ES2254695T3 - Procedimiento esteroselectivo para la preparacion de analogos de nucleosido. - Google Patents
Procedimiento esteroselectivo para la preparacion de analogos de nucleosido.Info
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Abstract
Un procedimiento estereoselectivo para fabricar principalmente nucleósidos cis o análogos y derivados de nucleósido de fórmula (A): en la que R1 es una base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y Q es carbono, oxígeno o azufre; donde Q es preferiblemente oxígeno; Constituido por la etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula (B): en la que R2 es aralquilo C7-10, acilo C1-16 o Si (Z1) (Z2) (Z3), donde Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro, yodo, alcoxi C1-6 o ariloxi C6-20; aralquilo C7-20 opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-20 o alcoxi C1-20; arilo C6-20 opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C1-20 o alcoxi C1-20; trialquilsililo; fluoro; bromo; cloro y yodo; con una base R1, donde R1 es una base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; en un disolvente de acoplamiento C1-10 en presencia de una cantidad catalítica de un elemento o combinación de elementos del grupo IB o IIB de la tabla periódica; una amina terciaria y un ácido de Lewis para producir un intermedio de fórmula (D): en la que R1, R2 y Q se definen como anteriormente; y una segunda etapa para desproteger el intermedio de fórmula (D) para producir nucleósidos cis o análogos o derivados de nucleósido de fórmula (A) en el que la etapa de acoplamiento se realiza preferiblemente a una temperatura igual a o inferior a 30 grados Celsius.
Description
Procedimiento estereoselectivo para la
preparación de análogos de nucleósido.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para producir nucleósidos cis o análogos y
derivados de nucleósido de fórmula (A):
en la que R1 es una base pirimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y Q es
oxígeno, carbono o
azufre.
Se ha descubierto que las clases de compuestos
fórmula (A), particularmente los 1,3-oxatiolanos
2-sustituidos 4-sustituidos tienen
potente actividad antiviral. En particular, se ha descubierto que
estos compuestos actúan como potentes inhibidores de la replicación
de VIH-1 en linfocitos T durante un período de
tiempo prolongado con menos efectos secundarios citotóxicos que los
compuestos conocidos en la técnica (véase Belleau y col. (1993)
Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, Nº 8, págs.
1723-1728). También se ha descubierto que estos
compuestos son activos frente a las cepas de VIH resistentes a 3TC
(véase Taylor y col. (2000) Antiviral Chem. Chemother. Vol 11, Nº
4, págs. 291-301; Stoddart y col. (2000) Antimicrob.
Agents Chemother. Vol. 44, Nº 3, págs. 783-786).
Estos compuestos también son útiles en la profilaxis y tratamiento
de infecciones por virus de la hepatitis B.
Los procedimientos para la preparación de estos
compuestos se han descrito en las publicaciones PCT WO 92/08717 y
WO 95/29176 así como en las publicaciones de Belleau y col. (1993)
Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, Nº 8, págs.
1723-1728; Wang y col. (1994) Tetrahedron Lett. Vol.
35, Nº 27, págs. 4739-4742; Mansour y col, (1995)
J. of Med. Chem. Vol. 38, Nº 1, págs. 1-4 y Caputo y
col en Eur. J. Org. Chem. Vol. 6, págs. 1455-1458
(1999). Estos procedimientos implican una multitud de etapas que
aumentan el coste de producción y reducen el rendimiento de los
compuestos deseados.
El presente procedimiento de la presente
invención comprende la etapa de acoplar el intermedio de fórmula
(B):
en la
que
R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo
tal como arilalquilo C_{7-10}, acilo
C_{1-16} o Si (Z^{1}) (Z^{2}) (Z^{3}),
donde Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno; alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido con fluoro,
bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o ariloxi
C_{6-20}; aralquilo C_{7-20}
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
arilo C_{6-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1-20} o
alcoxi C_{1-20}; trialquilsililo; fluoro; bromo;
cloro y yodo; y
Q es carbono, oxígeno o azufre; con
R1, una base pirimidina o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma en presencia de una cantidad
catalítica de un elemento o combinación de elementos del grupo 1B o
11B, un ácido de Lewis y una amina terciaria. El intermedio
resultante de fórmula (D)
se desprotege para obtener el
nucleósido cis de fórmula
(A):
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (B) puede ser:
o
o una mezcla de los dos
enantiómeros.
En una realización alternativa de la presente
invención, la desprotección del intermedio de fórmula (D) se
realiza disolviendo dicho intermedio en un disolvente adecuado en
presencia de un agente de desprotección.
En una realización alternativa de la presente
invención, se proporciona un procedimiento de preparación sencillo
en dos etapas para nucleósidos cis de fórmula (A) donde la
etapa de acoplamiento da como resultado un producto donde la
relación de cis a trans es mayor de 2 a 1.
En una realización más la relación de cis
a trans del producto intermedio de fórmula (D) es
inversamente proporcional a la temperatura de reacción de la etapa
de acoplamiento.
En una realización alternativa de la presente
invención, la etapa de desprotección da como resultado la
precipitación selectiva del nucleósido cis de fórmula (A)
mediante la elección de un disolvente y agente de desprotección
apropiados.
Los procedimientos de esta invención tiene las
ventajas de permitir la preparación de un nucleósido de fórmula
(A), análogos o derivados de los mismos sin usar materiales de
partida caros, etapas de protección o desprotección que hacen
perder tiempo o adición y retirada de los sustituyentes 2' ó 3'.
El procedimiento de esta invención produces
nucleósidos cis de fórmula (A) en rendimientos elevados, con
alta pureza y alta estereoselectividad.
El procedimiento de esta invención tiene también
la ventaja de generar nucleósidos cuya configuración estereoquímica
puede controlarse fácilmente simplemente mediante la selección de
las condiciones de partida apropiadas.
La presente invención describe un procedimiento
estereoselectivo para fabricar principalmente nucleósidos
cis o análogos y derivados de nucleósido de fórmula (A):
en la
que
R1 es una base pirimidina o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma; y
Q es carbono, oxígeno o azufre;
que consta de una etapa de acoplamiento de un
compuesto de fórmula (B):
en la
que
R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo
tal como aralquilo C_{7-10}, acilo
C_{1-16} o Si(Z^{1}) (Z^{2})
(Z^{3}), donde Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno;
alquilo C_{1-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o
ariloxi C_{6-20}; aralquilo
C_{7-20} opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo C_{1-20} o alcoxi
C_{1-20}; arilo C_{6-20}
opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
trialquilsililo; fluoro; bromo; cloro y yodo;
con una base R1, donde R1 es una base pirimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en un
disolvente de acoplamiento adecuado en presencia de una cantidad
catalítica de un elemento o combinación de elementos del grupo 1B o
11B; una amina terciaria y un ácido de Lewis de fórmula (C):
en la
que
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno; alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido con fluoro,
bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o ariloxi
C_{6-20}; aralquilo C_{7-20}
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
arilo C_{6-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1-20} o
alcoxi C_{1-20}; trialquilsililo; fluoro; bromo;
cloro y yodo; y
R7 se selecciona entre el grupo constituido por
fluoro; bromo; cloro; yodo; ésteres sulfonato
C_{1-20}, opcionalmente sustituidos con fluoro,
bromo, cloro o yodo; alquilésteres C_{1-20}
opcionalmente sustituidos con fluoro, bromo, cloro o yodo;
triyoduro; un grupo sililo de fórmula general (R4)(R5)(R6)Si
(en la que R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente);
aril C_{6-20}-selenenilo; aril
C_{6-20}-sulfenilo; alcoxi
C_{6-20}-alquilo; y
trialquilsiloxi;
para producir un intermedio de fórmula (D):
A la etapa de acoplamiento le sigue una etapa de
desprotección para producir los nucleósidos cis o análogos o
derivados de nucleósido de fórmula (A).
En una realización alternativa de la presente
invención, se proporciona un procedimiento de preparación sencilla
de dos etapas para nucleósidos cis de fórmula (A) donde el
procedimiento da como resultado un compuesto de fórmula (A) en la
que la relación de cis a trans es mayor de 2 a 1. La
invención incluye un procedimiento en el que la relación de
cis a trans es mayor o igual a 3 a 1.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a un
hidrocarburo primario, secundario o terciario, lineal, ramificado o
cíclico, saturado de C_{1-30}, particularmente
C_{1-6}, no sustituido u opcionalmente mono- o
di-sustituido con hidroxi, N_{3}, CN, SH, amino,
halógeno (F, Cl, Br, I), arilo C_{6-12}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{2-12}-alquilo o nitro. Incluye
específicamente metilo, etilo, ciclopropilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetilbutilo.
El término "acilo", como se usa a
continuación en este documento, se refiere a un grupo funcional
derivado de un ácido carboxílico alifático, mediante la retirada
del grupo -OH de 1 a 30 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6
átomos de carbono. Como el ácido con el que se relaciona, un radical
acilo alifático puede estar sustituido (con un hidroxi, N_{3},
CN, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo C_{6-12},
alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{2-12}-alquilo o nitro) o no
sustituido, y cualquiera que pueda ser la estructura del resto de la
molécula, las propiedades del grupo funcional permanecen
esencialmente sin variación (por ejemplo, acetilo, propionilo,
isobutanoílo, pivaloílo, hexanoílo, butirilo, pentanoílo,
3-metilbutirilo, hidrogenosuccinato, mesilato,
valerilo, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico,
palmítico, estearílico, oleico, 3-clorobenzoato,
trifluoroacetilo, cloroacetilo y ciclohexanoílo).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
representan cadenas de hidrocarburo lineales, ramificadas o
cíclicas, sustituidas (con un N_{3}, CN, halógeno, hidroxilo o
arilo C_{6-20}) o no sustituidas que tienen de 2
a 30 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono
y que contienen al menos un grupo insaturado (por ejemplo
alilo).
El término "alcoxi" representa un grupo
alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 30 átomos de
carbono y preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo
alquilo se une covalentemente a un átomo de oxígeno (por ejemplo,
metoxi y etoxi).
El término "arilo" representa un resto
aromático que puede estar mono, bi, tri, tetra o
penta-sustituido con hidroxi, nitro, N_{3}, CN,
halógeno (F, Cl, Br, I) o combinaciones de los mismos y que contiene
al menos un anillo de tipo bencenoide, el grupo puede contener de 6
a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo y naftilo),
particularmente de 6 a 10 átomos de carbono.
El término "ariloxi" representa un resto
arilo sustituido (con un halógeno, trifluorometilo o alcoxi
C_{1-5}) o no sustituido, que tiene de 6 a 14
átomos de carbono, unido covalentemente a través de un átomo de
oxígeno (por ejemplo, benciloxi, fenoxi).
El término "aralquilo" representa un
sustituyente que comprende un resto arilo unido mediante una cadena
de alquilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo) donde la suma total
de átomos de carbono para el resto arilo y la cadena de alquilo es
de 7 a 21. El arilo o la porción de cadena del grupo está
opcionalmente mono- o di-sustituido con OH, SH,
amino, halógeno o alquilo C_{1-6}.
El término "tiol" representa grupos alquilo
C_{1-6}, arilo C_{6-15},
aralquilo C_{7-21}, alquenilo
C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}
unidos covalentemente a un átomo de azufre adyacente que lleva un
hidrógeno.
Los términos "alquiltio" (por ejemplo,
tiometilo, tioetilo) y "ariltio" (por ejemplo, tiofenilo,
tiobencilo), se refieren a grupos alquilo C_{1-6}
o arilo C_{6-10}, no sustituidos u opcionalmente
mono- o di-sustituidos con hidroxi, halógeno (F,
Cl, Br, I), arilo C_{6-12}, alquilo
C_{1-6}, alcoxialquilo C_{2-12}
o nitro, unidos covalentemente a un átomo de azufre adyacente.
Los términos "aciloxi" y
"alcoxicarbonilo" se refieren a cadenas de 1 a 30 átomos de
carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, que están
saturadas o insaturadas y también pueden ser lineales o ramificadas
(por ejemplo: acetiloxi). Las cadenas pueden estar no sustituidas u
opcionalmente mono- o di-sustituidas con hidroxi,
N_{3}, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo
C_{6-12}, alquilo C_{1-6},
alcoxialquilo C_{2-12} o nitro.
El término "alcoxialquilo" representa un
grupo alcoxi C_{1-6} unido a un grupo alquilo
C_{1-6} adyacente (por ejemplo, metoximetilo,
etoximetilo). Pueden estar no sustituidos u opcionalmente mono- o
di-sustituidos con hidroxi, N_{3}, CN, SH, amino,
halógeno (F, Cl, Br, I), arilo C_{6-12}, alquilo
C_{1-6}, alcoxialquilo C_{2-12}
o nitro.
El término "heterociclo" representa un
anillo mono- o policíclico (es decir, bicíclico), saturado o
insaturado que incorpora 1 o más (es decir, 1-4)
heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Se entiende que un
heterociclo está opcionalmente mono- o di-sustituido
con OH, SH, amino, halógeno, CF_{3}, oxo o alquilo
C_{1-6}. Los ejemplos de heterociclos monocíclicos
adecuados incluyen pero sin limitación piridina, piperidina,
pirazina, piperazina, pirimidina, imidazol, tiazol, oxazol, furano,
pirano y tiofeno. Los ejemplos de heterociclos bicíclicos adecuados
incluyen pero sin limitación indol, bencimidazol, quinolina,
isoquinolina, purina y carbazol.
El término "aralquilo" representa un
sustituyente que comprende un resto arilo C_{6-10}
unido mediante una cadena de alquilo C_{1-6} (por
ejemplo bencilo, fenetilo). El arilo o la porción de cadena del
grupo está no sustituido u opcionalmente mono- o
di-sustituido con hidroxi, N_{3}, CN, SH, amino,
halógeno (F, Cl, Br, I), arilo C_{6-12}, alquilo
C_{1-6}, alcoxialquilo C_{2-12}
o nitro.
El término "amino" representa grupos alquilo
C_{1-6}, arilo C_{6-10},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} o aralquilo C_{7-12}, no
sustituidos u opcionalmente mono- o di-sustituidos
con hidroxi, N_{3}, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo
C_{6-12}, alquilo C_{1-6},
alcoxialquilo C_{2-12} o nitro, donde los átomos
de carbono se unen covalentemente a un elemento adyacente a través
de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidina). Éstos incluyen
aminas primarias, secundarias y terciarias y sales de amonio
cuaternario.
El término "protegido" como se usa en este
documento y a menos que se indique otra cosa se refiere a un grupo
que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar
que reacción adicional o para otros fines. Los especialistas en la
técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de
grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Los grupos protectores
adecuados se describen, por ejemplo, en Greene, y col.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons,
Segunda Edición, 1991, incorporado por la presente como
referencia.
Por derivado o análogo de base pirimidina se
entiende una base pirimidina que se encuentra en un nucleósido o un
análogo del mismo que imita tales bases en el sentido de que sus
estructuras (los tipos de átomos y su organización), son similares
a las bases normales pero pueden poseer más o carecer de ciertas
propiedades funcionales de las bases normales. Los derivados de
tales bases o análogos incluyen los que se obtienen por
reemplazamiento de un resto CH por un átomo de nitrógeno (por
ejemplo, 5-azapirimidinas tales como
5-azacitosina) o pueden tener un anillo sustituido
con halógeno, hidroxilo, azido, ciano, amino, amino sustituido,
tiol, alquilo C_{1-6} y arilo
C_{6-10}.
Mediante el término "derivado farmacéuticamente
aceptable" de una pirimidina se entiende cualquier base
pirimidina que pueda dar lugar a una sal, éster farmacéuticamente
aceptable o sal de tal éster de un compuesto de fórmula (A), o
cualquier otro compuesto que, después de la administración al
receptor, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto de fórmula (A) o un metabolito o resto antiviralmente
activo del mismo. Se apreciará por parte de los especialistas en la
técnica que los compuestos de fórmula (A) pueden modificarse,
proporcionando derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en grupos funcionales en el resto base.
El compuesto de fórmula (B) puede ser:
o
o una mezcla de los dos
enantiómeros. El sulfóxido puede ser un enantiómero sencillo o una
mezcla de enantiómeros incluyendo pero sin limitación una mezcla
racémica.
La etapa de acoplamiento del presente
procedimiento de la presente invención incluye la adición de uno o
más elementos del grupo 1B o 11B. El elemento o combinación de
elementos usados pueden estar en su estado oxidado. Este elemento o
combinación de elementos del grupo 1B o 11B cataliza la etapa de
acoplamiento. El elemento o combinación de elementos elegida del
grupo 1B o 11B están presentes en cantidades entre aproximadamente
el 0,25% en moles y aproximadamente el 100% en moles. En otra
realización, la concentración del elemento o combinación de
elementos del grupo 1B o 11B puede estar entre aproximadamente el 5%
y aproximadamente el 35%.
El presente procedimiento de la presente
invención incluye una etapa de acoplamiento donde el elemento o
combinación de elementos del grupo 1B o 11B se selecciona entre el
grupo constituido por Cu^{4}, Cu^{2+}, Ag^{+}, Au^{+},
Au^{3+}, Zn^{2+}, Cd^{2+} y combinaciones de los mismos.
El presente procedimiento de la presente
invención incluye una etapa de acoplamiento donde el elemento o
combinación de elementos del grupo 1B o 11B se selecciona entre
Cu^{+}, Cu^{2+} o Zn^{2+}.
El término amina terciaria incluye aminas
terciarias con alta basicidad. La amina terciaria es de la forma
N(Z^{4}) (Z^{5}) (Z^{6}) donde (Z^{4}), (Z^{5}),
(Z^{6}) se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-3}, arilo
C_{6-10}, halógeno. Los ejemplos de amina
terciaria incluyen trietilamina, dietilciclohexilamina,
dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilisopropilamina,
dimetilbutilamina, dimetilciclohexilamina, tributilamina,
dimetilisopropilamina y diisopropiletilamina.
La cantidad de amina terciaria puede variar de
aproximadamente 1 equiv. a aproximadamente 4 equiv. La cantidad de
amina terciaria usada puede variar entre aproximadamente 1 equiv. y
2 equiv.
La etapa de acoplamiento del presente
procedimiento de la presente invención se realiza en un disolvente
de acoplamiento adecuado. Un disolvente de acoplamiento adecuado
incluye disolventes orgánicos clorados C_{1-10}.
Los disolventes de acoplamiento adecuados también incluyen
cloroalquilos C_{1-8}, cloroalquenilos
C_{1-8}, cloroarilos C_{6-10},
alquilonitrilos C_{1-8} y combinaciones de los
mismos. Los disolventes de acoplamiento pueden seleccionarse entre
clorometanos, cloroetanos, metanonitrilos o mezclas de los mismos.
Los disolventes de acoplamiento de interés incluyen diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo, dicloroetano, clorobenceno y
combinaciones de los mismos.
La cantidad de disolvente de acoplamiento usada
puede variar de aproximadamente 5 ml por g de sulfóxido a 50 ml por
gramo de sulfóxido. En una realización alternativa de la invención,
la cantidad de agente de acoplamiento está entre 10 ml por g de
sulfóxido y 30 ml por gramo de sulfóxido.
La etapa de acoplamiento del presente
procedimiento de la presente invención se ve afectada por la
temperatura de la reacción. La relación de cis a trans
del compuesto de fórmula (D) es inversamente proporcional a la
temperatura de reacción. La etapa de acoplamiento se realiza a una
temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 40ºC. En
una realización alternativa, la temperatura de reacción de la etapa
de acoplamiento está entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente
-50ºC.
La segunda etapa en el presente procedimiento de
la presente invención es una etapa de desprotección. La etapa de
cristalización y desprotección se realiza en un disolvente adecuado.
Son de particular interés los disolventes que favorecen la
cristalización del compuesto de fórmula (A). Los disolventes
adecuados incluyen agua, metanol, etanol, tolueno,
terc-butil metil éter o combinaciones de los mismos.
La desprotección también puede incluir la
presencia de cantidades adecuadas de un agente de desprotección.
Son de particular interés los agentes de desprotección que ayudarán
en la separación del compuesto cis de fórmula (A). Los
agentes de desprotección adecuados se seleccionan de acuerdo con la
identidad del grupo protector en el intermedio de fórmula (D) como
se muestra en Greene y col., "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley y Sons, Segunda Edición, 1991. Los
agentes de desprotección pueden ser alcalinos. Los agentes de
desprotección incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, hidróxido
amónico, hidróxido potásico, hidróxido de litio y amoniaco
metanólico.
En otra realización de la presente invención, el
agente de desprotección está presente en cantidad catalíticas. En
otra realización, el agente de desprotección está presente en
concentraciones entre aproximadamente el 0,1 por ciento en moles y
aproximadamente el 50 por ciento en moles. Una realización
alternativa incluye concentraciones de agente de desprotección de
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 por ciento en moles
del agente de desprotección.
Convenientemente, la base R1 se selecciona
entre:
en la
que:
x es oxígeno, NH o azufre.
y es oxígeno, NH o azufre.
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, acilo C_{1-10}, arilo
C_{6-10}, carbonilarilo
C_{6-11}, carboniloxialquilo
C_{1-7}, carboniloxiarilo
C_{6-11}, carbonilaminoalquilo
C_{2-7} o aminoácidos.
R8 puede ser un anillo carbocíclico
C_{3-8} saturado o insaturado opcionalmente
sustituido con COOH, C(O)NH_{2}, OH, SH, NH_{2},
NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
halógeno, C(O)R14 donde R14 es un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} y C(O)OR15 donde
R15 es un alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}; y R9
se elige entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo
C_{2-6}.
R_{8}R_{9} también puede conectarse al átomo
de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico
C_{3-8} saturado o insaturado opcionalmente
sustituido con C(O)OH, C(O)NH_{2}, OH,
SH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, halógeno, C(O)R14 donde R14
es un alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y
C(O)OR15 donde R15 es un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}.
Cada uno de R10, R11, R12 y R13 se selecciona
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino,
ciano, carboxilo, carbamoílo, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, hidroximetilo, trifluorometilo, ariltio
C_{6-10}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6} sustituido o no sustituido con
halógeno o azido, alquinilo C_{2-6}, aciloxi
C_{1-6}, tiocarboxi, tiocarbamoílo, carbamato,
ureido, amidino, o ariloxi C_{6-10}.
En otra realización de la presente invención R1
es
en la que R8 y R9 se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo
C_{1-10} o alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, acilo
C_{1-10}, arilo C_{6-10},
carbonilarilo C_{6-16}, carboniloxialquilo
C_{1-10}, carboniloxiarilo
C_{6-16}, carbonilaminoalquilo
C_{2-12} o aminoácidos; cada uno de R10 y R11 se
selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6} sustituido o no sustituido con
halógeno, azido, alquinilo C_{2-6}, o ariloxi
C_{6-10};
y
X e Y se seleccionan independientemente entre O o
S.
En una realización alternativa, R1 es una base
pirimidina seleccionada entre
N^{4}-alquilpirimidinas,
N^{4}-acilpirimidinas,
4-halopirimidinas,
N^{4}-pirimidinas acetilénicas,
4-amino y N^{4}-acilpirimidinas,
4-hidroxialquilpirimidinas,
4-tioalquilpirimidinas, timina, citosina,
6-azapirimidina, incluyendo
6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencilpirimidinas,
C^{5}-halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidina,
C^{5}-pirimidina acetilénica,
C^{5}-acilpirimidina,
C^{5}-amidopirimidina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo o
pirazolopirimidinilo.
Los grupos funcionales oxígeno y nitrógeno de R1
pueden protegerse según sea necesario o se desee. Los grupos
protectores adecuados son bien conocidos para los especialistas en
la técnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo,
t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, tritilo,
grupos alquilo C_{1-12}, grupos acilo
C_{1-12} tales como acetilo y propionilo,
benzoílo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
En una realización más de la presente invención,
R1 se selecciona entre citosina, uracilo, timina,
5-fluoro-pirimidina o análogos
protegidos de estas bases.
Otra realización de la presente invención incluye
un procedimiento estereoselectivo para fabricar principalmente
nucleósidos cis o análogos y derivados de nucleósido de
fórmula (A):
en la
que
R1 es una base pirimidina seleccionada entre
N^{4}-alquilpirimidinas,
N^{4}-acilpirimidinas,
4-halopirimidinas,
N^{4}-pirimidinas acetilénicas,
4-amino y N^{4}-acilpirimidinas,
4-hidroxialquilpirimidinas,
4-tioalquilpirimidinas, timina, citosina,
6-azapirimidina, incluyendo
6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencilpirimidinas,
C^{5}-halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidina,
C^{5}-pirimidina acetinélica,
C^{5}-acilpirimidina,
C^{5}-amidopirimidina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo,
pirazolopirimidinilo, o un derivado farmacéuticamente aceptable de
los mismos; y
Q es oxígeno,
que consta de una etapa de acoplamiento de un
compuesto de fórmula (B):
en la
que
R2 es aralalquilo C_{7-10},
acilo C_{1-16} o Si (Z^{1}) (Z^{2}) (Z^{3}),
donde Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno; alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido con fluoro,
bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o ariloxi
C_{6-20}; aralquilo C_{7-20}
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
arilo C_{6-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1-20} o
alcoxi C_{3-20}; trialquilsililo; fluoro; bromo;
cloro y yodo;
con una base R1, como se ha definido
anteriormente, en un disolvente de acoplamiento adecuado en
presencia de una cantidad catalítica de un elemento o combinación
de elementos del grupo 1B o 11B; una amina terciaria y un ácido de
Lewis de fórmula (C):
en la
que
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno; alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido con fluoro,
bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o ariloxi
C_{6-20}; aralquilo C_{7-20}
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
arilo C_{6-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1-20} o
alcoxi C_{1-20}; trialquilsililo; fluoro; bromo;
cloro y yodo; y
R7 se selecciona entre el grupo constituido por
fluoro; bromo; cloro; yodo; ésteres sulfonato
C_{1-20}, opcionalmente sustituidos con fluoro,
bromo, cloro o yodo; alquilésteres C_{1-20}
opcionalmente sustituidos con fluoro, bromo, cloro o yodo;
triyoduro; un grupo sililo de fórmula general (R4)(R5)(R6)Si
(en la que R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente);
arilselenenilo C_{6-20}; arilsulfenilo
C_{6-20}; alcoxialquilo
C_{6-20}; y trialquilsiloxi;
produciendo un intermedio o fórmula (D):
en la que Q, R1 y R2 son como se
han definido anteriormente. A la etapa de acoplamiento le sigue una
etapa de desprotección donde dicho intermedio (D) se disuelve en un
disolvente adecuado en presencia de cantidades apropiadas de un
agente de desprotección produciendo los nucleósidos cis o
análogos o derivados de nucleósido de fórmula
(A).
La presente invención incluye la realización en
la que el procedimiento estereoselectivo para fabricar
principalmente nucleósidos cis o análogos y derivados de
nucleósido de fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 es una base pirimidina seleccionada entre
citosina, uracilo, timina, 5-fluoropirimidina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
Q es oxígeno,
consta de una etapa de acoplamiento de un
compuesto de fórmula (B):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R2 es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que W es halógeno, alquilo
C_{1-16}, alcoxialquilo
C_{2-16}, arilo C_{6-10}, alcoxi
C_{1-16} o nitro;
o
en la que E es arilo
C_{6-10}, alcoxi C_{1-16},
alcoxialquilo C_{2-16} o alquilo
C_{1-16};
o
Si (Z^{1}) (Z^{2}) (Z^{3}), donde Z^{1},
Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno; alquilo C_{1-20}
opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro, yodo;
aralalquilo C_{7-10} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro o yodo; y arilo C_{6-10}
opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro o yodo;
con una base R1, como se ha definido
anteriormente, en un disolvente de acoplamiento adecuado en
presencia de una cantidad catalítica de Cu o Zn o mezclas de los
mismos; una amina terciaria y un ácido de Lewis seleccionado entre
triflato de trimetilsililo, bromotrimetilsilano o
yodotrimetilsilano; para producir un intermedio o fórmula (D):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, R1 y R2 son como se
han definido anteriormente. A la etapa de acoplamiento le sigue una
etapa de desprotección donde dicho intermedio (D) se disuelve en un
disolvente adecuado en presencia de cantidades apropiadas de un
agente de desprotección para producir los nucleósidos cis o
análogos o derivados de nucleósido de fórmula
(A).
El presente procedimiento de la presente
invención incluye el esquema de reacción mostrado en el Esquema
1:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Las diversas etapas ilustradas en el Esquema 1
pueden describirse brevemente como se indica a continuación:
Etapa
1
El sulfóxido de fórmula (B) puede obtenerse
usando diversos procedimientos que incluyen los descritos en las
publicaciones PCT WO 92/08717 y WO 95/29176, J. Med. Chem. 38 (1)
1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35 (27)
4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8)
1723-1728 (1993) y Eur. J. Org, Chem.
6:1455-1458 (1999). El sulfóxido puede ser un
enantiómero sencillo o una mezcla de enantiómeros incluyendo pero
sin limitación una mezcla
racémica.
racémica.
El sulfóxido de fórmula (B) se acopla con la base
R1. La base R1 puede protegerse previamente, por ejemplo puede
usarse una base pirimidina sililada (o sililada in situ) o un
derivado farmacéuticamente aceptable. La reacción de acoplamiento
se realiza en presencia de una amina terciaria, un ácido de Lewis de
fórmula (C) y cantidades catalíticas de un elemento de grupos IB o
IIB en un disolvente de acoplamiento adecuado, dando el nucleósido
de pirimidina cis/trans de fórmula (D). En el
intermedio resultante de fórmula (D), el isómero cis
predomina sobre el isómero trans en una relación igual a o
mayor de 2 a 1. La relación de isómeros cis a trans
es inversamente proporcional a la temperatura de la temperatura de
reacción. La reacción de acoplamiento puede realizarse a o por
debajo de la temperatura ambiente. La temperatura de la etapa de
acoplamiento puede estar entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente -50ºC.
Si se usa una base sililada, el agente de
sililación adecuado puede incluir triflato de
t-butildimetilsililo,
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, TMSI,
N,O,bis(TMS)acetonida y triflato de trimetilsililo. Se
describen otros agentes protectores en Greene, y col.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons,
Segunda Edición, 1991.
La amina terciaria usada en la etapa 1 incluye
trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina,
dimetiletilamina, dimetilisopropilamina, dimetilbutilamina,
dimetilciclohexilamina, tributilamina,
dietilmetil-amina, dimetilisopropilamina y
diisopropiletilamina y combinaciones de los mismos.
El elemento o combinación de elementos del grupo
IB o IIB usados en la etapa 1 incluyen Cu, Ag, Au, Zn, o Cd en
estado oxidado.
El agente de acoplamiento adecuado es un
disolvente orgánico con uno a diez carbonos. Los disolventes de
acoplamiento adecuados incluyen CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y
mezclas de los mismos.
Los ácidos de Lewis adecuados incluyen triflato
de trimetilsililo, bromotrimetilsilano, yodotrimetilsilano y
combinaciones de los mismos. La cantidad del ácido de Lewis puede
estar entre aproximadamente 2 equiv. y aproximadamente 5 equiv.
Etapa
2
El nucleósido cis/trans de
pirimidina 1,3-oxatiolano de fórmula (D) se disuelve
en un disolvente de desprotección adecuado en presencia de
cantidades adecuadas de un agente de desprotección produciendo los
nucleósidos cis o análogos o derivados de nucleósido de
fórmula (A). La etapa de desprotección se realiza a una temperatura
inferior al punto de ebullición del disolvente de desprotección
adecuado. La temperatura de reacción de la etapa de desprotección
puede estar entre -30ºC y 60ºC. La reacción puede realizarse a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 35ºC.
Un disolvente de desprotección adecuado favorece
la cristalización del compuesto de fórmula (A). Los disolventes
adecuados incluyen agua, metanol, etanol, tolueno, terc-butil
metil éter o combinaciones de los mismos.
Los agentes de desprotección adecuados incluyen
hidróxido sódico, metóxido sódico, hidróxido amónico, hidróxido
potásico, hidróxido de litio y amoniaco metanólico. Son de
particular interés los agentes de desprotección que ayudarán en la
separación del compuesto de fórmula (A).
\newpage
Esquema
1a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las diversas etapas ilustradas en el Esquema 1a
pueden describirse brevemente como se indica a continuación:
Etapa
1
El sulfóxido del 1,3-oxatiolano
de fórmula (Bx) puede obtenerse usando diversos procedimientos
incluyendo los descritos en las publicaciones PCT WO 92/08717 y WO
95/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995),
Tetrahedron Lett. 35 (27) 4739-4742 (1994), Bioorg.
Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993). La síntesis
asimétrica del sulfóxido de fórmula (Bx) se describe por Caputo y
col. en Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458 (1999).
El sulfóxido del 1,3-oxatiolano
de fórmula (Bx) se acopla con la base R1. La base R1 puede
protegerse previamente, por ejemplo usando una base pirimidina
sililada (o sililada in situ) o un derivado farmacéuticamente
aceptable. La reacción de acoplamiento se realiza en presencia de
una amina terciaria, un ácido de Lewis de fórmula (C) y cantidades
catalíticas de un elemento de los grupos IB o IIB en un disolvente
de acoplamiento adecuado, dando el nucleósido
cis/trans de pirimidina 1,3-oxatiolano
de fórmula (Dx). En el intermedio resultante de fórmula (Dx), el
isómero cis predomina sobre el isómero trans en una
relación igual a o mayor de 2 a 1. La relación de isómeros
cis a trans es inversamente proporcional a la
temperatura de la temperatura de reacción. La reacción puede
realizarse a o por debajo de la temperatura ambiente.
El agente de sililación que puede usarse para la
protección de R1 incluye triflato de t-butildimetilsililo,
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, TMSI,
N,O,bis-TMS acetonida y triflato de trimetilsililo.
La amina terciaria usada en la etapa 1 incluye
trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina,
dimetiletilamina, dimetilisopropilamina, dimetilbutilamina,
dimetilciclohexilamina, tributilamina,
dietilmetil-amina, dimetilisopropilamina,
diisopropiletilamina y combinaciones de los mismos.
El elemento o combinación de elementos del grupo
IB o IIB usados en la etapa 1 incluyen Cu, Ag, Au, Zn, o Cd en
estado oxidado.
El disolvente de acoplamiento adecuado es un
disolvente orgánico. Los disolventes de acoplamiento adecuados
incluyen CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN o mezclas de los mismos.
El ácido de Lewis que puede usarse en esta etapa
incluye triflato de trimetilsililo, bromotrimetilsilano,
yodotrimetilsilano y mezclas de los mismos. La cantidad del ácido de
Lewis puede estar entre aproximadamente 2 equiv. y aproximadamente
5 equiv.
\newpage
Etapa
2
El nucleósido de pirimidina
cis/trans de fórmula (Dx) se disuelve en un disolvente
de desprotección adecuado en presencia de cantidades adecuadas de
un agente de desprotección produciendo los nucleósidos cis o
análogos o derivados de nucleósido de fórmula (Ax).
Un disolvente de desprotección adecuado favorece
la cristalización del compuesto de fórmula (A). Los disolventes
adecuados incluyen agua, metanol, etanol, tolueno, terc-butil
metil éter o combinaciones de los mismos. Las combinaciones
adecuadas de disolventes incluyen mezclas de metanol y agua, metanol
y tolueno, metanol y terc-butil metil éter.
Los agentes de desprotección adecuados incluyen
hidróxido sódico, metóxido sódico, hidróxido amónico, hidróxido
potásico, hidróxido de litio y amoniaco metanólico. Son de
particular interés los agentes de desprotección que ayudarán en la
separación del compuesto de fórmula (A).
La etapa de desprotección se realiza a una
temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente de
desprotección adecuado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención de la manera en la que puede practicarse aunque, como
tales, no deben interpretarse como limitaciones sobre el alcance
total de los procedimientos de esta invención.
El compuesto (1) se disolvió en tolueno y la
solución se calentó hasta 90-100ºC. Se añadió
catalizador seguido de mercaptoetanol (en porciones). Se usó un 5%
en moles de catalizador. Las reacciones se realizaron a una escala
de 15 g y a una concentración 0,3 M de (1). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo con retirada del agua mediante un purgador
Dean-Stark. Los resultados para esta etapa se
muestran en la Tabla 1.
| Catalizador | Reacción después de 20 min | Reacción después de 40 min | ||
| % de conversión | % del Rendimiento de (2) | % de conversión | % del Rendimiento de (2) | |
| BF_{3}OEt_{2} | 100 | 79 | 100 | 71 |
| pTsOH | 100 | 82 | 100 | 80 |
El compuesto (2) se identificó por ^{1}H- y
^{13}C RMN.
R_{f}: 0,39 (hexano: acetato de etilo)
^{1}H RMN: \delta (ppm en CDCl_{3})
- 8,03 (m, 2H, aromático)
- 7,53 (m, 1H, aromático)
- 7,39 (m, 2H, aromático)
- 5,41 (dd, 1H, C_{2}-H)
- 4,43 (m, 2H, C_{2}-CH_{2}OCC_{6}H_{5})
- 4,21 (m, 1H, C_{5}-H)
- 3,96 (m, 1H, C_{5}-H)
- 2,98 (m, 2H, C_{4}-H)
^{13}C RMN: \delta (ppm en CDCl_{3})
166,82, 133,74, 130,35, 128,97, 83,58, 71,87, 66,62 y 32,74
Se añadió peróxido de hidrógeno frío al 30% (46
ml, 0,44 mol) a (2) (82 g, 0,366 mol) en tolueno (8 ml). Se añadió
gota a gota ácido sulfúrico 10 M (4,5 ml, 0,044 mol, 10% en moles)
(tiempo de adición de aproximadamente 1 min). La mezcla de reacción
se agitó vigorosamente a 25-30ºC durante 2 h seguido
de 1 h de agitación a 30ºC. Se añadió agua (100 ml) seguido de
bicarbonato sódico (3,7 g 0,044 mol) seguido de metabisulfito sódico
(8 g). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfito sódico, se concentraron a sequedad y se
trituraron con hexano, formando un sólido. 83 g
Se obtuvo (94%) del compuesto diana.
p.f.: 70-72ºC
^{1}H RMN: \delta (ppm en CDCl_{3})
- 8,05 (m, 2H, aromático, isómero cis)
- 7,95 (m, 2H, aromático, isómero trans)
- 7,56 (m, aromático)
- 7,23 (m, aromático)
- 4,77 (m, 4H, C_{2}-H, C_{5}-H y C_{2}-CH_{2}OOCC_{6}H_{5})
- 4,43 (m, 1H, C_{5}-H, isómero trans)
- 4,09 (m, 1H, C_{5}-H, isómero cis)
- 3,11 (m, 2H, C_{4}-H, isómero trans)
- 2,75 (m, 2H, C_{4}-H, isómero cis)
^{13}C RMN: \delta (ppm en CDCl_{3})
isómero cis:
- 166,64, 134,02, 130,42, 129,88, 129,06, 96,16, 68,83, 59,47 y 54,30
isómero trans:
- 166,38, 134,12, 130,29, 129,68, 129,15, 108,07, 70,09, 61,83 y 53,47
El compuesto (3) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(20 ml/g) y se enfrió a -15ºC. Se añadió la amina (entre 1 y 2
equiv.) seguido de la adición de TMSI (entre 2 y 5 equiv.) mientras
se mantenía la temperatura interna por debajo de -5ºC. Se agitó a
una temperatura de -5ºC a -10ºC hasta que el compuesto (3)
desapareció. Se añadieron el CuCl (20%) y la pirimidina (1,1
equiv.). La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo entre
5-10ºC hasta que la CCF indicó que la reacción
estaba completa. La mezcla de reacción en NH_{4}OH al 5% y se
agitó durante 10 minutos hasta que no se detectó ningún precipitado
sólido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, HCl al 2% y
Na_{2}S_{2}O_{3} diluido. La fase orgánica lavada se evaporó,
dando el producto, compuesto (4). Los resultados para esta etapa se
muestran en la Tabla 2.
Se caracterizaron por ^{1}H y ^{13}C RMN.
Isómero cis:
^{1}H RMN: \delta (ppm en CDCl_{3})
- 9,61 (a, 1H, C_{4}-NHCOCH_{3})
- 8,29 (d, 1H, C_{6}-H)
- 8,06 (m, 2H, aromático)
- 7,65 (m, 1H, aromático)
- 7,51 (m, 2H, aromático)
- 7,25 (d, 1H, C_{5}-H)
- 6,61 (d, 1H, C_{4}-H)
- 5,50 (t, 1H, C_{2}-H)
- 4,80 (m, 2H, C_{2}-CH_{2}OOCC_{6}H_{5})
- 4,48 (d, 1H, C_{5}-H)
- 4,05 (dd, 1H, C_{5}-H)
- 2,25 (s, 3H, CH_{3})
^{13}C RMN: \delta (ppm en CDCl_{3})
- 170,93, 166,28, 162,80, 155,76, 146,06, 133,91, 129,90, 128,84, 97,45, 85,88, 78,25, 64,60, 63,53 y 24,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero trans:
^{1}H RMN (ppm en DMSO d_{6})
- 10,88 (s, 1H, C_{4}-NHCOCH_{3})
- 8,13 (d, 1H,C_{6}-H)
- 7,96 (m, 2H, aromático)
- 7,68 (m, 1H, aromático)
- 7,52 (m, 2H, aromático)
- 7,20 (d, 1H, C_{5}-H)
- 6,35 (d, 1H, C_{4}-H)
- 5,96 (dd, 1H, C_{2}-H)
- 4,58 (dd, 1H, C_{2}-CH_{2}OOCC_{6}H_{5})
- 4,44 (d, 1H,C_{5}-H)
- 4,29 (m, 2H, C_{5}-H y CH_{2}OOCC_{6}H_{5})
- 2,07 (s, 3H, CH_{3})
\newpage
^{13}C RMN: \delta (ppm en DMSO d_{6})
- 171,53, 165,84, 162,76, 155,21, 146,59, 134,00, 129,64, 129,23, 96,54, 83,78, 74,24, 64,58, 64,01 y 24,35
| Pirimidina | Base | Catalizador | Condiciones | Rendimiento | Cis/Trans | % del |
| (equiv. molares) | (Cis + Trans) | Rendimiento | ||||
| de Cis | ||||||
| N-Ac-Ci | DIPEA | CH_{2}Cl_{2}, | 80% | 2,0:1 | 53 | |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | -15ºC TA, | ||||
| N-Ac-Ci | DIPEA | CuCl_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 91% | 3,9: 1 | 72 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 3 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | TEA | CuCl_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 75% | 3,8: 1 | 59 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DMCA | CuCl_{2} | CH_{2}Cl_{2}, -15ºC, | 80% | 3,4:1 | 62 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DECA | CuCl_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 71% | 3,9:1 | 57 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | CuCl_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 80% | 2,4:1 | 56 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (2%) | -15ºC, 3 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | CuBr_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 80% | 3,7:1 | 63 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | Cu (acac)_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 85% | 3,7: 1 | 67 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | CuCl | CH_{2}Cl_{2}, | 80% | 3,6: 1 | 63 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | Cul | CH_{2}Cl_{2}, | 74% | 3,5:1 | 58 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | CuSCN | CH_{2}Cl_{2}, | 70% | 3,1:1 | 53 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| N-Ac-Ci | DIPEA | ZnBr_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 53% | 3,1:1 | 40 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| Ci | DIPEA | CuCl_{2} | CH_{2}Cl_{2}, | 72% | 2,4:1 | 51 |
| 1,1 equiv. | 1,2 equiv. | (20%) | -15ºC, 5 h TA, O/N | |||
| Ci = citosina | ||||||
| DIPEA = diisopropiletilamina | ||||||
| TEA-Trietilamina | ||||||
| DECA = dietilciclohexilamina | ||||||
| DMCA = dimetilciclohexilamina | ||||||
| Cu(acac)_{2} = Acetilacetonato de cobre (II) |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del sustrato, metóxido sódico, 10
por ciento en moles y el disolvente apropiado se agitaron a TA
durante 2 h antes de filtrarse. La torta de filtro se secó y se pesó
antes de comprobar la relación de C/T (por ^{1}H RMN) y el
rendimiento. Los resultados de esta etapa se muestran en la tabla
3.
| Peso de la | relación de | Disolvente | Base fuerte | Condiciones | % de trans | Recuperación |
| mezcla de | cis/trans | (RMN) | de cis (%) | |||
| cis/trans (g) | ||||||
| 4 | 3,4:1 | MeOH | MeONa | Mezclar y agitar a TA | 0 | 89 |
| 10 | 3,4:1 | MeOH | MeONa | Mezclar y agitar a TA | 0 | 88,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME | MeONa | Mezclar y agitar a TA | 0 | 90 |
| (7:3) | ||||||
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME | MeONa | Mezclar y agitar a TA | trazas | 91 |
| (1:3) | ||||||
| 1 | 3,4:1 | MeOH/EtOH | MeONa | TA | 0 | 98 |
| (1:1) | ||||||
| 4 | 3,4:1 | MeOH/EtOH | MeONa | Mezclar y agitar a TA | trazas | 92,5 |
| (1:1) | ||||||
| 25 | 3,4:1 | MeOH/EtOH | MeONa | Mezclar y agitar a TA | trazas | 93 |
| (1:1), 150 ml | ||||||
| 1 | 3,4:1 | MeOH/Tolueno | MeONa | TA | trazas | 92,5 |
| (6:4) | ||||||
| 4 | 3,4:1 | MeOH:Tolueno | MeONa | Mezclar y agitar a TA | trazas | 90 |
| (6:4) |
| Peso de la | relación de | Disolvente | Base fuerte | Condiciones | % de trans | Recuperación |
| mezcla de | cis/trans | (RMN) | de cis (%) | |||
| cis/trans (g) | ||||||
| 25 | 3,4:1 | MeOH/Tolueno | MeONa | Mezclar y agitar a TA | trazas | 91 |
| (6:4) l | ||||||
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H_{2}O | NaOH | TA | 20 | 90 |
| (95:5) | ||||||
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H_{2}O | NaOH | A 50ºC | 20 | 90 |
| (95:5) |
El compuesto (3a) enantioméricamente puro se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g) y se enfrió a temperatura de
reacción. La amina se añadió seguido de la adición de TMSI mientras
se mantenía la temperatura interna por debajo de -5ºC. Se agitó a
una temperatura de -5ºC a -40ºC hasta que el compuesto (3a)
desapareció. Se añadieron el CuCl (20%) y la pirimidina (1,1
equiv.). La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo entre -40 y
30ºC hasta que la CCF indicó que la reacción estaba completa. La
reacción se enfrió a una temperatura de 0ºC-5ºC. A
la suspensión se le añadió celite (12 g, al 100% p/p) y se agitó. Se
añadió lentamente hidróxido amónico concentrado y la temperatura de
la suspensión se mantuvo entre 0ºC-10ºC. Se agitó a
0ºC-5ºC La suspensión se filtró y la torta se
resuspendió en diclorometano. Se agitó y después se filtró. Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 2% de
hidróxido amónico, agua, una solución clorhídrica al 2%, una
solución al 2% de metabisulfito sódico y una solución saturada de
bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y después se redujo en volumen al vacío, dando
el material acoplado a la base bruto en forma de un sólido beige.
Los sólidos se disolvieron en EtOAc y se dejaron cristalizar. La
suspensión se agitó a 0-5ºC y después se filtró.
Los sólidos se secaron al vacío, dando el producto acoplado a la
base puro en forma de un sólido beige pálido. Los resultados de
esta etapa se muestran en la Tabla 4 y en la Tabla 5.
^{1}H RMN (300 MHz) (CDCl_{3}) \delta: 2,27
(s, 3H, CH_{3}cis), 2,29 (s, 3H, CH_{3}trans),
4,06 (dd, J = 4,5 Hz y J = 10,8 Hz, 1H, C5 cis), 4,30 (dd, J
= 3,4 Hz y J = 12,4 Hz, 1H, C5 trans), 4,49 (dd, J = 3,1 Hz
y J = 10,8 Hz, 1H, C5 cis) 4,72 (dd, J = 8,3 Hz y J = 12,4
Hz, 1H, C5 trans), 4,77, (AB, J = 4,5 Hz, 2H, CH_{2}OBz
cis), 4,84 (AB, J = 2,3 Hz, 2H, CH_{2}OBz trans),
5,50 (dd, J = 3,1 Hz y J = 4,5 Hz, 1H, C4 cis), 5,92 (dd,
J- 3,4 Hz y J = 8,3 Hz, 1H, C4 trans), 6,61 (dd, J =
2,3 Hz trans y J = 4,5 Hz cis, 1H, C2), 7,25 (d, J =
7,5 Hz, 1H, C5'), 7,5-8,1 (m, 10H, aromático
cis y trans), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H, C6), 9,50 (s,
1H, NH).
^{13}C RMN (300 MHz) (CDCl_{3}) \delta:
25,9 (cis y trans), 64,3 (cis), 65,1
(trans), 65,3 (cis y trans), 76,1
(trans), 78,7 (cis), 84,7 (trans), 86,2
(cis), 97,9 (cis), 98,1 (trans), 128,6
(cis y trans), 128,7 (cis y trans),
129,2 (cis y trans), 129,4 (cis y
trans), 129,8 (cis y trans), 133,5
(trans), 133,7 (cis), 145,3 (trans), 145,6
(cis), 155,2 (trans), 155,3 (cis), 162,5
(cis y trans), 162,6 (trans), 165,7
(cis), 171,0 (cis), 171,1 (trans).
\vskip1.000000\baselineskip
| TEA = Trietilamina |
| DIPEA = Diisopropiletilamina |
| DMCA = Dimetilciclohexilamina |
| (i-pro)NMe_{2} = Isopropildimetilamina |
Claims (10)
1. Un procedimiento estereoselectivo para
fabricar principalmente nucleósidos cis o análogos y
derivados de nucleósido de fórmula (A):
en la
que
R1 es una base pirimidina o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma; y
Q es carbono, oxígeno o azufre; donde Q es
preferiblemente oxígeno;
Constituido por la etapa de acoplamiento de un
compuesto de fórmula (B):
en la
que
R2 es aralquilo C_{7-10}, acilo
C_{1-16} o Si (Z^{1}) (Z^{2}) (Z^{3}), donde
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por hidrógeno; alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido con fluoro,
bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o ariloxi
C_{6-20}; aralquilo C_{7-20}
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
arilo C_{6-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1-20} o
alcoxi C_{1-20}; trialquilsililo; fluoro; bromo;
cloro y yodo;
con una base R1, donde R1 es una base pirimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma;
en un disolvente de acoplamiento
C_{1-10} en presencia de una cantidad catalítica
de un elemento o combinación de elementos del grupo IB o IIB de la
tabla periódica; una amina terciaria y un ácido de Lewis para
producir un intermedio de fórmula (D):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2 y Q se definen
como anteriormente;
y
una segunda etapa para desproteger el intermedio
de fórmula (D) para producir nucleósidos cis o análogos o
derivados de nucleósido de fórmula (A)
en el que la etapa de acoplamiento se realiza
preferiblemente a una temperatura igual a o inferior a 30 grados
Celsius.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el ácido de Lewis es un compuesto de
fórmula (C):
en la
que
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno; alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido con fluoro,
bromo, cloro, yodo, alcoxi C_{1-6} o ariloxi
C_{6-20}; aralquilo C_{7-20}
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-20} o alcoxi C_{1-20};
arilo C_{6-20} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1-20} o
alcoxi C_{1-20}; trialquilsililo; fluoro; bromo;
cloro y yodo; y
R7 se selecciona entre el grupo constituido por
fluoro; bromo; cloro; yodo; ésteres sulfonato
C_{1-20}, opcionalmente sustituidos con fluoro,
bromo, cloro o yodo; alquilésteres C_{1-20}
opcionalmente sustituidos con fluoro, bromo, cloro o yodo;
triyoduro; un grupo sililo de fórmula general (R4)(R5)(R6)Si
(en la que R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente);
aril C_{6-20}-selenenilo; aril
C_{6-20}-sulfenilo; alcoxi
C_{6-20}-alquilo; y
trialquilsiloxi;
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre:
en la
que:
x es oxígeno, NH o azufre;
y es oxígeno, NH o azufre;
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, acilo C_{1-10}, arilo
C_{6-10}, carbonilarilo
C_{6-11}, carboniloxialquilo
C_{1-7}, carboniloxiarilo
C_{6-11}, carbonilaminoalquilo
C_{2-7} o aminoácidos.
R8 puede ser un anillo carbocíclico
C_{3-8} saturado o insaturado opcionalmente
sustituido con COOH, C(O)NH_{2}, OH, SH, NH_{2},
NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
halógeno, C(O)R14 donde R14 es un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} y C(O)OR15 donde
R15 es un alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}; y R9
se elige entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo
C_{2-6}.
R8 R9 también puede conectarse al átomo de
nitrógeno para formar un anillo heterocíclico
C_{3-8} saturado o insaturado opcionalmente
sustituido con C(O)OH, C(O)NH_{2}, OH,
SH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, halógeno, C(O)R14 donde R14
es un alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y
C(O)OR15 donde R15 es un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}; y
cada uno de R10, R11, R12 y R13 se selecciona
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino,
ciano, carboxilo, carbamoílo, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, hidroximetilo, trifluorometilo, ariltio
C_{6-10}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6} sustituido o no sustituido con
halógeno o azido, alquinilo C_{2-6}, aciloxi
C_{1-6}, tiocarboxi, tiocarbamoílo, carbamato,
ureído, amidino, o ariloxi C_{6-10}.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el elemento o combinación de elementos
del grupo IB o IIB es Cu, Ag, Au, Zn o Cd.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la amina terciaria es de la forma
N(Z^{4}) (Z^{5}) (Z^{6}) donde (Z^{4}), (Z^{5}),
(Z^{6}) se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-3}, para formar aminas
terciarias tales como trietilamina, dietilciclohexilamina,
dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilisopropilamina,
dimetilbutilamina, dimetilciclohexilamina, tributilamina,
dimetiliisopropilamina, diisopropiletilamina o combinaciones de las
mismas; arilo C_{6-10}; o halógeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el disolvente orgánico es un cloroalquilo
C_{1-8} tal como clorometanos, o cloroetanos; un
cloroalquenilo C_{1-8}; un cloroalquilo
C_{6-10}; alquilonitrilo
C_{1-8} tal como metanonitrilos; o mezclas de los
mismos.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la etapa de desprotección se realiza en
presencia de un agente de desprotección y un disolvente de
desprotección que favorece la cristalización de los nucleósidos
cis o análogos o derivados de nucleósido de fórmula (A), en
la que el disolvente de desprotección es preferiblemente agua,
metanol, etanol, tolueno, terc-butil metil éter o
combinaciones de los mismos.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que el agente de desprotección es alcalino;
tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidróxido amónico,
hidróxido potásico, hidróxido de litio, amoniaco metanólico o
combinaciones de los mismos.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre
N^{4}-alquilpirimidinas,
N^{4}-acilpirimidinas,
4-halopirimidinas,
N^{4}-pirimidinas acetilénicas,
4-amino y N^{4}-acilpirimidinas,
4-hidroxialquilpirimidinas,
4-tioalquilpirimidinas, timina, citosina,
6-azapirimidina,
2-mercaptopirimidina,
4-mercaptopirimidina, uracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencilpirimidinas,
C^{5}-halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidina,
C^{5}-pirimidina acetilénica,
C^{5}-acilpirimidina,
C^{5}-amidopirimidina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo,
pirazolopirimidinilo o un derivado farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R2 es
en la que W es halógeno, alquilo
C_{1-16}, alcoxialquilo
C_{2-16}, arilo C_{6-10}, alcoxi
C_{1-16} o nitro;
o
en la que E es arilo
C_{6-10}, alcoxi C_{1-16},
alcoxialquilo C_{2-16} o alquilo
C_{1-16};
o
Si (Z^{1}) (Z^{2}) (Z^{3}), donde Z^{1},
Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno; alquilo C_{1-20}
opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro, yodo;
aralalquilo C_{7-10} opcionalmente sustituido con
fluoro, bromo, cloro o yodo; y arilo C_{6-10}
opcionalmente sustituido con fluoro, bromo, cloro o yodo.
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