BRPI0314631B1 - Derivados de pirrolidona como inibidores de mao-b, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de pirrolidona como inibidores de mao-b, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

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Jolidon Synese
Krummenacher Daniela
Maria Rodriguez-Sarmiento Rosa
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Wostl Wolfgang
Wyler Rene
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Abstract

"derivados de pirrolidona como inibidores de maob". a presente invenção refere-se a derivados de 4-pirrolidino racêmicos ou enantiomericamente puros, processos para sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os referidos derivados e seu uso na prevenção e tratamento de uma doença a qual é mediada por um inibidor de monoamina oxidase b, em particular mal de alzheimer e demência senil.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE PIRROLIDONA COMO INIBIDORES DE MAO-B, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (73) Titular: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Sociedade Suíça. Endereço: 124 Grenzacherstrasse, CH-4002 Basel, SUIÇA(CH) (72) Inventor: HANS IDING; SYNESE JOLIDON; DANIELA KRUMMENACHER; ROSA MARIA RODRIGUEZSARMIENTO; ANDREW WILLIAM THOMAS; BEAT WIRZ; WOLFGANG WOSTL; RENE WYLER
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 17/04/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 17/04/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERiVADOS DE PIRROLIDONA COMO INIBIDORES DE MAO-B, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
A invenção refere-se a derivados de 4-pirrolidino racêmicos ou enantiomericamente puros, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos derivados e a seu uso na prevenção e tratamento de enfermidades.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula I:
Figure BRPI0314631B1_D0001
em que;
q é =N- ou =C(R24)-;
X-Y é -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -CH2-O-;
R1, R11 e R1'2, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio-(CrC6)alquila, ciano, (Ci-C6)-alcóxi ou halogênio-ÍCrCej-alcóxi;
R21, R22 e R23, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
R24é hidrogênio, halogênio ou metila;
R3é -NHR6;
R4é hidrogênio; e
R6 é -C(O)H, -C(O)-(C-i-C3)-alquila, C(O)-halogênio-(CvC3)alquila, -C(O)O(C1-C3)-alquila, -C(O)NH2 ou -SO2-(Ci-C3)-alquila;
bem como isômeros individuais, misturas racêmicas ou nãoracêmicas dos mesmos.
Ainda mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula I*;
Figure BRPI0314631B1_D0002
em que:
R1 é halogênio, halogênio-(Ci-C6)-alquila, ciano, (C-i-C6)-alcóxi ou halogênio-(Ci-Ce)-alcóxi;
R21, R22, R23 e R24, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
R3é-NHR6;
R4é hidrogênio;
R6 é -CO-(Ci-C3)-alquila ou -SO2-(CrC3)-alquila; e n é 0, 1,2 ou 3;
bem como isômeros individuais, misturas racêmicas ou nãoracêmicas dos mesmos.
Descobriu-se que os compostos das fórmulas gerais I e Γ, bem como isômeros individuais, misturas racêmicas ou não-racêmicas dos mesmos (aqui depois: Compostos ativos) são inibidores seletivos de monoamina oxidase B.
A monoamina oxidase (MAO, EC 1.4.3.4) é uma enzima contendo flavina responsável pela desaminação oxidativa de neurotransmissores endógenos de monoamina, tais como dopamina, serotonina, adrenalina ou noradrenalina e aminas residuais, por exemplo, feniletil-amina, bem como uma série de xenobióticos de amina. A enzima existe em duas formas, MAO-A e MAO-B, codificadas por genes diferentes [Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:4934-4938 (1988)] e diferindo quanto à distribuição tecidual, estrutura e especificidade de substrato. A MAO-A tem maior afinidade pela serotonina, octopamina, adrenalina e noradrenalina; enquanto que os substratos naturais para a MAO-B são feniletilamina e tiramina. Acredita-se que a dopamina seja oxidada por ambas as isoformas. A MAO-B está amplamente distribuída em vários órgãos, incluindo o cérebro [Cesura e Pletscher, Prog.
Drug Research 38:171-297 (1992)]. A atividade da MAO-B no cérebro parece aumentar com a idade. Esse aumento foi atribuído à gliose associada ao envelhecimento [Fowleret al., J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, a atividade da MAO-B é significativamente maior no cérebro de pacientes com mal de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] e descobriu-se que é altamente expressa em astrócitos em torno de placas senis [Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. Nesse contexto, uma vez que a desaminação oxidativa de monoaminas primárias pela MAO produz NH3, aldeídos e H2O2, agentes com toxicidade potencial ou estabelecida, é sugerido que existe uma razão para uso de inibidores seletivos de MAO-B para 0 tratamento de demência e mal de Parkinson. A inibição da MAO-B causa uma redução na inativação enzimática de dopamina e, assim, prolonga a disponibilidade do neurotransmissor em neurônios dopaminérgicos. Os processos de degeneração associados ao mal de Alzheimer e de Parkinson também podem ser atribuídos ao estresse oxidativo devido à atividade aumentada da MAO e conseqüente formação de H2O2 pela MAO-B. Portanto, inibidores de MAO-B podem atuar na redução da formação de radicais de oxigênio e elevação dos níveis de monoaminas no cérebro.
Dada a implicação da MAO-B nos distúrbios neurológicos mencionados acima, existe um interesse considerável em obter inibidores seletivos potentes que permitiríam um controle sobre essa atividade enzimática. A farmacologia de alguns inibidores conhecidos de MAO-B é, por exemplo, discutida por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Embora uma grande limitação da atividade inibitória irreversível e não-seletiva de MAO seja a necessidade de observar precauções dietéticas devido ao risco de indução de uma crise hipertensiva quando tiramina dietética é ingerida, bem como 0 potencial por interações com outros medicamentos [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], esses eventos adversos são de menor preocupação com inibidores seletivos e reversíveis de MAO, em particular de MAO-B. Assim, existe uma necessidade por inibidores de MAO-B com uma elevada seletividade e sem os efeitos colaterais adversos típicos de inibidores irreversíveis de MAO com baixa seletividade pela enzima.
As definições a seguir dos termos gerais usados aqui se aplicam a despeito do fato de os termos em questão aparecerem sozinhos ou em combinação. Deve ser observado que, conforme usado na especificação e nas reivindicações em anexo, as formar no singular um, uma, a e o incluem as formas no plural, a menos que o contexto indique claramente de outro modo.
O termo isômeros individuais, misturas racêmicas ou não racêmicas dos mesmos denota isômeros E- e Z-, misturas dos mesmos, bem como isômeros configuracionais individuais e misturas dos mesmos.
O termo (CrC6)-alquila usado no presente pedido denota resíduos hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila, t-butila e semelhantes, de preferência com 1 a 3 átomos de carbono. Conseqüentemente, o termo (Ci-C3)-alquila significa um resíduo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono.
O termo halogênio denota flúor, cloro, bromo e iodo.
Halogênio-(C-i-C6)-alquila” ou halogênio-(CrC6)-alcóxi significa o resíduo de alquila inferior ou o resíduo de alcóxi inferior, respectivamente, conforme definido aqui substituído em qualquer posição por um ou mais átomos de halogênio, conforme definido aqui. Exemplos de resíduos de halogenioalquila resíduos incluem, mas não estão limitados a, 1,2-difluoropropila, 1,2-dicloropropila, trifluorometila, 2,2,2-triflúoretila, 2,2,2-tricloroetila e 1,1,1 -triflúorpropila e semelhantes. Halogenioalcóxi inclui trifluorometilóxi.
(Ci-C6)-Alcóxi significa o resíduo -O-R, em que R é um resíduo de alquila inferior, conforme definido aqui. Exemplos de radicais alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, os quais são geralmente seguros, não-tóxicos e nem biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto original. Esses saís são derivados de um ácido ou base inorgânica ou orgânica. Se possível, compostos da fórmula I podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Será compreendido que sais farmaceuticamente aceitáveis estão incluídos na presente invenção.
Em outra concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I*, em que: R3 é -NHR6, R6 é -CO-(Ci-C6)-alquila ou -SO2-(Ci-C6)-alquila e R4 é hidrogênio. Um exemplo para tal composto é (RS)-N-{1-[4-(3-flúor -benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
Compostos da fórmula I* podem ser substituídos por n R1 selecionados do grupo consistindo em halogênio, halogênio-(C-i-C6)-alquila, ciano, (CrC6)-alcóxi ou halogênio-(Ci-Ce)-alcóxi, em que: n denota um número inteiro selecionado de 0, 1,2 e 3. De preferência, n é 1 ou 2. Compostos preferidos da fórmula Γ são aqueles em que: R1 é halogênio ou halogênio-(C-i-C6)alquila. Especialmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I*, em que: R1 é flúor, cloro ou trifluorometila. Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula Γ em que: n é zero ou 1. Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula Γ em que: n é 1. Onde os compostos são substituídos por dois ou três R1, cada R1 pode ser o mesmo ou diferente.
Em uma concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I em que: Q é =C(R24)-, em que: R24 é hidrogênio, halogênio ou metila. Em outra concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I em que: Q é =CH-, =CF- ou =C(CH3)-. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I em que: Q é =N-.
Em uma concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I em que: -X-Y- é -CH2-O-. Em outra concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I em que: -X-Y- é -CH2-CH2- ou -CH=CH-.
Em uma concretização, a invenção proporciona compostos da fórmula I em que R1, R1·1 e R12, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, metila, halogeniometila, ciano, metóxi ou halogeniometóxi. Em outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R1, R11 e R12 são halogênio, por exemplo, flúor, por exemplo, 2,4,6-triflúor, 2,4,5-triflúor, 2,3,6-triflúor, 2,3,4-triflúor ou 3,4,5-triflúor. Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R12 é hidrogênio e R1 e R11, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, (CrCeJ-alquila, halogênio-(Cr C6)-alquila, ciano, (Ci-Ce)-alcóxi ou halogênio-(Ci-C6)-alcóxi. Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que: R12 é hidrogênio e R1 e R11, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em halogênio e (CrC6)-alquila. Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R12 é hidrogênio, R11 é halogênio e R1 é halogênio ou (CrC6)alquila. Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que: R11 e R12 são hidrogênio e R1 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, halogênio-(Ci-C6)-alquila, ciano, (C-i-C6)-alcóxi ou halogênio(C-i-C6)-alcóxi. Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R11 e R12 são hidrogênio e R1 é halogênio, metila, halogeniometila, ciano, metoxi ou halogeniometóxi. Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R11 e R12 são hidrogênio e R1 é flúor, por exemplo, 2-flúor, 3-flúor ou 4-flúor, cloro, por exemplo, 3-cloro, metila, por exemplo, 4-metila, halogeniometila, por exemplo, 3-triflúormetila, ciano, metoxi, por exemplo, 2-metóxi, 3-metóxi ou 4-metóxi ou halogeniometóxi, por exemplo, 3-triflúormetóxi. Em outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R1, R11 e R12 são hidrogênio.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R21, R22 e R23 são hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R24 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que R3 é -NHR6 em que R6 é -C(O)H, -C(O)-CH3l -C (O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-CF3i -C(O)O-CH3, -C(O)-NH2 ou -so2-ch3.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que os compostos têm a configuração (S)-.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que: Q é =C(R24)-, em que R24 é hidrogênio, X-Y é -CH2-O-; R11 e R12 são hidrogênio; R1 é hidrogênio ou halogênio; R21, R22 e R23 são hidrogênio; R3 é -NHR6; R4 é hidrogênio; e R6 é -C(O)H, -C(O>(Ci-C3)-alquila, C(O)-halogênio-(Ci-C3)alquila, -C(O)O(CrC3)-alquila, -C(O)NH2 ou -SO2(CrC3)-alquila. Em ainda outra aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I em que: Q é =C(R24)-, em que R24 é hidrogênio, X-Y é -CH2-O-; R1'1 e R12 são hidrogênio; R1 é hidrogênio ou halogênio; R21, R22 e R23 são hidrogênio; R3 é -NHR6; R4 é hidrogênio; e R6 é -C(O)H, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2i -C(O)-CF3, -C(O)O-CH3i -C(O)-NH2 ou -so2-ch3.
Exemplos de compostos da fórmula I incluem compostos selecionados de:
(RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (R) -N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida, (S) -N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida, (R) -N-{1-[4-(3-fiúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida, metil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico, (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-uréia, (RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-metanossulfonamida, (S) -2-flúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-2,2-difluoro-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-2,2,2-triflúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (R) -N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S) -N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida, (RS)-N-[1-(4-benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(2-flúor-benzilóxi-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida, (RS)-N-(1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida, (RS)-N-{1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(3-cloro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il} acetamida, (S)-N-{5-oxo-1-[4-(2,4,6-triflúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{5-oxo-1-[4-(4-triflúormetil-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(4-metil-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida e (S)-N-{1-[4-(3-ciano-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
Em outra concretização a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos da fórmula I compreendendo reação de um composto da fórmula II:
Figure BRPI0314631B1_D0003
com um isocianato ou agente de doação de acila da fórmula Z-C(O)-(CrC3)alquila, Z-C(O)-halogênio-(Ci-C3)alquila, Z-C(O)O(Ci-C3)-alquila ou Z-SO2(CrC3)-alquila em que: Z é um grupo de ativação, por exemplo, halogênio ou anidrido.
O Esquema 1 mostra as principais vias aos compostos da fórmula I. Os intermediários III e IIIa podem ser reagidos com ácido itacônico IV próximo de uma temperatura na faixa de 80°C a 200°C.
Os compostos da fórmula Va podem ser alquilados através de síntese de Williamson-éter usando-se um derivado de benzila não-substituído ou substituído selecionado de haletos benzílicos, tosilatos, metano sulfonatos (mesilatos) e trifluorometano sulfonatos (triflatos). Bases usadas podem ser, por exemplo, alcoolatos ou carbonatos, tais como carbonato de sódio, potássio ou césio. Solventes preferidos são álcoois inferiores, acetonitrila ou cetonas inferiores em uma temperatura na faixa de 20°C e na temperatura de refluxo.
Outra abordagem é o acoplamento de Mitsunobu: um álcool benzílico opcionalmente substituído é reagido com um composto da fórmula Va em um solvente inerte, por exemplo,, dietil éter ou tetrahidrofurano, usando-se dialquil-azo-dicarboxilatos na presença de fosfinas, por exemplo, tributil- ou trifenil-fosfina. A hidrólise dos compostos da fórmula Va pode ser realizada por meio de métodos conhecidos per se, tal como hidrólise sob condições ácidas, por exemplo, com ácido clorídrico, ou condições básicas, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio- ou potássio em misturas de álcoois e água como o solvente.
Compostos das fórmulas II e IIa podem ser obtidos começando de derivados ácidos da fórmula V através de migrações nucleofílicas de um átomo de carbono para um de nitrogênio, tal como, por exemplo, através de reestruturação de Hofmann ou Curtius, via a formação do isocianato correspondente. Subseqüente tratamento do isocianato através de um ácido aquoso diretamente proporciona as aminas da fórmula II. Tratamento do isocianato intermediário com os álcoois adequados proporciona os derivados amino protegidos da fórmula IIa. Para o tratamento do isocianato, álcoois são selecionados os quais proporcionam os carbamatos típicos usados como grupos de proteção de amina, por exemplo, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou fluorenilmetoxicarbonila. Sua divagem à amina proporcionando os compostos da fórmula II segue os protocolos os quais são bem conhecidos da literatura.
A transformação adicional em compostos da fórmula II pode ser realizada por meio de procedimentos padrões, tais como, por exemplo, através de reação com derivados de acila ativados, por exemplo, halogenetos ou anidridos de acila ou através de reações de condensação do ácido usandose por exemplo, carbodiimidas como um reagente de condensação ou através de reação com isocianatos.
Em compostos da fórmula I ou IIa em que: -X-Y- tem o significado de -CH2-O-, o resíduo de benzila opcionalmente substituído pode funcio10 nar como um grupo transitório o qual pode ser clivado através de hidrólise. Os compostos resultantes da fórmula Via ou Vlb podem, então, ser realquilados por um grupo benzila diferente sob as condições antes mencionadas. Conforme conhecido por aqueles versados na técnica, esse processo é possível apenas sob a condição de que R6* e PG (grupo de proteção) sejam grupos que são estáveis sob as condições de reação antes mencionadas para a reação de hidrólise e alquilação.
Esquema 1
Figure BRPI0314631B1_D0004
Outro método para preparar compostos da fórmula I envolve re10 ações de acoplamento cruzado de arilestananos [Lam et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], arilboronatos [Lam et al., Synlett 5:674 (2000); Chan et al., Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)] ou haletos de arila [Buchwald et al., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] com as pirrolidonas correspondentes (esquema 2).
Esquema 2
Figure BRPI0314631B1_D0005
em que: LG é um grupo de condução, por exemplo, halogênio, por exemplo, Cl, Br ou I ou SnR3 ou B(OH)2 e R3* é -NHR6 ou alcoxicarbonila.
De acordo com a presente invenção, uma possibilidade para preparar compostos da fórmula geral III em que: -X-Y- é -CH2-O-, isto é, compostos da fórmula IIIb, é mostrada no esquema 3: Os intermediários da fórmula XII são acessíveis através de substituição nucleofílica de compostos nitro aromáticos da fórmula XI contendo grupos de condução p-substituídos com álcoois benzílicos da fórmula X. Exemplos de grupos de condução na posição para são halogênios (F, Cl, Br, I), tosilatos, mesilatos ou triflatos. Essas reações de substituição podem ser conduzidas puras ou em solventes inertes, tais como, por exemplo, tolueno ou xileno. Uma temperatura de reação preferida está na faixa de 50°C a 150°C. Alternativamente, compostos da fórmula XII podem ser preparados através de síntese de Williamson-éter, começando a partir de p-nitrofenóis da fórmula XIV e haletos benzílicos, tosilatos, mesilatos ou triflatos da fórmula XIII. Bases usadas podem ser, por exemplo, alcoolatos ou carbonatos (carbonato de sódio, potássio ou césio). Solventes preferidos são álcoois inferiores, acetonitrila ou cetonas inferiores em uma temperatura na faixa de 20°C à temperatura de refluxo. Outra abordagem é acoplamento de Mitsunobu de álcoois benzílicos com p-nitrofenóis da fórmula XIV. A reação é feita, conforme usual, em solventes inertes tais como, por exemplo, dietil éter ou tetrahidrofurano, usando-se dialquil-azo-dicarboxilatos na presença de fosfinas, por exemplo, tributil- ou trifenil-fosfina.
Os intermediários chave da fórmula XII são reduzidos aos compostos de amino lllb usando-se hidrogenação catalítica, por exemplo, usando-se platina sobre carvão como o catalisador em álcoois inferiores, acetato de etila ou tetrahidrofurano. Uma alternativa é a redução do grupo nitro por metais tais como ferro, estanho ou zinco em um meio ácido, tal como ácido clorídrico diluído ou ácido acético. Metais podem também ser substituído por sais de metal, por exemplo, cloreto de estanho-(ll).
Esquema 3
Figure BRPI0314631B1_D0006
em que LG é um grupo de condução, por exemplo, halogênio, OTf, etc. e Y é um grupo de condução, por exemplo, halogênio, OTf, etc. ou OH (para acoplamento de Mitsunobu).
Os intermediários da fórmula III em que: -X-Y- é -CH=CH-, isto é, um composto da fórmula lllc ou em que: -X-Y- é -CH2-CH2-, isto é, um composto da fórmula llld, podem ser preparados através de um procedimento o qual é mostrado no esquema 4. Os intermediários da fórmula XVII são acessíveis através de reação de olefinação de aldeídos aromáticos opcionalmente substituídos da fórmula XV com dialquil-(4-nitrobenzil)-fosfonatos da fórmula XVI na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, proporcionando as nitro-olefinas correspondentes da fórmula XVII.
Os intermediários chave da fórmula XVII podem ser reduzidos seletivamente à amino-olefina da fórmula lllc por metais ou sais de metal tais como, por exemplo, cloreto de estanho-(ll) ou através de hidrogenação catalítica tal como, por exemplo, usando-se platina sobre carvão como o catali13 sador em álcoois inferiores, acetato de etila ou tetrahidrofurano como o solvente. Os derivados de amino da fórmula IIId podem ser obtidos a partir dos derivados de nitro da fórmula XVII ou as amino-olefinas da fórmula IIIc através de hidrogenação usando-se paládio sobre carvão como o catalisador em álcoois inferiores, acetato de etila ou tetrahidrofurano como o solvente.
Esquema 4
Figure BRPI0314631B1_D0007
Compostos da fórmula geral I também podem existir na forma óptica pura. A separação em antípodes pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos per se, quer em um estágio posterior da síntese começando com compostos da fórmula V através de formação de sal com uma amina opticamente ativa tal como, por exemplo, (+)- ou (-)-1-feniletilamina ou (+)- ou (-)-1 -naftiletilamina e separação dos saís diastereoméricos através de cristalização fracional ou derivatização com uma substância auxiliar quiral tal como, por exemplo, (+)- ou (-)-2-butanol, (+)- ou (-)-1-feniletanol ou (+)- ou ()-mentol e separação dos produtos diastereoméricos através de cromatografia e/ou cristalização de subseqüente divagem da ligação à substância auxiliar quiral; ou, em um estágio muito posterior, através de separação dos enantiômeros da fórmula I através de cromatografia sobre uma fase quiral. Além disso, compostos da fórmula I também podem ser obtidos a partir de intermediários enantiopuros obtidos através de biotransformação, por exemplo, através de hidrólise dos ésteres da fórmula Va por enzimas tais como, por exemplo, colesterase de Candida cilindracea. De forma a determinar a configuração absoluta do derivado de pirrolidinona obtido, os sais diastereoméricos puros ou derivados podem ser analisados através de métodos espectroscópicos convencionais, com espectroscopia por raios X sobre cristais simples sendo um método especialmente preferido.
Os compostos da fórmula I são, conforme já mencionado acima, inibidores de monoamina oxidase B e podem ser usados para o tratamento ou prevenção de doenças nas quais inibidores de MAO-B poderíam ser benéficos. Essas incluem distúrbios neurológicos agudos e crônicos, distúrbios cognitivos e déficits de memória. Distúrbios neurológicos tratáveis são, por exemplo, processos traumáticos ou crônicos do sistema nervoso, tais como mal de Alzheimer, outros tipos de demência, prejuízo cognitivo mínimo ou mal de Parkinson. Outras indicações incluem doenças psiquiátricas tais como depressão, ansiedade, ataque de pânico, fobia social, esquizofrenia, distúrbios da alimentação e metabólicos, tal como obesidade, bem como a prevenção e tratamento de síndromes de abstinência induzidas por abuso de álcool, nicotina e outros drogas viciantes. Outras indicações tratáveis podem ser neuropatia periférica causada por quimioterapia em câncer (WO 97/33.572), síndrome de deficiência de recompensa (WO 01/34.172) ou o tratamento de esclerose múltipla (WO 96/40.095) e outras doenças neuroinflamatórias.
Os compostos da fórmula I são especialmente úteis para o tratamento e prevenção de mal de Alzheimer e demência senil.
A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando-se o seguinte método:
Os cDNAs que codificam a MAO-A e MAO-B humana foram transitoriamente transfectados em células EBNA usando-se o procedimento descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Após transfecção, as células foram homogeneizadas por meio de um homogeneizador Polytron em tampão de Tris HCI a 20 mM, pH de 8,0, contendo EGTA a 0,5 mM e fluoreto de fenilmetanossulfonila a 0,5 mM. As membranas de célula foram obtidas através de centrifugação a 45.000 x g e, após duas etapas de enxágüe com tampão de Tris HCI a 20 mM, pH de 8,0, contendo
EGTA a 0,5 mM, as membranas foram eventualmente re-suspensas no tampão acima e alíquotas armazenadas a -80°C até uso.
A atividade enzimática de MAO-A e MAO-B foi avaliada em lâminas com 96 cavidades usando-se um ensaio espectrofotométrico adaptado a partir do método descrito por Zhou e Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Resumidamente, alíquotas de membrana foram incubadas em tampão de fosfato de potássio a 0,1 M, pH de 7,4, durante 30 min a 37°C contendo diferentes concentrações dos compostos. Após esse período, a reação enzimática foi iniciada através da adição do substrato para MAO tiramina junto com 1 U/ml de peroxidase de ravano silvestre (Roche Biochemicals) e /\/-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina a 80 μΜ (Amplex Red, Molecular Probes). As amostras foram ainda incubadas durante 30 min a 37°C em um volume final de 200 pl e a absorbância foi, então, determinada em um comprimento de onda de 570 nm usando-se um leitor de placa SpectraMax (Molecular Devices). A absorbância de base (não) foi determinada na presença de clorgilina a 10 μΜ para MAO-A ou L-deprenila a 10 μΜ para MAO-B. Os valores de IC50 foram determinados a partir de curvas de inibição obtidas usando-se nove concentrações de inibidor em duplicata, através de adaptação dos dados a uma equação logística com quatro parâmetros usando-se um programa de computador.
Os compostos da presente invenção são inibidores específicos de MAO-B. Os valores de IC50 de compostos preferidos da fórmula I, conforme medido no ensaio descrito acima, estão na faixa de 1 μΜ ou menos, tipicamente 0,1 μΜ ou menos e idealmente 0,02 μΜ ou menos.
Os compostos da fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, a administração também pode ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com veículos inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus sais e semelhantes podem ser usados, por exemplo, tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e semelhantes; dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, contudo, usualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina mole. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e semelhantes. Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e semelhantes, podem ser usados para soluções de injeção aquosa de sais solúveis em água de compostos da fórmula I mas, como uma regra, não são necessários. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e semelhantes.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de umedecimento, emulsificantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de disfarce ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosos.
Conforme mencionado anteriormente, medicamentos contendo um composto da fórmula I e um excipiente terapeuticamente inerte também são um objetivo da presente invenção, assim como um processo para a produção de tais medicamentos compreende juntar um ou mais compostos da fórmula I e, se desejado, uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmente, será adaptada aos requisitos individuais em cada caso em particular. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral está entre
0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia sendo preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto pesando 70 kg, conseqüentemente, oscila entre 0,7-1400 mg por dia, de preferência entre 7 e 700 mg por dia.
Os exemplos a seguir são proporcionados para ilustrar a invenção. Eles não deverão ser considerados como limitando o escopo da invenção, mas meramente como sendo representativos da mesma. A abreviação TA significa temperatura ambiente.
Exemplo 1: (RS)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) ácido (RS)-1 -(4-Benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
18,8 g (94,4 mmoles) de 4-benziloxianilina são misturados com
12,28 g (94,4 mmoles) de ácido itacônico. A mistura sólida é aquecida para 130°C. Após 20 min, o material fundido se solidifica. Após resfriamento, o sólido resultante é triturado com acetato de etila a fim de proporcionar 28,26 g (96% da teoria) de ácido (RS)-1-(4-benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3carboxílico como um sólido acizentada. EM: m/e = 311 (M)+.
b) Cloreto de (RS)-1-[4-Benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-carbonila
A suspensão de 9,50 g (30,5 mmoles) de ácido (RS)-1-[4-(3benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em 100 ml de diclorometano é tratada com 13,3 ml (183 mmoles) de cloreto de tionila em TA durante 18 horas. Para o processamento, a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida até secagem, então, o resíduo é disperso em tolueno e evaporado até secagem novamente a fim de proporcionar quantitativamente o cloreto de (RS)-1-[4-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-carbonila como um sólido amarelado o qual é usado na próxima etapa sem outra purificação e caracterização.
c) terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(4-Benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbâmico
Uma solução de 0,20 g (0,6 mmol) de cloreto de (RS )-1-(4benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonila em 12 ml de tolueno é esfriada para 0°C e 0,058 g (0,9 mmol) de azida de sódio são adicionados. A mistura de reação é aquecida para a TA e a agitação continuada durante 1 h. Após o que, a mistura é aquecida para 80°C, 1,88 ml (20 mmoles) de terc-butanol são adicionados e a agitação continuada durante 1 h. Para o processamento, a mistura é esfriada, diluída com acetato de etila e consecutivamente extraída com solução saturada de hidrogencarbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto bruto como um sólido marrom. Para purificação, o material obtido é cromatografado sobre sílica-gel usandose uma mistura a 2:1 de n-hexano e acetato de etila como o eluente. Foram obtidos 0,13 g (55% da teoria) de terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(4-benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbâmico como um sólido branco. EM: m/e = 400(M+NH4)+.
d) terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pírrolidin-3-il]-carbâmico
Uma solução de 82 mg (0,2 mmol) de terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(4-benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbâmico em 2 ml de THF é hidrogenada na presença de 7 mg paládio sobre carvão (10%) em pressão ambiente e TA durante 18 h. Para o processamento, a mistura de reação é filtrada sobre Dicalit, então, evaporada sob pressão reduzida. O terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbâmico bruto é obtido como um óleo incolor, o qual é diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação e caracterização.
e) terc-butil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico
Uma solução de 62 mg (0,21 mmol) do terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbâmico bruto em 3 ml de 2butanona é tratada com 0,031 ml (0,23 mmol) de brometo de 3-fluorobenzila e 59 mg (0,42 mmol) de carbonato de potássio e a mistura é agitada a 50°C durante 18 h. Para o processamento, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. Para purificação, o material obtido é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 2:1 de n19 hexano e acetato de etila como o eluente. Foram obtidos 61 mg (72% da teoria) de terc-butil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidin-3-il}-carbâmico como um sólido branco. EM: m/e = 401 (M+H)+.
f) cloridrato de (RS)-4-Amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
Uma solução de 49 mg (0,12 mmol) de terc-butil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico em 1 ml de dioxano é tratada com 0,10 ml de ácido clorídrico (37%). A solução amarelada é aquecida para 45°C durante 1 h. Para o processamento, a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo sólido é triturado com éter. Após filtração e secagem, 33 mg (79% da teoria) de cloridrato de (RS)4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona são obtidos como um sólido branco. EM: m/e = 301 (M+H)+.
g) (RS)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
Uma solução de 25 mg (0,07 mmoles) de cloridrato de (RS)-4amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona em 1 ml de diclorometano é tratada com 22 pl (0,16 mmol) de trietilamina e esfriada para 0°C. A essa solução, 6 pl (0,08 mmol) de cloreto de acetila são adicionados e agitação a 0°C é continuada durante 30 min. Para o processamento, a mistura de reação é tratada com 2 ml de solução de hidróxido de amônio, a fase orgânica separada, após o que, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. Para purificação, o material obtido é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 95:5 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 20 mg (78% da teoria) de (RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco. EM: m/e = 343 (M+H)+.
Exemplo 2: (S)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) ácido (RS)-1 -(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico Em uma panela metálica, 257,0 g (2,355 moles) de 4-aminofenol e 301,75 g (2,32 moles) de ácido itacônico são misturados na forma sólida. Sob agitação com uma espátula de metal, a mistura é cuidadosamente aquecida sobre uma chapa de aquecimento. A 110-120°C, a reação exotérmica começa a entrar em ebulição e, enquanto a temperatura se eleva para 150°C, a massa de reação se torna um sólido bege. O produto arenoso é deixado esfriar para a TA dentro de 1-2 horas. O ácido (RS)-1-(4-hidróxi-fenil) -5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação ou caracterização.
b) metil éster de ácido (RS)-1-(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina3-carboxílico em um fraco com 4 gargalos de 10 I equipado com um condensador de refluxo, um termômetro e um agitador mecânico, o ácido (RS)-1-(4hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico bruto é dissolvido em uma mistura de 5000 ml de metanol, 24 ml de ácido sulfúrico concentrado e 400 ml de 2,2-dimetoxipropano e agitado sob refluxo durante 2 h. Para o processamento, a solução de reação é reduzida até metade de seu volume através de destilação, então, transferida para um vaso de 20 I. Sob agitação a 40°C, uma mistura de 2500 ml de água/gelo (1:1) é adicionada. A cristalização começa imediatamente e, após o que, os cristais brancos finos são coletados em um funil com filtro. Eles são lavados com um total de 2000 ml de água gelada até que o filtrado se toma incolor e neutro. O produto bem prensado e pré-seco do funil com filtro é seco sob pressão reduzida a fim de proporcionar 980 g (84% da teoria, 2 etapas) do metil éster de ácido (RS)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco; EM: m/e = 234 (M+ H)+.
c) metil éster de ácido (R)-1-(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3carboxílico e ácido (S)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Uma suspensão de 50,22 g (213,5 mmoles) de metil éster de ácido (RS)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (98% HPLC) em 500 ml de ciclohexano é agitada moderadamente. Através da adição de 2,0 I de tampão de cloreto de sódio a 0,1 M, sulfato de magnésio a 50 mM, fosfato de potássio a 3 mM, pH de 6,0, uma emulsão/suspensão é formada e reajustada para um pH de 6,0. A temperatura é ajustada para 30°C. Hidrólise é iniciada através da adição de 201 mg de colesterase de Candida cilindracea e o pH mantido constante a 6,0 através da adição controlada de solução de
NaOH a 0,1 N (pH-inicial) sob agitação moderada. Após um consumo total de 1016 ml de agente de titulação (durante a noite; conversão de 48,6%), a mistura de reação é extraída com 3,5 I e 2 x 2,5 I de diclorometano e subseqüentemente com 3,5 I de acetato de etila. As fases combinadas de diclorometano são secas sobre sulfato de sódio, evaporadas e secas sobre HV a fim de proporcionar 22,5 g (95,6 mmoles; 44,8%) de cristais brancos de (R)1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila; pureza: HPLC: >99%; integridade óptica: 96,3% e.e.; [a]D = -27,7° (c = 1,02; EtOH); EM: 235,1.
A fase aquosa é ajustada para um pH de 2,2 com ácido clorídrico a 32% e extraída 3 x 3,5 I de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, evaporadas e secas sobre HV a fim de proporcionar 21,9 g (99,0 mmoles; 46,4%) de ácido (S)-1-(4-hidróxi-fenil)5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico; pureza: HPLC: >99%; integridade óptica 99,1 % e.e.; [a]D = 25,4° (c = 1,05; EtOH); EM: 221,1.
Uma mistura de 26 g (117,5 mmoles) de ácido (S)-1-(4-hidróxifenil)-5-oxo-pinOlidina-3-carboxílico, 0,66 ml de ácido sulfúrico e 100 ml de dimetoxipropano em 700 ml de metanol é aquecida para refluxo por 3 horas. Para processamento, a mistura de reação é reduzida a 4/5 de seu volume, então o resíduo é adicionado sob agitação a uma mistura de gelo é água. O produto precipitado é coletado em um funil com filtro, lavado com água fria e finalmente seco sob vácuo elevado a fim de proporcionar 23,7 g (86% de teoria) de metil éster de ácido (S)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco; EM: m/e=234 (M+H)+; integridade óptica: 97,4% C.C..
d) metil éster de ácido (S)-1-(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3carboxílico
e) metil éster de ácido (S)-1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Uma solução de 14,23 g (110,6 mmoles) de álcool 3-flúor-benzílico e 27,19 g (108,8 mmoles) de trifenilfosfina em 150 ml de tetrahidrofurano é adicionada gota a gota dentro de 50 min sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C a uma solução de 23,65 g (100,5 mmoles) de metil éster de ácido (S)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico e 21,62 g (100,5 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropila em 200 ml de tetrahidrofurano. A mistura é deixada aquecer para a TA e a agitação é continuada durante 18 horas. Para o processamento, a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo sólido é triturado em 400 ml de éter para deixar um sólido branco consistindo principalmente no produto e óxido de trifenilfosfina. Após filtração, o material sólido é triturado em 100 ml de metanol gelado a fim de proporcionar 23,5 g (68% da teoria) de metil éster de ácido (S)-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco [EM: m/e= 344 (M+H)+] junto com vestígios de trifenilfosfina e hidrazodicarboxilato de diisopropila.
f) ácido (S)-1 -[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Uma solução de 25,61 g (74,6 mmoles) de metil éster de ácido (S)-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em 650 ml de dioxano é tratada com 175 ml de ácido clorídrico (37%). A mistura é aquecida a 50°C durante 18 h em um frasco fechado. Para o processamento, a solução é evaporada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o ácido bruto como um sólido amarelo. Para purificação, o ácido bruto é triturado a 0°C em 50 ml de acetato de etila. O sólido é coletado em um funil com filtro e, então, seco sob vácuo elevado a fim de proporcionar 20,3 g (82% da teoria) de ácido (S)-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido amarelado; EM: m/e=330 (M+H)+.
g) cloridrato de (S)-4-Amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
Uma solução de 20,0 g (61 mmoles) de ácido (S)-1 -[4-(3-flúorbenzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em 300 ml de dioxano é tratada com 6,7 ml (61 mmoles) de N-metilmorfolina. Após o que, a mistura de reação é esfriada para -8°C e 8,14 ml (61 mmoles) de cloroformato de isobutila são adicionados. Após agitação durante 5 min, uma solução de 7,98 g (121 mmoles) de azida de sódio em 40 ml água é adicionada enquanto a temperatura se eleva para 0°C. Após agitação durante 70 min a 0°C, a sus23 pensão é filtrada sobre Dicalit. O filtrado é diluído com 700 ml de tolueno e transferido para um funil separatório. A câmara orgânica é separada, então, lavada duas vezes com 250 ml de uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio e duas vezes com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Após o que, a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e, após adição de 400 ml de tolueno, o solvente e álcool isobutílico residuais são evaporados até um volume final de cerca de 350 ml. A solução é aquecida gradualmente para 80°C e mantida nessa temperatura durante 70 min. Após esfriar, a solução do isocianato intermediário é concentrada até cerca de 300 ml e é adicionada gota a gota a uma solução de 25,4 ml de ácido clorídrico (37%) em 100 ml de dioxano enquanto se aquece para 45°C. Finalmente, após adição completa, a temperatura é elevada para 60°C durante 1 hora e o cloridrato já começa a se precipitar. A mistura é esfriada para 0°C e o material sólido formado é coletado sobre um funil com filtro. Após lavagem com terc-butilmetiléter, o produto é seco sob vácuo elevado. Foram obtidos 14,6 g (71% da teoria) de cloridrato de (S)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)fenil]-pirrolidin-2-ona como um sólido branco. EM: m/e= 301 (M+H)\
h) (S)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 g), a acetilação de cloridrato de (S)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin2-ona proporciona a (S)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida como um sólido branco cristalino. EM: m/e= 343 (M+H)+.
Exemplo 3: (R)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) metil éster de ácido (R)-1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2e), a alquilação de metil éster de ácido (R)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico [Exemplo 2c)] com álcool 3-fluorobenzílico proporciona metil éster de ácido (R)-1 -[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco. EM: m/e=344 (M+H)+.
b) ácido (R)-1 -[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 f), a hidrólise de metil éster de ácido (R)-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico com ácido clorídrico (37%) em dioxano proporciona o ácido (R)-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco. EM: m/e=330 (M+H)+.
c) cloridrato de (R)-4-Amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 g), a reestruturação de Curtius de ácido (R)-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico proporciona o cloridrato de (R)-4-amino-1-[4-(3-flúorbenzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona como um sólido branco. EM: m/e=301 (M+H)+.
d) (R)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1g), a acetilação de cloridrato de (R)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin -2-ona proporciona a (R)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida como um sólido branco cristalino. EM: m/e= 343 (M+H)+.
Exemplo 4: (RS)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
A mistura de 190 mg (1,9 mmol) de anidrido de ácido acético e 108 mg (2,3 mmoles) de ácido fórmico é preparada a 0°C, então, aquecida para 60°C durante 2 horas. Após esfriar para a TA, a solução é diluída com 1 ml de tetrahidrofurano seco, antes que uma solução de 215 mg (0,7 mmol) de (RS)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 1f)j em 2 ml de diclorometano seja adicionada (a amina é obtida a partir do cloridrato correspondente após tratamento com trietilamina e extração de uma mistura de diclorometano e água). A suspensão formada é agitada durante 1 hora. Para o processamento, a mistura de reação é diluída com diclorometano e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Foram obtidos 126 mg (54% da teoria) de (RS)-N-{1 -[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida como um sólido branco. EM: m/e= 329 (M+H)+.
Exemplo 5: (S)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 4, a acilação de (S)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 2g)] proporciona (S)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida como um semi-sólido branco (rendimento de 81% da teoria). EM: m/e= 329 (M+H)+.
Exemplo 6: (R)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 4, a acilação de (R)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 3c)] proporciona (R)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}formamida como um sólido amarelo claro (rendimento de 94% da teoria). EM: m/e= 329 (M+H)+.
Exemplo 7: metil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidin-3-il}-carbâmico
Uma solução de 250 mg (0,74 mmoles) de cloridrato de (RS)-4amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 1 f)] em 12 ml de diclorometano é esfriada para 0°C e sucessivamente tratada com 226 μΙ (1,6 mmol) de trietilamina e 64 μΙ (0,8 mmol) de cloroformato de metila. A mistura é deixada aquecer para a TA e agitada durante 1 hora. Para o processamento, diclorometano e água são adicionados à mistura de reação. A câmara orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Foram obtidos 203 mg (76% da teoria) de metil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-flúorbenzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico como um sólido branco. EM: m/e=359 (M+H)+.
Exemplo 8: (RS)-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-uréia
Uma solução de 250 mg (0,74 mmol) de cloridrato de (RS)-4-amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 1f)] em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é esfriada para 0°C e sucessivamente tratada com
386 μΙ (2,2 mmoles) de N-etil-diisopropilamina e 307 μΙ (2,2 mmoles) de trimetil-sililisocianato. A mistura é deixada aquecer para a TA e agitada durante 4 horas. Para o processamento, a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo vermelho é dissolvido em diclorometano e a fase orgânica lavada com água. Após separação da camada orgânica e secagem sobre sulfato de sódio, ela é evaporada a fim de proporcionar um óleo vermelho. Para purificação, o produto bruto é cromatografado sobre sílica-gel usando-se um gradiente de uma mistura a 95:5 a 90:10 de diclorometano e metanol como o eluente. Após a cromatografia, além disso, o produto é triturado em acetato de etila e hidrogencarbonato de sódio em TA. Foram obtidos 153 mg (60% da teoria) de (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]5-oxo-pirrolidin-3-il}-uréia como um sólido branco. EM: m/e=344 (M+H)+. Exemplo 9: (RS)-N-{1-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-metanossulfonamida
Uma solução de 250 mg (0,74 mmol) de cloridrato de (RS)-4amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 1f)] em 8 ml de diclorometano é esfriada para 0°C e sucessivamente tratada com 226 μΙ (2,2 mmoles) de trietilamina e 64 μΙ (2,2 mmoles) de cloreto de metanossulfonila. A mistura é agitada durante 30 min a 0°C. Para o processamento, a mistura de reação é lavada duas vezes com água, a camada orgânica é separada e seca sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o material bruto é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 98:2 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 235 mg (84% da teoria) de (RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pírrolidin-3-il}metanossulfonamida como um sólido branco. EM: m/e=377 (M-H)+.
Exemplo 10: (S)-2-Flúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}
-acetamida
Uma solução de 100 mg (0,3 mmol) de cloridrato de (S)-4amino-1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 2g)] em 0,3 ml de N,N-dimetilaformamida é tratada sucessivamente com 100 μΙ (0,6 mmol) de N-etil-diisopropilamina e 55 μΙ (0,6 mmol) de fluoroacetato de metila. A suspensão bege resultante é aquecida para 50°C durante 18 horas. Para o processamento, a mistura de reação é evaporada, após o que, o resíduo é dissolvido em diclorometano e a solução lavada com 1 ml de ácido clorídrico (1N). A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Para purificação, o produto bruto é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 98:2 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 30 mg (28% da teoria) de (S)-2-flúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco. EM: m/e =378 (M+NH4)+.
Exemplo 11: (S)-2,2-Diflúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il} -acetamida
Uma solução de 103 mg (0,3 mmol) de cloridrato de (S)-4-amino -1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 2g)] em 0,5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é tratada sucessivamente com 180 μΙ (1,0 mmol) de N-etil-diisopropilamina, 20 μΙ (0,3 mmol) de ácido difluoroacético e 102 mg (0,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU) em TA e, após o que, agitada durante 6 horas. Para o processamento, a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em 3 ml de diclorometano e a solução é lavada com 1,5 ml de uma solução saturada de hidrogenato de sódio e com 1,5 ml de ácido clorídrico (0,1 N). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Para purificação, o material bruto é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 98:2 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 21 mg (18% da teoria) de (S)-2,2-diflúor-N-{1-[4-(3-flúorbenzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco. EM: m/e=396 (M+NH4)+.
Exemplo 12: (S)-2,2,2-triflúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin -3-il}-acetamida
Uma solução de 10 mg (0,3 mmol) de cloridrato de (S)-4-amino1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 2g)] em 2,5 ml de diclorometano é esfriada para 0°C e tratada sucessivamente com 90 μΙ (0,6 mmol) de trietilamina e 50 μΙ (0,33 mmol) de anidrido de ácido trifluoroacético. A mistura de reação é deixada aquecer para a TA e agitada no total du28 rante 3,5 horas. Para o processamento, a mistura de reação é diluída com 2 ml de diclorometano. A solução resultante é lavada duas vezes com 2 ml de água, a camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Para purificação, o material bruto é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 98:2 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 60 mg (51% da teoria) de (S)-2,2,2-triflúor-N-{1-[4-(3-flúorbenzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco. EM: m/e=414 (M+NH4)+.
Exemplo 13: (RS)-N-{1-[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) metil éster de ácido (RS)-1-[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
Uma solução de 5,0 g (21,3 mmoles) de metil éster de ácido (RS)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico [Exemplo 2 b)] em 200 ml de 2-butanona é tratada com 3,55 ml (27,6 mmoles) de brometo de 4fluorobenzila e 5,88 g (42,5 mmoles) de carbonato de potássio e a mistura é agitada a 90°C durante 3 horas. Para o processamento, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída com água. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. Para purificação, o material obtido é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 98:2 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 7,18 g (98% da teoria) de metil éster de ácido (RS)-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco. EM: m/e = 344 (M+H)+.
b) ácido (RS)-1 -[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Uma suspensão de 7,12 g (20,7 mmoles) de metil éster de ácido (RS)-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em 10,3 ml de uma solução de hidróxido de sódio (1N) é preparada e tetrahidrofurano é adicionado até que uma solução transparente seja obtida. A mistura é aquecida para 50°C durante 1 hora. Para o processamento, o tetrahidrofurano é evaporado sob pressão reduzida. A suspensão branca obtida é diluída com água, então, filtrada. O produto branco é tratado com tolueno e evaporado sob pressão reduzida para remover a maioria da água. A destilação azeotrópica é repetida três vezes. Foram obtidos 5,78 g (85% da teoria) de ácido (RS)-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico ácido como um sólido branco.
c) terc-butil éster de ácido (RS)-{1-[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico
Uma solução de 5,16 g (15,7 mmoles) de ácido (RS )-1-(4-(4flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em 70 ml de tetrahidrofurano é tratada com 1,76 ml (15,7 mmoles) de N-metilmorfolina. Após o que, a mistura de reação é esfriada para -10°C e 2,08 ml (15,7 mmoles) de cloroformato de isobutila são adicionados. Após agitação durante 3 min, uma solução de 2,06 g (31,3 mmoles) de azida de sódio em 10 ml de água são adicionados enquanto a temperatura é elevada para 0°C. Após agitação durante 45 min a 0°C, a suspensão é diluída com 200 ml tolueno e transferida para um funil separatório. A camada orgânica é lavada duas vezes com 1000 ml de uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio e duas vezes com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Após o que, a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado até um volume final de cerca de 80 ml. A solução é aquecida gradualmente para 80°C e mantida nessa temperatura durante 30 min. Após o que, 35,3 ml (376 mmoles) de terc-butanol são adicionados e a mistura é agitada a 80°C durante 18 horas. Então, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 98:2 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 4,82 g (77% da teoria) de terc-butil éster de ácido (RS)-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico como um sólido branco. EM: m/e= 401 (M+H)+.
d) cloridrato de (RS)-4-Amino-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 f), a divagem do grupo terc-butoxicarbonila do terc-butil éster de ácido (RS )-(1-(4(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbâmico sob condições ácidas proporciona o cloridrato de (RS)-4-amino-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona como um sólido branco (rendimento de 80% da teoria). EM: m/e = 301 (M+H)+.
e) (RS)-N-{1-[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 g), a acetilação de (R)-4-amino-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona proporciona a (RS)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco (rendimento de 98% da teoria). EM: m/e= 343 (M+H)+. Exemplo 14: (R)-N-{1-[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida e (S)-N-{1 -[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida
A separação de 0,25 g (0,7 mmol) dos dois enantiômeros (RS)N-{1 -[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida (Exemplo 13) é realizada sobre uma coluna de HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK® AD, pressão: 17 bar, fluxo : 35 ml/min) usando-se uma mistura a 4:1 de nheptano e etanol como o eluente. Foram obtidos 100 mg (39% da teoria) do primeiro isômero eluindo, (R)-(+)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida [EM: m/e = 343 (M+ + H)] e 90 mg (35% da teoria) do outro isômero eluindo, (S)-(-)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin3-il}-acetamida [EM: m/e = 343 (M+H)+], cada um como um sólido branco. Exemplo 15: (RS)-N-{1-[4-(4-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 4a), a acilação de cloridrato de (RS)-4-amino-1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona [Exemplo 13 d)] proporciona (RS)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo -pirrolidin-3-íl}-formamida como um sólido branco (rendimento de 77,5% da teoria). EM: m/e= 328 (M+H)+.
Exemplo 16: (RS)-N-[1-(4-Benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
a) cloridrato de (RS)-4-Amino-1-(4-benzilóxi-fenil)-pirrolidin-2-ona De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 f), a divagem do grupo terc-butoxicarbonila do terc-butil éster de ácido (RS)-[1-(431 benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbâmico [Exemplo 1 c)] proporciona o cloridrato de (RS)-4-amino-1-(4-benzilóxi-fenil)-pirrolidin-2-ona como um sólido branco (rendimento de 84% da teoria).
b) (RS)-N-[1-(4-Benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 g), a acetilação do cloridrato de (RS)-4-amino-1-(4-benzilóxi-fenil)-pirrolidin-2-ona proporciona a (RS)-N-[1-(4-benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida como um sólido branco (rendimento de 21% da teoria). EM: m/e= 325 (M+H)+. Exemplo 17: (RS)-N-{1-[4-(2-Flúor-benzilóxi-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) metil éster de ácido (RS)-1-[4-(2-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 a), a alquilação do metil éster de ácido (RS)-1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3carboxílico [Exemplo 2 b)] com brometo de 2-fluorobenzila usando-se carbonato de césio como a base em TA proporciona metil éster de ácido (RS)-1[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido amarelo claro (rendimento de 82% da teoria).
b) ácido (RS)-1-[4-(2-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 b), a hidrólise do metil éster de ácido (RS)-1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico proporciona o ácido (RS)-1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-feníl]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (rendimento de 82% da teoria).
c) cloridrato de (RS)-4-Amino-1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 g), a reestruturação de Curtius do ácido (RS)-1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico e a hidrólise do isocianato intermediário proporciona o cloridrato de (RS)-4-amino-1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona como um sólido branco (rendimento de 85% da teoria). EM: m/e= 301 (Μ+Η)+.
d) (RS)-N-{1-[4-(2-Flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 g), a acetilação de (R)-4-amino-1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona proporciona a (RS)-N-{1-[4-(2-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco (rendimento de 98% da teoria). EM: m/e= 343 (M+H)+. Exemplo 18: (RS)-(E)-N-(1 -{4-[2-(3-Flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il) acetamida
a) (E)-1 -Flúor-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benzeno
Uma suspensão de 677 mg de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 55%) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é esfriada para 0°C. Após o que, 5,61 g (20,5 mmoles) de (4-nitrobenzil)fosfonato de dietila são adicionados aos poucos. A mistura de reação é deixada aquecer para a TA e agitada durante 1,5 horas. Após o que, a mistura é esfriada para -10°C e uma solução de 1,5 g (12,1 mmoles) de 3-fluorobenzaldeído em 5 ml de N,Ndimetilaformamida é adicionada gota a gota. A agitação é continuada durante 30 min a 0°C, então, em TA. Para o processamento, gelo e acetato de etila são adicionados à mistura de reação. A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o produto cristalino bruto o qual, após recristalização a partir de uma mistura de éter e heptano, proporciona 2,41 g (82% da teoria) de (E)-1flúor-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benzeno como um sólido amarelo; EM: m/e= 243(M)+.
b) (E)-4-[2-(3-Flúor-fenil)-vinil]-fenilamina
Uma solução de 2,41 g (10 mmoles) de (E)-1-flúor-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benzeno em 25 ml de acetato de etila é submetida a fluxo com argônio e, após o que, hidrogenada em TA e pressão atmosférica durante 4 horas usando-se 0,241 g de platina sobre carbono (5%) como o catalisador. Para o processamento, o catalisador é filtrado sobre Dicalit e a solução resultante é evaporada sob pressão reduzida. O material sólido obtido é cristalizado a partir de uma mistura de éter e heptano a fim de proporcionar 1,32 g (62,5% da teoria) de (E)-4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenilamina como um sólido laranja; EM: m/e = 213 (M)+.
c) ácido (RS)-(E)-1 -{4-[2-(3-Flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Uma mistura de 600 mg (2,8 mmoles) de (E)-4-[2-(3-flúor-fenil)vinilj-fenilamina e 366 mg (2,8 mmoles) de ácido itacônico é aquecida para 130°C. Após 1 hora, o material fundido é esfriado para a TA e, após o que, o sólido resultante é triturado com acetato de etila a fim de proporcionar 568 mg (62 % da teoria) de ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxopirrolidina-3-carboxílico como um pó amarelo fino; EM: m/e = 324 (M-H)+.
d) terc-butil éster de ácido (RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-Flúor-fenil)-viniljfenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbâmico
Uma solução de 150 mg (0,46 mmoles) de ácido (RS)-(E)-1-{4[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em 2 ml de tetrahidrofurano é esfriada para -15°C e 63 mg (0,46 mmoles) de cloroformato de isobutila são adicionados gota a gota. Após 5 min, uma solução de 60 mg (0,92 mmol) de azida de sódio em 0,5 ml água é adicionada. A mistura é agitada a 0°C durante 45 min, então, deixada aquecer para a TA. Tolueno é adicionado e a solução diluída é lavada com uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio. A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 5 ml de tolueno e a solução aquecida para 80°C. Após 30 min, 1,1 ml (1,2 mmoles) de terc-butanol são adicionados e o aquecimento é continuado durante 18 horas. Para o processamento, a mistura de reação é evaporada e o produto bruto diretamente cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 95:5 de diclorometano e metanol como o eluente. Após cristalização a partir de éter, 104 mg (57% da teoria) de terc-butil éster de ácido (RS)-(E)- (1-{4[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbâmico são obtidos como um sólido amarelo claro; EM: m/e=397 (M+H)+.
e) cloridrato de (RS)-(E)-4-Amino-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil} -pirrolidin-2-ona
Uma solução de 104 mg (0,26 mmol) de terc-butil éster de ácido (RS)-(E)- (1 -{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidiη-3-il)-carbâmico em 2,5 ml de tetrahidrofurano é tratada com 192 mg de ácido clorídrico (37%). A mistura é aquecida para 45°C durante 2 horas, então, deixada sob agitação durante 18 horas em TA. O produto se precipita parcialmente de uma mistura de reação a qual é evaporada a fim de proporcionar o cloridrato bruto. Esse é recristalizado a partir de éter a fim de proporcionar 74 mg (85% da teoria) de cloridrato de (RS)-(E)-4-amino-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-pirrolidin-2-ona como um sólido branco; EM: m/e=297 (M+H)+.
f) (RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-Flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3il)-acetamida
Uma suspensão de 61 mg (0,18 mmol) de cloridrato de (RS)-(E)4-amino-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-pirrolidin-2-ona em 2,5 ml de diclorometano é tratada com 45 mg (0,44 mmol) de trietilamina. A mistura é esfriada para 0°C e, após o que, 20 mg (0,26 mmol) de cloreto de acetila são adicionados. Após 1 hora a 0°C, a mistura é deixada aquecer para a TA e é diluída com diclorometano. Após lavagem com água, a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto é cristalizado a partir de éter a fim de proporcionar 49 mg (78% da teoria) de (RS)-(E)-N(1 -{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida como um sólido marrom claro; EM: m/e=339 (M+H)+.
Exemplo 19: (RS)-N-(1-{4-[2-(3-Flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida
a) 4-[2-(3-Flúor-fenil)-etil]-fenilamina
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 18b), a hidrogenação de (E)-1-flúor-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benzeno [Exemplo 18a)] usando-se paládio sobre carvão (10%) durante 5 horas e simultânea redução da ligação dupla proporciona quantitativamente 4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]fenilamina como um sólido amarelo. EM: m/e= 215 (M)+.
b) ácido (RS)-1 -{4-[2-(3-Flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3carboxílico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 18c), a reação de 4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenilamina com ácido itacônico proporciona o ácido (RS)-1 -{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido marrom claro; EM: m/e= 326 (M-H)+.
c) terc-butil éster de ácido (RS)-(1 -{4-[2-(3-Flúor-fenil)-etil]-fenil}5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbâmico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 18d), a reestruturação de Curtius do ácido (RS)-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo -pirrolidina-3-carboxílico e o tratamento do isocianato intermediário com tercbutanol proporciona o terc-butil éster de ácido (1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbâmico como um sólido esbranquiçado (rendimento de 36% da teoria); EM: m/e= 399 (M+H)+.
d) cloridrato de (RS)-4-Amino-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 18e), a divagem do grupo terc-butoxicarbonila por ácido clorídrico proporciona o cloridrato de (RS)-4-amino-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-pirrolidin-2-ona como um sólido esbranquiçado (rendimento de 67,5% da teoria). EM: m/e= 299 (M+H)+.
e) (RS)-N-(1-{4-[2-(3-Flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 18f), a acetilação da (RS)-4-amino-1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-pirrolidin-2-ona proporciona a (RS)-N-(1 -{4-[2-(3-flúor-feniI)-etil]-fenil}-5-oxo-pirroIidin-3-il)-acetamida como um sólido branco após cristalização em éter (rendimento de 85.6% da teoria). EM: m/e= 341 (M+H)+.
Exemplo 20: (RS)-N-{1-[6-(4-Flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il} -acetamida
a) 2-(4-Flúor-benzilóxi)-5-nitro-piridina
De uma maneira análoga àquela descrita no Journal of Medicinal Chemistry 33:2087-2093 (1990), a reação de álcool 4-fluorobenzílico ao invés de álcool benzílico com 2-cloro-5-nitropiridina proporciona a 2-(4-flúorbenzílóxi)-5-nitro-piridina como um sólido amarelo.
b) 6-(4-Flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilamina
Uma mistura de 0,70 g (2,8 mmoles) de 2-(4-flúor-benzilóxi)-5nitro-piridina e 2,36 g (4,2 mmoles) de pó de ferro em 35 ml de água e 0,7 ml de ácido acético é aquecida sob refluxo durante 4 horas. Para o processamento, a mistura de reação é tratada sob agitação vigorosa com água e acetato de etila, após o que, filtrada sobre uma camada de Dicalit. A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. Foram obtidos 0,28 g (45% da teoria) de 6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilamina como um sólido esverdeado, o qual usado na próxima etapa sem outra purificação.
c) ácido (RS)-1 -[6-(4-FIúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina -3-carboxílico
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1a), a reação de 6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilamina com ácido itacônico proporciona ácido (RS)-1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como um sólido verde (rendimento de 47% da teoria).
d) cloridrato de (RS)-4-Amino-1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]pirrolidin-2-ona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 g), a reestruturação de Curtius de ácido (RS)-1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5oxo-pirrolidina-3-carboxílico e tratamento do isocianato intermediário proporciona cloridrato de (RS)-4-amino-1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-pirrolidin2-ona como um sólido amarelo claro.
e) (RS)-N-{1-[6-(4-Flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 g), a acetilação de dicloridrato de (RS)-4-amino-1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]pirrolidin-2-ona proporciona (RS)-N-{1 -[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco (rendimento de 37% da teoria). EM: m/e= 344 (M+H)+.
Exemplo 21: (S)-N-{1-[4-(3-Cloro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) (S)-N-[1 -(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
Uma solução de 4,67 g (13,6 mmoles) de (S)-N-{1-[4-(3-flúorbenzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida em 500 ml de tetrahidrofurano é hidrogenada na presença de 726 mg de paládio sobre carvão (10%) em pressão ambiente e TA durante 18 horas. A reação não estando completa, o catalisador é filtrado sobre Dicalit e mais 726 mg de paládio sobre carvão (10%) são adicionados. Para o processamento, a mistura de reação é filtrada sobre Dicalit, então, evaporada sob pressão reduzida. A (S)-N-[1-(4-hidróxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida bruta é obtida como um sólido esbranquiçado, o qual é diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. EM: m/e=235 (M+H)+
b) (S)-N-{1-[4-(3-Cloro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
Uma solução de 15 mg (0,064 mmol) de (S)-N-[1-(4-hidróxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida em 30 ml de acetona é tratada com 0,01 ml (0,074 mmol) de brometo de 2-clorobenzila e 22 mg (0,067 mmol) de carbonato de césio e a mistura é agitada a 40°C durante 4 horas. Para o processamento, a mistura de reação é filtrada e evaporada até secagem. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel usando-se uma mistura a 19:1 de diclorometano e metanol como o eluente. Foram obtidos 17 mg (72% da teoria) de (S)-N-{1 -[4-(3-cloro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida como um sólido branco. EM: m/e = 359,3 (M+H)+.
Exemplo 22: (S)-N-{1-[4-(2,6-Difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il} acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 21b), começando a partir de (S)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida [exemplo 21a], o composto do título é preparado através de alquilação com brometo de 2,6-difluorobenzila e carbonato de césio a 40°C durante a noite. Rendimento de 85% da teoria como um sólido branco. EM: m/e= 361,3 (M+H)+.
Exemplo 23: (S)-N-{5-Oxo-1-[4-(2,4,6-triflúor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 21b), co38 meçando a partir de (S)-N-[1-(4-Hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida [exemplo 21a], o composto do título é preparado através de alquilação com brometo de 2,4,6-triflúorbenzila e carbonato de césio a 40°C durante a noite. Rendimento de 53% da teoria como um sólido branco. EM: m/e= 379,4 (M+H)+.
Exemplo 24: (S)-N-{1-[4-(3-Metóxi-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pinOlidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 21b), começando a partir de (S)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida [exemplo 21a], o composto do título é preparado através de alquilação com brometo de 3- metóxibenzila e carbonato de césio a 40°C durante a noite. Rendimento de 58% da teoria como um sólido branco. EM: m/e= 355,2 (M+H)+.
Exemplo 25: (S)-N-{5-Oxo-1-[4-(4-triflúormetil-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 21b), começando a partir de (S)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida [exemplo 21a], o composto do título é preparado através de alquilação com brometo de 4-(trifluorometil)benzila e carbonato de césio a 40°C durante a noite. Rendimento de 55% da teoria como um sólido branco. EM: m/e= 393,3(M+H)+.
Exemplo 26: (S)-N-{1-[4-(4-Metil-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 21b), começando a partir de (S)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida [exemplo 21a] o composto do título é preparado através de alquilação com brometo de 4-metilbenzila e carbonato de césio a 40°C durante a noite. Rendimento de 83% da teoria como um sólido branco. EM: m/e= 339,1 (M+H)+.
Exemplo 27: (S)-N-{1-[4-(3-Ciano-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 21b), co39 meçando a partir de (S)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida [exemplo 21a], o composto do título é preparado através de alquilação com 3-(bromometil)benzonitrila e carbonato de césio a 40°C durante a noite. Rendimento de 91% da teoria como um sólido amarelo claro. EM: m/e= 350,3(M+H)+.
Exemplo A: Comprimidos
Comprimidos da seguinte composição são preparados de uma maneira convencional:
mg/Comprimido ingrediente ativo 100 lactose em pó 95 amido de milho branco 35
Polivinilpirrolidona 8
Carbóximetilamido Na 10
Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 250
Exemplo B: Comprimidos
Comprimidos da seguinte composição são produzidos de uma maneira convencional:
ingrediente ativo mg/Comprimido 200
lactose em pó 100
amido de milho branco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carbóximetilamido Na 20
Estearato de magnésio 4
Peso do comprimido 400
Exemplo C: Cápsulas Cápsulas da seguinte composição são produzidas:
ingrediente ativo mg/Cápsula 50
lactose cristalina 60
Figure BRPI0314631B1_D0008
Figure BRPI0314631B1_D0009
celulose microcristalina Talco
Estearato de magnésio Peso da cápsula cheia
150
O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente misturados uns com os outros, peneirados e, após o que, o talco e estearato de magnésio são misturados. A mistura final é enchida em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.
Exemplo D: Solução para injeção
Uma solução para injeção pode ter a seguinte composição e é fabricada da maneira usual:
Substância ativa
HCIa 1N ácido acético NaCl fenol
1,0 mg 20,0 μΙ 0,5 mg 8,0 mg 10,0 mg
NaOHa 1N H2O
q.s. ad pH 5 q.s. ad 1 ml

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
na qual:
Q é =N- ou =C(R24)-;
X-Y é -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -CH2-O-;
R1, R11 e R1'2, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio-(C-i-C6)alquila, ciano, (C-i-C6)-alcóxi ou halogênio-(C-i-C6)-alcóxi;
R21, R22 e R23, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
R24 é hidrogênio, halogênio ou metila;
R3 é-NHR6;
R4 é hidrogênio; e
R6 é -C(O)H, -C(O)-(Ci-C3)-alquila, C(O)-halogênio-(CrC3)alquila, -C(O)O(C-i-C3)-alquila, -C(O)NH2 ou -SO2-(Ci-C3)-alquila;
bem como isômeros individuais, misturas racêmicas ou nãoracêmicas dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Q é =C(R24)-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X-Y é -CH2-O-,
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11 e R1 2 são hidrogênio, e R1 é hidrogênio ou halogênio.
5 12, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento e prevenção de mal de Alzheimer e demência senil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 11, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou prevenção de doenças.
5 (S)-N-{5-oxo-1-[4-(4-triflúormetil-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(4-metil-benziióxi)-fenil]-5-oxo-pirroiidin-3-il}-acetamida e (S)-N-{1-[4-(3-ciano-benzilóxi)-fenii]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R21, R22 e R23 são hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R24 é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é -NHR6 em que R6 é -C(O)H, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2F, C(O)-CHF2, -C(O)-CF3, -C(O)O-CH3, -C(O)-NH2 ou -SO2-CH3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a configuração (S)-.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
(RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (R) -N-{1-[4-(3-fiúor-benzilóxi)-fenii]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida, (S) -N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidín-3-il}-formamida, (R) -N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-i[}-formamida, metil éster de ácido (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}carbâmico, (RS)-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-uréia, (RS)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-metanossulfonamida, (S) -2-flúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-2,2-diflúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-2,2,2-triflúor-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida, (RS)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-ii}-acetamida, (R) -N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S) -N-{1-[4-(4-flúor-benziióxi)-feniI]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(4-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida, (RS)-N-[1-(4-benzilóxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-i!]-acetamida, (RS)-N-{1-[4-(2-flúor-benzilóxi-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida, (RS)-N-(1-{4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida, (RS)-N-{1-[6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1 -[4-(3-cioro-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N~{1-[4-(2,6-diflúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il} acetamida, (S)-N-{5-oxo-1-[4-(2,4,6-trif!úor-benzilóxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida, (S)-N-{1-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrotidin-3-ii}-acetamida,
10 16. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-N-{1-[4-(3-f!úor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}10 acetamida.
11, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de medicamentos para o tratamento e prevenção de doenças as quais são mediadas por inibidores de monoamina oxidase B.
11. Composto, caracterizado peio fato de que apresenta a fórmula (I*):
R3 na qual:
R1 é halogênio, halogênio-(Ci-C6)-alquila, ciano, (Ci-C6)-alcóxi ou halogênio-(Ci-C6)-alcóxi;
R21, R22, R23 e R24, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
R3é-NHR6;
R4é hidrogênio;
R6é -CO-(Ci-C3)-alquila ou -SO2-(C1-C3)-alquiia; e n é 0, 1, 2 ou 3;
bem como isômeros individuais, misturas racêmicas ou nãoracêmicas dos mesmos.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto, como definido na reivindicação 1 ou 11, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento e prevenção de doenças as quais são mediadas por inibidores de monoamina oxidase B.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
15 17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença é mal de Alzheimer ou demência senil.
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