BRPI0414062B1 - Uso de ciclosporinas modificadas para o tratamento de distúrbios por hcv - Google Patents
Uso de ciclosporinas modificadas para o tratamento de distúrbios por hcv Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0414062B1 BRPI0414062B1 BRPI0414062-1A BRPI0414062A BRPI0414062B1 BR PI0414062 B1 BRPI0414062 B1 BR PI0414062B1 BR PI0414062 A BRPI0414062 A BR PI0414062A BR PI0414062 B1 BRPI0414062 B1 BR PI0414062B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- cyclosporin
- hcv
- meleu
- agent
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 58
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 12
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 74
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 52
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 51
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 15
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- -1 γ-hydroxy-MeLeu Chemical compound 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 6
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 claims description 5
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 27
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 16
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 15
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 4
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 2
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012755 real-time RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,18,19,25,28-decamethyl-6,9,24-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)C([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000037859 AIDS-related disorder Diseases 0.000 description 1
- 101000729818 Bacillus licheniformis Glutamate racemase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000003718 Dual-Luciferase Reporter Assay System Methods 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000805 hepatocellular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000122 inhibitory effect on hepatitis Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
"uso de ciclosporinas modificadas para o tratamento de distúrbios por hcv". a presente invenção refere-se a ciclosporinas de ligação à ciclofilina não-imunossupressoras, por exemplo, de fórmula (i, ia ou ii), conforme aqui definida, com propriedades úteis na prevenção ou tratamento de infecções de hepatite c.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE Cl-CLOSPORINAS MODIFICADAS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS POR HCV". A presente invenção refere-se a um novo uso para ciclosporinas não-imunossupressoras.
As ciclosporinas compreendem uma classe de undecapeptídios poli-N-metilados, cíclicos e estruturalmente distintos, comumente possuindo atividade farmacológica, em particular imunossupressora, ou antiinflamató-ria. A primeira das ciclosporinas a ser isolada foi o metabolito fúngico de o-corrência natural ciclosporin ou ciclosporina, também conhecida como ciclosporina A.
Está bem-estabelecido que a ciclosporina A age por interferência com o processo de ativação das células T, mediante bloqueio do início de transcrição de IL-2. Demonstrou-se que a cicloporina A forma um complexo com uma proteína citosólica de 17 kD chamada de ciclofilina, que ocorre em muitos tipos de células e que foi demonstrada como sendo idêntica à pepti-dil-prolil cis-trans isomerase, uma enzima envolvida no dobramento de proteínas.
Entretanto, verificou-se que a ligação à ciclofilina é um critério necessário, mas não suficiente, para a atividade imunossupressora. O complexo ciclosporina A/ciclofilina também pode se associar à proteína celular chamada de calcineurina (CN), que pertence à superfamília fosfatase. Essa ligação anula sua atividade fosfatase, resultando no silenciamento do fator de transcrição NF-AT. A inibição da via CN/NF-AT é o mecanismo essencial para a imunossupressão mediada por ciclosporina A.
Foram identificadas ciclosporinas que se ligam fortemente à ct-clofilina, mas que não são imunossupressoras. Uma ciclosporina é considerada como sendo não-imunossupressora, quando tem uma atividade na Reação de Linfócitos Mistos (MLR) de no máximo 5%, de preferência no máximo 2%, daquela da ciclosporina A. A Reação de Linfócitos Mistos é descrita por T. Meo em "Immunological Methods", L. Lefkovits e B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979). Células esplênicas (0,5 x 106) de camundongos Balb/c (fêmeas, 8-10 semanas) são co-incubadas durante 5 dias com 0,5 x 106 células esplênicas irradiadas (2.000 rads) ou tratadas com mitomicina C de camundongos CBA (fêmeas, 8-10 semanas). As células alogeneicas irradiadas induzem uma resposta proliferativa nas células esplênicas Balb c, que pode ser medida por incorporação de precursor marcado no DNA. Como as células estimuladoras são irradiadas (ou tratadas com mitomicina C), não respondem às células Balb/c com proliferação, mas retêm sua antigenicidade. A IC5o encontrada para o composto de teste na MLR é comparada com a encontrada para ciclosporina A em um experimento paralelo. Além disso, ciclosporinas não-imunossupressoras não têm a capacidade de inibir CN e a via NF-AT a jusante. A EP 0 484 281 A1 expõe o uso de ciclosporinas não-imunossu-pressoras no tratamento de AIDS e distúrbios relacionados à AIDS.
Verificou-se, surpreendentemente, que ciclosporinas não-imunossupressoras que se ligam à ciclofilina têm um efeito inibidor sobre o vírus da hepatite C (HCV). A infecção persistente por HCV, que foi identificado como o principal agente causador de hepatite não-A, não-B, é considerada intimamente relacionada a doenças hepáticas como hepatite crônica, cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular. O desenvolvimento dessas doenças hepáticas é um importante problema de saúde pública. A terapia anti-HCV eficaz está restrita à terapia com interferon ou uma combinação de interferon e ribavirin. Entretanto, como o vírus não é eliminado de cerca de metade dos pacientes com HCV tratados com esses agentes conhecidos, ainda há uma grande necessidade de agentes anti-HCV alternativos.
Portanto, a presente invenção apresenta o uso de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora na prevenção ou tratamento de infecções de hepatite C ou distúrbios induzidos por HCV.
Infecções por hepatite C ou distúrbios induzidos por HCV são, por exemplo, a hepatite crônica, cirrose hepática ou câncer de fígado, por exemplo, carcinoma hepatocelular. As ciclosporinas de ligação à ciclofilina não-imunossupressoras também podem ser usadas, por exemplo, como um tratamento profilático em recém-nascidos de mães infectadas com HCV ou de trabalhadores da área de saúde expostos ao vírus, ou de receptores de transplantes, por exemplo, receptores de transplantes de órgãos ou de tecidos, por exemplo, transplante de fígado, para eliminar uma possível infecção por HCV recorrente após o transplante.
Uma ciclosporina é considerada como de ligação à ciclofilina se se ligar a ciclofilina recombinante humana pelo menos um quinto das vezes que o fizer a ciclosporina A no teste ELISA competitivo descrito por Quesni-aux em Eur. J. Immunol. 1987 17 1359 - 1365. Nesse teste, a ciclosporina a ser testada é adicionada durante a incubação da ciclofilina com ciclosporina A revestida com BSA, e se calcula a concentração requerida para proporcionar uma inibição de 50% da reação de controle sem competidor (1C5O). Os resultados são expressos como Razão de Ligação (BR), que é o log na base 10 da razão da IC50 do composto de teste para a IC5o em um teste simultâneo da própria ciclosporina A. Assim, uma BR de 1,0 indica que o composto de teste se liga à ciclofilina humana a um fator de dez menos do que a ciclosporina A, e um valor negativo indica uma ligação mais forte do que a da ciclosporina A. As ciclosporinas ativadas contra HCV têm uma BR menor que 0,7, de preferência igual a ou menor que zero.
Exemplos de ciclosporinas de ligação à ciclofilina não-imunossu-pressoras incluem, por exemplo, compostos de Fórmula I em que W é MeBmt, dihidro-MeBmt, 8’-hidróxi-MeBmt ou O-acetil-MeBmt1; X é aAbu, Vai, Thr, Nva ou 0-metil treonina (MeOThr); R é Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla ou (D)-MeSer(Oacetil); Y é MeLeu, thioMeLeu, γ-hidróxi-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle ou MeaThr; N-etilVal, N-etillle, N-etilThr, N-etilPhe, N-etilTyr ou N-etilThr(Oacetil); Z é Vai, Leu, MeVal ou MeLeu; Q é MeLeu, γ-hidróxi-MeLeu, MeAla ou Pro;
Ti é (D)Ala ou Lys; T2 é MeLeu ou γ-hidróxi-MeLeu; e T3 é MeLeu ou MeAla.
Compostos preferidos de fórmula I são, por exemplo, compostos de fórmula la em que W’ é MeBmt, dihidro-MeBmt ou 8’-hidróxi-MeBmt; X é aAbu, Vai, Thr, Nva ou 0-metil treonina (MeOThr); R’ é Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla ou (D)-MeSer(Oacetil); Y’ é MeLeu, γ-hidróxi-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, Me- alle ou MeaThr; N-etilVal, N-etillle, N-etilThr, N-etilPhe, N-etilTyr ou N-etilThr (Oacetil); Z é Vai, Leu, MeVal ou MeLeu; e Q’ é MeLeu, γ-hidróxi-MeLeu ou MeAla.
Os grupos W’, X, Y’, Z, Q’ e R’ têm, independentemente, os seguinte significados preferidos: W’ é, de preferência, W", em que W" é MeBmt ou diidro-MeBmt; X é, de preferência, X’, em que X* é aAbu ou Nva, mais preferí- vel X”, em que X" é aAbu; R’ é, de preferência, R", em que R" é Sar; Y’ é, de preferência, Y", em que Y" é γ-hidróxi-MeLeu, MeVal, MeThr, Melle, N-etillle ou N-etilVal; Z é, de preferência, Z’, em que Z’ é Vai ou MeVal; e Q’ é, de preferência, Q", em que Q" é MeLeu.
Um grupo preferido de compostos de fórmula la são aqueles em que W’ é W”, X é X’, Y é Y", Z é Z’, Q’ é Q", e R’ é R".
Exemplos de compostos preferidos de fórmula la são, por exem- plo; a) [dihidro-MeBmt]1-[Y-hidróxi-MeLeu]4-ciclosporina; BR* = 0,1; IR< 1% b) [MeVal]4-ciclosporina; BR = 0,1; IR< 1% c) [Melle]4-ciclosporina; BR = -0,2; IR < 1% d) [MeThr]4-ciclosporina; e) [Y-hidróxi-MeLeu]4-ciclosporina; BR = 0,4; IR < 1% f) [etil-lle]4-ciclosporina; BR = 0,1; IR < 2% g) [etií-Val]4-ciclosporina; BR = 0; IR < 2% h) [Nva]2-[Y-hidróxi-MeLeu]4-ciclosporina; i) [Y-hidróxÍ-MeLeu]4-[Y-hidróxi-MeLeu]6-ciclosporina; j) [MeVal]5-ciclosporina; BR - 0,4; IR = 5,3% k) [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-ciclosporina; l) [8'-hidróxi-MeBmt]1-ciclosporina; BR = 0,35; IR = 1,8% m) [MeAla]6-ciclosporina; BR = -0,4; IR = 3,2 n) [Y-hidróxt-MeLeu]9-ciclosporina; BR = 0,15; IR = 2,9 IR = razão imunossupressora, expressa como uma percentagem da atividade com relação à ciclosporina A.
Exemplos adicionais de ciclosporinas não-imunossupressoras são os compostos apresentados em WO 98/28330, WO 98/28329 e WO 98/28328, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência, por exemplo, compostos de fórmula II em que Waé em que Ra é um resíduo de fórmula Ic ou Id -CH2-CH=CH-CH2-R4 Ic; ou -CH2-SH-R’4 ld em que R4 é Cm alquiltio, amino Ci_4 alquiltio, Cm alquilamino Cm alquiltio, di Cm alquilamino Cm alquiltio, pirimidiniltio, tiazoliltio, N-Cm alquilimidazoliltio, hidróxi Cm alquilfeniltio, hidróxi Cm alquilfenóxi, nitrofenilamino ou 2-oxopiri-midin-1-ila, e R’4 é Cm alquila;
Xa é Abu;
Ra é -NMe-CH(Rb)-CO-, em que Rb é H ou -S-Alk-R0, em que Alk-Ro é metila; ou Alk é C2-6 alquileno linear ou ramificado ou C3-6 cicloalqui-leno, e Ro é H; OH; COOH; C2-5 alcoxicarbonila; NR-|R2, em que cada de R1 e R2 é independentemente selecionado de H, Cm alquila, C2-4 alquenila, C3.6 cicloalquila e fenila, cada um opcionalmente substituído por halogênio, Cm alcóxi, C2,5 alcoxicarbonila, amina, Cm alquilamino e/ou di Cm alquilamino, e benzila e um radical heterocíclico, a dita benzila e os radicais heterocíclicos sendo saturados ou insaturados e contendo 5 ou 6 elementos de anel e 1 a 3 heteroátomos, ou R1 e R2 formam, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um heterociclo de 4 a 6 elementos, que pode conter outro heteroátomo escolhido de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é opcionalmente substituído por Ci_4 alquila, fenila ou benzila; ou cada de R1 e R2 é independentemente um radical de fórmula Ib em que R-t e R2 são conforme acima definidos, R3 é H ou Cm alquila, e n é um número inteiro que varia de 2 a 4;
Ya é MeLeu ou γ-hidróxi-MeLeu;
Za é Vai; e Qa é MeLeu, contanto que Rb não seja H, quando Ya é MeLeu, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Na fórmula II, quando R1 e/ou R2 é um resíduo heterocíclico, pode ser piridila, tetrahidropiridila, piperidila, imidazolila, oxazolila ou tiazolila.
Quando Ri e R2 formam um resíduo heterocíclico com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, a título de exemplo, o resíduo heterocíclico pode ser escolhido de azetidinila, piperidila, piperazinila, N-metil-piperazinila, N-fenilpi-perazinila, N-benzilpiperazinila, piridila, imidazolila, morfolino, tiomorfolino, tetrahidropiridila, metiltetrahidropiridila (por exemplo, 4-metil-tetrahidropiri-dila) ou feníltetrahidropiridila (por exemplo, 4-feniltetraidropiridila).
Os compostos de fórmula I, Ia ou II podem ser obtidos de várias maneiras, que podem ser classificadas como: 1) fermentação 2) biotransformação 3) derivatização 4) síntese parcial 5) síntese total conforme exposto, por exemplo, em EP 0 484 281 A1, WO 00/01715, WO 98/28330, WO 98/28329 ou WO 98/28328, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
Em uma série de modalidades específicas ou alternativas adicionais, a invenção também apresenta: 1.1 Um método para prevenir ou tratar infecções de hepatite C ou distúrbios induzidos por HCV em um indivíduo que necessite disso, compreendendo a administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossu-pressora, por exemplo, um composto de fórmula I, Ia ou II. De acordo com a invenção, a ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora pode ser administrada em uma quantidade eficaz para aliviar ou eliminar um ou mais dos sinais ou sintomas de hepatite C, por exemplo, eficaz para reduzir o RNA de HCV medido em uma amostra de soro do indivíduo. 1.2 Um método para inibir a replicação de HCV em um meio, compreendendo a aplicação a esse meio de uma quantidade eficaz de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora, por exemplo, um composto de fórmula I, Ia ou II. 1.3 Um método para inibir a replicação de HCV em um paciente que necessite disso, compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora, por exemplo, um composto de fórmula I, la ou II. 1.4 Um método para prevenir a recorrência de infecção por HCV em um receptor de transplante que necessite disso, compreendendo a administração ao dito receptor de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora, por exemplo, um composto de fórmula I, la ou II. 2. Uso de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora, por exemplo, um composto de fórmula I, la ou II, na preparação de uma composição farmacêutica para uso em qualquer dos métodos acima definidos. 3. Composição farmacêutica para uso em qualquer um dos métodos acima definidos, compreendendo uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora, porexemplo, um composto de fórmula I, la ou II, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A utilidade das ciclosporinas de ligação à ciclofilina não-imunos-supressoras (daqui por diante, "ciclosporinas da invenção") no tratamento de doenças e condições conforme acima especificado pode ser demonstrada em testes com animais ou clínicos padronizados, por exemplo, de acordo com os métodos descritos a seguir. A. In vitro Cultura celular: células Huh-7 e MH-14, células com réplicon de HCV, são cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) com soro bovino fetal a 10% (FBS). Células PH5CH8 são cultivadas em uma mistura a 1:1 de DMEM e meio F12 suplementado com 100 ng/mL de fator de crescimento epidérmico, 10 μ/mL de insulina, 0,36 pg/mL de hidrocortiso-na, 5 pg/mL de transferrina, 5 pg/mL de ácido linoléico, 20 ng/mL de selênio, 4 pg/mL de glucagon, 10 ng/mL de prolactina, 10 pg/mL de gentamicina, 200 pg/mL de canamicina e FBS a 2%.
Análise de imunotransferência: a análise de imunotransferência é realizada conforme descrito por K. Watashi et al., Virology 2001,286, 391 - 402. Os anticorpos primários usados neste experimento são anticorpos anti-NS5A, anti-NS5B e anti-p-actina (Sigma).
Análise de imunofluorescência indireta: a análise de imunofluo-rescência indireta é realizada conforme descrito por K. Watashi, supra. Os anticorpos primários usados neste experimento são anticorpos anti-NS5A e anti-PDI (StressGen).
Análise por transcrição reversa (RT)-reação em cadeia de polimerase (PCR) RNA total de células cultivadas é isolado com Sepasol-RNA I Super (nacalai tesque) conforme recomendado pelo fabricante. A análise de RT-PCR é realizada usando-se um kit de RNA PCR de uma etapa (Takara), de acordo com as direções do fabricante. Os iniciadores usados para detecção de mRNAs para 2’,5’-oligoadenilato sintetase e proteína cinase dependente de RNA de fita dupla são 5’-CCGTGAAGTTTGAGGTCCAG-3’, 5-GACTAATTCCAAGACCGTCCG-3’ e 5-TGGCCGCTAAACTTGCATATC-3', 5-GCGAGTGTGCTGGTCACTAAAG-3’, respectivamente.
Análise Northern blot: a análise Northern blot é realizada conforme descrito por H. Kishine et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 47, 119 - 125. A sonda complementar à seqüência NS5B usada neste experimento é descrita por H. Kishine, supra.
Análise RT-PCR em tempo real: a 5-UTR do RNA de genoma de HCV é quantificada usando-se o detector de seqüência ABI PRISM 7700 (Applied Biosystems), conforme descrito por T. Takeuchi et al., Gastroenterology, 1999,116, 636 - 642. Os iniciadores direto e reverso usados neste experimento são 5-CGGGAGAGCCATAGTGG-3’ e 5’-AGTACCACAAGGCCTTTCG-3’, respectivamente. A sonda fluorogênica é 5-CTGCGGAACCGGTGAGTACAC-3’. Como controle interno, RNA ribossômico também é quantificado usando-se Reagentes de Controle de RNA Ribossômico TaqMan (Applied Biosystems).
Experimento de infecção por HCV in vitro: o experimento de infecção por HCV in vitro é realizado essencialmente conforme descrito por N.
Kato et al., Jpn. J. Câncer Res. 1996, 87, 787 - 792, e M. Ikada et al., Virus Res., 1998, 56, 157 - 167. Células PH5CH8 (1 x 105) são infectadas com o plasma 1B-2 (equivalente a 104 a 106 cópias de RNA de HCV), que é preparado com um doador de sangue positivo para HCV. 24 h após a inoculação, as células são lavadas três vezes com salina tamponada com fosfato (PBS) e mantidas com meio fresco.
Ensaio de transfecção e repórter: a transfecção em células MH-14 e H9 é realizada usando-se FuGENE 6 (Roche) e reagente de transfecção Lipofectamine 2000 (lnvitrogen), respectivamente, de acordo com o protocolo do fabricante. O ensaio repórter é realizado conforme descrito por K. Wa-tashi, supra. Os plasmídios repórteres usados neste estudo são pNFAT-Luc, pAP1-Luc, pNFKB-Luc (PathDetect Repórter System; Stratagene) e pRL-TK (sistema de ensaio repórter por luciferase dual; Promega). O efeito de várias ciclosporinas da invenção sobre a replicação do genoma de HCV usando células MH-14, em que o réplicon subgenômico de HCV conforme mostrado na figura 1A é autonomamente replicado. O tratamento com uma ciclosporina da invenção, por exemplo, [Melle]4-ciclospo-rina, por exemplo, a 1 pg/mL, assim como 100 U/mL de IFNa, que é usada como um controle positivo durante 7 dias, diminui a quantidade de proteínas NS5A e NS5B de HCV a níveis não detectáveis por análise de imunotransfe-rência. A análise de imunofluorescência indireta mostrou que a produção de proteína NS5A está reduzida em todas as células tratadas com 1 pg/mL de ciclosporina da invenção, ao passo que o nível de proteína dissulfeto isome-rase (PDI), que é um marcador de retículo endoplasmático, como um controle interno, não é alterado sob essa condição. As ciclosporinas da invenção diminuem, nesse ensaio, a expressão de proteína de HCV em células com réplicon de HCV. O RNA de réplicon é analisado em células MH-14 tratadas com ou sem uma ciclosporina da invenção ou IFNa durante 7 dias por análise de Northern blot. O tratamento com, por exemplo, 1 pg/mL de ciclosporina da invenção, por exemplo, [Melle]4-ciclosporina, diminui a quantidade de RNA de réplicon a um nível não detectável. O tratamento com 100 U/mL de IFNa produz um efeito similar. Além disso, o título é gradualmente diminuído, e o nível de RN A de HCV é reduzido a cerca de 1/400 do original no 7° dia. No caso de um co-tratamento com IFNa, uma redução adicional em qualquer momento examinado (3°, 5° e 7° dia) em comparação com o tratamento único com a ciclosporina ou IFNa: o nível de RNA de réplicon em células MH-14 tratadas tanto com a ciclosporina, quanto com IFNa durante 7 dias está significativamente diminuído com relação ao de células tratadas com IFNa apenas.
Além disso, células PH5CH3 (linhagem celular de hepatócito não-neoplásico) são tratadas com plasma positivo para HCV, e, subseqüentemente, o título genômico de RNA de HCV em vários momentos após a inoculação é quantificado por análise RT-PCR em tempo real. Embora o título genômico de RNA de HCV no 5° dia após a inoculação nas células esteja aumentado cerca de 10 vezes em comparação com o do 1° dia, um aumento significativo do título genômico de RNA de HCV nesses momentos não foi observado nas células tratadas continuamente com uma ciclosporina da invenção, por exemplo, [Melle]4-ciclosporina, ou IFNa. As ciclosporinas da invenção inibem a replicação de hepatócitos em cultura infectados com HCV.
Os resultados são mostrados nas figuras 2E, 2F e 2G: a análise de imunotransferência (2E), análise de imunofluorescência indireta (2F) e análise RT-PCR em tempo real (2G) são realizadas usando-se células MH-14 tratadas com [Melle]4-ciclosporina (■) ou uma ciclosporina de não ligação a ciclofilina (·), por exemplo, 6-[ácido [R-(E)]-6,7-didesidro-N,4-dimetil-3-oxo-L-2-aminooctanóico]-7-L-valina-ciclosporina A. Controle em 2E e 2F (1a fileira), sem tratamento; CysA em 2E, 1 pg/mL; [Melle]4-ciclosporina em 2E (■) e 2F (■), 1 pg/mL; a ciclosporina de não-ligação a ciclofilina em 2E (·) e 2F (·), 1 pg/mL. B. Ensaio Clínico Um total de 15 pacientes com infecção de hepatite C crônica são alistados em um estudo de 2 semanas. Cada paciente recebe uma ciclosporina da invenção, por exemplo, [Melle]4-ciclosporina, a uma dose de 7 a 15 mg/kg por via oral. Os níveis séricos de antígenos de hepatite C são determinados no dia 0 e no dia 14 em cada paciente.
Uma pessoa sofrendo de infecção de hepatite C, em particular infecção crônica por HCV, pode exibir um ou mais dos seguintes sinais ou sintomas: (a) ALT elevada, (b) teste positivo para anticorpos anti-HCV, (c) presença de HCV, conforme demonstrado por um teste positivo para RNA de HCV, (d) estigmas clínicos de doença hepática crônica, (e) lesão hepato-ceíular. Esses critérios podem ser não apenas usados para diagnosticar hepatite C, mas também podem ser usados para avaliar a resposta do paciente ao tratamento medicamentoso.
Sabe-se que alanina aminotransferase (ALT) e aspartato amino-transferase (AST) sé ricas elevadas ocorrem em hepatite C não controlada, e uma resposta completa ao tratamento é em geral definida como a normalização dessas enzimas séricas, particularmente ALT (Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321:1501-1506). A ALT é uma enzima liberada quando as células hepáticas são destruídas e é sintomática de infecção por HCV.
Para seguir o curso da replicação de HCV nos indivíduos em resposta ao tratamento medicamentoso, o RNA de HCV pode ser medido em amostras de soro, por exemplo, por um ensaio de reação em cadeia de polimerase alojada que usa dois conjuntos de iniciadores derivados das regiões de genes não-estruturais N53 e N54 do genoma do HCV. Farei et al., 1991, New Eng. J. Med. 325:98-104. Ulrich et al., 1990, J. Cíin. Invest., 86:1609-1614. O exame histológico de amostras de biopsia hepática pode ser usado como um segundo critério para avaliação. Veja, por exemplo, Knodell et al., 1981, Hepatology 1:431-435, cujo índice de Atividade Histoiógica (inflamação portal, necrose em saca-bocado ou em ponte, lesão lobular e fibrose) representa um método de classificação da atividade da doença.
As dosagens diárias requeridas na prática do método da presente invenção variarão dependendo, por exemplo, da ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora empregada, do hospedeiro, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Uma faixa de dosagem diária preferida é de cerca de 1 a 50 mg/kg por dia como uma dose única ou em doses divididas. Dosagens diárias adequadas para pacientes es- tão na ordem de, por exemplo, 1 a 20 mg/kg por via oral ou intravenosa. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de cerca de 0,25 a 10 mg/kg de ingrediente ativo, por exemplo, [Melle]4-ciclosporina, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As ciclosporinas da invenção podem ser administradas por qualquer via convencional, em particular entérica, por exemplo, oral, por exemplo, na forma de soluções para beber, comprimidos ou cápsulas, ou parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis. Composições farmacêuticas preferidas podem ser, por exemplo, aquelas à base de microemulsões, conforme descrito na UK 2.222.770 A.
As ciclosporinas da invenção podem ser administradas como o único ingrediente ou juntamente com outros medicamentos, por exemplo, um medicamento que tenha atividades anti-HCV, por exemplo, um interferon, por exemplo, interferon-a-2a ou interferon-a-2b, por exemplo, Intron® A, Roferon®, Avonex®, Rebif® ou Betaferon®, ou um interferon conjugado a um polímero solúvel em água ou a albumina humana, por exemplo, albuferon, um agente antiviral, por exemplo, ribavirin, lamivudina, NV08 ou NM283, um inibidor dos fatores codificados em HCV como a NS3/4A protease, a helicase ou RNA polimerase, ou um pró-medicamento desse inibidor, um agente antifibrótico, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imati-nib, um agente modulador imune, por exemplo, ácido micofenólico, ou seu sal ou pró-medicamento, por exemplo, micofenolato de sódio ou micofenola-to mofetil, ou um agonista do receptor S1P, por exemplo, FTY720 ou seu análogo opcionalmente fosforilado, por exemplo, conforme exposto na EP 627406A1, EP 778263A1, EP 1002792A1, WO 02/18395, WO 02/76995, WO 02/06268, JP 2002316985, WO 03/29184, WO 03/29205, WO 03/62252 e WO 03/62248.
Deve-se entender que conjugados de interferon e um polímero solúvel em água incluem particularmente conjugados com homopolímeros de óxido de polialquileno, como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno gli-cóis, polióis polioxietilenados, seus copolímeros e seus copolímeros de blo- cos. Como uma alternativa a polímeros à base de óxido de polialquileno, podem-se usar materiais efetivamente não-antigênicos, como dextrano, poli-vinil pirrolidonas, poliacrilamidas, álcoois polivinílicos, polímeros à base de carboidratos e outros. Esses conjugados de interferon-polímero são descritos nas patentes norte-americanas n-s 4.766.106, 4.917.888, no pedido de patente européia n- 0 236 987, no pedido de patente européia n° 0 510 356 e na publicação de pedido internacional n° WO 95/13090. Como a modificação polimérica reduz suficientemente as respostas antigênicas, o interferon estranho não precisa ser completa mente autólogo. O interferon usado para preparar os conjugados com polímero pode ser preparado de um extrato de mamífero, como interferon humano, de ruminante ou bovino, ou produzido de maneira recombinante. São preferidos os conjugados de interferon com polietileno glicol, também conhecidos como interferons pegilados.
Conjugados particularmente preferidos de interferon são alfa-inter-ferons pegilados, por exemplo, interferon-a-2a pegilado, interferon-a-2b pe-gilado, interferon de consenso pegilado ou produto de interferon-α purificado pegilado. O interferon-a-2a pegilado é descrito, por exemplo, na patente européia 593.868 e está comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comercial PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). O interferon-a-2b pegilado é descrito, por exemplo, na patente européia 975.369 e está comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comercial PEG-INTRON A® (Schering Plough). O interferon de consenso pegilado é descrito em WO 96/11953. Os α-interferons pegilados preferidos são o interferon-ot-2a pegilado e interfe-ron-a-2b pegilado. Também se prefere o interferon de consenso pegilado.
As dosagens diárias com relação ao co-agente usado variarão dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da gravidade da condição a ser tratada. Por exemplo, lamivudina pode ser administrada a uma dosagem diária de 100 mg. O interferon pegilado pode ser administrado por via parenteral uma a três vezes por semana, de preferência uma vez por semana, a uma dose semanal total variando de 2 a 10 milhões de IU, mais preferivelmente de 5 a 10 milhões de IU, mais preferivelmente ainda de 10 milhões de IU.
De acordo com o precedente, a presente invenção apresenta em ainda um aspecto adicional: 4. Uma combinação farmacêutica compreendendo a) um primeiro agente, que é uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupres-sora, por exemplo, um composto de fórmula I, Ia ou II, e b) um co-agente, por exemplo, um segundo agente medicamentoso conforme acima definido, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos acima definidos. 5. Um método, conforme acima definido, compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitante ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora, por exemplo, um composto de fórmula I, la ou II, e um co-agente, por exemplo, um segundo agente medicamentoso conforme acima definido.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares, conforme aqui utilizados, pretendem englobara administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento em que os agentes não sejam necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. A administração de uma combinação farmacêutica da invenção resulta em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêutico sinérgico, em comparação com uma monoterapia que aplique apenas um de seus ingredientes farmaceuticamente ativos. Uma combinação sinérgica preferida é uma combinação de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora com um interferon, opcionalmente conjugado a um polímero.
Uma combinação preferida adicional é uma combinação de uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora com ácido mico-fenólico, ou seu sal ou pró-medicamento, ou com um agonista do receptor S1P, por exemplo, FTY720. A [Melle]4-ciclosporina ou [MeVal]4-ciclosporina é uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não-imunossupressora preferida para uso de a-cordo com a invenção.
REIVINDICAÇÕES
Claims (6)
1. Uso de uma ciclosporina, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar infecções de hepatite C ou distúrbios induzidos por HCV, em que a ciclosporina (i) se liga à ciclofilina recombinante humana com uma razão de ligação (BR) de menos de 0,7, BR sendo o log na base 10 da razão da IC50 da ciclosporina para a IC50 de ciclosporina A, conforme medido em um teste ELISA competitivo; e (ii) tem uma atividade na Reação de Linfócitos Mistos de no máximo 5% daquela da ciclosporina A, em que a ciclosporina é um composto de fórmula Ia em que W’ é MeBmt, dihidro-MeBmt ou 8’-hidróxi-MeBmt; X é otAbu, Vai, Thr, Nva ou 0-metil treonina (MeOThr); R’ é Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla ou (D)-MeSer(Oacetil); Y’ é MeLeu, γ-hidróxi-MeLeu, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle ou MeaThr; N-etilVal, N-etillle, N-etilThr, N-etilPhe, N-etilTyr ou N-etilThr (Oacetil); Z é Vai, Leu, MeVal ou MeLeu; e Q’ é MeLeu, ^hidróxi-MeLeu ou MeAla; , ou u sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uso de uma ciclosporina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para inibira replicação de HCV.
3. Uso de uma ciclosporina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para prevenir a recorrência de infecção por HCV em um receptor de transplante.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma ciclosporina como definida na reivindicação 1 juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é uma combinação farmacêutica compreendendo a) um primeiro agente que é uma ciclosporina como definida na reivindicação 1, e b) um co-agente selecionado de um agente com propriedades anti-HCV, um agente antifibrótico, um agente de modulação imune ou um agonista do receptor S1P.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o referido co-agente é um co-agente com propriedades anti-HCV.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0320638.0A GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-09-03 | Organic compounds |
| GB0320638.0 | 2003-09-03 | ||
| PCT/EP2004/009804 WO2005021028A1 (en) | 2003-09-03 | 2004-09-02 | Use of modified cyclosporins for the treatment of hcv disorders |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0414062A BRPI0414062A (pt) | 2006-10-24 |
| BRPI0414062B1 true BRPI0414062B1 (pt) | 2019-06-25 |
| BRPI0414062B8 BRPI0414062B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=28686843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0414062A BRPI0414062B8 (pt) | 2003-09-03 | 2004-09-02 | uso de ciclosporinas modificadas para o tratamento de distúrbios por hcv |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7968518B2 (pt) |
| EP (2) | EP1797892B1 (pt) |
| JP (1) | JP4688806B2 (pt) |
| KR (1) | KR101116968B1 (pt) |
| CN (1) | CN1842343A (pt) |
| AU (2) | AU2004268382A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0414062B8 (pt) |
| CA (1) | CA2537137C (pt) |
| CY (1) | CY1110506T1 (pt) |
| DE (1) | DE602004022061D1 (pt) |
| DK (1) | DK1663287T3 (pt) |
| ES (1) | ES2328361T3 (pt) |
| GB (1) | GB0320638D0 (pt) |
| HR (1) | HRP20090535T1 (pt) |
| IL (1) | IL173909A (pt) |
| IS (1) | IS2917B (pt) |
| MA (1) | MA28032A1 (pt) |
| MX (1) | MXPA06002394A (pt) |
| NO (1) | NO20061479L (pt) |
| NZ (1) | NZ545495A (pt) |
| PL (1) | PL1663287T3 (pt) |
| PT (1) | PT1663287E (pt) |
| RU (1) | RU2389501C2 (pt) |
| SG (1) | SG149063A1 (pt) |
| SI (1) | SI1663287T1 (pt) |
| TN (1) | TNSN06071A1 (pt) |
| TW (1) | TWI342782B (pt) |
| WO (1) | WO2005021028A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200601550B (pt) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1091975E (pt) | 1998-07-01 | 2006-05-31 | Debiopharm Sa | Nova ciclosporina com um perfil de actividade melhorado |
| CA2518265A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0500020D0 (en) * | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0513370A (pt) | 2004-07-14 | 2008-05-06 | Novartis Ag | uso de uma combinação de ciclosporina e interferonas peguilados para tratamento de hepatite c (hcv) |
| JP2008514702A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7196161B2 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
| ATE490778T1 (de) * | 2004-10-01 | 2010-12-15 | Debiopharm Sa | Verwendung von äd-mealaü3-äetvalü4-ciclosporin zur behandlung von hepatitis-c-infektion |
| PT1802650E (pt) * | 2004-10-01 | 2011-12-30 | Scynexis Inc | Derivados da ciclosporina 3-éter e 3-tioéter substituída para o tratamento e prevenção da infecção de hepatite c |
| WO2006041631A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| ES2314731T3 (es) | 2004-11-22 | 2009-03-16 | Astellas Pharma Inc. | Analogo de ciclosporina. |
| WO2006071619A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compositions for hcv treatment |
| NZ555142A (en) * | 2004-12-23 | 2010-03-26 | Novartis Ag | Compounds for flaviviridae treatment |
| RU2427372C2 (ru) | 2005-06-17 | 2011-08-27 | Новартис Аг | Применение санглиферина для лечения вируса гепатита с |
| WO2007041632A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Scynexis, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hepatitis c infection |
| CN101316606B (zh) * | 2005-09-30 | 2015-05-27 | 西尼克斯公司 | 治疗和预防丙型肝炎感染的方法和药物组合物 |
| WO2007041631A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Scynexis, Inc. | ARYIiALKYL AND HETEROARYLALKYL DERIVATIVES OF CYCLOSPORINE A FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF VIRAL INFECTION |
| KR101273681B1 (ko) | 2005-10-26 | 2013-06-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규 시클릭 펩티드 화합물 |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| CA2652662C (en) | 2006-05-19 | 2015-11-03 | Scynexis, Inc. | Methods for the treatment and prevention of ocular disorders |
| KR101089112B1 (ko) * | 2006-06-02 | 2011-12-06 | 피씨 제스띠옹 에스.아.에스. | 활성 전자 관리 |
| KR20090083902A (ko) * | 2006-10-12 | 2009-08-04 | 노파르티스 아게 | 개질된 사이클로스포린의 용도 |
| WO2008069917A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
| CN101616683A (zh) | 2007-01-04 | 2009-12-30 | 德比奥法姆股份有限公司 | 用于治疗Ullrich先天性肌营养不良的非免疫抑制性环孢霉素 |
| EP2150269B1 (en) * | 2007-05-02 | 2012-11-21 | Astellas Pharma Inc. | New cyclic peptide compounds |
| EP2193807A4 (en) * | 2007-08-24 | 2012-09-12 | Univ Sapporo Medical | CYCLOSPORIN A-BINDING PROTEIN |
| US20090306033A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Keqiang Li | Novel cyclic peptides |
| JP5820722B2 (ja) * | 2008-06-06 | 2015-11-24 | スシネキス インク | シクロスポリン類似体及びｈｃｖ感染の治療におけるその使用 |
| MX2011001152A (es) * | 2008-07-30 | 2011-06-09 | Isotechnika Pharma Inc | Moleculas de analogo de ciclosporina no-inmunesupresoras. |
| MX2011003259A (es) * | 2008-09-24 | 2011-04-21 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de peptido y metodo para producir el mismo. |
| CN102202679B (zh) | 2008-11-06 | 2014-05-07 | 帝柏奥研究制药有限公司 | 环十一缩酚酸肽化合物及其作为药物的用途 |
| US8536114B2 (en) * | 2008-12-31 | 2013-09-17 | Scynexis, Inc. | Macrocycles |
| RU2492181C2 (ru) * | 2009-01-30 | 2013-09-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с |
| US8481483B2 (en) | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8349312B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
| US8367053B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8685917B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
| CN102869367A (zh) | 2009-12-09 | 2013-01-09 | 西尼克斯公司 | 新颖的环肽 |
| US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| WO2012045704A1 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
| RU2013129824A (ru) | 2010-11-30 | 2015-01-10 | Новартис Аг | Новое лечение инфекции вируса гепатита с |
| JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
| AU2011342284C1 (en) | 2010-12-15 | 2017-07-13 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
| KR20140007927A (ko) | 2011-03-31 | 2014-01-20 | 노파르티스 아게 | C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 알리스포리비르 |
| WO2012131061A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Novartis Ag | Treatment for infection with hepatitis b virus alone or in combination with hepatitis delta virus and associated liver diseases |
| RU2013150344A (ru) | 2011-04-13 | 2015-05-20 | Новартис Аг | Лечение инфекции вируса гепатита алисповиром |
| US20140228281A1 (en) | 2011-09-27 | 2014-08-14 | Novartis Ag | Alisporivr for treatment of hepatitis c virus infection |
| WO2013169616A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Novartis Ag | Pharmacokinetic modulation with alisporivir |
| WO2013181339A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Allergan, Inc. | Cyclosporin a analogs |
| US8906853B2 (en) | 2012-11-28 | 2014-12-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection |
| WO2015008223A1 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Treatment of hepatitis c virus infection with alisporivir and ribavirin |
| HK1223843A1 (zh) | 2013-08-26 | 2017-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 用於預防或治療丙型肝炎的環孢菌素類似物 |
| WO2015136455A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
| US9669095B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection |
| TW201639873A (zh) | 2015-01-08 | 2016-11-16 | 歐樂根公司 | Ｍｅｂｍｔ側鏈已環化之環孢菌素衍生物 |
| US20230330132A1 (en) * | 2020-08-24 | 2023-10-19 | Nanomerics Limited | Viral inhibitors |
| WO2026119137A1 (en) * | 2024-12-03 | 2026-06-11 | Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. | Cyclosporin analogues and uses in hepatitis b therapies |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体 |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| FI111730B (fi) * | 1990-11-02 | 2003-09-15 | Novartis Ag | Menetelmä ei-immunosuppressiivisen syklosporiinin valmistamiseksi |
| US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| US6174868B1 (en) * | 1992-09-10 | 2001-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
| KR0155015B1 (ko) | 1992-10-21 | 1998-12-01 | 고우야 마사시 | 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제 |
| HUT75533A (en) | 1993-11-10 | 1997-05-28 | Schering Corp | Improved interferon polymer conjugates |
| DE69524962T4 (de) | 1994-08-22 | 2003-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp., Osaka | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
| US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| JP3786447B2 (ja) * | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | Ｃ型肝炎の予防・治療剤 |
| US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| FR2757521B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757522B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757520B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| ES2240868T3 (es) | 1997-04-04 | 2005-10-16 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis. |
| JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
| GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| PT1091975E (pt) | 1998-07-01 | 2006-05-31 | Debiopharm Sa | Nova ciclosporina com um perfil de actividade melhorado |
| CZ200350A3 (cs) | 2000-07-13 | 2003-05-14 | Sankyo Company Limited | Aminoalkoholové deriváty |
| WO2002018395A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| CA2426381A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cell damage inhibitor |
| JP2002125683A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Tokyoto Igaku Kenkyu Kiko | インターフェロンの有効性を予測する方法並びにそれに用いられるプライマー及びプローブ |
| MXPA03008755A (es) | 2001-03-26 | 2004-02-18 | Novartis Ag | Derivados de 2-amino-propanol. |
| JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
| KR100913269B1 (ko) | 2001-09-27 | 2009-08-21 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 디아릴 황화물 유도체, 그의 염 및 이를 이용한 면역억제제 |
| JP4152884B2 (ja) | 2001-09-27 | 2008-09-17 | 杏林製薬株式会社 | ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| ATE448193T1 (de) | 2002-01-18 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß |
| DE60329073D1 (de) | 2002-01-18 | 2009-10-15 | Merck & Co Inc | Edg-rezeptoragonisten |
| US20030213603A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Fisher David B. | Dual use extension apparatus for a tool |
| KR20050035194A (ko) | 2002-06-28 | 2005-04-15 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘 |
| GB0313444D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-07-16 | Midland Medical Technologies L | Modular dysplasia cup |
| GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE490778T1 (de) | 2004-10-01 | 2010-12-15 | Debiopharm Sa | Verwendung von äd-mealaü3-äetvalü4-ciclosporin zur behandlung von hepatitis-c-infektion |
| WO2006071619A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compositions for hcv treatment |
-
2003
- 2003-09-03 GB GBGB0320638.0A patent/GB0320638D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-02 SG SG200809555-6A patent/SG149063A1/en unknown
- 2004-09-02 DE DE602004022061T patent/DE602004022061D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-02 CA CA2537137A patent/CA2537137C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-02 KR KR1020067004342A patent/KR101116968B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-02 WO PCT/EP2004/009804 patent/WO2005021028A1/en not_active Ceased
- 2004-09-02 BR BRPI0414062A patent/BRPI0414062B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-02 NZ NZ545495A patent/NZ545495A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-02 MX MXPA06002394A patent/MXPA06002394A/es active IP Right Grant
- 2004-09-02 ES ES04764762T patent/ES2328361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-02 RU RU2006110533/15A patent/RU2389501C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-02 SI SI200431200T patent/SI1663287T1/sl unknown
- 2004-09-02 US US10/570,097 patent/US7968518B2/en active Active
- 2004-09-02 JP JP2006525712A patent/JP4688806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-02 DK DK04764762T patent/DK1663287T3/da active
- 2004-09-02 TW TW093126578A patent/TWI342782B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-02 AU AU2004268382A patent/AU2004268382A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-02 PL PL04764762T patent/PL1663287T3/pl unknown
- 2004-09-02 HR HR20090535T patent/HRP20090535T1/hr unknown
- 2004-09-02 EP EP06125649.1A patent/EP1797892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-02 PT PT04764762T patent/PT1663287E/pt unknown
- 2004-09-02 CN CNA2004800246044A patent/CN1842343A/zh active Pending
- 2004-09-02 EP EP04764762A patent/EP1663287B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-22 ZA ZA200601550A patent/ZA200601550B/en unknown
- 2006-02-23 IL IL173909A patent/IL173909A/en active IP Right Grant
- 2006-03-02 TN TNP2006000071A patent/TNSN06071A1/en unknown
- 2006-03-10 MA MA28865A patent/MA28032A1/fr unknown
- 2006-03-24 IS IS8371A patent/IS2917B/is unknown
- 2006-03-31 NO NO20061479A patent/NO20061479L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-09 AU AU2008203031A patent/AU2008203031B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-09-16 CY CY20091100955T patent/CY1110506T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2537137C (en) | Use of modified cyclosporins for the treatment of hcv disorders | |
| ES2357587T3 (es) | Uso de (d-meala)3-(etval)4-ciclosporina para el tratamiento de infección por hepatitis c. | |
| ES2533213T3 (es) | Tratamiento para infección con el virus de hepatitis B solo o en combinación con el virus de hepatitis Delta y enfermedades hepáticas asociadas | |
| AU2007306316B2 (en) | Use of modified cyclosporins | |
| AU2005322241B2 (en) | Compounds for flaviviridae treatment | |
| HK1091732B (en) | Use of modified cyclosporins for the treatment of hcv disorders | |
| NZ576523A (en) | Use of modified cyclosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/06/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/06/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/09/2004 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 17A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2640 DE 10-08-2021 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |