PL215267B1 - Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu - Google Patents
Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanuInfo
- Publication number
- PL215267B1 PL215267B1 PL366907A PL36690702A PL215267B1 PL 215267 B1 PL215267 B1 PL 215267B1 PL 366907 A PL366907 A PL 366907A PL 36690702 A PL36690702 A PL 36690702A PL 215267 B1 PL215267 B1 PL 215267B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cis
- trans
- combinations
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcyclohexanamine Chemical compound CCN(CC)C1CCCCC1 CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical compound CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- NZAMMJKYTYHSHN-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(2-methyl-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl]azanium Chemical compound CC1OC(C[N+](C)(C)C)CS1 NZAMMJKYTYHSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- -1 4-substituted 1,3-oxathiolanes Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N decabromodiphenyl ether Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1OCCS1=O LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-ylmethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1OCCS1 PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane;pyrimidine Chemical compound C1CSCO1.C1=CN=CN=C1 SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical class [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu o wzorze (A1):
o stosunku cis/trans większym od 2:1.
Stwierdzono, że 2- i 4-podstawione 1,3-oksatiolany posiadają silne działanie przeciwwirusowe. W szczególności stwierdzono, że związki te działają jako skuteczne inhibitory replikacji HIV-1 w limfocytach T przez dłuższy okres czasu przy mniejszych cytotoksycznych efektach ubocznych, niż związki znane w stanie techniki (patrz Belleau i wsp. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. tom 3, Nr 3, str. 1723-1728). Stwierdzono również, że związki te są także aktywne przeciwko szczepom HIV odpornym na 3TC (patrz Taylor i wsp. (2000) Antiviral Chem. Chemother. tom 11, Nr 4, str. 291-301; Stoddart i wsp. (2000) Antimicrob. Agents Chemother. tom 44, Nr 3, str. 783-786). Związki te są również użyteczne w profilaktyce i leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B.
Sposoby wytwarzania tych związków ujawniono zarówno w publikacjach PCT o nr WO 92/08 717 i WO 95/29 176, jak i w publikacjach Belleau i wsp. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. tom 3, Nr 8, str. 1723-1728; Wang i wsp. (1994) Tetrahedron Lett. tom 35, Nr 27, str. 4739 4/42; Mansour i wsp., (1995) J. of Med. Chem. Tom 38, Nr 1, str. 1-4 i Caputo i wsp. w Eur. J. Org. Chem. Tom 6, str. 1455-1458 (1999). Sposoby te obejmują wiele etapów, które jednakże zwiększają koszt produkcji i obniżają wydajność otrzymywania pożądanych związków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu o wzorze (A1):
o stosunku cis/trans większym od 2:1, obejmujący pierwszy etap sprzęgania związku o wzorze (B1):
z zasadą R1, przy czym R1 oznacza chronioną cytozynę lub jej pochodną, w rozpuszczalniku sprzęgającym, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka z grupy IB lub IIB wybranego spośród Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3 +, Zn2+ lub Cd2+, albo ich kombinacji; trzeciorzędowej aminy, wybranej spośród trietyloaminy, dietylocykloheksyloaminy, dietylometyloaminy, dimetyloetyloaminy, dimetyloizopropyloaminy, dimetylobutyloaminy, dimetylocykloheksyloaminy, tributyloaminy lub diizopropyloetyloaminy lub ich kombinacji; kwasu Lewisa wybranego sposród trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu, jodotrimetylosilanu lub ich kombinacji, z wytworzeniem przejściowego związku o wzorze (D1):
PL 215 267 B1
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; oraz drugiego etapu odblokowywania przejściowego związku o wzorze (D1), z wytworzeniem w przeważającej mierze cis-oksatiolanów o wzorze (A1).
Usuwanie grupy zabezpieczającej produktu pośredniego o wzorze (D1) uzyskuje się przykładowo przez rozpuszczenie tego produktu pośredniego w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
W jednym z przykładowych rozwiązań niniejszego wynalazku dostarczono prosty dwuetapowy sposób wytwarzania cis nukleozydów o wzorze (A1), w którym etap sprzęgania prowadzi do wytworzenia produktu, dla którego uzyskuje się stosunek konfiguracji cis do trans wyższy niż 2 do 1.
W jednym z wykonań stosunek formy cis do trans produktu pośredniego o wzorze (D1) jest odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji, w jakiej prowadzi się etap sprzęgania.
W alternatywnym rozwiązaniu niniejszego wynalazku, etap usuwania grupy zabezpieczającej prowadzi do selektywnego wytrącenia cis nukleozydu o wzorze (A1) w wyniku doboru odpowiedniego rozpuszczalnika i środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
Sposób według niniejszego wynalazku ma tę zaletę, że umożliwia wytwarzanie nukleozydu o wzorze (A1), jego analogów lub pochodnych bez stosowania kosztownych materiałów wyjściowych, niedogodnej grupy zabezpieczającej i prowadzenia etapów usuwania grupy zabezpieczającej lub dodawania i usuwania 2'- lub 3'-podstawników.
Zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku z wysoką wydajnością otrzymuje się cis nukleozydy o wzorze (A1) charakteryzujące się wysokim stopniem czystości i wysoką stereoselektywnością.
Sposób według wynalazku jest szczególnie korzystny z uwagi na fakt, że zgodnie ze sposobem wytwarza się nukleozydy, których stereochemiczna konfiguracja może być łatwo kontrolowana dzięki doborowi odpowiednich warunków wyjściowych.
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszy wynalazek ujawnia stereoselektwyny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu o wzorze (A1):
o stosunku cis/trans większym od 2:1, obejmujący pierwszy etap sprzęgania związku o wzorze (B1):
z zasadą R1, przy czym R1 oznacza chronioną cytozynę lub jej pochodną, w rozpuszczalniku sprzęgającym, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka z grupy IB lub IIB wybranego spośród Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+ lub Cd2+, albo ich kombinacji; trzeciorzędowej aminy, wybranej spośród trietyloaminy, dietylocykloheksyloaminy, dietylometyloaminy, dimetyloetyloaminy, dimetyloizopropyloaminy, dimetylobutyloaminy, dimetylocykloheksyloaminy, tributyloaminy lub diizopropyloetyloaminy, lub ich
PL 215 267 B1 kombinacji; kwasu Lewisa wybranego spośród trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu, jodotrimetylosilanu lub ich kombinacji, z wytworzeniem przejściowego związku o wzorze (D1):
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; oraz drugiego etapu odblokowywania przejściowego związku o wzorze (D1), z wytworzeniem w przeważającej mierze cis-oksatiolanów o wzorze (A1).
Korzystnie, katalityczna ilość pierwiastka z grupy IB lub IIB zawiera się w zakresie od 0,25% molowych do 100% molowych.
W innym korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku trzeciorzędową aminę stosuje się w ilości w zakresie od 1 równoważnika do 4 równoważników.
Korzystnie, rozpuszczalnik sprzęgający stosuje się w ilości w zakresie od 5 ml na gram do 50 ml na gram związku o wzorze (B1).
W korzystnej postaci praktycznej realizacji sposobu obejmuje on dodatkowo stosowanie w drugim etapie alkalicznego czynnika odblokowującego, przy czym jeszcze korzystniej obejmuje dodatkowo stosowanie w drugim etapie rozpuszczalnika odblokowującego, który wspomaga krystalizację cisoksatiolanu o wzorze (A1).
Według korzystnych wykonań wynalazku stosunek cis/trans zawiera się w zakresie od 3 do 1 do 4 do 1, przy czym szczególnie korzystnie jako katalizator stosuje się Cu+, Cu2+ lub Zn2+ lub ich kombinacje i z katalizatorem takim uzyskuje się wydajność cis równą lub powyżej 51%.
Termin „grupa zabezpieczająca” stosowany w niniejszym opisie, jeśli nie zdefiniowano inaczej, odnosi się do grupy, którą dodawano do atomów tlenu, azotu lub fosforu, aby zapobiec ich dalszym reakcjom lub w innych celach. Jest bardzo duża różnorodność grup zabezpieczających tlen i azot, znanych specjaliście w dziedzinie syntezy organicznej. Odpowiednie grupy zabezpieczające są opisane, na przykład w publikacji Greene'a i wsp., „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, drugie wydanie, 1991, zamieszczonej tutaj jako odnośnik.
Jako analogi lub pochodne zasady pirymidynowej uważa się pirymidynową zasadę znalezioną w nukleozydzie lub jego analogu, która naśladuje taką zasadę tak, że ich struktury (rodzaj atomów i ich ustawienie w przestrzeni) są podobne do normalnych zasad, lecz mogą mieć dodatkowe lub mogą nie posiadać pewnych właściwości funkcyjnych normalnej zasady. Pochodne takich zasad lub ich analogi obejmują te związki, które otrzymano w wyniku zastąpienia reszty CH cząsteczki atomem azotu (na przykład 5-azapirymidyny takie jak 5-azacytozyna) lub mogą mieć pierścień podstawiony atomem halogenu, grupą hydroksylową, grupą azydową, cyjanową, aminową, podstawioną grupą aminową, tiolową, C1-6 alkilową i C6-10arylową.
Terminem „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” pirymidyny obejmuje się dowolną zasadę pirymidynynową, która może utworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, lub sól takiego estru związku o wzorze (A), lub dowolnego innego związku, który w wyniku podania pacjentowi lub zastosowania może dostarczyć (bezpośrednio lub pośrednio) związek o wzorze (A) lub przeciwwirusowy aktywny metabolit lub resztę tego metabolitu. Specjalista w dziedzinie doceni, że związki o wzorze (A1) mogą być modyfikowane przy grupach funkcyjnych reszty zasadowej dla dostarczenia farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych tych związków.
Związek o wzorze (B1):
lub mieszaniną dwóch enancjomerów. Sulfotlenek może być pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną enancjomerów włącznie, bez ograniczenia do mieszaniny racemicznej.
PL 215 267 B1
Etap sprzęgania według sposobu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, obejmuje dodanie jednego lub więcej pierwiastków z grup IB lub IIB. Zastosowany pierwiastek lub połączenia pierwiastków mogą być w stanie utlenionym. Pierwiastek ten lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB katalizuje etap sprzęgania. Wybrany pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB mogą być obecne w ilościach od około 0,25% molowych do około 100% molowych.
W innym rozwiązaniu, stężenie pierwiastka lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB może wynosić od około 5% do około 35%.
Sposób będący przedmiotem niniejszego wynalazku obejmuje etap sprzęgania, w którym pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grupy IB lub IIB są wybrane z grupy obejmującej Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2, Cd2+ i ich połączenia.
Termin trzeciorzędowa amina obejmuje trzeciorzędowe aminy o dużej zasadowości. Trzeciorzędowa amina ma wzór N (Z4) (Z5) (Z6), gdzie (Z4), (Z5), (Z6) mogą być niezależnie wybrane z grupy obejmującej podstawnik C1-3 alkilowy, ewentualnie podstawiony C1-3 alkilowy, C6-10 arylowy, atom halogenu. Przykłady trzeciorzędowej aminy obejmują trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetyIocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloizopropyloaminę i diizopropyloetyloaminę.
Ilość trzeciorzędowej aminy może zawierać się w zakresie od około 1 równoważnika do około 4 równoważników. Ilość zastosowanej trzeciorzędowej aminy może zawierać się w zakresie od około 1 równoważnika do 2 równoważników.
Etap sprzęgania będący etapem sposobu według niniejszego wynalazku prowadzi się w rozpuszczalniku sprzęgającym. Rozpuszczalnik sprzęgający do stosowania w sposobie według niniejszego wynalazku obejmuje C1-10 chlorowane organiczne rozpuszczalniki. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują również C1-8 chloroalkile, C1-8 chloroalkenyle, C6-10 chloroaryle, C1-8 alkilonitryle i ich połączenia. Rozpuszczalniki sprzęgające mogą być wybrane spośród chlorometanów, chloroetanów, metanonitrylu lub ich mieszanin. Szczególnie użyteczne w sposobie według wynalazku rozpuszczalniki sprzęgające obejmują dichlorometan, chloroform, acetonitryl, dichloroetan, chlorobenzen i ich połączenia.
Ilość zastosowanego rozpuszczalnika sprzęgającego może być różna, przy czym jak wskazano powyżej w korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku zawiera się ona w zakresie od około 5 ml na g sulfotlenku do 50 ml na gram sulfotlenku. Jednakże, w innym rozwiązaniu według wynalazku ilość rozpuszczalnika sprzęgającego wynosi od 10 ml na g sulfotlenku do 30 ml na gram sulfotlenku.
Na przebieg etapu sprzęgania w sposobie według wynalazku wpływa temperatura prowadzenia reakcji. Stosunek produktu w formie cis do produktu w formie trans o wzorze (D) jest odwrotnie proporcjonalny to temperatury reakcji. Etap sprzęgania prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy 40 stopni C a -40 stopni C. W alternatywnym rozwiązaniu, temperatura reakcji w etapie sprzęgania może zawierać się pomiędzy - 30 stopni C a -50 stopni C.
Etap drugi sposobu według wynalazku stanowi etap usuwania grupy zabezpieczającej. Etap ten prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku. Szczególnym użyteczne do stosowania w sposobie według wynalazku są rozpuszczalniki, które sprzyjają krystalizacji produktu o wzorze (A1). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tert-butylowo-metylowy lub ich połączenia.
Usunięcie grupy zabezpieczającej może również obejmować stosowanie odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą. Szczególnie użyteczne są środki usuwające grupę zabezpieczającą, które będą pomagać w rozdzieleniu produktu o wzorze (A1) o konfiguracji cis. Jako odpowiednie środki usuwające grupę zabezpieczającą można wymienić środki dobrane odpowiednio do grupy zabezpieczającej w produkcie pośrednim o wzorze (D) jak przedstawiono w pracy Greene i wsp., „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Druga Edycja, 1991.
Środki usuwające grupę zabezpieczającą mogą być związkami alkalicznymi. Przykładowe środki usuwające grupę zabezpieczającą obejmują wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku.
Zgodnie z innym przykładowym sposobem praktycznej realizacji wynalazku środek usuwający grupę zabezpieczającą jest wykorzystywany w katalitycznych ilościach. W kolejnym rozwiązaniu środek usuwający grupę zabezpieczającą jest wykorzystywany w stężeniach od 0,1 procenta molowego do 50 procenta molowego. W alternatywnym rozwiązaniu, sposób obejmuje środek usuwający grupę zabezpieczającą w stężeniach od około 5 do 20 procent molowych środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
PL 215 267 B1
Przedmiot sposobu według obecnego wynalazku obejmuje schemat reakcji przestawiony na schemacie 1:
na którym x oznacza 1.
Różne etapy jak przedstawiono na schemacie 1 mogą być pokrótce opisane jak poniżej.
Etap 1. Sulfotlenek 1,3-oksatiolanu może być otrzymany z wykorzystaniem kilku sposobów obejmujących te ujawnione w publikacjach zgłoszeniowych PCT o nr WO 92/08 717 i WO 95/29 176, w J. Med. Chem. 38 (1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35 (27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Asymetryczna synteza sulfotlenku o wzorze (B1) została ujawniona przez Caputo i wsp. w Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999).
Sulfotlenek 1,3 oksatiolanu o wzorze (B1) sprzęgano z zasadą R1. Zasada R1 może być uprzednio zabezpieczona, na przykład sililowana (lub sililowana in situ) zasada pirymidynowa lub farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. Reakcja sprzęgania przebiega w obecności trzeciorzędowej aminy, kwasu Lewisa o wzorze (C) i katalitycznych ilości pierwiastka z grup IB lub IIB w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym w celu uzyskania cis/trans pirymidyno 1,3-oksatiolanowego nukleozydu o wzorze (D1). W otrzymanym produkcie pośrednim o wzorze (D1), izomer cis przeważa względem izomeru trans w stosunku równym lub wyższym niż 2 do 1. Stosunek izomeru cis do trans jest odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji. Reakcja może być przeprowadzana w lub poniżej temperatury pokojowej.
Środek sililujący, który może być zastosowany do grupy zabezpieczającej R1 obejmuje t-butylodimetylosililo trifluorometylosulfonian 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu, TMSI, N,O,bisTMS-acetonit i trimetylosililotrifluorometylosulfonian.
Trzeciorzędowa amina zastosowana w etapie 1 obejmuje trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloizopropyloaminę i diizopropyletyloaminę i ich połączenia.
Pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB zastosowane w etapie I obejmują Cu, Ag, Au, Zn, lub Cd w stanie utlenionym.
PL 215 267 B1
Odpowiedni rozpuszczalnik sprzęgający jest organicznym rozpuszczalnikiem. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują CH2CI2, CH3CN lub ich mieszaniny.
Kwasy Lewisa, które mogą być zastosowany w tym etapie obejmują trimetylosililotrifluorometylosulfonian, bromotrimetylosilan, jodotrimetylosilan i ich mieszaniny. Ilość kwasu Lewisa może wynosić od 2 równoważników do 5 równoważników.
Etap 2. Dla uzyskania cis nukleozydu lub analogu tego nukleozydu lub jego pochodnych o wzorze ogólnym (A1) cis/trans pirymidynowy nukleozyd o wzorze (D1) rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku do usuwania grupy zabezpieczającej w obecności odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą,.
Odpowiedni rozpuszczalnik do usuwania grupy zabezpieczającej sprzyja krystalizacji produktu o wzorze (A1). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tert-butylowo-metylowy lub ich mieszaniny. Szczególnie użyteczne mieszaniny rozpuszczalników obejmują mieszaniny metanolu i wody, metanolu i toluenu, metanolu i eteru tert-butylowo-metylowego.
Odpowiednie środki usuwające grupę zabezpieczającą obejmują wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku. W szczególności przedmiotem zainteresowania są środki znoszące grupę zabezpieczającą, które będą pomocne w oddzieleniu produktu o wzorze (A1).
Etap usuwania grupy zabezpieczającej prowadzi się w temperaturze poniżej punktu wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika do usuwania grupy zabezpieczającej.
Poniższe przykłady przedstawiają praktyczną realizację niniejszego wynalazku.
1) 2-benzoiloksymetylo-1,3-oksatiolan
Związek (1) rozpuszczono w toluenie I roztwór ogrzewano do temperatury 90-100°C. Dodano katalizator, a następnie merkaptoetanol (porcjami). Zastosowano 5% molowy katalizator. Reakcje prowadzono na skalę 15 g przy 0,3M stężeniu związku (1). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody stosując łapacz Deana-Starka. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Katalizator | Reakcja po 20 min | Reakcja po 40 min | ||
| Konwersja % | Wydajność (2) % | Konwersja % | Wydajność (2) % | |
| BF3OEt2 | 100 | 79 | 100 | 71 |
| pTsOH | 100 | 82 | 100 | 80 |
Związek (2) zidentyfikowano 1H- i 13C -NMR.
Rf: 0,39 (heksan: octan etylu), 1H-NMR : δ (ppm w CDCl3):
8,03 (m, 2H, aromatyczny),
7,53 (m, 1H, aromatyczny),
7,39 (m, 2H, aromatyczny),
5,41 (dd, 1H, C2-H),
4,43 (m, 2H, C2-CH2OCC6H5),
4,21 (m, 1H, C5-H),
3,96 (m, 1H, C5-H),
2,98 (m, 2H, C4-H), 13C-NMR : δ (ppm w CDCl3):
166,82, 133,74, 130,35, 128,97, 83,58, 71,87, 66,62 i 32,74.
PL 215 267 B1
2) 2-benzoiloksymetylo-1,3-oksatiolano-S-tlenek
Zimny 30% nadtlenek wodoru (46 ml, 0,44 mola) dodawano w toluenie (8 ml) do (2) (82 g, 0,366 mola). Następnie, kroplami dodawano 10M kwasu siarkowego (4,5 ml, 0,044 mola, 10% molowy) (czas dodawania w przybliżeniu 1 min). Kolejno, mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temperaturze 25-30°C przez 2 godziny, a następnie 1 godzinę mieszano w temperaturze 30°C. Dodano wodę (100 ml), po czym dodano wodorowęglan sodu (3,7 g 0,044 mola), a następnie pirosiarczyn sodu (8 g). Warstwę organiczną oddzielano i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono do suchości i roztarto na proszek z heksanem, uzyskując ciało stałe. Otrzymano 83 g (94%) docelowego związku (3).
Temperatura topnienia: 70-72°C;
1H-NMR: δ (ppm w CDCl3):
8,05 (m, 2H, aromatyczny, cis-izomer),
7,95 (m, 2H, aromatyczny, trans-izomer),
7,56 (m, aromatyczny),
7,23 (m, aromatyczny),
4,77 (m, 4H, C2-H, C5-H, i C2-CH2OOCC6H5,
4,43 (m, 1H, C5-H, trans-izomer),
4,09 (m, 1H, C5-H, cis-izomer),
3,11 (m, 2H, C4-H, trans-izomer),
2,75 (m, 2H, C4-H, cis-izomer), 13C-NMR : δ (ppm w CDCl3): cis-izomer:
166,64, 134,02, 130,42, 129,88, 129,06, 96,16, 68,83, 59,47 i 54,30; trans-izomer:
166,36, 134,12, 130,29, 129,68, 129,15, 108,07, 70,09, 61,83 i 53,47.
3) (+/-)-cis,trans-2-benzoiloksymetylo-4-(N-acetylocytozyno-1'-yIo)-1,3-oksatiolan
Związek (3) rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml/g) i schłodzono do temperatury -15°C. Dodano aminę (pomiędzy 1 do 2 równ.), a następnie dodano TMSI (pomiędzy 2 do 5 równ.), jednocześnie utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej -5°C. Mieszano w temperaturze -5 C do-10°C, aż związek (3) zanikł. Dodano CuCl (20%) i pirymidynę (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i utrzymywano w zakresie temperatury od 5-10°C, aż TLC wykazała, że reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przelano do 5% NH4OH i mieszano przez. 10 minut do momentu, gdy stały wytrącony osad przestał być wykrywalny. Warstwę organiczną oddzielano i wodną warstwę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną przemyto wodą, 2% HCl, rozcieńczonym Na2S2O3. Przemytą warstwę
PL 215 267 B1 organiczną odparowano, w celu uzyskania produktu, związku (4). Wyniki dla tego etapu przedstawiono tabeli 2.
13
Otrzymany produkt został scharakteryzowany metodami 1H- i 13C-NMR. cis-izomer:
1H-NMR: δ (ppm w CDCl3),
9,61 (b, 1H, C-NHCOCH3),
8,29 (d, 1H, C6,-H),
8,06 (m, 2H, aromatyczny),
7,65 (m, 1H, aromatyczny),
7,51 (m, 2H, aromatyczny),
7,25 (d, 1H, C5,-H),
6,61 (d, 1H, C4-H),
5,50 (t, 1H, C2-H),
4,80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5),
4,48 (d, 1H, C5-H),
4,05 (dd, 1H, C5-H),
2,25 (s, 3H, CH3);
13C-NMR: δ (ppm w CDCl3):
170,93, 166,28, 162,80, 155,76, 146,06, 133,91, 129,90 128,84, 97,45, 85,88, 78,25, 64,60, 63,53 i 24,71;
trans-izomer:
1H-NMR: δ (ppm w DMSOd6),
10,88 (s, 1H, C4,-NHCOCH3),
8,13 (d,1H, C 6'-H),
7,96 (m, 2H, aromatyczny),
7,68 (m, 1H, aromatyczny),
7,52 (m, 2H, aromatyczny),
7,20 (d, 1H, C5,-H),
6,35 (d, 1H, C4-H),
5,96 (dd, 1H, C2-H),
4,58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5),
4,44 (d, 1H, C5-H),
4,29 (m, 2H, C5-H i CH2OOCC6H5),
2,07 (s, 3H, CH3);
13C-NMR: δ (ppm w DMSO d6):
171,53, 165,84, 162,76, 155,21, 146,59, 134,00, 129,64, 129,23, 96,54, 83,78, 74,24, 64,58, 64,01 i 24,35.
T a b e l a 2
| Pirymidy- na | Zasada | Katalizator (ewk. mol.) | Warunki | Wydajność (Cis + Trans) | Cis/Trans | Wydajność % Cis |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CH2CI2, -15°C Temp. pok. O/N | 80% | 2,0:1 | 53 | |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCI2 (20%) | CH2CI2, -15°C 3 godz. Temp. pok. O/N | 91% | 3,9:1 | 72 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | TEA 1,2 równ. | CuCI2 (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 75% | 3,8:1 | 59 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DMCA 1,2 równ. | CuCI2 (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,4:1 | 62 |
| N-Ae-Cy 1,1 równ. | DECA 1,2 równ. | CuCI2 (20%) | CH2CI2, -15°C Temp. pok. O/N | 71% | 3,9:1 | 57 |
| N-Ae-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCI2 (20%) | CH2CI2, -15°C 3 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 2,4:1 | 56 |
PL 215 267 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| N-Ae-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuBr2 (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,7:1 | 63 |
| N-Ae-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ | Cu(acac)2 (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 85% | 3,7:1 | 67 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCI (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,6:1 | 63 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | Cul (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 74% | 3,5:1 | 58 |
| N-Ae-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuSCN (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 70% | 3.1:1 | 53 |
| N-Ae-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | ZnBr2 (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 53% | 3,1:1 | 40 |
| Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CUCI2 (20%) | CH2CI2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 72% | 2,4:1 | 51 |
Cy = cytozyna,
DIPEA = diizopropyloetyloamina,
TEA = trietyloamina,
DECA = dietylocykloheksyloamina,
DMCA = dimetylocykloheksyloamina,
Cu (acac)2 = acetyloacetonian miedzi (II), równ. = ilość równoważnika.
4) 2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolan
Zawiesinę substratu, metanolanu sodu o stężeniu 10% molowo i odpowiedniego rozpuszczalnika mieszano w temperaturze pok. przez 2 godziny przed przefiltrowaniem. Placek filtracyjny wysuszono I zważono przed sprawdzeniem stosunku C/T (3H NMR) i wydajności. Wyniki uzyskane w tym etapie sposobu przedstawiono w tabeli 3.
PL 215 267 B1
T a b e l a 3
| Masa (g) mieszaniny cis/trans | Stosunek cis/trans | Rozpuszczalnik | Gilna zasada | Warunki | % trans (NMR) | Odzyskane cis (%) |
| 4 | 3,4:1 | MeOH1 | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 89 |
| 10 | 3,4:1 | MeOH | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 88,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME (7:3) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 90 |
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME (7:3) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 91 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1:1) | MeONa | Temp. pok. | 0 | 98 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1:1) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 92,5 |
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1:1) 150 ml | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 93 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/Toluen (6:4) | MeONa | Temp. pok. | Ilości śladowe | 92,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/Toluen (6:4 ) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 90 |
| 25 | 1 | MeOH/Toluen (6:4) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 91 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H2O (95:5) | MeONa | Temp. pok. | 20 | 90 |
| 1 | 3,4 :1 | MeOH/H2O (95:5) | MeONa | W temp. 50°C | 20 | 90 |
5) Synteza 2-benzoiloksymetylo-4-(N-acetylocytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu z wykorzystaniem (-) lub (+)-2-benzoiloksymetylo-1-oksatiolan-S-tlenku
Enancjomerycznie czysty związek (3a) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml/g) i schłodzono do temperatury prowadzenia reakcji.
Kolejno, dodano aminę, a następnie dodano TMSI utrzymując jednocześnie wewnętrzną temperaturę poniżej -5°C.
Mieszano w temperaturze -5°C do -40°C aż związek (3a) zaniknął.
Dodano CuCl (20%) i pirymidynę 1,1 równoważnika).
PL 215 267 B1
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do i utrzymywano w temperaturze pomiędzy -40 a 30°C, aż TLC wykazała, że reakcja jest zakończona.
Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C-5°C.
Do zawiesiny dodano Celitu (12 g, 100% stęż. wag.) i mieszano.
Dodano powoli zatężony wodorotlenek amonu i temperaturę zawiesiny utrzymywano pomiędzy 0°C a 10°C.
Mieszano w temperaturze 0°C-5°C.
Zawiesinę przefiltrowano i placek ponownie zawieszono w dichlorometanie.
Następnie, mieszaninę przefiltrowano.
Fazy rozdzielno i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem.
Połączone warstwy organiczne przemyto 2% roztworem wodorotlenku amonu; wodą, 2% roztworem kwasu solnego, 2% roztworem pirosiarczynu sodu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu.
Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano, a następnie zmniejszono objętość pod próżnią, w celu uzyskania surowego sprzężonego z zasadą materiału w postaci beżowego ciała stałego.
Ciało stałe rozpuszczono w EtOAc i pozostawiono, aby do krystalizacji.
Zawiesinę mieszano w temp. 0-5°C, a następnie przefiltrowano.
Ciało stałe wysuszono pod próżnią, z wytworzeniem czystego produktu sprzężonego z zasadą w postaci blado-beżowego ciała stałego.
Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 4 i tabeli 5.
1H NMR (300 MHz) (CDCl3) δ:
2,27 (s, 3H, CH3 cis), 2,29 (s, 3H, CH3 trans), 4,06 (dd, J = 4,5 Hz i J = 10,8 Hz, 1H, C5 cis),
4,30 (dd, J = 3,4 Hz i J =12,4 Hz, 1Η, C5 trans), 4,49 (dd, J = 3,1 Hz i J = 10,8 Hy, 1Η, C5 cis) 4,72 (dd, J = 8,3 Hz i J = 12,4 Hy, 1H, C5 trans), 4,77, (AB, J = 4,5 Hz, 2H, CH2OBz cis), 4,84 (AB, J = 2,3 Hz, 2H, CH2OBz trans), 5,50 (dd, J = 3,1 Hz i J = 4,5 Hy, 1H, C4 cis), 5,92 (dd, J = 3,4 Hz i J = 8,3 Hz, 1H, C4 trans), 6,61 (dd, J = 2,3 Hz trans i J = 4,5 Hz cis, 1H, C2), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H, C5'), 7,5-8,1 (m, 10H, aromatyczny cis i trans), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H, C6'), 9,50 (s, 1H, NH).
13C NMR (300MHz) (CDCl3) δ:
25,9 (cis i trans), 64,3 (cis), 65,1 (trans), 65,3 (cis i trans), 76,1 (trans), 78,7 (cis), 84,7 (trans), 86,2 (cis), 97,9 (cis), 98,1 (trans), 128,6 (cis i trans), 128,7 (cis i trans), 129,2 (cis i trans), 129,4 (cis i trans), 129,8 (cis i trans), 133,5 (trans), 133,7 (cis), 145,3 (trans), 145,6 (cis), 155,2 (trans), 155,3 (cis), 162,5 (cis i trans), 162,6 (trans), 165,7 (cis), 171,0 (cis), 171,1 (trans).
PL 215 267 B1
Tabela 4
| Sulfotienek | Zasada | Temperatura reakcji °C | {-)C/s (%) | (+)C/s (%) | (-) Trans (%) | (+) Trans (%) | Cis/ Trans (%) |
| 0 u θίΟ ζ_7 | DIPEA | -15 | 48,9 | 27,4 | θ 7 | y | 3,2:1 |
| t | TEA | -15 | 70,4 | 5,2 | 1,6 | 22,8 | 3,1:1 |
| 1 θιΟ->0 | TEA | -15 | 4x9 | 73,6 | 20 | 1.5 | 3,6:1 |
| 8 '.INUFI' | DMCA | -25 | 72,4 | 45 | 1,25 | 21,8 | 3,3:1 |
| 0 w @ϊθ-^γ5χ o— | TEA | -30 (wewri. temp.) ogrzanie do temp. pok. po dodaniu sililowanej zasady | 1 | 74,4 | 24,6 | 0 | 3:1 |
PL 215 267 B1
Tabela 5
| Sulfotlenek | Zasada | Temperatura reakcji °C | Wydajność [%] | Forma Cisi Trans [%] |
| fi βιοΖ^ζ5 | TEA+DIPEA | -20 | 74 | 3,3:1 |
| 8 bzo Ą | (i-pro) NMe2 | -20 | 72 | 3,7:1 |
| s 0—' | TEA | -20 | 63 | 4:1 |
| fl «0^Q | (i-pro) NMe2 | -20 | 72 | 3,3:1 |
| 8 BzO \ / θ.............../ | TEA | -20 | 70 | 3,3: 1 |
TEA = Trietyloamina
DIPEA ~ Diizopropyloetyloamina
DMCA = Dimetylocykloheksyloamina (i-pro)
NMe2 = Izopropylodimetyloamina
Claims (8)
1. Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu o wzorze (A1):
o stosunku cis/trans większym od 2:1, obejmujący pierwszy etap sprzęgania związku o wzorze (B1):
PL 215 267 B1 z zasadą R1, przy czym R1 oznacza chronioną cytozynę lub jej pochodną, w rozpuszczalniku sprzęgającym, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka z grupy IB lub IIB wybranego spośród Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+ lub Cd2+, albo ich kombinacji; trzeciorzędowej aminy, wybranej spośród trietyloaminy, dietylocykloheksyloaminy, dietylometyloaminy, dimetyloetyloaminy, dimetyloizopropyloaminy, dimetylobutyloaminy, dimetylocykloheksyloaminy, tributyloaminy lub diizopropyloetyloaminy lub ich kombinacji; kwasu Lewisa wybranego spośród trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu, jodotrimetylosilanu lub ich kombinacji, z wytworzeniem przejściowego związku o wzorze (D1):
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; oraz drugiego etapu odblokowywania przejściowego związku o wzorze (D1), z wytworzeniem w przeważającej mierze cis-oksatiolanów o wzorze (A1).
2. Sposób według zastrz. 1, w którym katalityczna ilość pierwiastka z grupy IB lub IIB zawiera się w zakresie od 0,25% molowych do 100% molowych.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, w którym trzeciorzędową aminę stosuje się w ilości w zakresie od 1 równoważnika do 4 równoważników.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym rozpuszczalnik sprzęgający stosuje się w ilości w zakresie od 5 ml na gram do 50 ml na gram związku o wzorze (B1).
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, obejmujący dodatkowo stosowanie w drugim etapie alkalicznego czynnika odblokowującego.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, obejmujący dodatkowo stosowanie w drugim etapie rozpuszczalnika odblokowującego, który wspomaga krystalizację cis-oksatiolanu o wzorze (A1).
7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym stosunek cis/trans zawiera się w zakresie od 3 do 1 do 4 do 1.
8. Sposób według zastrz. 7, w którym jako katalizator stosuje się Cu+, Cu2+ lub Zn2+ lub ich kombinacje i z katalizatorem, takim uzyskuje się wydajność cis równą lub powyżej 51%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29807901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366907A1 PL366907A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL215267B1 true PL215267B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=23148927
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366907A PL215267B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu |
| PL401835A PL218777B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401835A PL218777B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7109334B2 (pl) |
| EP (2) | EP1406896B8 (pl) |
| JP (1) | JP4542776B2 (pl) |
| KR (1) | KR100832617B1 (pl) |
| CN (1) | CN1297553C (pl) |
| AP (1) | AP1559A (pl) |
| AT (2) | ATE313542T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002344862C1 (pl) |
| BR (2) | BR0210444A (pl) |
| CA (1) | CA2449338C (pl) |
| CO (1) | CO5550497A2 (pl) |
| CY (1) | CY1107805T1 (pl) |
| DE (2) | DE60208202T2 (pl) |
| DK (2) | DK1632490T3 (pl) |
| EA (1) | EA006372B1 (pl) |
| ES (2) | ES2293445T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20031021B1 (pl) |
| IL (2) | IL159139A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011627A (pl) |
| NO (1) | NO326135B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ529906A (pl) |
| OA (1) | OA12628A (pl) |
| PL (2) | PL215267B1 (pl) |
| PT (1) | PT1632490E (pl) |
| RS (1) | RS50868B (pl) |
| SI (2) | SI1406896T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002102796A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200309307B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
| JP4653966B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-03-16 | ダイセル化学工業株式会社 | ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法 |
| KR101374635B1 (ko) * | 2007-09-28 | 2014-03-14 | 아벡사 리미티드 | 2-치환 4-치환된 1,3-옥사티올란의 키랄 분리 방법 |
| US20130165350A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Affymetrix, Inc. | Surface linkers for array synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840001591A (ko) | 1981-09-29 | 1984-05-07 | 구라바야시 이꾸시로 | 당케탈류의 제조방법 |
| EP0560794B1 (en) * | 1990-11-13 | 1996-09-18 | Biochem Pharma Inc | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| US5532349A (en) | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
| IL141359A0 (en) | 1998-08-12 | 2002-03-10 | Triangle Pharmaceuticals Inc | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
-
2002
- 2002-06-14 SI SI200230273T patent/SI1406896T1/sl unknown
- 2002-06-14 AU AU2002344862A patent/AU2002344862C1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 EP EP02742572A patent/EP1406896B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002948A patent/AP1559A/en active
- 2002-06-14 JP JP2003506269A patent/JP4542776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 DE DE60208202T patent/DE60208202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 NZ NZ529906A patent/NZ529906A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 PT PT05017130T patent/PT1632490E/pt unknown
- 2002-06-14 ES ES05017130T patent/ES2293445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EA EA200400042A patent/EA006372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 ES ES02742572T patent/ES2254695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 WO PCT/CA2002/000899 patent/WO2002102796A1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 PL PL366907A patent/PL215267B1/pl unknown
- 2002-06-14 IL IL15913902A patent/IL159139A0/xx unknown
- 2002-06-14 EP EP05017130A patent/EP1632490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 RS YUP-975/03A patent/RS50868B/sr unknown
- 2002-06-14 DE DE60222031T patent/DE60222031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DK DK05017130T patent/DK1632490T3/da active
- 2002-06-14 BR BR0210444-0A patent/BR0210444A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 HR HR20031021A patent/HRP20031021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 PL PL401835A patent/PL218777B1/pl unknown
- 2002-06-14 US US10/170,418 patent/US7109334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 CN CNB028159624A patent/CN1297553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT02742572T patent/ATE313542T1/de active
- 2002-06-14 DK DK02742572T patent/DK1406896T3/da active
- 2002-06-14 OA OA1200300329A patent/OA12628A/en unknown
- 2002-06-14 SI SI200230631T patent/SI1632490T1/sl unknown
- 2002-06-14 BR BRPI0210444-0A patent/BRPI0210444B1/pt unknown
- 2002-06-14 CA CA2449338A patent/CA2449338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 MX MXPA03011627A patent/MXPA03011627A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 KR KR1020037016301A patent/KR100832617B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT05017130T patent/ATE370945T1/de active
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA2003/09307A patent/ZA200309307B/en unknown
- 2003-12-01 IL IL159139A patent/IL159139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035556A patent/NO326135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 CO CO04002061A patent/CO5550497A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,502 patent/US7230100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 CY CY20071101481T patent/CY1107805T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-01 AU AU2008203443A patent/AU2008203443B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2158736C2 (ru) | Стереоселективный способ получения соединений, способы повышения выхода транс-изомеров, салицилаты соединений | |
| HU188000B (en) | Process for production of n-2 substituated 9-/1,3 dihydroxi-2-propoxi-methil/-guanins | |
| JP2003238586A (ja) | 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法 | |
| PL215267B1 (pl) | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| PL180870B1 (pl) | Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów | |
| US7030243B1 (en) | Process for making camptothecin derivatives | |
| KR20100052483A (ko) | 퓨린 디옥솔란 뉴클레오시드 유도체의 입체선택적 제조 방법 | |
| CA2700653C (en) | A process for chiral resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes | |
| EP0378941A2 (fr) | Nouveaux dérivés de désoxy-2 ribonucléosides et leurs applications | |
| Wang et al. | Stereoselective Synthesis of β-L-2′, 3′-Dideoxy-and L-2′, 3′-Didehydro-2′, 3′-Dideoxy Purine Nucleosides | |
| ITMI20012317A1 (it) | Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one | |
| JPH02237986A (ja) | オキセタノシン重要中間体の製造方法 | |
| HK1004221B (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| JPWO1996001263A1 (ja) | インドロカルバゾール誘導体の製造法 |