; cloro e iodo; e R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor; bromo; cloro; iodo; Ci.2o ésteres sulfonato, opcionalmente substituídos com flúor, bromo, cloro ou iodo; Ci_2o alquil ésteres opcionalmente substituídos com flúor, bromo, cloro, ou iodo; triiodeto; um grupo silila da fórmula genérica (R4)(R5)(R6)Si (onde R4, R5, e R6 são como definidos acima); C6-20 aril se-lenenila; C6-20 arila sulfenila; Ce-20 alcóxi alquila; e trialquil silóxi.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de: onde: R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxila, amino, Ci_6 alquila ou C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci--i0acila, C6-io arila, C6-11 carbonil arila, C1.7 carbonilóxi alquila, C6-11 carbonilóxi arila, C2_7 carbonil amino alquila, ou aminoácidos; R8 pode ser um anel carbocíclico C3_8 saturado ou insaturado opcionaimente substituído com COOH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, halogênio, C(0)R14 onde R14 é C1-6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila e C(0)0R15 onde R15 é Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, e R9 é escolhido de H, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila e C2-6 alquinila; R8R9 também pode estar ligado ao átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico C3-8 saturado ou insaturado opcionalmente substituído com C(0)OH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, halogênio, C(0)R14 onde R14 é Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila e C(0)0R15 onde R15 é uma C-|.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila; e R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxila, amino, ciano, carboxila, carbamoíla, C2.7 alcóxi carbonila, hidróxi metila, triflúor metila, C6.i0 ariltio, Cv6 alquila, C2.6 alquenila substituída ou não-substituída com halogênio ou azido, C2.6 alquinila, C1-6 acilóxi, tiocarbóxi, tiocarbamoíla, carbamato, ureído, amidino, ou C6-io arilóxi.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elemento ou combinação de elementos de grupo IB ou IIB é Cu, Zn ou suas combinações.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amina terciária é da forma N(Z4)(Z5)(Z6) onde (Z4), (Z5), (Z6) são selecionados independentemente do grupo consistindo em Ci_6 alquila opcionalmente substituída com C1.3 alquila, C6-io arila ou halogênio.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 solvente orgânico é C-i_8 cloro alquila, Ci_8cloro alquenilas, C6.10 cloro arila, C-|.8 alquilo nitrila ou suas misturas.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em cloro metanos, cloro etanos, metano nitrilas e suas misturas.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a amina terciária é trietil amina, dietil ciclohexil amina, dietil metil amina, dimetil etil amina, dimetil isopropil amina, dimetil butil amina, dimetil ciclohexil amina, tributil amina, dietil metil amina, dimetil isopropil amina, dii-sopropil etil amina ou suas combinações.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é oxigênio.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada em uma temperatura igual a, ou menor que 30 graus Celsius.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de desproteção é realizada na presença de um a-gente de desproteção e um solvente de desproteção que favorece a cristalização dos nucleosídeos cis ou análogos de nucleosídeos ou derivados de fórmula (A).
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente de desproteção é alcalino.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente de desproteção é hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, amônia metanólica ou suas combinações.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente de desproteção é água, metanol, etanol, tolueno, terc-butil metil éter, ou suas combinações.
15. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de N4-alquil pirimidinas, N4-acil pirimidi-nas, 4-halopirimidinas, N4- pirimidinas acetilênicas, 4-amino e N4-acil pirimidinas, 4-hidróxi alquil pirimidinas, 4-tioalquil pirimidinas, timina, citosina, 6- azapirimiina, 2-mercapto pirimidina, 4-mercapto pirimidina, uracila, C5-alquiI pirimidinas, C5-benzil pirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinil pirimidina, C5 pirimidinaacetilênia, C5-acil pirimidina, C5 amido pirimidina, C5-ciano pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, tría-zolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é onde W é halogênio, Cm6 alquila, C2-16 alcóxi alquila, Ce-io arila, C1.16 alcóxi ou nitro, ou onde E é C6-io arila, C-M6 alcóxi, C2-16 alcóxi alquila, ou Ci_i6 alquila; ou Si (Z1)(Z2)(Z3), onde Z\ Z2 e Z3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C1-20 alquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro, iodo; C7.10 aralalquila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro ou iodo; e C6-io arila opcionalmente substituída com flúor, bromo, cloro ou iodo.
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