PL216030B1 - Pochodne pirolidonu, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Pochodne pirolidonu, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL216030B1
PL216030B1 PL376021A PL37602103A PL216030B1 PL 216030 B1 PL216030 B1 PL 216030B1 PL 376021 A PL376021 A PL 376021A PL 37602103 A PL37602103 A PL 37602103A PL 216030 B1 PL216030 B1 PL 216030B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
oxopyrrolidin
fluorobenzyloxy
acetamide
hydrogen
Prior art date
Application number
PL376021A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376021A1 (pl
Inventor
Hans Iding
Synese Jolidon
Daniela Krummenacher
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Andrew William Thomas
Beat Wirz
Wolfgang Wostl
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL376021A1 publication Critical patent/PL376021A1/pl
Publication of PL216030B1 publication Critical patent/PL216030B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy pochodnych pirolidonu, środka farmaceutycznego zawierającego te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych w profilaktyce i leczeniu chorób.
Monoaminooksydaza (MAO, EC 1,4,3,4) jest zawierającym flawinę enzymem odpowiedzialnym za utleniające odaminowanie endogennych neuroprzekaźników monoaminowych, takich jak dopamina, serotonina, adrenalina lub noradrenalina, oraz amin śladowych, np. fenyloetyloaminy, jak również wielu ksenobiotyków aminowych. Enzym istnieje w dwóch postaciach, MAO-A i MAO-B, kodowanych przez różne geny [Bach i inni. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4934-4938, (1988)] i różniących się rozkładem w tkance, budową i specyficznością substratu. MAO-A ma wyższe powinowactwo do serotoniny, oktopaminy, adrenaliny i noradrenaliny; natomiast naturalnymi substratami dla MAO-B są fenyloetyloamina i tyramina. Sądzi się, że dopamina jest utleniana przez obydwie izoformy. MAO-B jest szeroko dostarczana do różnych narządów, w tym do mózgu [Cesura i Pletscher, Prog. Drug Research, 38, 171-297, (1992)]. Okazało się, że aktywność MAO-B w mózgu wzrasta z wiekiem. Ten wzrost przypisuje się glejozie związanej ze starzeniem [Fowler i inni, J. Neural. Transm., 49, 1-20, (1980)]. Na dodatek aktywność MAO-B jest znacznie wyższa w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera [Dostert i inni, Biochem. Pharmacol., 38, 555-561, (1989)] i stwierdzono, że jest silnie eksprymowana w astrocytach wokół płytek starczych [Saura i inni. Neuroscience, 70, 755-774, (1994)]. W tym kontekście, z uwagi na to, że utleniające odaminowanie pierwszorzędowych monoamin przez MAO prowadzi do powstawania NH3, aldehydów i H2O2, środków o ustalonej lub potencjalnej toksyczności, sugeruje się, że istnieje uzasadnienie do stosowania selektywnych inhibitorów MAO-B do leczenia otępienia i choroby Parkinsona. Hamowanie MAO-B powoduje zmniejszenie enzymatycznej inaktywacji dopaminy, a zatem przedłużenie dostępności neuroprzekaźnika w neuronach dopaminergicznych. Proces degeneracji związany z wiekiem oraz choroby Alzheimera i Parkinsona można również przypisywać stresowi oksydacyjnemu wskutek zwiększonej aktywności MAO, a zatem i zwiększeniu tworzenia się H2O2 w wyniku działania MAO-B. Tak więc inhibitory MAO-B mogą działać zarówno zmniejszając tworzenie się wolnych rodników, jak i podwyższając poziomy monoamin w mózgu.
Biorąc pod uwagę związek z MAO-B w zaburzeniach neurologicznych wymienionych powyżej, istnieje znaczne zainteresowanie wytworzeniem silnych i selektywnych inhibitorów, które pozwalałyby regulować tę aktywność enzymatyczną. Farmakologię pewnych znanych inhibitorów MAO-B opisali np. Bentue-Ferrer i inni w [CWS Drugs, 6, 217-236, (1996)]. Podczas gdy głównym ograniczeniem związanym z nieodwracalną i nieselektywną aktywnością inhibitora MAO jest konieczność zachowywania dietetycznych środków ostrożności z powodu ryzyka wywołania przełomu nadciśnieniowego na skutek spożywana nie zalecanej w diecie tyraminy, jak również potencjalne interakcje z innymi lekami [Gardner i inni, J. Clin. Psychiatry, 57, 99-104, (1996)], te szkodliwe działania uboczne w mniejszym stopniu dotyczą odwracalnych i selektywnych inhibitorów MAO, w szczególności MAO-B. Zatem istnieje zapotrzebowanie na inhibitory MAO-B o wysokiej selektywności i bez szkodliwych skutków ubocznych typowych dla nieodwracalnych inhibitorów MAO o niskiej selektywności względem enzymu.
Stwierdzono, że związki o ogólnych wzorach I i I* oraz ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny (zwane tutaj; substancjami czynnymi) są selektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy B.
Wynalazek dotyczy pochodnych pirolidonu o ogólnym wzorze I
w którym
Q oznacza =N- lub =C(R24)-;
PL 216 030 B1
X-Y oznacza -CH2-CH2-, -CH=CH- lub -CH2-O-;
1.1 1.2
R1, R1.1 i R1.2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową i (C1-C6)-alkoksyl;
22 23 każdy z R21, R22 i R23 oznacza atom wodoru;
R24 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub metyl;
R3 oznacza -NHR6;
R4 oznacza atom wodoru; a
R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-(C1-C3)-alkil, C(O)-chlorowco(C1-C3)alkil, -C(O)O(C1-C3)-alkil, -C(O)-NH2 lub -SO2-(C1-C3)-alkil;
jak również ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny.
Korzystne są pochodne, w których Q oznacza =C(R24)-.
Korzystne są pochodne, w których X-Y oznacza -CH2O-.
1.1 1.2 1
Korzystne są pochodne, w których R1.1 i R1.2 oznaczają atomy wodoru, a R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca.
22 23
Korzystne są pochodne, w których R21, R22 i R23 oznaczają atomy wodoru.
Korzystne są pochodne, w których R24 oznacza atom wodoru.
Korzystne są pochodne, w których R3 oznacza -NHR6, gdzie R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-CF3, -C(O)O-CH3, -C(O)-NH2 lub -SO2-CH3.
Korzystne są pochodne, które to pochodne mają konfigurację (S).
Korzystne są pochodne, wybrane z grupy obejmującej (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (R)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (R)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid.
ester metylowy kwasu (RS)-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego, (RS)-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}mocznik, (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}metanosulfonoamid, (S)-2-fIuoro-N-(1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-2,2-difIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-2,2,2-trifIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-(1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (R)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (RS)-N-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid, (RS)-N-{1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid, (RS)-N-(1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid, (RS)-N-{1-[6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-chlorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(2,6-difIuorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopiroIidyn-3-yIo}acetamid, (S)-N-{5-okso-1-[4-(2,4,6-trifIuorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-metoksybenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{5-okso-1-[4-(4-trifIuorometylobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-yIo}acetamid, (S)-N-(1-[4-(4-metylobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid i (S)-N-{1-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid.
Korzystne są pochodne, którą jest (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid.
PL 216 030 B1
Wynalazek dotyczy także pochodnych pirolidonu o ogólnym wzorze I*
w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową lub (C1-C6)-alkoksyl;
22 23
R21, R22 i R23 oznaczają atomy wodoru;
R24 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
R3 oznacza -NHR6;
R4 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza -CO-(C1-C3)-alkil lub -SO2-(C1-C3)-alkil; a n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
jak również ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, przy czym środek ten jako substancję czynną zawiera pochodną pirolidonu zdefiniowaną powyżej.
Wynalazek dotyczy dodatkowo zastosowania pochodnych pirolidonu zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób, które są pośredniczone przez inhibitory mono-aminooksydazy B, obejmujących zaburzenia neurologiczne takie jak choroba Alzheimera, inne rodzaje otępienia, minimalne upośledzenie poznawcze lub choroba Parkinsona, choroby psychiatryczne, takiej jak depresja, lęk, napad paniki, fobia społeczna, schizofrenia, zaburzenia w odżywianiu się i zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość jak również zapobieganie i leczenie objawów wycofania wywołanych przez nadużywanie alkoholu, nikotyny i innych środków uzależniających, neuropatia obwodowa spowodowana przez chemioterapię nowotworu, zespół niedosytu związany z układem nagrody albo stwardnienie rozsiane i inne choroby neurozapalne.
Korzystne jest zastosowanie, w którym chorobę stanowi choroba Alzheimera lub otępienie starcze.
Obowiązują następujące definicje ogólnych określeń stosowanych w opisie, niezależnie od tego czy wspomniane określenia występują same czy w połączeniu. Należy wziąć pod uwagę, że stosowana w opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych liczba pojedyncza obejmuje liczbę mnogą, o ile kontekst wyraźnie nie wskazuje inaczej.
Określenie „poszczególne izomery, ich racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny” oznacza izomery E- i Z-, ich mieszaniny jak również poszczególne konfiguracyjne izomery i ich mieszaniny.
Określenie „(C1-C3)-alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową o 1-3 atomach węgla.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
„Chlorowco-(C1-C6)-alkil lub chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl oznacza odpowiednio niższy alkil lub niższy alkoksyl, określone powyżej podstawiony w dowolnej pozycji jednym lub większą liczbą atomów chlorowca określonych powyżej. Przykładami chlorowcoalkili są, ale nie wyłącznie, 1,2-difIuoropropyl,
1,2-dichloropropyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifIuoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl i 3,3,3-trifluoropropyl, itp. „Chlorowcoalkoksyl obejmuje trifIuorometyloksyl.
„(C1-C6)-Alkoksyl oznacza grupę -O-R, w której R oznacza niższy alkil określony powyżej. Przykładami alkoksyli są, ale nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, izopropoksyl, itp.
„Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku stanowią sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne, które są ogólnie bezpieczne, nietoksyczne i nie są ani biologicznie ani inaczej niepożądane, oraz wykazują żądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego. Sole te pochodzą z nieorganicznych lub organicznych kwasów lub zasad. Jeśli to możliwe, związki o wzorze I można
PL 216 030 B1 przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalne sole. Powinno być zrozumiałe, że farmaceutycznie dopuszczalne sole są objęte zakresem wynalazku.
W innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I*, w którym R3 oznacza -NHR6,
R6 oznacza -CO-(C1-C6)-alkil lub -SO2-(C1-C6)-alkil, a R6 oznacza atom wodoru. Przykładem takiego związku jest (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid.
1
Związki o wzorze I* mogą być podstawione n R1 wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową i (C1-C6)-alkoksyl, gdzie n oznacza liczbę całkowitą wybraną z grupy obejmującej 0, 1, 2 i 3. Korzystnie n oznacza 1 lub 2. Korzystnymi związkami o wzorze 1
I* są te, w których R1 oznacza atom chlorowca lub chlorowco-(C1-C6)-alkil. Szczególnie korzystne są 1 te związki o wzorze I*, w którym R1 oznacza atom fluoru, chloru lub trifIuorometyl. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I*, w którym n oznacza 0 lub 1. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I*, w którym n oznacza 1. Gdy związki są podstawione dwoma 11 lub trzema R1, każdy R1 może być taki sam lub różny.
W jednej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Q oznacza =C(R21 * * 24)-, gdzie R24 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub metyl. W innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Q oznacza =CH-, =CF- lub =C(CH3)-. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Q oznacza =N-.
W jednej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym -X-Y- oznacza -CH2-O-. W innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym -X-Y- oznacza -CH2-CH2- lub -CH=CH-.
1.1 1.2
W jednej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1, R1.1 i R1.2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, chlorowcometyl, grupę cyjanową 1 1.1 1.2 i metoksyl. W innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1, R1.1 i R1.2 oznaczają atom chlorowca, np. atom fluoru, np. 2,4,6-trifluoro, 2,4,5-trifluoro, 2,3,6-trifluoro, 2,3,4-trifIuoro lub
3,4,5-trifIuoro. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1.2 ozna1 1.1 cza atom wodoru, a R1 i R1.1 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową i (C1-C6)-alkoksyl. W jeszcze innej postaci wynalazek
1.2 1 1.1 dotyczy związków o wzorze I, w którym R1.2 oznacza atom wodoru, a R1 i R1.1 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze
1.2 1.1 1
I, w którym R1.2 oznacza atom wodoru, R1.1 oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza atom chlorowca.
W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1.1 i R1.2 oznaczają atomy 1 wodoru, a R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową lub (C1-C6)-alkoksyl.
W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1.1 i R1.2 oznaczają atomy 1 wodoru, a R1 oznacza atom chlorowca, chlorowcometyl, grupę cyjanową lub metoksyl. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1.1 i R1.2 oznaczają atomy wodoru, 1 a R1 oznacza atom fluoru, np. 2-fluoro, 3-fluoro lub 4-fluoro, atom chloru, np. 3-chloro, chlorowcometyl, np. 3-trifIuorometyl, grupę cyjanową, metoksyl, np. 2-metoksyl, 3-metoksyl lub 4-metoksyl. W innej 1 1.1 1.2 postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R1, R1.1 i R1.2 oznaczają atomy wodoru.
W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R24 oznacza atom wodoru.
W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym R3 oznacza -NHR6, gdzie R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-CF3, -C(O)O-CH3, -C(O)-NH2 lub -SO2-CH3.
W jednej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym związki mają konfigurację (S).
W innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Q oznacza =C(R24)-, gdzie 24 1.1 1.2 1
R24 oznacza atom wodoru, X-Y oznacza -CH2-O-; R1.1 i R1.2 oznaczają atomy wodoru; R1 oznacza
22 23 3 6 4 atom wodoru lub atom chlorowca; R21, R22 i R23 oznaczają atomy wodoru; R3 oznacza -NHR6; R4 oznacza atom wodoru; a R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-(C1-C3)-alkil, C(O)-chlorowco-(C1-C3)-alkil, -C(O)O(C1-C3)-alkil, -C(O)NH2 lub -SO2-(C1-C3)-alkil. W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy związków
24 1.1 o wzorze I, w którym Q oznacza =C(R24)-, gdzie R24 oznacza atom wodoru, X-Y oznacza -CH2-O-; R1.1
1.2 1 21 22 23 i R1.2 oznaczają atomy wodoru; R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R21, R22 i R23 oznaczają atomy wodoru; R3 oznacza -NHR6; R4 oznacza atom wodoru; a R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-CH3, -C(O)CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-CF3, -C(O)O-CH3, -C(O)-NH2 lub -SO2-CH3.
PL 216 030 B1
Przykładowymi związkami o wzorze I są związki wybrane z grupy obejmującej (RS)-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-(1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (R)-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (R)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, ester metylowy kwasu (RS)-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego, (RS)-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-yIo}mocznik, (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}metanosulfonoamid, (S)-2-fIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-2,2-difluoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (R)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (RS)-N-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid, (RS)-N-{1-[4-(2-fluorobenzyloksyfenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-(E)-N-{1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid, (RS)-N-{1-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid, (RS)-N-{1-[6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (3)-N-{1-[4-(3-chlorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(2,6-difluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{5-okso-1-[4-(2,4,6-trifIuorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-metoksybenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{5-okso-1-[4-(4-trifIuorometylobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(4-metylobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid i (S)-N-{1-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I, polega na tym, że związek o wzorze II
R12 poddaje się reakcji z izocyjanianem lub środkiem acylującym o wzorze Z-C(O)-(C1-C3)alkil, Z-C(O)-chlorowco-(C1-C3)alkil, Z-C-(O)O(C1-C3)alkil lub Z-SO2-(C1-C3)-alkil, gdzie Z oznacza grupę aktywującą np. atom chlorowca lub ugrupowanie bezwodnika.
Na schemacie I przedstawiono główne drogi wytwarzania związków o wzorze I. Związki pośrednie III i IIIa można poddać reakcji z kwasem itakonowym IV bez rozpuszczalnika w temperaturze 80°C-200°C.
Związki o wzorze Va można poddać alkilowaniu stosując syntezę eterową Williamsona, z użyciem ewentualnie podstawionej pochodnej benzylu wybranej spośród halogenków benzylu, ugrupowań tosylanów, metanosulfonianów (mesylanów) i trifluorometanosulfonianów (triflanów). Stosowanymi zasadami mogą być, np. alkoholany lub węglany, jak węglan sodu, potasu lub cezu. Korzystnymi rozpuszczalnikami są niższe alkohole, acetonitryl lub niższe ketony, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
PL 216 030 B1
Innym podejściem jest sprzęganie Mitsunobu: ewentualnie podstawiony alkohol benzylowy poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Va w obojętnym rozpuszczalniku np. eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie, z użyciem azodikarboksylanów dialkilu w obecności fosfin np. tributylolub trifenylo-fosfiny. Hydrolizę związków o wzorze Va można prowadzić znanym sposobem, jak hydroliza w warunkach kwasowych np. z użyciem kwasu chlorowodorowego lub warunkach zasadowych np. z użyciem wodorotlenku litu, sodu lub potasu w mieszaninie alkoholi i wody jako rozpuszczalniku.
Związki o wzorze II i IIa można otrzymać z użyciem jako związku wyjściowego pochodnych kwasu o wzorze V przez nukleofilowe migracje od atomu węgla do atomu azotu, takie jak np. przegrupowanie Hofmanna lub Curtiusa, przez tworzenie odpowiedniego izocyjanianu. Następnie w wyniku potraktowania izocyjanianiu wodnym roztworem kwasu bezpośrednio otrzymuje się aminy o wzorze II. Po potraktowaniu pośredniego izocyjanianiu odpowiednimi alkoholami otrzymuje się pochodne z zabezpieczoną grupą aminową o wzorze IIa. Dla potraktowan ia izocyjanianu, wybiera się alkohole, które tworzą zwykłe karbamianiany stosowane jako grupy zabezpieczające grupę aminową, takie jak np. tert-butoksykarbonyl, be nzyloksykarbonyl lub fIuorenylometoksykarbonyl. Ich rozszczepienie do aminy, z wytworzeniem związków o wzorze II prowadzi się zwykłym i sposobami znanymi z literatury.
Następnie przemianę w związki o wzorze II można prowadzić zwykłymi sposobami, taki jak np. drogą reakcji z aktywowanymi pochodnymi acylu np. halogenkami lub bezwodnikami acylu, albo drogą reakcji kondensacji kwasu z użyciem np. karbodiimidów jako odczynnika do kondensacji, lub poprzez reakcję z izocyjanianami.
W związkach o wzorze I lub IIa, w którym -X-Y- oznacza -CH2-O-, ewentualnie podstawiona grupa benzylowa może działać jako grupa przejściowa, którą można rozszczepić drogą hydrogenolizy. Otrzymane związki o wzorze VIa lub VIb można następnie poddać ponownemu alkilowaniu z użyciem różnych grup benzylowych w wyżej wymienionych warunkach. Fachowiec wie, że sposób ten jest możliwy tylko pod warunkiem, że R6* i PG (grupa zabezpieczająca) są grupami, które są trwałe w wyżej wymienionych warunkach reakcji dla reakcji hydrogenolizy i alkilowania.
Schemat 1
PL 216 030 B1
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na reakcji sprzęgania poprzecznego arylostannanów [Lam i in., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], aryloboronianów [Lam i in., Synlett 5:674 (2000); Chan i in., Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)] lub halogenków arylu [Buchwald i in., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] z odpowiednimi pirolidonami (schemat 2).
Schemat 2
3 gdzie LG oznacza grupę odszczepiającą się np. atom chlorowca, np. Cl, Br lub I, albo SnR3 lub B(OH)2, a R3* oznacza -NHR6 lub alkoksykarbonyl.
PL 216 030 B1
Możliwość wytworzenia związków o ogólnym wzorze III, w którym -X-Y- oznacza -CH2-O-, np. związków o wzorze Illb, pokazano na schemacie 3: Związki pośrednie o wzorze XII są dostępne przez podstawienie nukleofilowe aromatycznych nitrozwiązków o wzorze XI zawierających p-podstawione grupy odszczepiające się z użyciem alkoholów benzylowych o wzorze X. Grupami odszczepiającymi w pozycji para mogą być np. atomy chlorowca (F, Cl, Br, I), ugrupowania tosylanów, mesylanów lub triflanów. Te reakcje podstawienia można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obojętnych rozpuszczalnikach np. toluenie lub ksylenie. Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura 50°C-150°C. Alternatywnie, związki o wzorze XII można wytwarzać stosując syntezę eterową Williamsona, z użyciem jako związku wyjściowego p-nitrofenoli o wzorze XIV i halogenków benzylowych, ugrupowań tosylanów, mesylanów lub triflanów o wzorze XIII. Stosowanymi zasadami mogą być, np. alkoholany lub węglany (węglan sodu, potasu lub cezu). Korzystnymi rozpuszczalnikami są niższe alkohole, acetonitryl lub niższe ketony, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Innym podejściem jest sprzęganie Mitsunobu alkoholi benzylowych z p-nitrofenolami o wzorze XIV. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach np. eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie, z użyciem azodikarboksylanów dialkilu w obecności fosfin np. tributylo- lub trifenylofosfiny.
Kluczowe związki pośrednie o wzorze XII poddaje się redukcji do aminozwiązków o wzorze IIIb drogą katalitycznego uwodornienia, jak np. z użyciem platyny na węglu drzewnym jako katalizatora w niższych alkoholach, octanie etylu lub tetrahydrofuranie. Alternatywą jest redukcja grupy nitrowej metalami, takimi jak żelazo, cyna lub cynk w ośrodku kwasowym, jak rozcieńczony kwas chlorowodorowy lub kwas octowy. Metale można również zastąpić solami metali jak np. chlorek cyny (II).
Schemat 3
gdzie LG oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca, OTf itp. i Y oznacza grupę odszczepiającą się np. atom chlorowca, OTf itp. lub OH (dla sprzęgania Mitsunobu).
Związki pośrednie o wzorze III, w którym -X-Y- oznacza -CH=CH-, czyli związki o wzorze IIIc, albo w którym -X-Y- oznacza -CH2-CH2-, czyli związki o wzorze IIId można wytwarzać sposobem pokazanym na schemacie 4. Związki pośrednie o wzorze XVII są dostępne drogą reakcji olefinowania ewentualnie podstawionych aromatycznych aldehydów o wzorze XV z użyciem (4-nitrobenzylo)fosfonianów dialkilu o wzorze XVI w obecności zasady, jak np. wodorek sodu, z wytworzeniem odpowiednich nitroolefin o wzorze XVII.
Kluczowe związki pośrednie o wzorze XVII można poddać selektywnej redukcji do aminoolefin o wzorze IIIc z użyciem metali lub soli metali, jak np. chlorek cyny (II) albo drogą katalitycznego uwodornienia jak np. z użyciem platyny na węglu drzewnym jako katalizatora w niższych alkoholach, octanie etylu lub tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku. Aminopochodne o wzorze IIId można otrzymać bezpośrednio z nitropochodnych o wzorze XVII lub z aminoolefin o wzorze IIIc drogą uwodorniania z użyciem palladu na węglu drzewnym jako katalizatora w niższych alkoholach, octanie etylu lub tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku.
PL 216 030 B1
antypody można prowadzić znanymi sposobami albo we wcześniejszym etapie syntezy z użyciem jako związków wyjściowych związków o wzorze V przez tworzenie soli stosując optycznie czynną aminę, taką jak np. (+)- lub (-)-1-fenyloetyloamina lub (+)- lub (-)-1-naftyloetyloamina oraz rozdzielanie diastereoizomerycznych soli drogą frakcjonowanej krystalizacji , albo korzystnie derywatyzacji z użyciem chiralnej substancji pomocniczej, takiej jak np. (+)- lub (-)-2-butanol, (+)- lub (-)-1-fenyloetanol, bądź (+)- lub (-)-mentol oraz rozdzielania diastereoizomerycznych produktów drogą chromatografii i/lub krystalizacji, a następnie rozszczepiania wiązania do chiralnej substancji pomocniczej; albo na bardzo późnym etapie, przez rozdzielanie enancjomerów o wzorze I drogą chromatografii w fazie chiralnej. Ponadto związki o wzorze I można również otrzymać z enancjomerycznie czystych związków pośrednich otrzymanych poprzez biotransformację np. drogą hydrolizy estrów o wzorze Va poprzez enzymy, takie jak cholesteraza z Candida cylindracea. Dla określenia konfiguracji absolutnej otrzymanej pochodnej pirolidynonu, czyste diastereoizomeryczne sole lub pochodne można analizować zwykłymi metodami spektroskopowymi, np. stosując spektroskopię rentgenowską na monokrysztale będącą szczególnie odpowiednią metodą.
Związki o wzorze I są, jak wspomniano powyżej, inhibitorami monoaminooksydazy B i można je stosować do leczenia lub profilaktyki chorób, w których inhibitory MAO-B mogą być korzystne. Obejmują one ostre i przewlekłe zaburzenia neurologiczne, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci. Leczonymi zaburzeniami neurologicznymi są np. urazowe lub przewlekłe procesy degeneracyjne układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera, inne rodzaje otępienia, minimalne upośledzenie poznawcze lub choroba Parkinsona. Inne wskazania obejmują choroby psychiatryczne, takiej jak depresja, lęk, napad paniki, fobia społeczna, schizofrenia, zaburzenia w odżywianiu się i zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość jak również zapobieganie i leczenie objawów wycofania wywołanych przez nadużywanie alkoholu, nikotyny i innych środków uzależniających. Innymi leczonymi wskazaniami mogą być neuropatia obwodowa spowodowana przez chemioterapię nowotworu (WO 97/33572), zespół niedosytu związany z układem nagrody (WO 01/34172) albo leczenie stwardnienia rozsianego (WO 96/40095) i inne choroby neurozapalne.
Związki o wzorze I są szczególnie użyteczne do leczenia i profilaktyki choroby Alzheimera i otępienia starczego.
Aktywność farmakologiczną związków określono stosując następującą metodę.
cDNA kodujący ludzką MAO-A i MAO-B przejściowo transfekowano do komórek EBNA stosując procedurę opisaną przez Schlaeger i Christensen [Cytotechnology 15; 1-13, (1998)]. Po transfekcji komórki homogenizowano z użyciem homogenizatora Polytron w buforze 20 mM Tris HCl, pH 8,0,
PL 216 030 B1 zawierającym 0,5 mM EGTA i 0,5 mM fluorek fenylometanosulfonylu. Błony komórkowe otrzymano przez odwirowanie przy 45000 x g oraz, po dwóch etapach przemywania z użyciem buforu 20 mM Tris HCl, pH 8,0, zawierającego 0,5 mM EGTA, błony ostatecznie ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w powyższym buforze i próbki przechowywano w -80°C do czasu użycia.
Aktywność enzymatyczną MAO-A i MAO-B badano w 96-studzienkowych płytkach stosując test spektrofotometryczny oparty na metodzie opisanej przez Zhou i Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253: 169-174, (1997)]. W skrócie, próbki błon inkubowano w buforze 0,1 M fosforanie potasu, pH 7,4, przez 30 minut w 37°C ze związkami w różnym stężeniu. Po tym okresie reakcję enzymatyczną zapoczątkowano przez dodanie tyraminy jako substratu MAO wraz z 1 U/ml peroksydazy chrzanowej (Roche Biochemicals) i 80 μΜ N-acetylo-3,7,-dihydroksyfenoksazyny (Amplex Red, Molecular Probes). Próbki następnie inkubowano przez 30 minut w 37°C w końcowej objętości 200 μΐ i absorbancję oznaczano przy długości fali 570 nm z użyciem czytnika płytek SpectraMax (Molecular Devices). Absorbancję tła (niespecyficzną) określono w obecności 10 μΜ klorgiliny dla MAO-A lub 10 μΜ L-deprenylu dla MAO-B. Wartości IC50 określono z krzywej hamowania otrzymanej z użyciem inhibitora w dziewięciu stężeniach z powtórzeniem, przez dopasowanie danych do czteroparametrowego równania logistycznego za pomocą programu komputerowego.
Związki według wynalazku są specyficznymi inhibitorami MAO-B. Wartości IC50 korzystnych związków o wzorze I uzyskane w teście opisanym powyżej mieściły się w zakresie 1 μΜ lub poniżej, typowo 0,1 μΜ lub poniżej, a idealnie 0,02 μΜ lub poniżej.
Związki o wzorze I można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednakże można je podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I można przetwarzać z farmaceutycznie obojętnymi nośnikami nieorganicznymi lub organicznymi do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Przykładowo jako nośniki w tabletkach, powlekanych tabletkach, drażetkach i twardych kapsułkach żelatynowych można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są, np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.; w zależności od charakteru substancji czynnej nośniki zazwyczaj nie są jednak wymagane w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych. Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp. Można stosować środki pomocnicze, takie jak alkohole, poliole, glicerol, oleje roślinne itp., do wodnych roztworów do iniekcji rozpuszczalnych w wodzie soli substancji czynnych o wzorze I, ale zazwyczaj nie jest to konieczne. Odpowiednimi nośnikami dla czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać konserwanty, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące smak lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać inne substancje cenne terapeutycznie.
Jak już wspomniano powyżej, leki zawierające substancję czynną i terapeutycznie obojętną zaróbkę są również przedmiotem wynalazku, jak i sposób wytwarzania takich leków, który polega na tym, że jednej lub większej liczbie związków o wzorze I oraz, w razie potrzeby, jednej lub większej liczbie innych terapeutycznie cennych substancji nadaje się galenową postać dawkowaną wraz z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników.
Dawka może zmieniać się w szerokim zakresie i będzie, oczywiście, dostosowania do indywidualnych wymagań w konkretnym przypadku. Ogólnie, skuteczna dawka do podawania doustnego lub pozajelitowego wynosi 0,01-20 mg/kg/dzień, przy czym korzystna jest dawka 0,1-10 mg/kg/dzień dla wszystkich opisanych wskazań. Dawka dzienna dla dorosłego człowieka ważącego 70 kg wynosi 0,7-1400 mg na dzień, korzystnie 7-700 mg na dzień.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1 (RS)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
a) Kwas (RS)-1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
4-Benzyloksyanilinę (18,8 g, 94,4 mmola) zmieszano z 12,28 g (94,4 mmola) kwasu itakonowego. Stałą mieszaninę ogrzano do 130°C. Po 20 minutach roztopiona substancja zestaliła się. Po
PL 216 030 B1 ochłodzeniu, otrzymaną substancję stałą roztarto z octanem etylu i otrzymano 28,26 g (96% wydajności teoretycznej) kwasu (RS)-1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci szarawej substancji stałej. MS: m/e = 311 (M)+.
b) Chlorek (RS)-1-[(4-benzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidynokarbonylu
Zawiesinę 9,50 g (30,5 mmola) kwasu (RS)-1-[4-(3-benzyIoksy)fenylo]-5-oksoporolidyno-3-karboksylowego w 100 ml dichlorometanu potraktowano 13,3 ml (183 mmole) chlorku tionylu w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, a następnie pozostałość przeprowadzono w stan dyspersji w toluenie i ponownie odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano ilościowo chlorek (RS)-1-[(4-benzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidynokarbonylu w postaci żółtawej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania i charakteryzowania.
c) Ester tert-butylowy kwasu (RS)-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego
Roztwór 0,20 g (0,6 mmola) chlorku (RS)-1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karbonylu w 12 ml toluenu ochłodzono do 0°C i dodano 0,058 g (0,9 mmola) azydku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę ogrzano do 80°C, dodano 1,88 ml (20 mmoli) tert-butanolu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. W celu obróbki mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i kolejno wyekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano surowy związek w postaci brązowawej substancji stałej. W celu oczyszczenia otrzymaną substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 2:1 mieszaniny n-heksanu i octanu etylu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,13 g (55% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (RS)-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego w postaci białej substancji stałej. MS; m/e = 400 (M+NH4)+.
d) Ester tert-butylowy kwasu (RS)-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego
Roztwór 82 mg (0,2 mmola) estru tert-butylowego kwasu (RS)-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego w 2 ml THF poddano uwodornianiu w obecności 7 mg palladu na węglu (10%) pod ciśnieniem otoczenia i temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną przesączono przez Dicalit, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy ester tert-butylowy kwasu (RS)-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego w postaci bezbarwnego oleju, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania.
e) Ester tert-butylowy kwasu (RS)-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego
Roztwór 62 mg (0,21 mmola) surowego estru tert-butylowego kwasu (RS)-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego w 3 ml 2-butanonu potraktowano 0,031 ml (0,23 mmola) bromku 3-fIuorobenzylu i 59 mg (0,42 mmola) węglanu potasu i mieszaninę mieszano w 50°C przez 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia otrzymaną substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 2:1 mieszaniny n-heksanu i octanu etylu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 61 mg (72% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (RS)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}-karbaminowego w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 401 (M+H)+.
f) Chlorowodorek (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu
Roztwór 49 mg (0,12 mmola) estru tert-butylowego kwasu (RS)-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego w 1 ml dioksanu potraktowano 0,10 ml kwasu chlorowodorowego (37%). Żółtawy roztwór ogrzano do 45°C przez 1 godzinę. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość roztarto z eterem. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymano 33 mg (79% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 301 (M+H)+.
g) (RS)-N-{1-[4-(3-FluorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopiroIidyn-3-yIo}acetamid
Roztwór 25 mg (0,07 mmola) chlorowodorku (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu w 1 ml dichlorometanu potraktowano 22 μΐ (0,16 mmola) trietyloaminy i ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu dodano 6 μl (0,08 mmola) chlorku acetylu i mieszanie w 0°C kontynuowano przez 30 minut. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną potraktowano 2 ml roztworu wodorotlenku amonu, fazę organiczną oddzielono, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod
PL 216 030 B1 zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia otrzymaną substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 95:5 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 20 mg (78% wydajności teoretycznej) (RS)-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 343 (M+H)+.
P r z y k ł a d 2 (S)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
a) Kwas (RS)-1-(4-hydroksyoksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
W metalowym naczyniu zmieszano 257,0 g (2,355 mol) 4-aminofenolu i 301,75 g (2,32 mol) kwasu itakonowego w stałej postaci. W trakcie mieszania metalową szpatułką, mieszaninę ostrożnie ogrzewano na płytce grzejnej. W 110-120°C rozpoczęła się reakcja egzotermiczna w warunkach wrzenia, gdy temperatura wzrosła do 150°C, masa reakcyjna zmieniała się w beżową substancję stałą. Sypki produkt ochłodzono do temperatury pokojowej w ciągu 1-2 godzin. Surowy kwas (RS)-1-(4-hydroksyoksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
b) Ester metylowy kwasu (RS)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego
W 10 litrowej 4-szyjnej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło mechaniczne, surowy kwas (RS)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy rozpuszczono w mieszaninie 5000 ml metanolu, 24 ml stężonego kwasu siarkowego i 400 ml 2,2-dimetoksypropanu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. W celu obróbki roztwór reakcyjny zmniejszono do połowy jego objętości drogą destylacji, a następnie przeniesiono do 20 l naczynia. W trakcie mieszania w 40°C, dodano mieszaniny 2500 ml wody/lodu (1:1). Natychmiast zaczęła się krystalizacja i następnie zebrano drobne białe kryształy na sączku. Przemywano je całkowicie 2000 ml zimnej wody do momentu aż przesącz stał się bezbarwny i obojętny. Dobrze odciśnięty i wstępnie wysuszony produkt z sączka wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 980 g (84% wydajności teoretycznej, 2 etapy) estru metylowego kwasu (RS)-1-(4-hydroksyoksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci białej substancji stałej; MS: m/e = 234 (M+H)+.
c) Ester metylowy kwasu (R)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego i kwas (S)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
Zawiesinę 50,22 g (213,5 mmola) estru metylowego kwasu (RS)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego (98% HPLC) w 500 ml cykloheksanu łagodnie mieszano. Przez dodanie 2,0 i 0,1 M chlorku sodu, 50 mM siarczanu magnezu, 3 mM buforu fosforanowego potasu o pH 6,0 wytworzyła się emulsja/zawiesina i ponownie doprowadzono wartość pH do 6,0. Temperaturę uregulowano na poziomie 30°C. Hydroliza zaczęła się przez dodanie 201 mg cholesterazy z Candida cylindracea (Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer str. 116, D-68305 Monachium, Niemcy, nr 10129046103)i pH utrzymywano stałe przy 6,0 przez kontrolowane dodawanie 0,1 N roztworu NaOH (pH-stat) w trakcie umiarkowanego mieszania. Po całkowitym zużyciu 1016 ml środka miareczkującego (przez noc; 48,6% konwersji) mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 3,5 l i 2x2,5 l dichlorometanu i następnie 3,5 I octanu etylu. Połączone fazy w dichlorometanie wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano i wysuszono na HV, w wyniku czego otrzymano 22,5 g (95,6 mmola; 44,8%) białych kryształów (R)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylanu etylu; czystość: HPLC: > 99%; intensywność optyczna: 96,3% e.e.; [a]D = -27,7° (c = 1,02; EtOH); MS: 235,1. Fazę wodną doprowadzono do wydajności pH 2,2 z użyciem 32% kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano 3x3,5 i octanu etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano i wysuszono nad HV i otrzymano 21,9 g (99,0 mmoli; 46,4%) kwasu (S)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego; czystość wg HPLC: > 99%; intensywność optyczna 99,1% e.e.; [a]D = 25,4° (c = 1,05; EtOH); MS: 221,1.
d) Ester metylowy kwasu (S)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego
Mieszaninę 26 g (117,5 mmola) kwasu (S)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego, 0,66 ml kwasu siarkowego i 100 ml dimetoksypropanu w 700 ml metanolu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zmniejszono do 4/5 jej objętości, a następnie do mieszaniny lodu i wody w trakcie mieszania dodano pozostałości. Wytrącony produkt zebrano na sączku, przemyto zimną wodą i na koniec wysuszono pod wysoką próżnią i otrzymano 23,7 g (86% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu (S)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci białej substancji stałej; MS: m/e = 234 (M-H)+; intensywność optyczna: 97,4% e.e.
PL 216 030 B1
e) Ester metylowy kwasu (S)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego
Roztwór 14,23 g (110,6 mmola) alkoholu 3-fIuorobenzylowego i 27,19 g (108,8 mmola) trifenylofosfiny w 150 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 50 minut w atmosferze azotu w 0°C do roztworu 23,65 g (100,5 mmola) estru metylowego kwasu (S)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego i 21,62 g (100,5 mmola) azodikarboksylanu diizopropylu w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto w 400 ml eteru i otrzymano białą substancję stałą głównie obejmującą produkt i tlenek trifenylofosfiny. Po przesączeniu stały materiał roztarto w 100 ml zimnego metanolu i otrzymano 23,5 g (68% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu (S)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci białej substancji stałej [MS: m/e = 344 (M+H)+] wraz ze śladowymi ilościami trifenylofosfiny i hydrazodikarboksyIanu diizopropylu.
f) Kwas (S)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopiroIidyno-3-karboksylowy
Roztwór 25,61 g (74,6 mmola) estru metylowego kwasu (S)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksyIowego w 650 ml dioksanu potraktowano 175 ml kwasu chlorowodorowego (37%). Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 18 godzin w zamkniętej kolbie. W celu obróbki roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwas w postaci żółtej substancji stałej. W celu oczyszczenia surowy kwas roztarto w 0°C w 50 ml octanu etylu. Substancję stałą zebrano na sączku i następnie wysuszono pod wysoką próżnią i otrzymano 20,3 g (82% wydajności teoretycznej) kwasu (S)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci żółtawej substancji stałej; MS: m/e = 330 (M+H)+.
g) Chlorowodorek (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu
Roztwór 20,0 g (61 mmola) kwasu (S)-1-[4-(3-fluorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w 300 ml dioksanu potraktowano 6,7 ml (61 mmoli) N-metylomorfoliną. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -8°C i dodano 8,14 ml (61 mmoli) chloromrówczanu izobutylu. Po mieszaniu przez 5 minut, dodano roztworu 7,98 g (121 mmoli) azydku sodu w 40 ml wody, gdy temperaturę podniesiono do 0°C. Po mieszaniu przez 70 minut w 0°C, zawiesinę przesączono przez Dicalit. Przesącz rozcieńczono 700 ml toluenu i przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną oddzielono, a następnie przemyto dwukrotnie 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i po dodaniu 400 ml toluenu, rozpuszczalnik i pozostały alkohol izobutylowy odparowano, co zakończono przy objętości około 350 ml. Roztwór ogrzewano stopniowo do 80°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 70 minut. Po ochłodzeniu, roztwór pośredniego izocyjanianu zatężono do około 300 ml i wkroplono do roztworu 25,4 ml kwasu chlorowodorowego (37%) w 100 ml dioksanu w trakcie ogrzewania do 45°C. Ostatecznie, po zakończeniu dodawania, temperatura wzrosła do 60°C w ciągu 1 godziny i chlorowodorek już zaczął się wytrącać. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i powstały stały materiał zebrano na sączku. Po przemyciu eterem tert-butylowo-metylowym, produkt wysuszono pod wysoką próżnią, w wyniku czego otrzymano 14,6 g (71% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 301 (M+H)+.
h) (S)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1g), w wyniku acetylowania chlorowodorku (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu otrzymano (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid w postaci krystalicznej białej substancji stałej. MS: m/e = 343 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3 (R)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-yIo}acetamid
a) Ester metylowy kwasu (R)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2e), w wyniku alkilowania estru metylowego kwasu (R)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego [przykład 2c)] z użyciem alkoholu 3-fIuorobenzylowego otrzymano ester metylowy kwasu (R)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 344 (M+H)+.
PL 216 030 B1
b) Kwas (R)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopiroIidyno-3-karboksylowy
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2f), w wyniku hydrolizy estru metylowego kwasu (R)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego z użyciem kwasu chlorowodorowego (37%) w dioksanie otrzymano kwas (R)-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 330 (M+H)+.
c) Chlorowodorek (R)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2g), w wyniku przegrupowania Curtiusa kwasu (R)-1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego otrzymano chlorowodorek (R)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 301 (M+H)+.
d) (R)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1g), w wyniku acetylowania chlorowodorku (R)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu otrzymano (R)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid w postaci krystalicznej białej substancji stałej. MS;
m/e = 343 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4 (RS)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid
Mieszaninę 190 mg (1,9 mmola) bezwodnika kwasu octowego i 108 mg (2,3 mmola) kwasu mrówkowego wytworzono w 0°C, a następnie ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór rozcieńczono 1 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, dodano roztworu 215 mg (0,7 mmola) (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 1f)] w 2 ml dichlorometanu (aminę otrzymano z odpowiedniego chlorowodorku po potraktowaniu trietyloaminą i ekstrakcji z mieszaniny dichlorometanu i wody). Powstałą zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto dwukrotnie wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 126 mg (54% wydajności teoretycznej) (RS)-{N-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamidu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 329 (M+H)+.
P r z y k ł a d 5 (S)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, w wyniku acylowania (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 2g)] otrzymano (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid w postaci białej półstałej substancji (wydajność 81% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 329 (M+H)+.
P r z y k ł a d 6 (R)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, w wyniku acylowania (R)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 3c)] otrzymano (R)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 94% wydajności teoretycznej). MS; m/e = 329 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7
Ester metylowy kwasu (RS)-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego
Roztwór 250 mg (0,74 mmola) chlorowodorku (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 1f)] w 12 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C i kolejno potraktowano 226 μl (1,6 mmola) trietyloaminy i 64 μl (0,8 mmola) chloromrówczanu metylu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. W celu obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodano dichlorometanu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 203 mg (76% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu (RS)-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 359 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8 (RS)-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-yIo}mocznik
Roztwór 250 mg (0,74 mmola) chlorowodorku (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 1f)] w 2 ml N,N-dimetyloformamidu ochłodzono do 0°C i kolejno potraktowano 386 μl (2,2 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i 307 μl (2,2 mmola) izocyjanianu trimetylosililu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. W celu
PL 216 030 B1 obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Czerwoną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i fazę organiczną przemyto wodą. Po oddzieleniu warstwy organicznej i wysuszeniu nad siarczanem magnezu, pozostałość odparowano i otrzymano czerwony olej. W celu oczyszczenia surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową 95:5 - 90:10-mieszaniną dichlorometanu i metanolu. Po chromatografii, dodatkowo, produkt roztarto w octanie etylu i wodorowęglanie sodu w temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymano 153 mg (60% wydajności teoretycznej) (RS)-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo]mocznika w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 344 (M+H)+.
P r z y k ł a d 9 (RS)-N-{1-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}metanosulfonoamid Roztwór 250 mg (0,74 mmola) chlorowodorku (RS)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 1f)] w 8 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C i kolejno potraktowano 226 μΐ (2,2 mmola) trietyloaminy i 64 μl (2,2 mmola) chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą, warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surową substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 235 mg (84% wydajności teoretycznej) (RS)-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}metanosulfonoamidu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 377 (M-H)+.
P r z y k ł a d 10 (S)-2-Fluoro-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Roztwór 100 mg (0,3 mmola) chlorowodorku (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 2g)] w 0,3 ml N,N-dimetyloformamidu potraktowano kolejno 100 μl (0,6 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i 55 μl (0,6 mmola) fluorooctanu metylu. Otrzymaną beżową zawiesinę ogrzewano do 50°C przez 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano, a następnie pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto 1 ml kwasu chlorowodorowego (1N). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Dla oczyszczania, surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 30 mg (28% wydajności teoretycznej) (S)-2-fIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 378 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 11 (S)-2,2-Difluoro-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Roztwór 103 mg (0,3 mmola) chlorowodorku (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 2g)] w 0,5 ml N,N-dimetyloformamldu potraktowano kolejno 180 μl (1,0 mmol) N-etylodiizopropyloaminy, 20 μl (0,3 mmola) kwasu difIuorooctowego i 102 mg (0,3 mmola) tetrafIuoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TBTU) w temperaturze pokojowej, a następnie mieszano przez 6 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 3 ml dichlorometanu i roztwór przemyto 1,5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 1,5 ml kwasu chlorowodorowego (0,1 N). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W celu oczyszczenia surową substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 21 mg (18% wydajności teoretycznej) (S)-2,2-difIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 396 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 12 (S)-2,2,2-TrifIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid Roztwór 10 mg (0,3 mmola) chlorowodorku (S)-4-amino-1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 2g)] w 2,5 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C i potraktowano kolejno 90 μl (0,6 mmola) trietyloaminy i 50 μl (0,33 mmola) bezwodnika kwasu trifIuorooctowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 3,5 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór przemyto dwukrotnie 2 ml wody, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W celu oczyszczenia surową substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 60 mg
PL 216 030 B1 (51% wydajności teoretycznej) (S)-2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 414 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 13 (RS)-N-{1-[4-(4-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
a) Ester metylowy kwasu (RS)-1-[4-(4-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego
Roztwór 5,0 g (21,3 mmola) estru metylowego kwasu (RS)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego [przykład 2b)] w 200 ml 2-butanonu potraktowano 3,55 ml (27,6 mmola) bromku 4-fIuorobenzylu i 5,88 g (42,5 mmola) węglanu potasu i mieszaninę mieszano w 90°C przez 3 godziny. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano wodą. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia otrzymaną substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 7,18 g (98% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu (RS)-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 344 (M+H)+.
b) Kwas (RS)-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
Wytworzono zawiesinę 7,12 g (20,7 mmola) estru metylowego kwasu (RS)-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w 10,3 ml roztworu wodorotlenku sodu (1N) i dodawano tetrahydrofuranu aż otrzymano klarowny roztwór. Mieszaninę ogrzano do 50°C w ciągu 1 godziny. W celu obróbki tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną białą zawiesinę rozcieńczono wodą, a następnie przesączono. Biały produkt potraktowano toluenem i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia większości wody. Destylację azeotropową powtórzono trzykrotnie i otrzymano 5,78 g (85% wydajności teoretycznej) kwasu (RS)-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci białej substancji stałej.
c) Ester tert-butylowy kwasu (RS)-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego
Roztwór 5,16 g (15,7 mmola) kwasu (RS)-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w 70 ml tetrahydrofuranu potraktowano 1,76 ml (15,7 mmola) N-metylomorfoliny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i dodano 2,08 ml (15,7 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano roztworu 2,05 g (31,3 mmola) azydku sodu w 10 ml wody, podczas gdy temperatura wzrosła do 0°C. Po mieszaniu przez 45 minut w 0°C, zawiesinę rozcieńczono 200 ml toluenu i przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie 1000 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano, co zakończono przy objętości około 80 ml. Roztwór ogrzewano stopniowo do 80°C i trzymano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie dodano 35,3 ml (376 mmola) tert-butanolu i mieszaninę mieszano w 80°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik potem usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 4,82 g (77% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (RS)-{1-[4-(4-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 401 (M+H)+.
d) Chlorowodorek (RS)-4-amino-1-[4-(4-fIuorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1f), w wyniku rozszczepienia grupy tert-butoksykarbonylowej estru tert-butylowego kwasu (RS)-1-[4-(4-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego w warunkach kwasowych otrzymano chlorowodorek (RS)-4-amino-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej (wydajność 80% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 301 (M+H)+.
e) (RS)-N-{1-[4-(4-FluorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopiroIidyn-3-yIo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1g), w wyniku acetylowania (R)-4-amino-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu otrzymano (RS)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid w postaci białej substancji stałej (wydajność 98% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 343 (M+H)+.
P r z y k ł a d 14 (R)-N-{1-[4-(4-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid i (S)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
PL 216 030 B1
Rozdzielanie 0,25 g (0,7 mmola) dwóch enancjomerów (RS)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu (przykład 13) prowadzono na kolumnie do preparatywnej chiralnej HPLC (CHIRALPAK® AD, ciśnienie: 1,7 MPa (17 barów), przepływ; 35 ml/min) z użyciem 4:1 mieszaniny n-heptanu i etanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 100 mg (39% wydajności teoretycznej) pierwszego wyeluowanego (R)-(+)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu [MS: m/e = 343 (M++H)] i 90 mg (35% wydajności teoretycznej) później wyeluowanego izomeru (S)-(-)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu [MS: m/e = 343 (M+H)+], każdy w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 15 (RS)-N-{1-[4-(4-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4a), w wyniku acylowania chlorowodorku (RS)-4-amino-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu [przykład 13d)] otrzymano (RS)-N-{1-[4-(4-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid w postaci białej substancji stałej (wydajność 77,5% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 328 (M+H)+.
P r z y k ł a d 16 (RS)-N-[1-(4-Benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid
a) Chlorowodorek (RS)-4-amino-1-(4-benzyloksyfenylo)pirolidyn-2-onu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1f), w wyniku rozszczepienia grupy tert-butoksykarbonylowej estru tert-butylowego kwasu (RS)-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]karbaminowego [przykład 1c)] otrzymano chlorowodorek (RS)-4-amino-1-(4-benzyloksyfenylo)pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej (wydajność 84% wydajności teoretycznej).
b) (RS)-N-[1-(4-Benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1g), w wyniku acetylowania chlorowodorku (RS)-4-amino-1-(4-benzyloksyfenylo)pirolidyn-2-onu otrzymano (RS)-N-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid w postaci białej substancji stałej (wydajność 21% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 325 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17 (RS)-N-{1-[4-(2-Fluorobenzyloksyfenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
a) Ester metylowy kwasu (RS)-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 13a), w wyniku alkilowania estru metylowego kwasu (RS)-1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego [przykład 2b)] bromkiem 2-fIuorobenzylu z użyciem węglanu cezu jako zasady w temperaturze pokojowej otrzymano ester metylowy kwasu (RS)-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci jasno-żółtej substancji stałej (wydajność 82% wydajności teoretycznej).
b) Kwas (RS)-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 13b), w wyniku hydrolizy estru metylowego kwasu (RS)-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego otrzymano kwas (RS)-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy w postaci białawej substancji stałej (wydajność 82% wydajności teoretycznej).
c) Chlorowodorek (RS)-4-amino-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2g), w wyniku przegrupowania Curtiusa kwasu (RS)-1-[4-(2-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego i w wyniku hydrolizy pośredniego izocyjanianu otrzymano chlorowodorek (RS)-4-amino-1-[4-(2-fIuorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej (wydajność 85% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 301 (M+H)+.
d) (RS)-N-{1-[4-(2-Fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1g), w wyniku acetylowania (R)-4-amino-1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-2-onu otrzymano (RS)-N-{1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid w postaci białej substancji stałej (wydajność 98% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 343 (M+H)+.
P r z y k ł a d 18 (RS)-(E)-N-{1-{4-[2-(3-Fluorofenylo)winyIo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid
a) (E)-1-Fluoro-3-[2-(4-nitrofenylo)etenylo]benzen
Zawiesinę 677 mg wodorku sodu (55% dyspersja w oleju) w 10 ml N,N-dimetyloformamidu ochłodzono do 0°C. Następnie porcjami dodano 5,61 g (20,5 mmola) (4-nitrobenzylo)fosfonianu dietyPL 216 030 B1 lu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do -10°C i wkroplono roztwór 1,5 g (12,1 mmola) 3-fIuorobenzaldehydu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut w 0°C, potem w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodano lodu i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano krystaliczny produkt, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny eteru i heptanu i otrzymano 2,41 g (82% wydajności teoretycznej) (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenylo)etenylo]benzenu w postaci żółtej substancji stałej; MS: m/e = 243 (M)+.
b) (E)-4-[2-(3-Fluorofenylo)winyIo]fenyloamina
Roztwór 2,41 g (10 mmoli) (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenylo)etenylo]benzenu w 25 ml octanu etylu przepłukano argonem i następnie poddano uwodornianiu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 4 godzin z użyciem 0,241 g platyny na węglu (5%) jako katalizatora. W celu obróbki katalizator przesączono przez Dicalit i otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany stały materiał poddano krystalizacji z mieszaniny eteru i heptanu i otrzymano 1,32 g (62,5% wydajności teoretycznej) (E)-4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenyloaminy w postaci pomarańczowej substancji stałej; MS: m/e = 213 (M)+.
c) Kwas (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
Mieszaninę 600 mg (2,8 mmola) (E)-4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenyloaminy i 366 mg (2,8 mmola) kwasu itakonowego ogrzano do 130°C. Po 1 godzinie stopioną substancję ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie otrzymaną substancję stałą roztarto z octanem etylu i otrzymano 568 mg (62% wydajności teoretycznej) kwasu (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w postaci drobnego żółtego proszku; MS: m/e = 324 (M-H)+.
d) Ester tert-butylowy kwasu (RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)karbaminowego
Roztwór 150 mg (0,46 mmola) kwasu (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego w 2 ml tetrahydrofuranu ochłodzono do -15°C i wkroplono 63 mg (0,46 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po 5 minutach dodano roztworu 60 mg (0,92 mmola) azydku sodu w 0,5 ml wody. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 45 minut, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano toluenu i rozcieńczony roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml toluenu i roztwór ogrzano do 80°C. Po 30 minutach dodano 1,1 ml (1,2 mmola) tert-butanolu i ogrzewanie kontynuowano przez 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano i surowy produkt bezpośrednio poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 95:5 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta. W wyniku krystalizacji z eteru otrzymano 104 mg (57% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winyIo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)karbaminowego w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS: m/e = 397 (M+H)+.
e) Chlorowodorek (RS)-(E)-4-amino-1-(4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenylo}pirolidyn-2-onu
Roztwór 104 mg (0,26 mmola) estru tert-butylowego kwasu (RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)karbaminowego w 2,5 ml tetrahydrofuranu potraktowano 192 mg kwasu chlorowodorowego (37%). Mieszaninę ogrzewano do 45°C przez 2 godziny, a następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt wytrącił się częściowo z mieszaniny reakcyjnej, którą odparowano i otrzymano surowy chlorowodorek, który poddano rekrystalizacji z eteru i otrzymano 74 mg (85% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (RS)-(E)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}pirolidyn-2-onu w postaci białej substancji stałej; MS: m/e = 297 (M+H)+.
f) (RS)-(E)-N-{1-(4-[2-(3-Fluorofenylo)winyIo]fenyIo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid
Zawiesinę 61 mg (0,18 mmola) chlorowodorku (RS)-(E)-4-amino-1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenylo}pirolidyn-2-onu w 2,5 ml dichlorometanu potraktowano 45 mg (0,44 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i następnie dodano 20 mg (0,26 mmola) chlorku acetylu. Po 1 godzinie w 0°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i rozcieńczono dichlorometanem. Po przemyciu wodą, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt poddano krystalizacji z eteru i otrzymano 4 9 mg (78% wydajności teoretycznej) (RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej; MS: m/e = 339 (M+H)+.
PL 216 030 B1
P r z y k ł a d 19 (RS)-N-(1-{4-[2-(3-Fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid
a) 4-[2-(3-Fluorofenylo)etylo]fenyloamina
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18b), w wyniku uwodorniania (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenylo)etenylo]benzenu [przykład 18a)] z użyciem palladu na węglu (10%) w ciągu 5 godzin i jednoczesnej redukcji wiązania podwójnego otrzymano ilościowo 4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenyloaminę w postaci żółtej substancji stałej. MS: m/e = 215 (M)+.
b) Kwas (RS)-1-(4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18c), w wyniku reakcji 4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenyloaminy z kwasem itakonowym otrzymano kwas (RS)-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej; MS: m/e = 326 (M-H)+.
c) Ester tert-butylowy kwasu (RS)-(1-(4-[2-(3-fIuorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)karbaminowego
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18d), w wyniku przegrupowania Curtiusa kwasu (RS)-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego i potraktowania pośredniego izocyjanianu tert-butanolem otrzymano ester tert-butylowy kwasu (1-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)karbaminowego w postaci białawej substancji stałej (wydajność 36% wydajności teoretycznej); MS: m/e = 399 (M+H)+.
d) Chlorowodorek (RS)-4-amino-1-(4-[2-(3-fIuorofenylo)etylo]fenylo}pirolidyn-2-onu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18e), w wyniku rozszczepienia grupy tert-butoksykarbonylowej przez kwas chlorowodorowy otrzymano chlorowodorek (RS)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}pirolidyn-2-onu w postaci białawej substancji stałej (wydajność 67,5% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 299 (M+H)+.
e) (RS)-N-(1-{4-[2-(3-Fluorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18f), w wyniku acylowania (RS)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}pirolidyn-2-onu otrzymano (RS)-N-(1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid w postaci białej substancji stałej po krystalizacji w eterze (wydajność 85,6% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 341 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20 (RS)-N-{1-[6-(4-Fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
a) 2-(4-Fluorobenzyloksy)-5-nitropirydyna
Sposobem analogicznym do opisanego w Journal of Medicinal Chemistry 33: 2087-2093 (1990), w wyniku reakcji alkoholu 4-fIuorobenzylowego zamiast alkoholu benzylowego z 2-chloro-5-nitropirydyną otrzymano 2-(4-fluorobenzyloksy)-5-nitropirydynę w postaci żółtej substancji stałej.
b) 6-(4-Fluorobenzyloksy)pirydyn-3-yloamina
Mieszaninę 0,70 g (2,8 mmola) 2-(4-fluorobenzyloksy)-5-nitropirydyny i 2,36 g (4,2 mmola) żelaza w proszku w 35 ml wody i 0,7 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną potraktowano w trakcie intensywnego mieszania wodą i octanem etylu, a następnie przesączono przez warstwę Dicalit. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,28 g (45% wydajności teoretycznej) 6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-yloaminy w postaci zielonawej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
c) Kwas (RS)-1-[6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1a), w wyniku reakcji 6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-yloaminy z kwasem itakonowym otrzymano kwas (RS)-1-[6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowy w postaci zielonej substancji stałej (wydajność 47% wydajności teoretycznej).
d) Dichlorowodorek (RS)-4-amino-1-[6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]pirolidyn-2-onu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2g), w wyniku przegrupowania Curtiusa kwasu (RS)-1-[6-(4-fIuorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyno-3-karboksylowego i potraktowania pośredniego izocyjanianu otrzymano dichlorowodorek (RS)-4-amino-1 -[6-(4-fIuorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]pirolidyn-2-onu w postaci jasnożółtej substancji stałej.
PL 216 030 B1
e) (RS)-N-{1-[6-(4-Fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1g), w wyniku acetylowania dichlorowodorku (RS)-4-amino-1-[6-(4-fIuorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]pirolidyn-2-onu otrzymano (RS)-N-{1-[6-(4-fIuorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid w postaci białej substancji stałej (wydajność 37% wydajności teoretycznej). MS: m/e = 344 (M+H)+.
P r z y k ł a d 21 (S)-N-{1-[4-(3-Chlorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
a) (S)-N-[1-(4-Hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid
Roztwór 4,67 g (13,6 mmola) (S)-N-(1-[4-(3-fIuorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamidu w 500 ml tetra-hydrofuranu poddano uwodornianiu w obecności 726 mg palladu na węglu (10%) pod ciśnieniem otoczenia i w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Reakcja nie zakończyła się, katalizator przesączono przez Dicalit i dodano kolejne 726 mg palladu na węglu (10%). W celu obróbki mieszaninę reakcyjną przesączono przez Dicalit, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirołidyn-3-ylo]acetamid w postaci białawej substancji stałej, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. MS: m/e = 235 (M+H)+.
b) (S)-N-{1-[4-(3-Chlorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Roztwór 15 mg (0,064 mmola) (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu w 30 ml acetonu potraktowano 0,01 ml (0,074 mmola) bromku 2-chlorobenzylu i 22 mg (0,067 mmola) węglanu cezu i mieszaninę mieszano w 40°C przez 4 godziny. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 19:1 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 17 mg (72% wydajności teoretycznej) (S)-N-{1-[4-(3-chlorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}-acetamid w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 359,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 22 (S)-N-{1-[4-(2,6-Difluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 21b), z użyciem jako związku wyjściowego (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu [przykład 21a] związek tytułowy wytworzono przez alkilowanie z użyciem bromku 2,6-difluorobenzylu i węglanu cezu w 40°C przez noc. Wydajność 85% (wydajności teoretycznej) związku w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 361,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23 (S)-N-{5-Okso-1-[4-(2,4,6-trifluorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 21b), z użyciem jako związku wyjściowego (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu [przykład 21a] związek tytułowy wytworzono przez alkilowanie z użyciem bromku 2,4,6-trifluorobenzylu i węglanu cezu w 40°C przez noc. Wydajność 53% (wydajności teoretycznej) związku w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 379,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24 (S)-N-{1-[ 4-(3-MetoksybenzyIoksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 21b), z użyciem jako związku wyjściowego (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu [przykład 21a] związek tytułowy wytworzono przez alkilowanie z użyciem bromku 3-metoksybenzylu i węglanu cezu w 40°C przez noc. Wydajność 58% (wydajności teoretycznej) związku w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 355,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 25 (S)-N-{5-Okso-1-[4-(4-trifIuorometylobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 21b), z użyciem jako związku wyjściowego (S)-N-[1 -(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu [przykład 21a] związek tytułowy wytworzono przez alkilowanie z użyciem bromku 4-(trifluorometylo)benzylu i węglanu cezu w 40°C przez noc. Wydajność 55% (wydajności teoretycznej) związku w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 393,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 26 (S)-N-{1-[4-(4-MetyIobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-yloI acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 21b), z użyciem jako związku wyjściowego (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu [przykład 21a] związek tytułowy wytworzono
PL 216 030 B1 przez alkilowanie z użyciem bromku 4-metylobenzylu i węglanu cezu w 40°C przez noc. Wydajność 83% (wydajności teoretycznej) związku w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 339,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 27 (S)-N-{1-[4-(3-Cyjanobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 21b), z użyciem jako związku wyjściowego (S)-N-[1-(4-hydroksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamidu [przykład 21a] związek tytułowy wytworzono przez alkilowanie z użyciem 3-(bromometylo)benzonitrylu i węglanu cezu w 40°C przez noc. Wydajność 91% (wydajności teoretycznej) związku w postaci jasnożółtej substancji stałej. MS: m/e = 350,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d A Tabletki
Tabletki o następującym składzie wytworzono zwykłym sposobem.
mg/tabletkę
Substancja czynna 100
Sproszkowana laktoza 95
Biała skrobia kukurydziana 35
Poliwinylopirolidon 8
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 10
Stearynian magnezu 2
Masa tabletki 250
P r z y k ł a d B
Tabletki
Tabletki o następującym składzie wytworzono zwykłym sposobem.
mg/tabletkę
Substancja czynna 200
Sproszkowana laktoza 100
Biała skrobia kukurydziana 64
Poliwinylopirolidon 12
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Masa tabletki 400
P r z y k ł a d C
Kapsułki
Wytworzono kapsułki o następującym składzie.
mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, laktozę krystaliczną i celulozę mikrokrystaliczną jednorodnie wymieszano ze sobą, przesiano i następnie wymieszano z talkiem i stearynianem magnezu. Końcową mieszaniną wypełniono twarde kapsułki żelatynowe o odpowiednim rozmiarze.
P r z y k ł a d D
Roztwór do iniekcji
Roztwór do iniekcji może mieć następujący skład i jest wytwarzany zwykłym sposobem.
Substancja czynna 1,0 mg
1N HCl 20,0 μί kwas octowy 0,5 mg
NaCl 8,0 mg fenol 10,0 mg
1N NaOH tyle ile potrzeba do pH 5
H2O tyle ile potrzeba do 1 ml.

Claims (14)

1. Pochodne pirolidonu o ogólnym wzorze I w którym
Q oznacza =N- lub =C(R24)-;
X-Y oznacza -CH2-CH2-, -CH=CH- lub -CH2-O-;
1 1.1 1.2
R1, R1.1 i R1.2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową i (C1-C6)-alkoksyl;
21 22 23 każdy z R21, R22 i R23 oznacza atom wodoru;
R24 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub metyl;
R3 oznacza -NHR6;
R4 oznacza atom wodoru; a
R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-(C1-C3)-alkil, C(O)-chlorowco(C1-C3)alkil, -C(O)O(C1-C3)-alkil, -C(O)NH2 lub -SO2-(C1-C3)-alkil;
jak również ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny.
2. Pochodne według zastrz. 1, w których Q oznacza =C(R24)-.
3. Pochodne według zastrz. 1, w których X-Y oznacza -CH2O-.
1.1 1.2 1
4. Pochodne według zastrz. 1, w których R1.1 i R1.2 oznaczają atomy wodoru, a R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca.
21 22 23
5. Pochodne według zastrz. 1, w których R21, R22 i R23 oznaczają atomy wodoru.
6. Pochodne według zastrz. 1, w których R24 oznacza atom wodoru.
7. Pochodne według zastrz. 1, w których R3 oznacza -NHR6, gdzie R6 oznacza -C(O)H, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-CF3, -C(O)O-CH3, -C(O)-NH2 lub -SO2-CH3.
8. Pochodne według zastrz. 1, które to pochodne mają konfigurację (S).
9. Pochodna według zastrz. 1, która to pochodna jest wybrana z grupy obejmującej (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (R) -N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (S) -N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (R) -N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid.
ester metylowy kwasu (RS)-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}karbaminowego, (RS)-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}mocznik, (RS)-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}metanosulfonoamid, (S) -2-fIuoro-N-(1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-2,2-difIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-2,2,2-trifIuoro-N-{1-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-(1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (R) -N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S) -N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-N-{1-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}formamid, (RS)-N-[1-(4-benzyloksyfenylo)-5-oksopirolidyn-3-ylo]acetamid, (RS)-N-{1-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)winylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid,
PL 216 030 B1 (RS)-N-(1-{4-[2-(3-fIuorofenylo)etylo]fenylo}-5-oksopirolidyn-3-ylo)acetamid, (RS)-N-{1-[6-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-3-ylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-chlorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(2,6-difIuorobenzyIoksy)fenylo]-5-oksopiroIidyn-3-yIo}acetamid, (S)-N-{5-okso-1-[4-(2,4,6-trifIuorobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{1-[4-(3-metoksybenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid, (S)-N-{5-okso-1-[4-(4-trifIuorometylobenzyloksy)fenylo]pirolidyn-3-yIo}acetamid, (S)-N-(1-[4-(4-metylobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid i (S)-N-{1-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid.
10. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (S)-N-{1-[4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]-5-oksopirolidyn-3-ylo}acetamid.
11. Pochodne pirolidonu o ogólnym wzorze I* w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową lub (C1-C6)-alkoksyl;
21 22 23
R21, R22 i R23 oznaczają atomy wodoru;
R24 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
R3 oznacza -NHR6;
R4 i oznacza atom wodoru;
R6 oznacza -CO-(C1-C3)-alkil lub -SO2-(C1-C3)-alkil; a n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
jak również ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny.
12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirolidonu zdefiniowaną w zastrz. 1 albo 11.
13. Zastosowanie pochodnych pirolidonu zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 11 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób, które są pośredniczone przez inhibitory monoaminooksydazy B, obejmujących zaburzenia neurologiczne takie jak choroba Alzheimera, inne rodzaje otępienia, minimalne upośledzenie poznawcze lub choroba Parkinsona, choroby psychiatryczne, takiej jak depresja, lęk, napad paniki, fobia społeczna, schizofrenia, zaburzenia w odżywianiu się i zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość jak również zapobieganie i leczenie objawów wycofania wywołanych przez nadużywanie alkoholu, nikotyny i innych środków uzależniających, neuropatia obwodowa spowodowana przez chemioterapię nowotworu, zespół niedosytu związany z układem nagrody albo stwardnienie rozsiane i inne choroby neurozapalne.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobę stanowi choroba Alzheimera lub otępienie starcze.
PL376021A 2002-09-20 2003-09-18 Pochodne pirolidonu, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych pochodnych PL216030B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02021319 2002-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376021A1 PL376021A1 (pl) 2005-12-12
PL216030B1 true PL216030B1 (pl) 2014-02-28

Family

ID=32010924

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03376018A PL376018A1 (pl) 2002-09-20 2003-09-18 Pochodne eteru 4-pirolidynofenylowo-benzylowego
PL03376019A PL376019A1 (pl) 2002-09-20 2003-09-18 Pochodne pirolidonu jako inhibitory MAOB
PL376021A PL216030B1 (pl) 2002-09-20 2003-09-18 Pochodne pirolidonu, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych pochodnych

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03376018A PL376018A1 (pl) 2002-09-20 2003-09-18 Pochodne eteru 4-pirolidynofenylowo-benzylowego
PL03376019A PL376019A1 (pl) 2002-09-20 2003-09-18 Pochodne pirolidonu jako inhibitory MAOB

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7235581B2 (pl)
EP (3) EP1542971A1 (pl)
JP (3) JP4335142B2 (pl)
KR (3) KR100676015B1 (pl)
CN (3) CN100503562C (pl)
AR (3) AR041297A1 (pl)
AT (2) ATE472530T1 (pl)
AU (3) AU2003270213B8 (pl)
BR (4) BR0314314A (pl)
CA (3) CA2498785C (pl)
CY (1) CY1110745T1 (pl)
DE (2) DE60331559D1 (pl)
DK (1) DK1542970T3 (pl)
ES (2) ES2338646T3 (pl)
GT (3) GT200300206A (pl)
HR (3) HRP20050262A2 (pl)
JO (2) JO2604B1 (pl)
MX (3) MXPA05002881A (pl)
MY (3) MY134480A (pl)
NO (3) NO329754B1 (pl)
NZ (3) NZ538048A (pl)
PA (3) PA8583001A1 (pl)
PE (3) PE20050077A1 (pl)
PL (3) PL376018A1 (pl)
PT (1) PT1542970E (pl)
RU (3) RU2336268C2 (pl)
SI (1) SI1542970T1 (pl)
TW (3) TWI286132B (pl)
UY (3) UY27990A1 (pl)
WO (3) WO2004026827A1 (pl)
ZA (3) ZA200501137B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
GB0314373D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2575018A1 (en) 2004-08-02 2006-02-09 F. Hoffman-La Roche Ag Benzyloxy derivatives as maob inhibitors
KR100845366B1 (ko) * 2004-08-02 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
US7501528B2 (en) * 2005-03-15 2009-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidino phenylbenzyl ether derivatives
DE602006003879D1 (de) * 2005-03-15 2009-01-08 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen 4-pyrrolidinophenyl- benzyletherderivaten
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2171478A4 (en) * 2007-03-30 2013-01-30 Univ California IN VIVO IMAGING METHOD FOR SULPHOTRANSFERASES
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
CZ304053B6 (cs) * 2011-08-22 2013-09-04 Farmak, A. S. Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu
KR102018284B1 (ko) * 2013-02-28 2019-09-05 삼성디스플레이 주식회사 박막 트랜지스터 어레이 기판 및 이를 포함하는 유기 발광 표시 장치
WO2014158916A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dart Neuroscience, Llc Substituted naphthyridine and quinoline compounds as mao inhibitors
CZ305213B6 (cs) 2013-04-29 2015-06-10 Farmak, A. S. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy
HK1220203A1 (zh) * 2013-10-29 2017-04-28 豪夫迈．罗氏有限公司 可用於治疗阿尔茨海默病的吡咯烷酮衍生物的晶形及其制备
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
CN107223052A (zh) * 2015-03-27 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 包含sembragiline的药物制剂
US11365194B2 (en) 2017-09-27 2022-06-21 Kagoshima University Analgesic drug using PAC1 receptor antagonistic drug
US11192856B2 (en) 2017-10-05 2021-12-07 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
EP3762364B1 (en) 2018-03-08 2023-08-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyrrolidineamide derivatives and uses thereof
WO2020175134A1 (ja) 2019-02-27 2020-09-03 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬
EP4147701A4 (en) 2020-05-08 2024-06-12 Kagoshima University Antidepressant/anxiolytic drug in which pac1 receptor antagonist is used
CN112851561A (zh) * 2021-01-29 2021-05-28 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用
WO2022268520A1 (de) 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
FR2500831A1 (fr) * 1981-02-27 1982-09-03 Delalande Sa Nouvelles n-aryl-oxazolidinones et -pyrrolidinones
ES2087097T3 (es) 1989-04-19 1996-07-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de acidos fenilcarboxilicos que contienen un heterociclo.
ES2208690T3 (es) * 1994-08-30 2004-06-16 Sankyo Company Limited Isoxazol.
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
EP0906090A1 (en) 1996-03-15 1999-04-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neurophathy by administering selegiline
US5683404A (en) * 1996-06-05 1997-11-04 Metagen, Llc Clamp and method for its use
DE19841895A1 (de) 1998-09-11 2000-03-23 Degussa Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung
EP1165546A2 (en) * 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
AU1359801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
CN1222254C (zh) * 2000-02-10 2005-10-12 波滕西亚医疗公司 用无线能量源进行尿失禁治疗
EP1255513B1 (en) * 2000-02-14 2005-05-25 Potencia Medical AG Penile prosthesis
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
US20040267291A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with non-mechanical attachment mechanism
US20040267292A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with transverse attachment mechanism

Also Published As

Publication number Publication date
HK1083498A1 (zh) 2006-07-07
GT200300205A (es) 2004-04-29
ZA200501557B (en) 2005-09-08
NZ538046A (en) 2007-08-31
NO20050652L (no) 2005-03-08
RU2005111969A (ru) 2006-01-20
RU2323209C2 (ru) 2008-04-27
KR20050057456A (ko) 2005-06-16
TW200408624A (en) 2004-06-01
TW200413350A (en) 2004-08-01
DE60333202D1 (de) 2010-08-12
DK1542970T3 (da) 2010-08-02
EP1542971A1 (en) 2005-06-22
NO20050701L (no) 2005-03-02
PL376021A1 (pl) 2005-12-12
EP1542969A1 (en) 2005-06-22
HRP20050261A2 (en) 2006-05-31
PA8583501A1 (es) 2004-04-23
PA8583001A1 (es) 2004-04-23
AR041297A1 (es) 2005-05-11
UY27990A1 (es) 2004-03-31
CA2498785C (en) 2011-07-26
AU2003267381B2 (en) 2009-08-27
GT200300204A (es) 2004-04-29
PE20050077A1 (es) 2005-03-01
MXPA05002881A (es) 2005-05-27
MY135696A (en) 2008-06-30
JP2006503834A (ja) 2006-02-02
CN100400509C (zh) 2008-07-09
PA8583601A1 (es) 2004-09-16
NZ538049A (en) 2007-05-31
US20040097578A1 (en) 2004-05-20
JP2006503833A (ja) 2006-02-02
UY27993A1 (es) 2004-03-31
ATE472530T1 (de) 2010-07-15
MY133332A (en) 2007-11-30
JP2006510596A (ja) 2006-03-30
HK1084383A1 (en) 2006-07-28
CN1681777A (zh) 2005-10-12
HRP20050263B1 (hr) 2013-09-30
PT1542970E (pt) 2010-07-19
CA2496756C (en) 2012-01-10
KR100676015B1 (ko) 2007-01-30
AU2003270213A1 (en) 2004-04-08
ATE459601T1 (de) 2010-03-15
BR0314314A (pt) 2005-07-26
NO330012B1 (no) 2011-02-07
CA2496756A1 (en) 2004-04-01
US7122562B2 (en) 2006-10-17
AU2003273901B2 (en) 2008-07-10
JO2605B1 (en) 2011-11-01
EP1542969B1 (en) 2010-03-03
EP1542970A1 (en) 2005-06-22
DE60331559D1 (de) 2010-04-15
MXPA05002880A (es) 2005-05-27
AR041299A1 (es) 2005-05-11
TWI331994B (en) 2010-10-21
MXPA05002878A (es) 2005-05-27
ZA200501137B (en) 2006-12-27
PE20050078A1 (es) 2005-02-28
RU2005111974A (ru) 2006-01-20
CA2498335A1 (en) 2004-04-01
ZA200501311B (en) 2006-10-25
KR20050057466A (ko) 2005-06-16
JO2604B1 (en) 2011-11-01
HK1083499A1 (zh) 2006-07-07
TW200410935A (en) 2004-07-01
HRP20050263A2 (en) 2006-12-31
AU2003270213B8 (en) 2009-03-05
PL376018A1 (pl) 2005-12-12
AU2003270213B2 (en) 2009-02-12
US7151111B2 (en) 2006-12-19
WO2004026825A1 (en) 2004-04-01
CY1110745T1 (el) 2015-06-10
TWI286132B (en) 2007-09-01
RU2336267C2 (ru) 2008-10-20
KR100676014B1 (ko) 2007-01-30
RU2005111968A (ru) 2006-11-10
WO2004026826A1 (en) 2004-04-01
NZ538048A (en) 2007-05-31
AU2003267381A1 (en) 2004-04-08
MY134480A (en) 2007-12-31
GT200300206A (es) 2004-04-29
NO20050665L (no) 2005-04-18
BR0314299A (pt) 2005-12-13
JP4335142B2 (ja) 2009-09-30
RU2336268C2 (ru) 2008-10-20
US20040106650A1 (en) 2004-06-03
AR041298A1 (es) 2005-05-11
CN100383118C (zh) 2008-04-23
UY27991A1 (es) 2004-03-31
BR0314631A (pt) 2005-08-02
WO2004026827A1 (en) 2004-04-01
PL376019A1 (pl) 2005-12-12
CA2498785A1 (en) 2004-04-01
US20060122235A1 (en) 2006-06-08
HRP20050262A2 (en) 2006-06-30
PE20050079A1 (es) 2005-03-01
CN100503562C (zh) 2009-06-24
ES2344557T3 (es) 2010-08-31
SI1542970T1 (sl) 2010-08-31
ES2338646T3 (es) 2010-05-11
AU2003273901A1 (en) 2004-04-08
EP1542970B1 (en) 2010-06-30
CN1681779A (zh) 2005-10-12
JP4335141B2 (ja) 2009-09-30
CN1681778A (zh) 2005-10-12
US7037935B2 (en) 2006-05-02
NO329754B1 (no) 2010-12-13
KR100681586B1 (ko) 2007-02-09
TWI337604B (en) 2011-02-21
US7235581B2 (en) 2007-06-26
US20040116707A1 (en) 2004-06-17
BRPI0314631B1 (pt) 2018-04-17
JP4335140B2 (ja) 2009-09-30
KR20050057450A (ko) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216030B1 (pl) Pochodne pirolidonu, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych pochodnych
MX2007011155A (es) Metodo de preparacion de derivados de eter 4- pirrolidinofenilbencilico puros como inhibidores del maob.
CA2601416C (en) Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidinophenyl benzyl ether derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification