BRPI0710816A2

BRPI0710816A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0710816A2
Application number: BRPI0710816-8A
Authority: BR
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Roger John Taylor
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2011-08-23
Also published as: RU2008145698A; WO2007121918A2; JP2009534336A; CA2649205A1; GB0607951D0; KR20080110836A; WO2007121918A3; MX2008013523A; AU2007241341A1; CN101420959A; US20090240045A1; EP2018381A2

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^ e W são como definido aqui.

Description

Relatório DesC1itivo da Patente de Invenção para"COMPOSTOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, suapreparação e utilização como produtos farmacêuticos.

Em um aspecto, a presente invenção provê a utilização decompostos de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que

W é seleC1onado de CH2 e O;

R1 é seleC1onado de CH2OH, CH2-O-C1-C8-alquila, C(O)-O-C1

C8-alquila, C(O)NH2, C(0)-NH-C1C8-alquila e um anel heterocíclico de 3 amembros contendo pelo menos um heteroátomo de anel seleC1onado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opC1onalmentesubstituídos por C1-C8-alquila;

R2 é hidrogênio ou C1C8-alquila opC1onalmente substituída porhidróxi ou C6-C10-arila;

R3 e R41 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo oátomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel eopC1onalmente pelo menos um heteroátomo de anel seleC1onado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opC1onalmente substituído por0 - 3R5;

R5 é seleC1onado de OH, C1C8-alquila opC1onalmente substituídapor OH1 C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opC1onalmente substituída com OH, O-C1C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou 0-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opC1onalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou-halogênio, 0-C6-C10-arila opC1onalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d,NHS(O)2R5e1 NR5fC(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(O)R5' e um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel seleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopC1onalmente substituídos por COOR5m;

R5a, R5b, R5c, R5f1 R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;

R5d, R5e, R59 e R5i são, independentemente, C1-C8-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel seleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opC1onalmente substituídos por 0-3R6;

R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C1o-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel seleC1onadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5' é C1-C8-alquila, C6-Cnrarila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anelseleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5m é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;R6 é seleC1onado de OH, C1-C8-alquila opC1onalmente substituídapor OH, Cy-Cu-aralquila opC1onalmente substituída com OH1 O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou 0-C6-C1o-arila, C1-C8-alcóxi, Ce-C^-arilaopC1onalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou-halogênio, O-C6-C10-arila opC1onalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d,NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6', C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR6k, C(O)R6',C(O)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel seleC1onado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opC1onalmente substituídos por 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;

R6d, R6e, R6g, R6j e R6m são, independentemente, C1-C8-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por COOR9;

R6k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R6l é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituído por COOR10;

R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor COOR7b; e

R7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7-C14-aralquila para a fabricação de um medicamento para o tratamento deuma condição mediada pela ativação do receptor de adenosina A2a, areferida condição mediada pela ativação do receptor de adenosina A2aselecionado do grupo consistindo em fibrose cística, hipertensão pulmonar,fibrose pulmonar, síndrome do intestino inflamatório, cicatrização deferimento, nefropatia diabética, redução de inflamação em tecidotransplantado, doenças inflamatórias causadas por organismos patogênicos,condições cardiovasculares, avaliando a severidade de estenose de artériacoronariana, imageando a atividade coronariana em conjunção com agentesde imageamento radioativos, terapia adjuntiva com angioplastia, emcombinação com um inibidor de protease para tratamento de isquemia deórgão e dano de reperfusão, cicatrização de ferimento em células epiteliaisbrônquicas, e em combinação com um antagonista de integrina para trataragregação de plaqueta.

Os termos utilizados na especificação têm os seguintessignificados:

Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido podeser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquercombinação dos radicais listados a seguir.

"Halo" ou "halogênio", como utilizado aqui, pode ser flúor, cloro,bromo ou iodo. Preferivelmente halo é cloro.

"C1-C8-Alquila", como utilizado aqui, denota alquila de cadeialinear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente C1-C8-alquila é C1-C4-alquila.

"C1-C8-Alcoxi", como utilizado aqui, denota alcóxi de cadeia

linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente, C1-C8-alcóxi é C1-C4-alcóxi.

"C3-C8-Cicloalquila", como utilizado aqui, denota cicloalquilatendo 3 a 8 átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico,tal como uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ouciclooctila, qualquer dos quais pode ser substituído por um ou mais,geralmente um ou dois, grupos C1-C4-alquila; ou um grupo bicíclico, tal comobicicloeptila ou biciclooctila. Preferivelmente, C3-C8-cicloalquila é C3-C8-cicloalquila.

"C1-C8-Alquilamino" e "di(C1-C8-alquil)amino", como utilizadoaqui, denota amino substituído respectivamente por um ou dois grupos C1-C8-alquila como anteriormente definido, que podem ser iguais ou diferentes.Preferivelmente, C1-C8-alquilamino e di(C1-C8-alquil)amino sãorespectivamente C1-C4-alquilamino e di(C1-C4-alquil)amino.

"C1-C8-Alquilcarbonila" e "C1-C8-alcoxicarbonila", como utilizadoaqui, denota C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi, respectivamente, comoanteriormente definido ligado por um átomo de carbono a um grupocarbonila.

Preferivelmente, C1-C8-alquilcarbonila e C1-C8-alcoxicarbonilasão C1-C4-alquilcarbonila e C1-C4-alcoxicarbonila, respectivamente.

"C3-C8-Cicloalquilcarbonila", como utilizado aqui, denota C3-C8-cicloalquila, como anteriormente definido, ligado por um átomo de carbono aum grupo carbonila. Preferivelmente, C3-C8-cicloalquilcarbonila é C3-C5-cicloalquilcarbonila.

"C3-Ce-Cicloalquilamino", como utilizado aqui, denota C3-C8-cicloalquila, como anteriormente definido, ligado por um átomo de carbonoao átomo de nitrogênio de um grupo amino. Preferivelmente, C3-C8-cicloalquilamino é C3-C5-cicloalquilamino.

"C6-C10-Arila", como utilizado aqui, denota um grupo aromáticocarbocíclico monovalente que contém 6 a 10 átomos de carbono e que podeser, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como fenila; ou um grupobicíclico, tal como naftila. Preferivelmente, C6-C10-arila é C6-C8-arila,especialmente fenila.

"CyCu-Aralquila", como utilizado aqui, denota alquila, porexemplo, C1-C4-alquila, como anteriormente definido, substituída por C6-C10-arila como anteriormente definido. Preferivelmente, C7-C14-aralquila é C7-C10-aralquila, tal como fenil-C1-C4-alquila.

"C1-C8-Alquilaminocarbonila"e"C3-C8-cicloalquilaminocarbonila", como utilizado aqui, denota CrC8-alquilamino eC3-C8-CicIoaIquiIamino, respectivamente, como anteriormente definido, ligadopor um átomo de carbono a um grupo carbonila. Preferivelmente, C1-C8-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquil-aminocarbonila são C1-C4-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila, respectivamente.

"C6-C10-Arilcarbonila" e "C7-C14-arilquilcarbonila", como utilizadoaqui, denota C6-C10-arila e C7-C14-arilquila, respectivamente, comoanteriormente definido, ligado por um átomo de carbono a um grupocarbonila. Preferivelmente, C6-C10-arilcarbonila e C7-C14-arilquilcarbonila sãoC6-C8-arilcarbonila e C7-Ci0-arilquilcarbonila, respectivamente.

"Grupo C3-C15-carbocíclico", como utilizado aqui, denota umgrupo carbocíclico tendo 3-15 átomos de carbono de anel, por exemplo, umgrupo monocíclico, ou aromático ou não-aromático, tal como a ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila ou fenila; ou um grupo bicíclico, tal comobiciclooctila, biciclononila, biciclodecila, indanila ou indenila, novamentequalquer dos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmente um oudois, grupos C1-C4-alquila. Preferivelmente o grupo C3-C15-carbocíclico é umgrupo C5-C10-carbocíclico, espeC1almente fenila, C1cloexila ou indanila. Ogrupo C5-C15-carbocíclico pode ser não-substituído ou substituído. Ossubstituintes preferidos no anel heterocíclico incluem halo, C1ano, hidróxi,carbóxi, amino, aminocarbonila, nitro, C1-C10-alquila, C1-C10-alcóxi e C3-C10-C1cloalquila, espeC1almente amino.

"Anel heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel seleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre", como utilizado aqui, pode ser, por exemplo, furano,pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol,isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina,piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina outiazol. Os anéis heterocíclicos preferidos incluem piperazina, pirrolidina,morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, piridina,piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol e azetidina. O anelheterocíclico de 3 a 10 membros pode ser não-substituído ou substituído.Os substituintes preferidos incluem halo, C1ano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro,C1-C8-alquila, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila,amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxiopC1onalmente substituído por aminocarbonila. Os substituintesespeC1almente preferidos incluem halo, oxo, C1-C4-alquila, C1-C4-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, amino-C1-C4-alquilae amino(hidróxi)C1-C4-alquila.

Em todas esta espeC1ficação e nas reivindicações que seguem,a menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreender",ou variações, tal como "compreende" ou "compreendendo", serãoentendidas implicar a inclusão de um número inteiro estabeleC1do ou etapaou grupo de números inteiros ou etapas porém não a exclusão de qualqueroutro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Os compostos preferidos de fórmula (I) ou estereoisômeros ousais farmaceuticamente aceitáveis destes,em queW é seleC1onado de CH2 e O;

R1 é seleC1onado de CH2OH, C(O)-NH-C1-C8-alquila e um anelheterocíclico de 3 ou 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel seleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopC1onalmente substituídos por C1C8-alquila;

R2 é hidrogênio ou C1C8-alquila opC1onalmente substituído por

C6-C10-arila;

R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo oátomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel eopC1onalmente pelo menos um heteroátomo de anel seleC1onado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opC1onalmente substituído por0-3R5;

R5 é seleC1onado de OH, C1C8-alquila opC1onalmente substituídapor OH, ou C1C8-alcóxi, Cy-Cu-aralquila opC1onalmente substituída com OH,0-C1-C8-alquila, C6-C1o-arila, ou O-C6-C10-arila, C1C8-alcóxi, C6-C10-arilaopC1onalmente substituída por OH, C1C8-alquila, O-C1Ce-alquila ouhalogênio, O-C6-C1o-arila opC1onalmente substituída por OH, C1C8-alquila,0-C1-C8-alquila ou halogênio, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d,NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5', C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(O)R5' e um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel seleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopC1onalmente substituídos por COOR5m;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5h são, independentemente, H, C1C8-alquila ou C6-C1o-arila;

R5d, R5e, R5 e R5j são, independentemente, C1-C8-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel seleC1onado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opC1onalmente substituídos por 0-3R6;

R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel seleC1onadodo grupo consistindo em nitrogênio; çxigênio e enxofre;

R51 é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anelselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5m é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;

R6 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituídapor OH1 C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH1 O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ouhalogênio, 0-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,0-C1-C8-alquila ou halogênio, NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d1NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR69R6h, NR6iC(O)OR6', C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR6k, C(O)R6',C(O)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R8;

R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;

R6d, R6e, R6g, R6j e R6m são, independentemente, C1-C8-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R9;

R6k é H, C1 -C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R6' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 amembros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituídos por COOR10;

R7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H1 C1-C8-alquila e C7-C14-aralquila.

Os compostos especialmente preferidos da presente invençãoincluem compostos da fórmula (II) ou estereoisômeros ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes,

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que

R1 é selecionado de CH2OH, C(0)-NH-C1-C4-alquila e um anelheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopcionalmente substituídos por C1-C8-alquila;

R2 é hidrogênio ou C1-C4-alquila opcionalmente substituído porC6-C8-arila;

R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo oátomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel eopcionalmente pelo menos um outro átomo de nitrogênio de anel,opcionalmente substituído por pelo menos um heteroátomo selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituídos por 0-3R5, o grupo heterocíclico sendo saturado oucompreendendo um anel heterocíclico saturado fundido a um anelcarbocíclico ou sendo um grupo insaturado de 5 membros;

R5 é selecionado de OH, C1-C4-alquila opcionalmente substituídapor OH, C1-C4-alcóxi, C

6-C10-arila opcionalmente substituída por halogênio,O-C6-C10-arila opcionalmente substituído por halogênio, NR5aR5b,NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d1 NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5J, C1C4-alquilcarbonila, C1-C4-alcoxicarbonila, di(C1-C4-alquil)aminocarbonila,COOR5k1 C(O)R5' e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por COOR5m;

R5a, R5b, R50, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C4-alquila ou C6-C10-arila;

R5d, R5e, R5g e R5i são, independentemente, C1-C4-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R6;

R5k é H, C1-C4-alquila ou C6-C10-arila;

R5l é C1-C4-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anelselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5m é H, C1-C8-alquila ou C7-Cu-aralquila;

R6 é selecionado de OH1 C1-C4-alquila opcionalmentesubstituídos por OH, C6-C10-arila opcionalmente substituídos por OH, C1-C4-alquila, 0-C1-C4-alquila ou halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmentesubstituídos por OH, C1-C4-alquila, 0-C1-C4-alquila ou halogênio, NR6aR6b,NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR69R6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C4-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C4-alquil)aminocarbonila,COOR6k e C(O)R6', C(O)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por0-3R8;

R6a, R6b, R60, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, C1-C4-alquila ou C6-C 10-arila;

R6d, R6e, R6g, R6j e R6m são, independentemente, C1-C4-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R9;

R6k é H, C1-C4-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R6' é C1-C4-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituídos por COOR10;

R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor COOR7a; e

R7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, C1-C4-alquila e C7-C14-aralquila.

Os compostos específicos especialmente preferidos de fórmula(I) são aqueles descritos aqui a seguir nos exemplos.

Os compostos representados pela fórmula (I) podem sercapazes de formar sais de adição de ácido, sais de adição de ácidoparticularmente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem aqueles de ácidosinorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, tal como ácido hidrofluórico,ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácidosulfúrico ou ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidosmonocarboxílico alifáticos, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácidotrifluoroacético, ácido propiônico e ácido butírico; ácidos hidróxi alifáticos, talcomo ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidosdicarboxílicos, tal como ácido maléico ou ácido succínico; ácidoscarboxílicos aromáticos, tal como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico,ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzóico ou ácido trifenilacético;ácidos hidróxi aromáticos, tal como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, 1- ácido hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido pamóico ouácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; ácidos cinâmicos, tal como ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácido para-metóxi cinâmico ou ácido para-metilcinâmico; e ácidos sulfônicos, tal como ácido metanossulfônico ou ácidobenzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados de compostos defórmula (I) por procedimentos formadores de sal conhecidos.

Compostos de fórmula (I) que podem conter grupos acídicos, porexemplo, carboxila, são também capazes de formar sais com bases, emparticular bases farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqueles bemconhecidos na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal,particularmente sais de metal de álcali ou de metal alcalino-terroso, taiscomo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou sais com amônia ouaminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, taiscomo etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem serpreparados de compostos de fórmula (Ia) por procedimentos de formação desal conhecidos.

Estereoisômeros são aqueles compostos onde existe um átomode carbono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricasoticamente ativas individuais ou as misturas destas, por exemplo, asmisturas diastereoméricas. A presente invenção abrange ambos os isômerosReSoticamente ativos individuais, bem como misturas destes.

Síntese

Outra modalidade da presente invenção, fornece um processopara a preparação de compostos de fórmula (I), em forma de sal livre oufarmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de:

(i) reagir um composto de fórmula (III)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

R1, R2 e W são como definidos na reivindicação 1;

Z é H ou um grupo de proteção; e

X é um grupo de saída,com um composto de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1; eremovendo quaisquer grupos de proteção e recuperando o compostoresultante de fórmula (I), em forma de sal livre ou farmaceuticamenteaceitáveis.

O composto de fórmula (III) pode ser preparado reagindo umcomposto de fórmula (V)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R1, Z e W são como definidos na reivindicação 1; e

L representa um grupo de saída ou um derivado protegido destecom uma 2,6-dihalopurina, por exemplo, 2,6-dicloropurina,para fornecer um composto de fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R1, Z e W são definidos na reivindicação 1; e

X e X2 são halogênio.

O composto de fórmula (VI) pode ser reagido com R2NH2 sobcondições convencionais para fornecer o composto de fórmula (III).

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, porexemplo, utilizando as reações e técnicas descritas abaixo e nos exemplos.As reações podem ser realizadas em um solvente apropriado para osreagentes e materiais empregados e adequados para as transformações queestão sendo realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica desíntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve serconsistente com as transformações propostas. Isto algumas vezes requeriráum diagnóstico para modificar a ordem das etapas sintéticas ou paraselecionar um esquema de processo particular sobre outro a fim de obter umcomposto desejado da invenção.

Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e produtosfinais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estar presenteem suas formas totalmente elaboradas, com grupos de proteção adequadosonde requerido como entendido por alguém versado na técnica, ou emformas precursoras que podem posteriormente ser elaboradas em suasformas finais por métodos familiares a alguém versado na técnica. Ossubstituintes podem também ser adicionados em vários estágios em toda aseqüência sintética ou após a conclusão da seqüência sintética. Em muitoscasos, manipulações de grupo funcional comumente utilizados podem serutilizadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou umcomposto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I). Exemplos de taismanipulações são a conversãso de um éster ou uma cetona em um álcool;conversão de um éster em uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos eamidas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitosoutros. Substituintes podem também ser adicionados utilizando reaçõescomuns, tal como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação. Taismanipulações são bem conhecidas na técnica, e muitos trabalhos dereferência sumariam procedimentos e métodos para tais manipulações.Alguns trabalhos de referência que fornecem exemplos e referências àliteratura primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupofuncional, bem como outras transformações geralmente utilizadas na técnicade síntese orgânica são March's Organic Chemistry, 5a Edição, Wiley eChichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock,Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functionai GroupTransformations, Katritzky e outro (editores de série), Pergamon (1995); eComprehensive Organic Synthesis, Trost e Fleming (series editors),Pergamon (1991). Será também reconhecido qsue outra consideraçãomaior no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolhajudiciosa do grupo de proteção utilizado para a proteção dos gruposfuncionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção.Múltiplos grupos de proteção dentro da mesma molécula podem serescolhidos de modo que cada destes grupos de proteção possam serremovidos sem a remoção de outros grupos de proteção na mesmamolécula, ou diversos grupos de proteção podem ser removidos utilizando amesma etapa de reação, dependendo do resultado desejado. Um relatoautorizado descrevendo muitas alternativas para o prático treinado é oProtective Groups em Organic Synthesis, Greene e Wuts, Eds., Wiley eSons (1999).

De modo geral, os compostos descritos no escopo deste pedidode patente podem ser sintetizados pelas rotinas descritas nos Esquemas 1-5 e nos Exemplos.

No Esquema 1, os compostos de fórmula (I) podem serpreparados por meio de duas reações de substituição aromáticasnucleofílicas seqüenciais para remover, por exemplo, átomos de cloroseletivamente e seqüencialmente na posição 6, para fornecer o Intermediário2. Substituição nucleofílica subseqüente na posição 2 com uma aminaapropriada fornece compostos de fórmula (I). Estas reações podem serrealizadas ou na presença, ou ausência, de uma base além da reação daamina. Uma etapa de desproteção pode, ou não ser necessária,dependendo da natureza do grupo de proteção, se presente.<formula>formula see original document page 17</formula>

Por exemplo, no Esquema 2, Intermediário 3 ou IntermediárioAD como referido nos Exemplos, é sintetizado de acordo com osprocedimentos delineados nos Exemplos, pode ser reagido com uma aminapor meio de aquecimento por microondas ou convencional descrito nosExemplos para gerar o composto 4.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 17</formula>

Além disso, no Esquema 3, compostos com substituintes nitro,tal como o Intermediário 5, ou Intermediário AC, como referido nosExemplos, é sintetizado de acordo com os procedimentos delineados nosExemplos, pode ser reagido com aminas similar ao procedimento deEsquema 2 para fornecer o composto 6.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 18</formula>

No Esquema 4 compostos com substituintes de amida sãosimilarmente gerados como descrito nos Esquemas 2 e 3. Por exemplo, oIntermediário 7, preparado de acordo com os procedimentos delineados noWO 96/02553 e o J Med Chem, Volume 33, nQ 7, pp. 1919-1924 (1990),pode ser reagido com uma amina sob condições de aquecimento pormicroondas para fornecer o composto 8.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 18</formula>

Além disso, os compostos derivados de purina com gruposheterocíclicos podem ser gerados similar aos procedimentos delineados nosEsquemas 1 - 4 e nos Exemplos. No Esquema 5, o Intermediário 9, ondeR é um tetrazol substituído ou um isoxazol substituído, tal como tetrazolsubstituído por etila ou isoxazol substituído por etila, pode ser gerado deacordo com os procedimentos delineados na WO 99/38877 e WO 98/28319.O intermediário 9 pode em seguida ser reagido com uma amina parafornecer o composto 10.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 19</formula>

Compostos de fórmula (I)1 em forma livre, podem ser convertidosem forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os compostosem forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatoscontendo um solvente utilizado para cristalização. Compostos de fórmula (I)podem ser recuperados de misturas de reação e purificados de uma maneiraconvencional. Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos deuma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracional ousíntese assimétrica de materiais correspondentemente assimétricamentesubstituídos, por exemplo, oticamente ativos, de partida.Atividade Farmacolóqica

Compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, elesativam o receptor de adenosina A2A, isto é, eles agem como agonistas dereceptor A2A. Suas propriedades como agonistas de A2A pode serdemonstrada utilizando o método descrito por Murphree e outro, MolPharmacol, Vol. 61, pp. 455-462 (2002).

Compostos dos Exemplos abaixo têm valores Ki abaixo de 5,0μΜ no ensaio acima. Por exemplo, os compostos de Exemplos 2, 7, 9, 11,13, 22, 24, 65, 77, 108, e 122 têm valores Ki de 0,61, 0,19, 0,16, 0,012,0,054, 0,0005, 0,059, 0,002, 0,006, 0,005, e 0,004 μΜ respectivamente.

Considerando sua ativação do receptor de adenosina A2A,compostos de fórmula (I), em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável,a seguir alternadamente referido como "agentes da invenção", são úteis notratamento de condições que respondem à ativação do receptor deadenosina A2A, particularmente condições inflamatórias ou alérgicas.Tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.

Conseqüentemente, agentes da invenção são úteis notratamento de doenças das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva,resultando, por exemplo, em redução de dano de tecido, inflamação das viasaéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelagem ou progressão dedoença. Doenças e condições das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva àsquais a presente invenção é aplicável incluem dano de pulmão agudo (ALI),síndrome da angústia respiratória aguda/adulto (ARDS), doença de pulmãoou vias aéreas, pulmonar obstrutivas crônica (COPD, COAD ou COLD),incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com ela, enfisema, bemcomo exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente à outraterapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. Ainvenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer queseja o tipo ou gênero incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica,catarral, crupe, crônica ou ftinóide. Outras doenças das vias aéreasinflamatória ou obstrutiva às quais a presente invenção é aplicável incluembronquietasia, pneumoconiose (uma doença dos pulmões, inflamatória,comumente ocupacional, freqüentemente acompanhada por obstrução dasvias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida depoeiras) de qualquer que seja o tipo ou gênero, incluindo, por exemplo,aluminose, antracose, asbestose, calicose, ftilose, siderose, silicose,tabacose e bissinose.

Outras doenças das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva àsquais a presente invenção é aplicável, incluem asma de qualquer que seja otipo ou gênero, incluindo tanto a asma intrínsica (não-alérgica) quanto aasma extrínsica (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa,asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asmainduzida seguindo infecção bacteriana. Tratamento de asma deve tambémser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo, demenos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiraçãoasmática e diagnosticados ou diagnosticável como "crianças asmáticas",uma categoria de paciente estabilizada de maior conceito médico eatualmente freqüentemente identificada como asmáticos de fase precoce ouincipiente. (Para conveniência esta condição asmática particular é referidacomo "síndrome de criança asmática".)

Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada porfreqüência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, deataque asmático ou broncoconstritor, melhora em função do pulmão ouhiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser evidenciadapor requisito reduzido de outra terapia sintomática, isto é, terapia de oudestinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, porexemplo antiinflamatório (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatador.Benefício profilático em asma pode em particular ser evidente em indivíduospropensos a imersão matinal. Imersão matinal é uma síndrome asmáticareconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos ecaracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de4 a 6 horas da manhã, isto é, em um tempo normalmente substancialmentedistante de qualquer terapia de asma sintomática administrada previamente.

Considerando sua atividade antiinflamatória, em particular emrelação à inibição de ativação eosinófila, agentes da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilo, por exemplo,eosinofilia, em particular distúrbios relacionados com eosinofilia das viasaéreas (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidospulmonares) incluindo hipereosinofilia quando ela afeta as vias aéreas e/ouos pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinófilodas vias aéreas conseqüentes ou concomitantes à síndrome de Lóffler,pneumonia eosinofílica, infestação parasítica (em particular metazoário)(incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarteritenodosa (incluindo síndrome Churg-Strauss), granuloma eosinofílico edistúrbios relacionados com eosinófilo que afetam as vias aéreasocasionados por reação ao fármaco.

Agentes da invenção são também úteis no tratamento decondições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase,dermatite de contato, dermastite atópica, alopécia em áreas, eritemamultiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite dehipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo,epidermólise bolhosa adquirida, e outras condições inflamatórias oualérgicas da pele.

Agentes da invenção podem também ser utilizados para otratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças oucondições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento dedoenças e condições do olho tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, econjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz, incluindo rinite alérgica, edoença inflamatória em que reações auto-imunes estão implicadas ou têmcomponente ou etiologia auto-imune, incluindo distúrbios hematológicosauto-imunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia decélula vermelha pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematososistêmico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener,dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome Steven-Johnson, espru idiopático, doença do intestino inflamatória auto-imune (porexemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina,doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidadecrônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior eposterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose depulmão intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndromenefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatiade alteração minai).

Além disso, agentes da invenção podem também ser utilizadospara o tratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar,síndrome do intestino inflamatório, cicatrização de ferimento, nefropatiadiabética como descrito na WO 05/107463, redução de inflamação em tecidotransplantado como descrito na US 2005/182018, doenças inflamatóriascausadas por organismos patogênicos como descrito na WO 03/086408, econdições cardiovasculares como descrito na WO 03/029264.

Além disso, os agentes da invenção podem ser utilizados paraavaliar a severidade de estenose de artéria coronariana como descrito naWO 00/078774 e útil em conjunção com agentes de imageamentoradioativos para imagear atividasde coronariana e útil em terapia adjuntivacom angioplastia como descrito na WO 00/78779.

Agentes da invenção são também úteis em combinação com uminibidor de protease para prevenção de isquemia de órgão e dano dereperfusão como descrito na WO 05/003150, e em combinação com umantagonista de integrina para tratar agregação de plaqueta como descrito naWO 03/090733.

Agentes da invenção são também úteis em promoção decicatrização de ferimento em células epiteliais brônquicas como descrito noAJP-Lung 290: 849-855.

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas comagentes da invenção incluem diabetes, por exemplo diabetes melito tipo I(diabetes juvenil) e diabetes melito tipo II, doenças diarréicas, danos dereperfusão/isquemia, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatiainduzida por oxigênio hiperbárico, condições caracterizadas por pressãointra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal comoglaucoma, dano de órgão/tecido isquêmico de reperfusão, escaras, comoagentes para promoção do sono, como agentes para tratar doenças dedesmielinação, por exemplo esclerose múltipla e como agentesneuroprotetores, por exemplo, dano hemorrágico cerebral e dano isquêmicoda coluna espinhal-dano de reperfusão.

A eficácia de um agente da invenção na inibição de condiçõesinflamatórias, por exemplo, em doenças das vias aéreas inflamatórias, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, um modelo decamundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condiçõesinflamatórias, por exemplo, como descrito por Szarka e outro, J ImmunolMethods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi e outro, Am Rev Respir Dis, Vol.148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki e outro, J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas e outro, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8(1999); e Fozard e outro, Er J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002).

Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em combinação com outras substâncias defármaco, tal como substâncias de fármaco antiinflamatórias,broncodilatadoras, anti-histaminas ou antitussígenas, particularmente notratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, talcomo aquelas mencionadas anteriormente, por exemplo, comopotenciadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um métodode reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de taisfármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com a outrasubstância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou ela podeser administrada separadamente, antes, simultâneamente com ou após aoutra substância de fármaco.

Conseqüentemente a invenção inclui uma combinação de umagente da invenção como anteriormente descrita com uma substância defármaco antiinflamatória, broncodilatadora, anti-histamina ou antitussígena, oreferido agente da invenção e a referida substância de fármaco que está namesma ou diferente composição farmacêutica.

Os fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides,em particular, glucocorticosteróides, tal como budesonida, dipropionato debeclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato demometasona; ou esteróides descritos na WO 02/88167, WO 02/12266, WO02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles de Exemplos 3, 11, 14,17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO04/66920; agonistas de receptor de glicocorticóide não-esteroidal, tal comoaqueles descritos no DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas

LTD4, tal como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, tal como

cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A

(Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina

(AlmiraiI Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281

(Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene),

VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)

e aqueles descritos nas WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750,

WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204,

WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO

04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465,

WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO

04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607

e WO 04/037805; antagonistas de receptor de adenosina A2B, tal como

aqueles descritos na WO 02/42298; e agonistas de beta (β)-2 adrenoceptor,

tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol

fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais

farmaceuticamente aceitáveis destes, e compostos (em forma livre ou sal ou

solvato) de fórmula (I) da WO 00/75114, cujo documento é incorporado aqui

por referência, preferivelmente compostos dos Exemplos destes,

especialmente um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 25</formula>

correspondendo a indacaterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,bem como compostos (em forma livre ou sal ou solvato) de fórmula (I) deWO 04/16601, e também compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462,WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160,WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764,WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768,WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618,WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 WO 04/108676 WO05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650,WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288,WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350e US 05/277632.

Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentesanticolinérgicos e antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio,brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato,porém também aqueles descritos na EP 424021, US 3,714,357, US5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 eWO 04/05285.

Fármacos broncodilatadores e antiinflamatórios duaisadequados incluem antagonistas muscarínicos/agonista de β-2 adrenoceptorduais, tal como aqueles descritos na US 2004/0167167, US 2004/0242622,US 2005/182092, WO 04/74246 WO 04/74812, WO 04/089892 e US05/256114.

Substâncias de fármaco anti-histamina adequados incluemcloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina,loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina,activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina etefenadina, bem como aqueles descritos em JP 2004107299, WO 03/099807e WO 04/026841.

Outras combinações úteis de agentes da invenção comfármacos antiinflamatórios são aqueles com antagonistas de receptores dequimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6,CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4,CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tal como antagonistasSchering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas Takeda,tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas CCR-5 descritos na US 6.166.037 (particularmente asreivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8),WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.

De acordo com os anteriores, a invenção também fornece ummétodo para o tratamento de uma condição responsiva à ativação doreceptor de adenosina A2A, por exemplo, uma condição inflamatória oualérgica, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ouobstrutiva, que compreende administrar a um indivíduo, particularmente umindivíduo humano, em necessidade deste, um composto de fórmula (I), emforma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outroaspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I), na forma livre ouna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para uso na fabricação deum medicamento para o tratamento de uma condição responsiva à ativaçãodo receptor de adenosina A2A, particularmente uma doença das vias aéreasinflamatória ou obstrutiva.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquerrotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de umcomprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente;por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreasinflamatória ou obstrutiva; intranasalmente, por exemplo, no tratamento derinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatiteatópica; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença do intestinoinflamatória.

Em outro aspecto, a invenção também fornece uma composiçãofarmacêtica compreendendo a composto de fórmula (I), em forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente juntamentecom um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo portanto. Acomposição pode conter um agente co-terapêutico, tal como um fármacoantiinflamatório, broncodilatador, anti-histamina ou antitussígeno, comoanteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas utilizandodiluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnicagalênica. Desse modo formas de dosagem oral pode, incluir comprimidos ecápsulas. Formulações para administração tópica pode tomar a forma decremes, ungüentos, géis ou sistemas de liberação transdérmica, porexemplo, emplastros. Composições para inalação podem compreenderformulações aerossóis ou outras atomizáveis ou formulações de pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação aerossol,ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidroflúor-alcano(HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conterum ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até 20% empeso); e /ou um ou mais tensoativos, tal como ácido oléico ou trioleato desorbitano; e/ou um ou mais agentes de volume, tal como lactose. Quando acomposição compreende uma formulação de pó seco, ela preferivelmentecontém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro departícula até 10mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ouveículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada eum composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho doproduto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando acomposição compreende uma formulação nebulizada, ela preferivelmentecontém, por exemplo, o composto de fórmula (I) dissolvido, ou suspenso, emum veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou propilenoglicol e um estabilizante, que pode ser um tensoativo.

A invenção inclui:

a) a composto de fórmula (I) em forma inalável, por exemplo,em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável,por exemplo, forma micronizada;

b) um medicamento inalável compreendendo a composto defórmula (I) em forma inalável;

c) um produto farmacêutico compreendendo um composto defórmula (I) em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação;e

d) um dispositivo de inalação contendo um composto de fórmula(I) em forma inalável.

Dosagens de compostos de fórmula (I) empregados na práticada presente invenção variarão evidentemente, dependendo, por exemplo, dacondição particular a ser tratada, o efeito desejado e o modo deadministração. Em general, dosagens diárias adequadas paraadministração por inalação são da ordem de 0,005 - 10 mg, enquanto quepara doses diárias adequadas de administração oral são da ordem de 0,05 -100 mg.

A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos :

Exemplos 1-128

Compostos de fórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 29</formula>

são mostrados na Tabela 1. Métodos de preparação de tais compostos sãodescritos a seguir. A Tabela 1 também mostra espectrometria de massa,MH+(ESI+), dados.

Tabela 1.

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><formula>formula see original document page 47</formula>

<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Os intermediários seguintes de fórmula (A)

<formula>formula see original document page 48</formula>

são mostrados na Tabela 2 abaixo, seu método de preparação sendodescrito a seguir.

Tabela 2

<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>

Intermediário AA (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenii-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

O composto do título é preparado pelo procedimento dePreparação de Derivados de Aminopurina-^-D-Ribofuranuronamida comoAntiinflamatórios, Ayres et ai., Glaxo Group Limited, UK, PedidoInternacional PCT, WO 96/02553, 49 páginas (1996).

Intermediário AB (2R,3R,4S,5R)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

O composto do título é preparado pelo procedimento dePreparação de 2-(purin-9-il)-Tetraidrofuran-3,4-diol Nucleosides comoAntiinflammatory Agents e Agonists Novamentest Adenosina Receptors, Coxet al., Glaxo Group Ltd., UK, Pedido Internacional PCT WO 98/28319 A1,118 páginas (1998).

Intermediário AC éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-acetoximetil-5-(2-nitro-6-fenetilamino-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético

Etapa AC1: Éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-acetoximetil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético.

O composto do título é preparado pelo procedimento deSynthesis e Properties of 2-Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen e Gerrit-Jan, Laboratory of Organic Chemistry, Institute of Molecular Chemistry1University of Amsterdam, Amsterdam1 Neth., J Chem Soe, PerkinTransactions 1 (16), pp. 1908-1915 (2001).

Etapa AC2. éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-acetoximetil-5-(2-nitro-6-fenetilamino-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético

A uma solução agitada resfriada (a OsC) de éster de(2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-acetoximetil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa AC1) (0,3 g, 0,635 mmol), DIPEA (0,101g, 0,786 mmol) em THF (10 mL) é adicionado fenetilamina (0,087 g, 0,720mmol). A mistura reacional é deixada aquecer para TA embora agitaçãocontinuasse durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o resíduo édissolvido em DCM. Esta porção orgânica foi lavada com 1 M de HCI e emseguida concentrada a vácuo para produzir um óleo. Purificação porcromatografia em sílica eluindo com DCM:MeOH (99,25:0,75) fornece ocomposto do título como um sólido amarelo.

Intermediário AD etilamida de ácido (3aS,4S,6/7,6a/?)-6-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxíMco

O composto do título é preparado pelo procedimento de 2-(Arilalquilamino)adenosin-5'-Uronamidas: A New Ciass of Highiy SeiectiveAdenosina A2 Receptor Ligands, Hutchison et al., Pharm Div, Ciba-GeigyCorp., Summit, NJ, USA, J Med Chem, Vol. 33 nQ 7, pp. 1919-1924 (1990).Intermediário AE (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

Etapa AE1: cloridrato de éster (2fl,3fl,4fl,5S)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético

Uma mistura compreendendo éster de (2R,3R,4R,5S)-4-acetóxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácidoacético (WO 99/38877) (1 g, 2,13 mmol), (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol(0,321 g, 2,13 mmol) e DIPEA (0,275 g, 2,13 mmol) em DCE (5 mL) éagitada sob uma atmosfera inerte de argônio durante a noite. Apósresfriamento para TA, 1 M de HCI é adicionado, a porção orgânica éseparada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título que éutilizado na próxima etapa sem outra purificação. (MH+ 585,1)

Etapa AE2: (2R,3R,4R,5S)-2-[6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

Uma solução de cloridrato de éster (2R,3R,4R,5S)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa AC1) (1,194 g, 2,02 mmol) emMeOH/clorofórmio (4 mL, 3:1 MeOH/clorofórmio) é tratada com solução decarbonato de potássio saturada (10 mL). Após agitar em TA durante a noite,a mistura reacional é diluída com DGM/água e a porção orgânica éseparada. A porção orgânica é concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do título. (MH+501)

Intermediários AF-AH

Estes intermediários a saber,

• (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AF);

• (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-füran-3,4-diol (Intermediário AG); e

• (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AH),

são preparados analogamente ao Intermediário AE por substituição de (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol com a amina apropriada.

Intermediário Al (2R,3R,4S,5P)-2-[6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

Etapa Al 1. éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil·2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-Purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético:

O composto do título é preparado analogamente ao cloridrato deéster de (2R,3R,4R,5S)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético(Etapa AE1) por substituição de éster de (2R,3R,4R,5S)-4-acetóxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético(WO 99/38877) com éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (WO98/28319).

Etapa A12. (2R,3R,4R,5R)-2-[6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

O composto do título é preparado de éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa AI1) analogamenteao (2fí,3f?,4S,5S)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.Intermediários AJ-AP

Estes intermediários a saber,(2H,3fl,4S,5fl)-2-[2-Cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AJ);

• (2R,3R,4R,5R)-2-{6-[2,2-/?/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro^urin-9-il}-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AK);

• (2R,3R,4R,5R)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AL);

• (2R,3R,4R,5R)-2-{6-[2I2-í?/s-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AM);

• (2R,3R,4R,5R)-2-{2-Cloro-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AN);

• (2R,3R,4R,5R)-2-{2-Cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AO); e

• 4-(2-{2-Cloro-9-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida(Intermediário AP),

são preparados analogamente ao Intermediário Al por substituição de (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol com a amina apropriada.

Intermediários AQ-AR

Estes compostos a saber,

• (2R,3R,4S,5R)-2-{2-Cloro-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AQ); e

• (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AR),

Os intermediários seguintes foram utilizados na síntese dealguns dos compostos finais listados na tabela 1:

Intermediário BA 4-(4-flúor-fenil)-piperidina

Cloreto de 4-(4-flúor-fenil)-1,2,3,6-tetraidro-piridina (20 g, 93,7mmol) é dissolvido em MeOH anidroso (200 mL) sob uma atmosfera inertede argônio. A solução é em seguida tratada com 10% de paládio sobrecarbono (1 g). A mistura reacional é purgada com argônio e colocada sobuma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura é em seguidafiltrada através de material filtrante celite® e o catalisador é lavado comMeOH. O filtrado e lavagens são evaporados até a secura e o resíduoresultante é dividido entre 2 M de NaOH e éter dietílico. As camadas sãoseparadas e o aquoso é extraído com mais duas porções de éter. Asporções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas(MgSO4) e concentradas a vácuo para produzir o composto do título comoum óleo amarelo.

Intermediário BB (3,4,5-6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida deácido Imidazol-1-carboxílico

Uma solução agitada de CDI (1,1 g, 6,77 mmol) em DCM (100mL) é tratada com 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina (WO99/65895; EP 21973) (1 g, 5,64 mmol em 50 mL de DCM) adicionado gota agota durante 30 minutos. A mistura reacional é agitada em TA durante 15minutos para produzir o composto do título como uma solução de 10 mg/mLem DCM. O composto é utilizado em solução em reações subseqüentes.Esta solução consiste no Intermediário imidazol-uréia BB junto comquantidades variáveis do isocianato correspondente e imidazol que resultade eliminação térmica reversível de imidazol sob as condições de reação.Esta solução é utilizada nas etapas subseqüentes desde que o intermediáriode imidazol-uréia e Intermediário de isocianato sejam igualmenteadequados como precursores para uréia.

Intermediário BC éster etílico de ácido 4-[(lmidazoM-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

Etapa BC1: éster etílico de ácido 4-Carbamoil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipiridinil-5'-carboxílico.

Uma suspensão agitada compreendendo éster etílico de ácido6-cloro-nicotínico (1,86 g, 10,0 mmol), piperidina-4-carboxamida (1,54 g,12,0 mmol) e DIPEA (2,1 mL, 12 mmol) em DMSO (7 mL) é aquecida para90°C durante 2 horas. MeOH (8 mL) é em seguida adicionado quando amistura reacional esfria e o precipitado resultante é filtrado, lavado com águaseguida por éter e secado a vácuo (45°C) para produzir o composto do títulocomo um pó branco.

Etapa BC2. éster etílico de ácido 4-Amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1.2']bipiridinil-5-carboxílico.

Uma solução compreendendo éster etílico de ácido 4-Carbamoil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico (2,04 g, 7,36mmol) e bis(trifluoroacetóxi) iodobenzeno (3,80 g, 8,83 mmol) emacetonitrila (13 mL) é tratada com água (5 mL) e aquecida para 65°Cdurante 30 horas. O solvente é parcialmente removido a vácuo e a soluçãoresultante é acidificada para pH 1 utilizando 12 M de HCl. A solução éextraída com EtOAc e esta porção orgânica é descartada. A porção aquosaé basificada para pH 8-9 utilizando 2 M de solução de carbonato de potássioe em seguidaextraída com EtOAc em seguida DCM. As porções orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas avácuo. O resíduo resultante é triturado com éter seguido por éter/EtOAc(1:1, 5 χ 0,7 mL) e secado a vácuo para produzir o produto do título comoum sólido não totalmente branco.

Etapa BC3: éster etílico de ácido 4-[(lmidazol-1-carbonil)- amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

A uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-5-carboxílico (0,103 g, 0,414 mmol) etrietilamina (0,12 mL, 0,828 mmol) em DCM (4,14 mL) é adicionado CDI(0,073 g, 0,455 mmol). A mistura reacional é agitada em TA durante 2 horaspara fornecer o composto do título como uma solução a 0,1 M em DCM. Ocomposto é utilizado em solução em reações subsequentes. Esta soluçãoconsiste no Intermediário imidazol-uréia BC junto com quantidades variáveisdo isocianato correspondente e imidazol, que resulta de eliminação térmicareversível de imidazol sob as condições de reação. Esta solução é utilizadanas etapas subsequentes desde que o Intermediário imidazol-uréia eIntermediário isocianato são igualmente adequados como precursores parauréia.

Intermediário BD 1,3-di(f2)-pirrolidin-3-il-uréia

Etapa BD1: 1,3-BIS-((R)-1-Benzil-pirrolidin-3-il)-uréia

Uma solução compreendendo (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina(5,0 g, 28,4 mmol) em DCM (10 mL) é tratada com CDI (2,3 g, 14,2 mmol) ea mistura reacional é agitada em TA durante 48 horas. O solvente éremovido a vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em EtOAc. Estaporção é lavada com água seguida por salmoura, secada (MgSCU) econcentrada a vácuo para produzir o composto do título como sólido laranjapálido. MS [ESI+]: m/z: 379,2 (MH+).

EtapaBDZ 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia

A uma solução de 1,3-bis-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia (5,34g, 14,1 mmol) em EtOH (80 mL) sob uma atmosfera inerte de argônio éadicionado hidróxido de paládio sobre carbono (1,07 g). A mistura reacionalé purgada com argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogêniodurante 2 dias após cujo tempo, a mistura é filtrada e o catalisador lavadocom EtOH. As porções orgânicas são combinadas e concentradas a vácuopara produzir o composto do título como um sólido branco. MS [ESI+]: m/z:199,1 (MH+).

Intermediário BE éster benzílico de ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico

Este composto é preparado utilizando o procedimento descritono Pedido de Patente Internacional WO 2002/0445652.

Intermediário BF cloridrato de ((3R,4R)-4-Benzil-pirrolidin-3-il)-metanol

Uma solução compreendendo éster terc-butílico de ácido(3R,4R)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (0,2 g, 0,69 mmol)em dioxano (1 mL) é tratada com 4 M de HCl-dioxano (3,44 mL, 13,7 mmol)e deixada agitar em TA durante a noite. O solvente é removido a vácuo paraproduzir o composto do título. MS (ESI+) m/z 192,1 (MH+).

Intermediário BG éster terc-butílico de ácido (3-Metilamino-propil)-carbâmico

O composto do título é preparado pelo procedimento de TheSelective Reaction of Primary Carbonil lmidazol containg Compounds:Selective Amide e Carbamate Synthesis. Rannard e Davis, Org Lett, Vol. 2,N5 14, pp. 2117-2120 (2000).

Intermediário BH 4-Benzil-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-piperidina

Etapa BH1: éster benzílico de ácido (R)-2-(4-Benzil-piperidina-1 -carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico

Uma solução de Z-D-prolina (10,0 g, 40,1 mmol), A-benzilpiperidina (7,0 g, 40,1 mmol), hidroxibenztriazol (5,96 g, 44 mmol) eEDCI (8,46 g, 44 mmol) em DCM (100 mL) é agitada em TA durante 16horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo é apreendido em EtOAc(200 mL). A solução de EtOAc é lavada com 1 N de HCI, 1 M de carbonatode sódio, água e salmoura e em seguida secada (Na2SO4). O solvente éremovido a vácuo para produzir o composto do título. MS [ESI+]: m/z: 407 (MH+).

Etapa BH2. (4-Benzil-piperidin-1-il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanonaA uma solução de éster benzílico de ácido (R)-2-(4-benzil-piperidina-1 -carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico (6,62 g, 16,3 mmol) em MeOH(130 mL) é adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (0,5 g) e a misturaé colocada sob uma atmosfera de hidrogênio até a reação atingir aconclusão. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo paraproduzir o composto do título. MS [ESI+]: m/z: 273 (MH+).

Etapa ΒΗ3-. 4-Benzil-1-(fí)-1-pirrolidin-2-ilmetil-piperidina(4-Benzil-piperidin-1-il)-(fí)-pirrolidin-2-il-metanona (4,25 g, 15,6 mmol) éadicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (0,89g, 23,5 mmol) em THF (30 mL) em TA. A mistura reacional é aquecida até orefluxo durante 16 horas e em seguida deixada resfriar e vertida sobre gelo.A solução é ajustada para pH 10 utilizando hidróxido de sódio aquoso. Oproduto é extraído em EtOAc e as porções orgânicas são combinadas,lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuopara produzir o título. MS [ESI+]: m/z: 259 (MH+).

Intermediário Bl éster terc-butílico de ácido ((2S,4R)-4-ferc-butóxi-pirrolidin-2-ilmetil)-carbâmico

Etapa BI1: éster benzílico de ácido ((2S,4R)-4-terc-butóxi-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico

Uma mistura compreendendo éster 1 -benzílico de ácido (2S,4F?)-4-terc-butóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (23,5 g, 72,4 mmol) e trietilamina(10,1 mL, 72,4 mmol) em THF (210 mL) é resfriada para 0°C e tratada comcloroformiato de etila (7,04 mL, 72,4 mmol) durante 10 minutos. Após40 minutos, o sólido branco resultante é filtrado e lavado com THF. Ofiltrado é resfriado para 0°C e boroidreto de sódio (9,04 g, 231,7 mmol) éadicionado. MeOH (50 mL) é em seguida adicionado gota a gota durante 45minutos. A mistura reacional é agitada durante 15 minutos em TA e emseguida tratada com 1 M de HCl (520 mL). Após agitar durante 1,5 horas, amistura reacional é extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicascombinadas são secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O brutoresultante é purificado por cromatografia instantânea em sílica gel eluindocom hexano.EtOAc (7:3) para fornecer o composto do título como um óleoincolor.Etapa BI2. éster benzílico de ácido (2S,4R)-4-terc-butóxi-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidina-1 -carboxílico

Uma suspensão resfriada compreendendo éster benzílico deácido (2S,4R)-4-terc-butóxi-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (19,2 g,62,5 mmol), ftalimida (9,2 g, 62,5 mmol) e trifenilfosfina (6,7 g, 62,5 mmol)em THF (260 mL) é cuidadosamente tratada gota a gota com DEAD (3,7 mL,62,46 mmol). Após agitar em TA durante 2 horas, mais porções de ftalimida(0,92 g, 6,2 mmol), trifenilfosfina (0,67 g, 6,2 mmol) e DEAD (0,37 mL, 6,2mmol) são adicionadas. A solução vermelha resultante é agitada em TAdurante a noite e o solvente é removido a vácuo. O bruto resultante épurificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc: hexano (7:9) paraproduzir o composto do título como um óleo amarelo.

Etapa BI3: éster benzílico de ácido (2S,4R)-2-aminometil-4-terc-butóxi-pirrolidina-1 -carboxílico

Éster benzílico de ácido (2S,4R)-4-terc-butóxi-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-pIrrolidina-1-carboxílico (12,8 g, 29,3 mmol) édissolvido em EtOH (165 mL) e monoidrato de hidrazina (14,2 mL, 322mmol) é adicionado. Após agitar em TA, uma suspensão branca formou-se.A mistura reacional é aquecida até o refluxo durante 30 minutos. Apósresfriamento para TA, a suspensão é filtrada e o sólido lavado 4 vezes comEtOH. O filtrado é concentrado a vácuo e secado sob vácuo elevado a40°C para fornecer o composto do título que é utilizado sem outrapurificação na etapa seguinte.

Etapa BI4: éster benzílico de ácido (2S,4R)-4-terc-butóxi-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico

Uma mistura de éster benzílico de ácido (2S,4R)-2-aminometil-4-terc-butóxi-pirrolidina-1-carboxílico bruto (12,3 g, -29,3 mmol) e anidridode Boc (6,6 g, 30,2 mmol) em DCM (120 mL) é agitada em TA durante anoite. A mistura reacional é lavada sucessivamente com 1 M de HCI, 10%de solução de carbonato de sódio e salmoura. As camadas aquosas sãoextraídas duas vezes com DCM. As porções orgânicas combinadas sãosecadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O bruto resultante é purificadopor cromatografia em sílica eluindo com hexano:EtOAc (9:1 aumentandopara 7:3) seguida por trituração com hexano: éter diisopropílico 9:1 parafornecer o composto do título como um sólido branco.

Etapa B15: éster terc-butílico de ácido ((2S,4R)-4-terc-butóxi-pirrolidin-2-ilmetil)-carbâmico

Uma solução de éster benzílico de ácido (2S,4R)-4-terc-butóxi-2-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (34,7 g, 82,9mmol) em THF (500 mL) é hidrogenada sobre Pd/C catalítico para fornecer ocomposto do título após filtração, evaporação e secagem como um óleoamarelo pálido.

Intermediário C etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R)-5-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico.

O composto do título pode ser preparado pelo procedimento deGregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis1 Frank;Knight, John. Preparação de derivados de diaminopurinilribofuranuronamidacomo antiinflamatórios. (WO 94/17090)

Intermediário D 4,4'-(2-Aminoetilideno)-bis-fenol

A preparação deste composto é descrito no (WO 2001/036375).

Intermediário E (R)-[1,3']BiPirrolidinila

Etapa E1: (R)-1'-Benzil-[1,3']bipirrolidinila

Uma solução gelada de 2,5-dimetoxitetraidrofurano (19,11 mL,0,147 mol) e 6 M de ácido sulfúrico (37,2 mL) em THF (200 mL) é tratadagota a gota com (R)-(1)-benzil-3-aminoPirrolidina (10 g, 0,057 mol) em THF(150 mL) e péletes de boroidreto de sódio (8,62 g, 0,227 mol)simultâneamente, assegurando que a temperatura permaneça abaixo de10°C. A mistura reacional é deixada aquecer para TA e água (10 mL) éadicionada para ajudar a dissolução das péletes de NaOH. Após agitar emTA durante 12 dias, a mistura é resfriada com o uso de uma banho gelado eágua é adicionada (500 mL). A solução é basificada pela adição de Péletesde NaOH (pH<10) e em seguidafiltrada sob vácuo. O filtrado é extraído cométer dietílico e DCM e as porções orgânicas são combinadas econcentradas a vácuo. O resíduo bruto é sonicado em éter dietílico efiltrado sob vácuo. O filtrado é reduzido a vácuo novamente e o brutoresultante é dissolvido em acetonitrila (8 mL) e purificado por cromatografiade coluna de fase reversa (C18 Isolute®, 0-100% de acetonitrila em água -0,1% de TFA) para produzir o produto do título.

Etapa E2 (R)-[1,3']bipirrolidinila

Uma solução de (R)-1 '-benzil-[1,3']bipirro!idinila (0,517 g, 2,24mmol) em MeOH (25 mL) sob uma atmosfera de argônio é tratada comhidróxido de paládio sobre carbono (0,1 g). A mistura reacional é colocadasob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em TA durante a noite e emseguidafiltrada através Celite®. O filtrado é concentrado a vácuo paraproduzir o produto do título como um óleo laranja escuro.

Intermediário F (5-Metil-piridin-2-il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina.

Etapa F1: 6-((R)-1-Benzil-pirrolidin-3-ilamino)-nicotinonitrilo

Uma solução de 2-cloro-5-ciano-piridina (0,5 g, 3,6 mmol) emDMF (10 mL) é tratada com 3-fl-amino-1-N-benzil-Pirrolidina (0,638 g, 3,6mmol) e DIPEA (0,467 mL, 3,6 mmol) e agitada a 50°C durante 6 horas. Amistura reacional é diluída com água e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). Osextratos orgânicos combinados são concentrados a vácuo para fornecer ocomposto do título como um óleo. MS [ESI+]: m/z: 279,1 (MH+).

Etapa F2: (5-Metil-piridin-2-il)-(fí)-pirrolidin-3-il-amina

O composto do título é preparado analogamente ao (4-benzil-piperidin-1 -il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediário BH2).

Intermediário G (R)-N-pirrolidin-3-il-nicotinamida.

Etapa G: éster terc-butílico de ácido (R)-3-[(Piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico

Uma solução agitada resfriada (0°C) de éster terc-butílico deácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 5,36 mmol) e TEA (1,5mL, 11,0 mmol) em THF (10 mL) é tratada gota a gota durante 1 minuto comcloridrato de cloreto piridina-3-carbonila (0,935 g, 5,25 mmol). Após 5minutos, a mistura reacional é deixada aquecer para TA e agitada durante anoite. A mistura resultante é diluída com EtOAc e lavada duas vezes comsolução de bicarbonato de sódio saturada seguida por salmoura. A porçãoorgânica é secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto épurificado pela recristalização de EXOfKdisohexano para fornecer o produtodo título. (MH+ 292,2)

Etapa G2. (R)-N-pirrolidin-3-il-nicotinamida

Uma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (1,38 g, 4,74 mmol) em MeOH (2mL) é tratada com 2 M de HCI (2 mL) e deixada descansar em TA durante anoite. A mistura resultante é diluída com MeOH e concentrada a vácuo. Co-evaporação do resíduo com EtOAc/MeOH seguida por EtOAc puro forneceo composto do título como um sólido branco. (MH+192,1)

Intermediário H éster metílico de ácido (R)-2-pirrolidin-3-il-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-carboxílico

Etapa H1 éster metílico de ácido 2-((R)-1-Benzil-pirrolidin-3-il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-carboxílico

A uma solução de 3-(R)-amino-1-benzilpirrolidona (0,5 g, 2,8mmol) em acetonitrila (10 mL) sob uma atmosfera inerte de argônio éadicionado DIPEA (1 mL) seguido por éster metílico de ácido 3,4-bis-bromometil-benzóico (1,0 g, 2,9 mmol). A mistura resultante é agitada emTA durante a noite e em seguida diluída com DCM. A reação é saciada comágua e a porção orgânica é separada e concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do título como um óleo laranja. (MH+ 337,2)

Etapa H2. éster metílico de ácido (fl)-2-pirrolidin-3-il-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carboxílico

O composto do título é preparado analogamente ao (4-benzil-piperidin-1-il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediário BH2).Intermediário I (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida.

Etapa 11: éster terc-butílico de ácido ()-3-[(Piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico

Uma solução agitada resfriada (O°C) de éster terc-butílico deácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 5,36 mmol) e TEA (1,5mL, 11,0 mmol) em THF (10 mL) é tratada gota a gota durante 1 minuto comcloridrato de cloreto de piridina-4-carbonila (0,935 g, 5,25 mmol). Após 5minutos, a mistura reacional é deixada aquecer para TA e agitada durante anoite. A mistura resultante é diluída com EtOAc e lavada duas vezes comsolução de bicarbonato de sódio saturada seguida por salmoura. A porçãoorgânica é secada (MgSO^ e concentrada a vácuo. O produto bruto épurificado pela recristalização de EtOAc/isohexano para fornecer o produtodo título. (MH+ 292)

Etapa 12. (fí)-A/-pirrolidin-3-il-isonicotinamidaUma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (1,38 g, 4,74 mmol) em MeOH (6mL) é tratada com 2 M de HCI (5 mL) e deixada descansar em TA durante anoite. A mistura resultante é diluída com MeOH e adicionado a 12 mL deresina Dowex (50Wx2-200). Após 30 minutos, a resina é lavada com águaaté ficar neutra e em seguida novamente lavada com MeOH e 2% deamônia. O solvente é removido a vácuo para fornecer o composto do títulocomo um sólido cristalino. (MH+ 192)

Intermediário J etilamida de ácido (2S,3S,4/?,5fl)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico

A preparação deste composto é descrita na (WO 94/17090).Intermediário K (R)-3-(4-flúor-fenil)-Pirrolidina

3-(4-flúor-fenil)-pirrolidina racêmica (696 g, 3,7 mois) é suspensaem EtOH (11 L) e aquecida para 55-60°C para fornecer uma solução,depois do que uma solução de ácido tartárico de (+)-di-0,0-p-tolila (814 g,2,1 mol) em EtOH (3 L) é adicionada durante 20 minutos. A solução éresfriada para 0°C durante 4 horas e agitada durante a noite para forneceruma suspensão não totalmente branca que é lavada com duas porções deEtOH resfriado (2 χ 450 mL). O sólido resultante é dissolvido em EtOH (9 L)a 60°C e em seguida resfriada durante 4 horas para 22°C. A suspensãoresultante é filtrada e lavada com duas porções de EtOH (2 χ 300 mL). Arecristalização foi repetida duas vezes mais utilizando EtOH (6,5 L) parafornecer o produto do título.

Preparação de Exemplos específicos

Exemplo 1 (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil·etilamino)-2-[4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

A uma solução agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (0,15 g, 0,31mmol) em DMSO (2 mL) são adicionados DIPEA (0,12 g, 1,24 mmol) e 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (0,16 g, 0,94 mmol). A mistura reacional é agitada a140°C durante a noite e em seguida deixada resfriar para temperaturaambiente. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com água (4x10 mL).A porção orgânica é secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduobruto é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindocom acetonitrila: água (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer ocomposto do título como um sólido marrom.

Exemplos 2-5

Estes compostos a saber,

• trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 2);

• trifluroacetato de éster terc-butílico de ácido {(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 3);

• trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[3-(4-metóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 4); e

• trifluroacetato de éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 5),

são preparados por um procedimento análogo ao Exemplo 1 substituindo-se4-(4-flúor-fenil)-piperidina com a amina apropriada.

Exemplo 6 trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamlno)-purin-9-il]-5-hldroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

Uma solução agitada de trifluroacetato de éster terc-butílico deácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/V-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,5 g, 0,79mmol) em DCM (2 mL) é tratada com TFA (1,5 mL) e agitada durante 30minutos. O solvente é removido a vácuo e o óleo resultante é dissolvido emMeOH e concentrado a vácuo novamente. Este processo é repetido duasvezes para produzir o composto do título.

Exemplo 7 trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6por substituição de trifluroacetato de éster terc-butílico de ácido{(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furán-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico comtrifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico.

Exemplo 8 trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-6-(2,2-difeníl-etllamino)-purin-9-il]-5-hidroxlmetil-tetraidro-furan-3,4-diol

Etapa 1: éster terc-butílico de ácido {{R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico.

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina com éster terc-butílico de ácido(R)-piperidin-3-il-carbâmico.

Etapa 2: trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6por substituição de trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido{(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico com éster terc-butílico de ácido.{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico.

Exemplo 9 trifIuoroacetato de 1 -{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-uréia

Uma solução agitada de trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (0,03 g, 0,05 mmol) em tolueno/álcool isopropílico (6mL de 2:1 de tolueno:álcool isopropílico) é tratada com trietilamina (0,0094 g,0,09 mmol) seguida por (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida deácido imidazol-1-carboxílico (2,09 mL de 10 mg/mL de uma solução emDCM, 0,08 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante dois dias,o solvente é removido sob pressão reduzida e o produto é purificado porcromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila: água(0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer ocomposto do título.

Exemplo 10 trifluoroacetato de éster etílico de ácido 4-(3-{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidrometil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolindin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro- 2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílíco

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento doExemplo 9 por substituição do (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amidade ácido imidazol-1-carboxílico com éster etílico de ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5,-carboxílico.Exemplo 11 trifluoroacetato de 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia

A uma solução agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (0,05 g, 0,1mmol) e iodeto de sódio (0,016 g, 0,1 mmol) em acetonitrila: NMP (1,0 mLde uma solução 1:1 ) são adicionados 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (0,041 g,0,2 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol). A mistura reacional é aquecidapara 160°G durante 30 minutos em um microondas. Purificação porcromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila: água(0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) fornece o composto dotítulo.

Exemplos 12-27

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[1,4]diazepan-1-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-i|]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 12);

• (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-hidróxi-pirrolidin- -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 13);

• trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 14);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 15);

• éster terc-butílico de ácido {1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico (Exemplo 16);

• trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo 17);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 18);

• (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 19);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 20);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dietilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo21);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 22); e

trifluoroacetato de éster etílico de ácido (R)-1-[9(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)9H-purin-2-il]-piperidina-3-carboxílico (Exemplo 23),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se 1,3-di{R)-pirrolidin-3-il-uréia com a amina apropriada.

Exemplo 24 trifluoroacetato de éster benzílico de ácido 4-{[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9W-purin-2-il]-pirrolidina-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico

Uma solução agitada de trifluoroacetato de 1 -{(R)-1 -[9-15 (2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (0,015g, 0,02mmol) em THF (2 mL) é tratada com carboxilato de benzil-4-isocianatotetraidro-1(2H)-piridina (0,01 g, 0,08 mmol) e trietilamina (0,004 g,0,04 mmol). A mistura reacional é agitada em TA durante a noite e emseguida o solvente é removido a vácuo. Purificação por cromatografia decoluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila: água (0,1% de TFA)(gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.Exemplo 25 trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(R)-1-[9(2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.

Trifluoroacetato de éster etílico de ácido 4-(3-{(fí)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidrometil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolindin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxNico (0,015 g, 0,02 mmol) é dissolvido em metanol (2mL) e em seguidatratado com hidróxido de lítio (0,004 g, 0,33 mmol). Amistura reacional é agitada em TA durante a noite e o solvente removido avácuo. Purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18eluindo primeiro com água e em seguida com metanol fornece o compostodo título.

Exemplo 26 trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento doExemplo 11 substituindo-se (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com(2R)3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e por substituição de 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia com dimetil-(S)-pirrolidin-3-il-amina.

Exemplo 27 trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-Amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico

Etapa V. etilamida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-Amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico.

Etilamida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,1 g, 0,261mmol) e 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidina (WO 2003/077907) (0,128 g, 0,574mmol) são tratados com NMP (0,1 mL) e aquecidos para 165°C durante anoite. Purificação por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc: hexano(1:1) seguida por MeOH/EtOAc (1:10) fornece o composto do título como umóleo amarelo.

Etapa 2: trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico

Uma solução de etilamida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-7H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,016 g, 0,028mmol) em dioxano (5 mL) é tratada com HCI (5 mL de uma solução aquosaa 2 Μ). A mistura reacional é agitada em TA durante 24 horas. O solvente éremovido a vácuo e purificação por cromatografia de coluna de fase reversaC-18 eluindo com acetonitrila: água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% deacetonitrila) produz o composto do título.

Exemplo 28 trifIuoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[(R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]purin-9-il}-3,4-diidróxtetraidro-furan-2-carboxílico.

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento doExemplo 33 por substituição de 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidina com (R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidina.

Exemplo 29 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-Cloro-benzil)-azetidln-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

Etapa 1: éster de (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetóxi-5-{2-[3-(4-cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-tetraidro-furan-2-ilmetil deácido acético

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento doExemplo 1, substituindo-se (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com éster de(2R,3R,4S,5R)-4-acetóxi-2-acetoximetil-5-(2-nitro-6-fenetilamino-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila ácido acético e por substituição de 4-(4-flúor-fenil)-piperidina com 3-(4-cloro-benzil)-azetidina (WO 2003/077907).

Etapa 2: (2fí,3fí,4S,5fí)-2-{2-[3-(4-Cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

Uma solução de éster metílico de (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetóxi-5-{2-[3-(4-cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-tetraidro-furan-2-ila de ácido acético (0,0025 g, 0,0004 mmol) em MeOH (1 mL) é tratada comcarbonato de potássio (0,002 g, 0,014 mmol). A mistura reacional éconcentrada a vácuo e purificada por cromatografia de coluna de fasereversa C-18 eluindo com acetonitrila: água (gradiente de 0-100% deacetonitrila) para fornecer o composto do título.

Exemplo 30 trifluoroacetode de éster benzílico de ácido 4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil·tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina com 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico éster benzílico de ácido .Exemplo 31 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2J2-difenil-etilamino)-2-(3-piperazin-1-il·pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

A uma solução compreendendo trifluoroacetato de ésterbenzílico de ácido 4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (0,02 g, 23,6 pmols) em etanol (2 mL) é adicionadopaládio sobre carbono (10% peso/peso) (0,005 g) e a mistura reacional écolocada sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é agitadaem TA durante 19 horas e filtrada através Celite®. O filtrado é concentrado avácuo para produzir o composto do título como um sólido.

Exemplos 32-56

Estes compostos a saber,

• Trifluoroacetato de (3R,4R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol (Exemplo 32);

• Trifluoroacetatode (3S,4S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol (Exemplo 33);

• Trifluoroacetatode (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo34);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-pirrolidin-1 -il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 35);

• Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 36);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 37);• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-3-diidro-isoindol-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 38);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-imidazol-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 39);

• Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 40);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3R,4R)-3-Benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 41);

• Trifluoroacetatode (4-benzil-piperidin-1-il)-{(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona (Exemplo 42);

• Trifluoroacetato de éster metílico de ácido (2S,4fl)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 43);

• Trifluoroacetato de 1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil·etilamino)-9H-purin-2-il]-pirazolidin-3-ona(Exemplo 44);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 45);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-2-fenilaminometil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 46);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 47);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-2-(hidróxi-difenil-metil)-pirrolidin-l -il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 48);• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-clifenil-etilamino)-2-[(1S,4S)-5-(4-flúor-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 49);

• Trifluoroacetato de (2R,3R)4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-piperazin-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 50);

• Trifluoroacetato de {4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona (Exemplo 51);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 52);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S)5R)-2-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 53);

· Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(2S,4R)-4-terc-butóxi-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetil}-carbâmico (Exemplo 54);

• Trifluoroacetato de (2R,3R)4S)5R)-2-[2-[(R)-2-(4-Benzil-piperidin-1 -ilmetil)-pirrolidin-1-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 55); e

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3S,4S)-3-Benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-1H)-6-(2,2-difenil·etilamino)purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 56),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia com a amina apropriada. As aminas que são utilizadaspara preparar estes exemplos são descritas aqui ou são comercialmentedisponíveis ou preparadas por métodos padrão.

Exemplo 57 Cloridrato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se (2R,3R,4S)5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5fí)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furancarboxílico (Intermediário C) e por substituição de 4-(4-flúor-fenil)-piperidina(Intermediário BA) com 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Intermediário BD).Exemplo 58 Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilCarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urefdo)-pPirrolidina-1-carbonil]-benzóico.

A suspensão compreendendo cloridrato de etilamida de ácido(2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2(2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidroxi-tetraido-furan-2-carboxilico(Exemplo 57) (0,144 g, 0,2 mmol), benzoato de metil-4-clorocarbonila (0,059g, 0,3 mmol) e TEA (83 pL, 0,6 mmol) em THF (2 mL) e NMP (0,6 mL) éagitada em TA duante 3 dias. O solvente é removido a vácuo e purificaçãopor cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) fornece ocomposto do título.

Exemplo 59 Trifluoroacetato de ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-difenii-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-benzóico

Uma solução de trifluoroacetato de éster metílico de ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilCarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirroli1-carbonil]-benzóico (Exemplo 58) (0,05 g, 0,05 mmol) em MeOH (1 mL) étratada com hidróxido de potássio (0,029 g, 0,52 mmol) em água (0,29 mL).A mistura resultante é agitada em TA durante 2 horas e o solvente é emseguida removido a vácuo. Purificação do produto bruto por cromatografiade coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila: água (0,1% deTFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) fornece o composto do título.

Exemplos 60-64

Estes compostos a saber,

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3,]BiPirrolidinila-1,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 60);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2)2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 61);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 62);

• Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 2-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carboxílico(Exemplo 63); e

• Trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nieotinamida (Exemplo 64),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se(2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (WO98/28319) e por substituição de 1,3-di(fí)-pirrolidin-3-il-uréia com a aminacíclica apropriada.

Exemplos 65-73

Estes compostos a saber,

• (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1'-il-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 65);

• (2R,3R,4S,5R)-2-[(fl)-2-[1,3'] bipirrolidinila -1'-il-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 66);

• N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Exemplo 67);

• (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-ètil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 68);

• (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1 '-il-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 69);

(2R,(3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3'] bipirrolidinila -1-il-6-((S)(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 70);

•N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}pirrolidinisonicotinamida (Exemplo 71);

Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1 ,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9H-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 72); e

• Trifluoroacetato de N-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-)-5-[(R)-2-[1,3](3-etih'soxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida (Exemplo 73),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com o intermediário apropriado (descrito aqui) e porsubstituição de 1,3-di(fl)-pirrolidin-3-il-uréia com o apropriado derivado de 3-(R)-aminopirrolidina. As preparações das aminas que não sãocomercialmente disponíveis são descritas na seção de intermediários.Exemplo 74 N-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida

Etapa 1: Trifluoroacetato de N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((3aR,4R,6S,6aS-e-etilcarbamoil-2-2-dimetil-tetraidro-furofS^-aOtl.Sldioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 11substituindo-se (2R,3R)4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com etilamida de ácido(3aS,4S,6R,6R)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d,3]dioxol-4-carboxílico (WO 96/02553) e porsubstituição de 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia com (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário I).

Etapa 2. N-{(R)-1-[6-(2)2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilCarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida.

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6por substituição de trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico com trifluoroacetato deN-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-etilcarbamoil-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d[1,3]dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidih-3-il}-isonicotinamida.

Exemplo 75 Trifluoroacetato de 1-((fl)-1-{6-(2,2-difenil-etilamlno)-9-2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraÍdro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.

Etapa 1: Trifluoroacetato de (2fl,3fl,4S,5fl)-2-[2-((fl)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2Η-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 6utilizando éster terc-butílico de ácido ((f?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico que é preparado de Intermediário AL e(R)-pirrolidin-3-il-carbâmico éster terc-butílico de ácido.

Etapa 2: Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.

Uma solução compreendendo trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((e)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-êtil·2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (20,4 mg, 0,034 mmol) e 3-piridilisocianato (4,1 mg, 0,034 mmol) em clorofórmio/DMSO (1 mL) é agitada emTA durante 3 horas. Purificação por cromatografia de coluna de fase reversaC-18 eluindo com acetonitrila: água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% deacetonitrila) para fornecer o composto do título.

Exemplo 76 Trifluoroacetato de N(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilCarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida.

Etapa V. Etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5f?)-5-[2-((ff)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidroxi-tetraido-fuaran-2-carboxílico.

Este composto é preparado de Intermediário J analogamente aotrifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2)2-difenil-etilamino-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 75, Etapa 1).

Etapa 2. Trifluoroacetatode N-{(R)-l-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida.

A mistura reacional compreendendo etilamida de ácido(2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Etapa 1) (30 mg, 0,052 mmol) ecloreto de 6-morfolinonicotinila (35 mg, 0,156 mmol) em THF (1 mL) étratada com TEA (134 pL, 0,96 mmol) e agitada em temperatura ambientedurante 5 dias. A mistura resultante é diluída com THF (4 mL) e em seguidafiltrada. O filtrado é concentrado a vácuo e em seguida tratado com DMSO(0,4 mL). A suspensão resultante é filtrada novamente e purificada porHPLC preparativa para fornecer o composto do título.

Exemplos 77-79

Estes compostos a saber,

• Trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Exemplo 77);

• Trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida trifluoroacetato (Exemplo 78); e

• Trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3J4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolid3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Exemplo 79),

são preparados analogamente ao Exemplo 76 por substituição deIntermediário J com o intermediário apropriado.Exemplo 80 TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(4-Rúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-(2-etil·2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 1,substituindo-se (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com (2R,3R,4S,5R)-I 2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etÍlamino)^urin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-

tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AL) e por substituição de 4-(4-Rúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com (R)-3-(4-Rúor-fenil)-pirrolidina(Intermediário K).Exemplos 81-83

Estes compostos a saber,

• TriRuoroacetato de 4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona(Exemplo 81');

• TriRuoroacetato (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 82); e

• TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3,]bipirrolidinila-1,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo83),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia com a amina apropriada.

Exemplo 84 TriRuoroacetato etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico.

A mistura reacional compreendendo etilamida de ácido(2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 76, Etapa 1) (19,6mg, 0,03 mmol), éster fenílico de ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico (6,5 mg,0,03 mmol) e DIPEA (18,3 mg, 0,14 mmol) em NMP (0,5 mL) é aquecidapara 110°C. Purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18eluindo com acetonitrila: água (0,1% de TFA) (gradiente de 0 - 100% deacetonitrila) fornece o composto do título.

Exemplos 85 e 86

Estes compostos a saber,

• Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia (Exemplo 85); e

• Trifluoroacetato 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidroxi-tetraidro-furan-2-il]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia (Exemplo 86),são preparados analogamente ao Exemplo 84 por substituição de(2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico etilamida de ácido (Exemplo 76,Etapa 1) com o intermediário apropriado (preparado analogamente ao

Exemplo 76, Etapa 1).

Exemplos 87-98

Estes compostos a saber,

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((H)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 87);

• Trifluoroacetatode (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

(Exemplo 88);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 89);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 90);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil^ropilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 91);

5 · Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino-purin-9il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 92);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 92);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 93)*;

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5:(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 94);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 95);

• Trifluoroacetato de 4-(2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-[(2R,3R,4S)5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida (Exemplo 96);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 97);

• Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 98),são preparados analogamente ao Exemplo 1, substituindo-se(2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com o intermediário apropriado (aspreparações dos quais são descritas aqui) e por substituição de 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com dimetil-(fl)-pirrolidin-3-il-amina.

Exemplos 99-110

Estes compostos a saber,• Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 99);

• Trifluoroacetato de 1-{(fí)-1-[9-[(2R,3R,4S,5S))-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3>4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-il]-pirroli^3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 100);

• Trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[((2R,3R,(4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(F?)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 101);

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2/^etrazol-5-il)-3,4-diidroxi-tetraido-furan-2-il]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 102);

• Trifluoroacetato de 1 -((Zz^)-I -{6-(1 -etil-propilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 103);

• Trifluoroacetato de 1 -((H)-I -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-fur3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 104);

• Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-jb/s-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 105);

• Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R))-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 106);

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 107);

Trifluoroacetato de ±(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirro)i -il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida (Exemplo 108);

• Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-Etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 109); e• Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5Hl)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R,)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 110),são preparados analogamente ao Exemplo 1, substituindo-se(2R,3R,,4S,5R,)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com o intermediário apropriado (aspreparações dos quais são descritas aqui) e por substituição de 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com 1,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-uréia(Intermediário BD).

Exemplo 111 Trifluoroacetato de 1 -((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,,3A7,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dlldróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia.

Etapa 1: Trifluoroacetato de (2R,,3R,,4S,5S)-2-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 6,utilizando trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3H,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico que é preparado de IntermediárioAH e éster terc-butílico de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

Etapa 2. Trifluoroacetato de 1-((R,)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia.

Uma solução compreendendo trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (21 mg, 0,04 mmol) DIPEA (1 mL) eéster fenílico de ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico (WO 99/18073) (8 mg, 0,04mmol) em NMP (1 mL) sob uma atmosfera inerte de argônio é aquecida para120°C durante a noite. Purificação por cromatografia de coluna de fasereversa C-18 eluindo com acetonitrila: água (0,1% de TFA) (gradiente de O-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.Exemplo 112 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 111,substituindo-se trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol com trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-{(R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamm^^il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 75, Etapa 1).Exemplos 113 e 114Estes compostos a saber,

Trifluoroacetato de A/-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Exemplo 113); eTrifluoroacetato de /V-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2f?,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirroli3-il)-isonicotinamida (Exemplo 114),preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se (2R,3R,4S,5/:?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com o intermediário apropriado (descrito aqui) e por substituição de 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia com (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Interme-diário I).

Exemplo 115 Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxa2ol·5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 75 porsubstituição de trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol com trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 111, Etapa 1).Exemplo 116 Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia.

A mistura reacional compreendendo trifluoroacetato de(2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 111, Etapa 1) (20mg, 0,034 mmol), cloroformiato de fenila (10 mg, 0,069 mmol) e carbonatode potássio (9 mg, 0,069 mmol) em THF (0,5 mL) é agitada em TA durante 1hora. Em seguida 2-amino metilpiridina (10 mg, 0,108 mmol) é adicionado ea mistura reacional é agitada em TA durante a noite. DMSO (0,5 mL) éadicionado e a mistura é aquecida para 100°C durante 1 hora. Apósresfriamento para TA, a mistura é purificado por cromatografia de coluna defase reversa C-18 eluindo com acetonitrila: água (0,1% de TFA) (gradientede 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.

Exemplos 117 e 118

Estes compostos a saber,

• Trifluoroacetato de 1 -((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 117); e

• Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 118),

são preparados analogamente ao Exemplo 116, por substituição detrifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 111, Etapa 1) com trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e trifluoroacetato de etilamida de ácido(2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico, respectivamente.

Exemplo 119 1-((R)-1-{6-r2,2-bis(4-hidróxi-fenil)-etilamino1-9-[(2R,3R,4S,5R-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxl-tetraidro-furan-2-M]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 75 porsubstituição de éster terc-butílico de ácido ((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico com (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-

tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol que é preparado de Intermediário AK eéster terc-butílico de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico.Exemplo 120 Cloridrato de 1-((R)-1-{6-Amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréla.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com (2R,3R,4S, 5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AB) e por substituição de 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com 1,3-di-pirrolidin-3-il-ureia(Intermediário BD).

Exemplo 121 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isouréia.

Uma solução de trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (60 mg, 0,1 mmol) e cianocarbodiimidato dedifenila (24 mg, 0,1 mmol) em DCM (2,0 mL) é tratada com TEA (14 μL, 0,1mmol) e agitada em TA durante 5 horas. O solvente é removido a vácuo e apurificação do produto bruto resultante por cromatografia em sílica eluindocom EtOAc/isohexano (0-100%) fornece o produto do título.Exemplo 122 N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-M}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-N'-pirldin-2-ilmetil-guanidina.

Uma solução de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isouréia (30 mg, 0,04 mmol) e 2-(aminometil)piridina (6 μL, 0,32 mmol) em acetonitrila seco (1,5 mL) é tratadacom TEA (22 pL, 0,16 mmol) e aquecida utilizando radiação de microondasem um reator de microondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 100ºC durante 2000 segundos. O solvente é removido a vácuo e o produto brutoresultante é dividido entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada,secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para fornecer um óleo laranja.Purificação do óleo por HPLC preparativa direcionada à massa fornece o salde trifluoroacetato que é convertido no produto de base por lavagem com NaHCO3/EtOAc.

Exemplo 123 N-((R)-1 -{6-(2,2-dífenil-etilamino)-9-[(2R,3/7,4S,5fl)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-N"-piridin-3-il-guanidina.

Uma mistura compreendendo 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)- 9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isouréia (50 mg, 0,07 mmol) e 3-aminopiridina (7 mg, 0,07 mmol) em THF seco (2 mL) e cat. DMAP éaquecida utilizando radiação de microondas em um reator de microondasPersonal Chemistry Emrys® Optimizer a 120°C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto resultante é dividido entre EtOAc eágua. A porção orgânica é separada, secada (Na2SO4) e concentrada avácuo para fornecer um óleo amarelo. Purificação do óleo por cromatografiaem sílica eluindo com EtOAc/isohexano (30-100% EtOAc) fornece o produtodo título como um sólido amarelo. Exemplo 124 3-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-ilamino)-4-metóxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 123, porsubstituição de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isouréia com trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol θ por substituição de 3-aminopiridina com 3,4-dimetóxi-3-ciclobuteno-1,2-diona. A reação é realizada em EtOH absoluto.

Exemplo 125 N((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-(H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-4-hidróxi-benzamidina.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 123, porsubstituição de 1 -((R)-I -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pÍrrolidin-3-iN-ciano-2-fenil-isouréia com trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e por substituição de 3-aminopiridina com etil-4-hidroxibenzimidato.

Exemplo 126 3-[N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraldro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N'-ciano-guanidino]-benzenossulfonamida.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 123, porsubstituição de 3-aminopiridina com 3-aminobenzeno sulfonamida.

Exemplo 127 Éster metílico de ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenll-etilamíno)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico.

Uma solução resfriada a (O°C) de trifluoroacetato de(2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (50 mg, 0,084 mmol),TEA (23 μL, 0,16 mmol) e cat.DMAP em THF seco (3 mL) é tratada gota agota com cloreto de metil oxalila (9,2 uL, 0,1 mmol). Após 30 minutos, amistura reacional é deixada aquecer para TA e a seguir, saciada pelaadição de água. A mistura é extraída duas vezes com EtOAc e as porçõesorgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo parafornecer um óleo amarelo. Purificação do óleo por cromatografia em sílicaeluindo com EtOAc/isohexano (0-100% EtOAc) fornece o produto do títulocomo um sólido amarelo.

Exemplo 128 Ácido N-((R)-1-{6-(2)2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2^tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico.

Uma solução de éster metílico de ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-te^furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico (Exemplo 127) (20 mg,0,029 mmol) em MeOH (1 mL) é tratada com solução de hidróxido depotássio a 5M (0,5 mL). Após agitar em TA durante 20 minutos, o solvente éremovido a vácuo. O resíduo bruto é dissolvido em água e extraído duasvezes com EtOAc. O aquoso é em seguida acidificado para pH 1 com HCIconcentrado HCI e reextraído com EtOAc. As porções orgânicas sãoI combinadas, secadas e concentradas a vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo.

Claims

1. Uso de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 90</formula>ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em queW é selecionado de CH2 e O;R1 é selecionado de CH2OH, CH2-O-C1-C8-alquila, C(O)-O-C1C8-alquila, C(O)NH2, C(O)-NH-C1-C8-alquila e um anel heterocíclico de 3 a-10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituídos por C1-C8-alquila;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C10-arila;R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo oátomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel eopcionalmente pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor 0-3 R5;R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituídopor OH, C1-Cs-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH1 O-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, CrC8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,-0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR5aR5b1 NHC(O)R5c1 NHS(O)2R5d1NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h1 NR5iC(O)OR5j, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(O)R5l e um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopcionalmente substituídos por COOR5m;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R5g e R5j são, independentemente, C1-C8-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por O - 3R6;R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de-3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5l é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anelselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5m é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;R6 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituídapor OH, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH1 O-CrC8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou-halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,O-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR6aR6b1 NHC(O)R6c1 NHS(O)2R6d,NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR69R6h1 NR6iC(O)OR6j, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR6k1 C(O)R611C(O)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídoa por 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f1 R6h e R6i são, independentemente, H1 CrC8-alquila ou C6-C10-arila;R6d, R6e, R69, R6j e R6m são, independentemente, C1-C8-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por COOR9;R6k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de-3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a-10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituídos por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor COOR7b; e R7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7-C14-aralquila, para a fabricação de um medicamento para o tratamento deuma condição mediada pela ativação do receptor de adenosina A2a, areferida condição mediada pela ativação do receptor de adenosina A2Aselecionado do grupo consistindo em fibrose cística, hipertensão pulmonar,fibrose pulmonar, síndrome do intestino inflamatório, cicatrização deferimento, nefropatia diabética, redução de inflamação em tecidotransplantado, doenças inflamatórias causadas por organismos patogênicos,condições cardiovasculares, avaliando a severidade de estenose de artériacoronariana, imageando a atividade coronariana em conjunção com agentesde imageamento radioativos, terapia adjuntiva com angioplastia, emcombinação com um inibidor de protease para tratamento de isquemia deórgão e dano de reperfusão, cicatrização de ferimento em células epiteliaisbrônquicas, e em combinação com um antagonista de integrina para trataragregação de plaqueta.

2. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes,em queW é selecionado de CH2 e O;R1 é selecionado de CH2OH, C(O)-NH-C1-C8-alquila e um anelheterocíclico de 3 ou 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopcionalmente substituídos por C1-C8-alquila;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;R3 e R41 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo oátomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel eopcionalmente pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por0-3R5;R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituídapor OH, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ouhalogêhio, Ο-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,O-C1-C8-alquila ou halogênio, NR5aR5b1 NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d,NHS(O)2R5e1 NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(O)R5l e um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopcionalmente substituídos por COOR5m;R5a, R5b, R50, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R59 e R5j são, independentemente, C1-C8-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R6;R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de-3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5l é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anelselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5m é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;R6 é selecionado de OH1 C1-C8-alquila opcionalmente substituídapor OH, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH1 O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou 0-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ouhalogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,-0-C1-C8-alquila ou halogênio, NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d,NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR69R6h, NR6iC(O)OR6i, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR6k, C(O)R6',C(O)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6m são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;R6d, R6e, R69, R6i e R6m são, independentemente, C1-C8-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R9;R6k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de-3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6l é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a-10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituídos por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor COOR7b; eR7a, R7b1 R8, R9 e R10 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7-C1-4-aralquila.

3. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ouestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que ocomposto é de fórmula (II)<formula>formula see original document page 95</formula>em queR1 é selecionado de CH2OH, C(O)-NH-C1-C4-alquila e um anelheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopcionalmente substituídos por C1-C8-alquila;R2 é hidrogênio ou C1-C4-alquila opcionalmente substituído porC6-C8-arila;R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo oátomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel eopcionalmente pelo menos um outro átomo de nitrogênio de anel,opcionalmente substituído por pelo menos um heteroátomo selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituído por 0-3R5, o grupo heterocíclico sendo saturado oucompreendendo um anel heterocíclico saturado fundido a um anelcarbocíclico ou sendo um grupo insaturado de 5 membros;R5 é selecionado de OH, C1-C4-alquila opcionalmente substituídapor OH1 C1C4-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituída por halogênio,O-C6-C1 o-arila opcionalmente substituída por halogênio, NR5aR5b1NHC(O)R501 NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e1 NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5', C1-C4-alquilcarbonila, C1C4-alcoxicarbonila, di(C1C4-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(O)R51 e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por COOR5m;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C4-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R5g e R5i são, independentemente, C1C4-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R6;R5k é H, C1C4-alquila ou C6-C10-arila;R51 é C1C4-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anelselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5m é H, C1-C4^lquila ou C7-C14-aralquila;R6 é selecionado de OH, C1-C4-alquila opcionalmente substituídapor OH, C6-C1C1ariIa opcionalmente substituída por OH, C1C4-alquila, O-C1-C4-alquila ou halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH,C1-Oralquila, 0-C1C4-alquila ou halogênio, NR6aR6b, NHC(O)R6c,NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C4-alquilcarbonila, C1C8-alcoxicarbonila, di(C1C4-alquil)aminocarbonila,COOR6k e C(O)R6', C(O)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, C1-C4-alquila ou C6-C10-arila;R6d, R6VR69, R6i e R6m são, independentemente, C1C4-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R9;R6k é H, C1-C4-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de-3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6l é C1-C4-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 amembros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmentesubstituído por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídospor COOR7a; eR7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, C1-C4-alquila e C7-C14-aralquila.

4.

Uso

de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, selecionado de :(2R,3H,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,45,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[3-(4-metóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pürin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico ;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2>2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pipericlin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia;Trifluoroacetato de éster etílico de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3)4-Diidróxi-5-hidrometil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolindin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;Trifluroacetato de 1 -((R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[1,4]diazepan-1-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster tere-butílico de ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2)2-difenil-etilamino)purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Éster tere-butílico de ácido {1 -[9-((2H,3R,4S,5R)-3)4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-mcarbâmico;Trifluoroacetato de éster tere-butílico de ácido 5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-puriil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-di(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de (2R,2R,4S,5R)-2-[2-(3-dietilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluroacetato de (2R,2R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster etílico de ácido (R)-1-[9-((2R,2R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2Ml)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidina-3-carboxílico;Trifluoroacetato de éster benzílico de ácido 4-{[(R)-3-(3-{(R)-1 -[9-{{2R,3R,4S, 5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-I etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3-il}-uretà^piperidina-1 -carboxílico;Trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-((2R,2R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;Trifluoroacetato de (2R,2R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-((fl)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,2R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,2R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[(F?)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxíH(2R,2R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-Cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster benzílico de ácido 4-{1-[9-((2R,2R,4S,5R)-3)4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-p^il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1 -carboxílico;(2R,2R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2^^purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (3f?,4fí)-1-[9-((2R,2R,4S,5R)-3)4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diTrifluoroacetato de (3S,4S)-1-[9-((2fí,3fí,4S,5f?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R)3R)4S)5R)-2-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-(2)2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-pirrolidin-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido {(fl)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3A-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-il]-piperidin-3-il}-earbâmieo;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5H)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-imidazol-1 -il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-- 5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-pirrolidina-3-carboxílico;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2,2-{(3R,4R-3-Benzil-4-hidroximetil--pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-- 3,4-diol;Trifluoroacetato de (4-benzil-piperidin-1 -il)-{(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona;Trifluoroacetato de éster metílico de ácido (2S,4R)-1-[9-((2R,3R(4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9il]-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico;Trifluoroacetato de 1 -[9-((2H,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirazolidin-3-ona;Trifluoroacetato de (2R)3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-((R)-2-fenilaminometil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furaTrifluoroacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-2-(hidróxi-difenil-metil)-pirrolidin-l -il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan--3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(1 S,4S)-5-(4-flúor-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-piperazin-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de {4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-)purin-2-il]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilainino)-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-purin--9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol trifluoroaeetato;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroaeetato de éster terc-butílico de ácido {(2S,4R)-4-terc-butóxi-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4<liidróxi-5-hidroximetil-teetilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetil}-carbâmico;Trifluoroaeetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(R)-2-(4-Benzil-piperidin-1 -ilmetil)-pirrolidin-1 -il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-puπn-9-il]-5-hidroximetil·tetraidro-furan--3,4-diol;Trifluoroaeetato de (2R,3R,4S,5R)2)-2-[2-((3S,4S)-3-Benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan--3,4-diol;Cloridrato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;Trifluoroaeetato de éster metílico de ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)--9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1 -carbonil]-benzóico;Trifluoroacetato de ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilCarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1 -carbonil]-benzóico;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3'] bipirrolidinila-1 '-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-di^Trifluoroacetato de (2R)3R,4S(5R)-2-{6-(2)2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-itetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan--3,4-diol;Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 2-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)--9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]--9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-carboxílico;Trifluoroacetato de N-((R-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida;(2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1'-il-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;(2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1'-il-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-Hidroxi-fenil)-etilamino]-9[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida;(2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']bipirroltdrnila-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin--9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;(2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1'-il-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;(2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1'-il-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;N-((R)-1-{6-[2,2-bis(4-Hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida;Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[(R)-2-[1,3']bipirrolidinila-1 ,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il3-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;Trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidinicotinamida;N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidinil)-3-piridin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de N-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilearbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3Hmorfolin-4-il-nieotinamida;Trifluoroacetato de N-((fí)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R)4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nieotinamida;Trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-^-6-morfolin-4-il-nieotinamida;Trifluoroacetato de N-((R)- 1-{6-(2(2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidinil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan--3,4-diol;Trifluoroacetato de 4-[9-((2R,R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']bipirrolidinila-1 '-il-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4S,5S)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/=?)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;Trifluoroacetato de 1 -{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S15S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;TriRuoroacetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3RI4S,5/^-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H^purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro^furan-3,4diol;TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil^ropilamino)^urin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2ff,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)- -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)urin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(1-etil^ropilamino)^urin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2R,3RI4S,5R)-2-[2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2-[2-fc>/s-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;TriRuoroacetato de (2R,3H,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]^urin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan--3,4-diol;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -íl>-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]^urin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidrofuran-3,4-diol; Trifluoroacetato de 4-(2-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida;Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5S)-2-{2-((f?)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan--3,4-diol;Trifluoroacetato de (2f?,3/?,4S>5S)-2-[6-[2,2-í)/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-9- [(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/=?)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -{(R)-1 -[9-[(2R,3fl,4S(5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia; Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)--3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(1 -etil-propilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil--2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2- etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3/7,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(>:?)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1-ilmetH^pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1-((R)-1 -{9-[(2fí,3fí,4S>5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9H-Purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 4-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-2-[(R)-3-((H)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin -il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida trifluoroacetato;-1 -((R)-1 -{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-Etil-isoxazol-5-il)-3)4-diidróxi-tetraidro-furan--2-il]-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin--3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/R)-pirrolidin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;Trifluoroacetato de 1-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidinil)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;Trifluoroacetato de 1-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-isonicotinamida;Trifluoroacetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diídróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidiil)-isonicotinamida;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolid-3-piridin-2-ilmetil-uréia;Trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro^uran-2-il]-9H-purin-2-il}-pirroliil)-3-piridin-2-ilmetil-uréia;Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5S)-5-{6-(2J2-difenil-etilamino)-2-[(í?)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;-1 -((R)-146-[2,2-bis-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-Hpiridin-3-il-uréia;Cloridrato de 1 -((R)-1 -{6-amino-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)--3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidinil-uréia;-1-((R)-1-{6-(2I2-difenil-etilamÍno)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazo-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-N-isouréia;N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)--3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-cinao-N-piridin-2-ilmetil-guanidina;N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)--3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-N-piridin-3-il-guanidina;-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)--3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H^urin-2-il}-pirrolidin-3-ilamino)-4-metóxiciclobut-3-eno-1,2-diona;N-((R)-146-(2)2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)--3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-4-hidróxi-benzamidina;-3-[N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N'-ciano-guanidino]-benzenossulfonamida;Éster metílico de ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pi^3-il)-oxalâmico; eÁcido N-((R)-1-{6-(2)2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico.