RS50868B - Stereoselektivni postupak za dobijanje nukleozidnih analoga - Google Patents
Stereoselektivni postupak za dobijanje nukleozidnih analogaInfo
- Publication number
- RS50868B RS50868B YUP-975/03A YUP97503A RS50868B RS 50868 B RS50868 B RS 50868B YU P97503 A YUP97503 A YU P97503A RS 50868 B RS50868 B RS 50868B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- formula
- fluoro
- bromo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Stereoselektivni postupak za dobijanje pretežno cis nukleozida ili nukleozidnih analoga i derivata formule (A), naznačen time, što :Rl predstavlja pirimidinsku bazu ili njen farmaceutski prihvatljivi derivat; i Q predstavlja ugljenik, kiseonik ili sumpor, gde je Q po mogućstvu kiseonik; koji se sastoji od faze spajanja (kuplovanja) jedinjenja formule (B):u kojoj jeR2 C7-10 aralkil, C1-6 acil ili Si (Z1) (Z2) (Z3), gde su Z1, Z2 i Z3 svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik; C1-20 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1-6 alkoksi ili C6-20 ariloksi; C7-20aralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, C1-20 alkil ili C1-20 alkoksi; C6-20 aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1-20 alkil ili C1-20 alkoksi; trialkilsilil, fluoro, bromo; hloro i jodo;sa bazom Rl, pirimidinskom bazom ili njenim farmaceutski prihvatljivim derivatom; u rastvaraču sa C1-10 atoma ugljenika u kojem se vrši reakcija spajanja, u prisustvu katalitičkih količina elemenata ili kombinacije elemenata iz grupe IB ili IIB; tercijalnog amina i Luisove kiseline da bi se dobio intermedijer formule (D):u kojoj su Rl, R2 i Q ranije definisani, idruge faze u kojoj se vrši skidanje zaštitne grupe intermedijera formule (D) da bi se dobili cis nukleozidi ili nukleozidni analozi formule (A)gde se faza spajanja po mogućstvu odigrava na temperaturi koja je jednaka ili manja od 30 stepeni Celzijusa.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.
Description
Dati pronalazak odnosi se na novi postupak za proizvodnju cis nukleozida ili nukleozidnih analoga i derivata formule (A):
u kojoj je R1 pirimidinska baza ili njen farmaceutski prihvatljivi derivat i Q je kiseonik, ugljenik ili sumpor.
Za klase jedinjenja sa formulom (A), naročito za 2-supstituisane 4-supstituisane 1,3-oksatiolane nadjeno je da poseduju jaku antivirusnu aktivnost. Nadjeno je da ova jedinjenja naročito deluju kao moćni inhibitori HIV-1 replikacije u T-limfocitima tokom dužeg vremenskog perioda sa manje izraženim citotoksičnim efektima nego jedinjenja koja su poznata u stanju tehnike (Videti Belleau et al (1993) Bioorg. Med. Chem. Leti. Vol. 3, No. 8, str. 1723-1728). Takodje je nadjeno da su ova jedinjenja efikasna protiv sojeva HlV-a otpornih na 3TC (videti Tavlor et al (2000) Antiviral Chem. Ch3emother. Vol. 11, br. 4, str. 291-301; Stoddart et al. (2000) Antimicrob. Agents Chemother. vol. 41, br. 3, str. 783-786). Ova jedinjenja takodje
su korisna u profilaksi i lečenju infekcija izazvanih dejstvom hepatitis B virusa.
Postupci dobijanja ovih jedinjenja opisani su u objavama PCT prijava WO 92/08717 i WO 95/29176 kao i u objavama od Belleau et al. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 35, br. 27, str. 4739-4742;
Mansouret al., (1995), J. of Med. Chem. Vol. 38, br. 1, str. 1-4 i Caputo et al., u Eur. J. Org. Chem. Vol. 6, str. 1455-1458 (1999). Ovi postupci uključuju veliki broj faza koje povećavaju troškove proizvodnje i smanjenje prinosa željenih jedinjenja.
Suština pronalaska
Predmet postupka prema datom pronalasku obuhvata fazu spajanja intermedijera sa formulom (B):
u kojoj
R2 predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu kao što je C7-10arilalkil, Ci-16acil ili Si (Z^) (Z^) (Z^), gde su Z^, Z^ i Z^ svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik; C1-20alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro,
bromo, hloro, jodo, C1-6alkoksi ili C6-20ariloksi; C7-20aralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, C1-20alkil ili Cl-20alkoksi; C6-20aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro i jodo, C-|-2fjalkil ili C-1-20
alkoksi; trialkilsilil; fluoro, bromo; hloro i jodo; i
i gde jeQ ugljenik, kiseonik ili sumpor; sa
R1, pirimidinskom bazom ili njenim farmaceutski prihvatljivim derivatom u prisustvu katalitičke količine elementa ili kombinacije elemenata iz grupe 1B ili 11B, Luisove kiseline i tercijalnog amina. Sa rezultujućeg intermedijera formule (D) skinuta je zaštitna grupa (deprotekcija) da bi se dobio cis nukleozid formule (A):
Jedinjenje sa formulom (B) može da bude ili:
ili smeša ova dva enantiomera.
Alternativnim izvodjenjem datog pronalaska skidanje zaštitne grupe (deprotekcija) sa intermedjiera formule (D) postiže se rastvaranjem pomenutog intermedijera u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu agensa za skidanje zaštitne grupe.
U jednom od alternativnih izvodjenja datog pronalaska opisan je jednostavni postupak dobijanja u dve faze cis nukleozida sa formulom (A) u kojem faza spajanja (kuplovanja) dovodi do formiranja proizvoda u kojem je odnos cis nukleozida prema trans nukleozidu veći od 2 prema 1.
U daljem izvodjenju odnos cis prema trans obliku intermedijera sa formulom (D) je obrnuto proporcijalan reakcionoj temperaturi u fazi spajanja (kuplovanja).
U još jednom alternativnom izvodjenju datog pronalaska, faza skidanja zaštitne grupe (deportekcije) dovodi do selektivnog taloženja cis nukleozida formule (A) odabirom odgovarajućeg agensa za skidanje zaštitne grupe (deprotekciju) i rastvarača.
Postupci prema ovom pronalasku imaju prednost kod dobijanja nukleozida formule
(A), analoga ili njihovih derivata, zato što se ne koriste skupi polazni materijali (za reakciju), kao i zato što faze zaštite (protekcije) i faze skidanja zaštitne grupe
(deprotekcije) ili dodatni postupci kao i postupci uklanjanja 2'- ili 3' supstituenata nisu obimni.
Postupcima prema ovom pronalasku dobijaju se nukleozidi formule (A) u visokom prinosu, sa visokim stepenom čistoće i visokim procentom stereoselektivnosti .
Druga prednost datog procesa prema ovom pronalasku je u tome što se njime dobijaju nukleozidi čija se stereohemijska konfiguracija može jednostavno kontrolisati izborom odgovarajućih polaznih uslova reakcije.
Detaljan opis pronalaska
Dati pronalazak opisuje stereoselektivan postupak za isključivo dobijanje cis nukleozida ili nukleozidnih analoga i derivata formule (A):
u kojoj
je R1 pirimidinska baza ili njen farmaceutski prihvatljivi derivat; i Q je ugljenik, kiseonik ili sumpor;
koji se sastoji od faze spajanja (kuplovanja) jedinjenja formule (B):
u kojoj
R2 predstavlja vodonik ili hidroksilnu zaštitnu grupu kao što je C7-10arilalkil, C-|.16actl ili Si (Z<1>) (Z<2>) (Z<3>), gde suZ\Z<2>i Z<3>svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik; C1-20alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1-6alkoksi ili C6-20ariloksi; C7-20aralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, C-1-20 alkil ili C1-20alkoksi; C6-20aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1-20alkil ili Ci-20alkoksi; trialkilsilil; fluoro; bromo; hloro; i jodo;
sa bazom R1, u kojoj R1 predstavlja pirimidinsku bazu ili njen farmaceutski prihvatljivi derivat, u odgovarajućem rastvaraču za spajanje u prisustvu katalitičke količine elementa ili kombinacije elemenata grupe 1B ili 11B; tercijalnog amina i Luisove kuiseline formule (C):
u kojoj su
R4, R5, i R6 svaki za sebe nezavisno odabrani od grupe koju čine vodonik; C1-20
alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1-6alkoksi ili C6-20ariloksi;
C7-20ara'kil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, C1-20 alkil ili Ci-20
alkoksi; C6-20ari I po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo,
C-f-20alkil ili C-|-2oalkoksi; trialkilsilil; fluoro; bromo; hloro; i jodo; i
R7 je odabran od grupe koju čine fluoro; bromo; hlolo; jodo; C-j-20sulfonatni estri,
po slobodnom izboru supstituisani sa fluoro, bromo, hloro ili jodo; C_1-20 alkil estri po slobodnom izboru supstituisani sa fluoro, bromo, hloro ili jodo; trijodid; silil grupa opšte formule (R4), (R5), (R6) Si ( u kojoj su R4, R5, i R6 definisani ranije); Cg-20arilselenil; C6-20arilsulfenil; C6-20alkoksialkil; i trialkilsiloksi;
da bi se dobio intermeđijer formule (D):
Faza sprezanja (kuplovanja) praćena je skidanjem zaštitne grupe pri čemu se dobijaju cis nukleozidi ili nukleozidni analozi ili derivati formule (A).
U jednom od alternativnih izvodjenja datog pronalaska opisan je jednostavni postupak dobijanja u dve faze cis nukleozida sa formulom (A) u kojem faza spajanja (kuplovanja) dovodi do formiranja proizvoda u kojem je odnos cis nukleozida prema trans nukleozidu veći od 2 prema 1. Pronalazak obuhvata postupak u kojem je odnos cis prema trans veći ili jednak od 3 prema 1.
Kao što se ovde koristi, pojam „alkil" ukoliko drugačije nije naznačeno, odnosi se na zasićene prave, razgranate, ili ciklične, primarne, sekundarne ili tercijalne ugljovodonike koji imaju od C1-30, naročito od
Ci-6atoma ugljenika, nesupstituisane ili po slobodnom izboru mono- ili disupstituisane sa hidroksi, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, J), C6-12aril,
C1-6alkil, C2-I2alkoksialkil ili nitro. Ovaj pojam posebno obuhvata metil, etil,
ciklopropil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, ciklopentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, cikloheksil, cikloheksilmetil, 3-metilfenil, 2,2-dimetilbutil i 2,3-dimetilbutil.
Kao što je niže pomenuto, pojam „ acil „ odnosi se na funkcionalnu grupu izvedenu iz alifatične karboksilne kiseline od 1 do 30 atoma ugljenika, naročito od 1 do 6 atoma ugljenika, uklanjanjem -OH grupe. Kao i kiselina iz koje je izveden, alifatični acil radikal može biti supstituisan (prema svojstvima funkcionalne grupe koja ostaju nepromenjena) (na primer, acetil, propionil, izobutanoil, pivaloil, heksanoil, butiril, pentanoil, 3-metilbutiril, hidrogen sukcinat, mezilat, valeril, kapronska, kaprilna, kaprinska, laurinska, miristinska, palmitinska, stearinska, oleinska, 3-hlorobenzoat, trifluoroacetil, hloroacetil, i cikloheksanoil).
Pojmovi „ alkenil „ i „ alkinil „ predstavljaju supstituisane ( sa N3, CN, halogen,
hidroksil ili C6-20aril) ili nesupstituisane prave, razgranate ili ciklične ugljovodonične lance sa 2 do 8 atoma ugljenika i po mogućstvu od 2 do 6 atoma ugljenika i koji sadrže najmanje jednu nezasićenu grupu (na primer, alil).
Pojam „ alkoksi „ predstavlja zasićenu ili nezasićenu alkil grupu sa 1 do 30 atoma ugljenika i po mogućstvu 1 do 6 atoma ugljenjika, u kojoj je alkil grupa kovalentno vezana za atom kiseonika (na primer, metoksi i etoksi).
Pojam „ aril „ predstavlja aromatični prsten koji može da bude mono, bi, tri, tetra ili penta-zasićen pomoću hidroksi, nitro, N3, CN, halogen (F, Cl, Br, J) ili njihove kombinacije i može da sadrži od 6 do 14 atoma ugljenika (na primer, fenil i naftil), naročito od 6 do 10 atoma ugljenika.
Pojam „ ariloksi „ predstavlja supstituisani (sa halogenom, trifluorometil ili C1-5
alkoksi) ili nezasićeni arilni prsten, sa 6 do 14 atoma ugljenika kovalentno vezanih preko atoma kiseonika (na primer, benziloksi, fenoksi).
Pojam „ aralkil „ predstavlja supstituent koji obuhvata arilni prsten vezan preko alkilnog lanca (na primer, benzil, feniletil) u kojem ukupan broj atoma ugljenika za arilni prsten i alkilni lanac iznosi od 7 do 21. Aril ili deo lanca grupe je po slobodnom izboru mono- ili di-supstituisan sa OH, SH, amino, halogen ili C-|-6
alkil.
Pojam „ tiol „ predstavlja C1-6alkil, C6-15aril, C7-21 aralkil, C2-6 alkenil ili C2-6
alkinilne grupe kovalentno vezane za zajednički atom sumpora koji nosi atom vodonika.
Pojmovi „ alkiltio „ (na primer, tiometil, tioetil) i „ ariltio „ ( na primer, tiofenil, tiobenzil), odnose se na C-1-6 alkil ili C6-10arilne grupe, nesupstituisane ili po slobodnom izboru mono- ili di-supstituisane sa hidroksi, halogen (F, Cl, Br, J), C6-12aril, Ci-6alkil, C2-12alkoksialkil ili nitro, koji su kovalentno vezani za zajednički atom azota.
Pojam „ aciloksi „ i „ alkoksikarbonil „ odnosi se na lanac 1 do 30 atoma ugljenika, posebno od 1 do 6 atoma ugljenika, koji mogu da budu ili zasićeni ili nezasićeni i mogu takodje da budi pravi ili razgranati (na primer , acetiloksi). Lanci mogu biti zasićeni ili nezasićeni ili po slobodnom izboru mono- ili di-supstituisani sa hidroksi, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, J), C6-12aril, Ci-6alkil, C2-12 alkoksialkil ili nitro.
Pojam „ heterocikl „ predstavlja zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklični (na primer, biciklični) prsten koji sadrži u sebi 1 ili više (na primer, 1-4) heteroatoma odabranih od N, O, i S. Jasno je da je heterocikl po slobodnom izboru mono- ili di-supstituisan sa OH, SH, amino, halogen,CF3, okso ili C1-6alkil. Primeri za odgovarajuće monociklične heterocikle obuhvataju bez ograničenja piridin, piperidin, pirazin, piperazin, pirimidin, imidazol, tiazol, oksazol, furan, piran i tiofen.
Primeri za odgovarajuće biciklične heterocikle uključuju bez ograničenja indol, benzoimidazol, hinolin, izohinolin, purin i karbazol.
Pojam „ aralkil „ predstavlja supstituent koji obuhvata arilni prsten od C6-10atoma ugljenika koji je vezan preko lanca koji sadrži C1-6atoma ugljenika
(na primer, benzil, fenetil). Aril ili deo grupe koja pripada lancu je nezasićen ili po slobodnom izboru mono- ili di-supstituisan sa hidroksi, N3, CH, SH, amino,
halogen, (F, Cl, Br, J), C6-12aril, C-1-6 alkil, C2-12alkoksialkil ili nitro.
Pojam „ amino „ predstavlja C1-6aklil, C6-10aril, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili C7-12aralkilne grupe, nesupstituisane ili po slobodnom izboru supstituisane sa hidroksi, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, J), C6-12aril, C-1-6 alkil, C2-12alkoksialkil ili nitro, u kojima su atomi ugljenika kovalentno vezani za zajednički element preko atoma azota (na primer, pirolidina). Pomenuti pojam obuhvata primarne, sekundarne, tercijalne i kvaternerne amonijumove soli.
Kao što se ovde koristi, pojam „ zaštićen „ ukoliko drugačije nije definisano , odnosi se na grupe kojima se dodaje atom kiseonika, azota, ili fosfora da bi se zaštitila dalja reakcija ili u drugačije svrhe. Široki spektar zaštitnih grupa za kiseonik i azot poznat je onima koji su upućeni u stanje tehnike organskih sinteza. Odgovarajuće zaštitne grupe opisane su na primer, kod Green et al., „ Protective Groups in Organic Svnthesis, „ John Wiley and Sons, SEcond Edition, 1991, i u potpunosti su obuhvaćene pomenutom referencom.
Pod pirimidinskim derivatom ili analogom podrazumeva se pirimiđinska baza koja je nadjena u nukleozidu ili njegovom analogu, koja podseća na te baze na taj način što su njihove strukture ( vrste atoma i njihov raspored) slične normalnim bazama ali koje koje poseduju dodatne funkcionalna svojstva ili kojima nedostaju svojstva normalnih baza. Derivati takvih baza ili analozi uključuju one dobijene zamenom CH dela pomoću azotovog atoma (na primer, 5-azapirimidini kao što je 5-azacitozin) ili mogu da imaju prsten supstituisan sa halogenom, hidroksilom, azidom, cijano, amino, supstituisanom amino, tiol, C-|-6
alkil i C6-10aril.
Pod pojmom „ farmaceutski prihvatljivi derivat „ pirimidina podrazumeva se bilo koja pirimidinska baza koja može da formira farmaceutski prihvatljivu so, estar, ili so takvog estra jedinjenja formule (A), ili bilo kojeg drugog jedinjenja koji nakon primene na recipijent, može da formira (direktno ili indirektno) jedinjenje formule
(A) ili antivirusno aktivni metabolit ili njegov ostatak. Procenjeno je od strane onih koji su upućeni u stanje tehnike da jedinjenja formule (A) mogu da budu
modifikovana da bi se dobili njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati, na funkcionalnim grupama u baznom prstenu.
Jedinjenje formule (B) može da bude ili:
ili smeša dva enantiomera.
Sulfoksid može da bude pojedinačni enantiomer ili smeša enantiomera koja obuhvata bez ograničenja racemsku smešu.
Faza spajanja (kuplovanja) u procesu prema datom pronalasku obuhvata dodatak jednog ili više elemenata grupe 1B ili 11B. Elemenat ili kombinacija elemenata koja se koristi može da bude u njihovom oksidacionom stanju. Ovaj elemenat ili kombinacija elemenata grupe 1B ili 11B katalizuje fazu spajanja. Izabrani element ili kombinacija elemenata grupe 1B ili 11B prisutni su u količinama izmedju 0.25 molarnih % i oko 100 molarnih %. U još jednom od izvodjenju koncentracija elemenata ili kombinacija elemenata grupe 1B ili 11B može da bude izmedju 5 i 35%.
Postupak prema datom pronalasku obuhvata fazu kuplovanja (sprez anja) u kojoj su elementi ili kombinacije elemenata grupe 1B ili 11B odabrani iz grupe koju čine Cu+, Cu2+, Ag+ Au+, Au3+, 2n2+, Cd2+.
Postupak prema datom pronalasku obuhvata fazu spajanja (kuplovanja) u kojoj su elementi ili kombinacije elemenata grupe 1B ili 11B odabrani iz grupe koju čine Cu+, Cu2+ili Zn<2>+.
Pojam tercijalni amini obuhvata tercijalne amine koji poseduju visoku baznost.
Tercijalni amin je u obliku N (Z<4>) (Z<5>) (Z<6>) gde su (Z<4>) (Z<5>) (Z6) svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine C1-6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-3
alkil, C6-10aril, halogen. Primeri tercijalnih amina obuhvataju trietilamin,
dietilcikloheksilamin, dietilmetilamin, dimetiletilamin, dimetilizopropilamin, dimetilbutilamin, dimetilcikloheksilamin, tributilamin, dietilmetilamin, dimetilizopropilamin i diizopropiletilamin.
Količina tercijalnog amina može da varira izmedju 1 eq do oko 4 eq (ekvivalenta), količina tercijalnog amina koja se koristi može da varira izmedju 1 eq i 2 eq.
Faza spajanja u okviru postupka prema datom pronalasku odvija se u odgovarajućem rastvaraču kojim se vrši sprezanje (kuplovanje). Odgovarajući rastvarao obuhvata C-1-10 hlorovane organske rastvarače. Odgovarajući rastvarači pomoću kojih se vrši sprezanje takodje obuhvataju C-|-8hloroalkile, C1-8hloroalkenile, C6-10hloroarile, Ci-8alkilonitrile i kombinacije pomenutih rastvarača. Pomenuti rastvarači mogu da budu odabrani iz grupe koju čine hlorometan, hloroform, acetonitril, dihloretan, hlorobezen i kombinacije pomenutih rastvarača.
Količina ovih rastvarača kojim se vrši reakcija sprezanja (kuplovanja) može da varira izmedju 5 ml sulfoksida do 50 ml po gramu sulfoksida. U jednom od alternativnih izvodjenja datog pronalaska količina pomenutog rastvarača je izmedju 10 ml po gramu sulfoksida do 10 ml po gramu sulfoksida.
Faza sprezanja u okviru postupka prema datom pronalasku odredjena je temperaturom reakcije. Odnos cis i trans proizvoda formule (D) je obrnuto proporcionalan reakcionoj temperaturi. Faza spajanja se odigrava na temperaturi izmedju 40 stepeni Celzijusa i -40 stepeni Celzijusa. U jednom alternativnom izvodjenju, reakciona temepratura za fazu spajanja iznosi izmedju 30 stepeni Celzijusa i -50 stepeni Celzijusa.
Druga faza u procesu prema datom pronalasku je faza skidanja zaštitne grupe (deprotekcije). Pomenuta faza se izvodu u odgovarajućem rastvraču. Od posebnog su interesa rastvarači koji favorizuju kristalizaciju proizvoda fomule (A). Odgovarajući rastvarači uključuju vodu, metanol, etanol, toluen, terc-butil metil etar ili kombinacije pomenutihj rastvarača.
Pomenuta faza skidanja zaštitne grupe takodje obuhvata prisustvo adekvatne količine agensa kojim se vrši uklanjanje zaštitne grupe. Od posebnog su značaja agensi za skidanje zaštitne grupe koju pomažu odvajanje cis proizvoda formule
(A). Odgovarajući
agensi za skidanje zaštitne grupe odabrani su prema vrsti zaštitne grupe na intermedijeru formule (D) kao što je pokazano kod Green i dr., „ Protective Groups in Organic Svnthesis „ , John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Agensi za skidanje zaštitne grupe (deprotekciju) mogu da budu baze, kao što su natrijum hidroksid, natrijum metoksid, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid i amonijak u metanolu.
U još jednom izvodjenju datog pronalaska, agens za skidanje zaštitne grupe prisusutan je u katalitčkim količinama. U još jednom izvodjenju pomenuti agens prisutan je u koncentracijama izmedju 0.1 molskog procenta i oko 50 molskih procenata. Alternativno izvodjenje obuhvata koncentracije agensa za skidanje zaštitne grupe izmedju 5 i 20 molarnih procenata.
Pogodno je da baza R1 bude odabrana od:
u kojima su:
X kiseonik, NH ili sumpor.
Y je kiseonik, NH ili sumpor.
R<8>i R<9>svaki za sebe odabrani od vodonika, hidroksila, amino, C1-6alkil ili C2-6
alkenil, C2-6alkinil, C-|-rj acil, C6-10aril, C6-11karbonilaril, C1-7karboniloksialkil,
C6-11karboniloksiaril, C-2-7 karbonilaminoalkil, i li aminokiseline.
R<8>može biti zasićen ili nezasićen C3-8karbociklični prsten po slobodnom izoru supstituisan sa COOH, C(O) NH2, OH, SH, NH2, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil,
C2-6alkinil, halogen, C(O) R<14>gde je R<14>C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil
i C(0)OR15 gde je R15 C1-6alkil, C2-6alkenil, C-2-6 alkinil; i R<9>je odanran of H,
C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil.
R8R9takodje može da se veže za atom azota da bi se formirao zasićeni ili nezasićeni C3-8heterociklični prsten po slobodnom izboru supstituisan s a C(0)H,
C(0)NH2, OH, SH, NH2, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil , halogen,
C(0)R14 gde je R<14>C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C(0)OR15, gde je R15
C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6 alkinil.
R10, R11, R12 i R13 su svaki za sebe nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksila, amino, cijano, karboksil, karbamoil, C-2-7 alkoksikarbonil, hiđroksimetil, trifluorometil, C6-10ariltio, C1-6alkil, C2-6alkenil supstituisani ili nesupstituisani sa halogenom ili azido, C2-6alkinil, C-|-q aciloksi, tiokarboksi, tiokarbamoil,
karbamat, ureido, amidino, ili C6-10ariloksi.
U još jednom izvodjenju datog pronalaska R1 je
gde su R8 i R9 nezavisno svaki za sebe odabrani od vodonika, hidroksil, amino, C-|-io alkil ili C2-10alkenil, C2-10alkinil, C1-10acil, C6-10aril, C6-16karbonilaril, C1-10karboniloksialkil, C6-16karboniloksiaril, C2-I2karbonilaminoalkil, ili aminokiseline; R10 i R11 su svaki za sebe nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksila, hidroksimetila, trifluorometila, C1-6alkil, C2-6alkenil supstutuisanih ili nesupstituisanih sa halogenom, azido, C2-6alkinil, ili C6-10
ariloksi; i
X i Y su svaki za sebe nezavisno odabrani od O ili S.
U još jednom alternativnom izvodjenju R1 je pirimidinska baza odabrana od N<4>-
alkilpirimidina, N<4>-acilpirimidina, 4-halopirimidina, N<4>-acetilenskih pirimidina, 4-amino i N<4>- acil pirimidina, 4-hidroksialkil pirimidina, 4-tioalkil pirimidin.a timina, citozina, 6-azapirimidina, uključujući 6-azacitozin, 2-Uili 4-merkaptopirimidine,
uracil, C<5->alkilpirimidine, C<5->benzilpirtmidine, C<5>halopirimidine, C<5>-
vinilpirimidin, C<5>acetilirani pirimidin, C^- acil nitropirimidin, C^- aminopirimidin, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirimidinil ili pirazolopirimidinil.
Funkcionalne grupe koje sadrže kiseonik i azot na R1 mogu da budu zaštićene ukoliko je neophodno ili potrebno. Odgovarajuće zaštitne grupe dobro su poznate onima koji su upućeni u stanje tehnike i obuhvataju trimetilsilil, dimetilheksilsilil, t-butildimetilsilil i t-butildifenilsilil, tritil, C-|-12alkil grupe, C-j.-|2acil grupe kao što su acetil i propionil, benzoil, metansulfonil i p-toluensulfonil.
U još jednom dodatnom izvodjenju prema datom pronalasku R1 je odabran od citozina, uracila, timina, 5-fluoropirimidina ili zaštićenih analoga ovih baza.
Još jedno izvodjenje datog pronalaska uključuje stereoselektivni postupak za pravljenje pretežno cis nukleozidnih ili nukleotidnih analoga i derivata formule (A):
gde je
R1 pirimidinska baza odabrana od
N<4>- alkilpirimidina, N<4>-acilpirimidina, 4-halopirimidina, N<4>-acetilenskih pirimidina, 4-amino i N<4>- acil pirimidina, 4-hidroksialkil pirimidina, 4-tioalkil pirimidina timina, citozina, 6-azapirimidina, uključujući 6-azacitozin, 2- i/ ili 4-merkaptopirimidine, uracil, C^- alkilpirimidin, C^-benzilpirimidine, c<5>
halopirimidine, C-<5>-vinilpirimidin, C<$>acetilirani pirimidin, C^- acil nitropirimidin,
C<5->aminopirimidin, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirimidinil ili pirazolopirimidinil ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate; i
Q je kiseonik
sastoji se od faze spajanja jedinjenja formule (B):
u kojoj je
R2 C7-10aralkil, C-|--|6acil ili Si 0) (Z2) (Z3), gde su Z<1>, Z<2>i Z<3>svaki za sebe nezavisno odabrani od grupe koju čine vodonik; C-j-20alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C-|-6alkoksi ili C6-20ariloksi; C7-2fjaralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, C-1-20 alkil ili C1-20
alkoksi; C6-20aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro i jodo,
C1-20alkil ili C1-20alkoksi; trialkilsilil; fluoro; bromo; hloro i jodo;
sa bazom R1, kao što je ranije definisano u odgovarajućem rastvaraču u kojem se vrši spajanje u prisustvu katalitičkih količina elementa ili kombinacije elemenata grupe 1B ili 11B; tercijalnog amina i Luisove kiseline formule (C):
u kojem
su R4, R5i R6svaki za sebe nezavisno odanrani iz grupe koju čine vodonik, C-j.
20alkil kojije po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1-6
alkoksi ili C6-20ariloksi;
C7-20aralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogen, C1-20alkil ili Ci-20aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-20alkil ili C-|-20alkoksi; trialkilsilil; fluoro; bromo; hloro i jodo; i
R<7>je odabran iz grupe koju čine fluoro, bromo, jodo, C1-20sulfonatni estri, po slobodnom izboru supstituisani sa fluoro, hloro, ili jodo, C1-20alkil estri po slobodnom supstituisani sa fluoro, bromo, hloro ili jodo, trijodidom, silil grupa opšte formule (R4)(R5) (R6) Si ( u kojoj su R4, R5, i R6 ranije definisani), C6-20
arilselenil, C6-20arilsulfenil, C6-20alkoksialkil, i trialkilsiloksi,
da bi se dobio intermedijer ili jedinjenje formule (D):
u kojoj su Q, R1 i R2 kao što je ranije definisano. Faza spajanja praćena je fazom skidanja zaštitne grupe (deprotekcijom) u kojoj je pomenuti intermedijer (D) rastvoren u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu odgovarajućih količina agensa za skidanje zaštitne grupe da bi se dobili cis nukleozidi ili nukleozidni analozi ili derivati formule (A).
Dati pronalazak obuhvata izvodjenje u kojem je stereoselektivan postupak za dobijanje pretežno cis nukleotidnih ili nukleozidnih analoga i derivata formule (A):
gde je
R1 pirimidinska baza odabrana od citozina, uracila, timina, 5-fluoropirimidina ili nnjen farmaceutski prihvatljivi derivat, i
Q je kiseonik
sastoji od faze spajanja jedinjenja sa formulom (B):
u kojoj je R2 gde je W halogen, C1.-16 alkil, C2-16alkoksialkil, C6-10aril, Ci-16alkoksi ili nitro; ili gde je E Cq--\ q aril, C-j-16alkoksi, C2-I6alkoksialkil ili C-|-16 alkil; ili
Si (Z"l) (Z2) (Z3), gde su Z1, Z<2>i Z3 svaki za sebe nezavisno odabrani od grupe koju čine vodonik; C1-20a"<il po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo,
hloro, jodo; C7-ioaralalkil po slobodnom izboru supstituisan sa
sa fluoro, bromo, hloro i jodo, i C6-10adi po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro; bromo; hloro i jodo; sa
bazom R1, kao što je ranije definisano, u odgovarajućem rastvaraču kojim se vrši spajanje u prisustvu katalitičke količine Cu ili Zn ili njihove smeše; tercijalnog amina i Luisove kiseline odabrane od trimetilsilil triflata bromotrimetilsilana ili jodotrimetilsilana da bi se dobio intermedijer ili jedinjenje formule (D):
u kojoj su Q, R1 i R2 kako je ranije definisano. Faza spajanja praćena je skidanjem zaštitne grupe gde se pomenuti intermedijer (D) rastvara u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu odgovarajućih količina agensa za skidanje zaštite da bi se dobili cis nukleozidi ili nukleozidni analozi ili derivati formule (A).
Postupak prema datom pronalasku uključuje reakcionu šemu koja je pokazana u okviru šeme 1:
Različite faze koje su predstavljene u okviru šeme 1 mogu se ukratko opisati na sledeći način: Faza 1: Sulfoksid formule (B) može se dobiti korišćenjem nekoliko postupaka koji obuhvataju one opisane u PCT publikacijama WO 92/08717 i WO 95/29176, J. Med. Chem, 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742 (994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Sulfoksid može da bude u obliku pojedinačnog enantiomera ili smeše enantiomera koja obuhvata bez ograničenja racemske smeše.
Sulfoksid formule (B) spaja se se bazom R1. Predhodno se baza R1 može maskirati na primer, sa sililovanom pirimidinskom bazom (ili koja je sililovana in situ) ili farmaceutski prihvatljivim derivatom. Reakcija spajanja (kuplovanja) odigrava se u prisustvu tercijalnog amina, Luisove kiseline formule (C) i katalitičkih količina elementa grupa iB ili IIB u odgovarajućem rastvaraču u kojem se vrši reakcija spajanja da bi se dobio cis/trans pirimidinski nukleozid formule (D). U rezultujućem intermedijeru formule (D), pretežno je zastupljen cis izomer u odnosu na trans izomer, u odnosu koji je jednak ili veći od 2 prema 1. Odnos cis prema trans izomeru je obrnuto proporcionalan temepraturi reakcije. REakcija spajanja može da se izvede na sobnoj temepraturi ili na temepraturama nižim od sobne. Temepratura na kojoj se odvija reakcija spajanja može da bude izmedju 0 stepeni Celzijusa i -50 stepeni Celzijusa.
Ukoliko se koristi sililovana baza, adekavatni agens za ovu reakciju može da obuhvata t-butildimetilsilil triflat 1,1,1,3,3,3 heksametildisilazan, TMSI, N, O, bis (TMS) acetonid i trimetilsilil triflat, Ostali agensi za zaštitu opisani su Green et al., „ Protective Groups in Organic Svnthesis „ John Wiley ans Sons, Second Edition, 1991.
Tercijalni amin koji se koristi u fazi 1 može da bude trietilamin, dietilcikloheksilamin, dietilmetilamin, dimetiletilamin, dimetilizopropilamin, dimetilbutilamin, dimetilcikloheksilamin, dietilmetilamin, dimetilizopropilamin i diizopropiletilamin kao i kombinacije pomenutih amina.
Elementi ili kombinacije elemenata iz grupa IB ili IIB koji se koristi u fazi 1 uključuju Cu, Ag, Au, Zn, ili Cd u oksidovanom stanju.
Odgovarajući rastvarao koji se koristi u reakciji spajanja je organski rastvarač sa jednim do deset atoma ugljenika. Odgovarajući rastvarači koji se koriste u reakciji spajanja (kuplovanja) obuhvataju CH2CI2, CH3CN i njihove smeše.
Odgovarajuće Luisove kiseline obuhvataju trimetilsilil triflat bromotrimetilsilan jodotrimetilsilan i kombinacije pomenutih kiselina.
Količina Luisove kiseline u reakciji može da bude izmedju 2 eq do 5 eq.
Faza 2: Cis/trans pirimidinski 1,3-oksatiolan nukleozid formule (D) rastvara se u odgovarajućem rastvaraču za skidanje zaštitne grupe u prisustvu adekvatnih količina agensa za skidanje zaštitne grupe da bi se dobili cis nukleozidi ili nukleoziđni analozi ili derivati formule (A). Faza skidanja zaštitne grupe odigrava se na temepraturi ključanja odgovarajućeg rastvarača kojim se vrši skidanje zaštitne grupe ili niže. REakciona temepratura za pomenutu fazu može da bude izmedju -30 do 60 stepeni Celzijusa. REakcija se može odigrati na temperaturi izmedju 0 i 35 stepeni Celzijusa.
Odgovarajući rastvarao u kojem se vrši skidanje zaštitne pomaže kristalizaciju proizvoda formule (A). Odgovarajući rastvarači su voda, metanol, etanol, toluen, terc-butil mtil etat ili kombinacije pomenutih rastvarača.
Odgovarajući agensi za skidanje zaštitne grupe uključuju natrijum hidroksid, natrijum metoksid, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid i amonijak u metanolu. Od posebnog značaja su agensi za skidanje zaštitne grupe koji pomažu kod razdvajanja proizvoda formule (A).
Različite faze koje su predstavljene u okviru šeme 1 mogu se ukratko opisati na sledeći način: Faza 1: Sulfoksid 1,3 oksatiolana formule (Bx) može se dobiti korišćenjem nekoliko postupaka koji obuhvataju one opisane u PCT publikacijama WO 92/08717 i WO 95/29176, J. Med. Chem, 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742
(994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Asimetrična sinteza sulfoksida formule (Bx) opisanana je u Caputo et al u Eur, J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999).
Sulfoksid 1,3-oksatiolana formule (Bx) spaja se se bazom R1. Predhodno se baza R1 može zaštititi na primer, sa pirimidinskom bazom sa silil grupom (ili silil grupom in situ) ili farmaceutski prihvatljivim derivatom. Reakcija spajanja (kuplovanja) odigrava se u prisustvu tercijalnog amina, Luisove kiseline formule (C) i katalitičkih količina elementa grupa IB ili IIB u odgovarajućem rastvaraču u kojem se vrši reakcija spajanja da bi se dobio cis/trans pirimidin 1,3 oksatiolanski nukleozid formule (Dx). U rezultujućem intermedijeru formule (Dx), pretežno je zastupljen cis izomer u odnosu na trans izomer, u odnosu koji je jednak ili veći od 2 prema 1. Odnos cis prema trans izomeru je obrnuto proporcionalan temepraturi reakcije. REakcija spajanja može da se izvede na sobnoj temepraturi ili na temepraturama nižim od sobne.
Agens za modifikovanje silil grupe koji može da se koristi za zaštitu R1, obuhvata t-butildimetilsilil triflat 1,1,1,3,3,3 heksametildisilazan, TMSI, N, O, bis TMS acetonit i trimetilsilil triflat.
Tercijalni amin koji se koristi u fazi 1 može da bude trietilamin, dietilcikloheksilamin, dietilmetilamin, dimetiletilamin, dimetilizopropilamin, dimetilbutilamin, dimetilcikloheksilamin, dietilmetilamin, dimetilizopropilamin i diizopropiletilamin kao i kombinacije pomenutih mina.
Elementi ili kombinacija elemenata grupa IB ili IIB koji se koristi u fazi 1 uključuju Cu, Ag, Au, Zn, ili Cd u oksidovanom stanju.
Odgovarajući rastvarač koji se koristi u reakciji spajanja je organski rastvarač sa jednim do deset atoma ugljenika. Odgovarajući rastvarači koji se koriste u reakciji kuplovanja obuhvataju CH2CI2, CH3CN i njihove smeše.
Luisove kiseline koje se koriste u ovoj fazi reakcije obuhvataju trimetilsilil triflat bromotrimetilsilan jodotrimetilsilan i njihove kombinacije. Količina Luisove kiseline u reakciji može da bude izmedju 2 eq do 5 eq.
Faza 2: Cis/trans pirimidinski 1,3-oksatiolan nukleozid formule (D) rastvara se u odgovarajućem rastvaraču za skidanje zaštitne grupe u prisustvu adekvatnih količina agensa za skidanje zaštitne grupe da bi se dobili cis nukleozidi ili nukleozidni analozi ili derivati formule (Ax).
Odgovarajući rastvarač kojim se vrši skidanje zaštitne grupe pomaže kristalizaciju proizvoda formule (A). Odgovarajući rastvarači su voda, metanol, etanol, toluen, terc-butil metil etar ili kombinacije pomenutih rastvarača. Odgovarajuće kombinacije rastvarača obuhvataju smeše metanola i vode, metanola i toluena, metanola i terc-butil metil etra.
Odgovarajući agensi za skidanje zaštitne grupe uključuju natrijum hidroksid, natrijum metoksid, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid i amionijak u metanolu. Od posebnog značaja su agensi za skidanje zaštite koji pomažu kod razdvajanja proizvoda formule (A).
Faza skidanja zaštitne grupe (deprotekcije) odigrava se na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača za skidanje zaštitne grupe.
Sledeći primeri ilustruju dati pronalazak na način na koji se dati primeri kao takvi mogu primenjivati, koji ne treba da budu tumačeni kao ograničenje prema opštem opsegu postupka ovog pronalaska.
1) 2-benzoiloksimetil-1, 3-oksotiolan
Jedinjenje (1) rastvara se u toluenu i rastvor se zagreva do 90-100 °C. Dodaje se katalizator zajedno sa merkaptoetanolom (u porciji). Koristi se 5 molarnih % katalizatora. REakcije se odigravaju sa 15 g i pri 0.3 M k oncentraciji proizvoda (1). Reakciona smeša se refluktuje uz uklanjanje vode aparaturom po Din-Štarku. REzultati ove faze pokazani su u tabeli 1.
Jedinjenje (2) može da se identifikuje pomoću<1>H i<13>C-NMR. Rf: 0.39 ( heksan : etil acetat) 1 H-NMR: 5 (ppm u CDCIg) 8.03 (m, 2H, aromatični) 7.53 (m, 1H, aromatični) 7.39 (m, 2H, aromatični) 5.41 (dd, 1H, C2-H) 4.43 (m, 2H, C2- CH2OCC6H5) 4.21 (m, 1H, C5-H) 3.96 (m, 1H, C5-H) 2.98 (m, 2H, C4- H) 13 C-NMR: 5 (ppm u CDCI3) 166.82, 133. 74, 130.35, 128.97, 83.58, 7187, 66.62 i 32.74.
2) 2-Benzoiloksimetil-1,3-oksatiolan-S-oksid
Hladni 30%-tni vodonik peroksid (46 ml, 0.44 mmol) dodaje se u proizvod (2) (82 g, 0.366 mol) u toluenu (8 ml_). 10 M sumporna kiselina (4. 5 ml, 0.044 mol, 10 mol %) dodaje se u kapima (dodatno vreme iznosi približno 1 min). Reakciona smeša se snažno meša na 25-30°C 2h, i očvršćava 1h na 30°C. Dodaje se voda (100 ml) zajedno sa natrijum bikarbonatom (3.7 g, 0.044 mol) i natrijum metabisulfitom (8 g). Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše na natrijum sulfitu, koncentruju do suva i pretvaraju u prah sa heksanom da bi se dobio čvrsti proizvod. 83 g
Dobija se (94%) ciljnog jedinjenja (3).
t. topljenja: 70-72°
1H-NMR: 6 (ppm u CDCI3)
8.05 (m, 2H, aromatični, cis-izomer)
7.53 (m, 2H, aromatični, trans-izomer)
7.56 (m, aromatični)
5.41 (dd, 1H, C2-H)
7.23 (m, aromatični)
4.77 (m, 4H, C2-H, C5-H, i C2-CH200CC6H5)
4.43 (m, 1H, C5-H, trans-izomer)
4.09 (m, 1H, C5- H, cis-izomer)
3.11 (m, 2H, C4-H, trans-izomer)
2.75 (m, 2H, C4-H, cis-izomer)
13 C-NMR: 6 (ppm u CDCI3)
cis-izomer:
166.64, 134.02, 130.42, 129.88, 129.06, 96.16, 68.83, 59.47 i 54.30
trans-izomer:
166.36, 134.12, 130.29, 129.68, 129.15, 108.07, 70.09, 61.83 i 53.47 3) (+/ -)- Cis, trans-2-benzoiloksimetil-4-(N-acetilcitozin-1'-il)-1,3-oksatiolan
Jedinjenje (3) se rastvara u CH2CI2(20 mL/g) i hladi do -15°C. Dodaje se amin (izmedju 1 i 2 eq) uz dodatak TMSI (izmedju 2 i 5 eq) uz održavanje unutrašnje temperature ispod -5°C, mešanje se odvija na temepraturi izmedju -5°C i -10° C sve dok jedinjenje (3) potpuno ne nestane. Dodaju se CuCI (20%) i pirimidin (1.1 eq). Reakciona smeša se zagreva i održava na temperturi izmedju 5-10°C sve dok TLC (tankoslojna hromatografija) ne pokaže da je reakcija završena.
Reakciona smeša se sipa u 5%-tni NH4OH i meša 10 minuta do trenutka kada se više ne detektuje čvrsti precipitat. Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se ispire sa vodom, 2%-tnim HCI, rastvara se sa Na2S203. Isprani organski sloj isparava da bi se dobio proizvod, tj. jedinjenje (4). REzultati za ovu fazu postupka prikazani su u tabeli 2.
Oni se karakterišu pomoću ^ H M<3>C-NMR.
cis-izomer:
1H-NMR: 5 (ppm u CDCI3)
9.61 (b, 1H, C4 -NHCOCH3)
8.29 (d, 1H, C6- H)
8.06 (m, 2H, aromatični)
7.65 (m, 1H, aromatični)
7.51 (m, 2H, aromatični)
7.25 (d, 1H, C5-H)
6.61 (d, 1H, C4-H)
5.50 (t, 1H, C2-H)
4.80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5)
4.48 (d, 1H, C5-H)
4.05 (dd, 1H, C5-H)
2.25 (s, 3H, CH3)
13 C-NMR: 5 (ppm u CDCI3)
170.93, 166.28, 162.80, 155.76, 146.06, 133.91, 129.90, 128.84, 97.45, 85.88, 78.25, 64.60, 63.53 i 24.71.
trans-izomer:
<1>H-NMR: 5 (ppm u DMSO d6) 10.88 (s, 1H, C4 -NHCOCH3) 8.13 (d, 1H, C6- H) 7.96 (m, 2H, aromatični) 7.68 (m, 1H, aromatični) 7.52 (m, 2H, aromatični) 7.20 (d, 1H, C5-H) 6.35 (d, 1H, C4-H) 5.96 (dd, 1H, C4-H) 4.58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5) 4.44 (d, 1H.C5-H) 4.29 (m, 1H, C5-H i CH2OC6H5) 2.07 (s, 3H, CH3) 13 C-NMR: 5 (ppm u DMSO d6) 171.53, 165.84, 162.76, 155.21, 146.59, 134.00, 129.64, 129.23, 96.54, 83.78, 74.24, 64.58, 64.01 i 24.35
Cy = citozin
DIPEA = diizopropiletilamin TEA = TRietilamin
DECA - dietilcikloheksilamin DMCA = dimetilcikloheksilamin
Cu(acac)2= bakar (II) acetilacetonat
4) 2-hidroksimetil-4-(citozin-1'-il)-1,3-oksatiolan
Suspenzija supstrata, natrijum metoksida od 10 molskih % i odgovarajućeg rastvarača m eša se na sobnoj temperaturi 2h pre nego što se filtrira. Kolač filter prese se suši i meri pre nego što se proveri odnos cis/trans izomera (pomoću ^ H NMR-a) i odredjuje se prinos. Rezultati za ovu fazu pokazani su u tabeli 3. 5) Sinteza 2-benzoiloksimetil-4-(N-acetilcitozin-1'-il)-1,3-oksotiolan korišćenjem (-) ili (+) 2-benzoiloksimetil-1,3-oksotiolan-S-oksida Enantiomerno čisti proizvod (3a) rastvara se u CH2CI2(10 ml/g) i hladi se do sobne temeprature. Dodaje se amin uz dodatak TMSI , dok se za to vreme unutrašnja temepratura održava ispod -5°C. Mešanje se nastavlja na -5°C do -
40°C do nestanka jedinjenja (3a). Dodaju se CuCI (20%) i pirimidin (1.1 eq).
Reakciona smeša se zagreva i održava na temperaturi izmedju -40 i 30°C sve dok se pomoću TLC-a ne ustanovi da je reakcija završena. Reakciona smeša se hladi do 0-5°C. Dodaje se celit (12 g, 100% w/w) u suspenziju uz mešanje. Koncentrovani amonijum hidroksid se dodaje polako i temperatura na kojoj se formira suspenzija se održava izmedju 0°C i -10°C. Nakon toga se pomenuta suspenzija meša na temperaturi od 0°C-5°C. Suspenzija se filtira i filter kolač se resupenduje u dihlormetanu, nakon toga se meša i filtrira. Faze se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa 2%-tnim rastvorom amonijum hidroksida, vodom, 2%-tnim rastvorom hlorovodonične kiseline, 2%-tnim natrijum hidroksidom, vodom, 2%-tnim rastvorom natrijum metabisulfita i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i nakon toga se zapremina redukuje na vakuumu pri čemu se dobija sirovi materijal koji sadrži bazu u vidu žutomrkog čvrstog proizvoda. Čvrsti proizvodi se rastvaraju u EtOAc i ostavljaju da kristalizuju. Suspenzija se meša na 0-5°c i filtrira. Čvrsti ostaci se suše na vakuumu da bi se dobio proizvod koji sadrži bazu u vidu čvrstog proizvoda žutomrke bije. Rezultati ove faze prikazani su u tabelama 4 i 5.<1>H NMR (300 MHz) (CDCI3) 8 : 2.27 (s, 3H, CH3, cis), 2.29 (s, 3H, CH3, trans),
4.06 (dd, J= 4.5 Hz & J= 10.8 Hz, 1H, C5 cis), 4.30 (dd, J= 3.4 Hz & J= 12.4 Hz, 1H, C5 trans), 4.49 (dd, J = 3.1 Hz & J= 10.8 Hz, 1H, C5 cis), 4.72 (dd, J= 8.3 Hz & J= 12.4 Hz, 1H, C5 trans), 4.77 (AB, J= 4.5 Hz, 2H, CH2OBZcis), 4.84 (AB, J= 2.3 Hz,
2H, CH2OBZtrans), 5.50 (dd, J = 3.1 Hz & J= 4.5 Hz, 1H, C4 cis), 5.92 (dd, J = 3.4
Hz & J = 8.3 Hz, 1H, C4 trans), 6.61 (dd, J= 2.3 Hz trans & J= 4.5 Hz, cis, 1H, C2), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H, C5'), 7.5-8.1 (m, 10H, , aromatični cis & trnas), 8.30 ( d, J= 7.5 Hz, 1H, C6'), 9.50 (s 1H, NH).<13>C NMR (300 MHz)(CDCl3) 5: 25.9 (cis & trans), 64.3 (cis), 65.1 (trans), 65.3 (cis & trans), 76.1 (trans), 78.7 (cis), 84.7 (trans), 86.2 (cis), 97.9 (cis), 98.1 (trans), 128.6 (cis & trans), 128.7 (cis & trans) 129.2 (cis & trans), 129.4 (cis & trans) 129.8 (cis & trans), 133.5 (trans), 133.7 (cis), 145.3 (trans), 145.6 (cis), 155.2 (trans), 155.3 (cis), 162.5 (cis & trans), 162.6 (trans), 165.7 (cis), 171.0 (cis), 171.1 (trans).
TEA= Trietilamin
DIPEA = Diizopropiletilamin DMCA = Dimetilcikloheksilamin (-pro)NMe2= Izopropildimetilamin
Claims (10)
1. Stereoselektivni postupak za dobijanje pretežno cis nukleozida ili nukleozidnih analoga i derivata formule (A), naznačen time, što :
Rl predstavlja pirimidinsku bazu ili njen farmaceutski prihvatljivi derivat; i Q predstavlja ugljenik, kiseonik ili sumpor, gde je Q po mogućstvu kiseonik; koji se sastoji od faze spajanja (kuplovanja) jedinjenja formule (B):
u kojoj je
R2 C7-10aralkil, Cmć acil ili Si (Z<1>) (Z<2>) (Z<3>), gde su Z<1>, Z<2>i Z<3>svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik; Ci_2oalkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, Ci.6alkoksi ili Cć-20ariloksi; C7-2oaralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, C1.20alkil ili Cmo alkoksi; C6-20aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C1.20alkil ili C1-20alkoksi; trialkilsilil, fluoro, bromo; hloro i jodo;
sa bazom Rl, pirimidinskom bazom ili njenim farmaceutski prihvatljivim derivatom; u rastvaraču sa Cmoatoma ugljenika u kojem se vrši reakcija spajanja, u prisustvu katalitičkih količina elemenata ili kombinacije elemenata iz grupe IB ili IIB; tercijalnog amina i Luisove kiseline da bi se dobio intermedijer formule (D):
u kojoj su Rl, R2 i Q ranije definisani, i
druge faze u kojoj se vrši skidanje zaštitne grupe intermedijera formule (D) da bi se dobili cis nukleozidi ili nukleozidni analozi formule (A)
gde se faza spajanja po mogućstvu odigrava na temperaturi koja je jednaka ili manja od 30 stepeni Celzijusa .
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je Luisova kiselina jedinjenje formule (C):
u kojoj su
R<4>, R<5>, i R<6>svaki za sebe nezavisno odabrani od grupe koju čine vodonik; Ci.20alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, Ci_6alkoksi ili C6-2oariloksi; C7.20aralkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom. Ci.20alkil ili Ci_2oalkoksi; C.6-20aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo, C|.2oalkil ili C1-20alkoksi; trialkilsilil; fluoro; bromo; hloro; i jodo; i gde je R7 je odabran od grupe koju čine fluoro; bromo; hloro; C1-20sulfonatni estri po slobodnom izboru supstituisani sa fluoro, bromo, hloro ili jodo; Ci-2oalkil estri po slobodnom izboru supstituisani sa fluoro, bromo, hloro, ili jodo; trijođid; silil grupa opšte formule (R4), (R5), (R6) Si ( u kojoj su R4, R5, i R6 definisani ranije); C6-2oarilselenil; C6-2oarilsulfenil; C6-20alkoksialkil; i trialkilsiloksi.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, stoje Rl odabran od:
gde je: X kiseonik, NH ili sumpor; Y je kiseonik, NH ili sumpor; gde su R8 i R9 svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, amino, Ci-6alkil ili C2-6alkenil, C2_6alkinil, Ci.10acil, C(,-\ o aril, Cć-h karbonilaril, C1.7karboniloksialkil, Cć-n karboniloksiaril, C2-7karbonilaminoalkil, ili aminokiseline; gde R8 može biti zasićeni ili nezasićeni C3.8karbociklični prsten po slobodnom izboru supstituisan sa COOH, C(0) NH2, OH, SH, NH2, N02, d-6 alkil, C2.6alkenil, C2-ćalkinil, halogen, C(O) R14 gde je R14 CU6 alkil, C2-6alkenil, C2.6alkinil i C(0)OR15 gde je R15 C1.6alkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil; i R9 je odabran od H, C|.6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; gde R8R9 takodje mogu da budu vezani za atom azota da bi se formirao zasićeni ili nezasićeni C3-8heterociklični prsten po slobodnom izboru supstituisan sa C(0)H, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, C,.6alkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil, halogen, C(0)R14 gde je R14 Ci.6 alkil, C2_6 alkenil, C2.6 alkinil i C(0)0R15, gde je R15 C,.6alkil, C2.6 alkenil, C2-6 alkinil; i gde su RIO, Rl 1, R12 i R13 svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, amino, cijano, karboksil, karbamoil,C2- j alkoksikarbonil,hidroksimetil, trifluorometil, Cć-ioariltio, Ci-6alkil, C2.6alkenil supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom ili azido, C2_6alkinil, C^aciloksi, tiokarboksi, tiokarbamoil, karbamat, ureido, amidino, ili Cc-io ariloksi.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što Cu, Ag. Au, Zn, ili Cd predstavljaju elemente ili kombinaciju elemenata grupa IB ili IIB.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, stoje tercijalni amin u obliku N(Z<4>) (Z<5>) (Z<6>) gde su (Z<4>) (Z<3>) (Z<6>) svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine Ci_6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa C1.3alkil, da bi se formirali tercijalni amini poput trietilamina, dietilcikloheksilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilizopropilamina, dimetilbutilamina, dimetilcikloheksilamina, tributilamina, dimetilizopropilamina, diizopropiletilamina ili kombinacije pomenutih amina; Cć-io aril ili halogen.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, stoje organski rastvarač Ci.8hloroalkil, poput hlorometana ili hloroetana, C1-8hloroalkenili, Cć-iohloroaril, Ci.salkilonitril poput metanonitrila; ili smeša pomenutih rastvarača.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se faza skidanja zaštitne grupe odigrava u prisustvu agensa i rastvarača za skidanje zaštitne grupe koji favorizuju kristalizaciju cis nukleozida ili nukleozidnih analoga ili derivata formule (A), gde je sredstvo za skidanje zaštite po mogućstvu voda, metanol, etanol, toluen, terc-butil metil etar ili kombinacija pomenutih sredstava.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što je agens za skidanje zaštitne grupe baza poput natrijum hidroksida, natrijum metoksida, amonijum hidroksida, kalijum hidroksida, litijum hidroksida, amonijaka u metanolu ili kombinacija pomenutih rastvarača.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je Rl odabran od N<4->alkilpirimidina, N<4>-acilpirimidina, 4-halopirimidina, N<4->acetilenskih pirimidina, 4-amino i N<4->acil pirimidina, 4-hidroksialkil pirimidina, 4-tioalkil pirimidina, timina, citozina, 6-azapirimidina, 2-merkaptopirimidina, 4-merkaptopirimidina, uracila, C<3->alkilpirimidina, C<3->benzilpirimidina, C'-halopirimidina, C<5->vinilpirimidina, C<5>acetilenskog pirimidina, C<5->acil pirimidina, C<5->amidopirimidina, C5-azacitidinila, 5-azauracila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirolopirimidinila, pirazolopirimidinila ili njihovih farmaceutski prihvatljivh derivata.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što je R2
u kojoj W predstavlja halogen, Cm6 alkil, C2-16alkoksialkil, C6-10aril, C1-16alkoksi ili nitro; ili
gde je E Cć-ioarii, Ci.ićalkoksi, C2-16 alkoksialkil ili Ci.i6alkil; ili Si (Z<l>) (Z<2>) (Z<3>), gde su Z', Z<2>i Z<3>svaki za sebe nezavisno odabrani od grupe koju čine vodonik; Ci.20alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro, jodo; C7-10aralalkil po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro, bromo, hloro i jodo, i C6-10aril po slobodnom izboru supstituisan sa fluoro; bromo; hloro i jodo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29807901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU97503A YU97503A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50868B true RS50868B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=23148927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-975/03A RS50868B (sr) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektivni postupak za dobijanje nukleozidnih analoga |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7109334B2 (sr) |
| EP (2) | EP1632490B1 (sr) |
| JP (1) | JP4542776B2 (sr) |
| KR (1) | KR100832617B1 (sr) |
| CN (1) | CN1297553C (sr) |
| AP (1) | AP1559A (sr) |
| AT (2) | ATE370945T1 (sr) |
| AU (2) | AU2002344862C1 (sr) |
| BR (2) | BRPI0210444B1 (sr) |
| CA (1) | CA2449338C (sr) |
| CO (1) | CO5550497A2 (sr) |
| CY (1) | CY1107805T1 (sr) |
| DE (2) | DE60222031T2 (sr) |
| DK (2) | DK1406896T3 (sr) |
| EA (1) | EA006372B1 (sr) |
| ES (2) | ES2293445T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20031021B1 (sr) |
| IL (2) | IL159139A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA03011627A (sr) |
| NO (1) | NO326135B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ529906A (sr) |
| OA (1) | OA12628A (sr) |
| PL (2) | PL218777B1 (sr) |
| PT (1) | PT1632490E (sr) |
| RS (1) | RS50868B (sr) |
| SI (2) | SI1406896T1 (sr) |
| WO (1) | WO2002102796A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200309307B (sr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
| JP4653966B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-03-16 | ダイセル化学工業株式会社 | ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法 |
| NZ584193A (en) * | 2007-09-28 | 2011-07-29 | Avexa Ltd | A process for chiral resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes |
| US20130165350A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Affymetrix, Inc. | Surface linkers for array synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840001591A (ko) * | 1981-09-29 | 1984-05-07 | 구라바야시 이꾸시로 | 당케탈류의 제조방법 |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| JP2960164B2 (ja) * | 1990-11-13 | 1999-10-06 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類 |
| US5532349A (en) * | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
| EP1104415B1 (en) * | 1998-08-12 | 2004-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
-
2002
- 2002-06-14 BR BRPI0210444-0A patent/BRPI0210444B1/pt unknown
- 2002-06-14 DE DE60222031T patent/DE60222031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 AU AU2002344862A patent/AU2002344862C1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 ES ES05017130T patent/ES2293445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CA CA2449338A patent/CA2449338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 KR KR1020037016301A patent/KR100832617B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 NZ NZ529906A patent/NZ529906A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DK DK02742572T patent/DK1406896T3/da active
- 2002-06-14 OA OA1200300329A patent/OA12628A/en unknown
- 2002-06-14 EA EA200400042A patent/EA006372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 BR BR0210444-0A patent/BR0210444A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EP EP05017130A patent/EP1632490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SI SI200230273T patent/SI1406896T1/sl unknown
- 2002-06-14 AT AT05017130T patent/ATE370945T1/de active
- 2002-06-14 SI SI200230631T patent/SI1632490T1/sl unknown
- 2002-06-14 DE DE60208202T patent/DE60208202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 JP JP2003506269A patent/JP4542776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 PL PL401835A patent/PL218777B1/pl unknown
- 2002-06-14 US US10/170,418 patent/US7109334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 PT PT05017130T patent/PT1632490E/pt unknown
- 2002-06-14 CN CNB028159624A patent/CN1297553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 WO PCT/CA2002/000899 patent/WO2002102796A1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002948A patent/AP1559A/en active
- 2002-06-14 RS YUP-975/03A patent/RS50868B/sr unknown
- 2002-06-14 IL IL15913902A patent/IL159139A0/xx unknown
- 2002-06-14 ES ES02742572T patent/ES2254695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EP EP02742572A patent/EP1406896B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 PL PL366907A patent/PL215267B1/pl unknown
- 2002-06-14 DK DK05017130T patent/DK1632490T3/da active
- 2002-06-14 AT AT02742572T patent/ATE313542T1/de active
- 2002-06-14 MX MXPA03011627A patent/MXPA03011627A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 HR HR20031021A patent/HRP20031021B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA2003/09307A patent/ZA200309307B/en unknown
- 2003-12-01 IL IL159139A patent/IL159139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035556A patent/NO326135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 CO CO04002061A patent/CO5550497A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,502 patent/US7230100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 CY CY20071101481T patent/CY1107805T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-01 AU AU2008203443A patent/AU2008203443B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2158736C2 (ru) | Стереоселективный способ получения соединений, способы повышения выхода транс-изомеров, салицилаты соединений | |
| AU706328B2 (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with beta-configuration | |
| AU2008331166B2 (en) | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes | |
| AU2008203443B2 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| AU2002344862A1 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| CN102203111A (zh) | 2,4-二取代的1,3 -氧硫杂环戊烷核苷的对映体拆分 | |
| MXPA96004880A (en) | Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs |