NO20130663L - Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser - Google Patents

Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser

Info

Publication number
NO20130663L
NO20130663L NO20130663A NO20130663A NO20130663L NO 20130663 L NO20130663 L NO 20130663L NO 20130663 A NO20130663 A NO 20130663A NO 20130663 A NO20130663 A NO 20130663A NO 20130663 L NO20130663 L NO 20130663L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
tetrahydrofuran
chloro
yloxy
dimethylamino
Prior art date
Application number
NO20130663A
Other languages
English (en)
Other versions
NO335103B1 (no
Inventor
Rainer Soyka
Juergen Schnaubelt
Christian Kulinna
Werner Rall
Peter Sieger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34428508&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20130663(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20130663L publication Critical patent/NO20130663L/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of NO335103B1 publication Critical patent/NO335103B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor- 4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin og beslektede aminokrotonylforbindelser. Oppfinnelsen vedrører også et egnet salt av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4- (N,Ndimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin for anvendelse som en aktiv ingrediens for et medikament.

Description

FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV AMINOKROTONYLFORBINDELSER
Oppfinnelsen angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av aminokrotonylforbindelser, så som for eksempel 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin og de fysiologisk akseptable salter derav, spesielt 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat, så vel som 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat, og anvendelse derav for fremstilling av farmasøytiske preparater.
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]-amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin har følgende strukturformel:
og er allerede kjent fra WO 02/50043, som beskriver forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper, omfattende spesielt en hemmende effekt på signal-transduksjon mediert av tyrosinkinaser, og en hemmende effekt på signaltrans-duksjon mediert av den epidermale vekstfaktorreseptor (EGF-R). Derfor er forbindelser av denne typen egnet for behandling av sykdommer, spesielt for behandling av tumorale sykdommer, sykdommer i lungene og luftveiene, og sykdommer i mave-tarm-kanalen og gallegangene og galleblæren.
WO 02/50043 beskriver en metode for fremstilling hvor aminokrotonylforbindelser (IV), så som for eksempel 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyl-amino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin blir fremstilt i en ett-kar-reaksjon av den tilsvarende anilinkomponent (II), bromkrotonsyre (III), oksalylklorid og et sekundært amin (se skjema 1).
I denne fremgangsmåten var utbyttet maksimalt 50 %. I tillegg ble rens-ningen generelt utført ved kolonnekromatografi. Derfor var fremgangsmåten for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N>N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin ikke egnet i en industriell skala. Videre hadde metoden den ulempen at bromkrotonsyre ikke er kommersielt tilgjengelig i store mengder, og også det tilsvarende metylbromkrotonat er bare tilgjengelig i en renhet på ca. 80 %. Disse omstendigheter taler også mot eg-netheten til denne fremgangsmåten for industriell produksjon av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin.
I lys av ulempene til de kjente fremgangsmåtene for fremstilling ovenfor, er målet ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte som tillater fremstilling av aminokrotonylarylamider, spesielt 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin, ved anvendelse av meget rene utgangsmaterialer som er lett til- gjengelige og uten noen store tekniske kostnader. Denne nye fremgangsmåten bør derfor også være egnet for syntese i industriell skala, og således for kommer-siell anvendelse.
Dette målet blir oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(NTN-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin og andre aminokrotonylforbindelser. I tillegg til å være industrielt gjennomførbar med høye utbytter, har syn-tesemetoden ifølge oppfinnelsen også fordelene med meget god kjemisk renhet og et lavt cis-innhold på mindre enn 0,1%.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir den tilsvarende aminoarylfor-bindelse (V) omsatt med en di-(Ci-4-alkyl)fosfonoeddiksyre, fortrinnsvis med dietylfosfonoeddiksyre, i egnede løsningsmidler, etter tilsvarende aktivering, fortrinnsvis med 1,1-karbonyldiimidazol, 1,1-karbonylditriazol eller propanfosfonsyre-anhydrid, spesielt foretrukket med 1,1-karbonyldiimidazol, i henhold til skjema 2. Løsnings-midlet anvendt kan for eksempel være tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) eller etylacetat.
Aktiveringen kan utføres med en hvilken som helst mulig metode for amid-binding, dvs. for eksempel med 1,1-karbonyldiimidazol, 1,1-karbonylditriazol, DCC (N,N-dicykloheksylkarbodiimid), EDC (N'-(dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid), TBTU (0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat), tiazoli-din-2-tion, eller ved omdannelse til det tilsvarende syreklorid, muligens ved anvendelse av tionylklorid. Om ønsket kan aktiveringen utføres ved anvendelse av orga-niske baser, så som trietylamin eller pyridin, hvorved DMAP (dimetylaminopyridin) kan bli tilsatt i tillegg. Egnede løsningsmidler omfatter DMF, THF, etylacetat, tolu-en, klorerte hydrokarboner, eller blandinger derav.
I de følgende formlene betyr X en metyngruppe eller et nitrogenatom,
Ra betyr en benzyl-, 1 -fenyletyl- eller 3-klor-4-fluorfenylgruppe og
R<1>betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkylgruppe.
Fremgangsmåten blir fortrinnsvis anvendt for forbindelser hvor
X betyr et nitrogenatom,
Ra betyr en 3-klor-4-fluorfenylgruppe og
R<1>betyr en etylgruppe.
a) Di(Ci^-alkyl)fosfonoeddiksyre, aktiveringsmiddel.
Arylamidet (VI) således oppnådd i høyt utbytte og med høy renhet, blir omsatt med det tilsvarende 2-aminoacetaldehyd ved anvendelse av egnede organis-ke eller uorganiske baser i henhold til en Wittig-Horner-Emmons-reaksjon (skjema 3). Denne reaksjonen kan utføres direkte, eller etter isolering av forbindelsen (VI), for eksempel ved utfelling ved tilsetning av for eksempel tert-butylmetyleter. Egnede baser omfatter for eksempel DBU (1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en), natriumhydroksid og kaliumhydroksid, av hvilke natriumhydroksid og kaliumhydroksid er foretrukket og kaliumhydroksid er spesielt foretrukket. Istedenfor aldehydet kan en tilsvarende ekvivalent, f.eks. et hydrat eller acetal, anvendes, som aldehydet er frigjort fra (på forhånd eller in situ).
b) aldehyd, base, TH F/vann
Acetalet anvendt kan for eksempel være forbindelser av følgende generelle type:
hvor R<2>til R5 i hvert tilfelle representerer en rettkjedet eller forgrenet C1-C4-alkylgruppe, hvor gruppene kan være like eller forskjellige.
Fortrinnsvis representerer
R3 og R<4>i hvert tilfelle en metylgruppe og
R2 og R<5>i hvert tilfelle en etylgruppe.
Aminokrotonylarylamidet med formel (VII) således oppnådd, for eksempel 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]-amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin med formel (I), kan deretter om-dannes til saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable saltene derav, ved me-toder kjent i og for seg. Fortrinnsvis blir de omdannet til fumarater, tartrater eller maleater. Dimaleatet av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin med strukturformel (la) og omdannelsen av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin til dets dimaleat som vist i skjema 4, er spesielt foretrukket. Til det blir forbindelsen (I) oppløst i et egnet løsningsmiddel, så som for eksempel metanol, isopropanol, n-butanol eller etanol, eventuelt med tilsetning av vann, fortrinnsvis etanol, og kombinert med krystallinsk maleinsyre eller en maleinsyreløsning, med oppvarmning. Når etanol blir anvendt som løsningsmiddel blir arbeidet fortrinnsvis utført ved en temperatur på mellom 60 og 75 °C ved anvendelse av en etanolisk maleinsyreløsning. Reaksjonsbetingelsene er fortrinnsvis valgt slik at det ønskede salt krystalliseres ut så raskt som mulig. Fortrinnsvis blir ca. 2 ekvivalenter av maleinsyre anvendt. Etter at krystallisasjonen er satt i gang blir blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, omrørt, og krystallene bestående av forbindelse (la) blir separert fra.
Utgangsforbindelsen med formel (V) kan for eksempel fremstilles som føl-ger, i henhold til fremgangsmåter kjent fra litteraturen.
Kinolinkomponentene med formel (V), hvor X = CH, kan oppnås ved å starte med kommersielt tilgjengelig 3-fluor-6-nitrofenol (XIV) ved alkylering, bytte ut fluoratomet med en aminogruppe og omsetning med etoksyakrylsyreestere, etoksymetylen-cyanoeddiksyreestere eller etoksymetylen-malonsyreestere (skjema 5a).
Forbindelsen (XVII) således oppnådd blir deretter omdannet til forbindelsen (XVIII) som beskrevet i skjema 6 for kinazolin-analogen.
For å fremstille forbindelsen (V) hvor X = N, blir følgende prosedyre anvendt:
Ved å starte med kommersielt tilgjengelig 4-klor-antranilsyre (VIII; X = Cl) blir kinazolinonet (IX) blir oppnådd ved omsetning med formamidin-acetat, og blir deretter nitrogenert ved anvendelse av svovelsyre og konsentrert salpetersyre (skjema 5b). Alternativt kan 4-fluor-antranilsyre også anvendes som utgangsmate-riale.
d) formamidin-acetat
e) H2SO4, kons. HN03
Den ønskede regioisomer (X) av nitrogeneringsproduktene således oppnådd blir deretter klorert, og kloreringsproduktet (XI) blir omsatt in situ med det tilsvarende amin (skjema 6).
Forbindelsen med formel (XII) således oppnådd blir omsatt med (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuran for å danne forbindelse (XIII). Hydrogenering av forbindelse (XIII) eller forbindelse (XVIII) fra skjema 5a gir deretter utgangsforbindelsen (V) (skjema 7).
Oppfinnelsen angår også 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyl-amino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat. Dette saltet er spesielt egnet for farmasøytisk anvendelse, da det eksis-terer i bare én krystallinsk modifikasjon, som videre er vannfri og meget stabil.
For farmasøytisk anvendelse må en aktiv substans ikke bare oppvise den ønskede aktivitet, men må også oppfylle ytterligere krav for å kunne tillates å bli anvendt som et farmasøytisk preparat. Disse parametere er i stor grad forbundet med den fysiokjemiske natur til den aktive substans.
Uten å være begrensende, er eksempler på disse parametere virkningssta-biliteten til utgangsmaterialet under forskjellige omgivelsesbetingelser, stabilitet under produksjon av den farmasøytiske formulering og stabilitet i de endelige me-dikamentpreparater. Den farmasøytisk aktive substans anvendt for fremstilling av de farmasøytiske preparater bør derfor ha en høy stabilitet som må være garantert til og med under forskjellige omgivelsesbetingelser. Dette er absolutt essensielt for å forhindre anvendelse av farmasøytiske preparater som, i tillegg til den faktiske aktive substans, for eksempel inneholder nedbrytningsprodukter derav. I slike tilfel-ler kan innholdet av aktiv substans i farmasøytiske formuleringer være mindre enn det spesifisert.
Absorpsjonen av fuktighet reduserer innholdet av farmasøytisk aktiv substans på grunn av vektøkningen forårsaket av opptaket av vann. Farmasøytiske preparater med en tendens til å absorbere fuktighet må være beskyttet mot fuktighet under lagring, f.eks. ved tilsetning av egnede tørkingsmidler eller ved å lagre medikamentet i omgivelser beskyttet mot fuktighet. I tillegg kan opptaket av fuktighet redusere innholdet av farmasøytisk aktiv substans under fremstilling hvis medikamentet er eksponert for omgivelsen uten å være beskyttet mot fuktighet på noen måte. Fortrinnsvis bør en farmasøytisk aktiv substans derfor bare ha be-grenset hygroskopisitet.
Siden krystallmodifikasjonen til en aktiv substans er viktig for det reproduserbare innhold av aktiv substans i et preparat, er det behov for i størst mulig grad å klargjøre en eventuell eksisterende polymorfisme hos en aktiv substans til stede i krystallinsk form. Hvis det opptrer forskjellige polymorfe modifikasjoner av en aktiv substans, må det tas forholdsregler for å sikre at den krystallinske modifikasjon av substansen ikke forandrer seg i det farmasøytiske preparatet senere pro-dusert av det. Ellers kan dette ha en skadelig effekt på den reproduserbare virk-ningen av medikamentet. Mot denne bakgrunn er aktive substanser kjennetegnet ved kun lite polymorfisme foretrukket.
Et annet kriterium som kan være av eksepsjonell betydning under visse omstendigheter, avhengig av valg av formulering eller valg av fremstillingsprosess, er oppløseligheten til den aktive substansen. Hvis for eksempel farmasøytiske løsninger blir fremstilt (f.eks. for infusjoner), er det essensielt at den aktive substans er tilstrekkelig oppløselig i fysiologisk akseptable løsningsmidler. Det er også meget viktig for medikamenter som skal tas oralt at den aktive substans er tilstrekkelig oppløselig.
Formålet ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk aktiv substans som ikke bare er kjennetegnet ved høy farmakologisk virkning, men som også i størst mulig grad oppfyller ovennevnte fysiokjemiske krav.
Dette formålet blir oppfylt ved hjelp av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin-dimaleat.
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]-amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat har et smeltepunkt på 178°C (se termoanalysen vist på figur 2). Det krystallinske 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-
tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat ble nærmere undersøkt ved hjelp av røntgen-pulverdiffraksjon. Diagrammet oppnådd er vist på figur 1. Følgende tabell lister opp dataene oppnådd i denne analysen:
I tabellen ovenfor betyr verdien "2 0 [°]" diffraksjonsvinkelen i grader og verdien "dhki[Å]" betyr spesifiserte distanser i Å mellom gitter-planene.
Røntgen-pulver-diagrammene ble registrert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, ved anvendelse av et Bruker D8 Advanced-diffraktometer ut-styrt med en PSD-detektor og en Cu-anode som røntgenkilde (CuKa-stråling, X = 1,5418 Å, 40 kV, 40 mA).
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen:
Eksempler:
Eksempel 1
Dietvl{ r4-( 3- klor- 4- fluor- fenvlamino)- 7-(( S)- tetrahvdrofuran- 3- vloksv)-kinazolin- 6- vlkarbamovll- metylHosfonat.
3,58 kg 1,1-karbonyldiimidazol (22,16 mol) blir plassert i 12,8 liter tetrahydrofuran og ved 40°C kombinert med 4,52 kg (22,16 mol) dietylfosfonoeddiksyre oppløst i 6,5 liter tetrahydrofuran. Blandingen blir omrørt i 30 minutter ved 40°C. Den resulterende løsningen er referert til som løsning A.
6,39 kg (17,05 mol) N<4->(3-klor-4-fluor-fenyl)-7-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin-4,6-diamin blir plassert i 26,5 liter tetrahydrofuran og ved 40°C kombinert med løsning A og omrørt i 2 timer ved 30°C. 64 liter tert.-butylmetyleter blir satt til suspensjonen og etter avkjøling til 20°C blir fellingen fjernet ved sentrifugering. Det blir vasket med en blanding av 16 liter tetrahydrofuran og 16 liter tert.-butylmetyleter og deretter med 32 liter vann og tørket ved 50°C.
Utbytte: 6,58 kg (69,8%) hvite krystaller, innhold: HPLC 99,1 Fl%.
Eksempel 2
( E)- 4- dimetvlamino- but- 2- ensvre- r4-( 3- klor- 4- fluor- fenvlamino)- 7-(( S)- tetrahydrofuran- 3- vloksv) kinazolin- 6vnamid.
5,6 liter 30 % saltsyre (53,17 mol) blir satt til 4,4 liter vann. Deretter blir 4,28 kg 95% (dimetylamino)acetaldehyd-dietylacetal (26,59 mol) dråpevis tilsatt innen 20 minutter ved 30°C. Reaksjonsløsningen blir omrørt i 8 timer ved 35°C, avkjølt til 5°C og lagret under argon. Denne løsningen er referert til som løsning B.
4,55 kg (68,06 mol) kaliumhydroksid blir oppløst i 23,5 liter vann og avkjølt til -5°C. Denne løsningen er referert til som løsning C.
5,88 kg (10,63 mol) dietyl ((4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-7-(tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-6-ylkarbamoyl)metyl)fosfonat og 0,45 kg litiumklorid (10,63 mol) blir plassert i 23,5 liter tetrahydrofuran og avkjølt til - TO. Den kalde løsningen C blir tilsatt innen 10 minutter. Deretter blir løsning B tilsatt ved -7°C innen 1 time. Etter omrøring i en ytterligere time ved -5°C blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 20°C og kombinert med 15 liter vann. Etter avkjøling til 3°C blir suspensjonen su-gefiltrert, fellingen blir vasket med vann og tørket. Utbytte: 5,21 kg råprodukt, 100 %, vanninnhold: 6,7 %.
Krystalliseringen av råproduktet blir utført med butylacetat/metylcyklo-heksan. Utbytte: 78 % renhet HPLC 99,4 Fl%, vanninnhold 5,4%.
Eksempel 3
( E)- 4- dimetvlamino- but- 2- ensvre-( 4-( 3- klor- 4- fluor- fenvlamino)- 7-(( S)- tetrahydrofuran- 3- vloksv) kinazolin- 6yl) amid- dimaleat.
6,0 kg (12,35 mol) (E)-4-dimetylamino-but-2-ensyre-(4-(3-klor-4-fluor-fenyl-amino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-6-yl)amid blir plassert i 84 liter etanol og oppvarmet til 70°C og kombinert med en løsning av 2,94 kg (25,31 mol) maleinsyre i 36 liter etanol. Etter krystallisasjon er igangsatt blir blandingen først avkjølt til 20°C og omrørt i 2 timer, deretter i 3 timer ved 0°C. Fellingen blir suge-filtrert, vasket med 19 liter etanol og tørket i vakuum ved 40°C.
Utbytte: 8,11 kg (91,5%).
Smeltepunkt: 178°C.
<1>H-NMR (CD3OD): 8 = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 2H), 4,07 + 3,92 (m+m, 2H), 4,18 + 4,03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27(s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) ppm.

Claims (6)

1. Forbindelse karakterisert ved at den er 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin-dimaleat.
2. Farmasøytiske preparater karakterisert ved at den inneholder 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
3. Anvendelse av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av godartede eller ondartede tumorer, for å forhindre og behandle sykdommer i luftveiene og lungene så vel som for å behandle sykdommer i mave-tarmkanalen og gallegangene og galleblæren
4. Fremgangsmåte for fremstilling av dimaleater av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin, som omfatter: å omdanne 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin til dimaleatet ved omsetning med maleinsyre i et løsningsmiddel, med oppvarmning.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor etanol eller isopropanol blir anvendt som løsningsmiddel, eventuelt med tilsetning av vann.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, hvor minst 2 ekvivalenter maleinsyre blir anvendt.
NO20130663A 2003-10-17 2013-05-10 Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav NO335103B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10349113A DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2003-10-17 Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PCT/EP2004/011378 WO2005037824A2 (de) 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20130663L true NO20130663L (no) 2006-05-15
NO335103B1 NO335103B1 (no) 2014-09-15

Family

ID=34428508

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062181A NO333971B1 (no) 2003-10-17 2006-05-15 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1- okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin
NO20130663A NO335103B1 (no) 2003-10-17 2013-05-10 Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062181A NO333971B1 (no) 2003-10-17 2006-05-15 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1- okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20050085495A1 (no)
EP (2) EP1678165B1 (no)
JP (2) JP4594317B2 (no)
KR (2) KR101282812B1 (no)
CN (2) CN1867564B (no)
AR (1) AR046118A1 (no)
AU (2) AU2004281938B2 (no)
BR (2) BRPI0415424B8 (no)
CA (2) CA2541928C (no)
CY (2) CY1114866T1 (no)
DE (1) DE10349113A1 (no)
DK (2) DK1678165T3 (no)
EA (1) EA016624B1 (no)
EC (1) ECSP066509A (no)
ES (2) ES2563211T5 (no)
HR (2) HRP20131214T1 (no)
HU (1) HUE028254T2 (no)
IL (2) IL174951A (no)
ME (1) ME00341B (no)
MX (2) MX338920B (no)
MY (2) MY149921A (no)
NO (2) NO333971B1 (no)
NZ (2) NZ583049A (no)
PE (2) PE20100267A1 (no)
PL (2) PL1678165T3 (no)
PT (2) PT1678165E (no)
RS (3) RS53398B (no)
SG (1) SG139743A1 (no)
SI (2) SI1678165T1 (no)
TW (2) TWI373470B (no)
UA (2) UA91401C2 (no)
UY (2) UY28559A1 (no)
WO (1) WO2005037824A2 (no)
ZA (1) ZA200602234B (no)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04748B1 (et) * 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
PL1948180T3 (pl) 2005-11-11 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2
CA2833706C (en) * 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP5241513B2 (ja) * 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
PE20100252A1 (es) * 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
NZ620000A (en) 2009-03-11 2015-07-31 Auckland Uniservices Ltd Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in cancer therapy
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
SG177451A1 (en) 2009-07-02 2012-02-28 Newgen Therapeutics Inc Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
PT2608792T (pt) 2010-08-26 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Métodos de administração de um inibidor de egfr
CN103476770B (zh) * 2010-11-25 2017-02-15 拉蒂欧制药有限责任公司 阿法替尼盐和多晶型物
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
CN102731485B (zh) * 2011-04-02 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US20170079444A1 (en) * 2011-09-22 2017-03-23 Future Foam, Inc. Enhanced washable mattress topper
EP2753616A1 (en) 2011-10-06 2014-07-16 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
EP2951171A1 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Radiolabeled quinazoline derivatives
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103254156B (zh) * 2013-05-10 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼中间体的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN103288808B (zh) * 2013-05-16 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN104540820B (zh) * 2013-07-16 2016-12-21 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN104710413B (zh) * 2013-12-16 2019-05-03 江苏豪森药业集团有限公司 二马来酸阿法替尼的制备方法
CN104744445A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015103456A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN104803992A (zh) * 2014-01-25 2015-07-29 广东东阳光药业有限公司 阿法替尼盐的晶型
WO2016001844A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of afatinib dimaleate
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
WO2016027243A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
US10011591B2 (en) * 2014-10-01 2018-07-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of afatinib dimaleate
CN105534920B (zh) * 2014-10-29 2020-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种药物组合物及其制备方法
CN104402872B (zh) * 2014-11-14 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 一种结晶除杂方法
CN104447713B (zh) * 2014-11-18 2019-03-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 阿法替尼化合物的制备方法
EP3023421A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN104529800B (zh) * 2014-12-08 2017-01-25 重庆威鹏药业有限公司 反式‑4‑二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法
CN105801567A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法
CN105801568B (zh) * 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
JP6704422B2 (ja) 2015-03-20 2020-06-03 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
US10329281B2 (en) 2015-04-17 2019-06-25 Hetero Labs Ltd Polymorphs and process for the preparation of quinazolinyl derivatives
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
CN104892584B (zh) * 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
KR20180018551A (ko) * 2015-06-12 2018-02-21 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 디말레에이트의 다형체 형태
CN104926800A (zh) * 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法
CN105175331B (zh) * 2015-08-14 2019-04-26 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法
EP3337461A1 (en) 2015-08-21 2018-06-27 Fresenius Kabi Oncology Ltd Pharmaceutical compositions comprising afatinib
WO2017093789A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of afatinib dimaleate
CN106831733B (zh) * 2015-12-07 2021-05-11 海南先声药业有限公司 阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用
CN106866641A (zh) * 2015-12-11 2017-06-20 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼的精制方法
US10689359B2 (en) 2015-12-25 2020-06-23 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
CN105669658B (zh) * 2016-04-05 2018-06-29 北京民康百草医药科技有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN107488153B (zh) * 2016-06-10 2020-06-23 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体化合物
CN107488171B (zh) * 2016-06-10 2020-08-28 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼制备方法
CN107488172B (zh) * 2016-06-10 2020-06-12 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN106243092B (zh) * 2016-07-28 2019-02-15 南京臣功制药股份有限公司 一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2018187643A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
CN108358900A (zh) * 2018-03-30 2018-08-03 东北制药集团股份有限公司 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
KR20190141607A (ko) 2018-06-14 2019-12-24 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR102257913B1 (ko) 2018-07-17 2021-05-28 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 폐섬유증 치료용 조성물
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110590754A (zh) * 2019-09-21 2019-12-20 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法
CN110563710B (zh) * 2019-09-21 2020-05-19 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼的制备方法
CN113121512B (zh) * 2019-12-30 2022-11-04 江苏晶立信医药科技有限公司 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法
KR20210106158A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 항암 치료 보조제
KR20210106157A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 난소암 치료용 조성물 및 치료 보조제
CN114315808A (zh) * 2020-10-10 2022-04-12 西安新通药物研究有限公司 一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8618846D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
RU2043352C1 (ru) * 1991-07-01 1995-09-10 Пермский фармацевтический институт 2-пропил-3- (5-нитрофурфулиден)амино- 4(3н)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
MX9707453A (es) 1995-03-30 1997-12-31 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TR200102505T2 (tr) 1999-02-27 2003-01-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-kinazolin ve kinolin türevleri.
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
PL1948180T3 (pl) 2005-11-11 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
CN103476770B (zh) 2010-11-25 2017-02-15 拉蒂欧制药有限责任公司 阿法替尼盐和多晶型物
EP2753616A1 (en) 2011-10-06 2014-07-16 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN104540820B (zh) 2013-07-16 2016-12-21 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016027243A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
CN104892584B (zh) 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
CN104926800A (zh) 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ583049A (en) 2011-08-26
EP1678165A2 (de) 2006-07-12
SI1678165T1 (sl) 2013-12-31
AU2004281938A1 (en) 2005-04-28
MEP50808A (en) 2011-02-10
EP2508521B2 (de) 2022-09-07
KR101282812B1 (ko) 2013-07-05
MXPA06004076A (es) 2006-06-27
SI2508521T1 (sl) 2016-03-31
IL216249A (en) 2015-05-31
BRPI0415424A (pt) 2006-12-05
KR20120037987A (ko) 2012-04-20
HK1095817A1 (en) 2007-05-18
ES2563211T3 (es) 2016-03-11
BRPI0415424B1 (pt) 2019-01-22
MY155425A (en) 2015-10-15
CN1867564A (zh) 2006-11-22
EP2508521B1 (de) 2015-12-30
HRP20160246T4 (hr) 2022-11-11
UY28559A1 (es) 2005-05-31
PT1678165E (pt) 2013-11-07
NO333971B1 (no) 2013-11-04
WO2005037824A2 (de) 2005-04-28
DE10349113A1 (de) 2005-05-12
AU2011201171A1 (en) 2011-04-07
NO335103B1 (no) 2014-09-15
BR122013033343B8 (pt) 2021-05-25
ES2563211T5 (es) 2022-12-27
SI2508521T2 (sl) 2022-11-30
DK2508521T4 (da) 2022-10-03
JP5264830B2 (ja) 2013-08-14
CA2541928C (en) 2012-12-11
CA2541928A1 (en) 2005-04-28
HRP20160246T1 (hr) 2016-04-08
SG139743A1 (en) 2008-02-29
TW200526644A (en) 2005-08-16
WO2005037824A3 (de) 2005-07-21
BR122013033343B1 (pt) 2020-10-13
PL1678165T3 (pl) 2014-03-31
BRPI0415424B8 (pt) 2021-05-25
HUE028254T2 (en) 2016-12-28
CN101402631A (zh) 2009-04-08
AU2004281938B2 (en) 2011-04-14
ECSP066509A (es) 2006-10-10
JP4594317B2 (ja) 2010-12-08
AU2011201171B2 (en) 2012-02-09
PT2508521E (pt) 2016-03-31
CY1117279T1 (el) 2017-04-26
PE20100267A1 (es) 2010-04-21
EP1678165B1 (de) 2013-09-25
CA2759063A1 (en) 2005-04-28
AR046118A1 (es) 2005-11-23
NZ547154A (en) 2010-02-26
TWI373470B (en) 2012-10-01
UY35979A (es) 2016-09-30
EA200600604A1 (ru) 2006-10-27
ES2440466T3 (es) 2014-01-29
CA2759063C (en) 2012-04-17
NO20062181L (no) 2006-05-15
JP2007510624A (ja) 2007-04-26
MX338920B (es) 2016-05-06
CN1867564B (zh) 2011-06-08
IL174951A0 (en) 2006-08-20
IL174951A (en) 2012-03-29
KR101180752B1 (ko) 2012-09-10
UA91401C2 (en) 2010-07-26
TWI348468B (en) 2011-09-11
ME00341B (me) 2011-05-10
ZA200602234B (en) 2007-09-26
RS20130524A3 (en) 2015-08-31
US20050085495A1 (en) 2005-04-21
DK2508521T3 (en) 2016-03-29
PL2508521T5 (pl) 2023-03-27
KR20060120121A (ko) 2006-11-24
US8426586B2 (en) 2013-04-23
IL216249A0 (en) 2011-12-29
RS20130524A2 (sr) 2014-06-30
CY1114866T1 (el) 2016-12-14
EP2508521A3 (de) 2013-01-23
TW201118086A (en) 2011-06-01
RS60563B1 (sr) 2020-08-31
DK1678165T3 (da) 2013-12-09
UA91006C2 (ru) 2010-06-25
US20070027170A1 (en) 2007-02-01
PE20050965A1 (es) 2005-12-19
PL2508521T3 (pl) 2016-06-30
RS20060260A (sr) 2008-06-05
JP2010202668A (ja) 2010-09-16
EA016624B1 (ru) 2012-06-29
EP2508521A2 (de) 2012-10-10
MY149921A (en) 2013-10-31
RS53398B (sr) 2014-10-31
HRP20131214T1 (hr) 2014-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20130663L (no) Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser
EP2970123B1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
US20210292276A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
JP6985179B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
PL196477B1 (pl) Pochodne benzofuranu
HK1095817B (en) Method for the production of amino crotonyl compounds
HK1129110A (en) Amino-quinazoline dimaleate, the process for preparing the compound and the use thereof
HK1218544B (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
HK1141290A (en) Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same