MC641A1 - Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation - Google Patents
Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparationInfo
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description
JRB/mc M-MC-55
BREVET D' INVENTION
Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation
Roland Yves MAUVERNAY
La présente invention a pour objet une nouvelle classe de composés chimiques de la famille des 1,2,4-oxadia-zoles, caractérisés par la structure suivante :
« ■-(CH2,3-
Ar-i
-0^
dans laquelle :
Ar représente le phényle 10 les phényles substitués le 2-thiényle,
le 2-furyle,
le 3-pyridyle,
ou le 4-pyridyle,
et X représente l'hydrogène,
le fluor,
le chlore,
ou un méthoxy.
Ces composés sont nouveaux en eux-mêmes et trouvent leur application en thérapeutique, en raison de leurs remarquables propriétés neurologiques. Ces propriétés sont surprenantes si l'on sait que les mêmes composés, mais dans lesquels les substituants en positions 3 et 5 sont inversés, sont dépourvus de ces propriétés.
L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces composés. Ce procédé comporte les quatre phases successives suivantes :
1. Réaction d'une phénylpipérazine (éventuellement substituée par X sur le phényle) sur le gamma-chloro-butyro-nitrile, dans le n-butanol en présence de bicarbonate de sodium.
2. Réaction de 1'aminoùitrile ainsi obtenu avec l'hydroxy lamine.
3. Réaction de 1'amino-amidoxime ainsi obtenue avec le chlorure d'aroyle correspondant à Ar, dans l'acétone en présence de carbonate de potassium.
4. Cyclisation avec élimination d'eau de l'aroyl-amidoxime obtenue.
Ces quatre étapes sont groupées dans le (schéma constituant le Tableau 1 annexé.
On donne ci-après à titre d'exemple, le détail de ce mode opératoire dans le cas de la préparation du 3-(4-phényl-
pipérazinyl) propyl 5-phényl 1,2,4-oxadiazole s
1° Etape - Préparation de la 1-phényl 4-(3-cyano)propyl pipérazine -
-O"--2 ->
CEL - CH„ - CH„ - C = N
- on chauffe à reflux 10 heures avec agitation dans 500 ml de n-butanol 1 mole de phénylpipérazine, 1,1 mole de 'y' -chloro butyronitrile et 1 mole C03HNa.
- après refroidissement on filtre pour séparer les sels minéraux. On chasse le n-butanol sous vide ainsi que l'excès de^y-chlorobutyronitrile.
Q
- le produit cristallise dans l'éthanol à 96
F = 41 - 2° Rdt = 80 %
2° Etape - Préparation de la 1-phényl 4-(butyryl 4-amidoxime) pipérazine -
/ \ " °H
"\ / - <CH2>3 " C\
\_/ ^ 1
,NH2
Il est nécessaire de libérer l'hydroxylamine de son chlorhydrate dans l'alcool absolu. A 2,25 moles de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 2000 ml d'éthanol absolu, on ajoute par portions 2,25 moles d'hydrure de sodium. Après avoir laissé agiter 1/2 heure, on filtre pour éliminer NaCl, on ajoute 0,75 mole de nitrile et porte lentement à reflux qui est maintenu pendant 2 heures.
Après évaporation l'amidoxime cristallise. On recristallise dans le benzène F = 116°C Rdt : 76 %
- 4 -
30 Etape : Préparation de la 1-phényl 4-(butyryl 4-benzoyloxy amidoxime) pipérazine -
/ \ f
-» . - (CH,), - C j -yf
> f NNH2 O \—
5
A 0,1 mole d'amidoxime dans 200 ml d'acétone en présence de 0,05 mole de COgK on ajoute lentement en maintenant la température voisine de 5°C;
0,12 mole de benzoyl chlorure. On laisse ensuite 10 agiter 2 heures à température ambiante, filtre, lave à
l'éther puis à l'eau saturée en C03HNa.
Le produit est recristallisé dans du benzène.
P = 130° (déc.)
Rdt = 70
15 4° Etape - Préparation du 3-(4-phényl pipérazinyl^
propyl 5-phényl 1,2,4 oxadiazole -
Le produit obtenu précédemment est chauffé 10 heures dans le toluène à reflux dans un ballon muni d'un décanteur
Dean-Starck pour mesurer la quantité d'eau dégagée au cours
20 de la réaction.
En fin de réaction, le toluène est évaporé sous vide.
Le résidu cristallisé est recristallisé dans l'éthanol.
P = 82° -3°.
Le dichlorhydrate est préparé dans l'éthanol + HC1 25 gaz anhydre. On le recristallise dans l'éthanol P = 152°.
Poudre cristalline, blanche, solubie dans l'eau, peu solu-ble dans l'alcool.
On donne au Tableau II annexé les caractéristiques
-/-
!
d'un certain nombre de composés selon l'invention, le composé n° 1 étant celui dont la préparation est décrite ci-dessus.
Les propriétés pharmacodynamiques des composés du Tableau II ont été évaluées, en suivant les processus d'essais qui vont être exposés ci-après. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau III annexé, à l'exception de ceux relatifs au rythme respiratoire et à la motilité intestinale, effets pour lesquels on n'a relevé aucune modification.
A - Toxicité aicrfle
DL 50 calculée selon la méthode de B. BEHRENS et C. KARBE] (Arch. f. Exp. Path. Pharm. 177 : 379-1935), sur la souris, par voie orale ; elle est exprimée en mg/kg.
B - Action analgésique
Elle a été démontrée par deux méthodes :
a) stimulus calorique : méthode d'EDDY N.B. et LEIMBACH D (J.Pharmacol. Exp. Ther. 107 : 385-393, 1953)
b) Stimulus chimique s méthode de KOSTER modifiée par WITKIN
£* KOSTER R., ANDERSON M. et DE BEER E.J. Fed Proc. 18 : 412 (1959) WITKIN L.B. HEUBNER C .F., GALDI F., O'KEEFE E., SPITALETTA P. et PLUMMER A.J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 133 : 400-408 (1961)_7 ;Les ED 50 sont exprimées en mg/kg. ;C - Action anti-inflammatoire ;Elle a été étudiée par le test de l'oedème au kaolin chez le rat /"wiLHELMI G. et DOMENJOZ R. Arzheimittel Forsh, 1 ;151 (1951) _y ;Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'inhibition de l'oedème chez les animaux traités par rapport aux témoins. ;Pour chaque résultat, on donne la valeur planimétrique qui représente la surface délimitée par la courbe traduisant les inhibitions moyennes chez 8 animaux, en fonction du temps. ;D - Action sur le système nerveux central ;Elle a été déterminée par : ;- L'étude du comportement de lots de 10 souris soumises aux tests suivants : ;. test de la tige tournante (rota rod) . ;/ TRIPOD J., STUDER A. et MEYER R. rch int. Pharmacodyn., 112 : 319 (1957)_/ On note le nombre d'animaux qui tombent. ;. test de la cheminée ;/"BOISSIER J.R. TARDY J. et DIVERRES J.C. Med, Exp. 3_ : 81 (1960)_/ On note le nombre d'animaux qui ne sortent pas. ;. test de la traction (dit test de Courvoisier) ;/ COURVOISIER S, J. Clin. Exp. Psychopath., 17 î 25 (1956)_7* On note le nombre d'animaux qui ne s'aggripent pas
. test de l'évasion (climbing test)
/_ KNEIP P., Arch. int. Pharmacol. 126 : 238 (1960)_7 on note le nombre d'animaux qui ne s'échappent pas.
- L'étude de la motilité spontanée :
Les animaux sont disposés dans un couloir circulaire et les déplacements enregistrés automatiquement par coupure
- 7 -
de faisceaux lumineux à l'aide d'un dispositif de six cellules photo-électriques disposées à Intervalles réguliers.
La fréquence des déplacements est donnée par le nombre total de coupures de faisceaux lumineux. Ceux-ci sont notés 5 deux minutes trente, cinq minutes et dix minutes après le dé
but de 1'expérience.
Les résultats sont comparés à ceux obtenus avec des témoins (qui ne reçoivent que du sérum physiologique) .
Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution 10 ou d'augmentation de la fréquence des déplaceménts entre les animaux traités et les animaux témoins au bout de deux minutes trente, cinq minutes et dix minutes.
- L'étude de la potentialisation de la narcose aux barbituriques :
15 Dans un premier temps, on recherche 1'action hypnotique du pentobarbital par administration orale de doses croissantes du produit à des lots de dix animaux. De la droite log Dose/ Réponse obtenue, on déduit l'ED 50. Celle-ci est de 40.mg/kg.
Dans un deuxième temps, des sujets traités par les sube-20 tances testées reçoivent, trente minutes après, la dose de pentobarbital qui fait dormir 50 % des animaux (ED 50), et l'on note le nombre de souris qui dorment.
L'activité d'une substance se manifestera donc :
- soit \>ar un antagonisme,
25 - soit par une potentialisation de cette narcose.
Les résultats sont exprimés par le rapport de la différence entre les animaux traités qui dorment et les témoins
8
10
15
20
qui dorment, et les témoins qui ne dorment pas.
- La recherche d'une activité cataleptique effectuée sur des lots de 6 rats mâles, d'un poids compris entre 150 et 180g
Les animaux sont mis à jeun deux heures avant l'injection ou l'ingestion du produit à étudier.
Examen des animaux une heure, deux heures et trois heures après l'ingestion ou l'injection par voie intrapéri-tonéqle du produit étudié.
L'animal est considéré comme cataleptique s'il conserve pendant deux minutes les pattes arrières surélevées sur un billot de 2,5 cm de hauteur.
(Si les essais sont négatifs ou douteux, trois sont pratiqués).
Le résultat est exprimé par trois chiffres correspondant respectivement aux nombres d'animaux cataleptiques à la première, deuxième et troisième heure qui suivent l'ingestion ou l'injection.
- La recherche d'une protection contre la toxicité de l'amphétamine chez les souris groupées :
Dans un premier temps on recherché, sur des lots de dix souris mâles d'un poids compris entre 20 et 25g, la dose d'amphétamine base qui, injectée par voie sous péritonéale, provoque la mort de 80 à 100 % des animaux au bout de vingt quatre heures, chaque lot é^ant maintenu durant tout ce temps d'ans une cage de 20 x 12 x 15 cm. Les animaux décédés ne sont £as remplacés.
Dans un deuxième temps, on fait ingérer à un lot de dix
souris mâles le produit à tester une demi-heure avant l'injection de la dose d'amphétamine base retenue précédemment.
On note le noiribre de souris non décédées au bout de vingt quatre heures les animaux étant maintenus dans les conditions déjà décrites plus haut.
La protection est exprimée par le rapport entre le noiribre de souris traitées non décédées et le nombre de souris témoins non décédées.
E - Les effets généraux ont été recherchés chez le chien narcosé (chloralose 8 , auquel on a administré 5 mg/kg de produit à étudier par voie I.V.
Ont été enregistrés :
- le rythme respiratoire par un pneumographe
- la motilité intestinale par la méthode du ballonnet introduit dans le duodénum et relié à une capsule de Marev.
- la pression artérielle au niveau d'une carotide primitive à l'aide d'un manomètre de Ludwig. On trouvera les effets sur la tension artérielle (T.A.) exprimés par deux chiffres. Le premier donne le pourcentage de diminution immédiatement après injection, et le second représente ce même pourcentage lorsque la pression artérielle est stabilisée.
Ont été recherchées, de plus, les modifications éventuelles de la réactivité de quelques fonctions végétatives :
- hypertension adrénalinique et noradrénalinique (injection dans la veine saphène externe) .
Les effets inhibiteurs sur l'hypertension adrénalinique (A) et noradrénalinique (NA) sont exprimés en pourcentage de f\ "/-
10 -
diminution de cette hypertension avant et après administration du produit étudié.
- hypotension provoquée par l'excitation du bout périphérique du nerf pneumogastrique{Xj
Les effets vagolytiques sont traduits pqr le pourcentage de diminution de l'hypotension dQe à l'excitation du nerf pneumogastrique avant et après traitement par les produits à étudier.
Claims (2)
1. Nouveaux médicaments à action neuroleptique, caractérisés par la formule :
1—F»'' Y>0
flfl- __Sv >
\(/ x dans laquelle :
Ar représente le phényle,
les phényles substitués le 2-thiényle le 2-furyle le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle et X représente l'hydrogène le fluor 4e chlore ou un méthoxy
2. Procédé pour la préparation des médicaments selon
1, caractérisé • par la succession des quatre étapes suivantes.
a. Réaction d'une phénylpipéraeine (éventuellement substituée par X sur le phényle) sur le gamma-chloro-butyro-nitrile, dans le n-butanol en présence de bicarbonate de ëodium.
b. Réaction de 1'aminotrile ainsi obtenu avec l'hydro-xylamine.
- 12 -
c. Réaction de 1"amino-amidoxime ainsi obtenue avec le chlorure d'aroyle correspondant à Ar, dans l'acétone en présence de carbonate de potassium.
d. Cyclisation avec élimination d'eau de l'aroylami-doxime obtenue.
(12 pages) Roland Yves MAUVERNAY
par procuration,
J.R.BOSSARD
ORIGINAL
CERTIFIÉ CONFORME A L'ORIGINAL en pages contenant Renvois mot ajouté mot rayé nul
José CU R AU
Conseil en Propriété Industriel^ 28. Boul. Princesse Charlotte. 28 MONTE-CARLO
par procuration
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| GB1023868A GB1164572A (en) | 1967-03-08 | 1968-03-01 | 0,2,4-Oxadiazole Derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MC676A MC641A1 (fr) | 1967-03-08 | 1967-03-08 | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MC641A1 true MC641A1 (fr) | 1967-12-05 |
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Family Applications (1)
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Country Status (2)
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| DE3005287A1 (de) * | 1980-02-13 | 1981-08-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4362724A (en) * | 1980-05-19 | 1982-12-07 | Merck & Co., Inc. | Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic |
| DE3101502A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-08-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel |
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| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
-
1967
- 1967-03-08 MC MC676A patent/MC641A1/fr unknown
-
1968
- 1968-03-01 GB GB1023868A patent/GB1164572A/en not_active Expired
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| Publication number | Publication date |
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| GB1164572A (en) | 1969-09-17 |
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