ES2440466T3 - Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** que abarca las siguientes etapas de síntesis: a) reacción de un compuesto de la fórmula (V) **Fórmula** en disolventes adecuados después de la correspondiente activación con ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético y b) reacción del compuesto de la fórmula (VI) así obtenido **Fórmula** en la que R1 significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado,con el aldehído de la fórmula**Fórmula** un correspondiente equivalente de aldehido con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.

Description

Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina. Ésta posee la siguiente estructura: F
NH
Cl
H
CH3
N
N O CH3
N
NO
O
(I)
10 y es ya conocida por el documento WO 02/50043 en el que se describen compuestos con valiosas propiedades farmacológicas a los que pertenece, en particular, un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas y un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R). Por lo tanto, compuestos de este tipo son adecuados para el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y
15 de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar.
En el documento WO 02/50043 se da a conocer un procedimiento de preparación, en el que se preparan compuestos de aminocrotonilo (IV) tal como, por ejemplo, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina en una reacción en un solo recipiente a partir del correspondiente
20 eslabón de anilina (II), ácido bromocrotónico (III), cloruro de oxalilo y una amina secundaria (véase el Esquema 1).
Esquema 1: 25
Ra
NH
NH2
Br
N
Rb
+
O
N
Rc
(III)
(II)
(IV)
c
En el caso de este procedimiento, el rendimiento ascendió a como máximo 50%. Además, la purificación se realizó, por norma general, mediante cromatografía en columna. Por lo tanto, el procedimiento no era adecuado a escala técnica para la preparación de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran3-iloxi)-quinazolina. Además, el método tenía el inconveniente de que el ácido bromocrotónico no era comercialmente adquirible en grandes cantidades, y también el correspondiente éster metílico de ácido bromocrotónico sólo podía estar disponible en una pureza de aproximadamente el 80%. Estas circunstancias se oponen asimismo a la idoneidad de este procedimiento para la preparación técnica de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina.
A la vista de los inconvenientes antes descritos del procedimiento de preparación conocido, es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permita la preparación de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, con empleo de materiales de partida fácilmente accesibles en una elevada pureza y sin una gran complejidad técnica. Este nuevo procedimiento debe ser adecuado también para la síntesis a escala técnica y, por consiguiente, para la aplicación comercial.
Este problema se resuelve mediante el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina. Junto a la capacidad de realización técnica con elevados rendimientos, otras ventajas de la vía de síntesis de acuerdo con la invención son muy buenas purezas químicas y un bajo contenido en cis, inferior a 0,1%.
Conforme al procedimiento de acuerdo con la invención, el correspondiente compuesto de aminoarilo (V) se hace reaccionar con un ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético, preferiblemente con ácido dietilfosfonoacético, en disolventes adecuados, después de la correspondiente activación preferiblemente con 1,1-carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol o anhídrido de ácido propanofosfónico, de acuerdo con el Esquema 2. Como disolventes pueden utilizarse, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o acetato de etilo.
La activación puede realizarse según todas las posibilidades habituales para el enlace amida es decir, por ejemplo con 1,1-carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol, DCC (N,N-diciclohexilcarbodiimida), EDC (N'-(dimetilaminopropil)-Netilcarbodiimida), TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tiazolidin-2-tionas, o por transformación en el correspondiente cloruro de ácido, por ejemplo con ayuda de cloruro de tionilo. Eventualmente, la activación se lleva a cabo con empleo de bases orgánicas tales como trietilamina o piridina, pudiéndose añadir adicionalmente DMAP (dimetilaminopiridina). Como disolventes entran en consideración DMF, THF, acetato de etilo, tolueno, hidrocarburos clorados o sus mezclas.
Esquema 2:
NH
OR1
NH
H
NH2
N
OR1
a)
X
P
X
O
O
NO
NO
O
O
(V) (VI)
5 a) Ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético, agente de activación
La arilamida (VI), obtenida de esta forma con un elevado rendimiento y elevada pureza, se hace reaccionar con el correspondiente 2-aminoacetaldehído con el empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas en el sentido de una reacción de Wittig-Horner-Emmons (Esquema 3). Esta reacción puede efectuarse directamente o después del aislamiento
10 del compuesto (VI), por ejemplo por precipitación mediante la adición de, por ejemplo, terc.-butilmetiléter. A las bases adecuadas pertenecen, por ejemplo, DBU (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo preferidos hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo particularmente preferido hidróxido de potasio. En lugar del aldehído también se puede utilizar un correspondiente equivalente, por ejemplo un hidrato o acetal, del que se libera el aldehído (de antemano o in situ).
15 Esquema 3:
Ra NH
R
H O a
N
NH
R1 b)
HPOX
R3NO NO X NO O
NO
O
(VI) (VII) O
20 b) Aldehído, base, THF/agua
Como acetales se pueden emplear, por ejemplo, compuestos del siguiente tipo general:
25 en los que R2 a R5 significan en cada caso un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, pudiendo ser los radicales iguales o diferentes. Preferiblemente, R2 y R5 significan en cada caso un grupo etilo.
La 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)30 quinazolina de la fórmula (I) se puede transformar a continuación, según procedimientos en sí conocidos, en sus sales, en particular en sus sales fisiológicamente compatibles. 4
El compuesto de partida de la fórmula (V) puede prepararse, por ejemplo, como sigue, según procedimientos en sí conocidos por la bibliografía:
5 Partiendo de ácido 4-cloro-antranílico (VII; X = Cl) adquirible en el comercio se obtiene, por reacción con acetato de formamidina, la quinazolinona (VIII) que, a continuación, se nitra con empleo de ácido sulfúrico y ácido nítrico concentrado (Esquema 4). Alternativamente, también se puede partir de ácido 4-fluoro-antranílico.
Esquema 4: 10
a: X’ = Cl
b: X’ = F
15 d) acetato de formamididina e) H2SO4, HNO3 concentrado
El regioisómero (IX) deseado de los productos de nitración, así obtenidos, se clora luego y el producto de cloración (X) se hace reaccionar in situ con la correspondiente amina (Esquema 6). 20 Esquema 5:
f) SOCl2, acetonitrilo 25 g) 3-cloro-4-fluoroanilina
El compuesto de la fórmula (XI), así obtenido, se hace reaccionar con (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano para dar el compuesto (XII). La hidrogenación del compuesto (XII) proporciona entonces el compuesto de partida (V) (Esquema 6).
30 Esquema 6:
h) (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano i) H2 5 Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención:
Ejemplos:
10 Ejemplo 1:
Éster dietílico de ácido {[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-5-ilcarbamoil]-metil}fosfónico
F
F Cl
NH
NHClNH2 H OEtN N
P OEt NO
N O O
NO
O O
3,58 g de 1,1-carbonildiimidazol (22,16 mol) se disponen en 12,8 litros de tetrahidrofurano y, a 40ºC, se mezclan con 4,52 kg (22,16 mol) de ácido dietilfosfonoacético, disueltos en 6,5 litros de tetrahidrofurano. Se continúa agitando durante 30 20 minutos a 40ºC. La solución, así obtenida, se designa solución A.
6,39 kg (17,05 mol) de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4,6-diamina se disponen en 26,5 litros de tetrahidrofurano y, a 40ºC, se mezclan con la solución A y se continúan agitando durante 2 horas a 30ºC. A la suspensión se añaden 64 litros de terc.-butilmetiléter y, después del enfriamiento hasta 20ºC, el precipitado se separa por
25 centrifugación. Se lava con una mezcla a base 16 litros de tetrahidrofurano y 16 litros de terc.-butilmetil-éter y, a continuación, con 32 litros de agua y se seca a 50ºC. Rendimiento: 6,58 kg (69,8%) de cristales blancos, contenido: HPLC 99,1 FI%
Ejemplo 2
30 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-il]-amida de ácido (E)-4-dimetilamino-but-2enoico
F F Cl
NH H OEt
N
NH
Cl
HP OEtN NO
NO N NO O
NO
O O
A 4,4 litros de agua se añaden 5,6 litros de ácido clorhídrico al 30% (53,17 mol). A continuación, se añaden gota a gota 4,28 kg de (dimetilamino)-acetaldehído-dietilacetal al 95% (26,59 mol) a 30ºC en el espacio de 20 minutos. La solución de 5 reacción se continúa agitando durante 8 horas a 35ºC, se enfría hasta 5ºC y se almacena bajo argón. Esta solución se designa solución B.
4,55 kg (68,06 mol) de hidróxido de potasio se disuelven en 23,5 litros de agua y se enfrían hasta –5ºC. La solución se designa solución C.
10 5,88 kg (10,63 mol) de éster dietílico de ácido ((4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6ilcarbamoil)-metil)-fosfónico y 0,45 kg de cloruro de litio (10,63 mol) se disponen en 23,5 litros de tetrahidrofurano y se enfrían hasta -7ºC. La solución C fría se añade en el espacio de 10 minutos. A continuación, la solución B se añade a -7ºC en el espacio de 1 hora. Después de continuar agitando durante una hora a -5ºC, la mezcla de reacción se calienta hasta
15 20ºC y se combina con 15 litros de agua. Después del enfriamiento hasta 3ºC, la suspensión se filtra con succión, el precipitado se lava con agua y se seca. Rendimiento: 5,21 kg de 100% bruto. Contenido en agua: 6,7%.
La cristalización del producto bruto se efectúa con acetato de butilo/metilciclohexano. Rendimiento: 78%, pureza HPLC 99,4% FI, contenido en agua 5,4%. 20

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)
    que abarca las siguientes etapas de síntesis: a) reacción de un compuesto de la fórmula (V)
    en disolventes adecuados después de la correspondiente activación con ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético y b) reacción del compuesto de la fórmula (VI) así obtenido
    en la que R1
    significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, con el aldehído de la fórmula
    o un correspondiente equivalente de aldehido con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.
    5 2.-Procedimiento para la preparación de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina según la reivindicación 1, que abarca las siguientes etapas de síntesis;
    N4
    a) reacción de -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-4,6-diamina en disolventes 10 adecuados, después de la correspondiente activación con ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético, y
    b) reacción del éster dialquílico de ácido {[4-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin6-ilcarbamoil]-metil}-fosfónico, así obtenido, con el aldehído preparado in situ a partir del correspondiente (dimetilamino)-acetaldehído-dialquilacetal, con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.
    15 3.- Procedimiento según la reivindicación 2, utilizándose en la etapa a) ácido dietilfosfonoacético como reactivo.
  2. 4.- Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la etapa b) se utiliza como base DBU (1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. 20 5.- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque en la etapa b) se utiliza como base hidróxido de potasio.
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