BRPI0610030B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610030B1
BRPI0610030B1 BRPI0610030-9A BRPI0610030A BRPI0610030B1 BR PI0610030 B1 BRPI0610030 B1 BR PI0610030B1 BR PI0610030 A BRPI0610030 A BR PI0610030A BR PI0610030 B1 BRPI0610030 B1 BR PI0610030B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
hydroxy
methyl
compound
dioxo
Prior art date
Application number
BRPI0610030-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alvin Johns
Takashi Kawasuji
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
Original Assignee
Viiv Healthcare Company
Shionogi & Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0610030(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Viiv Healthcare Company, Shionogi & Co., Ltd filed Critical Viiv Healthcare Company
Publication of BRPI0610030A2 publication Critical patent/BRPI0610030A2/pt
Publication of BRPI0610030B1 publication Critical patent/BRPI0610030B1/pt
Publication of BRPI0610030B8 publication Critical patent/BRPI0610030B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

composto, processo para a preparação de um composto, método de tratamento de uma infecção por hiv em um humano, uso de um composto, e, composição farmacêutica. a presente invenção é para fornecer um novo composto (i), tendo a atividade anti-vírus, particularmente a atividade inibitória da integrase hiv, e um medicamento contendo a mesma, particularmente, um medicamento anti-hiv, bem como um processo e um seu intermediário. o composto (i), (l) em que z1 é nr4; r1 é hidrogênio ou alquila inferior; x é uma ligação simples, um grupo hetero átomo selecionado de o, s, so, so2 e nh, ou alquileno inferior ou alquenileno inferior, em que o grupo hetero átomo pode intervir; r2 é arila opcionalmente substituída; r3 é hidrogênio, um halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída etc; e r4 e a parte z2 tomados juntos formam um anel, para formar um composto policíclico, incluindo, p. ex., um composto tricíclico ou tetracíclico.

Description

CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a novos compostos possuindo uma atividade antiviral, em detalhe derivados carbamolpirodona policíclicos possuindo uma atividade inibitória contra HIV integrase, e uma composição farmacêutica contendo a mesma, especialmente um agente anti-HIV.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Entre os vírus, o vírus da imunodeficiência humana (HIV), uma espécie de retrovirus, é sabido causar a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O agente terapêutico para a AIDS é principalmente selecionado de um grupo de inibidores da transcriptase inversa (p. ex., AZT, 3TC) e inibidores da protease (p. ex., Indinavir), porém eles provaram ser acompanhados por efeitos colaterais, tais como nefropatia e a emergência de vírus resistentes. Assim, o desenvolvimento de agentes anti-HIV,tendo o outro mecanismo de ação, tem sido desejado.
Por outro lado, uma terapia de combinação é informada ser eficiente no tratamento da AIDS, por causa da freqüente emergência do mutante resistente. Os inibidores da transcriptase inversa e inibidores da protease são clinicamente usados como um agente anti-HIV, entretanto, agentes tendo o mesmo mecanismo de ação com freqüência exibem resistência cruzada ou somente uma atividade adicional. Portanto, agentes anti-HIV tendo o outro mecanismo de ação são desejados.
Sob as circunstâncias acima, um inibidor da HIV integrase foi focalizado como um agente anti-HIV, tendo um novo mecanismo de ação (Ref.: Documentos de Patente 1 e 2). Como um agente anti-HIV, tendo um mecanismo de ação, conhecidos são derivado de hidroxipirimidinona substituído por carbamoíla (Ref: Documentos de Patente 3 c 4) e derivado de hidroxipirrolidiona substituído por carbamoíla (Ref.: Documento de Patente 5). Ademais, um pedido de patente concernente a derivado de hidroxipiridona substituída por carbamoíla foi depositado (Ref.: Documento de Patente 6, 5 Exemplo 8).
Outros derivados de carbamoilpiridona conhecidos incluem derivados de 5-alcoxipiridina-3-carboxamida e derivados de y-pirona-3- carboxamida, que são um inibidor de crescimento de plantas ou herbicida (Ref.: Documentos de Patente 7-9).
Outros inibidores da HIV integrase incluem compostos cíclicos condensados não contendo N (Ref.; Documento de Patente 10). [Documento de Patente 1] WO03/0166275 [Documento de Patente 2] W02004/024693 [Documento de Patente 3] W003/035076 [Documento de Patente 4] W003/035076 [Documento de Patente 5] W02004/004657 [Documento de Patente 6] Pedido de Patente JP 2003-32772 [Documento de Patente 7] Publicação de Patente JP 1990- 108668 [Documento de Patente 8] Publicação de Patente JP 1990- 108683 [Documento de Patente 9] Publicação de Patente JP 1990- 96506 [Documento de Patente 10] W02005/016927
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema a ser Resolvido pela Invenção
O desenvolvimento de um novo inibidor da integrase tem sido desejado.
Meios para Resolver o Problema
Os presentes inventores estudaram intensamente para descobrir que um novo derivado de carbamoilpiridona policíclico possui uma potente atividade inibitória da I11V integrase.
Além disso, os presentes inventores descobriram que um 5 composto da presente invenção e uma composição farmacêutica contendo o mesmo são úteis como um agente antiviral, um agente anti-retroviral, um agente anti-HIV, um agente anti-HTLV-1 (vírus da leucemia de células T humanas tipo 1), um agente anti-Fl V (vírus da imunodeficiência felina) ou um agente anti-SIV (vírus da imunodeficiência simiana), especialmente um agente anti-HIV ou agente anti-AIDS, para realizar a presente invenção mostrada abaixo. (1) Um composto de fórmula:
Figure img0001
em que Z1 é NR4; R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente 20 substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterociclo alquila inferior opcionalmente substituída, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidroxi, amino opcionalmente substituído, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico 25 opcionalmente substituído, hidroxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (um grupo heteroátomo, selecionado de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra é hidrogênio ou alquila inferior), -N= e =N-)), O 5 ou CH2 pode intervir na alquila inferior; Z2 é alquileno inferior opcionalmente substituido ou alquenileno inferior opcionalmente substituído, cada uni podendo ter intervenção de um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NR3 (R3 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heteróciclo alquila inferior 15 opcionalmente substituída, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi ou amino opcionalmente substituído, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente w substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ter a intervenção de um grupo heteroátomo selecionado de CO, O, S, SO, SO2, NR" (R3 é selecionado independentemente do mesmo grupo substituinte que R1), -N= e -N-)), -N= 25 ou -N. R1 é hidrogênio ou alquila inferior; X é uma ligação simples, um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenileno inferior, cada um podendo ter a intervenção do heteroátomo; R" é arila opcional mente substituída; R' é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionaímentc substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcional mente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, 5 alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalinenle substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído; R e parte Z“ tomados juntos formam um anel, em que o composto (I) é representado pela seguinte fórmula (1-1) ou (1-11):
Figure img0002
em que O anel A é heterociclo opcionalmente substituído) R14 e Rx são independentemente hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, £ cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, 20 heterociclo alquila inferior opcionalmente substituída, heterocicloóxi opcionalmente substituído, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, 25 amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído ou alquila interior substituída por resíduo ácido fosfórico opcional mente substituído (a alquila inferior pode ter a intervenção de um grupo heteroátomo selecionado de O. S. SO. SO;, NR' (R é selecionado independenlemente do mesmo grupo substituinle que R4), -N= e =N-), hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, alcóxi inferior carbonila opcionalmente substituído, arilcarbonila opcionalmente substituída, arila alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, heterociclocarbonila opcionalmenle substituída, heteróciclo alquila inferior carbonila opcional mente substituída, heterociclóxi carbonila opcionalmente substituída ou aminocarbonila opcionalmente substituída; uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação, desde que, quando a linha tracejada representar a presença de uma ligação, Rx não esteja presente; R1 é hidrogênio ou alquila inferior; X é uma ligação simples, um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO; e NH, ou alquileno inferior ou alquenileno inferior cada um zu podendo ter a intervenção do grupo heteroátomo; R é arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, 25 alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído)
Figure img0003
em que O anel D é heteróciclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila interior, X é uma ligação simples, um grupo heteroátomo selecionado 5 de O, S, SO, SO? e N H, ou alquileno inferior ou alquenileno inferior, cada um podendo sofrer a intervenção do grupo heteroátomo; R" é arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila 10 inferior opcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído)), sal ou solvato farmaceuticamente 15 aceitável do mesmo. (2) Um composto de acordo com (1) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidrogênio, (3) Um composto de acordo com (1) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é alquileno inferior; R2 é 20 fenila ou fenila substituída por pelo menos halogêneo. (4) Um composto de acordo com (1) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R’ é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxi inferior, alquenilóxi inferior ou amino opcionalmente substituído. (5) Um composto de acordo com (1) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogênio. (6) Um composto de acordo com (1) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior; X é alquileno inferior; R é fenila ou fenila substituída por pelo menos halogêneo; R' c hidrogênio, halogêneo, hidroxi, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxi inferior, alquenilóxi inferior ou amino opcionalmente substituído. (7) Um composto de fórmula:
Figure img0004
em que, O anel A é heterociclo opcionalmente substituído; R14 e Rx são independentemente hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, alquila inferior hetertóciclo opcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, 20 arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente 25 substituído (a alquila inferior pode ter a intervenção de um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO. SO?. NR21 (R5 é selecionado independentemente do mesmo grupo substituinte que R1), -N- e =N-), hidróxi. amino opcionalmente substituído. alquila interior earbonila opcionalmcnte substituída, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, alcoxi inferior earbonila opcionalmente substituído, arilearbonila opcionalmente substituída, arila alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, heterociclocarbonila opcionalmente substituída, heterociclo alquila inferior earbonila opcionalmente substituída), heterociclóxi earbonila opcionalmente substituída ou aminocarbonila opcionalmente substituída; uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação, desde que, quando a linha tracejada representar a presença de uma ligação, Rx não esteja presente; R1 é hidrogênio ou alquila inferior; X é uma ligação simples, um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SOj e N H, ou alquileno inferior ou alquenileno inferior cada um podendo ter a intervenção do grupo heteroátomo; R2 é arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído), sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (8) Um composto de acordo com (7) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior; X é alquileno inferior; R2 é fenila ou fenila substituída por pelo  menos halogêneo; R' é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxi inferior, alquenilóxi inferior ou amino opcionalmente substituído. (9) Um composto de acordo com (7) acima, sal ou solvato 5 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que uma linha tracejada representa a ausência de uma ligação. (10) Um composto de acordo com (7) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx é hidrogênio; Rx é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída. (11) Um composto de acordo com (7) acima, sal ou solvate farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que O anel A c um heteróciclo de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído e opcionalmente condensado, contendo 1 a 2 hetero átomo(s). (12) Um composto de fórmula:
Figure img0005
em que, O anel A é um heteróciclo de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído e opcionalmente condensado contendo 1 a 2 hetero átomo(s); a estereoquímica de um carbono assimétrico representado por * mostra A configuração R- ou S-, ou uma mistura delas; R14 e Rx são independentemente hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi  opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmcnte substituído, heterociclo alquila inferior opcionalmente substituída, heterociclóxi opcionalmcnte substituído, resíduo acido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmcnte substituído ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ter a intervenção de um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 é selecionado independentemente do mesmo grupo substituinte que R4), -N= e =N-), hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, alcóxi inferior carbonila opcionalmente substituído, arilcarbonila opcionalmente substituída, arila alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, heterociclocarbonila opcionalmente substituída, heterociclo alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, heterociclóxi carbonila opcionalmente substituída ou aminocarbonila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterociclóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído), seu sal farmaceuticamente aceitável, ou R1 é hidrogênio ou alquila inferior; R é independentemente selecionado de halogêneo e Grupo Substituinte Sl; Grupo Substituinte Sl(: resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcional mente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído em que a alquila inferior pode sofrer a intervenção de um grupo(s) heteroátomo(s) selecionado(s) de CO, O, O, S, SO, SO2, NRa (Ra é hidrogênio ou alquila inferior), -N= e =N-), alcoxi inferior alquila jlO inferior, amino alquila inferior opcionalmente substituída por mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior halogenada, alcoxi inferior, carbamoíla opcionalmente substituída por mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior sulfonila amino opcionalmente substituída, alcóxi inferior halogenado, hidróxi alquila inferior) m é um inteiro de 0 a 3, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (13) Um composto de acordo com (12) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx e R14 são ! independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituído. (14) Um composto de acordo com (12) acima, sal ou solvate farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx e R14 are hidrogênio. (15) Um composto de acordo com (12) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogênio. (16) Um composto de acordo com (12) acima, sal ou solvate farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 0, ou 1 a 3 e pelo menos um de R é halogênio. (17) Um composto de acordo com (7) acima ou (12), sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos seguintes:
Figure img0006
Z = 0 ou NR26 Z = 0 ou NR31 Z = 0 ou NR40 em que. R’rt a R4U são cada um independentemente um grupo selecionado do grupo Substituinte S2, ou qualquer dois grupos de R20 a R40, que se ligam ao mesmo átomo de carbono, tomados juntos com o átomo de carbono, podem formar um carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído, ou cada combinação de (R20 e R22), (R23 e R24), (R25 e R26), (R27 e R29), (R30 e R31), (R32 e R34), (R35 e R36), (R37 e R38) e (R39 e R40), tomados juntos com o átomo vizinho, podem formar um carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente Grupo Substituinte S2: hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquila inferior W cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente 15 substituída, alcoxi inferior opcionaimente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, heterociclo alquila inferior opcional mente substituída, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi, 20 amino opcionalmente substituído, alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, álcóxi inferior earbonila opcionalmente substituída, arilearbonila opcionalmente substituída, arila alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída oxicarbonila, heterociclocarbonila opcionalmente substituída, heterociclo alquila inferior carbonila opcionalmcnte substituída, heterociclóxi carbonila opcionalmcnte substituída, aminocarbonila opcionalmente substituída, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila 5 substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode sofrer a intervenção de um grupo(s) de heteroátomo(s) selecionado(s) de CO, O, S, SO, SO?, NR3 (R6 é independentemente selecionado do mesmo grupo Substituinte que R4, -N= e =N-) a estereoquímica de um carbono assimétrico representado por * mostra A configuração R- ou S-, ou uma mistura delas. (18) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvate farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R20 to R4Ü are cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior substituída, ou qualquer dois grupos de R20 a R40, que se liguem ao mesmo átomo de carbono, tomados juntos com o átomo de carbono, podem formar um carbociclo de 3 a 7 ZU membros opcionalmente substituído ou ou heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, ou cada combinação de (R20 e R22), (R23 e R24), (R eK ),(R e R ), (R eR ),(R e R ), (R eR ),(R e R ) e (R e R40), tomados juntos com o átomo vizinho, podem formar um carbociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (19) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é um anel representado por (A- 1); um de R20 a R25 é alquila inferior opcionalmente substituída e os outros são hidrogênio. (20) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel é um anel representado por (A-l); um dc (R"u e R"), (R ' e R 4. e (R e R"6), tomados juntos com o átomo vizinho, podem formar um carbóciclo de 5 a 7 membros 5 opcionalmente substituído ou heteróciclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (21) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel é um anel representado por (A-l); Z=NR26, e R2 e R26 tomados juntos com o átomo vizinho podem formar um heteróciclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (22) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é um anel representado por (A-2); um de R27 a R30 é alquila inferior opcionalmente 15 substituída e os outros são hidrogênio. (23) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel é um anel representado por (A-2); um de (R27e R29) e (R30 e R’1), tomados juntos com o átomo vizinho, podem formar um carbóciclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído ou heteróciclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (24) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel A é um anel representado por (A-2); Z=NR~’1, e R30 e R31 tomados juntos com o átomo vizinho podem formar um heteróciclo de 5 a 7 membros opcionalmente 25 substituído. (25) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel A é um anel representado por (A-3); um de R “ a R é alquila inferior opcionalmente substituída e os outros são hidrogênio. (26) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel A é um anel representado por (A-3): um de (R32c R34). (R35e R36). (R35 e R36). (R37 e R38). (R39 e R40), tomados juntos com o átomo vizinho, podem formar um 5 carbociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (27) Um composto de acordo com (17) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um anel A é um anel representado por (A-3); Z=NR40, e R39 e R40, tomados juntos com o átomo |10 vizinho podem formar um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (28) Um composto de acordo com (12) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx é hidrogênio; R14 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio; m é 15 1 a 3 e pelo menos um de Rs é halogênio; o anel A é um anel descrito em (17). (29) Um composto de acordo com (12) acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx é hidrogênio; R14 é ! hidrogênio; R3 é hidrogênio; m é 0, ou 1 a 3 e pelo menos um de Rs é halogênio; um anel A é um anel descrito na Reivindicação 17; R20 a R40 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila inferior substituída, ou qualquer dois grupos de R20 a R40, que se liguem ao mesmo átomo de carbono, tomados juntos com o átomo de carbono, podem formar um carbociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 3 a 25 7 membros, opcionalmente substituído, ou cada combinação de (R20 e R22), (R23 e R24), (R25 e R26), (R27 e R29), (R30 e R31), (R32 e R34), (R35 e R36), (R37 e R38) e (R39 e R40), tomados juntos com o átomo de carbono do anel, podem formar um carbociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. (30) Um composto de fórmula:
Figure img0007
em que, O anel D é heterociclo opcionalmente substituído: R! é hidrogênio ou alquila inferior; X é uma ligação simples, um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenileno inferior cada um podendo ter a intervenção do grupo heteroátomo; R2 é arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior - 10 opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterociclóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído), sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (31) Um composto selecionado do grupo consistindo de: (3R,1 laS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-meti 1-5,7- dioxo-2,3,5,7, 11,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazina-8- carboxamida;(4aR, 13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l 0-hidróxi-9,11 -dioxo- 2,3,4a,5,9, 1 l,13,13a-octaídro-lH-pirido[l,2-a]pirrolo[r,2':3,4]imidazo[l,2- d]pirazino-8-carboxamida; (3a,S, 13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-8-hidróxi-7,9-dioxo- 1,2,3,3a,4,5,7,9, 13,13a-decaidropirido[l',2':4,5]pirazino[l,2-a]pirrolo[l,2- cpirimidino-10-carboxamida;(4aS, 13aR)-N-[(2,4-Di fluorofenil)metil]-10- hidróxi-9,11 -dioxo-2,3,4a.5.9.11.13.13a-octafdro-l H piridof 1,2- a]pirrolo| r,2’:3,4]imidazo[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida;(4aS,13aR)-N-[(4- Fluorotcnil )metil]-10-hidróxi-9,11 -dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octaidio-1H- pirido[ 1,2-a]-pirrolo[ 1 ’,2':3,4jimidazo [ 1,2 dJpirazino-8-carboxamida (3S,1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-3- (fenilmetil)-2,3,5,7,ll,lla-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino- 8-carboxamida;(3aS,13aS)-N-[(4-Fliiorofenil)metilJ-8-hidróxi-7,9-dioxo- 1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decaidropirido[ l\2';4,5]pirazino[l ,2-a]pirrolo[ 1,2- c]pirimidino-10-carboxamida; (3S,1 laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[(lS)-l- metilpropil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,l1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]piπdo[l,2- d]pirazino-8-carboxamida;(3S,llaR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi- 3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7, 11,11 a-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2- d]pirazino-8-carboxamida;(3S,l laR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-6-hidróxi-3- metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida;(3S, 11 aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-( 1,1- dimetiletil)-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,11 a-hexaidro[l ,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida;(3S,l laR)-3-(l,l-Dimetiletil)-N-[(4- fluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a- hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida;(3S,l laR)- N-[(2,4-Difluorofenil)nietil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-3-fenil-2,3,5,7,11,11a- hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida;(3S,l laR)- N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(hidroximetil)-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11 a-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida;(2S,3R)-N-[(2,4-DifluorofenÍl)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7- dioxo-2-fenil-2,3,5,7,11,11 a-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2- d]pirazino-8-carboxamida; (3R,1 laS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-3- (fenilmetii )-2,3,5,7,11,11 a-hexaidro[l ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino- 8-carboxamida;(3R,1 laS)-N-[(2,4Dif1uojofcnil)metil]-6-hidróxi-3-(2- metilpropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,ll,lla-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida;(5aR, 14aR)-N-[(2,4-Difluorotenil)πietil]-l I- hidróxi-10 , 1 2-di oxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropirido[ 1,2- a]pirido[r,2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-9-carboxai'nida;(2S,3S)-N-[(2,4- DifIuorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[(meti!óxi)metil]-5,7-dioxo-2-tenil- 2,3,5,7,11,1 la-hexaidro[l ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[I,2-d]pirazino-8- carboxamida(3S,l laR)-3-(Cycloexilmetil)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6- hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- 0 d]pirazino-8-carboxamida;(3S, 11 aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi- 3-(l-rnetiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[I,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida;(5aR,14aS)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-11,13-dioxo-5a,6a,7,l 1,13,14a-hexaidro-5H- indeno[l',2':4,5][l ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-10-carboxamida; (2S,3R, 11 aS)'N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-ajpirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida;(2S,3R, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6- hidróxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2- a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida;(3R, 11 aS)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(l-metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,11a- hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazmo-8-carboxamida;(3S,l laR)- N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[2-(inetiItio)etil]-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,1 la-hexaidro[I,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida;(3S;l laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metilj-6-hidróxi-3-[2- (metilsulfonil)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,l l,lla-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2- a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida; (3S,llaR)-N-[(2,4-Difluorofenil)inetil]-6-hidróxi-3-(lH-indol- 3-ylmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida;(4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4- metil-1 -(2-metilpropil )-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridof 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino~9-carboxamida; (4R,12aR)-N-[(4-Huorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(i- metiletil)-6,8-dioxo-1.2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2,;4,5]pirazino[ 1,2- a]pirimidino-9-carboxamida;{4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metiI]-7- hidróxi-4-metil-(2-rnetilpropil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida; (4S,12aS)- I-(CyclopropilmetiI)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8- dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 \2':4,5]pirazino[l ,2-a]pirimidino-9- £ carboxamida;(4S,12aS)-N-[(2,4-Difhiorofenil)metil]-l-(2-furanilmetil)-7- hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridof 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]piriinidino-9-carboxamida;(4S, 12aS)- N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l-(l,3-tiazol-2- ilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 *,2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino- 1 5 9-carboxamida;(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi- 11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decaidro-2H- piridof l’,2':4,5]pirazino[ 1,2-a][3,1 ]benzoxazino-10- carboxamida;(4aR,6aR, 14aS )-N-[(4-Fluoro fenil )metil]-12-hidróxi-11,13- dioxo-l,3,4,4a,5,6a,7,l l,13,14a-decaidro-2H-pirido[r,2’:4,5]pirazino[l,2-a] W [3,l]benzoxazino-10-carboxamida(3S,4aR,6aR, 14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-12-liidróxi-l 1,13-dioxo-3-fenil-l ,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a- decaidro-2H-pirido[ 1 ',2' :4,5]pirazino[ 1,2-a] [3,1 ]benzoxazino-10- carboxamida;(4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metilJ-12-hidróxi-6-(2- metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropirido[r,2':4,5] pirazino[l,2-a]quinazolino-10- carboxamida;(6aR,7aS, 11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil jtnetil]-1 -hidróxi-2,13- dioxo-2,6a,7,7a, 8,9,10,11,11 a, 13-decaidro-6H-pirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,21 - a]benzimidazole-3-carboxamida);(6aS,7aS,l laS)-N-[(2,4- Di fluoro fenil)metil]-1 -hidróxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a, 8,9,10,11,1 la, 13- decaidro-6H-piπdo[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2 a]benzimidazolo-3- carboxamida;(5aS, 14aS)-N-[(2,4-Oi fluoro fen il )inet i 1]-11 -hidróxi-10,12- dioxo-1.2,3.4,5a, 6,10,12,14,14a-decaidropirido[l,2- a]pirido[r,2':3,4]imidazo[l ,2-d]pirazino-9-carboxamida;(4aR,14aR)-N-[(2,4- Di fluorofenil)metil]-9-hidróxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6,8, 10,14,14a-decaidro- 1 H-pirido[ 1,2-cjpirido[r,2'4,5]pirazino[l ,2-a]pirimidino- 11- carboxamida;(4R,12aR)-N-[(2,-l-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-melil-(3- metilbutil )-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2- a|pirimidino-9-carboxamida;(4S,l 2aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)nietil]-7- 0| hidróxi-4-metil-l-(l-metiletil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[ r,2':4,5]pirazino[l ,2-a]pirimidino-9- carboxamamida; (4S,l 2aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metiI]-7-hidróxi-4-metil-l- (3-metilbutil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido| T,2':4,5Jpirazino[l ,2-a]pirimidino-9-carboxamida;(4S, 12aS)- 15 N-[(2,4-Difluorofenil)inetil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l-(3-piridmilmetil)- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida; (4S,12aS)-l-Ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7- _ hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- zO octaidropiridof 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamido;(4S, 12aS)- N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-[2-(metilóxi)etil]-6,8-dioxo- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida;(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-IH-hidróxi-5-(2- metilpropil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,6,5a,6,10,12,13a-decaídro-l H ciclopenta[e]pirido[ 1 ',2' :4,5 ] pirazi no [ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida;(3R, 11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-etil-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8- carboxamida;(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-[2-(4- morfolinil)etil]-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-  dodecaidropiridol 1 ',2’:4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-10- carboxamida;(3aR.5aR, 13aS)-N-[(2.4-Difluorotenil )metil]- I 1 -hidróxi-10,12- dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10.12,13a- decaidrociclopenta[d]pirido[ 1 ',2’:4,5]pirazino[2,1 -b][ 1,3]oxazino-9- carboxamida;(4aS,6aS, 14aS )-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-metil- 11,13-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,7,l 1,13,14a- dodecaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino( 1,2-a]quinazolino-10- carboxamida;(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Di fluoro fenil)metil]-l 2-hidróxi-6-[2- (metilóxi)etil]-! l,13-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,7,l 1,13,14a- dodecaidropirido[l',2':4,5]pirazino [l,2-a]quinazolino-I0- carboxamida;(4aS,6aS.14aS)-6-[2-(Acetilamino)etil]-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-12-hidróxi-l l,13-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,7,l 1,13,14a- dodecaidropirido[r,2':4,5] pirazino[l ,2-a]quinazolino-10- carboxamida;(3S,l laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil)-3-etil-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazino-8- carboxamida;(3S,l laR)-3-Bulil-N-[(2,4-difluorofeni!)metirj-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2-d]pirazino-8- carboxamida;(3S,llaR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[(4- hidroxifenil)metil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,l l,lla-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida;(4S,12aS)-l-Ciclobutil-N-[(2,4- difluorofenii)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l ,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridof 1 ’,2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida;(4S, 12aS)- N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l-(tetraídro-2H- tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2- a]pirimidino-9-carboxamida); (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-bis(2- metiipropil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l ,2-a]pirimidino-9-carboxamida; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluoro fenil )metilj-12-hidróxi-6-(2- bidroxietil)-1 1,13-dioxo-1,2,3,4,4a, 6,6,6a. 7,11,13,14a- dodecaidropirido[l',2':4,5] pirazino[l,2-a]quinazoliπo-10- carboxamida;(4aS,6aS, 14aS)-6-Ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)melii |-12- hidróxi-1 1,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a, 7,11,13,14a- dodecaidropirido[r,2':4,5jpirazino[l,2-ajquinazolino-10- carboxamida;(4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-Difluorofeml)metii]-12-hidróxi-11,13- dioxo-6-[2-( 1 -pirrol idinil )etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropiridof l',2':4,5] pirazinof 1 ’,2’-a]quinazolino-10- carboxamida;(4aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil-9-hidróxi-8,10-dioxo- H 2,3,4,5,6,8,10, 14,14a-decaidro-lH-pirido[l,2-c]pirido[r,2’:4,5]pirazino[l,2- ajpirimidino-11 -carboxamida: (4S, 12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-1-[2- (metilóxi)etil]-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiπdo[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida; (4S, 12aS)-1 -Ciclobutil-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4- metil-6,8-dioxo-l ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5 jpirazinof 1,2- a]pirimidino-9-carboxamida;(4S,12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4- metil-1 -(2-metiIpropiI)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazioo[l ,2-a]pirimidino-9-carboxamida;(4S,12aS)- N-[(4-FluorofenÍl)metil]-7-hidróxi-1,4-dimetii-6,8-dioxo- 1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[l ,2-a]pirimidino-9-carboxamida);(4S, 12aS)- N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hídróxi-4-metil-6,8-dioxo-l-(tetraídro-2H- tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2a]- pirimidino-9-carboxamida;(4S,12aS)-N-[(2,4-DifluorofeniI)metil]-7-hidróxi- l,4-dimetil-6,8-dioxo- l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2- a]piriinidino-9-carboxamida;(4S,12aS)-N-[{4-Fluorofenil)melil]-7'hidróxi-4- metil-l-(l-metiletil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida;(4S, 12aS)- N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-bis(2-metilpropil)-6,8-dioxo- l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridoil,,2':4,5]pirazino[l,2-aJpirinidino-9- carboxamida; seus enantiômeros; seus diastereômeros; misturas de seus enantiômeros; misturas de seus diastereômeros; misturas de seus 5 enantiômeros e diastereômeros; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. (32) Um composto selecionado do grupo consistindo de: (4aS, 13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,11 - dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2- a]pirrolo[l',2':3,4]imidazo[l,2-d]pÍrazino-8-carboxamida;(4aS,13aR)-N-[(4- Fluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,11 -dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octa-hidro-1H- " pirido[l,2-a]pirrolo[r,2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-8- carboxamida;(3 S, 11 aR)-N-[(2,4-Difluorofcnil)metil]-6-hidróxi-3-[( 1S)-1- metilpropil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,11 a-hexa-hidro[l ,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida;(3S,l laR)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexa- hidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida;(3 S, 11 aR)-N- [(4-Fluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexa- hidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida;(4S, 12aS)-N- [(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(2-metiIpropil)-6,8-dioxo- ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l ',2*:4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida;(4S,12aS)-l-(Ciclopropilmetil)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7- hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9- carboxamida; (4aR,6aR, 14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-11,13- 25 dioxo-1,3,4,6,6a,7,11,13,14a-deca-hÍdro-2H-pirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[l ,2- a] [3,1 ] benzoxazino-10-carboxamida; (4aR,6aR, 14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-12-hidróxi-11,13- dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-deca-hidro-2H-pirido[ 1 ',2’:4,5]pirazino[l ,2- a] [3,1 ]benzoxazino-10-carboxamida; (4S,9aR)-5-Hidróxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexa- hidro-2H-l -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-T-carboxilíco ácido 2,4,-difluoro- benzilamida; (4R,9aS)-5-Hidróxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexa- hidro-2H-1-oxa-4a, 8a-diaza-antraceno-7-carboxílico ácido 2,4,-difluoro- benzilamida; (2R,9aS)-5-Hidróxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexa- hidro-2H-l-oxa-4a, 8a-diaza-antraceno-7-carboxílico ácido 4-fluoro- benzilamida; seus enantiômeros; seus diastereômeros; misturas de seus enantiômeros; misturas de seus diastereômeros; misturas de seus enantiômeros e diastereômeros; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. (33) Um composto dc acordo com (31) ou (32) acima em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio. (34) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (33) acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (35) Uma composição farmacêutica de acordo com (34) acima, que é um agente anti-HIV, (36) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-20a)
Figure img0008
em que R6 é um ou dois halogênios; Rz é Cl-8alquila, C6.s alquila, C^uarilCi^alquila, C]4-arila ou alcoxi; e P1 é C6-i4arilC].8alquila; compreendendo condensar um composto de fórmula
Figure img0009
em que R6 é um ou dois halogêneos; R50 é Ct.«alquila, e P1 é ( 6-naril( t.Ra]qUj]a- com urn composto de formula
Figure img0010
cm que Rz é C|.8alquila, CVijarilCfosalquila, Q-uarila ou alcóxi; para formar um composto de formula (I-20a). (37) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-20b)
Figure img0011
em que Re é um ou dois halogêneos; R7 é C|.8alquila, C&. i4arilC|.8alquila, C6.i4arila ou alcóxi; e P1 é C6-i4arilC].8alquila; compreendendo condensar um composto de fórmula
Figure img0012
em que Rc é um ou dois halogêneos; R50 é Cfosalquila; e P1 é C6.l4arilCi.8alquila; com um composto de formula
Figure img0013
em que Rz é Ci.8alquila, C6.]4arilCi.8alquila, C6.|4arila ou alcóxi; para formar um composto de fórmula (I-20b). (38) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (1-21 a) 
Figure img0014
em que R é um ou dois halogêneos; e P1 é Cf,.i4arilC|.8alquila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0015
em que Re é um ou dois halogêneos; R50 é Ci.8alquila; e P1 é Cfj-πarilCi-Csalquila; com um composto de formula
Figure img0016
para formar um composto de fórmula (1 -21 a). (39) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (1 -21 b)
Figure img0017
em que R5 é um ou dois halogêneos; e pI é C6 È4arila Cj10 C,,a1quila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0018
em que Re é um ou dois halogêneos; R50 é Ci.8alquila; e P1 é C6.|4arila Cj-C8alquila; com um composto de formula
Figure img0019
para formar um composto de fórmula (1-2 lb). (40) Urn processo para a preparação de um composto de fórmula (I-22a)
Figure img0020
em qne R' é um ol' dois halogêneos; e pI é C6 |Iari|a Cj C8alquil® compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0021
em que Rc é um ou dois halogêneos; R50 é Ci_8alquila; e P1 é C6.|4arila Ci-C8alquila; com um composto de formula
Figure img0022
para formar um composto de fórmula (I-22a). (41) Um processo para a preparação de urn composto de fórmula (I-22b)
Figure img0023
em que Rc é um ou dois halogêneos; e P1 é C^arila Cj-Calquila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0024
em que Re é um ou dois halogêneos; R5<) é Cj.galquila; e P' é Cf,.uarila CrC8alquila; com um composto de formula
Figure img0025
para formar um composto de fórmula (1-220). (42) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-23a)
Figure img0026
em que Re é um ou dois halogêneos; e P1 é Cé-uarila C|- C8alquila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0027
em que Re é um ou dois halogêneos; R50 é C|.8alquila; e P1 é C6.l4arila C]-C8alquila; com um composto de fórmula 
Figure img0028
para formar um composto de formula (l-23b). (43) Urn processo para a preparação de um composto de fórmula (,1-23'b)
Figure img0029
em que Rc é um ou dois halogêneos; e P1 é C^arila Cr C«alquila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0030
em que Re é um ou dois halogêneos; R50 é C^alquila; com um composto de formula
Figure img0031
para formar um composto de fórmula (I-23b). (44) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-24a)
Figure img0032
em que Re é um ou dois halogêneos; R7 é Ci-C8alquila; R71 é hidrogênio, C3_6cicloalquila, heterociclo ou Ci.8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcoxi, heterociclo, heteroarila, C6.|4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C!_  «alquila ou Ci^alquila; c P1 é C(,.l4arila C|-Cxalquila; compreendendo condensar um composto de fórmula
Figure img0033
em que Re é um ou dois halogêneos; e R " é Ct-C8alquila; e P1 é Ch-ijarila C|-C8alquilai com um composto de formula
Figure img0034
em que Rz é Ci-C8alquila; Rzl é hidrogênio, C^cicloalquila, heteróciclo ou CrC8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3. 6cicloalquila, alcoxi, heteróciclo, heteroarila, C6.|4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por C(O)Ci-CxaIquila ou Cr C8alquila; para formar um composto de fórmula (l-24a). (45) Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-24b)
Figure img0035
em que RL é um ou dois halogêneos; Rz é C|-C8alquila; Rzl é 15 hidrogênio, C3.6cicloalquila, heteróciclo ou Cj.8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcoxi, heteróciclo, heteroarila, C6.14arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C|. «alquila ou Ci.8alquila; e P1 é C6-i4arila CrC8alquila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0036
em que Rc é urn ou dois halogêneos; e R'u é CrC8alquila; e P1 é C6.|4arila CrC8alquila; com um composto de formula
Figure img0037
em que Rz é Ci-C8alquila; RZ1 é hidrogênio, C3^cicloalquila, heterociclo ou CrC8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3. 6cicloalquila, alcóxi, heterociclo, heteroarila, C6-i4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)Ci-C8alquiia ou Cr C8alquila; para formar um composto de fórmula (I-24b). (46) Um processo para a preparação de um composto racêmicode fórinula (1-25)
Figure img0038
em que Rc é um ou dois halogêneos; R/] é hidrogênio, C3. écicloalquila, heterociclo, ou CrC8alquila opcionalmente substituída por 15 hidróxi, C3.6alquila, alcóxi, heterociclo, heteroarila, C6_]4arila, ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)Ci-C8alquila ou C|.8alquila; e P1 é C6.i4arila Ct-C8alquila; compreendendo condensar um composto de fórmula 
Figure img0039
em que RL é um ou dois halogêneos; e R’° é C(.8alquila; e P1 é C6.|4ariia Cj-C8alquila; com um composto racêmico de formula
Figure img0040
em que Rzl é hidrogênio, Q^cicloalquila, heterociclo ou Cj. salquila opcionalmente substituída por hidróxi, C]-C6cicloalquila, alcoxi, heterociclo, heteroarila, C6-i4arila, ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O) C|-C8alquila ou Ci.8alquila; para formar um composto racêmico de fórmula (1-25). (47) Um processo para a preparação de um composto racêmico de fórmula (1-26)
Figure img0041
em que Rc é um ou dois halogêneos; R7' é hidrogênio, C3. 6cicloalquila, heterociclo, ou CrC8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, Ca-^alquila, alcoxi, heterociclo, heteroarila, C6.i{arila, ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C]-C8alquila ou Ci.8alquila; e P1 é C6.i4arila CrC8alquila; compreendendo condensar um composto de fórmula
Figure img0042
em que Re é um ou dois halogêneos. c R50 é Cj.xalquila; e P1 é C(,.|4arila CrC8alquila; com um composto racêmico de formula
Figure img0043
em que RZI c hidrogénio, C^cicloalquila, heteróciclo ou Q. salquila opcionaimente substituída por hidróxi, C|-C6cicloalquila, alcoxi, heteróciclo, heteroarila, C(,.uarila, ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O) CrC8alquila ou C^alquila; para formar um composto racêmico de fórmula (1-26). (48) Processo para preparação de um composto racêmico de fórmula (1-27)
Figure img0044
em que Re é halogêneo; e P1 é C6.|4arila CrC8alquila; compreendendo condensar um composto de formula
Figure img0045
em que Rc é um ou dois halogêneos; R50 é C|-C8alquila; e P1 é C6.i4arila Ci-C8alquila; com um composto racêmico de formula
Figure img0046
para formar um composto racêmico de fórmula (1-27). (49) Um composto de fórmula (I-20a) descrito em (36) acima, fórmula (I-20b) descrito em (37) acima, fórmula (1-2la) descrito em (38) acima, fórmula (1-2lb) descrito em (39) acima, fórmula (I-22a) descrito em (40) acima, fórmula (I-22b) descrito em (41) acima, fórmula (i-23a) descrito em (42) acima, fórmula (I-23b) descrito em (43) acima, fórmula (I-24a) 5 descrito em (44) acima, fórmula (I-24b) descrito em (45) acima, fórmula (I- 25) descrito em (46) acima, fórmula (1-26) descrito em (47) acima ou fórmula (1-27) descrito em (48) acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (50) Um composto de fórmula (I-20a) descrito em (36) acima, fórmula (I-20b) descrito em (37) acima, fórmula (I-21a) descrito em (38) K) acima, fórmula (1-2lb) descrito em (39) acima, fórmula (I-22a) descrito em (40) acima, fórmula (I-22b) descrito em (41) acima, fórmula (T-23a) descrito em (42) acima, fórmula (I-23b) descrito em (43) acima, fórmula (I-24a) descrito em (44) acima, fórmula (I-24b) descrito em (45) acima, fórmula (I- 25) descrito em (46) acima, fórmula (1-26) descrito em (47) acima ou fórmula 15 (1-27) descrito em (48) acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada P1 é hidrogênio.
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo qualquer um dos compostos mostrados acima, um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um agente anti-HIV.
Efeito da Invenção
Os compostos da presente invenção possuem uma atividade inibitória da integrase e/ou uma atividade inibitória do crescimento celular contra vírus, especialmente HIV. Por conseguinte, eles são úteis para a prevenção ou tratamento de várias doenças mediadas pela integrase ou 25 doenças de infecção por vírus (p. ex., AIDS). A presente invenção fornece ainda um processo para preparar um diastereômero, uma mistura dele, ou racemato.
Forma de Realização Preferida da Invenção
Os termos aqui usados são explicados abaixo. Cada termo, sozinho ou em combinação com outro termo, significa o que segue. “Alquileno inferior” significa um Ci-C6 alquileno, reto ou ramificado, tal como mctileno. etileno, trimetileno, n-propilenu, tetrametileno, etiletileno, pentametileno, ou hexametileno, preferivelmente Cl a C6 5 alquileno reto, tal como meti leno, etileno, trimetileno, e tetrametileno, mais preferivelmente metileno ou etileno, "Alquenileno inferior" significa um C2 a C6 alquenileno de cadeia reta ou ramificada, que consiste do "alquileno inferior" acima, tendo uma ou mais duplas ligações, tais como vinileno, propileno, ou butenileno, 1^0 preferivelmente um C2 a C3 alquenileno de cadeia reta, tal como vinileno ou propileno. "Alquila inferior" significa uma Cl a CIO alquila reta ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, i-propila, t-butila, isobutila, sec- butila, n-pentila, e n-hexila, e preferido é metila, etila ou n-propila, n-pentila, 15 isopentila, neopentila, terc-pentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, e n-denila, preferivelmente Cl a C6 alquila inferior, mais preferivelmente Cl a C4 alquila inferior tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, n-hexila, e isoexila.
Quando ”-N=” ou ’’=N-" intervém na alquila inferior, a alquila inferior pode ter uma dupla ligação para formar --CH2-N-CH2, -CH=N-CH3 etc. “Alquenila” significa uma C2 a C8 alquenila reta ou ramificada, que consiste da “alquila” acima, tendo uma ou mais duplas 25 ligações, tais como vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 1,3-butadienila, e 3-metil-2-butenila, preferivelmente C2 a C6 alquenila, e mais preferivelmente C2 a C4 alquenila. “Alquenilóxi inferior” significa óxi ligado à alquenila inferior acima, tal como vinilóxi, 1-propenilóxi, 2-propenilóxi, l-butenilóxi, 2- butonilóxi, 3-butonilóxi, 1,3 butadicnilóxi, c 3-mctil-2-buteniloxi. "Cicloalquila" significa C3 a C8 hidrocarboneto saturado cíclico, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopentila, e ciclooctila, preferivelmente C3 a C6 cicloalquila, "Cicloalquila alquila inferior" significa alquila inferior substituída pela cicloalquila acima, tal como ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, e cicloexiletila, e preferivelmente C3 a C6 cicloalquila alquila inferior. "Arila" significa hidrocarboneto aromático monocíclico (por ex., fenil) e hidrocarboneto policíclico (por ex., 1-nafti 1 a, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2-fenantrila, 3-fenantrila, 4-fenantrila, 9- fenantril), preferivelmente fenila ou naftila (por ex., 1-naftila, 2-naftil). "Aralquila" ou "aril alquila inferior" significa a alquila inferior acima, substituída por 1 a 3 da arila acima, tal como benzila, d i fenil meti la, trifenilmetila, fenetila, 1 -naftilmetila, 2-nafilmetila, preferivelmente benzila. "Ariloxi" significa óxi ligado à arila acima, tal como 1- naftilóxi, 2-naftilóxi, 1-antrilóxi, 2-antrilóxi, 9-antrilóxi, 1-fenantrilóxi, 2- fenantrilóxi, 3-fenantrilóxi, 4-fenantrilóxi, e 9-fenantrilóxi, preferivelmente fenilóxi ou naftilóxí (por ex., 1-nafilóxi, 2-naftilóxi). "Grupo heterocíclico" significa "heteroanel" ou "hetoroarila". "Heteroanel" significa a anel não-aromático que tem pelo menos um de N, O e/ou S no anel e pode ser ligado em qualquer posição substituível, preferivelmente anel de 5 a 7 membros, tal como 1 -pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila, 1 -pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 1- pirazolidinila, 3-pirazolidinila, 4-pirazolidinila, piperidino, 2-piperidila, 3- piperidila, 4-piperidila, 1-piperadinila, 2-piperadinila, 2-morfolinila, 3- morfolinila, morfolino, e tetraidropiranila. O anel não-aromático é um anel saturado ou insaturado. "Heteroarila" significa anel tipo hetero aromático monocíclico ou anel tipo hetero aromático condensado. "Anel tipo hetero aromático monocíclico” significa um anel 5 aromático de 5 a 8 membros, que contém 1 a4 de O, S, Pe/ou N e pode ser ligado em qualquer posição substituível. "Anel tipo hetero aromático condensado" significa umgrupo em que um anel aromático, contendo 1 a 4 de O, S, P e/ ou N é condensado com 1 a 4 de anel(éis) aromáticos de 5 a 8 membros ou dos outros A heteroanel(éis) aromáticos de 5 a 8 membros.
Examples of "hetoroarila" incluem furila (por ex., 2-furila, 3- furil), tienila (por ex., 2-tienila, 3-tienil), pirrolila (por ex., 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolil), imidazolila (por ex., 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolil), pirazolila (por ex., 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolil), triazolila 15 (por ex., 1,2,4-triazol-l-ila, l,2.4-triazol-3-ila, l,2,4-triazol-4-il), tetrazolila (p. ex., I-tetrazolila, 2-totrazolila, 5-tetrazolil), oxazolila (por ex., 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolil), isoxazolila (por ex., 3-isoxazoiiIa, 4-isoxazolila, 5- isoxazolil), tiazolila (por ex., 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolil), tiazolila, isotiazolila (por ex., 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolil), piridila, 2- 20 piridila, 3-piridila, 4-piridil), piridazinila (por ex., 3-piridazinila, 4- piridazinil), pirimidinila (por ex., 2-pirimidiniIa, 4-pirimidinila, 5-pirimidinil), furazanila (por ex., 3-furazanil), pirazinila (por ex., 2-pirazinil), oxadiazolila (por ex., l,3,4-oxadiazol-2-il), benzofurila (por ex., 2-benzo[b] furila, 3- benzo[b]furila, 4-benzo[b] furila, 5-benzo[bJ furila, 6-benzo[b] furila, 7- benzo[b]furil), benzotienla, (por ex., 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 4- benzo[b]tienila, 5-benzo[b]tienila, 6-benzo[b]tienila, 7-benzo[b]tienil), benzoimidazolila (por ex., 1-benzoimidazolila, 2-benzoimidazolila, 4- benzoimidazolila, 5-benzoimidazoIil), dibenzofurila, benzooxazolila, quinoxaiinila (por ex., 2-quinoxaíinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinil), cinolinila (por ex., 3-cinolinila, 4-cinolinila, 5-cinolinila, 6-cinolinila, 7- cinolinila, 8-cinolinil), quinazolinila (por ex., 2-quinazolinila, 4-quinazolinila, 5 quinazolinila, 6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8-quÍnazolinÍl), quinolila (por ex., 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7- 5 quinolila, 8-quinolil), ftalazinila (por ex., 1-ftalazinila, 5-ftalazinila, 6- ftalazinil), isoquinolila (por ex., 1-isoquinolila, 3-isoquiinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8-isoquinolil), purinila, feridinila (por ex., 2-feridinila, 4-feridinila, 6-feridinila, 7-feridinil), carbazolila, fenantridinila, acridinila (por ex., 1-acridinila, 2-acridinila, 3-acridinila, 4- ^10 acridinila, 9- acridinil), indolila (por ex., 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4- indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolil), isoindolila, fenazinila (por ex., 1- fenazinila, 2-fenandinil) ou fenotiadinila (por ex., 1-fenotiadinila, 2- fenotiadinila, 3-fenotiadinila, 4-fenotiadinil). "Heterociclo" significa um ciclo que pode resultar no grupo 15 heterocíclico acima. "Grupo heterocíclico alquila inferior" ou "Heterociclo alquila inferior" significa alquila inferior substituída pelo grupo heterocíclico acima. "Grupo heterocíclicóxi" ou “Heterociclo óxi” significa um óxi ligado ao grupo heterocíclico acima. “Grupo heterocíclico earbonila" ou "Heterociclocarbonila" significa uma earbonila ligada ao grupo heterocíclico acima. "Alcoxi inferior" ou "alcoxi" significa um óxi ligado à alquila inferior acima, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butoxi. "Alquila inferior earbonila", "cicloalquilcarbonila", "cicloalquil alquila inferior earbonila", "alcoxi inferior earbonila", "arilcarbonila", "aril alquila inferior earbonila", "ariloxicarbonila", "heterociclocarbonila", "heterociclo alquila inferior earbonila", e "heterociclo oxicarbonila", cada um significando uma earbonila ligada à “alquila inferior” acima, "cicloalquila", "cicloalquil alquila inferior", "alcóxi inferior", "arila", "aril alquila inferior", "arilóxi", "heteróciclo", "heterociclo alquila inferior", e "heterociclóxi". respectivamente.
Quando um substituinte(s) está/estão presentes na "alquila 5 inferior opcionalmente substituída", "cicloalquila opcionalmente substituída", "cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída", "alquenila inferior opcionalmente substituída", "alcóxi inferior opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "aril alquila inferior opcionalmente substituída”, "arilóxi opcionalmentc substituído", "arilóxi alquila inferior opcionalmente 10 substituído", heteróciclo opcionalmente substituído, "grupo heterocíc]ico " opcionalmente substituído", "heteróciclo alquila inferior opcionalmente substituída", "heterocicloóxi opcionalmente substituído", "alquenilóxi inferior opcionalmente substituído", "alquila inferior carbonila opcionalmente substituída", "cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída", "cicloalquil alquila inferior carbonila opcionalmente substituída", "álcóxi inferior carbonila opcionalmente substituída", "arilcarbonila opcionalmente substituída", "aril alquila inferior carbonila opcionalmente substituída", "arilóxi carbonila opcionalmente substituída", "heterociclocarbonila opcionalmente substituída", "heteróciclo alquila inferior carbonila E opcionalmente substituída", "heterocicloóxi opcionalmente substituído carbonila", "alquenileno inferior opcionalmente substituído", "resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído", "carbociclo opcionalmente substituído" ou "heteróciclo opcionalmente substituído", cada um podendo ser substituído pelo mesmo ou diferente, 1 a 4 grupo(s) selecionados do grupo Substituinte B 25 em qualquer posição.
Exemples of Grupo Substituinte B incluem hidróxi, carbóxi, halogêneo (F, CI, Br, I), halo alquila inferior (por ex., CF3, CH2CF3, CH2CC13), halo alcóxi inferior (por ex., OCF3, OCH2CF3, OCH2CC13), alquila inferior (por ex., metila, etila, isopropila, terc-butil), alquenila inferior (por ex.. vinil), alquinila inferior (por ex., etinil), cicloalquila (por ex., ciclopropil), cicloalquenila (por ex.. ciclopropenil), alcoxi inferior (por ex., metóxi, etóxi, propóxi. butóxi), alquenilóxi interior (por ex., vínilóxi, alilóxi), alcoxi inferior carbonila(por ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonil), nitro, nitroso, amino opcionalmente substituído (por ex., alquiiamino (por ex., metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ex., acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ex., benzilamino, tritilamino), hidroxiamino), azido, arila (por ex., fenil), aralquila (por ex., benzil), cano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapt, alquiltio (por ex., metiltio), alquilsulfenila (por ex., metansulfenila, etansulfenil), alquilsulfonilamino opcionalmente substituído (por ex., metansulfenilamino, etansulfenilamino, N-metilsulfenil-N'-metilamino), carbamoíla opcionalmente substituída (por ex., alquilcarbamoíla (por ex., metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla)), sulfamoila, acila (por ex., formila, acetil), formilóxi, haloformila, oxal, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi, tiocarbamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazino, azido, ureido, amizino, quanidino, ftalimida, oxo, resíduo ácido fosfórico, alquila inferior que é substituída por um resíduo ácido fosfórico e pode sofrer a intervenção de um grupo(s) heteroátomo(s), arila substituída por um resíduo ácido fosfórico, aralquila substituída por um resíduo ácido fosfórico, hidroxil alquila inferior, preferivelmente hidróxi, carbóxi, halogêneo (F, Cl, Br, I), halo alquila inferior (e. g., CFj, CH2CF3, CH2CC13), halo alcóxi inferior (por ex., OCF3, OCH2CF3, OCH2CCI3), alquila inferior (por ex., metila, etila, isopropila, terc- butil), alcóxi inferior (por ex., metóxi, etóxi, propóxi, butóxi), amino opcionalmente substituído (por ex., alquiiamino (por ex., metilamino, etilamino, dimetilamino), oxo, ou resíduo ácido fosfórico.
Exemplos de um substituinte de "amino opcional mente substituído" ou "carbamoíla opcionalmente substituída" incluem mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior earbonila, alquila inferior sulfenila, alquila inferior opcionalmente substituída (por ex., metila, etila, isopropila, benzila, carbamoil alquila (por ex., carbamoil metil), mono- ou di- alquila inferior carbamoíla alquila inferior (por ex., dimetilearbamoiletil), hidroxil alquila inferior, heteróciclo alquila inferior (por ex., morfolinoetila, tetra- hidropiraniletil), alcoxicarbonil alquila inferior (por ex., etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletil), mono- ou di- alquila inferior amino alquila inferior (por ex., dimetilminoetil)), alcóxi inferior alquila inferior (por ex., metoxietila, etoximetila, etoxietila, isopropoxietil), acila (por ex., formila, alquila inferior carbonila opcionalmente substituída (por ex., acetila, propionila, butilila, ^0 isobutitilila, valerila, isovalerila, pivaroíla, hexanoíla, octanoíla, metoxietilearbonila, 2,2,2-trifluoroetilcarbonila, etoxicarbonilmetilcarbonil), alcóxi inferior alquila inferior carbonila(por ex., metoxietilearbonil), alquila inferior carbamoil alquila inferior carbonila(por ex., metilcarbamoiletilcarbonil), alcoxicarbonilacetil), arilearbonila opcionalmente substituída (por ex., benzoíla, toloíla), aralquila opcionalmente substituída (por ex., benzila, 4-fluorobenzil), hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída sulfenila (por ex., metanossulfenila, etanossulfenila, isopropilsulfenila, 2,2,2- trifluoroetanossulfenila, benzilsulfenila, metoxietilsul fenil), alquila inferior, ou arilsulfenila opcionalmente substituída por halogênio (por ex., benzenossulfenila, toluenossulfenila, 4-fluorobenzenossulfenila, fluorobenzenossulfenil), cicloalquila (por ex., ciclopropil), arila opcionalmente substituída por alquila inferior (por ex., fenila), alquila inferior aminossulfenila (por ex., metilaminossulfenila, dimetilaminossulfenil), alquila inferior aminocarbonila (por ex., dimetilaminocarbonil), alcóxi inferior carbonila (por ex., etoxicarbonil), cicloalquilcarbonila (por ex., ciclopropilcarbonila, cicloexilcarbonil), sulfamoíla opcionalmente substituída (por ex., sulfamoíla, metilsulfamoíla, dimetilsulfamoil), alquila inferior carbonilamino (por ex., metilearbonilamino), heteróciclo (por ex., morfolino, tetra-hidropiranil), amino opcionalmente substituído (por dimetí lamino), formilamino).
Quanto a amino mono- de "amino ou di-aiquilmiπo (por opcionalmente substituído”, "carbarnoila opcionalmente "carbarnoila opcionalmente substituída", ou substituída carbonila", dois substituintes do amino juntos com o átomo N vizinho, podem formar um heteróciclo contendo-N, que opcionalmente contém S e/ou O no anel (preferivelmente preferivelmente anel de 5 a 7 membros ou anel saturado ) e é opcionalmente substituído por oxo ou hidróxi. O átomo S opcional do anel pode ser substituído por oxo. O heteróciclo contendo-N é preferivelmente um anel de 5 ou 6 membros tal como piperadinila, piperidino, morfolino, pirrolidino, 2-oxopiperidino, 2- oxopirrolidino, 4-hidroximorfolino. "Resíduo ácido fosfórico" significa um grupo de fórmula: - PO(OH)2. "Resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído" significa um resíduo ácido fosfórico em que a A parte OH e/ou um hidrogênio de OH é opcionalmente substituído por um resíduo ácido fosfórico, preferivelmente mostrado pela fórmula:
Figure img0047
em que cada um de RA e Rβ é independentemente ORC ou NRDRE (em que Rc, RD e RE são cada um independentemente hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou RD e R1, tomados juntos com o átomo N, podem formar um heteróciclo opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros)) ou Rx e RB, tomados juntos com o átomo P vizinho, podem formar um heteróciclo opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros)).
Preferivelmente, RA e RB são ambos OR( ou um deles é ORC e o outro é NR”R' . Cada R(, R11 e R1 c preferível e independentemente alquila inferior (p. ex., metila, etil).
O heteróciclo opcionalmente substituído, formado por RA e R‘\ tomados juntos com o átomo P vizinho, pode ter a seguinte estrutura:
Figure img0048
(em que a linha tracejada significa uma parte do anel)
Hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído é preferivelmente hidróxi substituído por um resíduo ácido " fosfórico substituído por di alquila inferior e, mais preferivelmente, um grupo de fórmula:
Figure img0049
Amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído é preferivelmente amino substituído por um resíduo ácido fosfórico substituído por di alquilas inferiores, e mais preferivelmente um grupo de fórmula:
Figure img0050
Formas de realização mais preferíveis
R1 é hidrogênio ou alquila inferior, preferivelmente hidrogênio. X é uma ligação simples, um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2 e NH (a seguir também referido como "M"), ou alquileno inferior ou alquenileno inferior, cada um podendo ter a intervenção do heteroátomo. A expressão “com a intervenção de” significa os seguintes casos: 1) O grupo heteroátomo está presente entre átomos de carbono que constituem o alquileno ou alquenileno. 2) O grupo heteroátomo é ligado ao átomo N do grupo carbamoíla vizinho a X. 3)0 grupo heteroátomo é ligado a R2 vizinho a X.
O grupo heteroátomo (M) pode ser o mesmo ou diferente, e um ou mais átomos. Exemplos desse alquileno inferior sofrem a intervenção de um grupo heteroátomo e incluem -M-CH2-, -CH2-M-CH2-, -CH2-M-, e -• CH2-M-M-CH2-,
X é preferivelmente um espaçador consistindo de 1 a 3 átomos unidos. X é mais preferivelmente alquileno inferior ou alquenileno inferior cada um podendo sofrer a intervenção de um grupo heteroátomo, ou O, X é mais preferivelmente Cl a C3 alquileno, C2 a C3 alquenileno, ou O.
Especialmente preferido é metileno ou O.
R é arila opcionalmente substituída, preferivelmente fenila. Um substítuinte da arila é o mesmo ou diferente, 1 a 3, preferivelmente 1 a 2 substituinte(s), incluindo preferivelmente halogêneo, hidróxi, amino, alquila inferior amino, ciano, carbóxi, formila, oxo, alquila inferior, alcóxi inferior, 20 alquila inferior tio, carbamoíla, e alquila inferior carbamoíla, e Grupo Substituinte SI (: resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidroxila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino 25 substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (dita alquila inferior pode sofrer a intervenção de grupo(s) hetero átomo selecionados de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 é independentemente selecionado do mesmo grupo substituinte para R4), -N= e =N-), alcóxi inferior alquila inferior, amino alquila inferior opcionalinente substituída por mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior halogenada, alcóxi inferior, carbamoíla opcionalmente substituída por mono- ou di-alquila interior, alquila inferior opcionalmente substituída sulfonilamino, alcóxi inferior halogenado, hidroxil 5 alquila inferior), mais preferivelmente halogêneo, hidróxi, amino, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou Grupo Substituinte SI, e mais preferido é halogêneo (por ex.. F) e/ou um grupo selecionado do Grupo Substituinte Sl.
Um substituinte da arila é preferivelmente na posição-4, R“ é mais preferivelmente fenila ou fenila substituída por pelo menos halogêneo, e mais H) preferivelmente 4-halogêneofenila (por ex., 4-F-fenil). Em outra forma de realização, R2 é preferivelmente fenila opcional mente substituída por 1 a 3 R(s) mencionados abaixo.
Em todos os compostos da presente invenção, a estrutura de X-R2" é preferivelmente mostrada pela fórmula abaixo:
Figure img0051
Cada R é independentemente um grupo selecionado de halogêneo e Grupo Substituinte Sl.
Grupo substituinte S1: resíduo ácido fosfórico opcionalmente " substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente 20 substituído, hidroxila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (dita alquila inferior pode sofrer a intervenção de um grupo(s) heteroátomo selecionados de CO, O, S, SO, SO?, NRa (Ra é 25 hidrogênio ou alquila inferior), -N= e =N-), alcóxi inferior alquila inferior, amino opcionalmente substituído alquila inferior (o substituinte:: mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior carbonila, ou alquila inferior sulfenil), alquila inferior halogenada, alcóxi inferior, carbarnoila opcionalmente substituída (o substituinte: mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior carbonila, ou alquila inferior sulfenil), alquila inferior opcionalmente substituída sul fenil ami no, alcóxi inferior halogenado, e hidroxila alquila 5 inferior, m é um inteiro de 0 a 3, preferivelmente 0 ou 1 a 2. Quando m for 1, R é preferivelmente halogêneo. Quando m for 2, R é mais preferivelmente o mesmo ou diferente grupo selecionado de halogêneo, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior alquila inferior, alquila inferior Bjl halogenada, alcóxi inferior halogenado, alquila inferior sulfenilamino, carbarnoila, e alquila inferior carbarnoila. Mais preferivelmente, R c dois halogêneos, ou halogêneo e outro grupo. R preferivelmente localiza-se na posição-4 e outra posição opcional do anel benzeno. R3 pode ser um substituinte variado, que não traga um efeito 15 negativo para a atividade farmacológica, incluindo hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, grupo 20 heterocíclico opcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, e amino opcionalmente substituído. Exemplos de substituinte de ‘‘opcionalmente substituído” incluem halogêneo, hidróxi, amino, alquila inferior amino, ciano, carbóxi, formila, oxo, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior tio, carbarnoila, alquila inferior carbarnoila, arila, gruo 25 heterocíclico, alquila inferior carbonila, alquila inferior carbonilóxi, alcóxi inferior carbonila, alquila inferior halogenada, alcóxi inferior halogenado, e preferivelmente halogêneo, hidróxi, amino, alquila inferior amino, alquila inferior, e alcóxi inferior. R3 é mais preferivelmente hidrogênio, halogêneo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alcóxi inferior, alquenilóxi inferior on amino opcionalmente substituído, e mais preferivelmente hidrogênio ou alquila inferior (por ex,, metil), esp. hidrogênio. Z“ mostra C, CH, alquileno inferior opcionalmente substituída. alquenileno inferior etc. e Z2 e R4 of Z1, tomados juntos, formam um anel, por 5 meio do que o composto (I) mostra um composto tricíclico (1-1) ou (1-1 1) mostrado abaixo ou seu derivado, composto tetracíclico.
Figure img0052
O anel A é heteróciclo opcionalmente substituído contend pelo menos um Átomo N. O heterociclo é um anel de 5 a 7 membros que contém preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 2 a 3 átomos de O, S e/ou N. O heterociclo é preferivelmente selecionado do heterociclo acima. O arc opcionalmente contém 1 a 2 heteroátomo(s) em qualquer possível posição. Uma das formas de realização preferíveis de um anel A é um anel opcionalmente substituído mostrado abaixo.
Figure img0053
(Z é CH2, O, S, SO, SO2 ou NR19). O anel A é preferivelmente um anel of (a), (b), ou (c). Z é preferivelmente O ou NR19.
Quando Z for NR19, exemplos de R19 incluem 1) hidrogênio, 2) alquila inferior opcionalmente substituída (o substituinte é por ex., amino opcionalmente substituído por mono- ou di- alquila inferior; cicloalquila, " hidróxi; grupo heterocíclico opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 7 membros, por ex., furila, tienila, tiazolila, piridila, morfolino, imidazol; exemplos do substituinte incluem alquila inferior, halogêneo); heterociclocarbonila opcionalmente substituída (o heteróciclo é preferivelmente anel de 5 a 7 membros, por ex., morfolinocarbonil); fenila opcionalmente substituída (o substituinte é por ex., alquila inferior, amino, alquila inferior amino, hidróxi, halogêneo, alquila inferior halogenada, alcóxi inferior, alcóxi inferior halogenado, alquila inferior tio, alquila inferior sulfenil), acetilamino, carbamoíla, carbamoíla substituída por mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior sulfenilamino, alcóxi inferior, carbonila, halogêneo, tiol, alquila inferior tio), 3) alquenila inferior, 4) acila (pot ex., alquila inferior carbonil), 5) alquila inferior sulfenila, R19 pode ser selecionado do Grupo Substituinte S2 mostrado abaixo.
O outro substituinte do anel A pode ser selecionado de Rb a 5 R ou grupo Substituinte S2, preferivelmente alquila inferior. Os substituintes do anel A podem formar um anel condensado ou um anel espiro como mencionado abaixo, por meio do que o composto (1) inclui um composto tetracíclico.
O anel A é mais preferivelmente qualquer um dos seguintes anéis:
Figure img0054
em que, R20 a R40 são cada um independentemente um grupo selecionado do grupo Substituinte S2, ou qualquer dois grupos de R20 to R40, que se liguem ao mesmo átomo de carbono, tomados juntos com o átomo de " carbono, podem formar o anel espiro, i.e., um carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído, ou cada combinação de (R20 e R22), (R23 e R24), (R25 e R26), (R27 e R29), (R30 e R31), (R32 e R34), (R35 e R3 ), (R 7 e R ), e (R39e R40), tomados juntos com o átomo vizinho, podem formar um carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
Grupo de substituição S2: hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila inferior opcionalmcnte substituída, arilóxi opcionalmente substituído, heteróciclo opcionalmente substituído, heteróciclo alquila inferior opcionalmente substituída, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquila inferior 5 carbonila opcionalmente substituída, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, cicloalquil alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, álcóxi inferior carbonila opcionalmcnte substituída, arilearbonila opcionalmente substituída, aril alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída oxicarbonila, heterociclocarbonila opcionalmente substituída, heteróciclo alquila inferior carbonila opcionalmente substituída, heterocicloxicarbonila opcionalmente substituída, aminocarbonila opcionalmente substituída, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico 15 opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode sofrer a t intervenção de grupo(s) heteroátomo(s) selecionados de CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R^ é independentemente selecionado do mesmo grupo de substituição que R4), -N= e =N-)
A estereoquímica de um carbono assimétrico representado por * mostra a configuração R- ou S-, ou uma mistura delas)
Em uma forma de realização, cada um de R20 a R40 é 25 preferivelmente hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída (exemplos do substituinte: OH, alcóxi inferior, cicloalquila, alquila inferior tio, alquila inferior sulfenila, grupo heterocíclico, arila, amino opcionalmente substituído (exemplos do substituinte: alquila inferior, acil)), cicloalquila, arila opcionalmente substituída (exemplos do substituinte: OH, alquila inferior), c grupo hetcrocíclico opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização, cada um de R“° a R25, R2' a R3" e R1' a RJ', é preferivelmente hidrogênio, C1-C8 alquila, C6-C14 arila C1-C8 alquila, C6-C14 arila, ou alcóxi.
Em uma forma de realização, cada um de R26, R'1 e R40 é preferivelmente hidrogênio, C3-6 cicloalquila, heteróciclo, ou Cl-8 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3-6 cicloalquila, alcóxi, heteróciclo, heteroarila, C6-14 arila, ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)Ci.8 alquila ou Ci.s alquila.
Formas de realização mais preferidas são mostradas abaixo como exemplo: I) Quando o anel A for A-l, é preferível que 1) Z seja NR26 e R26 e R24, tomados juntos, formem heteróciclo e os outros sejam hidrogênio; 2) Z seja O ou NR’6, (R20 e R22) ou (R23 e R24) tornados juntos, formEm 15 cicloalquila que é substituída por fenila, os outros sejam hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída. II) Quando o anel A for A-2, é preferível que 1) Z seja NR2b e R26 e R24, tomados juntos, formem um heteróciclo e os outros sejam hidrogênio; 2) Z seja ou NR31 e R30 e R31, tomados juntos, formem heteróciclo ZO e os outros sejam hidrogênio ou R27 e R29, tomados juntos, formem cicloalquila e os outros sejam hidrogênio; 3) Z seja O, R27 e R29, tomados juntos, formam cicloalquila, que pode ser condensada com fenila e os outros sejam hidrogênio. R14 e Rx são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila 25 inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, aril alquila inferior opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmentc substituído grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterociclo alquila inferior opcionalmente substituída, heterociclóxi opcionalmente substituído, hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, cicloalquil alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, alcóxi inferior earbonila opcionalmente substituída, arilearbonila opcionalmente substituída, aril alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, heterociclocarbonila opcionalmente substituída, heterociclo alquila inferior earbonila opcionalmente substituída, heterociclóxi earbonila opcionalmente substituída, aminocarbonila opcionalmente substituída, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi opcionalmente substituído por 15 resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode sofrer a intervenção de grupo(s) heteroátomo selecionados de O, S, SO, SO2, NRa (Ra é hidrogênio ou alquila inferior), -N= e =N-). R14 e Rx são, cada um independentemente, preferivelmente hidrogênio, hidroxila, alquila inferior opcionalmente substituída (o substituinte é preferivelmente, por ex., amino, alquila inferior amino, hidróxi, alcóxi inferior) R14 e Rx são preferivelmente hidrogênio.
Uma linha tracejada do composto (1-1) representa a presença 25 ou ausência de uma ligação, desde que, quando a linha tracejada representar a presença de uma ligação, Rx não esteja presente.
O composto (I) inclui os seguintes compostos.
Figure img0055
(em que cada símbolo é como definido acima)
Figure img0056
O anel F significa o mesmo heteróciclo que o anel A, preferivelmente anel de 5 a 7 membros, e os substituintes do anel F são os mesmos que do anel A. Os outros símbolos são como definidos acima.
Figure img0057
em que cada símbolo é como definido acima; Z é O ou NR19; R|' a R" são, cada um independentanente, hidrogênio ou utn grupo selecionado do grupo substituinte S2 acima, ou cada combinação de (R 15 e R]6), (R'7 e R '8), (Rl' e R '8) e (R'8 e R"), tomada junta com O(S) átomo(s) vizinho(s), podem formr um carbÓciclo opcionalmente substituído lO (preferivelmente anel de 5 a 6 membros) ou um heterócico opcionahnente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros); ou cada combinação de (R 15 e R 16) e (R 17 e R 18j tomada juntas, podem formar OXO).
O composto (1-3) é preferivelmente como segue. (1) R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio, m é 1 ou 2; R14 é hidrogênio. (2) ui é 1 ou 2, R é, cada um independentemente, halogêneo, alquila inferior halogenada, alcóxi inferior, álcóxi inferior halogenado, alcóxi 5 inferior alquila inferior, hidróxi alquila inferior, amino opcionalmente substituído alquila inferior (o substituinte é mono ou di alquila inferior, alquila inferior carbonila, ou alquila inferior sulfenil), carbarnoila opcionalmente substituída (o substituinte é mono- ou di- alquila inferior, alquila inferior carbonila, ou alquila inferior sulfenil), resíduo ácido fosfórico, 0) arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquiia substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído ou sulfenilamino opcionalmente substituído por alquila inferior; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R14 é hidrogênio, hidroxila ou alquila inferior opcionalmente substituída por mono- ou di- alquila inferior amino; Z é O ou NR1 ’ (R19 é 15 hidrogênio ou alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquiia substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo ácido 20 fosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída por resíduo ácido fosfórico opcionalmente substituído). (3) R é, cada um independentemente, -F, -CF3, -OMc, -OCF3, - CH2OMe, -CH2OH, -CH2N(Me)2, -CONHMe, -CON(Me)2, -CHsPO(OEt)2, - PO(Om)2, -NHSO2Me, ou -NMeSO2Me; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; m 25 é 1 ou 2; R14 é hidrogênio, hidroxila ou -CH2N(Me)2; Z é O ou NR19 (R19 é hidrogênio ou -CH(Me)2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2PO(OEt)2). (4) R15 e R16 são hidrogênio; R17 e R18 são hidrogênio ou, tomados juntos com o átomo vizinho, formam um carbociclo de 3 a 7 membros; e/ou Z é O ou NH. Este caso preferivelmente também satisfaz (2) ou (3) acima.
Figure img0058
O anel D significa o mesmo heteróciclo que o anel A, preferivelmente anel de 5 a 7 membros, e os substituintes do anel D sào os mesmos que aqueles para o anel A. Os outros símbolos são como definidos acima.
A estrutura do composto (I) tem pelo menos as seguintes características: (1) O heteróciclo condensado, da estrutura principal, é substituído por oxo (=O), hidroxila (OH) e oxo. (2) Um grupo carbamoíla substituído (-CONR’XR2) é ligado à posição vizinha ao grupo oxo do heteróciclo condensado.
A estrutura acima contribui para uma atividade inibitória da integrase notavelmente potente e/ou atividade inibitória do crescimento celular contra vírus, incluindo H1V. Ao contrário, cada uma das estruturas das outras partes, tais como Z1, Z2 e RJ, pode ser de variedade, sendo opcionalmente substituída ou opcionalmente condensada e seu anel condensado é também opcionalmente substituído.
A presente invenção fornece um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto (I). Todos seus possíveis 20 tautômero, isômero geométrico, composto opticamente ativo e racemato estão dentro do escopo da invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um compostos da presente invenção incluem, como sais básicos, por exemplo, sais de metal alcalino, tais como sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, 25 tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de amónio; sais de amina alifática, lais como sais de trimetilaniina, trietilamina, dicicloexilamina, elanolamina, dietanolamina, trietanolamina ou procaina; sais de aralquil amina, tais como sais de N,N-dibenziletilenodiamina; sais de amina heterociclicos aromáticos, tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina on sais de 5 isoquinolina; sais de amónio quaternário, tais como sais de tetrametilamônio, sais de tetraetil amónio, sais de benzi Itrimetilamôn io, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio ou sais de tetrabutilamônio; e sais de amino ácido básico, tais como sais de arginina ou lisina. Os sais ácidos incluem, por exemplo, sais de ácido mineral, Bl tais como cloridreto, sais de sulfato, sais de nitrato, sais de fosfatos, sais de carbonatos, hidrogencarbonatos ou perclorato; sais de ácido orgânico, tais como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sais de ácido tartárico, malatos, sais de citrato, ascorbtos, ácido fórmico; sulfonatos tais como metanossulfonatos, isetionatos, benzenossulfonatos ou p- 15 toluenossulfonatos; e sais de amino ácido acidico, tais como aspartatos ou glutamatos.
Os solvatos de um composto da presente invenção incluem alcoolados e hidratos.
Um processo geral para produzir o presente composto será 20 exemplificado abaixo.
Método de preparar matéria prima [Fórmula química 41 ]
Figure img0059
em que L1 é grupo de partida (p. ex., halogêneo); P1 e P2 são um grupo de proteção hidróxi; P3 é um grupo de proteção carbóxi (p. ex.: alquila inferior ); Ra e Rb são hidrogênio ou um substituinte de um grupo amino)
Exemplos de um grupo de proteção hidróxi (P1, P2) incluem acila (por ex.: acetila, pivaloíla, benzoil), aralquila (por ex.: benzil), alquila inferior (por ex.: metil), alcoxialquila (por ex.: metoximetila, metóxi etil), alquila inferior siiltenila (por ex • metanossulfenil), arilsulfenila (por ex : benzenossulfenila, tolvicnossulfenil), alcoxicarbonila)por ex.: metoxicarbonil) e similares.
Como um grupo de proteção carbóxi (P), alquila inferior (por 5 ex.; metila, etil), e aralquiia (por ex.: benzil) são exemplificados.
(Primeira etapa)
A presente etapa é uma reação para condensar um composto (II) e um composto (III) para sintetizar um composto (IV). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de amidar ácido carboxílico, que é geralmente realizada. Um composto (II) pode ser reagido como é ou pode ser reagido após convertido no correspondente cloreto ácido ou éster ativo. Preferivelmente, a reação é realizada em um solvente adequado, na presença de um agente de condensação.
Como um agente de condensação, dicicloexilcarbodiimida, 15 cloridreto de 1-etiI-3-(3-dimetiIaminopropil)carbodiimida e similares podem ser usados. Se necessário, um reagnte tal como 1-hidroxibenzotriazol e N- hidroxisuccinimida, ou uma base, tal como trietilamina, N-metilamorfolina, e piridina, pode ser adicionada.
Uma temperatura de reação é 0 to 150 °C, preferivelmente 0 temperatura ambiente a 70cC.
Como um solvente de reação, um solvente não-protònico pode ser largamente usado e tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloreto de metileno, clorofórmio e similares são preferíveis.
Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenas 25 de horas, preferivelmente 9 a 17 horas.
(Segunda etapa)
A presente etapa é uma reação para introduzir um grupo hidróxi protegido (OP1) em um composto (IV), para produzir um composto (V). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de alcoxilação, que é geralmente realizada.
Por exemplo, um composto ( V), em que P1 é metila, pode ser sintetizado reagindo-se um composto (IV) com alcóxido metálico (p. ex.: metóxido de sódio).
Uma temperatura de reação é 0 a 200 °C, preferivelmente 80 a 120 °C.
Como um solvente de reação, álcool, dimetilformamida (DMF), e dimetil sulfóxido (DMSO) são exemplificados.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de to horas, preferivelmente 5 a 10 horas.
(Terceira etapa)
A presente etapa é uma reação para proteger um grupo hidróxi de um composto (V), para produzir um composto (VI). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de proteger um grupo 15 hidróxi, que é geralmente realizada. Por exemplo, utilizando-se diisopropil azodicarboxilato ou dietil azodicarboxilato, junto com um álcool e várias fosfinas, um composto (VI), em que P" é alquila, pode ser sintetizado.
Uma temperatura de reação é 0 to 100cC, preferivelmente 0eC à temperatura ambiente.
Como um solvente de reação, THF, tolueno, diclorometano e similares são exemplificados.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 3 horas.
(Quarta etapa)
A presente etapa é uma reação de oxidação de um átomo de nitrogênio de um composto (VI) para produzir um composto (VII). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de oxidação empregando-se um agente de oxidação, que é geralmente realizada.
Uma temperatura de reação é 0 to 100eC, preferivelmente sob  esfriamento gelado à temperatura ambiente.
Como um solvente de reação, clorofórmio, cloreto de metileno, ácido acético e similares são exemplificados.
Exemplos de agente de oxidação incluem ácido metacloroperbenzóico, hidrogênio peróxido e similares. Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 to 5 horas.
(Quinta etapa)
A presente etapa é uma reação para hidroxilar um grupo metila de um composto (VII). Preferivelmente, após acetoxilação por uma reação com um anidrido acético (temperatura de reação: 0 to 150 °C, preferivelmente 120 a 140eC), isto pode ser hidrolisado (por ex.: tratamento com uma base (por ex.: hidróxido de metal alcalino)).
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 0,5 a 2 horas para acetoxilação, e 0,5 a 1 hora para hidrólise.(Sexta etapa)
A presente etapa é uma reação para oxidar um grupo hidróxi de um composto (VIU) para sintetizar um composto (IX).
Uma temperatura de reação é 0 a 150 °C, preferivelmente temperatura ambiente a 70 °C. Como um solvente de reação, clorofórmio e similares são exemplificados.
Como agente de oxidação, dimetil sulfóxido e similares são exemplificados.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 0,1 a 1 hora.
(Sétima etapa)
A presente etapa é uma reação para oxidar um grupo fonnila de um composto (IX), para sintetizar um composto (X). Uma temperatura de reação é 0 a 50°C, preferivelmente esfriamento gelado à temperatura ambiente.
Como um solvente de reação, um álcool e similares são exemplificados.
Como agente de oxidação, hidróxido de potássio e iodo são exemplificados. Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de 5 horas, preferivelmente 0,5 a 3 horas.
(Oitava etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteger uma parte OP" de um composto (X) para sintetizar um composto (XI). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção de um 10 grupo de proteção hidróxi, que é geralmente realizada. " Uma temperatura de reação é 0 a 150 °C, preferivelmente sob esfriamento gelado à temperatura ambiente.
Como um solvente de reação, acetonitrila, cloreto de metileno, THF e similares são exemplificados.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 3 horas.
(Nina etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteger uma parte OP1 de um composto (XI) para sintetizar um composto (I-A). A reação pode ser P tratada preferivelmente com um ácido de Lewis (por ex.: um cloreto de alumínio).
Uma temperatura de reação é 0 a 150°C, preferivelmente 10 a 50°C.
Como um solvente de reação, cloreto de metileno, THF e 25 similares são exemplificados.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 3 horas.
(Décima etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteger uma parte éster (COOP’) de um composto (X) para sintetizar ácido carboxílico (XII). Preferivelmente, hidrólise com um álcali (por ex.: NaOI 1) pode ser realizada.
Uma temperatura dc reaçào é 0 a 150 °C, preferivelmente 10 a 50°C.
Corno um solvente de reaçào, metanol, água e similares são exemplificados.
Um tempo de reaçào é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente alguns minutos a 2 horas.
Acido carboxílico (Xil) pode ser convertido em vários derivados (p. ex., amida).
(Décima-primeira etapa)
A presente etapa é uma reação for reagir um composto (XII) com várias aminas para sintetizar urn composto (XIII). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de amidação de ácido carboxílico que é geralmente realizada e, por exemplo, a reação pode ser realizada como na primeira etapa. Uma temperatura de reação é 0 a 150 °C, preferivelmente temperatura ambiente a 70°C.
Como um solvente de reação, um solvente não-protônico pode ser largamente usado, e tetraidrofurano (THF), 1, 4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloreto de metileno, clorofórmio e similares são preferíveis.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente alguns minutos a 3 horas.
Uma parte amida do composto resultante (XIII) pode ser ainda quimicamente modificada (por ex.: N-alquilação).
(Décima-segunda etapa)
A presente etapa é uma reação for deproteger as partes OP1 e OP de um composto (XIII) para sintetizar um composto (I-B). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção de
um grupo de proteção hidróxi que c geralmente realizada.
Por exemplo, quando cloridreto de piridina é usado. A temperatura de reação é 0 a 200”C, preferivelmente 150 a 180 °C.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de 5 horas, preferivelmente I a 5 minutes.
(Décima-terceira etapa)
A presente etapa é uma reação para desproteger uma parte éster (COOP’) de um composto (XI) para sintetizar ácido carboxílico (XIV). Preferivelmente, hidrólise com um álcali (por ex.: hidróxido de litio) pode ser realizada.
Uma temperatura de reação é 0 a 150°C, preferivelmente 10 a 50°C.
Como um solvente de reação, metanol, água e similares são exemplificados.
Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente alguns minutos a 3 horas.
(Décima-quarta etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteger uma parte OP1 de um composto (XIV) para sintetizar um composto (I-C). A reação pode ser 20 tratada preferivelmente com um ácido de Lewis (por ex.: tribrometo de boro).
Uma temperatura de reação é 0 a 150°C, preferivelmente esfriamento gelado à temperatura ambiente.
Como um solvente de reação, diclorometano e similares são exemplificados. Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de 25 horas, preferivelmente alguns minutos a 5 horas.
O derivado de carbamoilpiridona monocíclica, obtido acima, é derivado em um composto bicíclico pelo seguinte método. (Processo 1) [Fórmula química 42]
Figure img0060
em que R'} X, R\ p's p3 e R4 são como definidos acima, e L2 é grupo de partida tal como halogêneo etc.)
(Décima-quinta etapa)
A presente etapa é uma reação para reagir o composto (XI) ou um composto (XI’) que é um seu tautômero com um composto alila para sintetizar um composto (XV). Um composto (XI') pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método do Exemplo A-l.
A reação é realizada preferivelmente na presença de uma base (por ex.: carbonato de césio). Uma temperatura de reação é 0 a 100 °C, preferivelmente 10 a 40°C. Como um solvente de reação, dimetilformamida e similares são exemplificados. Um tempo de reação é alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 10 horas.
(Décima-sexta etapa)
A presente etapa é uma reação for oxidar um composto (XV) para sintetizar um composto (XVI). Como agente de oxidação, tetraóxido de ósmio e tetraóxido de ósmio de melai alcalino (p. ex., K2OsO4) são exemplificados.
Uma temperatura de reação é 0 a 100 °C, preferivelmente 10 a 40 °C.
Como um solvente de reação, 1,4-dioxano, tetraidrofurano e ^^) similares são exemplificados.
Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 5 horas.
(Décima-sétima etapa)
A presente etapa é uma reação for reagir um composto (XVI) com amina (XVII) para realizar condensação de desidratação para sintetizar um composto (XVIII). Uma temperatura de reação é de 0 a 200 °C, preferivelmente 140 a 180 °C. Como um solvente de reaçào, cloreto de metileno, acetonitrila e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 0,5 a 1,5 horas.
(Décima-oitava etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteger um composto (XV11I) preferivelmente com um ácido para sintetizar um composto (XIX), e pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção convencional de um grupo hidróxio protegido.
Uma temperatura de reação é 0 a 200°C. Como um ácido, cloridreto de piridina, ácido trifluoroacético e similares são exemplificados. Como um solvente de reação, o ácido e iodeto de trimetilsilila são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 15 minutes a 1 hora.
(Décima-nona etapa)
A presente etapa é uma reação para reduzir um composto (XVIII) para sintetizar um composto (XX). Como um agente redutor, H2/Pd -Ce similares são exemplificados. Uma temperatura de reação é 0 a 100 °C, preferivelmente 10 a 30 °C. Como um solvente de reação, dimetilformamida, metanol, tetraidrofurano e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 5 a 20 horas. (Processo 2) O intermediário (XVIII) pode ser também sintetizado por um método mostrado abaixo. [Fórmula química 43]
Figure img0061
(Vigésima etapa)
A presente etapa c uma reação para reagir um composto (XIV) com um composto (XXI) para sintetizar um composto (XXII). A presente reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de amidaçao convencional. Uma temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 0 a 50°C. Como um solvente de reação, dimetilformamida, cloreto de metileno, tetraidrofurano e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 10 horas.
(Vigésima-primeira etapa)
A presente etapa é uma reação para reagir um composto (XXII) com um ácido para realizar desproteção e fechamento de anel intramolecular, para sintetizar um composto (XX1JI). A presente reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção convencional de de desproteger acetal. Uma temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente temperatura ambiente a 80°C. Como um solvente de reação, dioxano, tetraidrofurano e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 0,5 a 1 hora. Como um ácido, ácido clorídrico, e ácido paratoluenossulfônico são exemplificados.
(Vígésima-segunda etapa)
A presente etapa é uma reação para desidratar um composto (XXI11) para sintetizar um composto (XXIV). A presente reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desidratação convencional. Uma temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente temperatura ambiente a 80°C. Como um solvente de reação, acetonitrila, cloreto de metileno e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de 5 horas, preferivelmente 1 a 5 horas, (Processo 3) [Fórmula química 44]
Figure img0062
(Vigésima-terceira etapa)
A presente etapa é uma reação para reagir um composto (XVI) com amina (XXIV) para realizar condensação de desidratação para sintetizar um composto (XXV) de acordo com a etapa décima-sétima ou um método de sintetizar um composto 17-1. Preferivelmente, como um catalisador de reação, um ácido (p. ex., ácido acético) é adicionado e um aparelho de reação de microondas é usado. Uma temperatura de reação é 0 a 200üC, preferivelmente 140 a 180°C. Como um solvente de reação, cloreto de metileno, acetonitrila e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 0,5 a 1,5 horas.
(Vigésima-quarta etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteção de um composto (XXV) preferivelmente com um ácido para sintetizar um compost (XXVI ) de acordo com a décima-oitava etapa, e pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção convencional de um grupo hidróxi protegido.
A temperatura de reação é 0 a 200 °C. Como um ácido, cloridreto de piridina, ácido trifluoroacético e similares são exemplificados.
Como um solvente de reação, os supracitados ácido e iodeto de trimetilsilila são exemplificados.
Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 15 minutes a 1 hora. (Processo 4) [Fórmula química 45]
Figure img0063
(Vigésinia-quinta etapa)
A presente etapa é uma reação para reagir um composto (XIV) com um composto (XXIV) para sintetizar um composto (XXVI1) de acordo com a vigésima etapa.
A presente reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de amidação convencional.
Uma temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 0 a 50°C.
Como um solvente de reação, dimetilformamida, cloreto de metileno, tetraidrofurano e similares são exemplificados. Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 10 horab.
(Vi gés ima-sexta etapa)
A presente etapa é uma reação para reagir ura eomposlo (XXV11) ou um seu tautômero com um composto de alila, para sintetizar um 5 composto (XXVIII) de acordo com a décima-sétima etapa.
Uma reação é realizada preferivelmente na presença de uma base (p. ex.: carbonato de césio).
Uma temperatura de reação é 0 a 100"C, preferivelmente 10 a 40°C.
Como um solvente de reação, dimetilformamida e similares são exemplificados.
Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 1 a 10 horas.
(Vigésima-sétima etapa)
A presente etapa é uma reação for oxidar um compost (XXV11I) para sintetizar um composto (XXIX) de acordo com a décíma-sexta etapa.
Como agente de oxidação, tetraóxido de ósmio e tetraóxido de ósmio de metal alcalino (por ex.: K2OSO4) são exemplificados.
Uma temperatura de reação é 0 a 100°C, preferivelmente 30 a 40°C.
Como um solvente de reação 1,4-dioxano, tetraidrofurano e similares são exemplificados. [0621] Um tempo de reação são alguns minutos a algumas 25 dezenas de horas, preferivelmente 1 a 5 horas.
(Vigésima-oitava etapa)
A presente etapa é uma reação para condensação de desidratação de um composto (XXX) de acordo com a décima-sétima etapa ou um método de sintetizar um composto 17-1. Preferivelmente, como um catalisador de reação, um ácido (por ex.: ácido acético) c adicionado, e uma aparelho de reação de microondas é usado.
Uma temperatura de reação é 0 a 200vC, preferivelmente 140 a 180°C.
Como um solvente de reação, cloreto de metileno, acetonitrila e similares são exemplificados.
Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de horas, preferivelmente 0,5 a 1,5 horas.
(Vigésima-nona etapa)
A presente etapa é uma reação for desproteção de um composto (XXX) preferivelmente com um ácido para sintetizar um composto (XXXI) de acordo com à décima-oitava etapa, e pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção convencional de um grupo hidróxi protegido.
Uma temperatura de reação é 0 a 200°C. Como um ácido, cloridreto de piridina, ácido trifluoroacético e similares são exemplificados.
Como um solvente de reação, os supracitados ácido e iodeto de trimetilsilila são exemplificados.
Um tempo de reação são alguns minutos a algumas dezenas de 20 horas, preferivelmente 15 minutes a 1 hora. (Processo 5)
Um composto (1-3) em que Z é NR111 pode ser sintetizado de acordo com o seguinte esquema de reação, de acordo com o Processo 4. [Fórmula química 46]
Figure img0064
(Processo 10) [Fórmula Química 51 ]
Figure img0065
(em que os respectivos símbolos são como definidos acima)
(Décima-nona etapa)
Um composto (XIV-16) é obtido reagindo-se um composto (XIV) com um reagente amina, de acordo com a trigésima-quinta etapa.
(Quinquagésima etapa)
Um composto (XIV- 17) é obtido submetendo-se um composto (XIV-16) a uma reação de desproteção de acetal geral, de acordo com a quadragésima-quarta etapa.
(Quinquagésima primeira etapa)
Um composto (XIV-18) é obtido (formação do anel D) por desproteção de uma parte P1 de um composto (XIV-14), de acordo com a trigésima-oitava etapa.
A presente invenção fornece ainda vários intermediários (I-P) mostrados abaixo e um processo para prepará-los, bem como um processo 15 para preparar o composto (I) acima mencionado, compreendendo a desproteção do intermediário. (Intermediários)
Figure img0066
(P1 é um grupo de proteção hidroxila; os outros símbolos são como definidos acima)
Compostos preferidos são mostrados abaixo. Cada P1 é um grupo de proteção hidroxila, tal como C6.14arilC|.«alquila (por ex., benzila (=Bn)).
Figure img0067
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos; Rz é Ci. «alquila, C6.14arilC].«alquila, C6.14arila, ou alcóxi; e P1 é C6-i4arilC].8alquila;
Figure img0068
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos; Rz é C], «alquila, C6_]4arilC|_8alquila, C6-i4arila, ou alcóxi; e P1 é C6.14arilC|.«alquila;
Figure img0069
Preferivelmente, em que Rc é um ou dois halogêneos; e P1 é C6.I4arilCi.«alquila;
Figure img0070
Preferivelmente, em que R? é um ou dois halogêneos, Cô-uarilCi-galquila;
Figure img0071
Preferivelmente, em que RL é um ou dois halogêneos; Cô-bjarilCi-galquila;
Figure img0072
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos; C6.i4an]Ci.8alquiia;
Figure img0073
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos; C6-i4arilC].8alquila;
Figure img0074
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos; Rz é Cj- C8alquila; Rzl é hidrogênio, C3.6cicloalquila, heteróciclo ou CrC8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcóxi. heterociclo, heteroarila, C6.i4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C|-C8alquila ou Ci-C8alquila.
Figure img0075
Preferivelmente, em que R' é um ou dois halogêneos; Rz é Cj- 5 C8a]quila; Rzl é hidrogênio, C3.6cicloalquila, heterociclo ou CrC8alquila . opcionalmente substituída por hidróxi, Cj^cicloalquila, alcóxi, heterociclo, heteroarila, C6.l4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C|-C8alquila ou Ci-C8alquila; e P1 é C6.i4arilC|- C8alquila;
Figure img0076
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos, RzI é hidrogênio, C3^cicloalquila, heterociclo, ou CrC8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcóxi, heterociclo, heteroarila, C6. 14arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por - C(O)Ci-C8alquila ou CrC8alquila; e P1 é Có-i4Ci-C8alquila;
Figure img0077
Preferivelmente, em que Re é um ou dois halogêneos, RZ1 é hidrogênio, C3^cicloalquila, heterociclo, ou CrC8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcóxi, heterociclo, heteroarila, C6_ I4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por - C(O)C]-C8alquila ou CrC8alquila; e P1 é C6.14C]-C8alquila;
Figure img0078
Preferivelmente, em que Rc é halogêneo; e P1 é C6.uariiC|- C8alquila;
Os intermediários acima, compostos (I-20a), (I-20b), (1-21 a), (1-2lb), (I-22a), (l-22b), (I-23a), (1- 23b), (I-24a), (I-24b), (1-25), (1-26), ou (1-27), podem ser preparados condensando-se um composto de fórmula:
Figure img0079
em que Re é um ou dois halogêneos; e R50 é C^alquila; com cada amina mostrada abaixo, respectivamente:
Figure img0080
em que Rz é Ci_8alquila, C6-14arilC].8alquila, C6-14arila, ou alcóxi;
Figure img0081
em que R7 é C,.8alquila, C6.i4arilC|-C8alquila, C6.)4arila ou alcóxi;
Figure img0082
em que R' C]-C8alquila; R'1 é hidrogênio, C3-6cicloa]quila, heteróciclo ou C j-C8alquila opcionalmente substituida por hidróxi, C3 ^cicloalquila, alcóxi, heteróciclo, heteroarila, C6-i4arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C]-C8alquila ou Ci. galquila;
Figure img0083
em que Rz C]-C8alquila; Rzl é hidrogênio, C3.()cicloalquila, heteróciclo ou C|-Cgalquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3. ^cicloalquila, alcóxi, heteróciclo, heteroarila, C6.14arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)C]-C8alquila ou C|. 8alquila;
Figure img0084
em que RZ1 é hidrogênio, C3_6cicloalquila, heteróciclo ou Cr C8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcóxi, heteróciclo, heteroarila, Cs.narila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por -C(O)Cj-C8alquila ou C]-C8alquila;
Figure img0085
em que Rzl é hidrogênio, C3.6cicloalquila, heteróciclo ou Cj- C8alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C3.6cicloalquila, alcóxi, heteróciclo, heteroarila, C3.1 «arila ou amino, em que dito amino pode ser opcionalmente substituído por-C(O)Ci-C8alquila ou Ci-C8alquila;
Figure img0086
A condição para a condensação acima é ilustrada abaixo, por exemplo.
Exemplos do solvente incluem halocarbonos, tais como diclorometano, dicloroetano e ácido acético.
A temperatura de reação é preferivelmente, 0 a 200 "C, mais preferivelmente, 50 a 170°C.
O tempo de reação é usualmente diversos minutos a diversas horas.
Os intermediários acima, (I-20a), (l-20b), (1-21 a), (1-2 lb), (1- 22a), (l-22b), (I-23a), (l-23b), (I-24a), (l-24b), (1-25), (1-26), ou (1-27) podem ser desprotegidos para fornecer cada composto desprotegido correspondente, H) em que P1 é hidrogênio, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que são w abrangidos dentro do escopo do composto (I) da presente invenção.
Além disso, o presente composto obtido acima pode ainda ser quimicamente modificado para sintetizar outro composto. Além disso, quando há um grupo funcional reativo (p. ex.: OH, COOH, NH2) em uma parte da 15 cadeia lateral etc. na reação acima, o grupo pode ser protegido antes da reação e pode ser desprotegido após a reação, se desejado.
O presente composto é útil, por exemplo, como um medicamento, tal como um medicamento anti-vírus. O presente composto tem uma ação inibitória notável sobre a integrase de um vírus. Portanto, pode-se 0 esperar que o presente composto tenha efeito preventivo ou terapêutico para várias doenças derivadas de um vírus que produza pelo menos integrase e seja cultivado na infecção de uma célula animal e seja útil como um agente inibidor da integrase para retrovirus (p. ex., HIV-I, HIV-2, HTLV- 1, S1V, FIV etc.), e seja útil como um medicamento anti-HIV etc.
Além disso, o presente composto pode ser usado em terapia de uso conjunto combinando-se um medicamento anti-HIV, tendo diferente mecanismo de ação, tal como um inibidor da transcriptase inversa e/ou um agente inibitor da protease. Particularmente, um inibidor da integrase não é atualmente comercializado e é útil para uso em terapia de uso associado, combinando-se o presente composto com um inibidor da transcriptase inversa e/ou um inibidor da protease.
Ademais, o uso acima inclui não somente o emprego como unia mistura médica para anti-HIV, mas também uso como um agente de 5 utilização associada para aumentar a atividade anti-HIV de outro medicamento anti-HIV, tal como terapia de coquetel.
Além disso, o presente composto pode ser usado a fim de evitar infecção por um vetor de retrovirus por espalhamento dentro de um tecido que não um tecido objetivo, no uso de um vetor de retrovirus baseado J 0 em HIV ou MLV no campo de terapia genética. Particularmente, quando uma w célula é infectada com um vetor in vitro e a célula é retornada para dentro de um corpo, se o presente composto for administrado antecipadamente, infecção extra pode ser evitada em um corpo.
O presente composto pode ser administrado oral ou 15 parenteral mente. No caso de administração oral, o presente composto pode ser também usado como uma preparação convencional, por exemplo, como qualquer forma de dosagem de um agente sólido, tal como tabletes, pós, grânulos, cápsulas e similares; um agente aquoso; uma suspensão oleosa; ou um agente líquido, tal como xarope e elixir. No caso de administração 0 parenteral, o presente composto pode ser usado como uma suspensão aquosa ou oleosa injetável ou um uma gota nasal. Em sua preparação, excipientes convencionais, aglutinantes, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleosos, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, estabilizantes e similares podem ser arbitrariamente usados. Como um medicamento anti- 25 HIV, particularmente um agente oral é preferível. Uma preparaçãod a presente invenção é preparada combinando-se (p. ex., misturando-se) uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Uma dose da presente invenção é diferente, dependendo de um método de administração, idade, peso e condição do paciente e da espécie de doença e, usualmente, no caso de administração oral, cerca de 0,05 mg a 3000 mg, preferivelmente cerca dc 0,1 mg a 1000 mg podem ser administrados por adulto por dia, se necessário, dividindo-se a dose. Além disso, no caso de 5 administração parenteral, cerca de 0,01 mg a 1000 mg, preferivelmente cerca de 0,05 mg a 500 mg são administrados por adulto por dia.
Exemplos são mostrados abaixo.
Exemplo A-l) 4-fluoro-benzilamida do ácido 9-hidróxi-2-2-metóxi-etil)-l,8-dioxo-1,8-diidro-2FI-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamída do ácido 9-Hídróxi-2-(2-metóxi-etil)-1,8-dioxo-l ,3,4,8-tetraídro-2H-pirid[ l,2-a]pirazino-7-carboxílico [Fórmula quimica 52]
Figure img0087
Figure img0088
1) Maltol 1 (189 g, 1,5 mol) foi dissolvido em dimetilformamida (1890 ml) e brometo de benzila (184 ml, 1,5 mol) foi adicionado. Após a solução ter sido agitada a 80°C por 15 minutos, carbonato de potássio (228 g, 1,65 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 5 hora. Após a solução de reação ter sido esfriada à temperatura ambiente, um sal inorgânico foi filtrado e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Ao sal inorgânico novamente precipitado foi adicionado tetra-hidrofurano (1000 ml), este foi filtrado e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida para obter- h se o produto bruto (329 g > 100%) de 3-benzilóxi-2-metil-piran-4-ona 2 como 10 um óleo marrom. NMR (CDCI3) δ: 2,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J= 5,6Hz), 7,29-7,41(5H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,6Hz). 2) O composto 2 (162,2 g, 750 mmol) foi dissolvido em etanol (487ml), e amónia aquosa (28%, 974 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 6N (150 ml, 900 mmol) foi adicionada. Após a solução de reação ter sido agitada a 90°C por 1 hora, esta foi esfriada sob esfriamento com gelo e cloreto de amónio (58 g, 1080 mmol) foi adicionado. À solução de reação foi adicionado clorofórmio, este foi extraído e a camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, isopropil álcool e dietil éter foram adicionados ao resíduo e cristais precipitados foram filtrados para obter-se 3-benzilóxi-2-metil-j H-piridina-4-one 3 (69,lg, 43%) como um cristal amarelo pálido. NMR (DMSO-d6) δ: 2,05(311, s), 5,04(211, s), 6,14 (1H, d, J = 7,0Hz), 7, 31-7,42 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,2Hz), 11,29 (1H, brs). 3) O composto 3 acima (129 g, 599 mmol) foi suspenso em acetonitrila (1300 ml), e imida do ácido N-bromossuccínico (117 g, 1,659 mmol) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por 90 minutos. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetonitrila e dietil éter para obter-se 3-benzilóxi-5-bromo-2-metil-piridina-4-ol 4 (154 g, 88%) como um cristal incolor. NMR (DMSO-d6) δ: 2,06 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8, 03 (1H, d, J=5,5Hz), 11,82 (1H, brs). 4) Em uma solução do composto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de paládio (13,4 g, 60 mmol) e l,3-bis(difenilfosfino)propano (30,8 g, 516 mmol) in dimetilformamida (660 ml) foram adicionados metanol (264 ml) e trietilamina (210 ml, l,5mol) em temperatura ambiente. O interior de um vaso de reação foi substituído por monóxido de carbono e o material foi agitado em temperatura ambiente por 30 minutos e agitado a 80 graus por 18 horas. Um vaso em que acetato de etila (1500 ml), uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa (1500 ml) e água (1500 ml) tinham sido adicionados foi agitado sob esfriamento com gelo e a solução de reação foi adicionada. Os precipitados foram filtrados e lavados com água (300 ml), acetato de etila (300 ml) e dietil éter (300 ml) para obter-se metil éster do ácido 5-benzilóxi- 4-hidróxi-6-metil-nicotínico 5 (44,9 g, 55%) como um cristal incolor. NMR (DMSO-d6) δ: 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7 33-7,42 (5H, m), 8,07 (lH,s). 5) Após uma solução do composto 5 (19,1 g, 70 mmol) em anidrido acético (I 34 ml) ter sido agitada a 130 °C por 40 minutos, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se metil éster do ácido 4- acetóxi-5-benzilóxi-6-metil-nicotinico 6 (19,9 g, 90%) como um cristal colorido cor de carne. NMR (CDCh) Ô: 2,29 (3H, s), 2, 52 (3H, s), 3, 89 (311, s), 4, 98 (2H, s), 7, 36-7,41 (5H, m), 8,85 (1H, s). 6) Em uma solução do composto 6 (46,2 g, 147 mmol) em clorofórmio (370 ml) foi adicionado ácido metacloroperbenzóico (65%) (42,8 g, 161 mmol) em porções sob esfriamento com gelo e agitados em temperatura ambiente por 90 minutos. A solução de reação foi adicionada uma solução de carbonato de potássio 10% aquosa e esta foi agitada por 10 minutos, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução de carbonato de potássio 10% aquosa, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter-se metil éster do ácido 4-acetóxi-5-benzilóxi-6- metil-l-óxi-nicotínico 7 (42,6 g, 87%) como um cristal incolor. NMR (CDCI3) δ: 2,30 (3H, 6), 2,41 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,37-7,39 (5H, m), 8,70 (1H, s). 7) Em anidrido acético (500 ml), que tinha sido aquecido para agitar a 130 °C foi adicionado o composto 7 (42,6 g, 129 mmol) durante 2 minutos, e agitado por 20 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se metil éster do ácido 4-acetóxi-6-acetoximetil-5- benzilóxi-nicotínico 8 (49,6 g, >100%) como um óleo preto. NMR (CDCh) δ: 2,10 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,07 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1H, s). 8) Em uma solução do composto 8 (46,8 g, 125 mmol) em metanol (140 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2N (376 ml) sob esfriamento com gelo e isto foi agitado a 50 °C por 40 minutos. À solução de reação foram adicionados dietil éter e ácido clorídrico 2N sob esfriamento com gelo e cristais precipitados foram filtrados. Os cristais resultantes foram lavados com água e dietil éter para obter-se ácido 5- 5 benzilóxi-4-hidróxi-6-hidroximetil-nicotínico ácido 9 (23,3 g, 68%) como um cristal incolor. NMR (DMSO-d6) Ó: 4,49 (2H, s), 5,19 (2H. s), 5.85 (1H, brs), 7,14-7,20 (2H, m), 7 33-7,43 (7H, m), 8,30 (1H, s), 10,73 (1H, t, J=5,8Hz), 11,96 (1 H, brs). 9) Em uma solução do composto 9 (131 g, 475 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 g, 1140 mmol) e 1-hidróxibenzotriazol (128 g, 950 mmol) in dimetil formam ida (1300 ml) foi adicionada 4-fluorobenzilamina (109 ml, 950 mmol), e isto was agitado a 80°C por 1,5 horas. Após a solução de reação ter sido esfriada à temperatura 15 ambiente, ácido clorídrico foi adicionado, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de carbonato de potássio aquosa, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa e uma solução de cloreto de sódio aquosa e secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se uma mistura (175 g) de 10 e 11. A mistura resultante foi dissolvida em ácido acético (1050 mi) e água (1050 ml) e zinco (31,1 g, 475 mmol) foram adicionados, seguido por aquecimento ao refluxo por 1 hora. Após a solução de reação ter sido esfriada à temperatura ambiente, uma solução de carbonato de potássio 10% aquosa foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado 25 com uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa e secada com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido destilado sob pressão reduzida, este foi lavado com dietil éter para obter-se amida do ácido 5-benzilóxi-N-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-6- hidroximetil-nicotínico 10 (107 g, 59%) como um cristal incolor.NMR (DMSO-d<í) δ: 4,45 (2H, d, .1=4, 3Hz), 4,52 (2H, d, .1=5,8Hz). 5,09 (2H, s), 6,01 lH,brs), 7,36-7,43 (5H, m), 8.31 (1H, s), 12,63 (1H, brs). 10) Após bióxido de manganês (49 g) ter sido adicionado a uma suspensão do composto 10 (9,8 g, 25,6 mmol) em clorofórmio (490 ml), 5 a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a solução de reação ter sido agitada a 60 °C por 20 minutos, filtragem por Celite foi realizada e esta foi lavada com clorofórmio aquecido a 50 °C. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida para obter-se amida do ácido 5-benzilóxi-N-(4- fluoro-benzil)-6-fomiil-4-hidróxi-nicotínico 12 (8,2 g, 84%) como um cristal amarelo pálido. NMR (DMSOd6) δ: 4,53 (2H, d, J=5,8Hz), 5,38 (2H, s), 7,15- 7,21 (2H, m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,35 (1H, t, .1=5,8Hz), 12,49 (1H, brs). 11) Em uma solução aquosa (105 ml) de clorito de sódio (7,13 15 g, 78,8 mmol), e ácido sulfâmico (7,65 g, 78,8 mmol) foi adicionada uma uma solução do composto 12 (15, 0 g, 39,4 mmol) em tetraidrofurano (630 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente for 1 hora. Após água (2500 ml) ter sido adicionada à solução de reação, cristais precipitados foram filtrados. Lavagem com dietil éter propiciou 3-benzilóxi- W 5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-hidróxi-piridina-2-ácido carboxílico 13 (14,0 g, 90%) como um cristal incolor. NMR (DMSO-d6) δ: 4,52 (2H, d, J=5,8Hz), 5,13 (2H, s), 7,14- 7,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7, 47-7,49 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=4,5Hz), 10,44 (1H, t, J=5,9Hz), 12,47 (1H, brs). 12) Uma solução do composto 13 (198 mg, 0,500 mmol), cloridreto de I-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0,600 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol) in dimetilformamida (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente for 1,5 horas. Em seguida, metanol (3ml) e trietilamina (353 pl, 1,10 mmol) foram adicionados e a mistura foi quecida ao refluxo por 1,5 horas. A solução de reaçào foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, uma solução de ácido cítrico 10% aquosa e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi 5 destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com dietil éter para obter-se metil éster do ácido 3-benzilóxi-5-(4-fluoro-bmzilcarbamoil)-4- hidróxi-piridino-2-carboxílico 14(141 mg, 69%) como um cristal incolor. NMR (DMSO-d()) δ: 3,85 (3H, s), 4,52 (2H, d, >6,0Hz), 5,15 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33 (1H, s), 1O,41(1H, t, J=6,0Hz), 12,59 (1H, brs). 13) Após 3-bromopropcno (2,15 ml, 24,8 mmol) ter sido adicionado a uma solução do composto 14 (6,79 g, 16,5 mmol), e carbonato de césio (8, 09 g, 24,8 mmol) em dimetilformamida (54 ml), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. A reação de solução foi adicionada uma solução de cloreto de amónio aquosa e esta foi extraída com acetato de etila, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com dietil éter, para obter-se metil éster do ácido l-alil-3-benzi!óxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-oxo-1,4-θ diidro-piridin-2-carbóxi 15 (6,15 g, 83%) como um cristal incolor. NMR (CDCI3) δ = 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, d, >6,0Hz), 4, 60 (2H, d, >6,01 lz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,80-5,93 (1H, m), 6,98- 7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (7H, m), 8,45(1 H, s), 10,41 (1H, m). 14) Em uma solução do composto 15 (7,6 g, 16,9 mmol) em 1, 4-dioxano (228 ml) foi adicionada uma solução aquosa (38 ml) de diidrato de osmato de potássio (372 mg, 1,01 mmol), e metaperiodato de sódio (14,5 g, 67,6 mmol) foi ainda adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi adicionada a em um recipiente em que acetato de etila (300 ml) e água (300 ml) tinham sido adicionados, enquanto agitando. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de sulfito hidrogenado de sódio 5% aquosa c uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, c secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com dietil éter para 5 obter-se metil éster do ácido 3-bonzilóxi-5-(4-fluoro-bcnzilcarbamooil)-4- oxo-l-(2-oxo-etil)-l ,4-diidro-piridina-2-carboxílico 16 (5,39 g, 71%) como um cristal incolor. NMR (CDCIj) δ: 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,9Hz), 4,87 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,40 (7H, m), 8,39 (I H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s). 15) Em uma solução do composto 16 (400 mg, 0,884 mmol) em cloreto de metileno (12 ml) foram adicionados 2-metoxietilamina (77 ul, 0,884 mmol) e ácido acético (18 ul), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Em seguida, a reação foi realizada a 140 °C por 30 minutos em um aparelho de reação de microondas. O solvente foi destilado 15 sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a a cromatografia de coluna de gel de sílica, e as frações eluindo com tolueno-acetona foram concentradas sob pressão reduzida para obter-se 4-fluro-benzilamida do ácido 9-benzilóxi- 2-(2-metil-etil)-l, 8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[l,2-a]pirazino-7-carboxílico 17-1 (226 mg, 54%) como um sólido amarelo. NMR (CDCh) δ: 3,35 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=5,lHz), 3,97 (2H, t, J=4,5Hz), 4,63 (2H, d, J=5,7Hz), 5,28 (2H, s), 6,56 (2H, m), 7, 01 (2H, t, J=8,7Hz), 7,38-7,30 (511, m), 7,65 (2H, d, J=6,6Hz), 10,63 (1H, s). 16) Ao composto 17-1 (140 mg, 0,293 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,4 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi 25 agitada at 0 °C por 5 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e este foi diluído com clorofórmio, e adicionado água gelada. Este foi lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, uma solução de ácido cítrico 10% aquosa e água, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado com cloreto de metileno etanol para obter-se o Exemplo A-l (89 mg, 79%) como um cristal amarelo, ponto de fusão: 223-224 UC NMR (DMSO-dβ) δ: 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, t, J-5,4Hz), 3,92 5 (2H, t, J=5,lHz), 4,53 (2H, d, J=5,7Hz), 6,87 (1 H, d, 6,3Hz), 7,14 (2H, t,J=9,0Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 7,470 EI, d, J=6,0Hz), 8,77 (1H, s), 10,56 (1H, t, J=6,0Hz), 12,00 (1H, brs). 17) O composto 17-1 (157 mg, 0,329 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (18 ml) e metanol (1 ml), 10% pó de paládio-carbono (31 Qp mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas sob a atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada com Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, este foi filtrado com Celite novamente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com cloreto 15 de metileno-metanol para obter-se o Exemplo B-l (66 mg, 52%) como um cristal marrom, ponto de fusão: 197-199 °C NMR (DMSO-d6) δ: 3,27 (3H, s), 3, 55 (2H, t, J=5,lHz), 3,68 (2H, t, J=5, 1Hz), 3,79 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=5, 7Hz), 7,15 (2H, t, J=8,7Hz), 7,32-7,37 (2H, m), 8,38 (1 H, s), 10,46 (1H, t, >5,4 Hz), 12,41 K (lH,s). Example C-l [Fórmula química 55]
Figure img0089
1) Um composto 33 foi sintetizado usando-sc, I- aminomctilciclopentanol hidroxictilamina de acordo com um método de sintetizar um composto 17-J. IH-NMR (CDCh) Ô: 1,30-1,80 (10H, m), 3,47 (1 H, d, 5 J=ll,4Hz), 3,61 (1H, d, >[l,4Hz), 3,80-3,95 (1H, m), 4,30 (1H, dd, >14,7, 3,0Hz), 4,60 (2H, d, >5,7Hz), 5,17-5,23 (2H, m), 5,39 (1H, d. >9,9 Hz), 6,95-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,58 (2H, d, >7,2Hz), 8,41 (1H, s), 10,40(11, s). 2) Um composto 33-2 foi sintetizado usando-se, I hidroxietilamina de acordo com um método similar. (Composto 33-2) 4-fluorobenzilamida do ácido 5-Benzilóxi-4,6-dioxo- 2,3,4,6,9,9a-hexaídro-l-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta|b]naftaleno-7-carboxílico 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,48-3,58 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, • . 15 m), 3,97-4,10 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,46-4,66 (2H, m), 4,85 (1H, dd,>12,3, 3,5Hz), 5,40 (1H, d, >10,2Hz), 6,18 (1H, d, >10,2Hz), 5,28 (1H, dd, >10,2, 3,2Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50-7,73 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,22 (1H, m). 3) Exemplo C-l foi sintetizado usando-se um composto 33, de 20 acordo com o método do Exemplo sintetizante A-L Ponto de fusão: >300°C 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10-1,60 (10H, m), 3,25 (1H, d, >ll,4Hz), 3,37 (1H, d, >11,4Hz), 3, 76 (IH, t, >10,5Hz), 4,30 (2H, d, >5,8Hz), 4,66 (1H, dd, >12,2, 3,8Hz), 5,22 (1H, dd, >3,8, 10, 4Hz), 6,90- 25 6,96 (2H, m), 710-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, s), 10,10 (1H, brs), 11,32 (1H,brs). Os seguintes compostos foram sintetizados usando-se método similar. Example C-2) Kio 4-fluorobenziiamida do ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-l-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta[b]naftaleno-7-carboxílico Ponto de fusão: 272-274 °C 1 H-NMR (DMSO-dó) Ô: 3,59-3,67 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, 5 m), 3,98-4,10 (2H, m), 4 27-4 35 (1H, m), 4 52 (2H, d, J=7,2Hz), 4, 92 (1H, dd, J=12 3, 12 3Hz), 5,27 (1H, dd, J=3,6, 9,9Hz), 7,11-7 26 (2H, m), 7,30- 7,40 (2H, m), 8,49 (1H, s), 10,32 (1H. t, J=5,6Hz), 11,53 (1H, s). Exemplo C-3) 4-fluorobenzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-l -oxa-4a,8a-diazaantraceno-7-carboxílico ponto de fusão 259 °C 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,67 (1H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 3,25 (1H, td,J=12,8, 3,5Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=ll,4, 4,2Hz), 4,44-4,57 (5H, m), 5,28 (1H, t, J=3,8Hz), 7,13-7,1 (2H, m), 7,33-7,37 < 15 (2H, m), 8,51 (lH,s), 10,36 (1H, t, J=6,0Hz), 12,47 (lH,s). Exemplo C-4) 4-íluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-isopropil-4,6- dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-lH-3,3a,8a-triaza-ciclopenta[b]naftaleno-7- t carboxílico Ponto de fusão: 232-234°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, 6,6Hz), 1,14 (3H, d, 6,6Hz), 2,79-3,66 (5H, m), 3,82 (1H, t, 10,8Hz), 4,51 (3H, m), 4,90 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0Hz), 7,34 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10,39 (1H, t, 5,4Hz), 11,60 (lH,s). Exemplo C-5) 4-fluro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-lH-l,3a,8a-triaza-ciclopenta[b]naftaleno-7-carboxílico Ponto de fusão: 256-258 °C NMR (DMSO-d6) δ: 3,00-3,55 (5H, m), 3,96 (1H, t, 11,4Hz), 4,52 (2H, d, 11,7Hz), 4,76 (2H, m), 7,16 (2H, 6, 8,7Hz), 7,35 (2H, m), 8,48 {d (HI, s), 10,42 (HI, I, 5,4Hz.), 11,91 (3 II, s). Exemplo C-6) 4-fluorobenzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo- l,2,3,4,6,9,9a,IO-ociaídro-l,4a,8a-triaza-antraceno-7-carbóxilico Ponto de fusão: 255°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,60 (IH, s), 2,75-3,16 (4H, m), 4,52 (2H, d, 6,0Hz), 4,13-4,68 (4H, m), 7,16 (2H, 9,0Hz, t), 7,34 (2H, m), 10,42 (1H, s), 10,44(IH, 6,0Hz, t) 12,81 (1H, s). Exemplo C-7) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(2-Dietilamino-etil)-5- hidróxÍ-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-IH-1,3a,8a-triaza- ciclopenta[b]naftaleno-7-carboxílico Ponto de fusão: 186-187 °C NMR (DMSO-dó) δ: 0,97 (6H, t, 7,2Hz), 2,42-2,91 (10H, m), 15 3,44-3,87 (5H, m), 4,23 (1H, m), 4,51 (2H, d, 5,7Hz), 5,00 (1H, m), 7,16 (2H,t, 9,0Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,43 (3 H, s), 10,39 (1H, t, 5,7Hz), 11,81 (IH, s) Exemplo C-8) 4-fluoro-benziJamida do ácido l-Hidróxi-2,11- dioxo-2,5,5a,7,8,9,l 0,11 -octaídro-6-oxa-4a, 1 Oa-diaza-cicloeptanaftaleno-3- carboxílico Ponto de fusão 242-244 °C NMR (DMSO-d*) δ: 1,40-2,00 (4H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,66-3,77 (2H, m), 4,14-4,23 (IH, m), 4,38-4,41 (1 H, m), 4,52 (2H, d, 6,3Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 5,34 (1H, brs), 7,15 (2H, t, 9,0Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,39 (3H, brs), 12,14 (1H, s). Exemplo C-9) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(2-hidróxi-etil)-6,- !0-dioxo-I,2,3,4,6,9,9a,10-octaídro-3,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico NMR (DMSO-dJ δ: 1,58-1,80 (IH, m), 2,70-3,60 (7H, m), 4,40-4,54 (6H, m), 4,77-4,82 (IH, m), 7,15 (2H, t, 9,0Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,43 (1H, brs), 12,57 (1H, s). Exemplo C-10) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Hidróxi-2,11-dioxo- 2,5a,6,7,8,9,10,11 -octaidro-5H-4a.6,10a-triaza-cicloepta[b]naftaleno-3- carboxilico Ponto de fusão: 256°C NMR (DMSOd6) δ: 1,47-3,77 (4H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,26-4,40 (214, m), 4,52 (2H, d, J-6,0Hz), 7,15 (2H, 6, 8,8Hz), 7,33-7,36 (2H, m), 8,43 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=6,0Hz), 12,68 (1H, s). Exemplo C-l 1) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(2-metóxi-etil)- 6,10-dioxo-l ,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: 147°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,56-1,74 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,66-3,10 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,39 (2H, m), 4,37-4,52 (5H, m), 4,73- 4,80 (1H, m), 7,15 (2H, t, 8,8Hz), 7,33-7,37 (214, m), 8,56 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0Hz), 12,62 (114, s). Exemplo C-l2) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(2-isopropóxi-etil)- 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: 151 °C NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (6H, dd, J=4,0, 6,0Hz), 1,56-1,67 (2H, m), 2,63-2,58 (114, m), 2,74-3,04 (414, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,52 (314, m), 4,41-4,59 (5H, m), 4,79-4,83 (1H, m), 7,15 (2H, 6, 8,8FIz), 7,34-7,36 (2H, tn), 8,58 (1H, s), 10,40 (lH,t, J=6,0Hz), 12,56 (1H, s). Exemplo C-l3) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-3,3-dimetil-6,10- dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 275-277uC NMR (DMSO-d6) δ: 2,97 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,00-3,18 (311, m), 4,45-4,56 (5IL m). 5,16 (III. s). 7.15 (211, t,J—9Hz). 7,35 (2U, dd, J~5,4Hz, 8,7Hz), 8,51 (1H, s), 10,36 J=6,7Hz), 12,4 (1H, s). Exemplo C-14) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Cicloexil-5-hidróxi-6,10- dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octa-hidro-l,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 275-277°C NMR (DMSO-dó) Ô: 1,22-1,76 (2H, m), 2,50-3,02 (3H, m), p0 4,45 (4H, m), 4,52 (2H, s), 4,78 (1H, d, J=13,2Hz), 7,16 (2H, t, J=8,7Hz), 7,35 (2H, dd, J=5,7Hz, 8,4Hz), 8,62 (1H, s), 10,52 (1H, s), 12,55 (1H, s). Exemplo C-15) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-isopropil-6,10- dioxo-1,2,6,4,6,9,9a, 10-octa-hidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 220°C NMR (DMSO-dó) δ: 0,94 (6H, d, J=9,6Hz), 1,53-1,67 (2H, m), 2,92-3,30 (3H, m), 4,32-4,40 (4H, m), 4,52 (2H, d, J-5,7Hz), 4,89 (3 H, d, J=14,lHz), 7,16 (2H, t, J=9,0Hz), 7,36 (2H, dd, J=6,3Hz, 9,0Hz), 8,6 1 (1H, I s), 10,46 (lH,s), 12,55 (1H, s). 20 Exemplo C-16) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-3,3-dimetil-6,10- dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octa-hidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 280°C NMR (DMSO-d6)δ: 0,87 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,59-3,15 (6H, 25 m), 4,09-4,57 (6H, m), 7,14 (2H, d, J=9,0Hz), 7,34 (2H, dd, J=5,4Hz, 8,4Hz), 8,42 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,77 (1H, s). Exemplo C-17) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(2-morfolin-4-il-2- oxo-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octa-hidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- 97 carboxílico Ponto de fusão: 140 °C NMR (DMSO-dJ δ: 1.60 (2H, m), 2,91-3,62 (13H, m), 4,4 1 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=4,8Hz), 4,80 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,7Hz), 7,34 5 (2H, m), 8,44 (1H, s), 10,43 (1H, s), 12,54 (H, s). Exemplo C-l 8 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(3-Acetilamino-propil)-5- hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-l ,4a, 8a-triaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 177-178 °C NMR (DMSOdé) δ: 1,74 (3H, s), 1,49-2,98 (9H, m), 3,60 (III, s), 4,25-4,65 (7H, m), 7,34 (2H, t, J=8,4Hz), 7,34 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,60 (1H, s). Exemplo C-l 9) 4 15 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Dimetilcarbamoilmetil-5- hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 190 °C NMR (DMSO-cU) δ: 1,60 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,83 (3H, s), W 2,90-3,59 (5H, s), 4,46 (2H, m), 4,51 (2H, d, 5,7Hz), 4,80 (1H, d, d=14,4Hz), 4,98 (1 H, s), 7,16 (2H, t, J=8,4Hz), 7,34 (2H, m), 8,54 (1H, s), 10,42 (H, s). Exemplo C-20) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(3- metanossulfenilamino-propil)-6,10-dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaídro-l,4a,8a- 25 triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 176 °C NMR (DMSOd6) δ: 3,54-1,75 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,30-3,04 (8H, m), 4,45 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=6,6Hz), 4,75 (H, d, J=13,2Hz), 6,91 (1H, t, J=5,6Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8Hz), 7,36 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,41 (1H, 1, J—5,6Hz), 12,58 (I H, s). Exemplo C-21) 4-iluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-2-metil-6,10-dioxo- 3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-l-oxa-4a,8a-dizazaantraceno-7-carboxílico 5 NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=6,0Hz), 1,55-1,78 (2H, m), 3,21 (114, td, J=12,9, 3,7Hz), 3,89-4,00 (IH, m), 4,16 (IH, dd, J=13,8, 3,9Hz), 4,34 (IH, dd, J- 13,8, 3,9Hz), 4,60 (2H, d, J= 6,0Hz), 4,71 (IH, ddd, J=13,5, 4,8, 1,8Hz), 5,08 (IH, t, J=3,9Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 8,32 (IH, s), 10,41 (IH, brs), 12,41 (1H, br s). Exemplo F-l) 4-Piuoro-benzilamida do ácido 5-3-hídróxi-l-isobutil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-lH-l,3a,8a-Triazaciclopenta[b] naftaleno-7- carboxílico [Fórmula química 59]
Figure img0090
1) De acordo com um método de sintetizar um composto 17-1,o produto bruto purificado (503 mg) de um composto 48 foi obtido em uma produção de 82% de um composto 16 (600 mg). 2) Em uma solução de um composto 48 (1 00 mg, 0,22 mmol), isobutilaldeído (39 pl, 0,432 mmol) e ácido acético (25 pl, 0,432 mmol) em 20 diclorometano (4 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (92 mg, 0,432 mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Além disso, isobutilaldeído (20 pl) e triacetoxiboroidreto de sódio (46 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Na solução de reação foi adicionada água, esta foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com uma solução 5 de bicarbonato de sódio saturada aquosa. Após secagem, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e este foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica. Um composto 49 (87 mg) foi obtido como um cristal incolor em uma produção de 78%. 1H-NMR (CDC13) δ: 0,96 (3H, d, J=6,6Hz), 0,97 (3H, d, p J=6,3Hz), 1,72-1,86 (1H, m), 2,25-2,41 (2H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,69-3,76 (2H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=9,9, 2,7Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J=15,3, 5,1Hz), 4,64 (1H, dd, >14,7, 5,1Hz), 5,20 (1H, d, >9,9Hz), 5,38 (1H, d, >9,9Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,28-7,36 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 8,40 (1H, s), 10,44 (1H, br s). 3) De acordo com o método da etapa 37) do Exemplo B-l, um composto F-I (43 mg) foi obtido em uma produção de 64% de um composto 49 (81 mg). 1H-NMR (DMSO-d^) δ: 0,90 (3H, d, J=6,4Hz), 0,91 (3H, d, >6,0Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 2,24-2,39 (1H, m), 2,39-2,54 (2H, m), 3,36-3,43 20 (1H, m), 3,52-3,60 (1H, m), 3,67-3,73 (1H, m), 3,81-3,88 (1H, m), 4,19-4,23 (1H, m), 4,52 (2H, d,>6,0Hz), 4,94-4,99 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32- 7,38 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10,37 (1H, t, >2,0Ha), 11,74 (1H, s). De acordo com a mesma maneira que a do Exemplo F-l, os seguintes compostos Exemplos F-2 a F-63 foram sintetizados. Exemplo F-2) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-t-isobutil-6,10- dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octa-hidro-l,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 146-148°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,63 (3H, d, >6,6Hz), 0,79 (3H, d, J=6.6Hz). 1,56-1,66 (2H,m), 1,67-1,75 (IH, m), 1,94-1,99 (1 H, m), 2,41 2,54 (2H. m). 2.96-3,06 (2H, m). 4.41-4,59 (5H, m), 4,76-4,81 (IH, m). 7.14-7.21 (2H. in), 7,33-7,38 (211, m), 8,61 (IH, s), 10,40 (IH, d, J=5,8Hz), 12.56 (IM, Exemplo F-3) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Ciclopropilmetil-5-hidróxi- 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a, 8a-triaza-antraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: 182-184 °C NMR (DMSO-d6) δ: 0,06 (2H, m), 0,43 (2H, d, 8,4Hz), 0,80 (1 H, m), 1,66 (2H, m), 2,28-3,30 (4H, m), 4,40-4,50 (4H, m), 4,52 (2H, d. 6,0 Hz). 4,78 (2H, m), 7,15 (2H, 6, 8,7Hz), 7,34 (2H, m), 8,55 (IH, s), 10 47 (1H, s), 12,55 (IH, s) Exemplo F-4) 4-fluoro-benzijamida do ácido ]-Ciclopentilmetil-5-hidróxi-6,1 triaza-antraceno-7-carboxílico Pon.tr> de fusão: 184-185 °C NMR (DMSOd6) δ: 0,88-2,10 (IH, m), 2,60 (2H, m), 2,95- 3,28 (2H, m), 4,38-4,53 (6H, m), 4,82 (IH, m), 7,15 (2H, t, 9,0Hz), 7 34 (2H, m), 8,57 (1 H, s), 10,42 (IH, s), 12,45 (I H, s). Exemplo F-5) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(4- metiIsulfanilbenzil)-6,10-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-l ,4a,8a- triazaantraceno-7-carboxílico (DMSO-d6) δ: 1,51-1,56 (IH, m), 1,69-1,74 (111 °1)’ 2’42 <3H’ s), 2,55-2,62 (IH, m), 2,80-2,84 (IH, m), 3 00-3,08 (IH, m), 3,32-3,36 (IH, m), 3 93 (IH. d, J=13,6Hz), 4,45-4,53 (4H, m), 4,58 (IH, s), 4,83 (IH, d, J=I 5,2Hz), 7,11-7,19 (6H, m), 7 33-7,40 (2H, m), 8,34 (IH, s), 10,38 (IH, t, J=6,0Hz), 12,58 (IH, s). Exemplo F-6) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(5-Cloro-l,3 dimetil-HI- pirazol-4-ilmet.il )-5-hidróxi-6.10-dioxo-l ,2,3,d,6,9,9a,10-octaídro-l ,4a, 8a- t r i azaan traceno- 7- carbox í 1 i co (DMSO-dô) δ: 1,56-1,59 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,37-2,45 (1H, m), 2,76-2,80 (1H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,87 (1H, d, J= 13,2Hz), 4,40-4,55 (5H, m), 4,97 (1H, d, J=14,4Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7.38 (2H, m), 8,56 (1H, s), 10,39 (1 H, t,J=6,0Hz), 12.46 (1H, s). Exemplo F-7) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(3-metoxibenzil)- 6,10-dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaídro-l,4a,8a-triazantraceno-7-carboxílico (DMSO-d6) δ: 1.52-1,67 (1H„ m), 1,70-1,80 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 2,84- 2,90 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,36 ( 1H, d, J=14,0Hz), 3,61 (3H, s), 3,91 (1H, d, J=14,0Hz), 4,45-4,52 (4H, m), 4,58 (1H, s), 4,76 (1H, d, J=14,8Hz), 6,68-6,73 (2H, m), 6,77(1H, d, >7,6Hz), 7,13-7,19 (3H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,17 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=6,0Hz), 12,57 (1H, s). Exemplo F-8) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-1-(4- metanossulfeniibenzil)-6,10-dioxo-l,2,3,4,5,6,9,9a,10-octaídro-l ,4a,8a- triazaantraceno-7-carboxílico (DMSO-d<,) δ: 1,54-1,58 (1H, m), 1,74-1,80 (1H, m), 2,67-1,74 (1H, m), 2,83-2,87 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,62 (1H, d, J= 14,8Hz), 4,09 (1H, d, J-14,8Hz), 4,46-4,52 (4H, m), 4,67 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=H.8Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,80 (2H, d, J=8,0Hz), 8,17 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=5,8Hz), 12,59 (1H, s). Exemplo F-9) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l -(6-metoxipiridin-3- ilmetil)-6,10-dioxo-3,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triazaantraceno-7- carboxílico(DMSO-d6) δ: 1,51-1,56 (1H, m), 1,71-1,77 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 2,80-2,86 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,38 (1H, d, J-13,6Hz), 3,78  (3H. s). 3,87 (IH, d, J=X3,6Hz), d.45-4.52 (4H, in), 4,60 (IH, s), 4,82 (IH, d, J= 13.6Hz), 6,71 (IH, d, J=8,6Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,49 (HI, d, J-8.6HZ), 7,98 (IH, s), 8,30 (IH, s), 10,37 (IH, t, J=6,0Hz), 12,58 (IH, s). Exemplo F-10) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-isobutil-3,3- dimetil-6-10-dioxo-1,2,3,4,0,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triazaantraceno-7- carboxilico (DMSO-d6) δ: 0,64 (3H, d, J=6,4Hz), 0,82 (3H, d, >6,8 Hz), 0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,59-1,67 (IH, m), 1,92-1,97 (IH, m), 2,11-2,15 (IH, m), 2,51-2,57 (IH, m), 2,67 (IH, d, J=12,0Hz), 2,77 (IH, d, J—12,8 Hz), 4,13 (IH, s), 4,21 (IH, d, J=12,8Hz), 4,47-4,59 (3H, s), 4,80 (IH, dd, >14,4, 2,8Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 8,66 (IH, s), 10,41 (IH, t, >6,0Hz), 12,44 (JH, s).Exemplo F-l 1) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l,3,3-trimetil-6,10- dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaídro-l,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxílico (DMSO-d6) δ; 0,89 (6H, s), 2,14-2,18 (IH, m), 2,24 (3H, s), 2,54-2,58 (IH, m), 2,74-2,78 (IH, s), 3,88 (IH, s), 4,21 (IH, d, >13,2Hz), 4,45-4,53 (3H, m), 4,72-4,76 (IH, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,64 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0Hz), 12,46 (1H, s). Exemplo F-l2) etil éster do ácido 4-[7-(4-Fluorobenzilcarbamoil)-5-hidróxi- 6,10-dióxi-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-1,4a,8a-triazaantraceno-1 - il]butanóico(CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 1,70-1,79 (IH, m), 1,86-2,00 (IH, m), 2,17-2,34 (2H, m), 2,46-2,57 (IH, m), 2,61-2,77 (2H, m), 2,85-2,92 (IH, m), 3,13-3,18 (IH, m), 4,13 (2H, q, >7,lHz), 4,27-4,34 (2H, m), 4,57- 4,63 (3H, m), 4,66-4,73 (IH, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 8,36 (IH, s), 1O,48(1H, t, J-4,8Hz), 12,50 (IH, s). Exemplo F-l3) 4-fluoro-benzilamida do ácido 1 -(3-Dimetilcarbamoilpropil)-hidróxi-6, i 0-dioxo-1.2.3.4.6.9.9a. 10-octaídro-1,4a,6a-triazaantraceneno-7- carboxilico(CDCh) δ: 1.62-1.82 (3H. m). 1,83-2,00 (1H, m), 2,10-2,35 (211, m), 2,57-2,65 (2H, m), 2,75-2,96 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,07- 3.14 (1H, m), 4,23-4,30 (2H, m), 4,66 (2H, d, >6,01 Iz), 4,68 (1H, dd, J=13,2,4,5Hz), 5,12 (1H, d, J=12,6Hz), 6.95-7,02 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,42 < 1H, s), 1054(lH,t, J-5,4Hz), 12,51 (1H, s) Exemplo F-14) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(4-morfolin-4-il-4- oxobutil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triazaantraceno-7- carboxílico (CDCh) δ: 1,62-1,82 (3H, m), 1,84-2,00 (H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,25-2,36 (H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,09-3,15 (1H, m), 3,37 (2H, t,J=4,8Hz), 3,61-3,66 (6H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5,7Hz), 4,68 (1H, dd, J= 13,2, 4,5Hz), 4,95-5,01 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,40 (1H, s), 10,52 (1 H, t,J=5,7Hz), 12,51 (1H, s). Exemplo F-15) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-hidróxi-l-metil-6,10-dioxo- 1,2,3,4,6,9.9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 252-253°C (DMSO-d6) δ: 1,56-1,75 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50-2,55 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,17 (1H, brs), 4,39-4,42 (2H, m), 4.52 (2H, d, J=6,0Hz), 4.74-4,78 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,6 1 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0Hz), 12,54 (1H, s). Exemplo F-16) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-l-tiofen- 3-ilmetil-l,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxílico Ponto de fíisão: 242-243°C (DMSθ-d6)δ 1,62-1,73 (2H, m), 2,59-2,62 (IH, m), 2,87-3,03 (2H, m), 3,52 (IH, d, 1=13 6Hz), 3,90 (IH, d, J=H 4 Hz), 4,40-4,56 (511, m), 4,83-4,90 (1 H, m), 6.92 (IH, d, J=5,2Hz), 7,13-7,17 (211, m), 7,28-7,37 (3H, m), 7,42-7,44 (1H, m). 8,46 (1H, s), 10,39 (1H. t, J=6.0Hz), 12,58 (1 FI, s). 5 Exemplo F-l7) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-l-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaidro-l,4a,tetra-triazantraceno-7-carboxílico Ponto de fusão 214-215°C (DMSO-d6)δ: 1,54-1,72 (2H, m), 2,75-2,81 (IH, m), 2,95-3,07 (2H, m), 3,80 (IH, d, J=16,0Hz), 4,37 (IH, d, J=16,4Hz), 4,44-4,51 (4H, m), 4,69 (IH, brs), 4,89-4,93 (IH, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,55 (IH, d, J=3,2Hz), 7,69 (IH, d, J=3,2Hz), 8,37 (IH, s), 10,36 (IH, t, J=6,0Hz), 12,50 (IH, s). Exemplo F-l 8) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-(3-metilsulfanil-propil)-6,10-dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaidro-l,4a,8a-triazaantraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 162-164°C (DMSO-dβ) δ: 1,50-1,82 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,32-2,44 (3H,?0 m), 2,60-2,82 (2H, m), 3,00-3,14 (2H, m), 4,37-4,59 (5H, m), 4,76-4,79 (IH,m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,35 (2H, m), 8,60 (IH, s), 10,46 (IH, t, J=6,0Hz), 12,57 (IH, s). Exemplo F-l 9) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-l-piridin-4-ilmeti 1-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triazantraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 180-183°C (DMSO-d6) δ: 1,52-1,76 (2H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 3,01- 3,07 (IH, m), 3,42 (IH, d, J=15,2Hz), 4,05 (IH, d, J=15,2Hz), 4,49-4,56 (4H, m), 4,64 (IH, brs), 4,78-4,81 (H, m), 7,12-7,21(4H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8.33 (1 H. s). 8.42 (2H. cl. J=4,4Hz), 10,39 (1H, t, J~=6,0Hz), 12.55 (1 H, s). Exemplo F-20) 4-fluoro-benzilamida do ácido 1 -Cicloexil meti 1-5 -hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9.9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxi I ico Ponto de fusão: 201 -202l,C (DMSO-d0) δ: 0,56-0,59 (IH, m), 0,87-0,84 (IH, m), 1,02- 1,13 (3H, m), 1.23-1,29 (H, m), 1,49-1,70 (6H, m), 1,92-1,97 (111, m), 2,52- 2,55 (IH, m), 2,96-3,03 (2H. m), 4,40-4,43 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=60Hz), 4,73-4,77 (IH, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,59 (IH, s), 10,40 (IH, t, J=5,2Hz), 12,58 (IH, s). Exemplo F-21) 4-fluoro-benzilamida do ácido 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo- l-piridin-2-ilmeti 1 -1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a- triazantraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 216-219°C (DMSO-d6) δ: 1,52-1,76 (2H, m), 2,66-2,80 (IH, m), 2,90- 3,07 (2H, m), 3,67 (IH, d, J=15,2Hz), 4,01 (IH, d, J=13,2Hz), 4,37-4,97 (4H, m), 4,62 (IH, brs), 4,85-4,88 (IH, m), 7,07-7,25 (4H, m), 7,33-7,36 (2H, m), A 7,64-7,68 (IH, m), 8,26 (IH, s), 8,45 (IH, s), 10,36 (IH, t, J=6,0Hz), 12,57 ~ (IH, s) Exemplo F-22) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(2-Etil-butil)-5-hidróxi-6,10- δioxo-l ,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-tnazaantraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: 137-140°C (DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, t,J=7,2Hz), 0,77 (3H, t,J=7,2Hz), θ599-l,30 (5H, m), 1,57-1,71 (2H, m), 1,97-2,02 (IH, m), 2,44-2,58 (2H, m), 3,02-3,32 (2H, m), 4,34-4,57 (5H, m), 4,78-4,82 (IH, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,60 (IH, s), 10,39 (IH, t, J=5,2Hz), 12,64 (IH, s). Exemplo F-23) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5 Hidróxi-1 -(2-morfolin-4- iletil )-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a. 10-octaídro-1,4a,8a-trazaantraccno-7- carboxilico ponto de fusão: 254-256"C (DMSO-dô) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 2,28-2,39 (8H, m), 2,59- 2,65 (114, m), 2,82-3,09 (3H, m), 3,33-3,58 (5H, m), 4,34-4,50 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,2Hz), 4,79-4,84 (1H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,52 (1H, s), (1H, t, J=5,2Hz), 12,55 (1H, s). Exemplo F-24) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Hidróxi-6-metiI-2,l 1-dioxo-2,5a,6,7,8,9, 10,1 l-octaídro-5H-4a,6,10a-triaza-cicloepta[b]naftalcno-3-carboxílico Ponto de fusão: 255°C (DMSO-d6)δ: 1,48-1,55 (1H, m), 1,67-1,80 (3H, m), 2,29 (3H, 15 s), 2,75-2,80 (2H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 4,07-4,09 (1H, m), 4,36-4,40 (1H, m), 4,45-4,59 (3H, m), 4,68-4,69 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,42 (lH,t,J=6,0Hz), 12,42 (1H, s). Exemplo F-25) 4-fluoro-benzilamida do ácido 1 -Hidróxi-6-isobutil-2,l 1-dioxo-2,5a,6,7,8,9, 10,1 l-octaídro-5H-4a,6,10a-triaza-cicloepta[b]naftaleno-3-carboxílico Ponto de fusão: 22I-223°C DMSO-d6) δ: 0,81 (3H, d, J=6 8Hz), 0,84 (3H, d, J=6,4Hz), 1,46-1,78 (6H, m), 2,36-2,54 (2H, m), 2,27-2,93 (2H, m), 3,17-3,23 (1H, m), 25 4,03-4,06 (1H, m), 4,32-4,56 (4H, m), 4,82-4,86 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m),7,30-7,37 (2H, m), 8,48 (1H, s), 1O,42(1H, t, J=6,0Hz), 12,53 (1H, s). Exemplo F-26) 4-fluoro-benzilamida do ácido 6-CicIopropilmetil-l-hidróxi-2,11 -dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11 -octaídro-5H-4a,6,10a-triaza-ciclocpt[b]naftaleno-3-carboxílico ponto de fusão: 213°C DMSO-dô) Ô: 0,15-0,26 (2H, m), 0,46-0,48 (2H, m), 0,86-1,06 (IH, m), 1,46-1,76 (4H, m), 2,45-2,65 (IH, m), 2,68-2,83 (IH, m), 2,91-2,98 5 (2H, m), 3,17-3,26 (IH, m), 4,08-4,14 (IH, m), 4,43-4,45 (2H, m), 4,54 (2H,d, J=5,6Hz), 4,89-4,9 1 (IH, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 8,50 (IH, s), 10,47 (IH, t, J=6,0Hz), 12,52 (lH,s). Exemplo F-27) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-6,10-dioxo-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaídro-l,4a,8atriaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 193-197°C DMSO-d6) δ: 1,67 (2H, m), 2,61 (IH, s), 2,93 (2H, m), 3,75 (IH, d, J=14,8Hz), 3,84 (IH, d, J=I 4,8Hz), 4,34-4,47 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0Hz), 4,96 (IH, d, J=14,8Hz), 6,36 (2H, s), 7,16 (2H, t,J=8 8Hz), 7,35 15 (2H, m), 7,59 (IH, s), 8,97 (IH, s), 10,43 (IH, s), 12,51 (IH, s). Exemplo F-28) 4-fluoro-benzilamida do ácido 4-fluoro-benzilamida do ácido1 -(4-Dimetilamino-benzil)-5-hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-] ,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxílico Ç) Ponto de fusão: 221-223°C DMSO-dé) δ: 1,55-1,99 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,87-3,06 (4H,m), 3,80 (IH, d, J=14,0Hz), 4,50 (5H, m), 4,83 (IH, d, J=14,0Hz), 6,58 (2H, d, J=9,6Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (2H, t,J=8,8Hz), 7,35 (2H, m), 8,31 (IH, s), 10,39 (IH, s), 12,68 (IH, s). Exemplo F-29) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-1-(4-trifluorometil-benzil)-l,2,3,4,6,9,9a,10-octaídro-l,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 273-277°C DMSO-d6) δ- 1,52-1,70 (2H, in), 2,63-8,04 (3H, in), 3,50 (JH, d. J=14.8 Hz). 4,10 (IH, d. >14 8Hz), 4,54 (5H, m), 4,79 (IH, d. >14,8Hz), 7,14 (211, tJ-8,8Hz), 7,33 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=6,8Hz), 7,61 (2H, d, J=8,0Hz), 8,22 (H, s), 10,40 (lH,s), 12,56(1H, s). Exemplo F-30) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,l 0-dioxo-1-piridin- 3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triazaantraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: 210-212°C DMSO-d6) δ: 1,51-1,76 (2H, m), 2,63 (IH, t, J=l2,8Hz), 2,80 (IH, d, >12,0Hz), 3,07 (IH, t, J=12,8Hz), 3,44 (IH, d, J=13,2Hz), 4,00 (IH, d, 14,0 Hz), 4.47 (4H, m), 4,62 (IH, s), 4,84 (IH, d, J=14,0Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8Hz), 7,33 (2H, m), 7,58 (IH, d, J=7,6Hz), 8,30 (IH, s), 8,45 (2H, s), 10,41 (IH, s), 12,57 (IH, s). Exemplo F-31) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(2-Cloro-6-fluoro-benzil)-5- hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxilico Ponto de fusão: 213-215°C DMSO-d6) δ: 1.58 (2H, 2H), 2,55-3,09 (3H, m), 3,45 (IH, d, J=12,4Hz), 4,16 (IH, d, J=12,4Hz), 4,40-4,58 (4H, m), 5,32 (IH, d, J=M.4Hz), 7,15-7,38 (7H, m), 8,66 (IH, s), 10,41 (IH, t, J=6,4Hz), 12,46 (IH, s). Exemplo F-32) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(4-metóxi-benzil)- 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 191-193°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,77 (2H, m), 2,58-3,06 (3H, m), 3 68 (3H, s), 3,88 (1H, d, J=13 6Hz), 4,41-4,55 (4H, m), 4,80 (2H, d, J=14 4Hz,), 6,80 (2H, d, >8,8Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,15 (2H, t, J=8,8Hz),7.35 (2H, m), 8,28 (1H. s), 10,48 (1H, s). 12,58 (III, s). Exemplo F-33) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(3,5-Bis-trifluorometil- benzi I )-5-hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6.9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: 275-277°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,58-1,88 (211, m), 2,51-3,14 (3H, m), 3,33-4,10 (3H, m), 4,51 (2H, m), 4,73 (1H, m), 7,15 (211, m), 7,34 (2EI, m), 7,82-7,93 (4H, m), 10,31 (1H, s), 12,57 (1H, s). Exemplo F-34) 4-fluoro-benzilamida do ácído 1-(4~Dietilamiπo-ueπzil)-5- hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxilico Ponto de fusão: 182°C NMR (DMSO-dé) δ: 1,04 (6H, t,J=6,8Hz), 1,50-1,69 (2H, m), 2,55-3,05 (3H, m), 3,26 (4H, q, >7,2Hz), 3,80 (1H, d, J= 13,6Hz), 4,44-4,57 (4H, m), 4,91 (1H, d, >12 4Hz), 6,52 (2H, d, >8,8Hz), 6,94 (2H, d, >8,4Hz), 7,15 (2H, t, >8,4Hz), 7,35 (2H, m), 8,46 (1H, s), 10,41 (H, s), 12,6O(1H, s). Exemplo F-35) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-((E)-2-metil-but-2- enil )-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxilico Ponto de fusão: 175-177°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, >6,0Hz), 1,52-1,69 (3H, m), 2,60-3,15 (3H, m), 4,31-4,52 (5H, m), 4,67-4,76 (1H, m), 5,30- 5,40 (1H, m), 7,15 (2F1, t, J=8,4Hz), 7,28-43 (2H, m), 8,46 (1H, s), 10,39 (lH,brs), 12,60(lH, s). Exemplo F-36) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(3-Dimetilamino-_-metil propil)-5-hidróxi-6,l 0-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1, 4a, 8a-(tπaza- antraceno-7-carboxílico NMR (DMSO-dβ) δ: 0,63-0,68 (2H, m), 1,57-1,82 (3H, m), 5 2,11-2,49 (10H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 4,41-4,54 (5H, m), 4,73-4,80 (IH, m),7,14-7,18 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 8,58 (IH, s), 10,40 (1H, s), 12,57 (IH, s). Exemplo F-37) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-(3,3-Dimetil-butil)-5-hidróxi- p) 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-l ,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxilico Ponto de fusão: I75-177°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,19-1,36 (2H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 2,23-2,30 (1 H, m), 2,51-2,69 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 4,42-4,54 (5H, m), 4,78 (IH, d, J=14,0Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 8,63 (IH, s), 15 10,39 (IH, t, J=6,0Hz), 12,56 (lH,s). Exemplo F-38) 4-fluoro-benzilamida do ácido l-Etil-5-hydxóxi-6,10-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxflico Ponto de fusão: 221 °C Ç) NMR (DMSO-dβ) δ: 0,94 (3H, t, J=6,8Hz), 1,56-1,71 (2H, m),2,45-2,50 (IH, m), 2,59-2,76 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 4,40-4,44 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0Hz), 4,77-4,82 (IH, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 8,62 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0Hz), 12,69 (1H, s). Exemplo F-39) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,l 0-dioxo-l-(2-oxo-propil)-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxilico ponto de fusão: 244-246°C NMR (DMSO-dβ) δ: 1,54-1,61 (IH, m), 1,67-1,76 (IH, m), 2,22 (3H, s), 2,60-2,56 (IH, m), 2,91-3,02 (2H, m), 4,18 (IH, s), 4,38-4,45 Ill (2H. m), 4.5?. (2H, d, J=6,0Hz), 4,76 (IH. d, J-14,4Hz), 7,13-7.18 (2H. in), 7,34-7,37 (2H, m), 8,61 (1H. s), 10,40 (1H. t, J-6,0Hz;), 12,54 (IH, s). Exemplo F-40) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,30-dioxo-l-(4,4,4-5 trifluoro-butil)-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-Lriaza-antracerio-7-carboxílico ponto de fusão: 220"C NMH (DMSO-d6) δ: 1,63-1,62 (2H, m), 1,67-1,75 (IH, in), 2,07-2,18 (2H, m), 2,40-2,47 (IH, m), 2,64-2,78 (2H, m), 2,96-3,04 (2H, in), 4,42-4,49 (2H, m), 4,53 (2H, d, J =5,2Hz), 4,74 (IH, d, J=12,8Hz), 7,13-7,17 (2H. m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,6! (IH, s), 10,40 (IH, t,J~6,0Hz), 12,57 (HI, s). Exemplo F-41) 4-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(3-metil-butil)- 15 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,0,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-tnaza-antraceno-7-carboxíl ico ponto de fusão: 151 °C NMR (DMSO-dé) δ: 0,78 (6H, dd, J=7,6, 16,2Hz), 1,21-1,28 (2H, m), 1,41-1,48 (1H, m), 1,56-1,71 (2H, m), 2,22-2,31 (1H, m), 2,51-2,59 (1H, m), 2,66-2,73 (1H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 4,41-4,55 (5H, m), 4,80 (1H, 20 d, J= 13,2 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,64 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0Hz), 12,57 (1H, s). Exemplo F-42) 3-cloro-2-fluoro-bezilamida do ácido 5-hidróxi-l-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxíl ico 25 Ponto de fusão: 180-182qC NMR (DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, d, J=6,0Hz), 0,78 (3H, d, J=6,4Hz), 1,55-1,69 (3H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 4,39-4,46 (3H, m), 4,59-4,64 (2H, m), 4,75-4,81 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 8,59 (1H, s), 10,44 (1H, s), 12,57 (1H, s). Exemplo F-43) 3-cloro-2-fluorobenzilamída do ácido l-Ciclopropilmctil-5- hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico 5 ponto de fusão: 189-192°C NMR (DMSO-d6) δ: 0,00-0,10 (2H, m), 0,35-0,41 (2H, m),0,70-0,77 (IH, m), 1,57-1,69 (2H, m), 2,52-2,65 (1H, m), 2,67-2,85 (IH, m),2,91-2,99 (1H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 4,48-4,52 (211, m), 4,71-4,80 (1H, m),7,06-7,10 (1H, m), 7,18-7,22 (IH, m), 7,36-7,40 (1H, m), 8,52 (1H, s), 10,30(1H, s), 12,26 (H, s). Exemplo F-44) S-cloro-2-fluoro-benzida do ácido l-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi- 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-l ,4a,8a-triaza-a ntraccno-7-carboxílico Ponto de fiisão: 190-192°C NMR (DMSOd6) δ: 1,56-1,68 (2H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2 89-2,99 (2H, m), 3,86 (2H, dd, J=18,4,33,2Hz), 4,37-4,51 (3H, m), 4,62 (2H, d, J=6,0Hz), 4,97 (1H, d, J=15,2Hz), 6,39 (2H, s), 7,18-7,22 (IH, m), 7,31- 7,34 (lH,m), 7,48-7,51 (IH, m), 7,58 (IH, s), 8,64 (IH, s), 10,45 (IH, t, J=6,0Hz), 12,550 H,s). 20 Exemplo F-45) 3-cloro-2-fluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo- 1 -tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 217-219°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,59-1,74 (2H, m), 2,76-2,83 (IH, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,90 (IH, d, J=16,0Hz), 4,36 (IH, d, J=16,0Hz), 4,45-4,69 (5H, m), 4,89 (IH, d, J=14,8Hz), 7,18-7,22 (IH, m), 7,28-7,31 (IH, m), 7,47- 7,53 (1FI, m), 7,54 (IH, d, J=3,2Hz), 7,68 (IH, d, J=3,2Hz), 8,34 (IH, s), 10,40 (IH, d, J=6,0Hz), 12,52 (IH, s). Exemplo F-46) 3-cloro-2-fluoro-bcnzilamida do ácido 5-hidróxi-6J0-dioxo-l- piridin-2-ilmetil-l ,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-lriaza-antraccno-7- carboxflico 5 Ponto de fusão: 190-193°C NMR (DMSO-d6)δ 1,54 - 1,61 (I H, m), 1,69-1,75 (IH, m), 2,66-2,74 (IH, m), 2,91-3,08 (2H, m), 3,68 (IH, d, J=14,4Hz), 4,02 (IH, d, J=14,8Hz), 4,40-4,67 (5H, m), 4,85 (IH, d, J=12,4Hz), 7,16-7,35 (3H, m), 7,46-7,52 (IH, m), 7,61-7,69 (IH, m), 8,26 (IH, s), 8,43-8,47 (IH, m), 10,41 £) (IH, d, J=6,0Hz), 12,58 (IH, s) Exemplo F-47) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-isobutil-6,10- dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxi lico Ponto de fusão: 194°C NMR (DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, d, J=6,4Hz), 0,78 (3H, d, J=6,4Hz), 1,55-1,69 (3H, m), 1,93-1,99 (IH, m), 2,97-3,08 (2H, m), 4,39-4,46 (3H, m), 4,50-4,69 (2H, m), 4,77 (IH, d, J=14,4Hz), 7,03-7,09 (IH, m), 7,20- 7,280 H, m), 7,36-7,43 (IH, m), 8,59 (IH, s), 10,39 (IH, s), 12,56 (IH, s). Exemplo F-48) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido l-Ciclopropillmetil-5-hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxilico Ponto de fusão: 169-171 °C NMR (DMSO-d6) δ: 0,00-0,10 (2H, m), 0,42-0,44 (2H, m), 25 0,77-0,81 (IH, m), 1,69-1,74 (2H, m), 2,27-2,32 (IH, m), 2,62-2,72 (IH, m), 3,05-3,12 (IH, m), 4,30-4,58 (5H, m), 4,69 (IH, d, J=14,8Hz), 7,03-7,11 (IH, m), 7,22-7,26 (IH, m), 7,37-7,40 (IH, m), 8,62 (IH, s), 10,40 (IH, t, J=6,0Hz), 12,57 (IH, s) Exemplo F-49) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido l-Furan-2-ilmctil-5-hidróxi- 6.10-dioxo-1.2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 186-188°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 5 2,88-2,99 (2H, m), 3,80 (2H, dd, J=15,6,34,8Hz), 4,36-4,56 (5H, m), 4,97 (1H, d, J=16,0Hz), 6,39 (2H, s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37- 7,44 (IH, m), 7,58 (1 H, s), 8,64 (1H, s), 10,38 (1H, t, J~5 6Hz), 12,53 (111, s). Exemplo F-50) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,lO-dioxo-l- tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 168-170°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,59-1,74 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 15 2,97-3,08 (2H, m), 3,89 (1H, d, J=36,4Hz), 4,36 (1H, d, J=I 6,0Hz), 4,44-4,55 (4H, m), 4,69 (1H, s) 4,89 (1H, d, J=14,8Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=3,2Hz), 7,68 (1H, d, J=3,2Hz), 8,34 (1H, s), 10,35 (1H, d, J=6,0Hz), 12,50 (3 H, s). Exemplo F-51) Ç) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,l 0-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico ponto de fusão: 200-203”C NMR (DMSO-d^) δ: 1,54-1,61 (1H, m), 1,69-1,78 (1H, m), 25 2,71-2,79 (1H, m), 2,91-3,09 (2H, m), 3,72 (1H, d, >14,4H-z), 4,07 (1H, d,J=14,4Hz), 4,44-4,54 (4H, m), 4,70 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 14,4Hz), 7,04- 7,10 (1H, m), 7,21-7,42 (4H, m), 7,74-7,80 (I H, m), 8,17 (1H, s), 8,47-8,49 (1H, m), 10,35 (1H, d, J=6,0Hz), 12,57 (1H, s). Exemplo F-52) 3-cloro-2-fluoro-benzilamida do ácido 1-Hidróxi-6-metil-2,l 1- dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,l i-octaídro-5H-4a,6,10a-triaza-cicloepta[bJnaftaleno-3- carboxilico Ponto de fusão: 230-231 °C NMR (DMSO-dJ Ô; 1,47-1,53 (IH, m), 1,62-1,78 (3H, m), 2,29 (311, s), 2,77-2,81 (2H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,35-4,46 (IH, m), 4,54- 4,64 (3H, m), 4,70 (IH, s), 7,18-7,22 (IH, m), 7,30-7,34 (IH, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,49 (IH, s), 10,47 (1H, d, J=6,0Hz), 12,44 (1H, s). Exemplo F-53) 3-cloro-2-fluoro-benzilamida do ácido l-Hidróxi-6-isobutil- 2,11 -dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,1! -octaídro-5H-4a,6,10a-triaza-ciclo- hepta[b]naftaleno-3-carboxíIico Ponto de fusão: 215-216°C NMR (DMSO-d6) δ: 0,83 (6H, dd, >6,8, 13,6Hz), 1 45-1,80 . 15 (5H, m), 2,36-2,41 (IH, m), 2,77-2,93 (2H, m), 3,17-3,24 (IH, m), 4,02-4,09 (IH, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,6Hz), 4,82-4,84 (IH, m), 7,18- 7,22 (IH, m), 7,30-7,33 (IH, m), 7,48-7,51 (IH, m), 8,47 (IH, s), 10,48 (IH, t, >6,0Hz), 12,55 (IH, s). Exemplo F-54) -cloro-2-fluoro-benzÍlamida do ácido 6-Ciclopropilmetil-hidróxi-2,11 -dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,1 l-octaídro-5H-4a,6,10a-triaza- cicloepta[b]naftaleno-3-ácido carboxílico Ponto de fusão: 212 °C: NMR (DMSO-dj δ: 0,00-0,10 (2H, m), 0,40-45 (2H, m), 25 0,80-0,87 (IH, m), 1,45-1,77 (3H, m), 2,64-2,69 (IH, m), 2,85-2,95 (2H, m),3,13-3,20 (IH, m), 4,03-4,09 (IH, m), 4,36-4,40 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5,6Hz), 4,84-4,86 (IH, m), 7,16-7,20 (IH, m), 7 28-7,32 (IH, m), 7,46-7,50 (IH, m), 8,45 (IH, s), 10,46 (IH, t, J=B,0Hz), 12,50 (IH, s) Exemplo F -55) 1 16 3-cloro 2-fluoro benzilamida do ácido 6-Furan-2-ilmctil-l- hidróxi-2,11 -dioxo-2.5a.6,7,8,9,10.11 -octaidro-5H-4a,6,1 Oa-triaza- cicloeptalb]naftaleno-3-carboxiTico Ponto de fusão: 189-190‘C NMR (DMSO-d6) δ: 1,48-1,63 (3H, m), 1.70-1,77(1 H, m).2,79-2,83 (2H, m), 3,90 (2H, dd, >14,8, 39,6Hz), 4,05-4,11 (IH, m), 4,40-4,51 (2H, m), 4,61 (2H, d, >5,6Hz), 4,89-4,91 (IH, m), 6,30-6,33 (IH, m), 6,38-6,40 (IH, m), 7,18-7,22 (IH, m), 7,30-7,34 (111, m), 7,48-7,53 (IH, m), 7,57 (IH, s), 8,45 (IH, s), 10,45 (IH, t, >6,0Hz), 12,44 (H, s). Exemplo F-56) 2,4-ditluoro-benzilamida do ácido l-Hidróxi-6-metil-2,ll- dioxo-2,5a,6,7,8,9, 10,11 -octaidro-5H-4a,6,1 Oa-triaza-ciclocpta[b]naftaleno- 3-carboxi li co Ponto de fusão: 241 °C NMR (DMSOd6) δ: 1,47-1,53 (IH, m), 1,62-1,78 (3H, m), 15 2,29 (3H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 4,05-4,10 (IH, m), 4,35-4,40 (IH, m), 4,53-4,61 (3H, m), 4,69 (IH, s), 7,03-7,08 (IH, m), 7,20-7,27 (IH, m), 7,37-7,43 (IH, m), 8,49 (IH, s), 10,42 (IH, d, >6,GHz), 12,43 (IH, s). Exemplo F-57) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido l-Hidróxi-6-isobutil-2,l 1- dioxo-2,5a,6, 7,8,9,10,1 l-octaidro-5H-4a,6,10a-triaza-cicloepta[b]naftaleno-3-carboxilico Ponto de fusão: 203°C NMR (DMSO-d6) δ: 0,82 (6H, dd, >6,4, 13,2Hz), 1,45-1,80 (5H, m), 2,36-2,42 (IH, m), 2,77-2,93 (2H, m), 3,15-3,23 (IH, m), 4,02-4,08 25 (IH, m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,54 (2H, d, >5,6Hz), 4,82-4,84 (IH, m), 7,02- 7,09 (IH, m), 7,20-7,27 (IH, m), 7,36-7,48 (IH, m), 8,47 (IH, s), 10,41 (H, t, >6,0Hz), 12,54(1H, s). Exemplo F-58) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 6-Ciclopropilmetil-l- hidróxi-2,11 dioxo 2,5a,6,7,8,9,10,1 1 -octaidro-5II-4a,6,IOa-triaza- cicloepta[b]naftaleno-3-carboxílico Ponto de fusão: 182-183°C NMR (DMSO-d6) δ: 0,00-0,10 (2H, in), 0,40-45 (2H, m), 5 0,80-0,87 (114, m), 1,43-1,77 (3H, in), 2,60-2,69 (IH, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,11-3,19 (IH, m), 4,00-4,06 (IH, in), 4,36-4,40 (2H, in), 4,51 (2H, d, J=5,6Hz), 4,83-4,87 (IH, m), 7,00-7,07 (114, in), 7,16-7,23 (IH, in), 7,34-7,38 (IH, m), 8,44 (H, s), 10,39 (114, t, J=6,0Hz), 12,47 (IH, s). Exemplo F-59) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 6-furan-2-ilmetiI-l-hidróxi- 2,11 -dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11 -octaidro-5H-4a,6,10a-triaza- cicloepta[b]naftaleno-3-carboxilico Ponto de fusão'; 171-173°C NMR (DMSO-df,) δ: 1,47-1,64 (3H, in), 1,70-1,77 (IH, in), . 15 2,79-2,83 (2H, m), 3,90 (2H, dd, J=15,6, 39,6Hz), 4,05-4,11 (IH, m), 4,41-4,57 (4H, in), 4,90-4,92 (IH, m), 6,30-6,33 (IH, m), 6,38-6,40 (IH, m), 7,03- 7,09 (IH, m), 7,20-7,27 (IH, m), 7,37-7,45 (IH, in), 7,57 (IH, s), 8,44 (IH, s), 10,41 (IH, t, J=6,0H'z), 12,43 (IH, s). Exemplo F-60) zO 3-cloro-2-fluoro benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexaídro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão; 276°C NMR (DMSO-d6) Ó: 1,60-1,68 (IH, m), 1,77-1,84 (IH, m), 3,85-3,93 (IH, m), 4,03-4,07 (IH, m), 4,43-4,62 (5H, m), 5,28 (114, s), 7,17- 25 7,22 (IH, m), 7,29-7,34 (IH, m), 7,47-7,52 (IH, m), 8,49 (IH, s), 10,41 (IH,d, J=6,0Hz), 12,48 (IH, s). Exemplo F-61) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-6,10-dioxo- 3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 258°C NMR (DMSO-4) Ô: 1,60-1,69 (IH, m), 1,77-1,86 (III, m), 3,86-3,92 (IH, m), 4,04-4,08 (IH, m), 4,43-4,55 (5H, m), 5,28 (IH, s), 7,03- 7,09 (IH, m), 7,21-7,27 (IH, m), 7,36-7,43 (IH, m), 8,50 (IH, s), 10,35 (IH, 5 d, J=6,0Hz), 12,47 (lH,s) Exemplo F-62) 3-cloro-2-fluoro benzilaniida do ácido 5-Hidróxi-l -(2-metóxi- etil )-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7- carboxílico Ponto de fusão: 193°C NMR (DMSO-d6)δ: 1,63-1,73 (2H, m), 2,51-2,58 (IH, m), 2,71-2,78 (]H, m), 2,81-2,87 (IH, m), 2,95-3,08 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,40- 4,52 (3H, m), 4,62 (IH, d, J=5,6Hz), 4,78 (IH, d, J=l4,4Hz), 7,18-7,22 (IH, m), 7,30-7,34 (IH, m), 7,47-7,52 (IH, m), 8,55 (IH, s), 10,45 (IH, d, 15 J=6,0Hz), 12,59 (IH, s). Exemplo F-63) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido 5-Hidróxi-l -(2-metóxi-etil)- 6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, i 0-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico Ponto de fusão: 166-168cC Ç NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,72 (2H, m), 2,51-2,58 (IH, m),2,70-2,77 (IH, m), 2,80-2,87 (IH, m), 2,97-3,07 (2H, m), 3,18 (3H, s), 4,39- 4,52 (3H, m), 4,54 (IH, d, J=6,2Hz), 4,78 (IH, d, J= 13,6Hz), 7,03-7,09 (IH, m), 7,20-7,27 (IH, m), 7,37-7,43 (IH, m), 8,55 (IH, s), 10,40 (IH, d, J=6,0H&), 12,58 (IH, s). Exemplo F-64) 4-fluorobenzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-(lH-imidazol-4- i lmetil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triazaantracona-7- carboxílico (DMSO-d6) δ: 1,55-1,59 (IH, m), 1,64-1,70 (IH, m), 2,58- 2.66 (IH, m), 2,87-2,95 (2H, m), 3,67 (HI, d, J=l5,2Hz), 3,73 (111, d, J-15,2Hz), 4,34 (III, s), 4,38-4,43 (IH, m), 4,47-4,54 (3H, m), 5,05 (HI, d, J=14,0Hz), 7,00 (HI, s), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (IH, m), 7,59 (HI, s), 8,55 (3 H, s). 10,41 (1H, t, J~6.6Hz), 11,95 (1H, br s), 12,59 (1H, s). 5 Exemplo H-1) 4-fluorobenzilamida do ácido l-Acetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-1H-1,3a,8a-triaiza-ciclopenta[b]naftalona-7-carboxílico [Fórmula química 61]
Figure img0091
1) Em uma solução de um composto 48 (120 mg, 0,26 mmol) em cloreto de metileno (1,2 ml) foram adicionados trietilamina (43 pl, 0,31 mmol), anidrido acético (29 pl, 0,31 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (cat.) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Trietilamin " (18 pl, 0,13 mmol) e anidrido acético (12 pl, 0,13 mmol) foram ainda adicionados e a mistura foi agitada por 4 horas. Ácido clorídrido 2N foi adicionado, este foi extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Diisopropil éter foi adicionado para cristalizar o material, que foi filtrado para obter-se 53 (112 mg) como um cristal laranja pálido em uma produção de 86%. 2) Um composto Exemplo H-l (71 mg) foi obtido em uma produção de 82% de um composto 53 (106 mg), de acordo com o método do Exemplo B-l 17). ponto de fusão 290 °C NMR (DMSO-dJδi 2,08 (3H, s), 3,44-4,21 (511, m), 4,51 (211,d, 5,7Hz), 4,93 (IH, m), 5,46-5,62 (IH, m), 7,15 (2H, t, 9,0Hz), 7,34 (2H, in), 8,49 (IH, s), 10,40 (111, t, 5,7Hz), 11,48 (IH, s). Um composto Exemplo H-2 foi sintetizado de acordo com a mesma maneira que a do Exemplo H-l. Exemplo H-2) 4-fluorobenziiamida do ácido l-Acetil-5-hidróxi-6,l 0-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaidro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxilicoPonto de fusão: 290°C NMR (DMSOd6) δ: 1,95 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,85 (2H, m), 4,45 (4H, m), 4,51 (2H, d, 5,7Hz), 5,99 (IH, s), 7,15 (2H, t, 9,0IIz), 7,34 (2H, m), 8,37 (IH, s), 10,46 (IH, s), 12,28 (lH,s). Exemplo 1-1) 4-fluorobenzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-metanossulfonil- 4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexaídro-lH-l,3a,8a-triaza-ciclopenta[b]naftaleno-7- carboxílico (Fórmula quimica 62]
Figure img0092
1) Em uma solução de um composto 48 (140 mg, 0,30 mmol) em piridina (1,4 ml) foram adicionados cloreto de metanossulfenila (28 pl, 0,36 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (cat.) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 horas. Após ácido clorídrico 2N ter sido adicionado, este foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Diisopropiléter foi adicionado para cristalizar o material, que foi filtrado para obter-se 54 (127 mg) como um cristal laranja pálido cm uma produção de 78%. 2) De acordo com o método do Exemplo B-l 17), um 5 composto de Exempllo 1-1 (21 mg) foi obtido em uma produção de 21% de um composto 54 (123 mg). Ponto de fusão: 260 °C NMR (DMSO-d6) δ: 3,16 (311, s), 3,30-4,15 (5H, rn), 4,45 (2H, d, 5,7Hz), 4,27 (2H, m), 5,36 (IH, m), 7,14 (2H, 6, 8,7Hz), 7,33 (2H, m), 0) 8,22 (lH,s), 10,53 (lH,s). De acordo com a mesma maneira que do Exemplo 1-1, um composto Exemplo 1-2 foi sintetizado. Exemplo 1-2) 4-fluorobenzilamida do ácido 5-Hidróxi-l-metanossulfenil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octaídro-1,4a,8a-triaza-antraceno-7-carboxílico ponto de fusão: 257-259°C NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-1,96 (2H, m), 3,02-3,58 (2H, m), 3,16 (3H, s), 4,76 (2H, m), 5,56 (IH, s), 7,16 (2H, t, 9,0Hz), 7,35 (2H, m), 8,36 (IH, s), 10,39(1 H, s).
Exemplo L-l) 4-fluorobenzilamida do ácido 5,9-Diidróxi-6,l 0-dioxo-3,4,6,9,9a,1O-hexaídro- 1 H-2-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico [FÓrmula química 65]
Figure img0093
1) De acordo com uni método de sintetizar um composto 66, um composto 62 (278 mg, 57%) foi obtido de um composto 13 (357 mg). 2) De acordo com um método de sintetizar um composto 57, um composto 63 (202 mg, 79 %) foi obtido de um composto 62 (278 mg). 3) Em uma solução de um composto 63 (200 mg, 0,403 mmol) 5 em clorofórmio (2 ml) foram adicionados dimetil sulfóxido (286 pl, 4,03 mmol), e trietilamina (337 pl, 2,42 mmol), a mistura foi agitada por 10 minutos sob esfriamento com gelo, um complexo de trióxido de enxofre- piridina (321 mg, 2,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi adicionada água (3 Qp ml), e clorofórmio foi destilado sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo cristalino foi lavado com acetato de etila, para obter-se um composto 64 (60 mg) em uma produção de 30%. 4) Utilizando-se um composto 64 e de acordo com o método do Exemplo de sintetizar A-l, um composto Exemplo L-l foi sintetizado. NMR (DMSO-cU) δ: 2,98-3,10 (IH, m), 3,38-3,60 (2H, m), 3,80-4,20 (5H, m), 4,40-4,65 (2H, m), 5,48 (IH, brs), 5,85 (IH, s), 7,15 (2H, t, J=8,4Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,45 (IH, s), 8,60 (IH, s), 10,27-10,42 (IH, 20 m), 12,61 (IH, brs)
Exemplo M-l) 4-fluorobenzilamida do ácido l-Hidróxi-2,10-dioxo-2,4b,5,6,7,8,9,10-octaídro-4a,9a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico [Fórmula química 66]
Figure img0094
1) De acordo com o método de sintetizar um composto 21, um composto 65 (207 mg) foi obtido em uma produção de 24 % de um composto 13 (250 mg). 2) De acordo com um método de sintetizar um composto 64, um composto 66 (313 mg, 67 %) foi obtido de um composto 65 (470 mg). 3) Após ácido trifluoroacético (10 ml) ter sido adicionado a um composto 66 (100 mg, 0,020 mmol), a mistura foi agitada a 75°C por 4 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e este foi diluído com clorofórmio e adicionada água gelada. Este foi lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, uma solução de ácido cítrico 10% aquosa e água, e secado com sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica e as frações eluídas com clorofórmio-metanol foram concentradas sob pressão reduzida e recristalizadas com acetato de etila-diisopropil éter, para obter-se um composto Exemplo M-l (23 mg, 16%). ponto de fusão 281-283 °C NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,52 (2H, m), 1,62-1,83 (3H, m), 2,04-2,18 (IH, m), 2,23-2,35 (IH, m), 4,08-4,16 (IH, m), 4,48-4,53 (2H, m), 5,58-5,61 (IH, m), 7,11-7,26 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 8,29 (IH, s), 10,30-10,36 (1H, m), 12,78 (1H, brs).
Exemplo X-l) 4-fluorobenzilamida do ácido (R)-6-Hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirrolo[ 1,2-d]pirazino-8-carboxílico [Fórmula química 67]
Figure img0095
1) Bióxido de selênio (666 mg, 6,0 mmol) foi adicionado à solução do composto 2 (216 mg, 1,0 mmol) em bromobenzeno (2 ml), Em seguida a mistura foi aquecida até 160 °C e agitada por 16 h. Após filtragem com celite, o solvente foi evaporado. O precipitado foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica e frações eluindo com n- hexano/EtOAc foram concentradas sob pressão reduzida para obter-se o composto 100 (164 mg, 71%) como um óleo amarelo. 1 H-NMR (CDCh) δ: 5,52 (IH, s), 6,50 (IH, d, J=6,0IHz), 7,36 (5H, m), 7,74 (IH, d. J -63 Hz), 9,88 (IH, s). 2) Ácido sulfâmico (1,50 g, 15,4 mmol) e NaCIO2 (1,05 g,1 1,6 mmol) foi adicionado à solução do composto 100 (2,54 g, 11,0 mmol) em acetona (20 ml) e água (30 ml). Em seguida a mistura foi agitada por 3h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter-se o composto 101 (2,18 mg, 80%) como um sólido branco. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,11 (2H, s), 6,55 (IH, d, J=5,4Hz), 7,32-7,46 (5H, m), 8,21 (3 H, d, J-5,7Hz). 3) (R)-2-N-BOC-aminometil pirrolidina (391 mg, 1,95 mmol) foi adicionada à solução do composto 101 (400 mg, 1,62 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (373 mg, 1,95 mmol), e 1 - hidroxibenzotriazol (219 mg, 1,62 mmol) em THF (6 ml). Após agitar por 16 h, solução aquosa de NaHCO3 foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc, que foi lavado com solução aquosa NH4C1 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4. Após filtragem, o solvente foi removido |10 sob pressão reduzida para obter-se o composto 102 (694 mg, 100%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,56-2,14 (4H, m), 3,29 (4H, m), 4,18 (IH, m), 5,24 (IH, s), 6,27 (IH, s), 6,46 (IH, d, J=5,7Hz), 7,35 (5H, m), 7,69 (IH, d, J=5,7HZ). 4) A solução do composto 102 (694 mg, 1,95 mmol) em HCl/EtOAc (4 mol/1,8 ml) foi agitada por 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida, diluído com EtOH (16 ml) em seguida. Uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada à solução para controlar o pH em 9. A mistura foi agitada a 50°C por 2 h, em seguida diluída com água. A 20 mistura foi extraída com CHCI2, lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter-se o composto 103 (413 mg, 68%) como um sólido amarelo. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,54-2,22 (4H, m), 3,60 (2H, m), 3,80 (IH, t, J=12,0Hz), 4,18 (IH, d, J=12,0Hz), 5,15 (IH, d, J=9,9Hz), 5,35 (IH, d, 25 J=9,0Hz), 6,71 (IH, d, J=5,4Hz), 7,33 (3H, m), 7 50 (IH, d, J=5,lHz), 7,63 (2H, d, J-7,2Hz). 5) NaOAc (118 mg, 1,44 mmol) e bromo (0,234 ml, 2,62 mmol) foram adicionados à solução do composto 103 (408 mg, 1,31 mmol) em ácido acético (8 ml), agitados por 30 min em seguida. Uma solução aquosa de NaOH (2M) foi adicionada à mistura e extraída com CH2C12, lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecei o composto 104 (390 mg, 77%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,55-2,19 (4H, m), 3,55-4,02 (5H, m), 5,12 (IH, d, J=9,6Hz), 5,35 (IH, d, J=9,9Hz), 7,29-7,38 (3H, m), 7,61 (IH, s), 7,67 (2H, d, J=6,6Hz). 6) Tetracis trifenilfosfino paládio (0) (77 mg, 0,067 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,67 mmol) foram adicionados à solução ^10 do composto 104 (130 mg, 0,334 mmol) em DMSO (2,6 ml). A mistura foi agitada sob atmosfera CO por 2 h a 80°C. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NH4C1 saturada, extraída com EtOAc em seguida. E a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. O precipitado foi purificado por cromatografia de coluna de gel de 15 sílica e frações eluindo com MeOH/EtOAc foram concentradas sob pressão reduzida para obter-se o composto 105 (115 mg, 75%) como um óleo branco. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,56-2,33 (4H, m), 3,66 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,19 (IH, s), 4,66 (2H, m), 5,20 (1 H, d, J=9,9Hz), 5,37 (IH, d, J=9,9Hz), 7,00 (2H, t, J=8,7Hz), 7,33 (5H, m), 7,61 (2H, m), 8,39 (IH, m), 20 10,50 (lH,s). 7) Uma mistura do composto 105 (1,1 mg, 0,241 mmol) e paládio-carbono (10%, 22 mg) em THF (8 ml) e MeOH (2 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 3 h. Após filtragem com celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o exemplo X-l (57 mg, 64%) 25 como um sólido branco. Ponto de fusão: 274°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,56-2,25 (4H, m), 3,48-3,65 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=5,7Hz), 4,71 (IH, d, J=9,9Hz), 7,14 (2H, t, J9.0Hzk 7.33 (2H. dd. .>5.7. 8.7Hz), 8.41 (I H. s). 30.44 (IH. t. >6.0Hz). 12,18 (IH. s). Os seguintes compostos foram sintetizados usando-se método similar.
Exemplo X-2) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (R)-6-Hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hcxaídro-1 H-piridol 1,2-ajpirrolo[ 1,2-d]pirazino-8-carboxílico Ponto de fusão: 300l’C 1 H-NMR (DMSO-dò) δ: 1,03-2,20 (4H, m), 3,39-3,66 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=6,0Hz), 4,71 (IH, d, >9,9Hz), 7,06 (IH, m), 7,23 (IH. m), 7.38 (IH, m), 8,41 (IH, s), 10,43 (IH, t, >6,0Hz), 12,19 (IH, s).
Exemplo X-3) 3-cloro-2-fluoro benzilamida do ácido (R)-6-hidróxi-5,7-15 dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro-lH-pirido[l,2-a]pirrolo[l,2-d]pirazino-8-carboxílico Ponto de fusão: 304°C 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,44-3,66 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,61 (2H, d, >5,4Hz), 4,70 (lH,d, J=9,0Hz), 7,20 (IH, m), 7,31 (IH, m), 7,49 (1H, m), 8,41 (1H, s), 10,49 (1H, t, >5,7Hz), 12,20 (1H, s)
Exemplo X-4) 4-fluorobenzilamida do ácido l-Hidróxi-2,9-dioxo-2,5,6,7,8,9,10,10a-octaídro-4a,8a-diaza-antraceno-3-carboxílico Ponto de fusão: 259°C 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,33-1,79 (6H, m), 2,51 (IH, m), 3,88 (1 H, m), 4,12 (IH, dd, >9,3, 14,1 Hz), 4,38 (IH, d, > 12,9 Hz), 4,53 (3H, m), 7,16 (2H, t, >9,0Hz), 7,34 (2H, dd, J=5,7, 8,7Hz), 8,39 (IH, s), 10,44 (IH, t, >6,3 Hz), 12,84 (IH, s). De acordo com a mesma maneira que a do Exemplo C-21,os seguintes compostos Exemplo Y-I a Y-18 foram sintetizados
Exemplo Y-I) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (3S,9aS)-5-Hidróxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico
Exemplo Y-9) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (3R,9aR)-5-Hidróxi-3- metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxílico 1 H-NMR (CDCh) δ: 0,90 (3H, d, J=6,9Hz), 2,00-2,10 (IH,m), 2,70 (1H, dd, >11,6, 13,4Hz), 3,41 (IH, dd, >11,2, 12,9Hz), 4,05-4,45 (2H, m), 4,30-4,38 (IH, dd, >4,0, 14,1 Hz), 4,63 (2H, d, >5,9Hz), 4,65-4,75 (IH, m), 4,98 (IH, t, J=3,7Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 7,32-7,40 (IH, m), 8,31 (lH,s) 10,38 (IH, brs), 12,37 (3H, s).
Exemplo Y-2) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (4S,9aR)-5-Hidróxi-4- metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxílico
Exemplo Y-3) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (4R,9aS)-5-Hidróxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaídro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxílico 1 H-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, d, J=7,0Hz), 1,56 (IH, dd, >2,0, 14,0Hz), 2,19-2,30 (3 H, m), 4,02 (3 H, d, >2,2Hz), 4,05 (IH, t, 25 >2,3Hz), 4,12 (IH, dd, >6,0, 13,6Hz), 4,27 (IH, dd, J=4,2,13,4Hz), 4,64 (2H, d, >5,9Hz), 4,95-5,05 (1 H, m), 5,26 (2H, d, >4,1, 5,8Hz), 6,75-6,85 (2H,m), 7,30-7,40 (IH, m), 8,30 (IH, s), 10,38 (IH, brs), 12,45 (IH, s).
Exemplo Y-4) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2R,9aR)-5-Hidróxi-2-metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexa-hidro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza- antraceno-7-carboxílico
Exemplo Y-8) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2S,9aS)-5-Hidróxi-2- metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexa-hidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza- antraceno-7-carboxílico 1H-NMR (CDCb) δ: 1,60-1,80 (2H, m), 3,09-3,21 (IH, m), 3,37 (311, s), 3,35-3,50 (2H, m), 4,00-4,11 (IH, m), 4,24 (IH, d, >13,1 Hz), 4,36 (IH, d, >10,lHz), 4,64 (IH, d, >5,9Hz), 4,70-4,80 (IH, m), 5,12 (IH, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (IH, m), 8,30 (IH, s), 10,38 (IH, brs), 12,33 (IH, brs).
Exemplo Y-5) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (5aR,6aS,10aR)-l-Hidróxi- 2,12-dioxo-2,5,5a,7,8,9,10,10a,l l,12-deca-hidro-6aH-6-oxa-4a,l la-diaza- naftaleno-3-carboxílico [racemato] 1 H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,00-1,85 (9H, m), 2,90 (IH, t, >4,2Hz), 4,36 (IH, dd, >4,2, 12,9Hz), 4,44-4,57 (4H, m), 5,32 (IH, t, >3,9Hz), 7,03-7,09 (IH, m), 7,20-7,27 (IH, m), 7,35-7,43 (IH, m), 8,49 (1 H, s), 10,34 (IH, brs).
Exemplo Y-6) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2S,9aR)-2-Etil-5-hidróxi- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexa-hidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxilico
Exemplo Y-7) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2R,9aS)-2-Etil-5-hidróxi- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexa-hidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxilico 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, d, >5,4Hz), 1,40-1,51 (3H, m), 1,75 (IH, d, >10,8Hz), 3,22 (IH, t, >10,2Hz), 3,73-3,78 (IH, m), 4,41-4,57 (4H, in), 5,29 (IH, s), 7,03-7,07 (IH, m). 7.21-7.26 (IH, m). 7,37-7.42 (IH, m), 8,50(1 H, s), 10,34 (IH, brs), 12.48(111. s).
Exemplo Y-10) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2S,9aS)-5-Hidróxi-6,10-dioxo-2-fenil-3,4,6,9,9a, 10-hcxaidro-2I l-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxilico 1 H-NMR (CDC13) δ: 1,70-1,82 (IH. m), 1,98 (IH, d, J-9,6Hz), 3,49 (IH, t, J=9,6Hz), 4,54-4,68 (5H, m), 4 98 (IH, d, J=8,7Hz), 5,51 (1H, s), 7,04-7,08 (IH, m), 7,21-7,42 (7H, m), 8,50 (IH, s), 10,38 (IH, s), 12,45 (lH,s).
Exemplo Y-l 1) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2S,9aS)-5-Hidróxi-2- isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno- 7-carboxilicoExemplo Y-l2) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2R,9aR)-5-Hidróxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno- 7-carboxilico 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,86 (6H, dd, J=4,8, 13,5Hz), 1,41, 1,49 (IH, m), 1,57-1,69 (IH, m), 1,72-1,78 (IH, m), 3,20 (IH, t, J=8,4Hz), 3,52-3,59 (IH, m), 4,41-4,46 (5H, m), 5,29 (IH, s), 7,01-7,08 (IH, m), 7,21- 7,26 (IH, m), 7,37-7,43 (IH, m), 8,50 (IH, s), 10,35 (IH, brs), 12,48 (IH, s).
Exemplo Y-l3) 4-fluorobenzilamida do ácido (3S,9aS)-5-Hidróxi-3-metil- 6,1O-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxilico
Exemplo Y-l4) 4-fluorobenzilamida do ácido (3R,9aR)-5-Hidróxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxilico 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,81 (3H, d, J=6,6Hz), 1,84-1,93 (IH, m). 2,86 (IH, t. J=12.5Hz). 3,48 (IH. t. >11.1Hz). 3 97-4,03 (IH. m), 4,41- 4,60 (3H, m), 4,52 (2H. d. >5.9Hz). 5.20 (IH, t. J=3,8Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32-7,38 (2H. m), 8,52 (IH. s), IO,36(1H. l,J=5.9Hz), 12,45 (IH, s).
Exemplo Y-l5) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2R,9aS)-5-Hidróxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxilico
Exemplo Y-l6) 2,4-difluoro-benzilamida do ácido (2S,9aR)-5-Hidróxi-2- metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxilico 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (3H, d, J=6,0Hz), 1,38 (IH, m), 1,75 (IH, d, J-13,8Hz), 3,18-3,29 (IH, m), 3,95-4,06 (IH, m), 4,42-4,58 (3H, m), 4,54 (2H, d, J=5,7Hz), 5,30 (IH, t, J=3.9Hz), 7,03-7,10 (IH, m), 7,20- • 15 7,29 (IH, m), 7,36-7,44 (IH, m), 8,50 (IH, s), 10,35 (IH, t, J=5,7Hz), 12,48 (IH, s).
Exemplo Y-l7) 4-fluorobenzilamida do ácido (2S,9aR)-5-Hidróxi-2-metil- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexaidro-2H-1 -oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- 20 carboxilico
Exemplo Y-18) 4-fluorobenzilamida do ácido (2R,9aS)-5-Hidróxi-2-metil- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexaídro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7- carboxílico 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, d, >6,0Hz), 1,35-1,50 (IH,m), 1,75 (IH, d, J=12,9Hz), 3,23 (IH, td, >13,0, 2,8Hz), 3,95-4,03 (IH, m), 4,41-4,59 (3H, m), 4,52 (2H, d, >6,0Hz), 5,30 (IH, t, >3,9Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 8,52 (IH, s), 10,36 (IH, t, >6,0Hz), 12,48 (IH, s). Derivados de amino-álcool correspondentes, usados nas . sínteses de Y-l a Y-18, foram preparados como versão opticamente pura, empregando-se métodos similares àqueles descritos nos seguintes relatórios. 3-amino-2-metil-propan-l-ol e 4-amino-butan-2-ol foram 5 preparados de acordo com o método de Russell A. Barrow (J. Am. Chem, Soc. 1995,317,2479-2490). 3-amino-butan-l-ol foi preparado de acordo com o método de P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10 (1999) 2213-2224). l-Amino-pentan-3-ol, l-Amino-4-metil-pentan-3-ol, 4-Amino- 1-metóxi-butan-2-oi e 3-Amino-l-fènil-propan-l-ol foram preparados de acordo com o método descrito nas seguintes literaturas, U.S. Pat. Appl. Publ., 2004133029, 08 de julho de 2004, PCT Int. Appl. 2002012173, 14 fev. 2002. Todos os exemplos abaixo consistem de >95% ee e >6:1 de pureza diastereomérica, a menos que indicado de outro modo. Os compostos mostrados na tabela ZZ consitem de misturas de diastereômeros no estereocentro representado em relações de 1:1 a > 10:1. Os estereocentros que foram formados durante o processo abaixo foram designados utilizando-se técnicas NMR bem conhecidas na arte (método 1D e 2D) e/ou utilizando-se técnicas de dicroismo circular vibracional. As determinações de designação 20 estereoquímica foram realizadas em exemplos representativos e compostos intimamente relacionados foram designados por analogia em alguns casos. Os esquemas abaixo destinam-se a ser orientação geral de como os exemplos foram sintetizados. Será possível que uma pessoa hábil na arte possa rearranjar a ordem de etapas ou mudar substituintes para aplicar o método 25 descrito abaixo e nos exemplos, para construir compostos de fórmula geral. Métodos adicionais, conhecidos daqueles hábeis na arte ou comumente presentes na literatura podem também ser aplicados para realizar transformações similares e chegar aos mesmos compostos de fórmula geral ou precursores de amino álcool e diamina. [Fómula Quimica 68]
Figure img0096
[Fórmula Quíniica 69]
Figure img0097
[Fórmula Química 70]
Figure img0098
[Fónnula Química 71]
Figure img0099
[Fórmula Quimica 72]
Figure img0100
[FÓrmuia Química 73]
Figure img0101
[Fómula Química 74]
Figure img0102
LFórTnula Química 74]
Figure img0103
[FÓrmula Química 75]
Figure img0104
[Fómula Química 76]
Figure img0105
[FÓrmula Química 77]
Figure img0106
[Fórmula Química 78]
Figure img0107
[Fórmula Quíniica 79]
Figure img0108
[Fórmula Quimica 80]
Figure img0109
[Fómula Química 81]
Figure img0110
[Fómula Química 82]
Figure img0111
[Fórmula Química 83]
Figure img0112
Exemplo Z-l: Sal de sódio de (3R,llaS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metill-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a] pirido f 1,2-d]pirazino-8-carboxamida
Figure img0113
a) (3R,1 laS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-^ 6-[(fenilmetil) óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro| l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida. Em uma solução of 16a (409 mg, 0,87 mmol) em dicloroetano (20 ml) foi adicionado (2R)-2-amino-l-propanol (0,14 ml, 1,74 mmol) e 10 10 gotas de ácido acético glacial. A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 2 h. Ao esfriare, Celite foi adicionada à mistura e os solventes removidos in vacuo e o material foi purificado via cromatografia de gel de sílica (eluição gradiente 2% CH3OH/CH2CI2) para fornecer (3R,llaS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3- 15 metil-5,7-dioxo-6-[(feniImetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2- a] pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (396 mg, 92%) como um vidro. IH NMR (CDC10 δ 10,38 (m, IH), 8,42 (s, IH), 7,54-7,53 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 4H ), 6,83-6,76 (m, 2H ), 5,40 (d, J - 10,0 Hz, IH ), 5,22 (d, J = 10,0 Hz, IH ), 5,16 (dd, J =9,6, 6,0 Hz, IH ), 4,62 (m, 2H ), 4,41 (in, I H), 4,33-4,30 (m, 2H), 3,84 (dd, J= 12,0, 10,0 Hz, IH ), 3,63 (dd, J= 8,4, 7,2 Hz, IH), 1,37 5 (d, J=6,0 Hz, 3H); ES" MS: 496 (M+l). b) Sal de sódio de (3R,llaS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6- hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2-dJpirazino-8-carboxamida. Em uma solução de (3R,llaS)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,11,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a] piridofl ,2-d]pirazino-8-carboxamida (396 mg, 0, 80 mmol) em metanol (30 ml) foram adicionados 10% Pd/C (25 mg). Hidrogênio foi borbulhado através da mistura de reação via um balão por 2 h. A mistura resultante foi filtrada através de Celite com metanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 15 (3R,1 laS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido [ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida como um sólido branco tingido de rosa (278 mg, 86%). 1 H NMR (CDCI3) δ 11,47 (m, 1 H ), 10, 29 (m, 1 H ), 8,32 (s, 1 H ), 7,36 (m, 1 H A ), 6,82 (m, 2 H ), 5,31 (dd, J=9,6, 3,6 Hz, 1 II), 4,65 (m, 2 H ), 4,47-4,38 (m, 3 H ), 3,93 (dd, J= 12,0, 10,0 Hz, 1 H ), 3,75 (m, 1 H), 1,49 (d, J= 5,6 Hz, 3 H); ES+ MS: 406 (M+l). O material acima (278 mg, 0,66 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e tratado com 1 hidróxido de sódio IN (aq) (0,66 ml, 0,66 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Éter foi adicionado e os líquidos foram coletados para fornecer o sal de 25 sódio do composto do título como um pó branco (291 mg, 99%). IH NMR (DMSO-d6) δ 10,68 (m, 1 H ), 7,90 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H ), 7,20 (m, 1 H ), 7,01 (m, 1 H ), 5,20 (m, 1 H ), 4,58 (m, 1 H), 4,49 (m, 2 H ), 4,22 (m, 2 H ), 3 74 (dd, J= 11,2,10,4 Hz, 1 H ), 3,58 (m, 1 H ), 1,25 (d, J=4,4 Hz, 3 H )
Exemplo Z-2: (4aR, 13aS)-N-r(2,4-Di fluoro fenil)metil]-]-10-hidróxi-9,12- dioxo-2,3,4a,5,9,1 l,13,13a-octaidro-lH-pirido(l,2- a]pirrolo| I ',21:3,4]imidazo| 1,2-d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0114
a) (4aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,l 1-dioxo-10|(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,ll,13,13a-octaídro-lH-piridol[l,2- a]pirrolo[l’,2’:3,4]imidazol[l,2-d]pirazino-8-carboxamida. Uma solução de 16a (24 mg, 0,05 mmol), [(2S)-2-pirrolidinilmetilamina (0,1 ml) e 2 gotas de ácido acético glacial foram aquecidas sob condições de microondas a 140 °C por 10 min. Ao esfriar, Celite foi adicionada à mistura e os solventes 10 removidos in vacuo e o material foi purificado via cromatografia de gel de sílica (eluição gradiente 2% CH3OH/CH2CI2) para fornecer (4aR,13aS)-N- [(2,4-diíluorofenil)metil]-9,l l-dioxo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13 a-octaídro-1 N-pirido[ 1,2-a]pirrolo[ 1 ',2' :3,4]imidazo[ 1,2- d]pirazino-8-carboxamida (19 mg, 71%) como um sólido branco. H NMR (CDCI3) δ 10,41 (m, 1 H ), 8,38 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H ), 7,38-7,24 (m, 4 H ), £ 6,80 (m, 2 H ), 5 38 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 10 (1 Hz, 1 H ), 4,62 (m,2 H ), 4,40 (m, 1 H ), 4,25 (dd, J=12,0, 6,8 Hz, 1 H), 4,10 (d, J= 12,8 Hz, 1 H ), 3,83 (m, 1 H ), 3 71 (m, 1 H), 3,14-3,04 (m, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,11-1,58 (m, 4 H ); ES+MS: 521 (M+l). b) (4aR,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,l 1-dioxo-2,3,4a, 5,9,11,13,13a-octaídro-lH-pirido[ 1,2-a]pirrolo[l ',2':3,4]imidazo[ 1,2-d]pirazino-8-oarboxamida. Em uma solução de (4aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11 -dioxo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13 a-octaídro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirrolo[r,2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (19 mg, 0,04 mmol) em metanol (8 ml) foi adicionado 10% Pd/C (10 mg). Hidrogênio foi borbulhado através da mistura de reação, via um balão por 2 h. A mistura resultante foi filtrada através de Celite com metanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título (6 mg, 38%) como um sólido branco, H NMR (CDC13) δ 11,73 (m, I H ), 10,36, (m, 5 1 II), 8,31 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H ), 6,78 (m, 2 H ), 4,62 (m, 2 H ), 4,50 (m, 1 H ), 4,27-4,19 (m, 2 H ), 3,87-3,77 (m, 2 H ), 3,16-3,08 (m, 2 H), 2,83 (m, 1 H), 2,11-1,65 (m, 4H ). ES' MS: 431 (M+l).
Exemplo Z-3: (3As,13As)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-8-hidróxi-7,9-dioxo-|P 1,2,3,3a,4,5,7,9, 13,13a-decaidropirido[r,2\4,5]pirazino[l,2-a]pirrolo[l,2-c]pirimidino-10-carboxamida.
Figure img0115
a) N-BOC-(2s)-2-(hidroximetil)-l-pirrolidina. Em uma solução de N-BOC-L-prolina (4,17 g, 19,4 mmol) em THF (40 ml) at 0 °C foi adicionado BH3-THF (21,4 ml, 1 M em THF, 21,4 mmol) em gotas. O banho 15 foi removido e a solução resultante agitada em temperatura ambiente por 2 h. M Metanol foi adicionado para esfriar a mistura e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados sobre 20 Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer N-BOC-(2S)-2-(hidroximetil)- 1-pirrolidina (3,82 g, 98%) como um óleo transparente. Este material foi usado sem mais purificação. 'H NMR (CDCI3) δ 3,94 (m, 1 H), 3,62 (dd, J= 11,2, 3,2 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J= 10,8, 7,2 Hz, 1 H), 3,44 (m, 1 H ), 3,29 (m, 1 H ), 2,62 (br, 1 H ), 1,98 (m, 1 H ), 1,85-1,72 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H). b) N-BOC-(2S)-2-({[(4-MetilfeniI)sulfonil]óxi}metil)-l-pirrolidina. Em uma solução fria (0 °C) de N-BOC-(2S)-2-(hidroximetil)-l- pirrolidina (350 mg, 1,74 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada trietilamina (0,29 ml, 2,08 mmol) e cloreto de toluenossulfonila (398 mg, 2,08 mmol). N.N-dimetilaminopiridina (70 mg) foi adicionado e a solução resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente à medida que o banho aquecei e agitou por 4 h. Água foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com bicarbonato de sódio e então com salmoura. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados, seguido por purificação por cromatografia flash para fornecer N-BOC-(2S)-2-( {[(4-metilfenÍl)sulfonil]óxi} metil)-1 -pirrolidina (460 mg,kl0 75%) como um óleo transparente. *H NMR existe como rotâmeros (CDC13) δ 7,77 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 4,08 (m, IH), 3,97-3,88 (m, 1 H), 3 35-3,25 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,95-1,79 (m, 4 H), 1,40 e 1,35 (s, t-butila BOC rotomérica 9H). c) N-BOC-(2S)-2-ciano-l -pirrolidina. Uma mistura de N-BOC-(2S)-2-({[4-metilfenil)sulfonil]óxi)metil)-1 -pirrolidina 460 mg, 1,29 mmol) e KCN (256 mg, 3,88 mmol) foi aquecida a 90°C em DMSO (10 ml) por 6,5 h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e EtOAc e água foram adicionados. Os orgânicos foram lavados com água duas vezes e então com salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc e os orgânicos combinados secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados, seguido por purificação pro cromatografia flash para fornecer N-BOC-(2S)-2- ciano-1-pirrolidina (179 mg, 66%) como um óleo. ’H NMR existe como rotâmeros (CDC13) δ 3,99 (m, 1 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 2,83-2,51 (m, 2 H), 2,17-1,83 (m, 4 H), 1,46 e 1,44 (s, t-butila BOC rotomérica 9 H). d) N-BOC-(2S)-2-(2-Aminoetil)-l -pirrolidina. Uma solução de NBOC-(2S)-2-ciano-l-pirrolidina (179 mg, 0,85 mmol) em etanol saturado com amónia anidra, foi tratada com Ni-Raney (1 ml de suspensão 50% aq.) e 50 psi (3,515 kg/cm2) de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. A mistura foi purificada por cromatografia flash (10% CH',OH/CH2C12 com eluição gradiente de 1% NH4OH) através de um curto tampão de gel de sílica, para fornecer N-BOC- (2Sj-2-(2-aminoetil )-i-pirrolidina (90 mg, 50%) como um óleo transparente. 'i-I NMR existe como as rotômeros (CDCI3) δ 3,88-3,77 (m, 1 H), 3,33-3,24 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 1,89-1,54 (m, 6 H), 1,40 (s, 9 H), e) {2-[(2S)-2-PirrolidinilJetil}amina. Uma solução de N-BOC- (2S)-2-(2-aminoetil)-l-pirrolidina (90 mg, 0,42 mmol) em THF (6 ml) foi tratada com 4 N HCI (aq) (2 ml) e agitada em temperatura ambiente por 3 h. Amistura foi concentrada in vacuo para fornecer 0 composto do título como seu sal HCI. A parte deste material (40 mg) foi dissolvida em metanol e tratada com resina de carbonato suportada por sólido (Carbonato-MP, Argonaut Technologies) para liberar de base as aminas. Após 30 minutos, a solução foi filtrada através de um tubo fritado e os solventes removidos cuidadosamente in vacuo para fornecer {2-[(2S)-2-pirrolidinil]etil} amina (30 mg) como sua base livre. ’H NMR (CDCI3) δ 3,06 (m, 1 H ), 2,94 (m, 1 H),2,83 (m, 1 H), 2,79-2,69 (m, 2 H), 1,90-1,56 (m, 6 H). f) (3aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7,9-dioxo-8- [(fenilmetil)oxi]-l,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decaidropiridof 1 ',2' :4,5]pirazino[ 1,2a]pirrolo[ 1,2-c]pirimidino-10-carboxamida. Uma solução de 16a (30 mg, 0,06 mmol), {2-[(2S)-2- pirrolidiniljetil} amina (30 mg, 0,26 mmol) e 2 gotas de ácido acético glacial foram aquecidas sob condições de microondas a 140 °C por 10 min. Ao esfriar, Celite foi adicionado à mistura e os solventes removidos in vacuo e o material foi purificado via cromatografia de gel de sílica (eluição gradiente 2% CH3OH/CH2C12) para fornecer (3aS,13aS)-N-[(2,4-DifluorofeniI)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirrolo[ 1,2-c]pirimidino-10-carboxamida. (25 mg, 74%) as uma película. H NMR (CDCI3) δ 10,44 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7 38-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,28-5,22 (m, 2 FI), 4,67 (dd. J= 13,6, 2,8 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,11- 4,03 (m, 2 El), 2,01 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,37 (m. 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 I I), 1,82-1,76 (m, 3 H), 1,52-1,38 (m. 2 H); ES' MS: 535 (M+l). g(3aS,l 3aS)-N-[(2,4-Ditluorofenil)metill-8-hidróxi-7,9-dioxo-1,2,3,3a, 4,5,7,9,13,13a-deeaidropirido[l',2':4,5]pirazinol 1,2-a]pirrolo[l ,2-c]pirimidino -IO-carboxamida. Em uma solução de (3aS,13aS)-N-[(2,4-difIuorofenil)metil]- 7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a- decaidropiridof 1 \2’ :4,5]pirazino[ 1,2-a]pirrolo[ 1,2-c]pirimidino-10- carboxamida (25 mg, 0,05 mmol) em metanol (8 ml) foi adicionado 10% Pd/C (10 mg). Hidrogénio foi borbulhado através da mistura de reação via um balão por 18 h.. A mistura resultante foi filtrada através de Celite com metanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título (14 mg, 67%) como um sólido branco. 'H NMR (CDCI3) δ 15 12,53 (br, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4.71- 4,58 (m, 3 H), 4,29-4,14 (m, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 2,88 (m, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 2,30 (m, 3 H), 1,97-1,38 (m, 6 H); ES+ MS: 445 (M+l).
Exemplo Z-4: sal de sódio de (4aS,13aR)-N-|(2,4-Difluorofenil)metill-10- 20 hidróxi-9,1 l-dioxo-2,3,4a,5,9,l 1,13,13a-octaídro-lH-pirido[ 1,2-a]pirroloH ’.2’:3,41imidazo [ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida
Figure img0116
a) [(2R)-2-Pirrolidinilmetil]amina. Em uma solução de N- BOC-(2R)-2-(aminometil)-l-pirrolidina (1,37 g, 6,85 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 4 NHC1 (aq) (8 ml), A solução resultante foi agitada em 25 temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi tratado com resina de carbonato-MP em metanol e diclorometano Após 1 h, a resina foi removida via filtragem através de um tubo fritado e os voláteis foram removidos cuidadosamente in vacuo para produir a amina baseada livre (760 mg bruto > 100%) como um oleo. Este material foi usado sem mais purificação. 'H NMR (CDCf) δ 3,13 (m, 1 H), 5 2,92 (m, 1 H), 2,82-2,62 (m, 5 H), 1,88-1,30 (m, 4 H). b) (4aS, 13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9,11 -dioxo-10- [(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,1 Oa-octaídro-1 H-pirido[ l ,2- a]pirrolo[r,2':3,4jimidazo[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida. De uma maneira similar como descrita no exemplo Z-2 de 16a (435 mg, 0,93 mmol) e [(2R)-2- pirrolidinilmetil]amina (200 mg, 2,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) e 15 gotas de ácido acético glacial foi obtido (4aS,13aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-9,l 1-dioxo-10-|(fenilmetil) óxi]-2,3,4a, 5,9,11,13,13a-octaídro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirrolo[ 1 ',2':3,4]imidazo [ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida (321 mg, 67%) como um sólido branco. 'NMR (CDClj) δ 10,41 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,55-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,35 (d, J= 10,0 Hz, 1 H), 5,13 (d, J= 10, (1 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,38 (dd, J= 10,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J= 12,0, 6,8 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J= 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,77 (t aparente, J= 11,6 Hz, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,11-3,00 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,08-1,84 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H);ES+MS:521 (M+ 1). c) (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,l 1-dioxo-2,3,4a, 5,9,11,13,13a-octaídro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirroIo[r,2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-8-carboxamida. De uma maneira similar como descrita no exemplo Z-2 de (4aS,13aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-9,11 -dioxo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octaídro- lH-pirido[ 1,2a]pirrolo [ 1 ’,2’ :3,4]imidazo[ 1,2-d-pirazino-8-carboxamida (518 mg, 0,99 mmol) e 10% Pd/C (35 mg) em metanol (40 ml) foi obtido (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,l 1-dioxo- 2,3,4a,5,9,11, 13,13a-octaídro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirrolo[ 1 ’,2’ :3,4] imidazof 1,2- d]pirazino-8-carboxamida (430 mg, 99%) como um sólido branco. *H NMR (CDCb) δ 11,73 (m, 1 H), 10,36 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,64 (m, 2 H), 4,54 (dd, J = 10,8, 4,0 Hz, IH), 4,28-4,19 (m, 2 H), 3,90-3,79 (m, 2 H), 3,18-3,10 (m, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,14-1,92 (m, 3 H),1,72 (m, 1 H), d) Sal de sódio de (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,1 l-dioxo-2,3,4a, 5,9,1 l,13,13a-octaidro-lN-pirido[l,2-a]pirrolo[ 1 ’,2':3,4]imidazo [l,2-d]pirazino-8-carboxamida. De uma maneira similar como descrita no Exemplo Z-l de (4aS,13aR)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,11 -dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octaidro-1H- pirido[12-a]pirrolo[r,2’:3,4]imidazo [ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida (430 mg, 1,0 mmol) e hidróxido de sódio (1,0 ml, 1,0 M aq, 1,0 mmol) em 20 ml de etanol foi formado o correspondente sal de sódio (425 mg, 94%) como um sólido branco. 1 H NMR (D2O) δ 7,85 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 4,53-4,46 (m, 3 El), 4,28 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,62 (m, 115 H), 3,16 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,84 (m, IH), 1,90 (m, 2 H), 1,73 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H). ES+ MS: 431 (M+l).
Exemplo Z-5: (4aS, 13aR)-N-| (4-fluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,11 -dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octaidro-1 H-pirazol[ 1,2- a]pirrololl \2E3,41imidazol[l,2-d]pirazino-8-carboxamida
Figure img0117
O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16 (60 mg, 0,13 mmol) e [(2R)-2-pirrolidinilmetil]amina (100 mg, 1,0 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (4aS, 13aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]9,l 1 -dioxo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a, 5,9, 11,13,13a-octaídro-1 N-pirido[l ,2-a]pirrolo[ 1 ',2':3,4]imidazo[l 2-d]pirazino-8-carboxamido (60 mg, 91%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrito no exemplo Z-2 para fomecer (4aS,13aR)- N-[(4-iluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,ll-dioxo-2,3,4a,5,9,ll,13,13a-octaídro- l-H-pirido| l,2-a]pirrolo[r,2’:3,4]imidazo[l,2-d|pirazino-8-carboxamida (21 mg, 42%) como um sólido branco. ’H NMR (CDC13) δ 11,72 (m, 1 H), 1,37 (m, 3 H), 8,33 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,24-4,19 (m, 2 H), 3,87-3,76 (m, 2 H), 3,34-3,07 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,11, 189(m, 3 H), 1,68 (m, 1 H); ES+MS: 413 (M+ 1).
Exemplo Z-6: (3S, 1 laR)-N-(2,4-Difluorofenil)metill-6-hidróxi-5,7-dioxo-3- (fenilmetil )-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3]oxazolor3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino- 8-carboxamida
Figure img0118
O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (37 mg, 0,08 mmol) e (2S)-2-amino-3-fenil-l -propanol (35 mg, 0,24 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fomecer(3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-6- [(fenilmetil) óxi]2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida (25 mg, 75%) como um sólido branco. ’H NMR (CDC13) δ 11,47 (br, 1 H), 30,28 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,37-7,26 (m, 4 H), 7,18 (m, 2 H), 6,79 (m, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 4,64-4,61 (m, 3 H), 4,40 (m, 1 H), 4,23 (t aparente, J - 7,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,88 (t, aparente, J= 11,2 Hz, 1 H), 3,37 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J = 13,2, 8,8 Hz, 1 H ); ES+ MS: 482 (M+ 1).
Exemplo Z-7 (3aS,13aS)-N-f(4-FIuorofenil)metil]-8-hidróxi-7,9-dioxo-l,2,3,3a.4,5,7,9,13,13a- decaidropiridol 1 ',2' :4,5 |pirazino[ 1,2’ :4,5]pirazinof 1,2-alpirrolor 1,2- dpirimidino-10-carboxamida,
Figure img0119
O composto do título foi produzido em duas etapas, utilizando- se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16 (84 mg, 0,13 mmol) e {2-[(2S)-2-Pirrolidinil]etil} amina (150 mg, 1,3 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (3aS,13aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)óxi]-l,2,3,3a,4, 5,7,9,13,13a-decaídropirido[ 1 ’,2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirrolo[ 1,2-c]pirimidino- 10-carboxamida (86 mg, 90%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrito no exemplo Z-2 para fornecer (3aS,13aS)-N- [(4-fluorofenil)metil]-8-hidróxi-7,9-dioxo-l,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a- decaidropirido [l\2':4,5]pirazino[l,2-a]pirrolo[l,2-c]pirimidina-10-carboxamida. (63 mg, 88%) como um sólido branco. *H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 10,45 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 6,04 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,63 (m, 1 H), 4,58-4,48 (m, 2 H), 4,33 (dd, J =13,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 2,85 (td, J= 13,2, 3,2 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,83-1,75 (m, 3 H), 1,54-1,35 (m, 2 H); MS+ MS: 427 (M+ 1)
Exemplo Z-8 sal de sódio de (3S,1 laR)-N-r(2,4-Difluorofenil)metil]-6- hidróxi-3-[( 1S)-1 -metilpropil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a- hexaídroj 1,31oxazolor3,2-alpirido[ 1,2-dlpirazino-8-carboxamida
Figure img0120
O composto do título foi produzido em duas etapas empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-l. 16a (437 mg, 0,89 mmol) e L isoleucinol (259 mg, 2,21 mmol) foram reagidos em 1,2- dicloroetano (40 ml) com ácido acético para fornecer(3S,l laR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-3-[(l S)-l-metilpropil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]- ^^ 2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida (426 mg, 90%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-l para fornecer (3S,llaR)-N-[2,4- difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[(lS)-l-metilpropil]-5,7-dioxo-10 2,3,5,7,11,1 Ia-hexaídro[l,3]oxazol[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (376 mg, 99%) como um sólido branco grosseiro. fH NMR (CDCl3)δ 11,43 (br, 1 H), 10,27 (br, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,26 (dd, > 9,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,42-4,35 (m, 2 H), 4,19 (dd, J= 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J= 8,8, 5,6 Hz, 1 H), 3,86 (dd, > 12,0, 10,0 Hz, I H), 2,27 (m, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 0,97 (t, J =W 7,2 Hz, 3 H), 0,91 (d, J= 6,8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (ME 1). Este material (360 mg, 0,81 mmol) foi tratado com hidróxido de sódio (0,81 ml, 1,0 M, 0,81 mmol) em etanol (15 ml) como descrito no Exemplo Z-l para fornecer seu correspondente sal de sódio (384 mg, 99%) como um sólido branco. 'H NMR (DMSO-d<) δ 10,82 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,00 (m, 3 H), 5,14 (m, 1 H), 4,47 (d, J= 5,6 Hz, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,04 (m, 1 H), 0,85 (t, J - 7,2 Hz, 3 H), 0,80 (d, J= 6,8 Hz, 3H); ES+MS:448 (M+l).
Exemplo Z-9: sal de sódio de(3S,llaR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7.11,1 la-hcxaídrof l.3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida
Figure img0121
O composto do titulo foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-l. 16a (510 mg, 1,08 5 mmol) e (2S)-2-amino-l-propanol (0,17 ml, 2,17 mmol) foram reagidos em 1,2-dicloroetano (20 ml) com ácido acético para fornecer (3S, 11 aR)-N-[(2,4- ™ difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídrof 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida (500 mg, 93%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no 10 Exemplo Z-l para fornecer (3S,1 laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi- 3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida (386 mg, 94%) como um sólido branco tingido. 'NMR (CDC13) δ 11,46 (m, 1 H), 10,28 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,30 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 EI), 4,63 (m, 2 H), 4,48-4,37 (m, 3 H), 3,91 (dd, J= 12,0,10, (1 Hz, 1 H),3,73(m, 1 H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); ES+ MS: 406 (M+ 1). Este material (385 mg, 0,95 mmol) foi tratada com hidróxido de sódio (0,95 ml, 1,0 M, 0,95 mmol) em etanol (15 ml) como descrito no Exemplo Z-l para fornecer seu correspondente sal de sódio (381 mg, 94%) como um sólido branco. 'H NMR (DMSO-d6) δ 10,66 (m, 1 H), 20 7,93 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4 48 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 1,24 (d, J= 5 6 Hz, 3 H).
Exemplo Z-10: (3S,1laR)-N-[(4-Fluorofenil)metill-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11, 1 la-hexaídro[l,31oxazolo[3,2-a]pirido[I,2-d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0122
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16 (100 mg, 0,22 mmol) e (2S)-2-amino-l-propanol (0,10 ml, 1,28 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (3S, 1 laR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5, 7,1 1,11a- hexaídrof 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida (100 mg, 95%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fornecer (3S,11aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-6-hidróxi-3- metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido [ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida (80 mg, 99%) como um sólido branco. ’H NMR (CDC13) δ 11,43 (br, 1 H), 10,28 (br, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 5,29 (m, 1 H), 4,55-4,38 (m, 5 H), 3,89 (t aparente, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 1,45 (d, J= 5,6 Hz, 3 H); ES-MS: 386 (M-l).
Exemplo Z-l 1 (3S, 11 aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metill-3-( 1,1 -dimetiletil)-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[l,3|oxazolo|3,2-a]pirido[l ,2- dlpirazino-8-carboxamida
Figure img0123
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (41 mg, 0,09 mmol) 20 e L-terc-leucinol de base livre (59 mg, 0,50 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (3S, 1 laR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-3-(l ,l-dimetiletil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]- 2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida (40 mg, 86%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fomecer (3S,1 laR)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-3-(l.1 -dimetilelil)-6-liidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,11a- hexa-hidro[l ,3]oxazolo[3,2-ajpirido[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida (33 mg,99%) como um sólido branco tingido. ]H NMR (CDC13) d 10,29 (s, 1 H ), 8,37 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 5,43 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,36 (m, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 3,99 (, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 1,03 (s, 9 H); ES+ MS: 448 (M+ 1).
Exemplo Z-l2 0 (3S, 11 aR)-3-( 1,1 -Dimetiletil)-N-r(4-fluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexa-hidrori,3]oxazolof3,2-a]pirido[l,2- dlpirazino-8-carboxamida.
Figure img0124
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16 (41 mg, 0,09 mmol) e 15 L-terc-leucinol de base livre (59 mg, 0,50 mmol) foram reagidos em " diclorometano (2 mL) com ácido acético para fomecer (3S,llaR)-3-(l,l- dimetiletil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1, 11 a-hexa-hidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l ,2-d]pirazino-8-carboxamida (40 mg, 85%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito 20 no Exemplo Z-2 para fomecer (3S,1 laR)-3-(l,l-Dimetiletil)-N[(4- fluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexa-hidro[ 1,3]oxazolo [3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (32 mg, 97%) como um sólido branco tingido. ‘H NMR (CDC13) δ 11,15 (br, 1 H), 10,32 (a, 1 H), 8,38(s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 11), 5,43 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,36 (m, 2 H), 25 4,21 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 1,02 (s, 9 H); ES+ MS: 430 (M+ 1).
Exemplo Z-13: (3S,J IaR)-N-[(2<4-dilluorofenil)mctil]-6-hidróxi 5,7 dioxo-3-fenil-2,3,5,7,1 1,I 1 a-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a|pirido| 1,2-d]piraz.ino-8 carboxamida.
Figure img0125
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (33 mg, 0,07 mmol) e L-fenilglicinol (19 mg, 0,14 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (3S,llaR)-N-[(4-fluorotènil)metil]-5,7- dioxo-3-fenil-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (37 mg, 95%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fornecer (3S, 1 laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-3-fenil- 2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d] pirazino-8-carboxamida (33 mg, 99%) como um sólido branco tingido. *H NMR (CDC13) δ 11,23 (br, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,39 (s, 3 H), 7,43-7,32 (m, 6 H), 6,80 (m, 2£ H), 5,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,37 (t aparente, J - 6,8 Hz, 1 H), 4,67-4,62 (m,3 H), 4,54 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H); ES+ MS: 468 (M+ I).
Exemplo Z-l 4: (3S,1 laR)-N-r(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(hidroximetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro|~l,31oxazolof3,2-ajpirido f 1,2-d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0126
O composto do título foi produzido em duas etapas,empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,10 mmol) e (2R)-2-amino-3-[(fenilmctil)óxi]-1 -propanol (0,1 ml) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornccer(3S, 1 laR)- N-[(2,4-difluorofenil)metil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-3-{[(fenilmetil )óxi]metil }-2,3,5,7,1 1,1 la-hexaídro[l ,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (61 mg, 99%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fornecer (3S, 1 laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(hidroximetil)- 5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1, 1 la-hexaidro[ l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida (37 mg, 87%) como um sólido branco tingido. 'NMR (CDCI3/CD3OD) δ 8,23 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,31 (d, J- 7,6 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,42-4,36 (m, 3 H), 4,17-4,11 (m, 2 El), 3,85 (m, 1 H), 3,62 (d, >11,2 Hz, 1 H).
Exemplo Z-15: (2S,3R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7- dioxo-2-fenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro| 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2- d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0127
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se, um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (25 mg, 0,05 mmol) 20 e (lS,2R)-(+)-norefcedrina (0,1 ml) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (2S,3R)-N-[(2,4-difluorofeniI)metil]-3-metil- 5,7-dioxo-2-fenil-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3] oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (30 mg, 99%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito noExemplo Z- 25 2 para fomecer (2S,3R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-2-fenil-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida (25 mg, 91%) como um sólido branco. Este material é um diastereômero simples (>6:1 relação diastereomérica porém não confirmada em relação à estereoquímica do centro aminal). ‘H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 10,28 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,10-7,30 (m, 6 H), 6,78 (m, 5 2 H), 5,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (m, I H), 4,61(m, 2 H), 4,47 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 4,00 (t aparente, J = 10,4 Hz, 1 H), 0,94 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); ES MS: 482 (M+ 1).
Exemplo Z-16 (3 R, 11aS )-N-(2,4-Difluorofen i 1 )meti l]-6-hidróxi-5,7-dioxo-3 - b (fenilmetil )-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro| 1,3 |oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-dlpirazino- 8-carboxamida
Figure img0128
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (34 mg, 0,07 mmol) e (2R)-2-amino-3-fenil-l-propanol (D-fenilalaninol) (50 mg, 0,33 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fomecer (3R,1 laS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-6- [(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[J,3]oxazoIo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8~carboxamida (29 mg, 70%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no exemplo Z-2 para fomecer(3R,l laS)-N-[(2,4-Difiuorofenil)metil)-6-hidróxi-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-2,3,5,7,l 1,1 la- hexaídro[l ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida (24 mg, 98%) como um sólido branco. *H NMR (CDCljJδ 11,46 (br, 1 H), 10,27 (m, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 7,32-7,16 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,61 (m, 3 H), 4,39 (m, 1 H), 4,22(m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H),25 2,97 (dd, J = 13,2 8,8 Hz, 1 H);ES4 MS; 482 (Mi 1).
Exemplo Z-17: (3RJ laS)-N-r(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(2-metilpropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-a|pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0129
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (32 mg, 0,07 mmol) e (2R)-2-amino-4-metil-1 -pentanol (0,1 ml) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (3R,1 laS)-N-[(2,4- 10 difluorofenil)metil]-3-(2-metilpropil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida e (43 mg, 99%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fornecer (3R,1 laS)-N-[(2,4-Difluorofenil) metil]-6-hidróxi-3-(2-metilpropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3] oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (32 mg, 90%) como um “ sólido branco. 'H NMR (CDC13) δ 11,47 (br, 1 H), 10,29 (m, J H), 8,35 (s, 1H), 7,39 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,31 (m„ 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,44 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,84 (dd, J= 8,0,5,6 Hz, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,00 (d, J= 5,6 Hz, 3 H), 0,99 (d, J= 6,0 Hz, 3 20 H);ES+MS: 448 (M+l).
Exemplo Z-l8 (5aR, 14aR)-N-[(2,4-Di fluoro fofenil)metil]- 11 -hidróxi-10,12-dioxo-l,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropirido[ 1,2- alpiridof 1 ^^δ^litnidazoll ,2-d|pirazino-9-carboxamida
Figure img0130
a) 1,1 -Dimetiletil (2R)-2-(aminocarbonil)-1 -piperidinocarboxilato. Em uma solução fria (0°C) de ácido (2R)-1-{[(1,1- dimetiletil)óxi]carbonil}-2-piperidinocarboxílico (1,0 g, 4,36 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado trietilamina (0,60 ml, 4,36 mmol) seguido por lenta 5 adição de cloroformiato de metila (0,34 ml, 4,36 mmol). Após alguns minutos, uma suspensão tinha-se formado. A esta mistura foi adicionado ) NH4OH concentrado e a solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente como o banho aquecido e agitada por um total de 4 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi absorvido em EtOAc. A camada 10 orgânica foi lavada com ácido cítrico, bicarbonato de sódio e então salmoura, secada sobre Na2SO4. Filtragem e concentração forneceram 1,1-dimetiletil (2R)-2-(aminocarbonil)-l-piperidinocarboxilato (1,0 g, 99%). !H NMR (CDCI3) δ 6,03 (br, 1 H), 5,45 (br, 1 H), 4,77 (br, 1 H), 4,06 (br, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,67-1,43 (m, 13 H), b) 1,1-Dimetiletil(2R)-2-ciano-1 -piperidinocarboxilato. Em h uma solução fria (0 °C) de 1,1-dimetiletil (2R)-2-(aminocarbonil)-l- piperidinocarboxilato (269 mg, 1,17 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada trietilamina (0,33 ml, 2,34 mmol) e em seguida anidrido trifluoroacético (0,17 ml, 1,17 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio, 0,5 N HCI e salmoura. Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fomecer 1,1 -dimetiletil (2R)-2-ciano-1 - piperidinocarboxilato (255 mg, 99%) como um sólido cristalino em repouso. *H NMR (CDCh) δ 5,23 (br, 1 H), 4,05 (br, 1 H), 2,93 (br, 1 H), 1,93-1,39(m,6H), 1,46 (s, 9 H). c) 1,1 -Dimetiletil (2R)-2-(aminometil)-1 -piperid inocarboxi lato. Uma solução de etanol de amónia saturada de 1,1 dimetiletil(2R)-2-ciano-l-piperidinocarboxilato (255 mg, 1,19 mmol) foi reduzida com Ni-Rancy de uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3, para fomecer, após filtragem através de um pequeno tampão de sílica, 1,1-dimetiletil (2R)-2-(aminometil)-l-piperidinocarbóxilato (236 mg, 91%), como um óleo. ‘NMR (CDCIJ/CDJOD) δ 4,15 (br, 1 H), 3,97 )m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,75-2,69 (m, 2 H), 2,23-2,08 (m, 3 H), 1,59-1,55 (m, 3 H), 1,43 (s, 9 H). d) sal de bis HCI de [(2R)-2-PiperidiniImetil]amina. Uma solução de 1,1-dimetiletil (2R)-2-(aminometil)-l-pipcridinocarboxilato (236 mg, 1,08 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com 4 N HCI (3 ml) como descrito no Exemplo Z-3 para fomecer o sal bis HCI de [(2R)-2- piperidinilmetil]amina. 'H NMR (DMSO-d6) Ô 9,67 (br, 1 H), 9,48 (br, 1 H), 8,48 (br, 2 H), 3,70 (br, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), l,89-l,41(m, 6 H). e) (5aR, 14aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metill-11 -hidróxi-10,12- dioxo-1,2,3,4,5a, 6,10,12,14,14a-decaidropirido[ 1,2-a]pirido[r,2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-9-carboxamida. O composto do titulo foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,11 mmol) e [(2R)-2- Piperidinilmetil]amina (150 mg, 1,31 mmol) (de base livre usando-se resina de carbonato como descrito no Exemplo Z-3) foramreagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer(5aR,14aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11 -[(fenilmetil)óxi]- l,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropirido[l,2-a]pirido[l’,2’:3,4]imidazo[l ,2- d]pirazino-9-carboxamida (50 mg, 88%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fomecer (5aR,14aR)- N-[(2,4-difIuorofenil)metil]-l l-hidróxi-10,12-dioxo-l,2,3,4,5a,6,10,12, 14,14a-decaidropirido[ 1,2-a]piridol[ 1 ’,2:3,4]imidazo[ 1,2-d]pirazino-9-carboxamida (II mg, 44%) como um sólido branco. ’H NMR (CD3OD/CDCI3) Ô 10,46 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 4,64-4,52 (m, 3 H), 4,14 (dd, J - 10,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,91-3,82 (m, 2 H), 3,19 (t aparente, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,08 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,99-1,30 m, 6 H); ES' MS: 445 (M+l).
Exemplo Z-19: (2S,3S)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3- [(metilóxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídrol l,31oxaxolo[3,2- a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida
Figure img0131
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,07 mmol) e (2R)-2-amino-4-metil-3-pentanol (0,1 ml) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (2S, 3S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]- 3-[(metilóxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,ll,l la- hexaídrof 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8-carboxamida. Este material foi hidrogenado em a segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2 para fornecer (2S,3S)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3- [(metilóxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo [3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (25 mg, 64% por 2 etapas) como um sólido branco. Este material é um diastereômero simples (>6:1 relação diastereomérica porém estereoquímica relativa não-confirmada no centro aminal). 'HNMR (CDC13) δ 11,48 (br, 1 H), 10,30 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,39-7,24 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,46 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1 H), 5,33 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 4,63 (m, 2 II), 4,54 (dd, J - 12,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,55 (dd, J= 10,4, 1,6 Hz, 1 EI), 3,40 (s, 3 H); ES+ MS: 512 (M+l).
Exemplo Z-20: (3S, 1 laR)-3-(cicloexilmetil)-N-[(2,4-dilfluorofenil)metill-6- hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídroí 1,3 loxazolo[3,2-a|piridoí 1,2- d]pirazino-8-carboxamida
Figure img0132
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,08 mmol) e (2S)-2-amino-3-cicloexil-l-propanol (30 mg, 0,19 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fomecer (3S,llaR)-3- (cicloexilmetil)-N-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil) óxi]-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida (27 mg, 61%), Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-2, para fomecer(3S,l laR)-3- (cicloexilmetil)-N-(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[l ,3]oxazolo| 3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8- carboxamida (25 mg, 99%) como uni sólido branco. 'H NMR (CDC13) δ 11,48 (br, 1 H), 30,28 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,29 (m, 1 EI), 4,61 (m, 2 H), 4,47-4,33 (m, 3 H), 3,87-3,81 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 El), 1,75-1,64 (m, 6 EI), 1,39 (m, 1 H), 1,25-1,14 (m, 3 EI), 1,02-0,97 (m, 2 H); ES+MS:488 (M+ 1).
Exemplo Z-21: (3S, 1 laR)-N-[(2,4-Difiuorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(l- metiletir)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídrori,3]oxazolol3,2-a|piridof 1,2- d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0133
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-l. 16a (42 mg, 0,09 mmol) e (2-S)-2-amino-3-metil-l-butanol (0,1 ml) foram reagidos em 1,2- diclorometano (8 ml) com ácido acético para fornecer (3S,1 laR)-N-[(2,4- 5 difluorofenil)metil]-3-(l-metiletil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1, 1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (40 mg, P 86%). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrito no Exemplo Z-l para fornecer (3S,l laR)-N-[(2,4-difluorofeniÍ)rnetil]-6-hidróxi- 3-(l-metiletil)~5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido [l,2-d]pirazino-8-carboxamida (34 mg, 99%) como um sólido branco. 'H NMR (CDCI3) δ 10,29 (br, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,29 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 4,44 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,02 (dd, J- 8,4, 5,2 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 0,97 (m, 6 H); ES+ MS: 434 (M+l).
Exemplo Z-22: (5aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l 2-hidróxi-11,13- dioxo-5a,6a,7,l 1, 13,14a-hexaídro-5H-indeno[ 1 ’,2’:4,5][1,3]oxazolo[3,2- a Ipiridoí 1,2-d] pirazino-10-carboxamida
Figure img0134
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se um processo similar àquele descrito no Exemplo Z-l. 16a (42 mg, 0,09 mmol) e (lS,2R)-l-amino-2,3-diÍdro-lH-inden-2-ol (100 mg, 0,67 mmol) foram reagidos em 1,2-dicloroetano (5 ml) com ácido acético para fomeccr(5aR,14aS)-N-[(2,4-difluorofenÍI)metÍl] 11,13-dioxo 12- [(fenilmetil)óxi]-5a,6a,7,11,13,14a-hexaídro-5H-indenol[l ’,2’:4,5][1,3Joxazolo|3,2-aJpirido [1,2-dJpirazino-l 0-carboxamida (55 mg, 99%), Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa comodescrito no Exemplo Z-l para fomecer (5aR,14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-l 2-hidróxi-1 l,13-dioxo-5a,6a,7,l l,13,14a-hexaídro-5H- indenol[r,2’,4,5][l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-l 0-carboxamida (45 mg, 97%) como um sólido branco, *H NMR (CDCh) δ 10,28 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7 2 Hz, 1 H), 7,34-7,19 (m, 4 H), 6,78 (m, 2 H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, I H), 5,32 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,45 (d, J - 9,2 Hz, 1 H), 3,96 (t aparente, J= 10,8 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J= 18,0, 6,8 Hz, 1 H), 3,24 (d, J= 17,6 Hz, 1 H);); ES+MS: 480 (M+ 1).
Exemplo Z-23 & Z-24: (2S,3R,llaS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d|pirazino-8-carboxamida & (2S,3R,1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6- hidróxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo(3,2- a]pirido[ 1,2-d]piazino-8-carboxamida
Figure img0135
Os compostos do título foram produzidos em duas etapas, empregando-se um processo similar àquela descrito no Exemplo Z-l. 16a (40 mg, 0,09 mmol) e (lS,2R)-2-amino-l,2-difeniletanol (50 mg, 0,23 mmol) foram reagidos em 1,2-dicloroetano (5 ml) com ácido acético para fornecer (2S.3R.1 laS)-N-[(2,4-difluorofcnil)metiJ]-5,7-dioxo-2,3-difenil-6-[(i'enilmetil)óxi J-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[l,3Joxazolo[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida (34 mg, 63%) e (2S,3R,1 I aR)-N-[(2,4- 5 dilluorofenil)metilJ-5,7-dioxo-2,3-difenil-6-[(fenilmctil)óxiJ-2,3,5,7,l 1,1 la- hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8carboxamida (13 mg, 24%). Estes materiais foram hidrogenados em uma segunda etapa corno descrito no Exemplo Z-I para fornecer (2S,3R,lla,S)-N-[(2,4- DifluorofenÍl)metiI]-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro [l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (Exemplo Z-23, 29 mg, 99%) como um sólido branco e (2S,3R,1 IaR.)-N-[2,4-dif!uorofenil) metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3]oxazolo [3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (Exemplo Z-24, 10 mg, 89%) como um sólido branco respectivamente. Para o exemplo Z-23: 1 H NMR (DMSO-d6) δ 10,29 (t, J = 5,6 Hz, 3 H), 8,55 (s, 1 H), 7 38 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,11-6,95 (m, 11 H), 6,16 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1 H), 5,71 (m, 2 H), 4,90 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 4,38 (t, J = 11,2 Hz, 1 H); ES+ MS: 544 (M+l). Por exemplo Z-24: *H NMR (CDC13) δ 11,64 (br, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,01-6,90 (m, 10 H), 6,80 (m, 2 H), 5,56 (m, 2 H), 20 5,42 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,73 (m, J H), 4,63 (m, 2 H), 4,49 (m, 1 H); ES+ MS:544 (M+l).
Exemplo Z-25: (3R, 1 laS)-N-í(2,4-Difluorofenil )metill-6-hidróxi-3-(l- metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2- 25 d]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0136
O composto do título foi produzido em duas etapas usando-se urn processo similar àquele descrito no exemplo Z-l. 16a (40 mg, 0,09 mmol) e (2R)-2-amino-3-metil-1 -butanol (0,1 ml) foram reagidos em 1,2- dicloroetano (8 ml) com ácido acético para fornecer (3/?,llaó’)-./V-[(2,4- difluorofenil)metil]-3-(l-metiletil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7, 11,1 la-hexaidro[l ,3]oxazolo[3,2-tf]pirido[l,2-íZ]pirazino-8-carboxamida (41 mg, 92 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-l, para fornecer (3Ã,lla5)-Ar-[(2,4- difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-(l-metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,11a- hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a|pirido[l,2-</]pirazino-8-carboxamida (32 mg, 94 %) como um sólido branco. 'H NMR (CDCI3) δ 11,42 (br, 1 H), 10,27 (br, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,28 (d, 6,0 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,42 (m, 1 H ), 4,33 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H), 3,85 (m„ H), 2,37 (m, 1 H ), 0,97 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,4 Fiz, 3 H); ES+MS: 434 (M+ 1).
Exemplo Z-26 (35,,lla2?)-/^-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[2- (metiltio)etif|-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolor3,2- q]pirido[ 1,2-<Y|pirazino-8-carboxamida
Figure img0137
O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-l. 16a (43 mg, 0,09 mmol) e (2S)-2-amíno-4-(metiltio)-l -butanol (0,1 ml) foram reagidos em 1,2-dicloroetano (5 ml) com ácido acético, para fornecer (35,1 la7?)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-[2-(metiltio)etil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-c/Jpirazino-8-carboxamida (41 mg, 81 %). Este material (20 mg, 0,04 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) em diclorometano (3 ml) a 0°C à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura iòi concentrada in vácuo e submetida à purificação preparativa de fase inversa HPLC, para prover (35,1 iaÁ)-A-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-|2-(metiltio)etil]-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-<7]pirido[l ,2-<7]pirazíno-8- carboxamida (12 mg, 72 %) como um sólido branco. 'H NMR (CDCh) δ 11,35 (br, 1 H), 10 25 (s, I H), 8,34 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,32 (ra, 1 H), 4,62-4,53 (m, 3 H), 4,43-4,39 (m, 2 H), 3,91-3,87 (m, 2 H), 2,63-2,53 (m, 2 H), 2,39 (m, I H), 2,12 (s, 3 H), 1,89 (m, 1 H). ES+ MS 466 (M + 1).
Exemplo Z-27 (35,11 aÁ)-A-F(2,4-Difluorofenil)metil |-6-hidróxi-3-[2- (metilsulfonil)etir|-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2- 47] pi rido [ 1,2-<7]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0138
A urna solução de (35,1 la7?)-A-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[2- (metiltio)etil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro [l,3]oxazolo[3,2-<7]pirido[l,2-í/]pirazino-8-carboxamida (20 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 "C foi adicionado m-CPBA (20 mg, 70 %, 0,082 mmol). A solução resultante foi permitida aquecer como o banho quente e agitada por um total de 3 horas. A reação foi extinta por adição de Na2S2θ3iaq) e bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e os orgânicos combinados secados sobre Na2SO4. Filtração e concentração forneceu (35,1 laÁ)-A-[(2,4-difhiorofenil)metilJ-3-[2-(rnetilsulfonil)etil]-5,7- dioxo-6-[(fenilmelil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[ 1,3]oxazolo[3,2 íz]pirido[l,2-í/]pírazino-8-carboxamida (26 mg, 99 %) como um sólido branco. Este material foi hidrogenado cm uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-l,para fornecer (35,lla7?)-jV-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6- hidróxi-3-[2-(metilsulfonil)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la- hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-</|pirazino-8-carboxamida (22 mg, 99 %) como um sólido branco. ’H NMR (CDClj) Ô 11,00 (br, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 8,33 (s, I H), 7,36 (m, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 5,42 (m, 1 H), 4,62 (m, 3 H), 4,41 (m,2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H); ES' MS: 498 (M + 1).
Exemplo Z-28 (35,1 la/?)-7V-[(2,4-Difluorofenil)metil1-6-hidróxi-3-(l-//- indol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,] 1,1 1a-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2- <3] pirido [ 1,2-ó/]pirazino-8-carboxamida.
Figure img0139
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-l. 16a (43 mg, 0,09 mmol) e (2S)-2-amino-3-(l-77-indol-3-il)-l-propanol (100 mg, 0,52 mmol) foram reagidos em 1,2-dicloroetano (5 ml) com ácido acético para fomecer(35,l la/?)-jV-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(l/f-indol-3-ilmetil)-5,7- dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3 ]oxazolo[3,2- í7]pirido[l,2-í(]pirazino-8-carboxamida (36 mg, 64 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-l, para fomecer (35,1 la/?)-Ai'-[(2,4-Difluorofenil)meti]]-6-hidróxi-3-(]-/7-indol-3- ilmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-<3]pirido[l,2-7]pirazino-8-carboxainida (29 mg, 95 %) como um sólido branco. *H NMR (CDCI3/CD5OD) δ 10,34 (m, 1 H), 8,98 (br, I H), 8,24 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 II), 7,15-7,01 (m, 3 II), 6,78 (m, 2 H), 4,94 (d, 6 8 Hz, 1 H), 4,71 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 10,4 Hz, IH), 4,22 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H),3,40 (dd, J = 13,6, 11,6 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J- 14,0, 8,4 Hz, 1 H); ES MS: 521 (M + 1).
Exemplo Z-29: (4RJ2aR)-N-|(4-Fluorofenil)melin-7-hidróxi-4-metil-l-(2- metilpropil)-6,8-dioxo-l ,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiiidoí 1 *,(2,:4,51pirazino|' 1,2-czlpirimidino-9-carboxamida
Figure img0140
a) (2R)-2-( {[(1,1 -Dimetiletil)óxi]carbonil }amino)propil metanossulfonato. A uma solução agitada de 1,1-dimetiletil [(lR)-2-hidróxi- l-metiletil]carbamato (5,00 g, 28,5 mmol) e trietilamina (5,92 ml, 42,9 mmol) em CH2C12 (30 ml), esfriada a 0 °C e sob uma atmosfera de hidrogênio, foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de metanossulfonila (2,43 ml, 3,15 mmol) em CH2C12 (25 ml). A agitação foi continuada por 20 minutos a 0 °C, após tal tempo a reação foi considerada completa por análise de TLC (1:1 hexanos/EtOAc). A solução foi vertida em água e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com HCI 0,1 Ne, em seguida, com 5 % de NaHCCh, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para fornecer (2R)- 2-({[(l,l-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)propil metanossulfonato (7,08 g, 98 %) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,23 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 3,97 (m, IH), 4,15 (dd, .7= 4,2, 9,8 Hz, IH), 4,21 (m,IH), 4,61 (brs, 111). b) 1,1-Dimetilctil [(1 7?)-2-ciano-1 -metiletil]carbamato. A uma solução agitada de (2R)-2-( {[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonilJ amino)propil metanossulfonato (7,08 g, 27,9 mmol) em DMSO (50 ml), foi adicionado 5 NaCN (3,78 g, 84,0 mmol). A solução foi agitada a 70 "C por 2 horas, sobre tal tempo a formação de um precipitado foi observado. Após esfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. As camadas etéreas foram lavadas com uma solução de salmoura, secadas sobre Na2SO4. filtradas e concentradas, para fornecer 1,1-dimetiletil [(17?)-2- ciano-l-metiletil]carbamato (3,81 g, 73 %) como um sólido amarelo pálido. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,51 (dd, 3,8, 16,6 Hz, IH), 2,73 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,63 (br s, IH). c) 1,1-Dimetiletil [(17?)-3-amino-l-metilpropilJcarbamato. Uma solução de 1,1-dimetiletil [(lÃ)-2-ciano-l-metiletil]carbamalo (130 g, 7,1 mmol) em etanol saturado com amónia anidra, foi tratada com Raney-Ni (1,5 ml de suspensão 50 % aq.) e 55 psi (3,87 Kg/cm2) de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (80:19:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH eluição (37 %) gradiente) através de um pequeno tampão de gel de sílica, para fomecer 1,1-dimetiletil [(17?)-3-amino-l- metilpropil]carbamato (1,37 g, 100 %) como um óleo claro que solidificou. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,43-3,62 (m, 13H), 2,76 (m, 2H), 3,77 (m, IH), 4,57 (m, IH). d) 1,1-Dimetiletil {(17?)-l-metil-3-[(2-metilpropil)amino] propil)carbamato. 1,1-Dimetiletil [(l/?)-3-amino-l-metilpropil | carbamato (0,320 g, 1,70 mmol), isobutilaldeído (150 pl, 1,62 mmol), e triacetoxiboroidreto sódico (0,512 g, 2,42 mmol) foram agitados em dicloroetano anidro (10 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 saturado e, em seguida, extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4 filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (80:19:1 CIUCh/MeOH/NHjOH eluição (37 %) gradiente) através de um pequeno tampão de gel de silica, para propiciar 1,1- dimetiletil {(l/?)-l-metil-3-[(2-metilpropil)amino] propil)carbamato (0,158 g, 40 %) como um óleo claro. ’H NMR (400 MHz, CDClj) δ 0,90 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 11H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 2H), 3,72 (m, IH), 5,20 (m, IH). e) [(3R)-3-Aminobutil](2-metilpropil)amina. Uma solução gelada de 1,1-dimetiletil {(17?)-l-metil-3-[(2-metilpropil)amino] propil}carbamato (0,158 g, 0,65 mmol) em THF (8 ml) foi tratada com HCI 4 N (aq) (2 ml) e, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada in vácuo para fomecer dicloridreto de |(3R)-3- Aminobutil](2-metilpropil)amina. O sal de HCI foi então dissolvido em diclorometano e numa quantidade mínima de metanol e tratado com resina de carbonato sustentada por sólido (MP-Carbonato, Argonaut Technologies). Após 30 minutos, a solução foi filtrada através de um tubo fritado e os solventes removidos cuidadosamente in vácuo, para fornecer [(3R)-3- Aminobutil](2-metilpropil)amina (65 mg). lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,88 (d, J- 6,0 Hz, 6H), 1,06 (d, J= 5,6 Hz, 3H), 1,23-1,53 (m, 5H), 1,71-1,74 (m, IH), 2,39 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, IH). f) (47?, 12a,7?)-A-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(2- metilpropil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l,,2':4,5] pirazino[l,2-u]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z- 2. 16 (40 mg, 0,09 mmol) e [(3R)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina (65 mg, 0,45 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (4/?,12a,/?)-Àr-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-l-(2-metilpropilF 6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-í/]pirimidino-9-carboxamida (29 mg, 60 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (47?,12a,/?)-A-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4- meti 1-1 -(2-meti lpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ’,2':4,5] pirazino[l,2-tf]pirimidino-9-carboxamida (18 mg, 75 %) como um sólido castanho. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J - 7,2 Hz), 1,45-1,49 (m, IH), 1,57-1,67 (m, IH), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, IH), 2,73-2,79 (m, IH), 2,87-2,92 (m, IH), 4,16-4,24 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 4,54-4,64 (m, 2H), 4,96-4,99 (m, IH), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,27 (s, IH), 10,46 (s, IH), 12,55 (s, IH); ES+ MS: 456 (M + 1).
Exemplo Z-30: (47?, 12a,/?)-7V-[(4-fluorofenil)metill-7-hidróxi-4-metil-l -(1 - metiletil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2’:4,5|pirazino[l,2- fl]pirimidino-9-carboxamida
Figure img0141
a) [(3R)-3-Aminobutil](l-metiletil)amina. A diamina livre foi preparada de urna maneira similar àquela descrita no exemplo Z-29. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,04 (d. J- 6,4 Hz, 6H), 1,06 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,41-1,58 (m, 5H), 2,62-2,66 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, IH), 2,92-3,00 (m, IH). b) (47?,12a,Á)-jV-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-1-(1- metiletil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ l',2':4,5] pirazino[l,2-α]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 1 6 (40 mg, 0,088 mmol) e [(37?)-3-aminobutil]( l-mctiletil)amina (78 mg. 0,60 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (47?, 12a,7?)-7V-[(4-fluorofeniI)metil]-4-metiI-1 -(1 -meti letil )-6.8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2- a]pirimidino-9-carboxamida (26 mg, 56 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (47?, 12a,7?)- A7-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l -(1 -metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-«]pirimidino-9- carboxamida (21 mg, 90 %) como um sólido não totalmente branco. ‘II NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,01 (d, J~ 5,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31 (d, J - 6,8 Hz, 3H), 1,57 (m, IH), 1,98 (m, IH), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,15 (m, IH), 4,15-4,19 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,48 (s, IH), 4,54-4,59 (m, 2H), 4,97 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,27(s, IH), 10,49 (s, IH), 12,52 (s, IH).
Exemplo Z-31: (4S,12aó>N-[(2,4-Difluorofenil)metil|-7-hidróxi-4-metil-l-(2- metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridol l^’^lpirazinofl^-αlpirimidino-O-carboxamida
Figure img0142
a) 1,1-Dimetil [(lS)-2-ciano-l-metiletil]carbamato. A nitrila foi preparada em duas etapas, usando-se um procedimento modificado, como descrito no exemplo Z-29. A uma solução agitada de (2S)-2-({[(l,l- dimetiletil)óxi]carbonil}amino)propil metanossulfonato (8,40 g, 33,2 mmol) em DMSO (50 ml) e KCN (6,51 g, 100,0 mmol), esfriada a 0 °C, foi adicionado 18-corôa-6 (9,05 g, 34,3 mmol). A solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 70 °C por 1 hora. Após esfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. As camadas etéreas foram lavadas com uma solução de salmoura, secadas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas, para fomecer 1,1-dimetil[(lS)-2-ciano-l-metiletil]carbamato (5,37 g, 88 %) como um sólido amarelo pálidoJH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,52 (dd, 4,0, 16,4 Hz, IH), 2,74 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,65 (br s, 1H). b) Dicloridreto de [(3S)-3-AminobutilJ(2-metilpropil)amina foi preparada de urna maneira similar como descrita no exemplo Z-29. 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 0,99 (m, 6H), 1,34 (m, 3H), 2,13-2,27 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,47 (m, IH), 8,22 (m, 1 H), 8,83 (m, <1 H). c) (45',12aSr)-jV-[(2,4-Difluorotenil)metilJ-7-hidróxi-4-metil-l- (2-metilpropil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [l',2':4,5]pirazino[l,2-tf]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (80 mg, 17 mmol) e [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina de base livre (107 mg, 0,74 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (4S,12a,S)-Az-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-l-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [l',2’:4,5] pirazÍno[l,2-47]pirimidino-9-carboxamida (76 mg, 76 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (4S,12a,S)-A-[(2,4-difluorofenil)metil]-7- hidróxido-4-metil-l-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,51pirazino[l,2-tf]pirimidino-9-carboxamida (39 mg, 80 %) como um sólido não totalmente branco. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,76 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d,J=6,4Hz, 3H), 1,32 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,45-1,50 (m, IH), 1,60-1,69 (m, IH), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, IH), 2,73-2,79 (m, IH), 2,87-2,93 (m, IH), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 4,57-4,68 (m, 2H), 4,96 5,01 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 169 7,32-7,38 (m, IH). 8,26 (s, IH), 10,45 (s, IH), 12,56 (s, IH); ES MS: 475 (M+l).
Exemplo Z-32: (45, 12a5)~ 1 -(Ciclopropi hnetil )-7V-[(2,4-di fluoro fenil)metil]-7- hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridol r,2,:4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0143
a) 1,1-Dimetiletil {(lS)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-l- metilpropiljcarbamato. A diamina protegida foi preparada usando-se um procedimento modificado, como descrito no exemplo Z-29. 1,1-dimetiletil [(lS)-3-amino-l-metilpropil]carbamato (0,293 g, 1,56 mmol), ciclopropano carboxaldeído (96 p.1, 1,30 mmol), e triacetoxiboroidreto sódico (0,439 g, 2,07 mmol) foram agitados em uma mistura 1:1 de dicloroetano anidro e tetraidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com NaIICO3 saturado, em seguida, uma solução de salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (80:19:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH eluição (37 %) gradiente) através de um pequeno tampão de gel de sílica, para 20 propiciar 1,1-Dimetiletil {(lS)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-l-metilpropil} carbamato (76 mg, 26 %) como um óleo claro. 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,09-0,13 (m, 2H), 0,44-0,49 (m, 2H), 0,92-0,95 (m,1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43-1,70 (m, 12H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,74 (m, 3 H), 4,88 (m, IH). b) Dicloridreto de [(3S)-3-aminobutil](ciclopropilmetil) amina foi preparado de uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z 29. '14 NMR (400 MHz, CDCh/CD3OD) δ 0.40 (m, 2H), 0,64 (m, 214), 1,15 (m, 114), 1,34 (m, 3H), 2,12-2,25 (m, 214), 2,82 (m, 214), 3,08 (m, 2H), 3,47 (m. IH), 8,25 (br, < 1H), 9,04 (br. < IH). c) (45,12a5)-l-(CÍclopropilmetil)-7V-[(2,4-difluorofeniI) metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4.5]pirazino[ 1,2-<a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (50 mg. 0,106 mmol) e [(3S)-3- aminobutil](ciclopropilmetil)amina de base livre (44 mg, 0,31 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (45,12a5)- l-(ciclopropilmetiI)-yV-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7- [(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-í?]pirimidino-9-carboxamida (50 mg, 83 %) como uma película. Este material 15 foi hidrogenado em uma segunda etapa como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (45,12a5)-l-(ciclopropilmetil)-AL[(2,4-difluorofenil)metil]-7- hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-<a]pirimidino-9-carboxamida (23 mg, 56 %) como um sólido não totalmente branco. 0 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,11 (m, 2H), 0,56-0,59 (m,2H), 0,77 (m, IH), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46- 1,50 (m, IH), 2,04-2,13 (m, IH), 2,30-2,34 (m, IH), 2,46-2,51 (m, IH), 2,90-2,96 (m, IH), 3,16-3,19 (m, IH), 4,21-4,30 (m, 2H), 4,51 (s, 114), 4,58-4,67 (m, 2H), 5,00-5,05 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, IH), 8.28 (s, IH), 10,46 (s, 114), 12,55 (br, 25 IH); ES+MS: 470 (M+l).
Exemplo Z-33: (45,12a5)-77-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l-(2-furanilmetil)-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridof I '^'^.Slpirazinof 1,2-fl]pirimidino-9-carboxamida
Figure img0144
a) Dicloridreto de |(35)-3-aminobutilJ(2-furanilmetil) amina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-32. 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 1,27 (d, J- 6,4 Hz, 3H), 1,96-2,05 (m, IH), 2,14-2,19 (m, IH), 3,00-3,04 (m, 2H), 3,38-3,39 (m, IH), 4,11-4,18 (m, 2,11), 6,34 (m, IH), 6,59 (m, IH), 7,40 (m, IH), 8,18 (br, <1 H), 9,41 (br, < 1 H). b) (45,12aS)-xV-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l-(2-furanilmetil)-7- hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-α]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,076 mmol) e [(35)-3- aminobutil](2-furanilmetil)amina de base livre (70 mg, 0,42 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (45,12a5)- 7V-[(2,4-difluorofenil)metil]-l-(2-furanilmetil)-4-metil-6,8-dioxo-7- [(fenilmetil)óxi]-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [l',2':4,5]pirazino[l,2- tf]pirimidino-9-carboxamida (32 mg, 70 %) como um filme. Este material foi hidrogenado cm uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (45,12a5)-A^-[(2,4-difluorofenil)metil]-l-(2-furanilmetil)-7-hidróxi- 4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ’,2':4,5]pirazino[ 1,2- α]pirimidino-9-carboxamida (20 mg, 76 %), como um sólido não totalmente branco. H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,24 (d, .7-6,8 Hz, 3H), 1,45- 1,49 (m, IH), 2,04-2,13 (m, IH), 2,77-2,82 (m, IH), 2,94-3,01 (m, IH), 3,65 (d, J = 15,6 Hz, IH), 3,89 (d, J= 16,0 Hz, IH), 4,27-4,31 (m, IH), 4,39-4,41 (m, IH), 4,49-4,53 (m, IH), 4 58-4,66 (m, IH), 4,98-5,03 (m, IH), 6 24 (m,IH), 6,36 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, IH), 7,40 (m, IH), 8,26 (s, IH), 10,47 (m, IH), 12,50 (br, IH); ES+ MS; 499 (M + D. Exemplo Z-34: (45,12a5>jV-|(2,4-Difluorofenil)metill-7-hidróxi-4-metil-6,8- dioxo-1 -(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido|'r,2l:4,5]pirazino [l,2-u]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0145
a) Dicloridreto de [(35)-3-aminobutil](l,3-tiazol-2- ilmetil)amina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-32. 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 1,28 (d, J= 6,4 Hz, 10 3H), 2,05 (m, IH), 2,17 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, IH), 4,51-4,58 (in,2H), 7,52 (d, IH), 7,82 (d, IH). b) (45', 12a5)-jV-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil- 6,8-dioxo-l-(l,3-tiazol-2-ilmetil)-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxarnida. O ft composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (35 mg, 0,074 mmol) e [(35)-3- aminobutil](l,3-tiazol-2-ilmetil)amina de base livre foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (45',12a5)-Ar-[(2,4- difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-l-(l,3-tiazol-2-il meti 1)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-<7]pirimidino-9-carboxamida (36 mg, 80 %) como uma película. Este material foi desbenzilado em uma segunda etapa para, de uma maneira similar a Z-26, fomecer (45', 12a5)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo- 1 -(1,3-tiazol-2-ilmetil)-l ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l',2’:4,5]pirazino[l,2-tf]pirimidino-9-carboxamida (18 mg, 60 %) como um sólido não total mente branco. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,30 (d, 7,2 Hz, 3H), 1,49-1,53 (m, IH), 2,12-2,18 (m, IH), 2,93-2,96 (m, IH), 3,07-3,13 (m, IH), 3,99- 4.03 (m, IH), 4,13-4,17 (m, IH), 4,24-4,27 (m, IH), 4,57-4,61 (m, 3H), 5,03- 5,06 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,26 (m, IH), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,76 (m, IH), 7,94 (m, IH), 10,40(m, IH), 12,48 (m, IH), ES+MS: 516 (M + 1).
Exemplo Z-35: (4aÃ,6a/?, 14aS)-A-f (2,4-Di fluoro feniljmetil]-12-hidróxi-11,13- dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decaídro-277-pirido[ 1 ',2':4,5]pirazinol 1,2- zz] f 3,1 ]benzoxazino-10-carboxamida-racêmica
Figure img0146
a) (4a7?,6aÃ,14aS)-A-[(2,4-Difluorofenil)meti]]-l 1,13-dioxo-12- [(fenilmetil )óxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decaídro-277-piridof 1 ’,2':4,5]pirazino[ 1,2-a][3,1 ]benzoxazino-10-carboxamida-racêmica. Cloridreto de cis-2-hidroximetil-l-cicloexilamina-racêmico(24 mg, 0,186 15 mmol) foi dissolvido em uma solução de diclorometano contendo uma pequena quantidade de metanol (para dissolver) e excesso de Carbonato-MP (Argonaut Technologies) foi adicionado, a mistura foi agitada por 30 minutos, e o Carbonato-MP foi removido por filtração. A solução de amina livre foi transferida para um recipiente de microondas contendo 16a (29 mg, 0,0617 20 mmol). Uma gota de ácido acético glacial foi adicionada e a solução foi aquecida por 10 minutos a 140 °C. A solução resultante foi absorvida em celite e o material foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluição 0- 12% gradiente metanol/diclorometano) para produzir o produto desejado como um sólido branco (18 mg, 53 %). !H NMR(CDC13) δ 10,40 (m, 1 H), 8 25 35 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7 34-7,26 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,35-5,23 (m, 2 H), 5,13 (m, 1 H ), 4,77 (m, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,22 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J - 13,2, 6,4, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,76 (dd, J - 11,2, 4,4, 1 H), 2,22 (m. I H), L84(m, 1 H). 1,74-1,40 (m, 6 H), 1,17 (m, 1 II); ES+MS: 550 (M +1) b) (4aW,6aR,14a5)-À'-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi- 11,13-dioxo-1,3,4,4a, 5,6a, 7,11,13,14a-decaidro-2Z7-pirido[ 1 ',2*i4,5]pirazino[l,2-(7][3,l]benzoxazino-10-carboxamida-racemica.(4a/?,6a/?, 14a5')-/V- [(2,4- Difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decaidro-2/7-pirido[ 1 ',2’:4,5]pirazino[ 1,2-α][3J]benzoxazino-10-carboxamida-racêmica (13 mg, 0,0236 mmol) foi dissolvida cm tetraidrofurano e 10 w.t. % Pd/C (13 mg) foi adicionado. Hidrogênio foi passado através da solução várias vezes e a mistura foi agitada a 1 atm de hidrogênio por 18 horas até a reação ser determinada completa por TLC (5 % metanol/diclorometano). A mistura foi filtrada através de Celtite, eluindo com metanol/clorofónnio e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC, para produzir o composto do título (7,3 mg, 15 73%). 'H NMR (CDCh) δ 12,45 (m, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,30 (s, IH), 7,32 (m, l H), 6,83-6,76 (m, 2 H), 5,23 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,12-4,01 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H),1,67-140 (m, 5 H), 1,20 (m, 1 H); ES+ MS: 460 (M + í) 1).
Exemplo Z-36: (4a/?,6aA, 14a5>N-[(4-Fluorofenil)metill-12-hidróxi-11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decaídro-2/7-pirido|T,2,:4,5|pirazino[ 1,2- a](3,1 Ibenzoxazino-10-carboxamida-racêmica.
Figure img0147
a) (4aÃ,6a/?,14aS)-A'-[(4-Fíuorofenil)metil]-l 1,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-l ,3,4,4a,5,6a,7,1 1,13,14a-decaídro-2H-piridof l',2':4,5)pirazino[ 1,2-<7][3.1 Jbenzoxaziπo-1O-carboxamida-racemica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3 5, de cloridreto de cis-2-hidroximetil-l-cick)exilaniiiia-racemico (50 mg, 0,303 mmol) e 16a (45 mg, 0,0995 mmol) foi preparada(4a/?,6a7?,l4a$')-/V-[(4-fluorofenil)metil]- 5 11,13-dioxo-l 2-[(fenilmetil)óxi]-i ,3,4,4a,5,6a,7,l l,13,14a-decaidro-2//-pirido[l',2':4,5]pirazino[l,2-tf][3,l]benzoxazino-10-carboxamida-racêmica (48 mg, 91 %) como um sólido branco. ‘H NMR (CDCI3) δ 10,42 (m, IH), 8,37 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,38-7,24 (m, 5 H), 6,98 (m, 2 H), 5,26-5,18 (m, 2 H), 5,07 (m, 1 H), 4,74 Qp (m, 1 H), 4,62-4,51 (m, 2 H), 4,20 (dd, 7 = 13,6, 4 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,71 (dd, J= 11,3.4,8 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,73- 1,63 (m, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H), 1,48 (1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H);ES'MS: 532 (M+ 1). b) (4a/?,6a7?,14aS)-j¥-[(4-Fluorofenil)metil]-l 2-hidróxi-11,13- 15 dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decaidro-2//-pirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-α][3,l Jbenzoxaziπo-10-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-37, de (4a/?,6a7?,14aS')-?/-[(4-f]uorofenil)metilJ- 1 l,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-l,3,4,4a,5,6a,7,l l,13,14a-decaidro-2/7- tpirido[l',2':4,5]pirazino[l,2-<2][3,l]benzoxazino-10-carboxamida-racêmica (37 mg, 0,0696 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (3 mg) foi preparado o composto do título (18 mg, 58 %) como um sólido branco após purificação por HPLC. ‘H NMR (CDCh) δ 12,47 (s, 1 H), 10,39 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,28 (dd, J = 13,2, 4 Hz, 1 H), 4,12-3,98 (m, 2 H), 3,81 (dd,J= 11,6, 4,8 Hz, 25 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,91-3,19 (m, 8 H); ES" MS: 442 (M + 1).
Exemplo Z-37: (3S,4a7?,6a/?, 14aS)-AH(2,4-Difluorofenil)metil |-12-hidróxi-1 l,13-dioxo-3-fenil-l,3,4,4a,5,6a,7,l l,13,14a-decaídro-2f/-pirido[l,,2':4,51pirazino[l,2-al[3,llbenzoxazino-10-carboxamida-racêmica.
Figure img0148
a) (3S,,4a/?,6a/?,14aS')-/V-[(2,4-Dilluorofenil)metilJ-l 1,13- dioxo-3-fenil-12-[(fenilmetil)óxi]-l,3,4,4a,5,6a,7,l I,13,14a-decaídro-2/7- pirido[ 1 ’,2':4,5]pirazino[ 1,2-zz] [3,1 ]benzoxazino-l 0-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de [(l/^S^SVZ-amino-S-fenilcicloexilJmetanol-racêmico (32 mg, 0,160 mmol) e 16a (30 mg, 0,064 mmol) foi preparada (31S',4a/?,6a7?,14a5)-Ar-[(2,4- difluorofenil)metil]-l l,13-dioxo-3-fenil-12-[(fcnílmetil)óxi]- 1,3,4,4a,5,6a,7,1 l,13,14a-decaídro-2//-pirido[T,2’:4,5]pirazino[l,2-a] [3,1 Jbenzoxazino-10-carboxamida-racêmica (35 mg, 88 %) como um sólido branco. 'H NMR (CDCh) δ 10,41 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,40-7,26 (m, 6 H), 6,81 (m, 3 H), 5,32-5,25 (m, 2 H), 5,17 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,66-4,62 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 13,6, 4 Hz, I H), 4,13-4,04 (m, 2 H), 3,85 (dd, 11,2, 4,4 Hz, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,37 (m, IH), 2,03- 1,64 (m, 6 H); ES+ MS: 626 (M + 1). b) (3S,4a/?,6a/?, 14aS)-A<-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi- 1 l,13-dioxo-3-fenil-l,3,4,4a,5,6a,7,l l,13,14a-decaidro-2/7-pirido[r,2':4,5]pirazino[ 1,2-a] [3,1 ]benzoxazino-l O-carboxamida-racêmica. (3S,4aÃ,6a7?, 14aS')-7V-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-3- fenil-12-[(fenilmetil)óxi]-l,3,4,4a,5,6a,7,ll,13,14a-decaídro-27/- pirido[T,2’:4,5]pirazino[l,2-α][3,l]benzoxazino-l O-carboxamida-racêmica (27 mg, 0,0432 mmol) foi suspensa em metanol, 10 w.t. % Pd/C (3 mg) foi adicionado e hidrogênio foi borbulhado através do sistema várias vezes, até a reação ser determinada completa por TLC (5 % metanol/diclorometano). A suspensão foi filtrada através de Celite, eluindo-se com metanol/clorofórmio e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC, para fomecer o composto do título (I 3 mg. 57 %) como um sólido branco.’H NMR (CDCÍ.Í) õ 12,40 (br s. 1 H). 10.37 (m. 1 H), 8,32 (s, I H), 7,37-7,28 (m, 3 H), 7,24-7,15 (m, 4 H), 6 79 (m, 2 H), 5,78 (br s, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,29 (m, 1 H). 4,16-4,09 (m, 2 H), 3,92 (dd, J- 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,07-1,64 (m, 7 H); ES' MS: 536 (M + l).
Exemplo Z-38: (4aS,6aS,14aS)-l 0-({ 1(2,4-Difluorofenil)metil]amino}carbonil)-6-(2-mctilpropil)-l 1,13-dioxo- l,2,3,4,4a,5,6,6a,7,l l,13,14a-dodecaidropirido[1 ',2’:4,51pirazino[ 1,2- alquinazolin-12-olato-racêmico de sódio.
Figure img0149
a) 1,1 -Dimetiletil[( 1 S,2R)-2-(hidroximetil)cicloexil] carbamato-racêmico. Cloridreto de [(lR,2S,5S)2-amino-5- fenilcicloexil]metanol-racêmico (800 mg, 4,82 mmol) foi dissolvido em MeOH (40 mL), e bis( 1,1 -dimetiletil) dicarbonato (1,16 g, 5.30 mmol) e trietilamina (4 mL, 28,92 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado aquoso foram adicionados e o produto foi extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de gel de sílica (9:1 hexanos: acetato de etila eluição gradiente de acetato de etila ) forneceu 1,1-Dimetiletil [(lS,2R)-2-(hidroximetil)cicloexil]carbamato- racêmico (934 mg, 85 %) como um sólido branco. *H NMR (CDCI3) δ: 4,87 (m, IH), 4,03-3,95 (m, 2 H), 3,26 (m, I H), 3. 15 (m, IH). 1.73-1.48 (m. 5 H), 1.38 (s. 9 H) 1.27- I, 15 (m, 3 H), 0.887 (m, 1 H). b) 1.1-Dimetiletil [(1 S,2R)-2-Formilcicloexii |carbamato- racêmico. A uma solução de dimetilsulfbxido (0.2 mL, 2,88 mmol) em 5 diclorometano (3 mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de oxalil (0,72 mL, 1,44 mmol) em gotas. A mistura foi agitada 10 minutos e 1,1-Dimetiletil [(1S,2R)- 2-(hidroximetii)cicloexil]carbamato-racêmico (220 mg, 0,961 mmol) em diclorometano foi adicionado em gotas e agitado por 10 minutos. Trietilamina (0,53 mL, 3,84 mmol) foi adicionada lentamente e a reação foi agitada a -78 ^0 °C por uma hora e permitida esquentar à temperatura ambiente. Agua foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano. Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. A remoção de solventes sob pressão reduzida propiciou 1,1-dimetiletil [(1 S,2R)- 2-formilcicloexil]carbamato -racêmico (223 mg, quantitativa) como um óleo 15 amarelo. 'H NMR (CDCI3) δ: 9,61 (s, III), 5,19 (m, IH), 3,88 (m,l H), 2,61 (m, IH), 1,85 (m, 1 H), 1,63-1,49 (m, 4 H), 1,37- 1,16 (m, 12 H). c) 1,1-dimetiletil ((lS,2S)-2-{[(2-Metilpropil)amino] metil] }cicloexil)carbamato-racêmico. 1,1-Dimetiletil [(lS,2R)-2-z0 formilcicloexiljcarbamato-racêmico (223 mg, 0,982 mmol) foi dissolvido em dicloroetano e 2-(metilpropil)amina (0,15 ml, 1,47 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (290 mg, 1,37 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e o produto foi extraído com diclorometano. Os 25 extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de gel de sílica (diclorometano a 1% de hidróxido de amónio, 19 % de metanol, 80 % de diclorometano eluição gradiente) propiciou 1,1-dimetiletil ((1S,2S)- 2-{[(2-metilpropil)amino] metil]cicloexil)carbamato-racêmico (112 mg, 40 %) como um óleo incolor claro. 'HNMR (CDCb) δ: 6,06 (br s, 1 H), 3,76 (br s, 1 H), 2,63 (m, I ll),2.43-2.37 (m, 2 H), 2,25 (m. 1 H), 1,81 (m, I H), 1,71- 1,59 (in, 3 II), 1,44- 1,32 (m, 14 H), 1,27- 1,19 (in, 2 H), 0,866 (m, 6 H). d) Cloridreto de (1 S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil} cicloexanamina-racêmico De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3, etapa e, de 1,1-dimetiletil ((1 S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino] metil}cicloexil)carbamato-racêmico (1 12 mg, 0,394 mmol) foi preparado cloridreto de (lS,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}cicloexanamina (130 mg, > 100 %) como um sólido branco. 'HNMR (metanol-i/7CDCb) δ: 8,68-8,28 (m, I H), 3,62 (Br s, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,83-2,78 Cm, 3 H), 2,54 (br s, 3 H), 2,12 (in, 1 H), 1,82- 1,66 (m, 3 H), 1,53-1,39 (m, 5 H), 0,96 (m, 6 H), 0,766 (m, 1 H). e) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-DifluorofeniI)metil]-6-(2-metilpropil)-! 1,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-l ,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13, 14a-dodecaidropirido[ 1'2':4,5]pirazino| 1,2-a]quinazolino-10-carboxamida- racêmico. De uma maneira similar àquela descrita em Z-35, de Cloridreto de (lS,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil} cicloexanamina-racêmico (130 mg, 0,508 mmol) e 16a (55 mg, 0,117 mmol) foi preparado (4aS,6aS,14aS)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-6-(2-metilpropil)-l 1,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido[ 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2- a]quinazolino-10-carboxamida-racemico (44 mg, 62 %) com um d.r. 12:1. 'HNMR (CDCb) δ: 10,46 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,37-7,24 (m, 4 H), 6,79 (m, 2 H), 5,30-5,23 (m, 2 H), 4,75-4,56 (m, 3 H), 4,23-4,09 (m, 3 H), 2,69-2,66 (m, 2 H), 2,21- 1,98 (m, 3 H), 1,80 (m, 1 H), 1,71-1,33 (m, 6 H), 1,26-1,19 (m, 2 H), 0,810 (m, 3 H), 0,720 (m,3 H); ES+ MS: 605 (M+l). f) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l2-hidróxi -6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-l .2.3.4.4 a. 5.6.6a, 7,11,13,14a-dodecaidropiridof l'2':4.5|pirazino[l .2-aJquinazolino-lO-carboxarnida-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-37, de (4aS,6aS,14aS)-N-|(2,4-difluorofenil)metil|-6-(2-metilpropil)-l 1,13-dioxo-l2-[(fenilmetil)óxi]-1.2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropiridof 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-1O-carboxamida- racémico (39 mg, 0,064 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (7 mg) foi preparado (4aS,6aS,14aS )-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-(2-metilpropiI)- 11,13-dioxo-l, 2,3,4,4a, 5,6,6a,7,11,13,14a-^0 dodecaidropirido[r2':4,5]pirazino[l,2-a]quinazolino-10-carboxamida- racêmico (36 mg, > 100 %) como um sólido castanho 'HNMR (CDCIJ) δ: 12,60 (br s, 1 H), 10,43 (br s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,49 (br s, 1 H), 4,30-4,13 (m, 2 H), 3,63-3,40 (m, 2 H), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,32-2,21 15 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,88- 1,11 (m, 7 H), 0,830 (m, 3 H), 0,760 (m, 3 H); AP' MS: 515 (M+l). g) (4aS,6aS,14aS)-N-({[(2,4-Difluorofenil)metil]amino} carboni l)-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropirido[r2':4,5]pirazino[l,2-ajquinazolin-12-olato-racêmico de sódio. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-l, de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-(2-metilpropil)- 11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropiridof 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-10-carboxamida- racêmico (37 mg, 0,071 mmol) e hidróxido de sódio 1 N (0,07 ml), o 25 composto do título foi preparado como um sólido amarelo (26 mg, 68 %). ’H NMR (DMSO-i/δ) δ 10,73 (m, 1 H), 7,94 (s, I H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7 00 (m, 1 H), 4,59-4,41 (m, 3 H), 4,28 (m, 2 H), 4,14 (br s, 1 H), 2,63-2,60 (m, 2 H), 1,98- 1,61 (m, 5 H), 1,48- 1,36 (m, 4 H), 0,997 (m, 3 H), 0,760 (m, 3 H), 0,660 (m, 2 H); AP+ MS: 515 (M +1 de ácido livre).
Exemplo Z-39: [6aR, 7 aS, 1 laS)-N-f(2,4-Difluorofenil)metil]-1 -hidróxi-2,13- d 1 oxo-2,6a,7,7a,8,9,10,1 11 la, 13-decaídro-6H-pirido[I'2':4,5Ipirazinol 1,2- albenzimidazQl-3-carboxamida
Exemplo Z-40: (6aS,7aS, 11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-1 -hidróxi-2,13- díoxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decaídro-6H-piridoí 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2- albenzimidazol-3-carboxamida.
Figure img0150
a) (6aR,7aS, 11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-2,13-dioxo-1 - [(feni Imeti I )óxi]-2,6a,7,7 a,8,9,10,11,11 a, 13-decaidro-6H-pirido [r2':4,5Jpirazino[l,2-a]benzimidazol-3-carboxámida e (6aS,7aS,l laS)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-2,13-dioxo-1 -[(fenilmetil)óxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decaídro-6H-pirido[ 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2-a] benzÍmidazol-3-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-2, de [(lS,2S)-2-aminocicloexil]amina (122 mg, 1,07 mmol) e 16a (200 mg, 0,426 mmol), foram preparados (6aR,7aS,l laS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-2,13-dioxo-1 -[(fenilmetil)óxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13- decaídro-6H-pirido[ 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2-a] benzimidazol-3-carboxamida (58 mg) e (6aS,7aS,llaS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,13-dioxo-l- [(fenilmetil)óxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decaídro-6H-pirido[ 1 ’2':4,5] pirazinofl ,2-a] benzímidazol-3-carboxamida (10,6 mg) após separação do diastereômero, empregando-se cromatografia de gel de sílica (0-12 % metanol/diclorometano). (6aR,7aS,l laS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-2,13- dioxo-1 -[(fenilmetil)óxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decaídro-6H- pirido[l'2':4,5]pirazino[l,2-a] benzimidazol-3-carboxamida (maior): 'H NMR (CDCh) δ 10,40 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,40-7,25 (m. 4 H). 681 (m, 2 H), 5,32 (d, V- 10 Hz, 1 H), 5,13 (d, J~ 10 Hz, 1 11), 4,64-4,58 (m. 3 H), 4,21 (dd, J = 12,4. 3,2 Hz. 1 H), 3,79 (m, 1 11), 3,04 (m. HI), 2.73 (m. I H). 2,53 (m, I H), 2,01- 1,79 (m, 4 11), 1,36- 1,24 (m,4H); ES+ MS: 535 (M+l). (6aS,7aS,llaS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metilJ-2,13-dioxo-l-[(fenilmetil) óxij-2.6a,7,7a,8,9,10,l 1,1 la,13-decaidro-6H-piridoj I'2‘:4,5 |pirazino[ 1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (diastereômero menor): ‘HNMR (CDCb) δ 10,33 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,39-7,28 (m, 3 H), 6,79 (m, 2 H), 5,29 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 3,90-3,84 (m, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2 49 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,90- 1 51 (m, 4 H), 1,33- 1,19 (m, 4 H); os dados MS correspondem àqueles de seu diastereômero. b) (Para o exemplo Z-39). (6aR,7aS, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 -hidróxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decaidro-6H-pirido[l '2':4,5]pirazino[ 1,2- a]benzimidazol-3-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-37, do menor diastereômero preparado na etapa a (6aS,7aS,l laS)- N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,l 3-dioxo- l-[(fenilmetil) óxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decaidro-6H-pirido[ 1 ’2’ :4,5]pirazino[ 1,2- a]benzimidazol-3-carboxamida (7 mg, 0,0131 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (quantidade catalítica) foi preparado (6aR,7aS,l laS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-1 -hidróxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13- decaídro-6H-pirido[ 1 '2':4,5]pirazino[ 1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (2,8 mg, 48 %) após purificação por HPLC. ‘H NMR (CDCI3) δ 12,15 (br s, 1 H), 10,42 (br s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,96 (m, IH), 3,06-2,93 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,60-1,13 (m, 4 H), 0,893-0,840 (m, 2 H); ES' MS: 445 (M+l). c) (Para o exemplo Z-40). (6aS,7aS,l laS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l-hidróxi-2,13- dioxo-2,6a.7,7a.8,9,10,11,1 I a, 13-decaidro-6H-pirido[ 1 ’2':4,5Jpirazino[ 1,2- a]benzimidazol-3-carboxamida. De uina maneira similar àquela descrita no exemplo Z-37, do maior diastereômero (30 mg, 0,0561 mmol) preparado na etapa a e 10 w.t. % Pd/C (quantidade catalítica), (6aS,7aS,llaS)-N-[(2,4- Ditluorofenil )metil]-1 -hidróxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9, 10,11,1J a, 13- decaidro-6H-pirido[l'2':4,5]pirazino[l,2-a)benzimidazol-3-carboxamida foi preparada como um sólido branco (15 mg, 60 %) após purificação por HPLC. 'H NMR (metanol t/ZCDCl3) δ: 10,41 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H ), 4,57 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,87-1,84 (m, 2 H), 1,47-1,33 (m, 4 H); ES+ MS: 445 (M +1).
Exemplo Z-41: (5aS,14aS)-N-r(2,4-Difluorofenil)metil I-11-hidróxi-10,12- dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropiridof 1,2-a]piridoπ’,2’:3,41 imidazo[l,2-d]pirazino-9-carboxamida.
Figure img0151
a) (5aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofeml)metil]-10,12-dioxo-ll- [(fenilmetil)óxi]-l,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropirido[l ,2- a]pirido[r,2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-9-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-l8, de 16a (50 mg, 0,108 mmol e cloridreto de [(2S)-2-piperidinilmetil]amina (50 mg, 0,269 mmol), produzido de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-l8) foi preparada (5aS, 14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11 -[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropirido[ 1,2-a]pirido[I',2':3,4] imidazof 1,2-d]pirazino-9-carboxamida (40 mg, 78 %). ‘H NMR (CDCI3) δ 10,43 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H). 7.59-7,25 (m, 4 H). 6.81 (m. 2 H), 5,38 (d, J= 10 Hz, 1 H), 5, 19 (d, J ~ 10 Hz. 1 H). 4,65-4,62 (m, 2 H), 4 20 (dd,./ = 12, 2,8 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J - 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 5 2,43 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,94-1,87 (m, 2 FI), 1,77- 1,58 (m, 2 H), 1,39-1.24 (m, 2 H); ES MS: 535 (M + l). b) (5aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-I 1 -hidróxi-10.12- dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decaidropirido[ 1,2-a]pirido [!',2':3,4]imidazo[l,2-d]pirazino-9-carboxamida. De uma maneira similar È0 àquela descrita no exemplo Z-37, de (5 aS, 14aS)-N-[(2,4-di fluoro fenil )metil]- 10,12-dioxo-l l-[(fenilmetil)óxi]-l,2.3.4,5a,6, 10,12,14,14a-decaidropiridofl ,2-a]pirido[l',2':3,4]imidazo[ 1,2-d]pirazino-9-carboxamida (18 mg, 0,0337 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (quantidade catalítica), foi preparado o composto do título como um sólido branco (13 mg, 87 %) após purificação 15 porHPLC. 'H NMR (CDCI3) δ 11,71 (br s, 1 H), 10,36 (br s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,64-4,57 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4, 12 (m, 1 H), 3,92-3,89 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,97-1,89 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,66- 1,60 (m, 2 H), 1,43- 0 1,36 (m, 2 H) ES+MS: 445 (M+1).
Exemplo Z-42: (4aR,14aR)-N-[(2,4-DifIuorofenil)metil|-9-hidróxi-8,10-dioxo- 2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decaídro-IH-pirido( 1,2-c]pirido[ I ’,2* :4,5 ] pirazinoí 1,2-a]pirimidino-l 1-carboxamida
Figure img0152
a) Fenilmetil (2R)-2-(hidroximeti!)-l-piperidinocarboxilato. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3a, de ácido (2R)-l-{[(fcnilmetil)óxi]carbonil}-2- piperidinocarboxílico (4,93 g, 18,75 mmol) foi preparado fenilmetil (2R)-2- (hidroximeti I )-l-piperidinocarboxilato (2,24 g, 48 %) como um óleo que se solidificou em repouso em um sólido branco. !H NMR (CDC13) δ 7,36-7,26 (m, 5 H), 5,18-5,10 (m, 2 H),4,37 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 2,96 (br s, 1 H), 1,71-1,42 (m, 6 H). b) Fenilmetil (2R)-2-(cianometil)-l-piperidinocarboxilato. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3b, de fenilmetil (2R)-2- bO (hidroximetil)-l-piperidinocarboxilato (1,09 g, 4,38 mmol) foi preparado fenilmetil (2R)-2-({[(4-metilfeml)sulfoniljθxi } metil)-1-piperidinocarboxilato (1,05 g, 59 % impuro com subproduto não caracterizado) como um óleo incolor claro após purificação empregando-se cromatografia de gel de sílica (10-100 % acetato de etila-hexanos). E necessário usar este material na etapa 15 seguinte tão logo que possível ou as produções se deterioram dramaticamente. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3c, de fenilmetil (2R)- 2-({[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil)-l-piperidinocarboxilato (1,05 g, 2,61 mmol) e cianteo de sódio (383 mg, 7,82 mmol) foi preparado fenilmetil (2R)- 2-(cianometil)-l-piperidinocarboxilato (171 mg, 25 %) como um óleo 0 amarelo. c) NMR (CDClj) δ 7,35-7,29 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,65 (m, 1 II), 4, 10 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 1,82-1,67 (m, 4 H), 1,54- 1,39 (m, 2 H). d) Fenilmetil (2R)-2-(2-aminoetil)-l-piperidinocarboxilato. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-3d, de fenilmetil (2R)-2- (cianometil)-l-piperidinocarboxilato (171 mg, 0,663) foi preparado fenilmetil (2R)-2-(2-aminoetil)-l-piperidinocarboxilato (119 mg, 68 %) como um resíduo incolor claro. *H NMR (CDCb) δ 7,32-7,25 (m, 5 H), 5,08 (m, 2 H), 4,39 (br s, 1 H), 4,01 (br s, 1 H), 2,78 (m, I H), 2,60-2,56 (m, 2 H), 1,95-1,86 (m, 3 H), 1,63- 1,35 (m,6H). e) ;2-[(2R)-2-Pipcridinil]etil jamina. Fenilmetil (2R)-2-(2- aminoetil)-1-piperidinocarboxilato (119 mg, 0,454 mmol) foi dissolvido em 5 metanol e 10 w.t. % Pd/C (120 mg) foi adicionado. Hidrogênio foi borbulhado através da solução por 15 minutos e a reação foi agitada sob hidrogênio 1 atm por 18 horas, até determinada completa por TLC (1 % hidróxido de amónio 19 % metanol 80 % diclorometano). A suspensão foi filtrada através de Celite eluindo com metanol e o filtrado foi cuidadosamente h0 concentrado sob pressão reduzida para produzir um líquido incolor claro (58 mg, quantitativo). 'H NMR (CDC13) δ 2,99 (m, 1 H), 2,71-2,66 (m, 2 H), 2,57- 2,48 (m, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 2 H), 1,48-1,42 (m, 2 H), 1,35- 1,25 (m, 2H), 1,05 (m, 1 H). f) (4aR,14aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decaídro-1 H-pirido[l ,2-cJ pirido[r,2’:4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-l 1-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16a (50 mg, 0,106 mmol) e {2- [(2R)-2-piperidinil]etil}amina (58 mg, 0,454 mmol) foi preparado 20 (4aR,]4aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetii)óxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decaídro-1 H-pirido[ 1,2-c]pirido[l',2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-l 1-carboxamida (47 mg, 81 %). 'H NMR (CDCh) δ 10,50 (br s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 7,38-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,29-5,22 (m, 2 H), 4,66-4,56 (m, 3 H), 25 4,30 (m, 1 H), 4, 19 (m, 1 LI), 3,78 (br s, 1 H), 2,86-2,80 (m, 2 H), 2, 18 (br s, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,68- 1,36 (m, 6 H), 1,23 (br s, 2 H); ES+ MS: 549 (M +1). g) (4aR,14aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9-hidróxi-8, 10- dioxo-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decaídro- lH-pirido[ 1,2-c]pirido [r,2!:4,5]pirazmo[l,2-a]pirimidino-l 1-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-37, de (4aRJ4aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]- 8,10-dioxo 9 [(fenilmetil)óxi]-2.3.4,4a.5.6.8,10,14, 14a-deca-hidro-1H-p i rido [ 1,2-c]pirido[ 1 ',2' :4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-11 -carboxamida (47 mg, 0,0857 mmol) e uma quantidade catalítica de 10 % em peso Pd/C, foi preparado o composto do título como um sólido branco (19 mg, 54 %) após purificação por HPLC. lH NMR (CDC13) δ 10,49 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,67-4,56 (m, 3 H), 4,41 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 2,94-2,87 (m, 2 H), 2,28 (br s, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,68-1,54 (m, 4 H), 1,44 (m, 1 H), 1,29- 1,23 (m, 3 H), 0,850(m, 1 H); ES+ MS: 459 (M +1).
Exemplo Z-43; (47^12a7?)-AH(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(3- metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidroDÍrido[ 1 ',2' :4,5] pirazinof 1,2- alpirimidino-9-carboxamida.
Figure img0153
a) Dicloridreto de [(3Ã)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-32. 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 0,87 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,32 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,90-3,04 (m,4H), 3,45 (m, 1 H), 8,23 (br, < 1 H), 8,96 (br, < 1 H). b) (4Ã,12a7?)-Ar-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l- (3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [r,2’:4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,085 mmol) e [(37?)-3-aminobutil](3-metilbulil)amina livre (46 mg, 0,35 mmol) foram reagidos cm diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (4R,12a/?)-A'-[(2,4- difluorofenil)metil]-4-metil-l-(3-melilbutil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxiJ- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida (44 mg, 90 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (4/?,12a/?)-,A'-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(3- metiIbutil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l',2':4,5]pirazino[l,2- a]pirimidino-9-carboxamida (11 mg, 30%) como um sólido não totalmente b0 branco. H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,24-1,80 (m, 5 H), 1,47-1,53 (m, 2 H), 202-2,11 (m, 1 H), 2,36-2,43 (m, 1 H), 2,54-2,61 (m, 1 H), 2,77-2,92 (m, 2H), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 1 H), 4,62-4,64 (m, 2H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 2H), 15 7,31-7,37 (m, IH), 8,27 (s, IH), 10,43 (m, IH), 12,54 (s, IH); ES+ MS: 489 (M+l).
Exemplo Z-44: (4S, 12aó3-Ai[(2,4-Difluorofenil)rneti1-7-hidróxi-4-metil-l-(l-metiletil )-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2' :4,5]pirazino[ 1,2-a |pirimidino-9-carboxamida
Figure img0154
a) Dicloridreto de [(3S')-3-aminobutil](l-metiletil)amina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-29. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1,20- 1,25 (m, 9H), 1.93- 2,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 8,04 (br, < 1 H), 8,64 (br, 25 < 1 H), b) (4,S',12aS)-A,-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(l-meti lelil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino [1,2- a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) e [(35)-3-aminobutil](l-metiletil)amina de base livre (55 mg, 0,42 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (4S\12a5)-JV-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-rnetil-l-(l- metiletil)-6,8-dioxo-7-[( fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [l',2':4,5] pirazino [l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (40 mg, 57 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (45,12a5)-7V-[(2,4-di fluoro fenil)metil]-7- hidróxi-4-metil-1 -(1 -metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [l',2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (17 mg, 50 %) como um sólido não totalmente branco. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,02 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d,J=6,4 Hz, 3H), 1,33 (d, 7,2 Hz, 3H), 1,5.5-1,58 (m, IH), 1,94-2,03 (m,IH), 2,70-2,77 (m, IH), 2,81-2,86 (m, IH), 3,11-3 18 (m, 1H),4,17 (dd, J=3 0, 13,8 Hz, IH), 4,32 (dd, J= 3,2, 14,0 Hz, IH), 4,48 (m, IH), 4,59-4,69 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, IH), 6,77-6,83 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, IH), 8,28 (s, IH), 10,50 (m, IH), 12,55 (s, IH); ES+ MS: 461 (M+l).
Exemplo Z-45: (45,12aS)-N- í (2,4-Difluorofenil )meti 1 ]-7-hidróxi-4-metil-1 -(3 - metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [ 1 '^'Aólpirazinol 1,2- a]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0155
a) Dicloridreto de [(35)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina foi preparada de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-32. H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 0,86 (d, J = 5,6 Hz,6H), 1,27 (d. J =6.0 Hz, 3H), 1,58 (m, 3H), 2.03-2,14 (m, 211), 2,87-2,99 (m, 4H), 3,38 (m, IH), 8,15 (br, I H), 8,87 (br, < 1 H). b) (45, l2aS)-/V-[(2,4-L)ifluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l - (3-meti Ibuti 1 )-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [r,2':4,5]pirazino[i,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (0,100 g, 0,21 mmol) e [(35)-3-aminobutil](3- metilbutil)amina de base livre (0,104 g, 0,66 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fomecer (45,12a5)-;V-[(2,4- difluorofenil)metil]-4-metil-l-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]- l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-ajpirimidino-9- carboxamida (88 mg, 72 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (45,12aS)-jV-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-1 -(3- metilbutil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[I,2- a]pirimidino-9-carboxamida (55 mg, 74 %). ‘H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 0,84 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,85 (d,<7=6,4 Hz, 3H), 1,24- 1,37(m, 5H), 1,45- 1,53 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, IH), 2,37-2,44 (m, IH), 2,56-2,63 (m, IH), 2,80-2,92 (m, 2H), 4,22-4,29 (in, 2H), 4,45 (s, IH), 4,62-4,63 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31- 7,37 (m, IH), 8,37 (s, IH), 10,48 (m, IH), 12,53 (br, IH); ES+ MS: 489 (M + 1).
Exemplo Z-46: (45,12a5)-jV-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8- dioxo-1 -(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridoir^'^.Slpirazinoπ^-alpirimidino^-carboxamida
Figure img0156
a) l,l-Dimetiletil{(15)-l-melil-3-[(3-piridinilmetil)amino] propil} carbamato. A diamina protegida foi preparada usando-se um procedimento modificado, como descrito no exemplo Z-32. Uma solução de 1,1-dimetiletil {(lS)-3-amino-l-metilpropil]carbamato (0,296 g, 1,6 mmol) e 5 3-piridinocarboxaldeído (120 jil, 1,3 mmol) em uma mistura 1:1 de b dicloroetano anidro e tetraidrofurano (10 ml), foi tratada com ácido acético (374 pl, 6,6 mmol) e agitada por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,444 g, 2,1 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por 2 horas. A resultante foi submetida a um procedimento de elaboração e purificação, 10 como descrito no exemplo Z-32, para fornecer 1,1-dimetiletil {(1S)-1 -metil-3- [(3-piridinilmetil) amino]propil} carbamato (0,245 g, 66 %) como um óleo claro. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,46- 1,54 (m, IH), 1,68 (m, IH), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,73- 3,80 (m, 3H), 4,86 (m, IH), 7,22-7,24 (m, IH), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,53 (m, IH). b) Dicloridreto de [(3S)-3-aminobutil](3-piridinilmetil) amina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-29. c) (4S,12aS)-A-[(2,4-Difluorofeni])metil]-7-hidróxi-4-metil- 20 6,8-dioxo-1 -(3 -pi ridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l',2':4,5]pirazino [l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) e [(3S)-3-aminobutil](3- piridinilmetil)amina de base livre (83 mg, 0,47 mmol) foram reagidos em 25 diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (4S, 12aA)-A/-[(2,4- difluoro fenil )ineljl j-4-metil-6,8-dioxo-7-[( fenilmetil)óxi]-l-(3-piridinilmctil)- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9- carboxamida (72 mg, 95 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (45,12a5)-7V-[(2,4-difluoro fenil )metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo- 1 -(3-pi ri di nilmeti 1 )-l ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[l,2- a]pirimidino-9-carboxamida (34 mg, 56 %) como um sólido não totalmente branco. 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43- 1,47 (m, IH), 2,12 (m, IH), 2,60-2 92 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,82 (d, J - 14,4 Hz, IH), 4,23-4,31 (m, 211), 4,55-4,64 (m, 3H), 5,06-5,11 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, IH), 7,31-7,36 (m, IH), 7,50 (m, IH), 7,92 (s, IH), 8,48 (s, IH), 10,39 (m, IH), 12,5 (br, IH); ES+ MS: 510 (M + 1).
Exemplo Z-47: (45,12a5)-l-Ciclopropil-A-|(2,4-difluorofenil)metir|-7- hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridolT^’ASlpirazinofl^-al pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0157
a) 1,1-Dimetiletil [(15)-l-metil-3-oxopropil]carbamato. A uma solução agitada de 1,1-dimetiletil [(15)-2-ciano-l-metiletil]carbamato (0,656 g, 356 mmol) em éter anidro resfriado a - 40 °C, foi adicionada em gotas uma solução 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexanos (14,2 ml, 14,2 mmol) por 20 minutos. A agitação foi continuada nesta temperatura por mais 20 minutos. A solução amarela foi extinta com sal Rochelle’s e a resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Os sólidos foram filtrados através de Celite e enxaguados com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, concentrados e cromatografados por flash (10 100 % EtOAc/hexanos) para fornecer I ,l-dimetiletil[(lS)-l-metil-3- oxopropil] carbamato (0,193 g, 30 %) como um óleo claro. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41 5 (s, 9H), 2,53-2,65 (m, 2H), 4,08-4,13 (m, IH), 4,63 (m, III), 9,74-9,75 (m,IH). b) 1,1 -Di meti leti I [( 1 ó)-3-(ciclopropilamino)- 1-metilpropil] carbamato. A diamina protegida foi preparada usando-se um procedimento modificado, como descrito no exemplo Z-32. Uma solução de 1,1-dimetiletil b0 [(lS)-l-metil-3-oxopropil]carbamato (0,178 g, 0,95 mmol) e ciclopropilamina (197 pl, 2,85 mmol) em dicloroetano anidro (10 ml) foi tratada com ácido acético (272 pi, 4,8 mmol) e agitada por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto sódico (0,444 g, 2,1 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por 20 horas. A resultante foi submetida a um procedimento de elaboração e 15 purificação, como descrito no exemplo Z-32, para fornecer 1,1-dimetiletil [(lS)-3-(ciclopropilamino)-l-metiIpropil] carbamato (0,136 g, 63 %) como um óleo claro. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,32-0,42 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39-1,51 (m, 10H), 1,58-1,92 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, IH), 2,67- 20 2,80 (m, 2H), 3,71 (m, IH), 4,78 (m,lH). c) Dicloridreto de [(3S)-3-aminobutil]ciclopropilamina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-29. ’H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 0,70-0,75 (m, 2H), 0,90-0,94 (m, 2H), 1,18 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,84-1,94 (m, IH), 1,97-2,05 (m, 25 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,99-3,04 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 1H). d) (4S,12aS)-l-Ciclopropil-7V-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ’,2':4,5] pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) e [(3S)-3-aminobutil]cicIopropilamina de base livre (75 mg, 0,59 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (4S',12aS)-l-ciclopropil-2V-[(2,4-difluorofenil)metil]-4- metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3.4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (74 mg, 80 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (4S,12a5)-l-ciclopropil-7V-[(2,4- difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (32 mg, 52 %) como um sólido não totalmente branco. 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ 0,37-0,54 (m, 3H), 0,64-0,70 (m, IH), 1,35 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,45-1,49 (m, IH), 1,76-1,80 (m, IH), 2,03- 2,12 (m, IH), 2,86-2,93 (m, IH), 2,99-3,04 (m, IH), 4,30 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, IH), 4,49-4,67 (m, 4H), 5,00-5,07 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, IH), 8,28 (s, 1H),1O,49 (m, IH), 12,53 (s, IH); ES+ MS: 459 (M + 1).
Exemplo Z-48: (4S,12a5)-N-(2,4-Difluorofenil)metill-7-hidróxi-4-metil-1 -12- (metilóxi)etil]-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridol 1 '^'ASlpirazinof 1,2-a] pirimidino-9-carboxamida
Figure img0158
a) Dicloridreto de [(3.S)-3-aminobutil][2-(metilóxi)etil]amina. A diamina protegida, 1,1-dimetiletil ((1S)-1-metil-3-{[2- (metilóxi)etil]amino}propil)carbamato, foi preparada de uma maneira similar, como descrita no exemplo Z-47. Subsequentemente, dicloridreto de [(3S)-3- aminobutil][2-(metilóxi)etil]amina foi preparado de uma maneira similar, como descrita no exemplo Z-29. *H NMR (400 MHz, CDCI/CD3OD) δ 1,21 (d, J ~ 5,6 Hz, 3H), 1,93 (m, IH), 2,04 (m, IH), 2,98-3,05 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 4H), 8,06 (br, < 1 H), 8,81 (br, < 1 H). b) (45,12a5)-N-[(2,4-Difluorofenil)meíil]-7-hidróxi-4-metil-l-[2-(metilóxi)etil]-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido (r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) e [(3S)-3-aminobutil][2- (metilóxi)etil]amina de base livre (53 mg, 0,37 mmol) foram reagidos em ^b0 diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (45',12aS')-N-[(2,4- difluorofenil)mctil]-4-mctil-l-[2-(metilóxi) etil]-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l \T :4,5]pirazino[l ,2-a]pirimidino-9- carboxamida (47 mg, 63 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para 15 fomecer (4S,12a5)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-[2- (metilóxi )etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2' :4,5]pirazino [l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (38 mg, 97 %) como um sólido não total mente branco. A *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,34 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,49 (m, IH), 2,03-2,12 (m, IH), 2,67-2,70 (m, IH), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, IH), 3,30-3,37 (m, 4H), 3,58-3,63 (m, IH), 4,20 (dd, J = 3,4, 14,2 Hz, IH), 4,50-4,59 (m, IH), 4,62-4,65 (m, 3H), 5,00-5,03 (m, IH), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,81-7,37 (m, 1H), 8,27 (s, IH), 10,46 (s, IH), 12,54 (s, IH); ES+ MS: 477 (M+l).
Exemplo Z-49: (3ay5a5,13aS)-AM(2,4-Difluorofenil)metil1-l l-hidróxi-5-(2- metilpropil) -10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decaídro-lH-ciclopentare] pirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a|pirimidino-9-carboxamida-racemico.
Figure img0159
a) Cloridreto de (lS,2S)-2-{[(2-Metilpropil)amino]metil} ciclopentanamina-racêmico. De uma maneira similar ao exemplo Z-18a-c, do ácido (lR,2S)-2-({[(l,l-dimetiletil)óxi]carbonil}amino) ciclopentano carboxílico-racêmico (255 mg, 1,11 mmol) foi preparado 1,1- 5 dimetiletil[(lS,2S)-2-(aminometil)ciclopentil]carbamato-racêmico (153 mg, k 64 % durante 3 etapas) como um resíduo verde e branco. Aminação redutiva com isobutilaldeído seguida por desproteção, como descrita nas etapas Z-38 c e d, respectivamente, fornecem cloridreto de (1 S,2S)-2-{[(2- metilpropil)amino]metil} ciclopentanamina-racêmico (105 mg, 39 % durante 10 5 etapas de ácido amino). H NMR (metanol-t7, CDCl?) 8,90 (br s, <1 H), 8,64 (br s, <1 H), 8,28 (m, 1 H), 3,97 (br s, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,83-2,69 (m, 3 H), 2,18- 1,69 (m, 7H), 0,996 (m, 6 H). b) (3a5,5a5,13a5)-A-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l l-hidróxi-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decaídro-lH-ciclopenta " [e]pirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-í7]pirimídino-9-carboxamida-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de (lS,2S)-2- {[(2-metilpropil)amino]metil} ciclopentanamina-racêmico 105 mg, 0,434 mmol) e 16a (56 mg, 0,119 mmol) foi preparado (3a5,5a5,13a5)-A-[(2,4- 20 difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-ll-[(fenilmetil)óxi]-2,3,3a,4,5,5a,6,l 0,12,13a-decaídro-lH-ciclopenta[e]pirido[r,2':4,5]pirazino fl,2-ur]pirimidino-9-carboxamida-racêmÍco (52 mg, 74 %). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao procedimento descrito no exemplo Z-37. Assim, de (3a5,5a5,13a5)-A-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-11 -[(fenilmetil)óxi]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-deca- hidro-lH-ciclopenta[e]pirido[r,2’:4,5]pirazino[l ,2-α]pirimidino-9-carboxamida-racêmico (48 mg. 0,081 mmol) e 10 % em peso Pd/v (quantidade catalítica), o composto do título foi preparado como um sólidobranco após purificação por HPLC (30 mg, 75 %). H NMR (CDCh) 12,59 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,83 (s, 1 H), 4,63-4,58 (m, 3 II), 4,29 (m, 1 H), 4,14 (m, IH), 2,91 (m, 1 H), 2,46-2,32 (m, 3 H), 2,15-2,09 (m, 2 H), 1,85- 1,6,1 (m, 5 H), 1,39 (m, IH), 0,88 (m, 6 H); ES MS: 501 (M + 1).
Exemplo Z-50: (3J?,llaS)“7V"í(2,4-Difluorofenil)metil]-3-etil-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexa-hidrori,31oxazolo[3,2-óz1pirido[l,2-(/lpirazino-8- carboxamida.
Figure img0160
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se 15 um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,09 mmol) h e (27?)-2-amino-1 -butanol (0,02 ml, 0,21 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fomecer (3A,1 la5)-7V-[(2,4- difluorofenil)metil]-3-etil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil) óxi]-2,3,5,7,11,11 a-hexa- hidro[l,3]oxazolo[3,2-tz]pirido[l,2-íZ]pirazino-8-carboxamida (40 mg, 93 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (3/?,llaJS)-Ar-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-etil-6- hidróxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexa-hidro[l,3] oxazolo[3,2-íz]pirido[l,2- óZ|pirazino-8-carboxamida (30 mg, 91 %) como um sólido branco. 'H NMR (CDCh) δ 11,49 (br, 1 H), 10,28 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 25 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,30 (m, 3 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,45-4,32 (m,3 H), 3,93-3,86 (m, 2H), 2,11 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 II); ES" MS: 420 (M I 1).
Exemplo Z-51: (4aS,6aS, 14aS)-N-l(2,4-Difluorofenil)metil I-12-hidróxi-6-[2-(4-morfolinil)1,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a, 7,11,13,14a-dodecaidropiridol I ',2';4,5 ] pirazinol 1,2-a]quinazolino-10-carboxamida-racêmico.
Figure img0161
a) 1,1-Dimetiletil [(lS,2R)-2-formilcicloexil]carbamato- racêmico. Segue-se um procedimento alternativo de um procedimento fornecido no exemplo Z-38b: A uma solução de Periodano Dess-Martin (564 10 mg, 1,33 mmol) em diclorometano foi adicionado 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2- (hidroximetil)cicloexil]carbamato-racêmico (305 mg, 1,33 mmol, vide exemplo Z-38a) em gotas, como uma solução em diclorometano. A reação foi agitada 1 hora à temperatura ambiente até considerada completa por TLC (1:1 corante hexanos: acetato de etila KMnO4). A reação foi extinta com soluções 15 de bicabomato de sódio aquoso e tiossulfato de sódio, extraída com diclorometano, e os combinados orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio. A cromatografia de gel de sílica (eluição 0-50 % gradiente acetato de etila / hexanos) forneceu 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2- formilcicloexil]carbamato-racêmico (280, 93 %). Vide exemplo Z-38b para 20 dados NMR. b) Cloridreto de {[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil}[2-(4- morfolinil)etil]amina-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-38c-d, de 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-formilcicloexil] carbamato- racêmico (78 mg, 0,344 mmol, preparado empregando-se o procedimento do exemplo Z-38) c [2 (4-mortblinil)ctil]amina (67 mg, 0,515 mmol) foi preparado cloridreto de ![(lS,2S)-2-aminocicloexil] metil )[2-(4- morfolinil)etiljamina-racêmico (95 mg, 78 % durante 2 etapas) como urn sólido branco. 'H NMR (metanol-^CDCb) 8,18 (br s, 1 H), 3,84- 3,493 (m,11 H), 3,19-3,1 19 (m, 5 H), 2,42 (m, 1 H), 2,11 (br s, 2 H), 1,87-1,17 (m, 10 H). c) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-DifluorofeniI)metil]-12-hidróxi -6-[2-(4- morfolinil)etilj-l 1,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazol ino-10-carboxamida- racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de {[(lS,2S)-2-aminoCiclocxil]mctil}[2-(4-raorfolinil)ctil] amina- racêmico (95 mg, 0,272 mmol) e 16a (45 mg, 0,0957 mmol) foi preparado (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(4-morfolinil)etil]-11,13- dioxo-12[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido [l',2':4,5]pirazino[l,2-a]quinazolino-10-carboxamida-racêmico (27 mg, 43 %). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao procedimento descrito no exemplo Z-37. De (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-6-[2-(4-morfolinil)etil]-l l,13-dioxo-12[(fenilmetil)óxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,1 l,13,14a-dodecaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2- a]quinazolino-10-carboxamida-racêmico (27 mg, 0,0408 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (1 mg) o composto do título foi preparado como um sólido branco após purificação por HPLC. ‘H NMR (CDCi3) 12,30 (br s, <1 H), 10,41 (br s, 1 H), 8,29 (s,1 H), 7,34 (m, 2 H), 6,78 (m,2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,62-4,54 (m, 3 H), 4,29 (m, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 3,01 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,58-2,42 (m, 7 H), 2,21 (m, 1 H), 1,89-1,23 (m, 8 H); ES+ MS: 572 (M +1).
Exemplo Z-52: (3aR,5aR,13aS)-N-r(2,4-Difluorofenil)metil1-l 1-hidróxi-10,12-dioxo- 1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a- decaidrociclopenta[d]pirido[r,2':z1,5]pirazino[2,1 b][l,3]oxazino-9 carboxamida.
Figure img0162
a) 1,1 -Dimeti letil [(lS,2R)-2-(hidróximetil)ciclopentil) carbamato-racêmico. Ácido (1 R.2S1-2-Í I [(IJ -dimetiletil)óxi|carbonil 1 5 amino)ciclopentanocarboxílico-racêmico (22 mg, 0,096 mmol)foi dissolvido em tetraidrofurano e colocado em um banho de água gelada. Trietilamina foi F adicionada, seguida por vagarosa adição de cloro formato de metila. A reação foi agitada dez minutos no banho de gelo, e boroidreto de sódio foi adicionado. Em seguida, metanol foi adicionado lentamente e a agitação foi 10 continuada por duas horas enquanto o banho de gelo terminava. Sulfatoidrogenado de potássio 1M foi adicionado, a reação foi parcialmente concentrada e o produto foi extraído com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio, salmoura e secados sobre sulfato de sódio. A remoção de solventes sob pressão reduzida 15 propiciou 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-(hidróximetil)ciclopentil)carbamato- racêmico (25 mg, > 100 %). ’H NMR (CDCla) 4,50 (br s, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 1,96 (m, I H), 1,64 (m, 3 H), 1,52 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,11 (m,2H). b) Cloridreto de f(lS,2R)-2-aminociclopentil]metanol-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo, de 1,1- dimetiletil [(lS,2R)-2-(hidróximetil)ciclopentil)carbamato-racêmico e HCI 4N, foi preparado cloridreto de [(lS,2R)-2-aminociclopentil] metanol- racêmico (20 mg, quantitativo). ’H NMR (metanol- d4-CDCl3) 7,76 (br s, <1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,61-3,28 (m,3 H), 2,27 (brs, 1 H),2,01 (m, 201 (m, 1 H), 1,74-1,70 (m, 2 H), 1,56-1,42 (m, 2 H), 1,16 (brs, 1 H), 1,05 (br s, 1 H). c) (3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l 1-hidróxi-10,12-dioxo-l ,2,3,3a,4,5a,6,10.12,13a-decaidrociclopenta[d] pirido[ 1 ’,2':4,5] pirazino[2,l-b][l,3]oxazino-9-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de [(lS,2R)-2- aminociclopentil]metanol-racêmico (2,0 mg, 0,132 mmol) e 16a (24 mg, 0,051 mmol) foi preparado (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12- dioxo-1 l-[(fenilmetil)óxi]-l,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decaidrociclopenta [d]pirido[l',2’:4,5] pirazino[2,l-b][l,3]oxazino-9-carboxamida-racêmica (7 L10 mg, 26 %) como um sólido branco. Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao procedimento descrito no exemplo Z-37. Desta maneira, de (3aR, 13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11 - [(fenilmetil)óxi]-1,2,3,3 a,4,5a,6,10,12,13a-decaidrociclopenta [d]pirido [r,2’:4,5]pirazino[2,l-b][l,3]oxazino-9-carboxamida-racêmica (7 mg, 0,012 15 mmol) e 10 % em peso Pd/C (1 mg), foi obtido (3aR,13aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-l 1 -hidróxi-10,12-dioxo-1,2,3,3 a, 4,5 a,6,10,12,13a- decaidrociclopenta[d]pirido [l',2':4,5]pirazino[2,l-b][l,3]oxazino-9-carboxamida-racêmica (4 mg, 72 %) sólido branco. b ^NMRÍCDCh) 12,20 (brs, 1 H), 10,37 (br s,l H), 8,31 (s, 1 20 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,16 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,64 (m, 2H), 4,28 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 345 (m, 1 H), 2,49-2,20 (m, 2 H), 1,89-1,58 (m, 4 H), 0,936-0,840 (m, 1 H); ES+ MS: 446 (M + 1).
Exemplo Z-53: (4aS,6aS, 14aS)-N-r(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-metil-ll,13-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,7,ll,13,14a-dodecaidropiridoír,2,:4,51 pirazinof 1,2-alquinazolino-10-carboxamida-racêmico.
Figure img0163
a) Cloridreto de {[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil}mctiIamina- racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-38c-d, de 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-formilcicloexil] carbamato-racêmico (0,410 mmol) e metil amina (0,5 ml de uma solução tetraidrofurano 2 M) foi preparado cloridreto de {[(lS,2S)-2-aminocicloexil]inetil}metilamina-racêmico em duas etapas, como um sólido branco (46 mg, 2 etapas 53%). 1H NMR (metanol- Í/7CDCI3) 9,05 (br,s,<l H), 8,72 (br s, < 1 H), 8,24 (br s, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 2,85 (br s, IH), 2,66(br s, 4 H), 2,38 (brs, 1 H), 2,07-1,83 (m, 2 H), 1,67- 1,14 (m, 6 H). b) bO (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-metil-l 1,13-dioxo-1,2,3,4,4a, 5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido[ 1 ’ ,2* :4,5] pirazino [ 1,2-a]quinazolina-10-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de {[(lS,2S)-2- aminocicloexil]metil}metilamina-racêmico (46 mg, 0,215 mmol) e 16a (35mg, 0,0744 mmol), foi preparado (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil) metil]-6-meti]-11,13-dioxo-12-[( fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]quinazolina-10-carboxamida- racêmica (17 mg, 41%) como um sólido branco. Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao procedimento descrito no exemplo Z-37. Assim, de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6- meti 1-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropiridofl ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-l 0-carboxamida- racêmica (17 mg, 0,0302 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (1 mg) foi preparado o composto do título como um sólido branco (9 mg, 64 %). H NMR (CDC13) 10,44 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H),6,79 (m, 2 H), 4,78 (m, 1 H), 4,62 (br s, 2 H), 4,29 (br s, 2 H), 3,41 (s, I H), 2,92 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,35-2,25 (m, 4 H), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,67- 1,24 (m, 6 H); ES+ MS: 473 (M + 1).
Exemplo Z-54: (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-l 2-hidróxi-6-[2-(metilóxi )etil]-11 ,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7 J 1,13,14a-dodecaidropiridol 1 ',2':4,5 Ipirazino 11,2-a]quinazoJino-10-carboxamida-racêmica
Figure img0164
a) Cloridreto de {[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil}[2- (metilóxi)etil]amina-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-38c-d, de 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-fomiilcicIoexil] carbamato- racêmico (93 mg, 0,410mmol) e [2-(metilóxi)etil]amina (0,05 ml, 0,615 mmol), foi preparado em duas etapas cloridreto de {[(lS,2S)-2- aminocicloexil]metil}[2-(metilóxi)etil]amina-racêmica (63 mg, 60%, 2 etapas) como um sólido branco. ’H NMR (metanol-</7CDClj) 9,02 (br s, <1 H), 8,78 (br s, <1, H), 8,29 (br s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,36-3,18 (m, 4 H), 2,97 (br s, 1 H), 2,46 (br s, 1 H), 1,86-1,40 (m, 8 H). b) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-liidróxi-6- [2-(metilóxi)eti 1]-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropirido [r,2':4,5]pirazino[l,2-a]quinazolino-10-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de {[(1 S,2S)- 2-aminocicloexil]metil}[2-(metilóxi)etil]amina-racêmico (63 mg, 0,244 20 mmol) e 16a (40 mg, 0,0851 mmol), foi preparado (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-6-[2-(metilóxi) etil]-ll,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropiridof 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2- a]quinazolino-l 0-carboxamida-racêmica (44 mg, 81 %) como um sólido branco. Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao 25 procedimento descrito no exemplo Z-37. Assim, de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-di fl uorofenif)mctil]-6-[2-(mctiIóxi)etil]-l 1,13-dioxo-l 2-[(fenilmctil)óxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido[ 1 ’,2’:4,5]pirazino| 1,2- a]quinazolino-10-carboxamida-racemica (44 mg, 0,0726 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (1 mg) o composto do titulo foi preparado como um sólido branco (37 5 mg, quantitativo). 'H NMR (CDClj) 12,60 (br s, I H), 10,47 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 11), 6,79 (m, 2 H), 4,81 (m, 1 H), 4,64 (m, 3 H), 4,51 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,19 (m, IH), 2,86 (m, I H), 2,67 (2m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 1,91-1,78 (m, 2 H), 1.671,52 (m, 4 H), 1,46-1,24 00 (tn, 3 H); ES+ MS: 517 (M + I).
Exemplo Z-55: (4aS,6aS,14aS)-6-r2-(Acetilamino)etil]-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-12-hidróxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-10-carboxamida-racêmica.
Figure img0165
a) Cloridreto de N-[2-( {[(1 S,2S)-2-aminocicloexil] metil}amino)etil]acetamida-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-38c-d, de 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-formilcicloexilJcarbamato- racêmico (93 mg, 0,41 mmol) e N-(2-aminoetil)acetamida (63 mg, 0,615 20 mmol), cloridreto de N-[2-({[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil} amino) etil]acetamida-racêmico foi preparado em duas etapas como um sólido branco (82 mg, 71%, duas etapas). 'H NMR (metanol-i/7CDCI3) 8,86 (br s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 3,62-3,51 (m, 3 H), 3,40-3,28 (m, 4 H), 3,22-2,93 (m, 3 H), 2,47 (m, 1 H),2,08-2,06 (m, 4 11), 1,83- 1,75 (m,2 H), 1,56-1,44 (m, 3 H), 1,23 (in, 1 H). b) (4aS,6aS,14aS)-6-[2-(Acetilamino)etil]-N-[(2,4-difluorofenil) metil]-12-hidróxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,1 1,13,14a-dodecaidropirido[l',2':4,5]pirazino[ 1,2-ajquinazolino-lO-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de cloridreto de N-[2-({[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil}amino)etil]acetamida-racâmico (82 mg, 0,349 mmol) e 16a (50 mg, 0,106 mmol) foi preparado o composto do título (24 mg, 36 %). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao 10 procedimento descrito no exemplo Z-37. Assim, de (4aS,6aS,14aS)-6-[2- (acctilamino)ctiIj-N-[(2,4-difluorofenil)mεtil]- 11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido [ 1 ',2':4,5]pirazino[l,2-a]quinazolino-l 0-carboxamida-racêmica (24 mg, 0,0379 mmol) e 10 w.t. % Pd/C (1 mg), foi preparado o composto do título 15 como um sólido branco, após purificação por HPLC. 'H NMR (CDCh) 12,59 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,61-4,50 (m, 3 H), 4,30 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,48 I (m, 1 H), 2, 19 (m, 1 H), 1,89-1,23 (m, 12 H); ES4 MS: 544 (M + 1).
Exemplo Z-56: (3S,1 laÃ)-A-[(2,4-Difluorofenil)metil|-3-etil-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3|oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-</]pirazino-8- carboxamida.
Figure img0166
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,09 mmol) e (25)-2-amino-l-butanol (0,1 ml) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (35,11 a/?)-/V-[(2,4-dÍfluorofcnil) metil] -3- etil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l ,3]oxazolo[3,2- u]pirido[l,2-ó/]pirazino-8-carboxamida (39 mg, 90 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (35,1 la2?)-jV-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-etil-6-hidróxi-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3]oxazolo[3,2-<a?]pirido[ 1,2-<7|pirazino-8- carboxamida (37 mg, 99 %) como um sólido branco tingido. 'H NMR (CDC13) δ 11,47 (br, 1 H), 10,26 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,77 (m, 2), 5,29 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,47-4,32 (m, 3 H), 3,93-3,85 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EST MS: 420 (M + 1).
Exemplo 7-57:. (3S,lla/?)-3-Butil-7V-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo(3,2-a]pirido[ l,2-d]pirazino-8- carboxamida
Figure img0167
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,09 mmol) e (25)-2-amino-l-hexanol (100 mg) foram reagidos cm diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (35,1 laÁ)-3-butil-7V-[(2,4-difluorofenil) metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil) óxi]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídro[l ,3]oxazolo[3,2- a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida (43 mg, 94 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (35,1 laJ?)-3-butil-Ar-[(2,4-dif]uorofenil)metil]-6-hidróxi-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11 a-hexaídro[ 1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[ 1,2-d]pirazino-8- carboxamida (33 mg, 92 %) como um sólido branco tingido. 'HNMR (CDCI3) δ 11,48 (br, 1 H), 10,27 (br, 1 H), 8,36 (br, 1 H),7,31 (in, 1 H), 6,77 (in, 2 ), 5,28 (in, 1 II), 4.59-4,36 (m, 5 II). 3,83 (m, 2 H), 2,08 (tn, IH), 1,58 (tn, 1 H), 1,39-1,23 (tn, 4 H), 0,90 (t, ./ = 6,8 Hz, 3 1I); ES' MS: 448 (M + I).
Exemplo Z-58: (35,1 la/?)-MI(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-l(4- hidróxifenil)metil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaídroH ,3]oxazolo[3,2- alpiridol 1,2-(7]pirazino-8-carboxamida
Figure img0168
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,09 mmol) e 4-[(25)-2-amino-3-hidroxipropil]fenol (43 mg, 0,21 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (35,11 aR)-Az-[(2,4- difluorofenil)metil]-3-[(4-hidróxifenil)metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)óxi]- 2,3,5,7,11,11 a-hexaidro[ 1,3]oxazolo[3,2-tf]pirido[ 1,2-<7]pirazino-8- carboxamida (10 mg, 20 %). Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2 e purificado via HPLC preparativa, para fomecer (35,1 la/?)-JV-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-[(4-hidróxifenil) metil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,ll,lla-hexaidro[l,3]oxazolo[3,2-42]pirido[l,2- </jpirazino-8-carboxamida (7 mg, 63 %) como um sólido branco.'H NMR (CDCI3) δ 10,43 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,00 (d, 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (m, 2 H), 6,71 (d, J- 8,4 Hz, 2 H), 5,05 (m,l H), 4,67-4.57 (in, 4 H), 4,21 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J= 13,6, 8,8 Hz, 1 H); ES+ MS: 498 (M+l).
Exemplo Z-59: (4S, 12aS)-1 -Ciclobutil-2V-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi- 4-metil-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2’:4,5]pirazinoH.2-alpirimidiπo-9-carboxamida
Figure img0169
a) Dicloridreto de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-47. 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 1,23 (d, J * 6,4 Hz, 3H), 1,69-2,26 (m, 8H), 2,83 (m, 2H), 3,31-3,33 (m, IH), 3,55 (m, IH), 8,08 (br, <1H), 9,07 (br, <1H). b) (4S,12aS)-l Ciclobuti!-N-[(2,4-difluorofeni!)metil]-7- hidróxi -4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5] pirazino[l,2-α]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z- 2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) e [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina de base livre (96 mg, 0,68 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (4S‘,12a5)-l-ciclobutil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-4- metil-6,8-dioxo-7-[(feniImetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5|pirazino [l,2-α]pirimidino-9-carboxamida (68 mg, 70 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (4lS',I2aÓ')-l-ciclobutil-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (57 mg, 100%) como um sólido não totalmente branco. ’H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46- 1,70 (m,4H), 1,91-2, 12 (m, 4H), 2,52 (m, IH), 2,90-2,93 (m, Hi), 3,06 (m, IH), 4,16-4,29 (m, 3H), 4,57-4,06 (m, 2H), 4,99-5,05 (m, IH), 6,75- 6,82 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, IH), 8,20 (s, IH), 10,44 (s, IH), 12,51 (s, IH), ES+ MS: 473 (M+l).
Exemplo Z-60: (4S,12a5)-A,-[(2,4-Difluorofenil)metin-7-hidróxi-4-rnetil-6,8- dioxo-1 -(tclraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridoí 1 *,2*:4,5] pirazinof 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0170
a) Dicloridreto de [(3S)-3-Aminobutil]tetraidro-2H-tiopiran-4- ilamina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z- 47. 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,65- 1,75 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 4H), 2,92-2,98 (m, 3H), 3,27-3,31 (m, IH), 8,05 (br, <1H), 8,90 (br, <1H). b) (45’,12a5)-A-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil- 6,8-dioxo-l-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido [r,2':4,5]pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) e [(35)-3-aminobutil| tetraidro-2H- tiopiran-4-ilamina de base livre (108 mg, 0,58 mmol), foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (4S. 12aS)-AA[(2,4- di fluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-l-(tetraidro-2H- tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2- óz]pirimidino-9-carboxamida (56 mg, 54 %) como uma película. Este material foi desbenzilado em uma segunda etapa para, de uma maneira similar a Z-26, fornecer (4S, 12aS)-7V-[(2,4-di fluorofeniOmetil j-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo- 1 -(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridol 1 ',2':4,5 J pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida (56 mg, >100 %) como um sólido não total mente branco. 'll NMR (400 MHz. CDCI.4 δ 1,30 (d, J~ 6.8 Hz, 3H), 1.54- 1,58 (m, IH), 1,72- 1,82 (m, 3 H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,60-2,76 (5H). 2,86 (m. 2H), 4,17-4.30 (m, 2H). 4,62-4,66 (m, 3H), 4,92-4,96 (m, IH), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, IH), 8,31 (s, IH), 10,46 (s, IH), 12,48 (s, IH); ES MS:519 (M+l).
Exemplo Z-61: (4S, 12aór)-Ar-[(2,4-Di fluoro fenipmeti 11-7-hidróxí-1,4-bis(2-metilprop i 1 )-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridoí I'^'^.Slpirazinol l,2-α]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0171
a) Dicloridreto de [(3S)-3-amino-5-metil](2-metilpropil)amina foi preparado de uma maneira similar como descrita no exemplo Z-32. ’H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,34- 1,41 (m, 1 H), 1,45- 1,52 (m, IH), 1,58- 1,66 (m, IH), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,72-2,73 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 3,29 J5 (m, 2H), 8,07 (br, <1H), 8,71 (br, <1H). b) (4S,12a,S^-AH(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-bis(2- metilpropil )-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 \2':4,5] pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) e [(3S)-3-amino-5-metilexilj(2-metilpropil)amina de base livre (117 mg, 0,63 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fomecer (4S, 12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-l,4- bis(2-meti Ipropi 1 )-6,8-dioxo-7-[(fenilmeti l)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropirido [l',2':4,5]pirazino [1,2-α]pirimidino-9-carboxamida (68 mg, 66%) corno uma película. Este material foi hidrogenado cm uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (4S,12aó')-A,-[(2,4- difluorofeniI)meiil]-7-hidróxi-l,4-bis(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,23,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-o]pirimidino-9-carboxamida (56 mg, 97%) corno um sólido não totalmente branco. 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,74 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, .7=6 4 Hz, 3H), 0,97- 1,00 (m, 6H), 1,37- 1,83 (m, 5H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, IH), 2,77 (m, IH), 2,90-2,93 (m, IH), 4,19-4,40 (m, 3H), 4,59-4,70 (m, 2H), 4,96-4,97 (m, IH), 6,77-6,83 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, IH), 00 8,28 (s, IH), 10,47 (s, IH), 12,59 (br, IH); ES+ MS: 517 (M + D.Exemplo Z-62: (4aS,6aS, 14aS )-N-[( 2,4-Di fluorofeniDmeti 1 ]-12-hidróxi-6- hidroxietil)-! 1,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropiridof l',2’:4,5]pirazinof 1,2-aJquinazolino-10-carboxamida- 15 racêmica.
Figure img0172
a) Cloridreto de 2-({[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil} amino)etanol-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-55a, de 1,1-dimetiletil [(1 S,2R)-2-formilcicloexil]carbamato-racêmico (112 mg, 0,497 mmol) e 2-aminoetanol (0,04 ml, 0,746 mmol), foi preparado bis-cloridreto de 2-({[(lS,2S)-2-aminocicloexil]metil}amino)etanol-racêmico em duas etapas (102 mg, 84 % durante duas etapas). *HNMR (metanol-c/VCDClj) 8,81-8,40 (m, <2 H), 8,16 (br s, 1 H), 4,02-3,93 (m, 2 H), 3,80 (br s, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 3,36-2,93 (m, 6 H), 2,41 (brs, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,76-1,41 (m, 4 H), b) (4aS,6aS,l 4aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidróxi-6-(2-hidroxictil)-l1,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5.6.6a,7,1 1,13,14a-dodccaidropirido f 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-l O-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16a (45 mg, 0,957 mmol) e cloridreto de 2-({[(1S,2S)-2-aminociclocxil]metil}amino)etanol- racêmico (102 mg, 0,418 mmol), foi preparado (4aS,6aS.14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-6-(2-hidroxietil)-l 1,13-dioxo-12-[( fenilmetil)óxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido[ 1 ',2':4,5 Jpirazi no[ 1,2- a]quinazolino-l O-carboxamida-racêmica (7 mg, 12 %) como um sólido branco, após cromatografia de gel de sílica (eluição 1-12 % gradiente metanol/diclorometano). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao procedimento descrito no exemplo Z-37. Assim, de (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-(2-hidroxietil)-11,13-dioxo-12- [(fenilmetil) óxi]-1,2,3,4,4a, 5,6,6a, 7,11,13,14a-dodecaidropirido[ 1 ’,2':4,5] pirazino [ l,2-a]quinazolino-l O-carboxamida-racêmica (7 mg, 0,0118), o composto do título foi preparado, após purificação por HPLC (3 mg, 50 %). ’H NMR (CDC13) 12,57 (br s, 1 H), 10,45 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7 34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,80 (m, 1 H), 4 71 (s, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,62-3,20 (m, 3 H), 3 13 (m, 1 H), 2,74-2,71 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 1,90- 137 (m, 12 H), 1,27- 1,23 (m, 3 H) 1,12 (m, 1 H); ES+ MS: 503 (M + 1).
Exemplo Z-63: (4aS,6aS, 14aS)-6-Ciclopropil-N-|~(2,4-d Ifluorofenil )metil]~ 12- hidróxi- 11,13-dioxo-l ,2,3,4,4a,5,6.6a,7,1 l,13,14a-dodecaidropirido[r,2':4,5] pirazino! 1.2-a]quinazolino-10-carboxamida-racêmica
Figure img0173
a) Cloridreto de (1 S,2S)-2-[(ciclopropilamino) metiljciclohexanamina-racêniico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-55a, de 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-formilcicloexil]carbamato- racêmico (1 12 mg, 0,497 mmol) e ciclopropilamina (0,05 ml, 0,746 mmol) foi preparado sal de bis-cloridreto de (1 S,2S)-2-[(ciclopropilamino) 5 metil]cicloexanamina-racêmico em duas etapas (102 mg, 86 % durante 2 etapas). Este material foi usado sem outra purificação. 'HNMR (metanol- 0//CDCI3) 8,31 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,71 (m, I H), 2,27 (m, 1 H), 1,94 (m, I II), 1,76-1,15 (m, 8 H), 0,88-0,78 (m, 3 H). b) (4aS,6aS,I4aS)-6-Ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil) metil]-12-hidróxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido [ 1 ',2':4,5]pirazino[l ,2-a]quinazolino-10-carboxamida-racêmica. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16a (45 mg, 0,0957 mmol) e cloridreto de (lS,2S)-2-[(ciclopropilamino) metil]ciclohexanamina- 15 racêmico (102 mg, 0,425 mmol), foi preparado (4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil- N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido[l',2':4,5]pirazino[1,2- a]quinazolino-l 0-carboxamida-racêmica, como um sólido branco após cromatografia de gel de sílica (eluição 1-12 % gradient metanol/diclorometano). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar àquela descrita no exemplo Z-37. Assim, de (4aS,6aS,14aS)-6- ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-l 1,13-dioxo-12-[(fenilmetil )óxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecaidropirido |1 ',2':4,5 ]pirazino[ 1,2-a]quinazolino-l 0-carboxamida-racêmica (56 mg, 0,0949 mmol), o composto 25 do título foi preparado como um sólido branco (41 mg, 81 %). 'H NMR (CDCI3) 12,10 (br s, < 1 H), 10,45 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,88 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,61-4,49 (m, 4 H),4,33 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,86-0,86 (m, 10 H), 0,658 (m, 1 H), 0,499-0,32 (m, 2 H); ES* MS: 499 (M +1).
Exemplo Z-64. Sal do ácido (4aS,6aS,14aS)-N-l(2,4-difluorofenil)metill-12- hidróxi-11,13-dioxo-6-[2-( l-pírrolidinil)etil]-1,2,3,4,43,5,6,63,7,11,13,14a- dodecaidropiridof 1 ',2* :4,5]pi razinof 1,2-alqinnazolino-10-carboxamida fórmico-racêmico.
Figure img0174
a) Cloridreto de (1 S,2S)-2-( {[2-( 1-pirrolidinil)etil]amino} metil)cicloexanamina-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-55a, de 1,1-dimetiletil [(lS,2R)-2-formilcicloexil]carbamato- racêmico (112 mg, 0,497 mmol) e 2-(l-pirrolidinil)etanamina (0,09 ml, 0,746 mmol), foi preparada (1 S,2S)-2-({[2-(l-pirrolidinil)etil]amino) metil)cicloexanamina-racêmica (88 mg, 60 %,2 etapas) como o sal de bis- cloridreto, em duas etapas como um sólido branco. 'HNMR (metanol-í/VCDClj) 9,68 (br s, < 1 H), 9,24 (br s, < 1 H), 8,25(br s, 1 H), 3,75- 3,04 (m, 11 H), 2,37 (br s, 1 H), 2,06-1,20 (m, 12 H). b) Sal do ácido (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difIuorofenil)metiI]-12-hidróxi- 11,13-dioxo-6-[2-( 1 -pirrolidini 1 )etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,1 1,13,14a- dodecaidropirido[l',2’:4,5]pirazino[l,2-a]quinazolino-l 0-carboxamida fórmico-racêmico. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16a (30 mg, 0,0638 mmo) e cloridreto de (1 S,2S)-2-({[2-(l- pirrolidinil)etil]amino}metil) cicloexanamina-racêmico (88 mg, 0,296 mmol), foi preparado (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metilj-l l,13-dioxo-12- [(fenilmetiI)óxi]-6-[2'(l-pirrolidinil)etil]-l,2,3,4,4a,5,6,6a,7,l 1,13,14a- dodecaidropirido[ 1 ’,2':4,5]pi razino[ 1,2-a]quinazolino-10-carboxamida- racêmica como um sólido branco (31 mg, 76 %), após cromatografia de gel de sílica (eluição 1-12 % gradiente metanol ! diclorometano). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar ao procedimento descrito no exemplo Z-37. Assim, de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-l 1,13- dioxo-12-[(fenilmetil)óxi]-6-[2-( 1 -pirrol idini ] )etil ]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11, 13,14a-dodecaidropirido[l',2':4,5]pirazino[l,2-a]quinazolino-l 0- carboxamida-racémica (31 mg, 0,048 mmol) o composto do título foi preparado como um sólido amarelo, após purificação por HPLC (18 mg, 66 %). 'H NMR (CDCI3) 10,39 (br s, 1 H), 8,56 (br s, 1 H), 8,39 (br s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,76-4,40 (m, 6 H), 3,26-2,89 (m, 7 H), 2,73 (m, 1 H), 2, 15 (m, 1 H), 2,02- 1,18 (m, 14 H); ES+ MS: 556 (M + l).Exemplo Z-65: (4as,14aS)-N-[(2,4-DifluorofeniI)metil]-9-hidróxi-8,10-dioxo- 2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decaídro-l H-pirido[ 1,2-c]pirido[ 1 ',2':4.5] pirazinof 1,2-a]pirimidino-l 1-carboxamida
Figure img0175
a) {2-(2S)-2-Piperidinil]etil}amina. Este composto foi preparado de uma maneira similar como seu enantiômero descrito no exemplo Z-42a. b) (4as,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9-hidróxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decaídro-1 H-pirido[ 1,2-c]piri do [ 1 ',2':4,5] pirazinof1,2-a]pirimidino-11-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de {2-[(2S)-2-piperidinil]etil}amina (28 mg, 0,218 mmol) e 16a (30 mg, 0,0638 mmol) foi preparada (4as, !4aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)óxiJ 2,3,4,4a,5,6,8,10,14,l4a- decaidro-1 H-pirido[ 1,2-c]pirido[ r,2':4,5] pirazinofl ,2-aJpirimidino-1 I- carboxamida (29 mg, 82 %). Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar àquela descrita no exemplo Z-37, para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg, quantitativo). *H NMR (CDC!,) δ 12,44 (br s, I H), 10,48 (s, I II), 8,26 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 4,68-4,57 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 420 (m, 1 H), 3,93 (s, IH), 3,63-3,39 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,29 (br s, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,69-1,45 (m, 4 H), 1,30-1,24 (m, 2 H), 1,12 (br s, 1 H); ES+ MS: 459 (M + H).
Exemplo Z-66: (4S,12aS)-N-|(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(2- (metilóxi)etil]-6,8-dioxo-l ,2,3,4,6,8,12,12a- octaidropiridof 1 ',2':4,5 Ipirazinof 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida
Figure img0176
a) Bis-cloridreto de [(3S)-3-aminobutil][2-(metilóxi)etil] amina. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-47, de 1,1- dimetiletil [(lS)-i-metil-3-oxopropil]carbamato (76 mg, 0,406 mmol) e 2- (metilóxi)etil]amina (0,05 ml, 0,609 mmol) foi preparada [(3S)-3- aminobutil][2-(metilóxi)etil]amina como o sal de bis-cloridreto em duas 20 etapas (19 mg, quantitativa). ‘HNMR (metanol-^CDClj) δ 9,02 (< 1 H), 8,24 (< IH), 3,68 (br s, 2 H), 3,49 (br s, 1 H), 3,34 (br s, 4 H), 3,15 (br s, 4 H), 2,26-2,11 (m, 2 H), 1,35 (br s,3 H). b) (4S,12aS)-bl-[(4-Fluorofcnil)mctil]-7-hidróxi-4-mctil-l -[2-(metilóxi )etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ’,2’:4,5] pirazino| l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16 (15 mg, 0,034 mmol) e bis-cloridreto de 5 [(3S)-3-aminobutil][2-(metilóxi)etil]amina (19 mg, 0,087 mmol), (4S,12aS)- N-[(4-f]uorofenil)metil]-4-metil-l-[2-(metilóxi)etil]-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil) óxij-l ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2’:4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida foi preparada como um sólido branco, após cromatografia de gel de sílica (1-12 % metanol / diclorometano). Este material foi desprotegido em l0 uma segunda etapa, similar àquela descrita no exemplo Z-37, para fomecer o composto do título como um sólido amarelo (9 mg, 60 %, 2 etapas). ‘H NMR (CDCh) δ 12,56 (s, 1 H), 10,51 (m, I H), 8,29 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 4,65-4,59 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,61-3,40 (m, 2 H), 3,34-3,13 (m, 3 H), 3,08 (m, 1 H), 15 2,94-2,84 (m, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,35 (d, 7 =7,2 Hz, 3 H), 1,14 (m, 1 H); ES+ MS: 459 (M + 1).
Exemplo Z-67: (4S,12aS)-l-Ciclobutil-N-í(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ,,2l:4,5]pirazino[ 1,2-20 aJpirimidino-9-carboxamida
Figure img0177
a) Bis-cloridreto de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-47, de 1,1 dimetiletil [{(lS)-l-metil-3-oxopropilJcarbamato (76 mg, 0,406 mmol) e ciclobutilamina (0,05 ml, 0,609 mmol) foi preparado bis-cloridreto de [(3S)-3- aminobutil]ciclobutilainina cm duas etapas (23 mg, 27 %).'l!NMR (metanol- iZVCDClj) δ 8,86 (s, < 1 H), 7,97 (s, < 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,74 (m, 2 H). 2,14-2,08 (in, 4 H), 1,94-1,62 (m, 5 H), 1,13 (d, J-6 Hz, 1 H). b) (4S,12aS)-l-Ciclobutil-N-[(4-fluorofenil)raetil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5] pirazino[l,2- a]pirimidino-9-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35a, de 16 (18 mg, 0,39 mmol) e bis-cloridreto de [(3S)-3- aminobutiljciclobutilamina (23 mg, 0,107 mmol), (4S,12aS)-l-ciclobutil-N- ^hθ [(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[l ',2’:4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida foi preparada como um sólido branco. Este material foi protegido em uma segunda etapa, similar àquela descrita no exemplo Z-37, para fomecer o composto do título como um sólido branco após purificação 15 por HPLC (4,5 mg, 25 %, 2 etapas). ’H NMR (CDCI3) δ 12,54 (s, 1 H), 10 48 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,61-4,57 (m, 2 H), 4,26-4,14 (m, 3 H), 3,05 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,05- A 1,87 (m, 3 H), 1,84-1,61 (m, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 1,32 (m, 3 H); ES+ MS: 455 20 (M+l).
Exemplo Z-68: (4S,12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridoril,2,:4,5'|pirazino|'] ,2-a]pirimidino-9-carboxamida
Figure img0178
a) Bis-cloridreto de [(3S)-3-aminobutil](2-inetilpropil) amina. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-47, este composto foi preparado de 1,1-dimetiletil [(lS)-l-metil-3-oxopropil]carbamato (76 mg, 0,406 mmol) e (2-metilpropil)amina (0,06 ml, 0,609 mmol) em duas etapas como o sal de bis-cloridreto (22 mg, 25 %).'HNMR (metanol-JVCDClj) δ 3,25 (br s, 1 H), 2,91 (br s, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,02- 1,93 (m, 3 H), 1,17 (m, 3 H), 0,88 (m, 6 H). b) (4S,12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(2- meti!propil)-6,8-dioxo-l ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ l',2':4,5] pirazino[l,2-a]pirimidino-9-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16 (16 mg, 0,035 mmol) e bis-cloridreto de [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil) amina (20 mg, 0,0925 mmol), (4S,12aS)- N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-l-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7- [(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2' :4,5]pirazino [ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida foi preparada como um sólido branco. Este material foi desprotegido em uma segunda etapa, similar àquela descrita no exemplo Z-37, para fornecer o composto do título como um sólido castanho (13 mg, 68 %, 2 etapas). *H NMR (CDC13) δ 12,57 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 4,63-4,54 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 4,26-4,16 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2, 14-2,03 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,33 (m, 3 H), 1,09 (m, 1 H), 0,850 (m, 3 H), 0,789 (m, 3H); ES+ MS: 457 (M + D.Exemplo Z-69: (4S, 12aS)-N-r(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-1,4-dimetil-6,8- dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridoF 1 l,2,:4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida
Figure img0179
a) Bis-cloridreto de [(3S)-3-aminobutil]melilamina. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-47, este composto foi I preparado de 1,1-dimetiletil f(lS)-l-rnetil-3-oxopropil]carbamato (76 mg, 5 0.409 mmol) e excesso de metilamina (2 M em tetraidrofurano), em duas etapas, como o sal de bis-cloridreto (17 %, 2 etapas).’HNMR (metanol- tZ7CDCl3) δ 3,16 (m, 1 H), 3,08 (s, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,45 (s, 3H), 1,88 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,09 (m, 3 H). b) (4S,12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-dimetil- 10 6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino[l ,2- a]pirimidino-9-carboxamida. De uma maneira similar àquela descrita no exemplo Z-35, de 16 (18 mg, 0,0398 mmol) e bis-cloridreto de [(3S)-3- aminobutiljmetilamina (19 mg, 0,109 mmol), (4S,12aS)-N-[(4- fluorofenil)metil]-l,4-dimetil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2' :4,5]pirazino[ 1,2-a]pirim idino-9-carboxamida foi preparada como um sólido branco. Este material foi desprotegido em urna segunda etapa, similar àquela descrita no exemplo Z-37, para fomecer o composto do título, como um sólido castanho (7 mg, 44 %, 2 etapas). 'H NMR(CDCI3) δ 12,53 (s 1 H), 10,47 (s, 1 H), 8,29 (s, I H),7,32 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 5,04 (1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,23 (s, 3 H), 2,83- 2,80 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H); ES+MS: 415 (M + l).
Exemplo Z-70: (45,12a5)->V-[(4-Fluorofenil )metil1-7-hidróxi-4-meti 1-6,8-dioxo-1 -(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridof 1 ',2’:4,5]pirazino| 1,2-t?]pirimidino-9-carboxamida
Figure img0180
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16 (25 mg, 0,055 mmol) e [(35)-3-aminobutiI]tetraidro-27/-tiopiran-4-ilamina de base livre (48 mg, 0,26 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético para fornecer (45,12a5)-A^-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-l-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[r,2':4,5]pirazino [l,2-<7]pirimidino-9-carboxamida (8 mg, 59 %) como um sólido não totalmente branco. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53- 1,58 (m, IH), 1,72-2,10 (m, 5H), 2,56-2,76 (m, 5H), 2,84-2,87 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, IH), 4,26 (dd, J= 3,4, 14,2 Hz, IH), 4,92-4,97 (m,lH), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 8,31 (s, IH), 10,48 (m, IH), 12,48 (br, IH); ES+ MS: 501 (M + l).
Exemplo Z-71: (45,72a5)-Ar-[(4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-dimetil-20 6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8J2,12a-octaidropirido[l1,2':4,5]pirazinori,2- fl]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0181
a) Dicloridreto de [(35)-3-aminobutil]metilamina foi preparado de uma maneira similar, como descrita no exemplo Z-47. 111 NMR. (400 MHz, CDCb) δ 1,18 (d, - 6,8 Hz, 311), 1,82- 1,91 (m, 1 H), 1,94-2,03 (m, III), 2,53 (s, 3H), 2,89-2,93 (in, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 8,02 (br, <1H), 8,81 (br, <1H). b) (4S,12aS>-/V-[(4-Difluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-dimetil- 6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino 11,2-<7]pirimidino-9-carboxamida. O composto do título foi produzido em duas etapas, empregando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,085 mmol) e [(35)-3-aminobutii]metilamina de base livre (24 mg, 0,23 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fornecer (45,12a5)-/V-[(2,4-difluorofenil)meti 1 j-1,4-dimetil-6,8-dioxo-7- [(fenilmeti 1 )óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2- a]pirimidino-9-carboxamida (39 mg, 89 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (45,12a5)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-dimetil-6,8- dioxo- ] ,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2’:4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9- carboxamida (32 mg, 97 %) como um sólido não totalmente branco. 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,46- 1,50 (tn, IH), 2,12-2,14 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,02 (m, IH), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,33 (m, IH), 8,30 (s, IH), 10,43 (s, 1H), 12,50 (br, 1H); ES+ MS; 433 (M + 1).
Exemplo Z-72: (45,12a5)-Af-[(4-F luorofeni l)metiI1-7-hidróxi-4-metil-l -(1 - metileti 1 )-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ’,2':4,5]pirazino[ 1,2- a]pirimidino-9-carboxamida.
Figure img0182
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16 (27 mg, 0,060 mmol) e [(SSyS-aminobutil]! I-metiletil)amina de base livre (67 mg, 0,51 mmol) foram reagidos em diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (45, 12aS)-2V-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-l-(l-metiletil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)óxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]pirimidino-9-carboxamida (18 mg, 56 %) como uma película. Este material foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fornecer (41S',12a5)-7V-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-4-metil-l-(l-metiletil)- 6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ' ,2' :4,5]pirazino[ 1,2-|0 a]pirimidino-9-carboxamida (15 mg, > 100 %) como um sólido não totalmen te branco. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,54- 1,58 (m, IH), 1,94-2,03 (m, IH), 2,71-2,76 (m, IH), 2,82-2,88 (m, IH), 3,13-3,16 (m, IH), 4,16-4,19 15 (m, IH), 4,30-4,33 (m, IH), 4,48 (m, IH), 4,55-4,65 (m, 2H), 4,97-5,00 (m,IH), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 8,28 (s, IH), 10,51 (m, IH), 12,55 (s, IH); ES+MS: 443 (M + l).
Exemplo Z-73: (45, 12a5)-Àr-[(4-Fluorofenil )metil]-7-hidróxi-1,4-bis(2-c0 metilpropil)-6,8-dioxo-l,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropiridof 1 ',2':4,5]pirazinol 1,2-a|pirimidino-9-carboxamida
Figure img0183
O composto do título foi produzido em duas etapas, usando-se um processo similar àquele descrito no exemplo Z-2. 16 (25 mg, 0,055 mmol) e [(3S)-3-amino-5-metilexil](2-metilpropil)amina de base livre (21 mg, 0,11 mmol) foram reagidos cm diclorometano (2 ml) com ácido acético, para fomecer (4S,12aS)-A-[(4-fluorofenil)metil]-1,4-bis(2-metilpropil)-6,8-dioxo- 7-[(feni lmclil)óxi ]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ’,2’:4,5]pirazino[ 1,2- u]pirimidino-9-carboxamida (8 mg, 25 %) como uma película. Este material 5 foi hidrogenado em uma segunda etapa, como descrita no exemplo Z-2, para fomecer (4S,12aó'')-A-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidróxi-l,4-bis(2-metilpropil)- 6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octaidropirido[ 1 ',2':4,5]pirazino[ 1,2- α]pirimidino-9-carboxamida ( 5 mg, 78 %) como um sólido não totalmente branco. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,4 Hz, 311), 0,97-1,00 (m, 6H), 1,37-1,66 (m, 5H), 1,75-1,82 (m, IH), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,21-2,26 (m, IH), 2,72-2,79 (m, IH), 2,87-2,93 (m, IH), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,38 (m, IH), 4,55-4,66 (m, 2H), 4,93-4,99 (m, IH), 6,97- 7,02 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 8,27 (s, IH), 10,49 (m, IH), 12,61 (s, IH); 15 ES+MS: 499 (M + 1).
Exemplo ZZ-1 aZZ-24: Os exemplos na tabela abaixo foram isolados como uma mistura de diastereômeros variando as relações de 1:1 a >10:1 de estereoisômeros no centro indicado como indefinido. Dados de caracterização 20 relatados aqui consistem de observados sinais de massa espectral para íons moleculares (M+l) dos compostos, usando-se métodos de ionização por electropulverização no modo positivo, empregando-se técnicas LC/MS bem conhecidas no campo. O relatado tempo de retenção refere-se a observados picos UV confirmados por métodos NMR para os exemplos abaixo, usando- 25 se o seguinte gradiente em uma coluna HPLC de fase inversa Phenomenex Cl8 (150 mm x 4,6 mm 5 micron). Solvente A = água w/ 0,1 % ácido fórmico, solvente B = acetonitrila w/ 0,1 % ácido fórmico. Gradiente - 10 % B por 1 minuto, gradiente de 10 % a 90 % B de 1 a 9 minutos, inclinando a 100 % B a 9,01 minutos e retendo a 100 % B por 2 minutos. Em diversos casos os diastereômeros não foram separáveis pelas condições padrões de HPLC referidas abaixo e assim relatadas por urn único tempo de retenção. (Table A)
Figure img0184
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
A presente invenção ainda inclui os seguintes compostos.
Figure img0188
Exemplo Experimental 1 A atividade inibitória da integrase HIV foi investigada baseada no seguinte método de ensaio. (1) Preparação de solução de DNA Pelo mesmo método conto aquele descrito no Exemplo Experimental 1 de WO 2004/024693, uma solução de DNA de substrato (2 5 pmol/pl) e uma solução de DNA alvo (5 pmol/pl) foram preparadas. Em seguida, cada solução de DNA alvo foi fervida uma vez, a temperatura foi lentamente reduzida para temperar cadeias complementares que foram usadas. Cada seqüencia de um DNA de substrato e um DNA alvo é como descrita no mesmo Exemplo Experimental. (2) Medição da taxa de inibição (valor IC50) Streptavidin (produzido por Vector Laboratories) foi dissolvido em uma solução tampão de carbonato 0,1 M (composição: 90 mM Na2CO2„ 10 mM NaHCOj ) a uma concentração de 40 pg/ml. Cada 50 pl desta solução foi adicionado a um poço de uma imunoplaca (produzida por 15 NUNC), isto é permitido para padrão a 4 °C durante a noite para adsorver. Em seguida, cada poço foi lavado com um tampão de fosfato (composição: 13,7 mM de NaCl, 0,27 mM de Kcl, 0,43 mM de Na2HPO4) duas vezes, e 300 pl de um tampão de fosfato contendo 1 % de leite desnatado para bloqueá-lo por 30 minutos. Além disso, cada poço foi lavado com um tampão de fosfato duas vezes, 50 pl de uma solução de DNA de substrato (2 pmol/pl) foram adicionados para adsorver à temperatura ambiente por 30 minutos enquanto agitava-sc, e este foi lavado com um tampão de fosfato duas vezes e, em seguida, água destilada uma vez. Em seguida, a cada poço preparado como descrito acima, 25 foram adicionados 12 pl de um tampão (composição: 150 mN de MOPS (Ph 7,2), 75 mM de MnCl2, 50 mM de 2-mercaptoetanol, 25 % de glicerol, 500 pg/ml de fração-albumina de soro bovino V), e 51 pl de uma solução de reação preparada de 39 pl de água destilada. Depois, 9 pl de solução de integrase (30 pmol) foram adicionados, e a mistura foi bem misturada. Em um poço como um controle negativo (NC), foram adicionados 9 pl de uma solução diluidora (composição: 20 mM de MOPS (pH 7,2), 400mM dc glutamato de potássio, 1 mM de EDTA, 0,1 % de NP-40, 20 % de giicerol, 1 rnM de DTT, 4 M de uréia) e esta foi bem misturada usando-se uma placa 5 misturadora. Após a placa ser incubada a 30 °C por 60 minutos, a solução de reação foi descartada, seguida por lavagem com 250 pil de um tampão de lavagem (composição: 150 mM de MOPS (pH 7,2), 50 mM de 2- mercaptoetanol, 25 % de giicerol, 500 pg/ml de fração-albumina de soro |0 bovino V) três vezes. Em seguida, a cada poço foram adicionados 12 pl de um tampão (composição: 150 mM de MOPS (pH 7,2), 75mM de MgCh, 50 mM de 2-mercaptoetanol, 25 % de giicerol, 500 pg/ml de fração-albumina de soro bovino V) e 53 pl de uma solução de reação preparada de 41 pl de água 15 destilada. Além disso, 6 pl de uma solução de um composto de teste em DMSO foram adicionados a cada poço, e 6 pl de DMSO foram adicionados a um poço como um controle positivo (PC), seguido misturando-se bem empregando-se um misturador de placa. Em seguida a placa foi incubada a 30 °C por 30 minutos, 1 pl de um DNA alvo (5 pmol/pl) foi adicionado e este foi 20 bem misturado, empregando-se um misturador de placa. Após cada placa ser incubada a 30 °C por 10 minutos, a solução de reação foi descartada, seguida por lavagem com um tampão de fosfato duas vezes. Em seguida, um anticorpo anti-digoxigenina rotulado com fosfatase alcalina (fragmento Fab de carneiro: manufaturado por Boehringer) 25 foi diluído 2000-vezes com uma solução diluidora de anticorpo, 100 pl do diluente foi adicionado para ligar-se a 30 °C por 1 hora, e este foi lavado, sucessivamente, com um tampão fosfato contendo 0,05 % de Tween20 duas vezes, e um tampão de fosfato uma vez. Além disso, 150 pl de um tampão de tingimento de fosfatase alcalina (composição: 10 mM de paranitrofenil fosfatase (manufaturado por Vector I aboratories), 5 mM de MgC12, 100 mM de NaCl. 100 mM de Tris-HCi (Ph 9,5) foram adicionados para reagir a 30 °C por 2 horas, 50 pl de uma solução de Na()H 1 N foram adicionados para parar a reação, uma absorvéncia (OD405 nm) de cada poço foi medida, e uma taxa 5 de inibição (1C5Ü) foi obtida, de acordo com a seguinte equação de cálculo: Taxa de inibição (%) = 100[ 1-{(C abs. - NC abs.) / (PC abs. NC abs.)}] C abs.: absorvéncia do poço do composto NC abs.: absorvéncia de NC PC abs.: absorvéncia de PC Os resultados são mostrados abaixo. [Tabela 1
Figure img0189
O presente composto mostrou uma forte atividade inibitória da integrase contra HIV. Um derivado de células 293T expressando um fator de fixação para melhorar a aderência a plástico foi usado durante o ensaio. Um vetor HIV pseudotipado VSV-g que expressa luciferase (referido aqui como PHIV) foi produzido por transfecção de células com o vetor pGJ3-Luci plasmídeo (Jármy, G. et al, J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) e pVSV-g 20 (Clontech). As células foram misturadas com o vetor PHIV e depois misturadas com compostos consecutivamente diluídos. Após incubação a 37 °C e 5 % de CO2 por dois dias, as placas foram lidas, utilizando-se reagente de ensaio de luciferase Steady Glo (Promega) como recomendado pelo fabricante. Para estimar a inibição não específica de HIV, um ensaio similar 25 foi executado, exceto que a mistura de vetor de células/PHIV foi substituída pelas células que tinham sido previamente transduzidas e constitutivamente expressavam luciferase. [Tabela 2]
Figure img0190
Figure img0191
Exemplo de Formulação
Um termo “ingrediente ativo” significa o composto presente, um tautômero dele, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvate dele.
(Exemplo de Formulação 1)
Uma cápsula de gelatina dura é preparada usando-se os seguintes ingredientes:
Figure img0192
(Exemplo de Formulacao 2)
Um tablet e preparado usando-se os seguintes ingredients:
Figure img0193
Os ingredientes são misturados e comprimidos para obter tabletes, cada um pesando 665 mg.

Claims (7)

1. Composto da formula
Figure img0194
caracterizado pelo fato de ser (4R,9aS)-5-Hidróxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10- hexaídro-2H-l-oxa-4a, 8a-diaza-antraceno-7-carboxílico ácido 2,4,-difluoro- benilamida; (3S,llaR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidróxi-3-metil-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,1 la-hexaídro[l,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ser um agente anti-HIV.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de inibidores de transcriptase reversa e inibidores de protease.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser utilizado em terapia médica.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para tratamento ou profilaxia de uma infecção por HIV
BRPI0610030A 2005-04-28 2006-04-28 Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto BRPI0610030B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-131161 2005-04-28
JP2005131161 2005-04-28
JP2005312076 2005-10-27
JP2005-312076 2005-10-27
PCT/US2006/016604 WO2006116764A1 (en) 2005-04-28 2006-04-28 Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0610030A2 BRPI0610030A2 (pt) 2011-10-11
BRPI0610030B1 true BRPI0610030B1 (pt) 2020-09-15
BRPI0610030B8 BRPI0610030B8 (pt) 2022-01-11

Family

ID=37215098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610030A BRPI0610030B8 (pt) 2005-04-28 2006-04-28 Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Country Status (30)

Country Link
US (22) US8129385B2 (pt)
EP (9) EP2465580B1 (pt)
JP (2) JP4295353B2 (pt)
KR (4) KR101363875B1 (pt)
AU (1) AU2006239177B8 (pt)
BE (2) BE2014C038I2 (pt)
BR (1) BRPI0610030B8 (pt)
CA (1) CA2606282C (pt)
CY (7) CY1115151T1 (pt)
DK (6) DK1874117T3 (pt)
EA (1) EA014162B1 (pt)
ES (7) ES2906792T3 (pt)
FI (1) FIC20210017I1 (pt)
FR (2) FR14C0041I2 (pt)
HK (2) HK1249742A1 (pt)
HU (6) HUE056603T2 (pt)
IL (4) IL186555A (pt)
LT (5) LT3045206T (pt)
LU (2) LU92446I2 (pt)
MA (1) MA29460B1 (pt)
MX (2) MX302718B (pt)
NL (2) NL300676I2 (pt)
NO (5) NO339525B1 (pt)
NZ (1) NZ562339A (pt)
PL (5) PL1874117T3 (pt)
PT (5) PT1874117E (pt)
SI (6) SI1874117T1 (pt)
TW (1) TWI378931B (pt)
VN (1) VN34404A1 (pt)
WO (1) WO2006116764A1 (pt)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ551468A (en) 2003-12-24 2010-05-28 Biota Scient Management Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
KR101363875B1 (ko) 2005-04-28 2014-02-21 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체
WO2006121831A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US7939537B2 (en) 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
MX2008005137A (es) 2005-10-27 2008-09-29 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
ES2402322T3 (es) * 2007-11-15 2013-04-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
ATE541841T1 (de) 2007-11-15 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Inhibitoren der replikation des human immunodeficiency virus
EA019259B1 (ru) 2007-11-16 2014-02-28 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP5551697B2 (ja) * 2008-07-25 2014-07-16 ビーブ・ヘルスケア・カンパニー 化合物
WO2010011814A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2448766T3 (es) 2008-07-25 2014-03-17 Viiv Healthcare Company Profármacos de dolutegravir
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN102245572B (zh) * 2008-12-11 2015-03-25 盐野义制药株式会社 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
WO2010067176A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Shionogi & Co., Ltd. Maltol ether processes and intermediates
AU2014277831C1 (en) * 2008-12-11 2022-10-06 Shionogi & Co. Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
KR101733625B1 (ko) * 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8927710B2 (en) 2009-06-15 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
ES2446720T3 (es) 2009-10-13 2014-03-10 Elanco Animal Health Ireland Limited Inhibidores de la integrasa macrocíclica
AU2014202404C1 (en) * 2010-01-27 2022-06-23 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
LT3494972T (lt) * 2010-01-27 2024-03-12 Viiv Healthcare Company Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti
AU2014202405B2 (en) * 2010-01-27 2016-02-25 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
CA2789457A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Susumu Miyazaki 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011121105A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
US9216995B2 (en) * 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2017-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
DK2620436T3 (en) * 2010-09-24 2018-07-30 Shionogi & Co Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative prodrug
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9206197B2 (en) * 2011-09-14 2015-12-08 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
RU2014113230A (ru) * 2011-10-12 2015-11-20 Шионоги Энд Ко., Лтд. Полициклическое производное пиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении интегразы
WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HK1203412A1 (en) 2011-12-28 2015-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2931730B1 (en) * 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
EA030003B1 (ru) * 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
PE20151063A1 (es) 2012-12-27 2015-08-03 Japan Tobacco Inc DERIVADO SUSTITUIDO DE ESPIROPIRIDO[1,2-a]PIRAZINA Y USO MEDICO DEL MISMO COMO INHIBIDOR DE LA INTEGRASA DEL VIH
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9480655B2 (en) 2013-02-18 2016-11-01 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
EP3008044B1 (en) * 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2015001572A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
NO2865735T3 (pt) 2013-07-12 2018-07-21
ES2859102T3 (es) * 2013-07-12 2021-10-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
US9856270B2 (en) 2013-07-17 2018-01-02 Ratiopharm Gmbh Dolutegravir salts
WO2015019310A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
UA117499C2 (uk) 2013-09-27 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доум Корп. Заміщені похідні хінолізину, які можна використовувати як інгібітори інтегрази віл
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2015089847A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015108945A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
ES2770050T3 (es) * 2014-01-21 2020-06-30 Laurus Labs Ltd Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
ES2860648T5 (es) 2014-02-07 2024-11-27 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
CN107056813B (zh) * 2014-03-19 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (pt) * 2014-06-20 2018-06-23
JPWO2016027879A1 (ja) 2014-08-22 2017-06-01 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
US10730888B2 (en) 2015-02-06 2020-08-04 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of dolutegravir
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
WO2016154527A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
KR20190057158A (ko) * 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
SG11201708721XA (en) * 2015-04-28 2017-11-29 Shionogi & Co Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
ES2969437T3 (es) 2015-08-19 2024-05-20 Laurus Labs Ltd Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
WO2017083304A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10548910B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
ES2742249T3 (es) 2015-12-21 2020-02-13 Lupin Ltd Proceso para la preparación de inhibidores de la integrasa de VIH
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
US11117904B2 (en) 2016-06-23 2021-09-14 Viiv Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
BR112019002132A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composições anti-retrovirais
ES2952878T3 (es) 2016-08-08 2023-11-06 Hetero Labs Ltd Una composición antirretroviral multiclase
CA3033667A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
EP3515438B1 (en) * 2016-09-21 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JOP20190130A1 (ar) * 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
EP3573984A4 (en) 2017-01-26 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. USEFUL SUBSTITUTE QUINOLIZINE DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
EP3583107B1 (en) 2017-02-16 2020-11-18 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
JP2020527570A (ja) * 2017-07-18 2020-09-10 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ薬物療法
US11564921B2 (en) 2017-07-21 2023-01-31 Viiv Healthcare Company Regimens for treating HIV infections and AIDS
US20210040116A1 (en) 2017-09-07 2021-02-11 Cipla Limited New Polymorphs of Dolutegravir Sodium
CN111386276B (zh) 2017-10-06 2023-06-23 盐野义制药株式会社 制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法
CA3126348A1 (en) 2018-01-12 2020-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
TWI820141B (zh) * 2018-05-31 2023-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 衍生物
EP4257137A3 (en) * 2018-05-31 2023-11-01 Shionogi & Co., Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv
MA52802A (fr) * 2018-05-31 2021-04-14 Shionogi & Co Dérivé de pyridone polycyclique
ES2975333T3 (es) 2018-07-12 2024-07-04 Laurus Labs Ltd Un proceso para la purificación de derivados policíclicos de carbamoilpiridona protegidos
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP3870174B1 (en) 2018-10-22 2023-11-01 Board of Regents of the University of Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
CN120535538A (zh) 2018-11-29 2025-08-26 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
MY201239A (en) 2019-03-22 2024-02-13 Gilead Sciences Inc Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
EP4066839A4 (en) 2019-11-28 2023-12-27 Shionogi & Co., Ltd PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED BY CONTAINING THE COMBINATION OF INTEGRAS INHIBITORS AND ANTI-HIV AGENTS
WO2021107065A1 (ja) 2019-11-28 2021-06-03 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドピラジン誘導体
JP7703538B2 (ja) 2019-12-09 2025-07-07 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー カボテグラビルを含んでなる医薬組成物
PE20221569A1 (es) 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022051198A1 (en) 2020-09-01 2022-03-10 Viiv Healthcare Company Combination of cabotegravir and levonorgestrel
ES3064867T3 (en) 2020-09-30 2026-04-29 Gilead Sciences Inc Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds for a use in the treatment of hiv
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
JP2024500322A (ja) 2020-12-07 2024-01-09 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー 併用療法
US11613546B2 (en) 2021-01-19 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
TW202313623A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
EP4441238A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 VIIV Healthcare Company Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol
TW202446773A (zh) 2022-04-06 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
AU2024209826A1 (en) * 2023-01-18 2025-07-10 Ascletis BioScience Co., Ltd Integrase inhibitor and use thereof
AU2023466962A1 (en) 2023-09-27 2026-03-12 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical composition of cabotegravir
AU2024353051A1 (en) 2023-09-27 2026-03-12 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical compositions
WO2025128496A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Viiv Healthcare Company Crystalline form
WO2025128498A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions
TW202602442A (zh) 2024-03-01 2026-01-16 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 3)有限公司 給藥方案

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959316A (en) * 1972-03-13 1976-05-25 Snam Progetti S.P.A. Procedure for propylene oxide synthesis
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
PL341364A1 (en) 1997-12-22 2001-04-09 Upjohn Co 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
US20040039060A1 (en) † 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
US6580562B2 (en) 2000-07-24 2003-06-17 Yazaki Corporation On-vehicle display unit
US6384263B1 (en) 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP2003032772A (ja) 2001-07-12 2003-01-31 Foster Electric Co Ltd 耳掛け式イヤホン
ES2572030T3 (es) 2001-08-10 2017-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Agente antiviral
IL161337A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
EP1467970B1 (en) 2002-01-17 2007-08-22 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
ATE404537T1 (de) 2002-08-13 2008-08-15 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
NZ540729A (en) 2002-12-27 2008-03-28 Angeletti P Ist Richerche Bio Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as HIV integrase inhibitors
US6960680B2 (en) 2003-01-08 2005-11-01 Rhodia Chirex, Inc. Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
EP1622615A4 (en) 2003-05-13 2009-02-18 Smithkline Beecham Corp INHIBITORS OF THE INTEGRASE OF NAPHTHYRIDINE
WO2005015927A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Rachel Beijer Scheduled message service
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP4530642B2 (ja) 2003-10-31 2010-08-25 オリンパス株式会社 内視鏡装置
CN1976915A (zh) 2004-02-11 2007-06-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Hiv整合酶抑制剂
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
US7820680B2 (en) † 2004-03-09 2010-10-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7538112B2 (en) 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) * 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
CA2600832C (en) 2005-03-31 2011-12-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
KR101363875B1 (ko) * 2005-04-28 2014-02-21 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체
JP2005312076A (ja) 2005-05-26 2005-11-04 Olympus Corp 電子撮像装置
US20080214527A1 (en) 2005-08-04 2008-09-04 Takashi Kawasuji Hiv Integrase Inhibitors
MX2008005137A (es) 2005-10-27 2008-09-29 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3187226A1 (en) 2017-07-05
PT3045206T (pt) 2018-07-05
EP3284519A1 (en) 2018-02-21
DK2465580T3 (en) 2014-03-10
IL225206A (en) 2017-11-30
TWI378931B (en) 2012-12-11
NL301109I2 (nl) 2021-09-15
EP2465580A1 (en) 2012-06-20
IL186555A (en) 2016-10-31
IL215788A0 (en) 2011-12-29
US8129385B2 (en) 2012-03-06
SI3372281T1 (sl) 2021-11-30
KR20080009733A (ko) 2008-01-29
LT3372281T (lt) 2021-12-10
ES2743531T3 (es) 2020-02-19
EP3372281B1 (en) 2021-07-07
US20240279238A1 (en) 2024-08-22
US20150232479A1 (en) 2015-08-20
JP2008540343A (ja) 2008-11-20
US10927129B2 (en) 2021-02-23
US20170369509A1 (en) 2017-12-28
NO2017010I2 (no) 2017-03-27
US20160304535A1 (en) 2016-10-20
PL3372281T3 (pl) 2021-12-27
IL225207A (en) 2017-11-30
EP3045206B2 (en) 2023-02-15
KR20130133061A (ko) 2013-12-05
PT2465580E (pt) 2014-02-25
US20190152990A1 (en) 2019-05-23
US20170267693A1 (en) 2017-09-21
ES2892304T3 (es) 2022-02-03
HUS2100022I1 (hu) 2021-07-28
CY1122052T1 (el) 2020-10-14
FR21C1023I1 (fr) 2021-07-23
SI3045206T1 (en) 2018-07-31
LTPA2021512I1 (pt) 2021-07-12
LT3045206T (lt) 2018-06-11
DK3284520T3 (da) 2019-09-16
EP2527007A1 (en) 2012-11-28
HUE037795T2 (hu) 2018-09-28
ES2567197T3 (es) 2016-04-20
LTC1874117I2 (lt) 2025-03-25
NZ562339A (en) 2011-01-28
US20120115875A1 (en) 2012-05-10
KR101363875B1 (ko) 2014-02-21
CY1116331T1 (el) 2017-02-08
JP2009079058A (ja) 2009-04-16
US9051337B2 (en) 2015-06-09
EP3284520B1 (en) 2019-06-05
SI1874117T1 (sl) 2014-01-31
CA2606282A1 (en) 2006-11-02
SI3187225T1 (sl) 2022-04-29
FR14C0041I1 (pt) 2014-06-27
US20170260203A1 (en) 2017-09-14
BRPI0610030B8 (pt) 2022-01-11
EP3372281A1 (en) 2018-09-12
EP3284519A8 (en) 2018-04-18
EP3045206A1 (en) 2016-07-20
HUE044978T2 (hu) 2019-11-28
CY2021016I2 (el) 2021-12-31
EP3284520A1 (en) 2018-02-21
AU2006239177A1 (en) 2006-11-02
LTC2465580I2 (pt) 2022-10-10
EP2465580B1 (en) 2013-12-18
EP1874117A4 (en) 2009-12-30
NL301109I1 (nl) 2021-09-15
HK1251191A1 (en) 2019-01-25
US20200339598A1 (en) 2020-10-29
KR20160003889A (ko) 2016-01-11
US20140200209A1 (en) 2014-07-17
KR20140097438A (ko) 2014-08-06
EP3045206B1 (en) 2018-03-28
US20160207939A1 (en) 2016-07-21
LT3284520T (lt) 2019-09-25
CY1124601T1 (el) 2022-07-22
FR14C0041I2 (fr) 2015-11-13
MX2007013351A (es) 2008-01-21
LU92446I2 (fr) 2015-10-29
LTPA2014021I1 (lt) 2014-07-25
BE2021C519I2 (pt) 2025-12-10
NO20075165L (no) 2007-11-22
US20170253616A1 (en) 2017-09-07
US20160137666A1 (en) 2016-05-19
KR101504998B1 (ko) 2015-03-23
AU2006239177B2 (en) 2011-10-20
NL300676I2 (pt) 2016-10-11
HK1172282A1 (en) 2013-04-19
CY1115151T1 (el) 2015-12-09
FR21C1023I2 (fr) 2022-07-08
EP1874117A1 (en) 2008-01-09
DK1874117T3 (da) 2013-09-23
NO2017010I1 (no) 2017-03-27
NO339525B1 (no) 2016-12-27
US20220213121A1 (en) 2022-07-07
HUS2100023I1 (hu) 2021-07-28
EA014162B1 (ru) 2010-10-29
DK3372281T3 (da) 2021-09-27
SI2465580T1 (sl) 2014-04-30
EP1874117B1 (en) 2013-08-28
ES2906792T3 (es) 2022-04-20
HUS1400039I1 (hu) 2016-08-29
HUE056603T2 (hu) 2022-02-28
ES2437268T3 (es) 2014-01-09
EP2527007B1 (en) 2016-03-30
BRPI0610030A2 (pt) 2011-10-11
US8410103B2 (en) 2013-04-02
AU2006239177B8 (en) 2012-02-16
WO2006116764A1 (en) 2006-11-02
NO340111B1 (no) 2017-03-13
TW200716635A (en) 2007-05-01
NO2021018I1 (no) 2021-05-10
US20130172559A1 (en) 2013-07-04
US20170209454A1 (en) 2017-07-27
SI3284520T1 (sl) 2019-10-30
DK3187225T3 (da) 2022-02-28
PL1874117T3 (pl) 2014-01-31
ES2446324T3 (es) 2014-03-07
CY2014024I2 (el) 2025-05-09
PL3045206T3 (pl) 2018-08-31
EP3187225A1 (en) 2017-07-05
MA29460B1 (fr) 2008-05-02
US9273065B2 (en) 2016-03-01
MX302718B (es) 2012-08-27
LUC00210I2 (pt) 2022-10-07
CY2021016I1 (el) 2021-10-15
CA2606282C (en) 2016-04-26
NO2023042I1 (no) 2023-11-08
KR101580310B1 (ko) 2016-01-04
MX312216B (en) 2013-08-12
PL2465580T3 (pl) 2014-05-30
ES2667868T3 (es) 2018-05-14
ES2667868T5 (es) 2023-06-01
PT1874117E (pt) 2013-10-17
HK1249742A1 (en) 2018-11-09
JP4295353B2 (ja) 2009-07-15
IL186555A0 (en) 2008-01-20
EP1874117B8 (en) 2014-03-12
EP3187225B1 (en) 2022-01-05
CY1120345T1 (el) 2019-07-10
US8778943B2 (en) 2014-07-15
PT3372281T (pt) 2021-10-14
US20170029438A1 (en) 2017-02-02
US20170145033A1 (en) 2017-05-25
US20170224695A1 (en) 2017-08-10
FIC20210017I1 (fi) 2021-06-10
PL3284520T3 (pl) 2020-01-31
US11267823B2 (en) 2022-03-08
PT3284520T (pt) 2019-09-10
US20190284208A1 (en) 2019-09-19
CY2014024I1 (el) 2015-12-09
BE2014C038I2 (fr) 2026-01-07
EA200702080A1 (ru) 2008-04-28
KR101848819B1 (ko) 2018-04-16
DK3045206T3 (en) 2018-05-22
HK1107227A1 (en) 2008-04-03
NO20161315A1 (no) 2007-11-22
VN34404A1 (en) 2013-07-25
US20090318421A1 (en) 2009-12-24
US20170224694A1 (en) 2017-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11267823B2 (en) Substituted 1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-a]pyrrolo[1,2-c]pyrimidines having HIV integrase inhibitory activity
HK1230121A1 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
HK1178473A (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SHIONOGI AND CO., LTD. (JP) , GLAXOSMITHKLINE LLC

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: SHIONOGI AND CO., LTD. (JP) , VIIV HEALTHCARE COMP

B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Y Grant of priority examination of the patent application (request complies with dec. 132/06 of 20061117)
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: INPI-52402.009089/2020-01 TRIBUNAL REGIONAL FEDERAL DA 2A REGIAO PROCESSO: NO 5011530-20.2020.4.02.0000 AGRAVANTE: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. AGRAVADO: SHIONOGI AND CO LTD., INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI, DIRETORA DE PATENTES, PROGRAMA DE COMPUTADOR E TOPOGRAFIAS DE CIRCUITOS INTEGRADOS, INPI-INSTITUTO NACIONAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL - RIO DE JANEIRO E VIIV HEALTHCARE COMPANY DECISAO: DEFIRO A TUTELA DE URGENCIA PARA SUSPENDER OS EFEITOS DO ATO DE CONCESSAO DA PATENTE PI 0610030-9, ATE O JULGAMENTO DO MERITO DO PRESENTE AGRAVO.

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: INPI NO 52402.008950/2020-13 ORIGEM: 31A VARA FEDERAL DO RIO DE JANEIRO PROCESSO NO: O 5054471-08.2020.4.02.5101/RJ SUBJUDICE COM PEDIDO DE ANTECIPACAO DE TUTELA AUTOR: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. REU(S): PESQUISADORA DA DIRETORIA DEPATENTES ? DIRPA, CAROLINA SOARES BEMVINDO HASHIMOTO E A DIRETORA DE PATENTES DOINSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI, LIANE ELIZABETH CALDEIRA LAGE

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: INPI NO 52402.012072/2020-22 NUP: 00408.070481/2020-90 (REF. 5015433-63.2020.4.02.0000) INTERESSADOS: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. E OUTROSDECISAO: ISSO POSTO, DEFIRO A TUTELA DE URGENCIA PARA SUSPENDER A EFICACIA DO ATO DE CONCESSAO DA PATENTE PI0610030-9, ATE O JULGAMENTO DO MERITO DA APELACAO INTERPOSTA NOS AUTOS DO MANDADO DE SEGURANCA NO 5054471-08.2020.4.02.5101.

B17A Notification of administrative nullity (patentee has 60 days time to reply to this notification)

Free format text: REQUERENTE DA NULIDADE: ASSOCIACAO BRASILEIRA INTERDISCIPLINAR DE AIDS - 870210006696 - 19/01/2021

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: PROCESSO INPI NO 52402.012072/2020-22 NUP: 00408.070481/2020-90 (REF. 5015433-63.2020.4.02.0000) INTERESSADOS: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. E OUTROS DECISAO:O TRF2 NEGOU PROVIMENTO A APELACAO INTERPOSTA, MANTENDO HIGIDA A PATENTE PI 0610030-9. DIANTE DISSO, DEVE SER ANOTADA A REVOGACAO DA ANTECIPACAO DE TUTELA QUE HAVIA SUSPENDIDO OS EFEITOS DA PATENTE, POIS O ATO ADMINISTRATIVO DE CONCESSAO DA PATENTE FOI DECLARADO VALIDO.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: RETIFICACAO (PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/04/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO )

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: INPI NO 52402.000957/2022-41 ORIGEM: JUIZO SUBSTITUTO DA 13A VF DO RIO DE JANEIRO (TRF2) PROCESSO NO: 5005427-49.2022.4.02.5101 NULIDADE DE ATO ADMINISTRATIVO COM PEDIDO DE ANTECIPACAO DE TUTELA AUTOR: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. REU(S): SHIONOGI AND CO LTD. E VIIV HEALTHCARE COMPANY E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: PROCESSO INPI NO 52402.000957/2022-41 NUP: 00408.004133/2022-96 (REF. 5005427-49.2022.4.02.5101) AUTOR: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. REU: ASSOCIACAO BRASILEIRA INTERDISCIPLINAR DE AIDS REU: VIIV HEALTHCARE COMPANY REU: INPI-INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL REU: AGENCIA NACIONAL DE VIGILANCIA SANITARIA - ANVISA REU: SHIONOGI AND CO LTD. DECISAO: COMPROVADO O DEPOSITO DA CAUCAO DESCRITO NO ITEM PRECEDENTE, E PELAS RAZOES AMPLAMENTE EXPOSTAS NOS ITENS IMEDIATAMENTE ANTERIORES, FICA DEFERIDA A TUTELA PROVISORIA DE URGENCIA, PARA SUSPENDER OS EFEITOS DA PATENTE PI0610030-9, EXCLUSIVAMENTE EM RELACAO A EMPRESA AUTORA BLANVER, TODO O SEU GRUPO ECONOMICO E SOC

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: PROCESSO INPI NO 52402.007297/2022-29 TRIBUNAL REGIONAL FEDERAL DA 2A REGIAO AGRAVO DE INSTRUMENTO NO 5008464-61.2022.4.02.0000/RJ AGRAVANTE: VIIV HEALTHCARE COMPANY AGRAVANTE: SHIONOGI AND CO LTD. AGRAVADO: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. AGRAVADO: INPI - INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL SENTENCA: EM FACE DO EXPOSTO, DEFIRO O EFEITO SUSPENSIVO, PARA SUSPENDER A DECISAO AGRAVADA, ATE ULTERIOR DECISAO DO TRIBUNAL.

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: NOTIFICACAO DE DECISAO JUDICIAL (PROCESSO INPI NO 52402.014827/2023-76) TUTELA ANTECIPADA ANTECEDENTE NO161/RJ (2023/0462102-5) TRIBUNAL REGIONAL FEDERAL DA 2A REGIAO REQUERENTE: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. REQUERIDO: VIIV HEALTHCARE COMPANY; SHIONOGI AND CO LTD. E INPI - INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL SENTENCA: "ANTE AO EXPOSTO, INDEFIRO O EFEITO SUSPENSIVO REQUERIDO."