PL218777B1 - Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów - Google Patents
Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydówInfo
- Publication number
- PL218777B1 PL218777B1 PL401835A PL40183502A PL218777B1 PL 218777 B1 PL218777 B1 PL 218777B1 PL 401835 A PL401835 A PL 401835A PL 40183502 A PL40183502 A PL 40183502A PL 218777 B1 PL218777 B1 PL 218777B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- coupling
- solvent
- cis
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 47
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 46
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 26
- -1 sulfoxide compound Chemical class 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 9
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcyclohexanamine Chemical compound CCN(CC)C1CCCCC1 CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical compound CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical class [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000005696 4-halopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- KSPDSMOWMQFPBL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=CN=C1 KSPDSMOWMQFPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN=C1 NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 2
- WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N decabromodiphenyl ether Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1OCCS1=O LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-ylmethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1OCCS1 PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane;pyrimidine Chemical compound C1CSCO1.C1=CN=CN=C1 SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOPGXBOPVNZQPJ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C(C([CH2-])=O)[Si](C)(C)C Chemical compound C[Si](C)(C)C(C([CH2-])=O)[Si](C)(C)C BOPGXBOPVNZQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YGHWXJJKYJXSAY-UHFFFAOYSA-N oxathiolane 2-oxide Chemical compound O=S1CCCO1 YGHWXJJKYJXSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego stereoselektywnego sposobu wytwarzania cis nukleozydów, w którym w szczególności gdzie stosunek formy cis do formy trans jest większy od 2 do 1.
W odniesieniu do pewnych klasy związków o wzorze (A),
w szczególności, 2-podstawionych i 4-podstawionych 1,3-oksatiolanów stwierdzono, że wykazują silne działanie przeciw wirusowe. W szczególności, stwierdzono, że związki te działają jako skuteczne inhibitory replikacji HIV-1 w limfocytach T przez dłuższy okres czasu przy mniejszych cytotoksycznych efektach ubocznych, niż związki znane w stanie techniki (patrz Belleau i wsp. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett, tom 3, Nr 8, str. 1723-1728). Stwierdzono również, że związki te są także aktywne przeciwko szczepom HIV odpornym na 3TC (patrz Taylor i wsp. (2000) Antiviral Chem. Chemother, tom 11, Nr 4, str. 291-301; Stoddart i wsp. (2000) Antimicrob. Agents Chemother, tom 44, Nr 3, str. 783-786). Związki te są również użyteczne w profilaktyce i leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B.
Sposoby wytwarzania tych związków ujawniono w publikacjach PCT o nr WO 92/08717 i WO 95/29176 jak i w publikacjach Belleau i wsp. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett, tom 3, Nr 8, str. 1723-1728; Wang i wsp. (1994) Tetrahedron Lett, tom 35, Nr 27, str. 4739 4742; Mansour i wsp., (1995) J. of Med. Chem. Tom 38, Nr 1, str. 1-4 i Caputo i wsp. w Eur. J. Org. Chem. Tom 6, str. 1455-1458 (1999). Sposoby te obejmują jednakże wiele etapów, które zwiększają w istotnym stopniu koszt produkcji i obniżają wydajność otrzymywania pożądanych związków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym
R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N4-acetylenopirymidyn, 4-aminoi N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tioalkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 4-mer5 5 5 5 kaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-benzylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, C5-winylo5 5 5 5 pirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymidyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjanopirymidyny, 55
C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny, a Q oznacza atom tlenu; który obejmuje etap sprzęgania związku o wzorze (B):
w którym
R2 oznacza benzoil;
z zasadą, z wytworzeniem reszty zasady pirymidynowej przedstawionej powyżej jako R1;
w sprzęgającym rozpuszczalniku, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy; oraz kwasu Lewisa, wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu oraz jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
PL 218 777 B1
(D) w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia;
oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A).
Alternatywne rozwiązanie według niniejszego wynalazku obejmuje stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A)
w którym stosunek cis do trans jest większy niż 2 do 1; i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu który to sposób obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B) w którym R2 oznacza
gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo
gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo 1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy metylowej podstawionej przez atomy chlorowców, C6-10 arylu (a mianowicie: fenylu i naftylu) podstawionego przez atom chlorowca, takiego jak: atom fluoru, bromu, chloru lub jodu;
z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu;
z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
PL 218 777 B1 w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
Sposoby według niniejszego wynalazku mają tę zaletę, że umożliwiają wytwarzanie nukleozydu o wzorze (A), jego analogów lub pochodnych bez stosowania kosztownych materiałów wyjściowych, niedogodnej grupy zabezpieczającej i etapów usuwania grupy zabezpieczającej lub dodawania i usuwania 2'- lub 3'- podstawników.
Sposobem według niniejszego wynalazku wytwarza się z wysoką wydajnością cis nukleozydy o wzorze (A) o wysokiej czystości i wysokiej stereoselektywności.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się również taką korzyścią, że wytwarzane są nukleozydy, których stereochemiczna konfiguracja może być z łatwością kontrolowana po prostu w wyniku doboru odpowiednich warunków wyjściowych.
Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek ujawnia stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym
R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N-acetylenopirymidyn, 4-aminoi N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tioalkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 5 5 5
4-merkaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-benzylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, 5 5 5 5 5
C5-winylopirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymidyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjano55 pirymidyny, C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny, a Q oznacza atom tlenu; który to sposób obejmuje etap sprzęgania związku o wzorze (B):
w którym
R2 oznacza benzoil;
z zasadą, z wytworzeniem reszty zasady pirymidynowej przedstawionej powyżej jako R1; w sprzęgającym rozpuszczalniku, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy; oraz kwasu Lewisa, wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu oraz jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
(D) w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia;
oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A).
Korzystnie jon jest wybrany z grupy składającej się jon jest wybrany z grupy składającej się z Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+ i Cd2+. Szczególnie korzystnie jonem jest Cu+, Cu2+ lub Zn2+.
Równie korzystnie rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się z chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
PL 218 777 B1
Zgodnie z korzystną postacią wykonania sposobu według wynalazku trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, diizopropyloetyloamina.
Etap sprzęgania w sposobie według wynalazku prowadzi się korzystnie w temperaturze równej lub mniejszej niż 30°C.
Etap odblokowania w sposobie według wynalazku korzystnie prowadzi się w obecności czynnika odblokowującego i rozpuszczalnika odblokowującego, którym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy, szczególnie korzystnie czynnik odblokowujący jest alkaliczny, a zwłaszcza jest nim wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, lub metanolowy roztwór amoniaku.
Zgodnie z alternatywną postacią wykonania wynalazku stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydu o wzorze (A):
gdzie stosunek cis do trans jest wyższy od 2 do 1; i w którym to wzorze cis do trans jest większy niż 2 do 1;
i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu; obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B) :
w którym R2 oznacza
gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo
gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo 1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy metylowej podstawionej przez atomy chlorowców, C6-10 arylu (a mianowicie: fenylu i naftylu) podstawionego przez atom chlorowca, takiego jak: atom fluoru, bromu, chloru lub jodu;
z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd;
trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu;
z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D)
PL 218 777 B1
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
Termin grupa alkilowa, jeśli stosowany w niniejszym opisie i nie wyszczególniono inaczej, może odnosić się do nasyconej, prostej, rozgałęzionej, lub cyklicznej, pierwszorzędowej, drugorzędowej, lub trzeciorzędowej grupy węglowodorowej C1-30, W szczególności C6-10, niepodstawionej lub ewentualnie mono- lub dipodstawionej grupą hydroksylową, N3, CN, SH, aminową, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, grupą C1-6 alkilową, grupą C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
W szczególności pojęcie to obejmuje grupy metylową, etylową, cyklopropylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, pentylową, cyklopentylową, izopentylową, neopentylową, heksylową, izoheksylową, cykloheksylową, cykloheksylometylową, 3-metylopentylową, 2,2-dimetylobutylową i 2,3-dimetylobutylową.
Termin grupa acylowa, jeśli stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do grupy funkcyjnej będącej pochodną alifatycznego kwasu karboksylowego, w wyniku usunięcia grupy -OH, o 1 do 30 atomach węgla, w szczególności 1 do 6 atomach węgla. Podobnie jak kwas, którego jest pochodną, alifatyczny rodnik acylowy może być podstawiony (grupą hydroksylową, N3, CN, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową) lub niepodstawiony, przy czym niezależnie od struktury pozostałej części cząsteczki, właściwości grupy funkcyjnej pozostają zasadniczo takie same (np., grupa acetylowa, propionylowa, izobutanoilowa, piwaloilowa, heksanoilowa, butyrylowa, pentanoilowa, 3-metylobutyrylowa, wodorobursztynianowa, mezylanowa, walerylowa, kapronylowa, kaprylowa, kapronianowa, laurynianowa, mirystynianowa, palmitynianowa, stearynianowa, oleinianowa, 3-chlorobenzoesanowa, trifluoroacetylowa, chloroacetylowa, i cykloheksanoilowa).
Terminy grupa alkenylowa i grupa alkinylowa mogą oznaczać podstawione (grupą N3, CN, atomem halogenu, grupą hydroksylową lub C6-20 arylową) lub niepodstawione, proste, rozgałęzione lub cykliczne węglowodorowe łańcuchy mające 2 do 30 atomów węgla i korzystnie od 2 do 6 atomów węgla i zawierające przynajmniej jedną nienasyconą grupę (np. allilową).
Termin grupa alkoksylowa może oznaczać podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 30 atomów węgla i korzystnie od 1 do 6 atomów węgla, gdzie grupa alkilowa jest kowalencyjnie związana z atomem tlenu (np., grupa metoksylowa i etoksylowa).
Termin grupa arylowa może oznaczać część aromatyczną cząsteczki, która może być mono, bi, tri, tetra lub pentapodstawiona przez grupę hydroksylową, nitrową, N3, CN, atom halogenu (F, Cl, Br, I) lub ich połączenia i zawiera przynajmniej jeden pierścień typu benzenoidowego, grupa może zawierać od 6 do 14 atomów węgla. Grupa arylowa może być podstawiona przez atomy chlorowców, takie jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu.
Termin grupa aryloksylowa może oznaczać podstawioną (przez atom halogenu, grupę trifluorometylową lub C1-5 alkoksyIową) lub niepodstawioną arylową część cząsteczki, mającą 6 do 14 atomów węgla, związaną kowalencyjnie poprzez atom tlenu (np., grupę benzyloksylową, fenoksylową).
Termin grupa aralalkilowa może oznaczać podstawnik obejmujący arylową część cząsteczki połączoną poprzez łańcuch alkilowy (np. grupę benzylową, fenyloetylową), w którym całkowita suma atomów węgla w arylowej części cząsteczki i łańcuchu alkilowym wynosi 7 do 21. Arylowa lub łańcuchowa część grupy jest ewentualnie mono- lub di-podstawiona grupą OH, SH, aminową, atomem halogenu lub C1-6 alkilową.
Termin grupa tiolowa może oznaczać grupy C1-6 alkilowe, C6-15 arylowe, C7-21 aralkilowe, C2-6 alkenylowe lub C2-6 alkinylowe kowalencyjnie związane z sąsiadującym atomem siarki związanym z atomem wodoru.
PL 218 777 B1
Terminy grupa alkilotiolowa (np. grupa tiometylowa, tioetylowa) i grupa arylotiolowa (np. grupa tiofenylowa, tiobenzylowa), odnoszą się zazwyczaj do grup C1-6 alkilowych lub C6-10 arylowych, niepodstawionych lub ewentualnie mono- lub di-podstawionych grupą hydroksylową, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, grupą C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową, kowalencyjnie związanych z sąsiadującym atomem siarki.
Terminy grupa acyloksylowa i grupa alkoksykarbonylowa odnoszą się zazwyczaj do łańcuchów o 1 do 30 atomach węgla, w szczególności 1 do 6 atomów węgla, które są bądź nasycone bądź nienasycone i również mogą być proste lub rozgałęzione (np.: acetyloksy). Łańcuchy mogą być niepodstawione lub ewentualnie mono- lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, N3, CN, SH, grupę aminową, atom halogenu (F, Cl, Br, I), grupę C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
Termin grupa alkoksyalkilowa może oznaczać grupę C1-6 alkoksylową połączoną z sąsiadującą grupą C1-6 alkilową (np., grupę metoksymetylową, etoksymetylową). Grupy takie mogą być niepodstawione lub ewentualnie mono- lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, N3, CN, SH, grupę aminową, atom halogenu (F, Cl, Br, I), grupę C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
Termin grupa heterocykliczna może oznaczać nasycony lub nienasycony mono- lub policykliczny (to jest bicykliczny) pierścień o wprowadzonych 1 lub więcej (to jest 1-4) heteroatomach wybranych spośród następujących atomów: N, O i S. Zrozumiałym jest, że grupa heterocykliczna jest ewentualnie mono- lub di-podstawiona grupą OH, SH, aminową, atomem halogenu, CF3, okso lub C1-6 alkilową. Przykłady odpowiednich monocyklicznych grup heterocyklicznych obejmują, lecz nie są ograniczone do wymienionych: pirydyny, piperydynę, pirazynę, piperazynę, pirymidynę, imidazol, tiazol, oksazol, furan, piran i tiofen.
Przykłady odpowiednich bicyklicznych grup heterocyklicznych obejmują, lecz nie są ograniczone do wymienionych: indol, benzimidazol, chinolinę, izochinolinę, purynę i karbazol.
Termin grupa aralkilowa może oznaczać podstawnik obejmujący C6-10 arylową część cząsteczki połączony przez łańcuch C1-6 alkilowy (np. benzylowy, fenyloetylowy). Grupa arylowa lub łańcuchowa część grupy są niepodstawione lub ewentualnie mono- lub dipodstawione grupą hydroksylową, N3, CN, SH, aminową, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
Termin grupa aminowa może oznaczać grupy C1-6 alkilowe, C6-10 arylowe, C2-6 alkenylowe, C2-6 alkinylowe, lub C7-12 aralkilowe, niepodstawione lub ewentualnie mono- lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, N3, CN, SH, aminową, atom halogenu (F, Cl, Br, I), grupę C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową, w której atomy węgla są kowalencyjnie związane z sąsiadującym pierwiastkiem poprzez atom azotu (np., grupa pirolidynowa). Obejmują one pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy i czwartorzędowe sole amonowe.
Termin grupa zabezpieczająca jeśli stosowany w niniejszym opisie i jeśli nie zdefiniowano inaczej odnosi się do grupy, którą dodawano do atomów tlenu, azotu lub fosforu aby zapobiec ich dalszym reakcjom lub w innych celach. Jest bardzo duża różnorodność grup zabezpieczających tlen i azot, znanych specjaliście w dziedzinie syntezy organicznej. Odpowiednie grupy zabezpieczające są opisane, na przykład, w publikacji Greene'a i wsp., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie wydanie, 1991, zamieszczonej tutaj jako odnośnik.
Jako analogi lub pochodne zasady pirymidynowej uważa się zazwyczaj pirymidynową zasadę znalezioną w nukleozydzie lub jego analogu, która naśladuje taką zasadę tak, że ich struktury (rodzaj atomów i ich ustawienie w przestrzeni) są podobne do normalnych zasad, lecz mogą mieć dodatkowe lub mogą nie posiadać pewnych właściwości funkcyjnych normalnej zasady. Pochodne takich zasad lub ich analogi obejmują te związki, które otrzymano w wyniku zastąpienia reszty CH cząsteczki atomem azotu (na przykład, 5-azapirymidyny takie jak 5-azacytozyna) lub mogą mieć pierścień podstawiony atomem halogenu, grupą hydroksylową, grupą azydową, cyjanową, aminową, podstawioną grupą aminową, tiolową, C1-6 alkilową i C6-10 arylową.
Terminem farmaceutycznie dopuszczalna pochodna pirymidyny obejmuje się w dziedzinie dowolną zasadę pirymidynynową, która może utworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, lub sól takiego estru związku o wzorze (A), lub dowolnego innego związku, który w wyniku podania pacjentowi lub zastosowania może dostarczyć (bezpośrednio lub pośrednio) związek o wzorze (A) lub przeciwwirusowy aktywny metabolit lub resztę tego metabolitu. Specjalista w dziedzinie doceni, że związki o wzorze (A) mogą być modyfikowane przy grupach funkcyjnych reszty zasadowej w celu dostarczenia farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych tych związków.
Związek o wzorze (B) może przykładowo stanowić również:
PL 218 777 B1
lub mieszanina tych dwóch enancjomerów. Sulfotlenek może być pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną enancjomerów włącznie, bez ograniczenia do mieszaniny racemicznej.
Etap sprzęgania obejmuje przykładowo dodanie jednego lub więcej pierwiastków z grup IB lub IIB. Zastosowany pierwiastek lub połączenia pierwiastków mogą być w stanie utlenionym. Pierwiastek ten lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB katalizuje etap sprzęgania. Wybrany pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB mogą być obecne w ilościach od około 0,25% molowych do około 100% molowych. W innym rozwiązaniu, stężenie pierwiastka lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB może wynosić od 5% do 35%.
Sposób będący przedmiotem niniejszego wynalazku obejmuje etap sprzęgania, w którym pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grupy IB lub IIB są wybrane z grupy obejmującej Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+, Cd2+ i ich połączenia.
Termin trzeciorzędowa amina oznacza trzeciorzędowe aminy o dużej zasadowości. Trzeciorzędowa amina może być pisana przykładowo wzorem N(Z4) (Z5) (Z6), gdzie (Z4), (Z5), (Z6) mogą być niezależnie wybrane z grupy obejmującej podstawnik C1-6 alkilowy ewentualnie podstawiony C1-3 alkilowy, C6-10 arylowy, atom halogenu. Przykłady trzeciorzędowej aminy obejmują trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę i diizopropyloetyloaminę.
Ilość trzeciorzędowej aminy może zwyczajowo zawierać się w zakresie od około 1 równ. do 4 równ. Ilość zastosowanej trzeciorzędowej aminy może zawierać się w zakresie od 1 równ. do 2 równ.
Etap sprzęgania według sposobu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym. Odpowiedni rozpuszczalnik sprzęgający obejmuje C6-10 chlorowane organiczne rozpuszczalniki. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują również C1-8 chloroalkile, C1-8 chloroalkenyle, C6-10 chloroaryle, C1-8 alkilonitryle i ich połączenia. Rozpuszczalniki sprzęgające mogą być wybrane spośród chlorometanów, chloroetanów, metanonitrylu lub ich mieszanin. Rozpuszczalniki sprzęgające będące przedmiotem zainteresowania obejmują dichlorometan, chloroform, acetonitryl, dichloroetan, chlorobenzen i ich połączenia. Dla specjalisty w dziedzinie jest oczywistym, że ilość zastosowanego rozpuszczalnika sprzęgającego może być różna w zakresie od około 5 ml na g sulfotlenku do 50 ml na gram sulfotlenku. W innym rozwiązaniu według wynalazku ilość rozpuszczalnika sprzęgającego wynosi od 10 ml na g sulfotlenku do 30 ml na 1 gram sulfotlenku.
Na etap sprzęgania według sposobu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku wpływa temperatura prowadzenia reakcji. Stosunek produktu w formie cis do produktu w formie trans o wzorze (D) jest odwrotnie proporcjonalny to temperatury reakcji. Etap sprzęgania prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 40 stopni C a około -40 stopni C, choć korzystnie, temperatura reakcji w etapie sprzęgania według wynalazku zawiera się pomiędzy około 30 stopni C a około -50 stopni C.
Etap drugi w sposobie według niniejszego wynalazku stanowi etap usuwania grupy zabezpieczającej. Taki etap może stanowić etap krystalizacji, w którym usuwanie grupy zabezpieczającej prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystne rozpuszczalniki, które sprzyjają krystalizacji produktu o wzorze (A) obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tert-butylowo metylowy lub ich połączenia.
Usunięcie grupy zabezpieczającej może również obejmować obecność odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą. Korzystne w praktycznej realizacji niniejszego wynalazku środki usuwające grupę zabezpieczającą, które będą pomagać w rozdzieleniu produktu o wzorze (A) o konfiguracji cis, mogą być wybrane odpowiednio do grupy zabezpieczającej w produkcie pośrednim o wzorze (D) jak przedstawiono w pracy Greene, i wsp., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Druga Edycja, 1991.
Korzystnie, środki usuwające grupę zabezpieczającą stosowane w praktycznej realizacji niniejszego wynalazku są być związkami alkalicznymi. Korzystne środki usuwające grupę zabezpieczającą stanowią wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku.
PL 218 777 B1
Środek usuwający grupę zabezpieczającą stosuje się w ilościach katalitycznych, zazwyczaj w stężeniach od 0,1 procenta molowego do 50% molowych. W alternatywnym rozwiązaniu, sposób obejmuje środek usuwający grupę zabezpieczającą w stężeniach od 5 do 20% molowych środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
Przykładową zasadą R1 może być:
gdzie: x oznacza atom tlenu, NH lub atom siarki, y oznacza atom tlenu, NH lub atom siarki.
R8 i R9 mogą być niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, C1-6 alkilową lub C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową, C1-10 acetylową, C6-10 arylową, C6-11 karbonyloarylową, C1-7 karbonyloksyalkilową, C6-11 karbonyloksyarylową, C2-7 karbonyloaminoalkilową, lub aminokwasy.
R8 może być nasyconym lub nienasyconym karbocyklicznym pierścieniem C3-8 ewentualnie podstawionym grupą COOH, C(O)NH2, OH, SH, NH2, NO2, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową, atomem halogenu, grupą C(O)R14, gdzie R14 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową i C(O)OR15, gdzie R15 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową oraz R9 wybrano spośród atomu H, grupy C1-6 alkilowej, C2-6 alkenylowej i C2-6 alkinylowej.
R8, R9 może również być połączony z atomem azotu tworząc nasycony lub nienasycony C3-8 heterocykliczny pierścień ewentualnie podstawiony grupą C(O)OH, C(O)NH2, OH, SH, NH2, NO2, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową, atomem halogenu, grupą C(O)R14 gdzie R14 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową i C(O)OR15 gdzie R15 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową.
R10, R11, R12 i R13 każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową, aminową, cyjanową, karboksylową, karbamoilową, C2-7 alkoksykarbonylową, hydroksymetylową, trifluorometylową, C6-10 arylotiolową, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową podstawioną lub niepodstawioną atomem halogenu lub grupę azydową, C2-6 alkinylową, C1-6 acyloksylową, tiokarboksylową, tiokarbamoilową, karbaminian, ureidową, amidynową, lub C6-10 aryloksylową
R1 może ewentualnie również oznaczać
| Rfk ,R9 M | X |
| „Ar'” | A. , -p10 MW Y |
| I1 RH ' | 1 |
| (łi lub | {VI} |
gdzie R8 i R9 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, C1-10 alkilową lub C2-10 alkenylową, C2-10 alkinylową, C1-10 acylową, C6-10 arylową, C6-16 karbonyloarylową, C1-10 karbonyloksyalkilową, C6-16 karbonyloksyarylową, C2-12 karbonyloaminoalkilową, lub aminokwasy; R10 i R11 każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, trifluorometylową, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową podstawioną lub niepodstawioną atomem halogenu, grupę azydylową, C2-6 alkinylową, lub C6-10 aryloksylową oraz
PL 218 777 B1
X i Y są niezależnie wybrane spośród O lub S.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N4-acetylenopirymidyn, 4-amino- i N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tio55 alkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 4-merkaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-ben5 5 5 5 zylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, C5-winylopirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymi5 5 5 5 dyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjanopirymidyny, C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny.
Funkcyjne grupy tlenu i azotu w R1 mogą, gdy jest to konieczne lub pożądane, być zabezpieczone. Odpowiednie grupy zabezpieczające są dobrze znane specjaliście w dziedzinie i obejmują przykładowo grupy trimetylosililową, dimetyloheksylosililową, t-butylodimetylosililową i t-butylodifenylosililową, tritylową, C2-12 alkilową, grupy C1-12 acylowe takie jak grupa acetylowa i propionylowa, benzoilowa, metanosulfonylowa, i p-uenosulfonylowa.
Kolejne rozwiązanie niniejszego wynalazku obejmuje stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym stosunek cis do trans jest większy niż 2 do 1; i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu;
znamienny tym, że obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B):
w którym R2 oznacza
gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo ο
gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo 1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy CH3 podstawionej przez atom chlorowca takiego jak atomu fluoru, bromu, chloru lub jodu oraz grupy fenylowej lub naftylowej podstawionych przez atom chlorowca takiego jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu;
z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz
PL 218 777 B1 drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
Korzystnie, rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
W równie korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, dimetyloizopropyloamina lub diizopropyloetyloamina. Korzystnym rozpuszczalnikiem odblokowującym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy, a korzystnym czynnikiem odblokowującym jest substancja alkaliczna, szczególnie korzystnie wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub metanolowy roztwór amoniaku.
Sposób według niniejszego wynalazku można przedstawić na poniższym schemacie reakcji :
Schemat 1
zabezpieczony cis/ trans nukleozyd Λζ\ ,s. ,R1 HO γ V b~z (A*>
cis nukleozydy po usunięciu grupy zabezpieczającej cis nukleozyd
Różne etapy jak przedstawiono na schemacie 1 mogą być pokrótce opisane jak poniżej:
Etap 1: Sulfotlenek o wzorze (B) może być otrzymany z wykorzystaniem kilku sposobów obejmujących te ujawnione w publikacjach zgłoszeń PCT o nr WO 92/08717 i WO 95/29176, w J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35 (27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Sulfotlenek może być pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną enancjomerów obejmujących, bez ograniczenia do mieszaniny racemicznej.
Sulfotlenek o wzorze (B) jest sprzężony z zasadą R1. Zasada R1 może być uprzednio zabezpieczona, na przykład może być zastosowana sililowana (lub sililowana in situ) zasada pirymidynowa lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. Reakcja sprzęgania zachodzi w obecności trzeciorzędowej aminy, kwasu Lewisa o wzorze (C) i katalitycznych ilościach pierwiastka z grup IB lub IIB w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym prowadząc do uzyskania cis/trans pirymidynowego nukleozydu o wzorze (D). W otrzymanym produkcie pośrednim o wzorze (D), izomer cis przeważa względem izomeru trans w stosunku równym lub większym niż 2 do 1. Stosunek izomeru cis do trans jest odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji. Reakcja sprzęgania może być przeprowadzana w lub poniżej temperatury pokojowej. Temperatura, w jakiej prowadzi się etap sprzęgania może zawierać się w zakresie pomiędzy około 0 stopni C a około - 50 stopni C.
PL 218 777 B1
Jeśli zastosowana jest sililowana zasada, odpowiedni środek sililujący może obejmować t-butylodimetylosililo-trifluorometylosulfonian 1,1,1,3,3,3 heksametylodisilazanu, TMSI, N,O,bis(TMS) acetonid i trimetylosililo trifluorometylosulfonian. Dodatkowe środki zabezpieczające ujawniono w pracy Greene'a, i wsp., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley i Sons, Druga Edycja, 1991.
Trzeciorzędowa amina zastosowana w etapie 1 obejmuje trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloizopropyloaminę i diizopropyletyloaminę i ich połączenia.
Pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB zastosowane w etapie 1 obejmują Cu, Ag, Au, Zn, lub Cd w stanie utlenionym.
Odpowiednim rozpuszczalnikiem sprzęgającym jest organiczny rozpuszczalnik o jednym do dziesięciu atomów węgla. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują CH2CI2, CH3CN i ich mieszaniny.
Odpowiednie kwasy Lewisa obejmują trimetylosililo trifluorometylosulfonian bromotrimetylosilanu lub jodotrimetylosilanu i ich połączenia. Ilość kwasu Lewisa może być od około 2 równ. do około 5 równ.
Etap 2: cis/trans pirymidyno 1,3-oksatiolanowy nukleozyd o wzorze (D) rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku do usuwania grupy zabezpieczającej w obecności odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą, z wytworzeniem cis nukleozydów lub analogów tych nukleozydów lub ich pochodnych o wzorze (A). Etap usunięcia grupy zabezpieczającej prowadzi się w temperaturze poniżej punktu wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika do usuwania grupy zabezpieczającej. Temperatura reakcji etapu usunięcia grupy zabezpieczającej może zawierać się pomiędzy - 30 stopni C a 60 stopni C. Reakcja może być przeprowadzana w temperaturze pomiędzy około 0 stopni C a około 35 stopni C.
Odpowiedni do usuwania grupy zabezpieczającej rozpuszczalnik sprzyja krystalizacji produktu o wzorze (A). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tertbutylowo metylowy lub ich połączenia.
Odpowiednie środki do usuwania grupy zabezpieczającej obejmują, jak wspomniano powyżej, wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku. W szczególności użyteczne są środki usuwające grupę zabezpieczającą, które będą pomocne w oddzieleniu produktu o wzorze (A).
Schemat 1a
Różne etapy sposobu jak przedstawiono na schemacie 1a mogą być pokrótce opisane jak poniżej: Etap 1: Sulfotlenek 1,3-oksatiolanu może być otrzymany z wykorzystaniem kilku sposobów obejmujących te ujawnione w publikacjach zgłoszeń PCT o nr WO 92/08717 i WO 95/29176, w J. Med.
Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35 (27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8)
1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Asymetryczna synteza sulfotlenku o wzorze (Bx) została ujawniona przez Caputo i wsp. w Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999).
PL 218 777 B1
Sulfotlenek 1,3 oksatiolanu o wzorze (Bx) sprzęgano z zasadą R1. Zasada R1 może być uprzednio zabezpieczona, na przykład sililowana (lub sililowana in situ) zasada pirymidynowa lub farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. Reakcja sprzęgania przebiega w obecności trzeciorzędowej aminy, kwasu Lewisa o wzorze (C) i katalitycznych ilości pierwiastka z grup IB lub IIB w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym w celu uzyskania cis/trans pirymidyno 1,3 oksatiolanowego nukleozydu o wzorze (Dx). W otrzymanym produkcie pośrednim o wzorze (Dx), izomer cis przeważa względem izomeru trans w stosunku równym lub wyższym niż 2 do 1. Stosunek izomeru cis do trans jest odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji. Reakcja może być przeprowadzana w lub poniżej temperatury pokojowej.
Środek sililujący, który może być zastosowany do grupy zabezpieczającej R1 obejmuje t-butylodimetylosililo trifluoro-metylosulfonian 1,1,1,3,3,3 heksametylodisilazanu, TMSI, N,0,bisTMS acetonit i trimetylosililo trifluorometylosulfonian.
Trzeciorzędowa amina zastosowana w etapie 1 obejmuje trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloizopropyloaminę i diizopropyletyloaminę i ich połączenia.
Pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB zastosowane w etapie 1 obejmują, co wspomniano powyżej, pierwiastki takie jak Cu, Ag, Au, Zn, lub Cd w stanie utlenionym.
Odpowiedni rozpuszczalnik sprzęgający jest organicznym rozpuszczalnikiem. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują CH2CI2, CH3CN lub ich mieszaniny.
Kwasy Lewisa, które mogą być zastosowane w tym etapie obejmują trimetylosililo trifluorometylosulfonian bromotrimetylosilan, jodotrimetylosilan i ich mieszaniny. Ilość kwasu Lewisa może być od około 2 równ. do około 5 równ.
Etap 2: W celu uzyskania cis nukleozydy lub analogi tych nukleozydów lub ich pochodne o wzorze (Ax) cis/trans pirymidynowy nukleozyd o wzorze (Dx) rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku do usuwania grupy zabezpieczającej w obecności odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
Odpowiedni rozpuszczalnik do usuwania grupy zabezpieczającej sprzyja krystalizacji produktu o wzorze (A). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tert-butylowo metylowy lub ich połączenia. Odpowiednie połączenia rozpuszczalników obejmują mieszaniny metanolu i wody, metanolu i toluenu, metanolu i eteru tert-butylowo metylowego.
Odpowiednie środki usuwające grupę zabezpieczającą obejmują wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku. W szczególności przedmiotem zainteresowania są środki znoszące grupę zabezpieczającą, które będą pomocne w oddzieleniu produktu o wzorze (A).
Etap usuwania grupy zabezpieczającej prowadzi się w temperaturze poniżej punktu wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika do usuwania grupy zabezpieczającej.
Poniższe przykłady przedstawiają niniejszy wynalazek w sposób, który może być powtórzony.
1) 2-benzoiloksymetylo-1,3-oksatiolan
Związek (1) rozpuszczono w toluenie i roztwór ogrzewano do temp. 90-100°C. Dodano katalizator, a następnie merkaptoetanol (porcjami). Zastosowano 5% molowy katalizator. Reakcje prowadzono na skalę 15 g przy 0,3M stężeniu związku (1). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody stosując łapacz Deana-Starka. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Katalizator | Reakcja po 20 min | Reakcja po 40 min | ||
| Konwersja % | Wydajność (2) % | Konwersja % | Wydajność (2) % | |
| BF3OEt2 | 100 | 79 | 100 | 71 |
| pTsOH | 100 | 82 | 100 | 80 |
PL 218 777 B1
Związek (2) zidentyfikowano 1H - i 13C-NMR.
Rf: 0,39 (heksan: octan etylu) 1H-NMR: δ (ppm w CDCl3)
8,03 (m, 2H, aromatyczny)
7,53 (m, 1H, aromatyczny)
7,39 (m, 2H, aromatyczny)
5,41 (dd, 1H, C2-H)
4,43 (m, 2H, C2-CH2OCC6H5)
4,21 (m, 1H, C5-H)
3,96 (m, 1H, C5-H)
2,98 (m, 2H, C4-H) 13C-NMR: δ (ppm w CDCl3) 166,82, 133,74, 130,35, 128,97, 83,58, 71,87, 66,62 i 32,74
2) 2-benzoiloksymetylo-1,3-oksatiolano-S-tlenek
Zimny 30% nadtlenek wodoru (46 ml, 0,44 mola) dodawano do (2) (82 g, 0,366 mola) w toluenie (8 ml). Kroplami dodawano 10 M kwasu siarkowego (4,5 ml, 0,044 mola, 10% molowy) (czas dodania w przybliżeniu 1 min). Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temp. 25-30°C przez 2 godziny, a następnie 1 godzinę mieszano w temp. 30°C. Dodano wodę (100 ml), po czym dodano wodorowęglan sodu (3,7 g 0,044 mola), a następnie pirosiarczyn sodu (8 g). Warstwę organiczną oddzielano i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono do suchości i roztarto na proszek z heksanem, uzyskując ciało stałe. Otrzymano 83 g (94%) docelowego związku (3). Temperatura topnienia: 70-72 1H-NMR: δ (ppm w CDCl3)
8,05 (m, 2H, aromatyczny, cis-izomer)
7,95 (m, 2H, aromatyczny, trans-izomer)
7,56 (m, aromatyczny)
7,23 (m, aromatyczny)
4,77 (m, 4H, C2-H, C5-H, i C2-CH2OOCC6H5)
4,43 (m, 1H, C5-H, trans-izomer)
4,09 (m, 1H, C5-H, cis-izomer)
3,11 (m, 2H, C4-H, trans-izomer)
2,75 (m, 2H, C4-H, cis-izomer) 13C-NMR: δ (ppm w CDCI3) cis-izomer: 166,64, 134,02, 130,42, 129,88, 129,06, 96,16, 68,83, 59,47 i 54,30 trans-izomer: 166,36, 134,12, 130,29, 129,68, 129,15, 108,07, 70,09, 61,83 i 53,47
3) (+/-)-Cis, trans-2-benzoiloksymetylo-4-(N-acetylocytozyno-1'-ylo)-1,3-oksatiolan
Związek (3) rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml/g) i schłodzono do temp. -15°C. Dodano aminę (pomiędzy 1 do 2 równ.) dodano, a następnie dodano TMSI (pomiędzy 2 do 5 równ.) jednocześnie utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej -5°C. Mieszano w temp. -5°C do-10°C aż związek (3)
PL 218 777 B1 zanikł. Dodano CuCl (20%) i pirymidynę (1,1 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i utrzymywano w zakresie temp. od 5-10°C aż TLC wykazała, że reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przelano do 5% NH4OH i mieszano przez 10 minut do momentu, gdy stały wytrącony osad przestał być wykrywalny. Warstwę organiczną oddzielano i wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto wodą, 2% HCl, rozcieńczonym Na2S2O3. Przemytą warstwę organiczną odparowano, w celu uzyskania produktu, związku (4). Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 2.
13
Następujące zostały scharakteryzowane 1H i 13C -NMR. cis-izomer:
1H-NMR: δ (ppm w CDCI3)
9.61 (b, 1H, C4' -NHCOCH3)
8.29 (d, 1H, C6, -H)
8,06 (m, 2H, aromatyczny)
7,65 (m, 1H, aromatyczny)
7.51 (m, 2H, aromatyczny)
7.25 (d, 1H, C5, -H)
6.61 (d, 1H, C4-H)
5,50 (t, 1H, C2-H)
4,80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5)
4,48 (d, 1H, C5-H)
4,05 (dd,1H, C5-H)
2.25 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: δ (ppm w CDCI3)
170,93, 166,28, 162,80, 155,76, 146,06, 133,91, 129,90, 128,84, 97,45, 85,88, 78,25, 64,60, 63,53 i 24,71.
trans-izomer:
1H-NMR: δ (ppm w DMSOd6)
10,88 (s, 1H, C4, -NHCOCH3)
8,13 (d, 1H, C6' -H)
7.96 (m, 2H, aromatyczny)
7,68 (m, 1H, aromatyczny)
7.52 (m, 2H, aromatyczny)
7,20 (d, 1H, C5, -H)
6,35 (d, 1H, C4-H)
5.96 (dd, 1H, C2-H)
4,58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5)
4,44 (d, 1H, C5-H)
4.29 (m, 2H, C5-H i CH2OOCC6H5)
2,07 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: δ (ppm w DMSO d6)
171,53, 165,84, 162,76, 155,21, 146,59, 134,00, 129,64, 129,23, 96,54, 83,78, 74,24, 64,58, 64,01 i 24,35
T a b e l a 2
| Pirymidyna | Zasada | Katalizator (ewk. mol.) | Warunki | Wydajność (Cis + Trans) | Cis/Trans | Wydajność % Cis |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CH2Cl2, -15°C Temp. pok. O/N | 80% | 2,0 : 1 | 53 | |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 3 godz. Temp. pok. O/N | 91% | 3,9 : 1 | 72 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | TEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 75% | 3,8 : 1 | 59 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DMCA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,4 :1 | 62 |
PL 218 777 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DECA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2CI2, -15°C Temp. pok. O/N | 71% | 3,9 : 1 | 57 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 3 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 2,4 :1 | 56 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuBr2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,7 : 1 | 63 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | Cu(acac)2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 85% | 3,7 : 1 | 67 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,6 : 1 | 63 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | Cul (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 74% | 3,5: 1 | 58 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuSCN (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 70% | 3. 1 : 1 | 53 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | ZnBr2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 53% | 3,1: 1 | 40 |
| Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 72% | 2,4: 1 | 51 |
Cy = cytozyna
DIPEA = diizopropyloetyloamina
TEA = trietyloamina
DECA = dietylocykloheksyloamina
DMCA = dimetylocykloheksyloamina
Cu (acan)2 = acetyloacetonian miedzi (II)
4) 2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1, 3-oksatiolan
Zawiesinę substratu, metanolanu sodu, 10 procent molowych i odpowiedniego rozpuszczalnika mieszano w temperaturze pok. przez 2 godziny przed przefiltrowaniem. Placek filtracyjny wysuszono 1 i zważono przed sprawdzeniem stosunku C/T (1H NMR) i wydajności. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 3.
PL 218 777 B1
T a b e l a 3
| Masa (g) mieszaniny cis/trans | Stosunek cis/trans | Rozpuszczalnik | Silna zasada | Warunki | % trans (NMR) | Odzyskane cis (%) |
| 4 | 3,4:1 | MeOH, | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 89 |
| 10 | 3,4:1 | MeOH | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 88,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME (7 : 3) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 90 |
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME (7 : 3) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 91 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1 : 1) | MeONa | Temp . pok. | 0 | 98 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1 : 1) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 92,5 |
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1 : 1) 150 ml | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 93 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/Toluen (6 : 4) | MeONa | Temp. pok. | Ilości śladowe | 92,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/Toluen (6 : 4) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 90 |
| 25 | 1 | MeOH/Toluen (6 : 4) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 91 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H2O (95 : 5) | MeONa | Temp. pok. | 20 | 90 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H2O (95 : 5) | MeONa | W temp. 50°C | 20 | 90 |
5) Synteza 2-benzoiloksymetylo-4-(N-acetylocytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu z wykorzystaniem (-) lub (+) 2-benzoiloksymetylo-1, oksatiolan-S-tlenku
Enancjomerycznie czysty związek (3a) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml/g) i schłodzono do temperatury reakcji. Dodano aminę, a następnie dodano TMSI utrzymując jednocześnie wewnętrzną temperaturę poniżej -5°C. Mieszano w temp. -5°C do -40°C aż związek (3a) zaniknął. Dodano CuCl (20%) i pirymidynę 1,1 ekw). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do i utrzymywano w temp. pomiędzy -40 a 30°C aż TLC wykazała, że reakcja jest zakończona. Reakcję schłodzono do temp. 0°C-5°C. Do zawiesiny dodano Celitu (12 g, 10 100% stęż. wag.) i mieszano. Dodano powoli zatężony wodorotlenek amonu i temperaturę zawiesiny utrzymywano pomiędzy 0°C a 10°C. Mieszano w temp. 0°C-5°C.
PL 218 777 B1
Zawiesinę przefiltrowano i placek ponownie zawieszono w dichlorometanie. Mieszaninę następnie przefiltrowano. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto 2% roztworem wodorotlenku amonu; wodą, 2% roztworem kwasu solnego, 2% roztworem pirosiarczynu sodu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano, a następnie zmniejszono objętość pod próżnią, w celu uzyskania surowego sprzężonego z zasadą materiału w postaci beżowego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w EtOAc i pozostawiono, aby do krystalizacji. Zawiesinę mieszano w temp. 0-5°C, a następnie przefiltrowano. Ciało stałe wysuszono pod próżnią, w celu uzyskania czystego produktu sprzężonego z zasadą w postaci bladobeżowego ciała stałego. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 4 i tabeli 5.
1H NMR (300 MHz) (CDCI3) δ: 2,27 (s, 3H, CH3 cis), 2,29 (s, 3H, CH3 trans), 4,06 (dd, J= 4,5 Hz i J=10, 8 Hz, 1H, C5 cis), 4,30 (dd, J=3,4 Hz i J=12,4 Hz, 1H, C5 trans), 4,49 (dd, J=3. 1 Hz i J=10. 8 Hz, 1H, C5 cis) 4,72 (dd, J=8. 3 Hz i J=12. 4 Hz, 1H, C5 trans), 4,77, (AB, J=4. 5 Hz, 2H, CH2OBz cis), 4,84 (AB, J=2. 3 Hz, 2H, CH2OBz trans), 5,50 (dd, J=3,1 Hz i J=4,5 Hz, 1H, C4 cis), 5,92 (dd, J= 3,4 Hz i J=8. 3 Hz, 1H, C4 trans), 6,61 (dd, J= 2,3 Hz trans i J=4. 5Hz cis, 1H, C2), 7,25 (d, J=7. 5 Hz, 1H, C5'), 7,5-8,1 (m,10H, aromatyczny cis i trans), 8,30 (d, J=7. 5 Hz, 1H, C6'), 9,50 (s, 1H, NH).
13C NMR (300 MHz) (CDCI3) δ: 25,9 (cis i trans), 64,3 (cis), 65,1 (trans), 65,3 (cis i trans), 76,1 (trans), 78,7 (cis), 84,7 (trans), 86,2 (cis), 97,9 (cis), 98,1 (trans), 128,6 (cis i trans), 128,7 (cis i trans), 129,2 (cis i trans), 129,4 (cis i trans), 129,8 (cis i trans), 133,5 (trans), 133,7 (cis), 145,3 20 (trans), 145,6 (cis), 155,2 (trans), 155,3 (cis), 162,5 (cis i trans), 162,6 (trans), 165,7 (cis), 171,0 (cis), 171,1 (trans).
T a b e l a 4
| Sulfotlenek | Zasada | Temperatura reakcji °C | (- ) Cis (5) | (+)Cis (%) | (-) Trans (5) | ( + ) Trans (5) | Cis/ Trans (%) |
| BiO Ą ? Q „UUJIJ,/ | DIPEA | -15 | 48,9 | 27,4 | 6,7 | 17 | 3,2:1 |
| 8 DaO^’’;'' 7 ifj. mmnr | TEA | -15 | 7 0, 4 | 5,2 | 1,6 | 22,8 | 3,1:1 |
| 8 ΒκΟ \ _7 | TEA | -15 | 4,9 | 73,6 | 2 0 | 1. 5 | 3,6:1 |
| R bsd'j**s\** *7 jQ w»»· | DMCA | -25 | 72, 4 | 4,5 | 1,25 | 21,8 | 3,3:1 |
| 0 M azo^ysx 0—/ | TEA | -30 (wewn. temp.) ogrzanie do temp. pok. po dodaniu sililowanej zasady | 1 | 74,4 | 24,6 | 0 | 3:1 |
PL 218 777 B1
T a b e l a 5
| Sulfotlenek | Zasada | Temperatura reakcji °C | Wydajność [%] ' | Forma Cis/Trans [%] |
| fi | TEA+DIPEA | -20 | 74 | 3,3: 1 |
| fi | (i-pro) NMe? | -20 | 72 | 3,7:1 |
| fi “'O | TEA | -20 | 63 | 4 : 1 |
| s | (i-pro) NMe2 | -20 | 72 | 3,3:1 |
| 0 | TEA | -20 | 70 | 3,3 : 1 |
TEA = Trietyloamina
DIPEA = Diizopropyloetyloamina DMCA = Dimetylocykloheksyloamina (i-pro) NMe2 = Izopropylodimetyloamina
Claims (15)
1. Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym
R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N4-acetylenopirymidyn, 4-aminoi N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tioalkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 4-mer5 5 5 5 kaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-benzylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, C5-winylo5 5 5 5 pirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymidyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjanopirymidyny, 55
C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny, a Q oznacza atom tlenu;
znamienny tym, że obejmuje etap sprzęgania związku o wzorze (B):
w którym
PL 218 777 B1
R2 oznacza benzoil;
z zasadą, z wytworzeniem reszty zasady pirymidynowej przedstawionej powyżej jako R1; w sprzęgającym rozpuszczalniku, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy; oraz kwasu Lewisa, wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu oraz jodotrimetylosilanu;
z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia;
oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jon jest wybrany z grupy składającej się z Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+ i Cd2+.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się z chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, diizopropyloetyloamina.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jonem jest Cu+, Cu2+ lub Zn2+.
6. Sposób według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub mniejszej niż 30°C.
7. Sposób według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że etap odblokowywania prowadzi się w obecności czynnika odblokowującego i rozpuszczalnika odblokowującego, którym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że czynnikiem odblokowującym jest substancja alkaliczna.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że czynnik odblokowujący jest wybrany z grupy składającej z wodorotlenku sodu, metanolanu sodu, wodorotlenku amonu, wodorotlenku potasu, wodorotlenku litu lub metanolowego roztworu amoniaku.
10. Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym stosunek cis do trans jest większy niż 2 do 1; i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu;
znamienny tym, że obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B):
R2 (Β) w którym R2 oznacza
II
PL 218 777 B1 gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo
1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy CH3 podstawionej przez atom chlorowca takiego jak atomu fluoru, bromu, chloru lub jodu oraz grupy fenylowej lub naftylowej podstawionych przez atom chlorowca takiego jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu; z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
11. Sposób według zastrz. 10, w którym rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się z chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, w którym trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, dimetyloizopropyloamina lub diizopropyloetyloamina.
13. Sposób według zastrz. 10 do 12, w którym rozpuszczalnikiem odblokowującym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy.
14. Sposób według zastrz. 10 do 13, w którym czynnikiem odblokowującym jest substancja alkaliczna.
15. Sposób według zastrz. 14, w którym czynnikiem odblokowującym jest wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub metanolowy roztwór amoniaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29807901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401835A1 PL401835A1 (pl) | 2013-02-18 |
| PL218777B1 true PL218777B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=23148927
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366907A PL215267B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu |
| PL401835A PL218777B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366907A PL215267B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7109334B2 (pl) |
| EP (2) | EP1406896B8 (pl) |
| JP (1) | JP4542776B2 (pl) |
| KR (1) | KR100832617B1 (pl) |
| CN (1) | CN1297553C (pl) |
| AP (1) | AP1559A (pl) |
| AT (2) | ATE313542T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002344862C1 (pl) |
| BR (2) | BR0210444A (pl) |
| CA (1) | CA2449338C (pl) |
| CO (1) | CO5550497A2 (pl) |
| CY (1) | CY1107805T1 (pl) |
| DE (2) | DE60208202T2 (pl) |
| DK (2) | DK1632490T3 (pl) |
| EA (1) | EA006372B1 (pl) |
| ES (2) | ES2293445T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20031021B1 (pl) |
| IL (2) | IL159139A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011627A (pl) |
| NO (1) | NO326135B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ529906A (pl) |
| OA (1) | OA12628A (pl) |
| PL (2) | PL215267B1 (pl) |
| PT (1) | PT1632490E (pl) |
| RS (1) | RS50868B (pl) |
| SI (2) | SI1406896T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002102796A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200309307B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
| JP4653966B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-03-16 | ダイセル化学工業株式会社 | ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法 |
| KR101374635B1 (ko) * | 2007-09-28 | 2014-03-14 | 아벡사 리미티드 | 2-치환 4-치환된 1,3-옥사티올란의 키랄 분리 방법 |
| US20130165350A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Affymetrix, Inc. | Surface linkers for array synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840001591A (ko) | 1981-09-29 | 1984-05-07 | 구라바야시 이꾸시로 | 당케탈류의 제조방법 |
| EP0560794B1 (en) * | 1990-11-13 | 1996-09-18 | Biochem Pharma Inc | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| US5532349A (en) | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
| IL141359A0 (en) | 1998-08-12 | 2002-03-10 | Triangle Pharmaceuticals Inc | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
-
2002
- 2002-06-14 SI SI200230273T patent/SI1406896T1/sl unknown
- 2002-06-14 AU AU2002344862A patent/AU2002344862C1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 EP EP02742572A patent/EP1406896B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002948A patent/AP1559A/en active
- 2002-06-14 JP JP2003506269A patent/JP4542776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 DE DE60208202T patent/DE60208202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 NZ NZ529906A patent/NZ529906A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 PT PT05017130T patent/PT1632490E/pt unknown
- 2002-06-14 ES ES05017130T patent/ES2293445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EA EA200400042A patent/EA006372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 ES ES02742572T patent/ES2254695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 WO PCT/CA2002/000899 patent/WO2002102796A1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 PL PL366907A patent/PL215267B1/pl unknown
- 2002-06-14 IL IL15913902A patent/IL159139A0/xx unknown
- 2002-06-14 EP EP05017130A patent/EP1632490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 RS YUP-975/03A patent/RS50868B/sr unknown
- 2002-06-14 DE DE60222031T patent/DE60222031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DK DK05017130T patent/DK1632490T3/da active
- 2002-06-14 BR BR0210444-0A patent/BR0210444A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 HR HR20031021A patent/HRP20031021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 PL PL401835A patent/PL218777B1/pl unknown
- 2002-06-14 US US10/170,418 patent/US7109334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 CN CNB028159624A patent/CN1297553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT02742572T patent/ATE313542T1/de active
- 2002-06-14 DK DK02742572T patent/DK1406896T3/da active
- 2002-06-14 OA OA1200300329A patent/OA12628A/en unknown
- 2002-06-14 SI SI200230631T patent/SI1632490T1/sl unknown
- 2002-06-14 BR BRPI0210444-0A patent/BRPI0210444B1/pt unknown
- 2002-06-14 CA CA2449338A patent/CA2449338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 MX MXPA03011627A patent/MXPA03011627A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 KR KR1020037016301A patent/KR100832617B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT05017130T patent/ATE370945T1/de active
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA2003/09307A patent/ZA200309307B/en unknown
- 2003-12-01 IL IL159139A patent/IL159139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035556A patent/NO326135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 CO CO04002061A patent/CO5550497A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,502 patent/US7230100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 CY CY20071101481T patent/CY1107805T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-01 AU AU2008203443A patent/AU2008203443B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120401B (fi) | Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereoselektiivisesti | |
| JP3160291B2 (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法 | |
| CZ249293A3 (en) | Process of diastereoselective synthesis of optically active cis-nucleosides and their analogs and derivatives | |
| AU2008203443B2 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| KR100553398B1 (ko) | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 | |
| PL180870B1 (pl) | Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów | |
| AU2002344862A1 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| MX2011002507A (es) | Resolucion enantiomerica de nucleosidos 1,3-oxatiolano 2,4-disustituidos. | |
| KR20100052483A (ko) | 퓨린 디옥솔란 뉴클레오시드 유도체의 입체선택적 제조 방법 | |
| HK1004221B (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |