BRPI0610123A2 - composição farmacêutica, kit e utilização de uma composição - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, KIT E UTILIZAçãO DE UMA COMPOSIçãO. A invenção trata de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica da invenção compreende pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona e os isómeros, derivados e misturas destes últimos e pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral. A invenção encontra aplicação no domínio farmacêutico.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT E UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO"
A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende duas substâncias terapeuticamente ativas na qual uma exerce uma ação de potencialização sobre a outra, bem como a utilização desta composição.
Sabe-se que a eficácia dos agentes terapêuticos depende das doses utilizadas, o que obriga, no caso das resistências parciais, aumentar as doses dos agentes terapêuticos para atingir a eficácia procurada. Este aumento da dose conduz a problemas de surgimento de efeitos secundários indesejáveis e de toxicidade aguda ou crônica, podendo complicar consideravelmente o estado dos pacientes tratados.
Esta resistência parcial pode se tornar uma resistência total. Neste caso, o aumento das doses não tem mais nenhum efeito terapêutico benéfico, somente os efeitos de toxicidade são observados. O tratamento consiste então em alterar o agente terapêutico.
Esta cascata pode se repetir e conduzir à situação mais grave: a resistência total à múltiplos agentes terapêuticos (multi-drug résistance).
Assim, em particular, os pacientes imunodeprimidos, se tornam cada vez mais difíceis de tratar e a sua esperança de vida é reduzida na mesma proporção. Além disso, seu conforto de vida é afetado largamente pela administração com elevadas doses de agentes terapêuticos.
A invenção tem por objetivo remediar estes problemas propondo associar pelo menos duas substâncias terapeuticamente ativas, na qual uma potencializa a atividade do outro, o que permite não somente abaixar as doses de cada substância terapeuticamente ativa mas igualmente tratar os pacientes atingidos por enfermidades resistentes.
Para esse efeito, a invenção propõe uma composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: - pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa- ionona, a beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e
- pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa
5A primeira substância terapêutica pode ser obtida simplesmente por síntese química ou a partir de uma fonte vegetal.
De preferência, o agente antitumoral que entra na composição da invenção é escolhido dentre os antagonistas dos folatos, os agentes antimetabólitos, os agentes alquilantes, os sais de platina, a antaciclina e os agentes intercalantes, os anti-topoisomerases, os agentes que agem sobre o citoesqueleto, a bleomicina, a asparaginase e suas misturas.
Mais preferivelmente, o agente antitumoral é selecionado dentre o metotrexato, a 5-fluorouracila, a fluorodeoxiuridina, o citosina-arabinosideo, a 6-mercaptopurina, a 6-tioguanina, a mecloroetamina, a ciclofosfamida, a ifosfamida, o melfalan, o clorambucil, a tiotepa, a mitomicina C, a aziridinilbenzoquinone (AZQ), o busulfan, a carmustina (BCNU)i a lomustina (CCNU)s a fotemustina, a carboplatina, a daunorubicinaa , doxorubicina ou a adriamicina, a epirubicina, a dactinomicina ou actinomicina D, a mitoxantrona, a amsacrina, o tenoposdeo, o etoposideo, o irinotecan, o topotecan, a vincristina, a vinblastina, a vindesina, a vinorelbina, o taxol, o taxótero e suas misturas.
Uma composição antitumoral muito particularmente preferida é uma composição na qual a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o carvacrol e o agente antitumoral é a doxorubicina. Uma outra composição antitumoral muito particularmente
preferida é uma composição na qual a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o timol e o agente antitumoral é a doxorubicina.
Ainda composição antitumoral muito particularmente preferida é uma composição na qual a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o carveol e o agente antitumoral é a doxorubicina.
A invenção propõe igualmente um kit (estojo) caracterizado pelo fato de que contém pelo menos um primeiro recipiente que contém uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona, e os isômeros e derivados e misturas destes, e pelo menos um segundo recipiente que contém uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral.
A invenção propõe por fim um método de tratamento de uma afecção devida a um tumor caracterizado pelo fato de que se administra a um paciente afetado por uma afecção devida a um tumor, de maneira simultânea ou seqüencial, pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa- ionona, a beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral.
Neste método, de preferência, administra-se de maneira simultânea ou seqüencial, a um afetado por uma afecção devida a um tumor entre 10 e 200 mg/kg de peso do paciente/dia, da dita primeira substância terapeuticamente ativa e entre 2 e 100 mg/kg de peso do paciente/dia da dita segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral.
De preferência, neste método, a dita primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o carvacrol e o carveol, e a dita segunda substância terapeuticamente ativa é a doxorubicina.
A invenção será melhor compreendida e outros objetivos e vantagens desta aparecerão mais claramente à leitura da descrição explicativa que segue.
A composição farmacêutica da invenção compreende como primeira substância terapeuticamente ativa o timol, o eugenol, o carvacrol, o borneol, o carveol, a alfa-ionona, a beta-ionona, os seus derivados e isômeros bem como as suas misturas eventuais.
A primeira substância terapeuticamente ativa deve ser pura.
Estes compostos têm propriedades antitumorais bem conhecidas em si.
timol, o eugenol, o carvacrol, o borneol e o carveol, a alfa -
ionona, a beta-ionona se encontram em proporções variadas em diferentes extratos de plantas aromáticas, ou seja que podem purificados a partir destas plantas. Contudo, eles podem ser muito simplesmente obtidos por síntese química.
Ora, os inventores agora descobriram que estes compostos têm
um efeito de potencialização sobre numerosas substâncias terapeuticamente ativas dentre as quais antibióticos conhecidos e já utilizados como medicamentos específicos desta especialidade.
A segunda substância terapeuticamente ativa compreendida na composição farmacêutica da invenção é então um antitumoral, que já é conhecido como tal e já utilizado como medicamento específico desta especialidade e cuja atividade é potencializada.
Ele poderá ser igualmente qualquer antitumoral que venha a ser descoberto no futuro. Exemplos de antitumorais conhecidos e já utilizados como
medicamentos específicos desta espeécialidade que podem ser utilizados na composição farmacêutica da invenção, e cujo efeito será potencializado pela primeira substância pura terapeuticamente ativa são os antagonistas dos folatos, os antimetabólitos, os agentes alquilantes, os sais de platina, a antracicilina e os agentes intercalantes, os anti-topoisomerases e os agentes que agem sobre o citoesqueleto.
Como antagonistas dos folatos, pode-se citar o metotrexato e, como antimetabólitos, pode-se citar a 5-fluorouracila, a fluorodeoxiuridina, a citosina-arabinosida, a 6-mercaptopurina e a 6-tioguanina. Dentre os agentes alquilantes úteis na composição farmacêutica da invenção, pode-se citar a méchlororéthamine, a ciclofosfamida, a ifosfamida, o melfalan, e o clorambucil.
Pode-se igualmente citar as aziridinas tais como o tiotepa, a mitomicina C, e a aziridinilbenzoquinona (AZQ), os sulfonatos alquilados tais como o busulfan e as nitrosouréias tais como a carmustina (BCNU), e a lomustina (CCNU) e a fotemustina.
Os sais de platina úteis na invenção são a cisplatina, e a
carboplatina.
As antraciclinas e agentes intercalantes úteis na composição
farmacêutica na invenção são a daunorubicina, a doxorubicina (ou adriamicina), a epirubicina, a dactinomicina (ou actinomicina D), a mitoxantrona, e a amsacrina.
Dentre as anti-topoisomerases que se pode vantajosamente utilizar na composição da invenção, pode-se citar a tenoposida e o etoposídea, o irinotecan e o topotecan.
Dentre os agentes que agem sobre o citoesqueleto úteis na composição farmacêutica da invenção, pode-se citar a vincristina, a vinblastina, a vindesina, a vinorelbina, o taxol e o taxótero. Outros agentes tais como a bleomicina e a asparaginase podem
igualmenten ser vantajosamente utilizados na invenção como segunda substância terapeuticamente ativa e agente antitumoral.
Prefere-se muito particularmente a doxorubicina, mais particularmente em combinação com o carvacrol ou o timol ou o carveol. A segunda substância terapeuticamente ativa compreendida na composição farmacêutica da invenção é pois um agente antitumoral, que já é conhecido como tal e cuja atividade é potencializada pela primeira substância terapeuticamente ativa.
Os agentes antitumorais úteis na invenção são os antagonistas dos folatos, os antimetabólitos, os agentes alqulantes, os sais de platina, a antraciclina e os agentes intercalantes, os anti-topoisomerases e os agentes que agem sobre o citoesqueleto.
Como antagonistas dos folatos, pode-se citar o metotrexato e, como antimetabólitos, pode-se citar a 5-fluorouracila, a fluorodeoxiuridina, a citosina-arabinosida, a 6-mercaptopurina, e a 6-tioguanina.
Dentre os agentes alquilantes úteis na composição farmacêutica da invenção, pode-se citar a meclororetamina, a ciclofosfamida, a ifosfamida, o melfalan, e o clorambucil. Pode-se igualmente citar as aziridinas tais como que o tiotepa, a mitomicinaC, e a aziridinilbenzoquinona (AZQ)j os sulfonates alquilados tais como o busulfan e as nitrosouréias tais como a carmustina (BCNU)5 e a lomustina (CCNU) e a fotemustina.
Os sais de platina úteis na invenção são a carboplatina.
As antraciclinas e agentes intercalantes úteis na composição farmacêutica na invenção são a daunorubicina, a doxorubicina (ou adriamicina), a epirubicina, a dactinomicina (ou actinomicina D), a mitoxantrona, e a amsacrina. Estes compostos podem ser utilizados sozinhos, ou em combinação um com o outro. Seus derivados, se eles tiverem uma actividade antitumoral, são igualmente utilizáveis. Prefere-se muito particularmente a doxorubicina, mais
particularmente em combinação com o carvacrol ou o timol ou o carveol.
Naturalmente, a composição farmacêutica da invenção não é limitada à utilização dos únicos antitumorais citados acima. Com efeito, sendo dado o efeito potencializador exercido pela primeira substância terapeuticamente ativa definida na invenção, outros antitumorais conhecidos ou a chegar poderão igualmente ser utilizados com sucesso.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser formulada sob uma forma adaptada para uma administração simultânea ou seqüencial das referidas pelo menos primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas.
A forma galênica da composição farmacêutica da invenção será adaptada à sua utilização. Por exemplo, ela poderá ser utilizada sob forma de solução, suspensão, de tablete ou outro. As composições para administração parenteral são geralmente soluções ou suspensões estéreis de modo farmaceuticamente aceitáveis que podem eventualmente ser preparadas extemporaneamente no momento do emprego.
Para a preparação de soluções ou de suspensões não aquosas, pode-se utilizar óleos vegetais naturais tais como o azeite, o óleo de gergelim ou o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injetáveis como o oleato de etila. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas de uma solução das substâncias terapeuticamente ativas na água. As soluções aquosas convém para a administração intravenosa na medida em que o pH é 15 convencionalmente ajustado e onde a isotonicidade é realizada, por exemplo por adição de uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glicose.
Com efeito, sendo dada a estrutura química dos antitumorais, e por outro lado, levando em conta a estrutura química do carveol, carvacrol, timol, eugenol, alfa-ionona, beta-ionona, e borneol, pensa-se, mas sem querer ser vinculado por esta teoria, que o carveol, o carvacrol, o timol, o eugenol, o borneol, a alfa-ionona e a beta-ionona e os seus isômeros, derivados, e misturas, interagem com os antitumorais, para formar complexos que têm uma estrutura que difunde mais facilmente nos líquidos fisiológicos do organismo e que difunde mais facilmente no citoplasma células infectadas alvejadas.
Porém, demonstrou-se que quando os diferentes elementos da composição farmacêutica da invenção são misturados na presença de detergentes tais como o Tween ou o Triton ou de dissolventes como o etanol e o DMSO (dimetil sulfóxido), as moléculas ativas da primeira e segunda substância terapeuticamente ativa se associam com as moléculas de detergentes e de dissolventes e não formam complexo de potencialização.
Ora descobriu-se que o complexo de potencialização se forma quando se utiliza uma suspensão aquosa de agar, como meio de dispersão por viscosidade.
Assim, a composição farmacêutica da presente invenção será, de preferência, preparada sem detergente e sem solvente. Por exemplo, será colocada em suspensão aquosa tornada viscosa pelo agar a uma concentração não gelificante, por exemplo de 1 a 5 gramas de agar por litro de suspensão. A composição farmacêutica da invenção permite tratar das
afecções localizadas ou generalizadas resistentes com doses mais baixas de cada uma das referidas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas que as doses necessárias para o tratamento das mesmas afecções, por uma ou outra destas mesmas ditas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas sozinhas. Com efeito, a composição da invenção permite utilizar doses da referida primeira substância terapeuticamente ativa, quando em combinação com a referida segunda substância terapeuticamente ativa, cerca de três a dez vezes inferiores àquelas necessárias quando a referida primeira substância terapeuticamente ativa é utilizada sozinha e doses da referida segunda substância terapeuticamente ativa, quando em combinação com a referida primeira substância terapeuticamente ativa, de 2 a 5 vezes inferiores àquelas necessárias quando a referida segunda substância terapeuticamente ativa é utilizada sozinha.
Isto tem por conseqüência oferecer um tratamento que apresenta as seguintes vantagens:
- eficácia contra as afecções sensíveis com doses muito baixas,
- eficácia contra as afecções resistentes a um agente
terapêutico,
- eficácia contra as afecções resistentes a vários agentes terapêuticos,
- luta contra os fenômenos de reincidência,
- luta contra os fenômenos de seleção de resistência.
Em todos os casos, há uma diminuição notável dos riscos de toxicidade e/ou surgimento de efeitos secundários indesejáveis bem conhecidos do especialista, graças à potencialização que permite a administração de doses muito baixas.
Além disso, resulta uma diminuição do custo de produção do tratamento dado a pequena quantidade de princípios ativos utilizados. As composições farmacêuticas da invenção podem se
apresentar sob forma de lipossomas ou sob a forma de associação com suportes como as ciclodextrinas ou os polietilenoglicóis.
As composições farmacêuticas da invenção representam um meio simples e eficaz para lutar contra os problemas ligados às afecções tumorais em geral que são essencialmente a resistência aos agentes terapêuticos e a toxicidade destes últimos gerada pela utilização de altas doses.
Com efeito, o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa e beta-ionona e os seus derivados, misturas e isômeros, são moléculas simples nunca descritas como tendo qualquer toxicidade e a sua adição tendo um efeito potencializador sobre a segunda substância terapeuticamente ativa permite utilizar doses muito mais baixas desta segunda substância terapeuticamente ativa.
O processo de tratamento dos pacientes atingidos por uma afecção tumoral consistirá então, em uma primeira variante, em administrar a estes pacientes a dose determinada pelo médico da composição farmacêutica da invenção que contém as doses apropriadas da referida pelo menos primeira substância terapeuticamente ativa, combinadas às doses apropriadas da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja o antitumoral apropriado.
Em uma segunda variante, o processo de tratamento dos pacientes atingidos por uma afecção tumoral consistirá em administrar a estes pacientes seqüencialmente a dose determinada pelo médico da referida pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa, e depois a dose apropriada da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja, o antitumoral apropriado, ou o inverso.
Para esse efeito, a invenção propõe um kit que contém, pelo menos um primeiro recipiente contendo uma das referidas primeiras substâncias terapeuticamente ativas, e pelo menos um segundo recipiente que contém uma das referidas segundas substâncias terapeuticamente ativas.
Este kit permitirá ao pessoal que cuida preparar por demanda seja uma mistura, de doses apropriadas, da(s) primeira(s) substância terapêutica desejada(s) e antitumorais desejado(s), para uma administração simultânea, seja administrar seqüencialmente e de maneira separada a dose apropriada da referida pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa, e depois a dose apropriada da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja o antitumoral apropriado, ou o inverso. Entretanto, preferir-se-á utilizar uma mistura para utilização simultânea para permitir ao complexo de potencialização se formar e agir imediatamente a partir da administração ao paciente.
Para melhor compreender a invenção, irá agora descrever a título de exemplos meramente ilustrativos e não limitativos vários modos de realização.
EXEMPLO 1: Tratamento de células tumorais pela doxorubicina
Testes in vitro foram conduzidos com linhagens celulares HEP (carcinoma de laringe humana), BSR (carcinoma renal de hamster) e P815 (mastocitoma murino) cultivados sobre meio de cultura DMEM (Dulbecco's modified eagles médium) suplementado de 5% de soro fetal bovino (Gibco BRL, França), 1% de penicilina-estreptomicina-neomicina, 0,2% de bicarbonato de sódio. Estas porcentagens são porcentagens em massa em relação ao volume total do meio. Para determinar a concentração capaz de provocar uma citotoxicidade de 50% das células tumorais tratadas, denotada IC50, por um lado a a doxorubicina (nome comercial da adriamicina) sozinha, o carvacrol sozinho, o timol sozinho o o carveol sozinho, e pour outro lado, de composições de acordo com a invenção contendo diferentes concentrações de doxorubicina em mistura com 0,012% (12 mg/100 ml de solução de excipiente) seja de carvacrol seja de timol, e 0,016% (16 mg/100 ml de solução de excipiente) de carveol.
Nestas composições, oexcipiente é uma solução de agar.
A atividade citotóxica foi medida pelo método MTT segundo Mosmann T, 1983 (Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Methods. 1983).
As IC50 foram determinadas. Os resultados obtidos são reunidos na tabela 1 que se segue na qual as IC50 em μ^πιΐ de cada uma das ditas composições são dadas para cada linhagem celular.
Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table> Vê-se a partir da tabela 1 que a IC50 do carvacrol sozonho e do timol sozinho é de 0,03% (30 mg/100 ml), que aquela do carveol sozinho é de 0,04% (40 mg/100 ml de solução de excipiente). Assim, nas composições da invenção testadas, o carvacrol, o timol e o carveol estão a uma concentração que não exerce nenhuma citotoxicidade face às linhagens celulares utilizadas no teste.
Vê-se a partir da tabela 1 que a doxorubicina a uma IC50, quando ela é utilizada sozinha, variando entre 15 e 25 μ^ηιΐ conforme a linhagem celular testada. Os resultados da tabela 1 mostram claramente que a composição de acordo com a invenção permite dividir por três a concentração capaz de provocar uma citotoxicidade de 50% das células tumorais testadas
da doxorubicina.
Assim, as composições de acordo com a invenção têm uma atividade antitumoral notável em comparação com a doxorubicina sozinha ou com o timol sozinho ou com o carvacrol sozinho ou com o carveol sozinho.
Além disso, uma IC50 de 8 μg/ml de doxorubicina não exerce nenhuma citotoxicidade face às linhagens celulares utilizadas no teste.
Resultados similares foram obtidos com outras famílias de agentes antitumorais conhecidos utilizando como agente potencializador o eugenol, o borneol e os isômeros e derivados destes últimos.
Aqui também, em querer estar vinculado pela teoria, os inventores pensam que a estrutura química dos agentes antitumorais e a estrutura química dos agentes potencializadores, os agentes potencializadores que são o carvacrol, o timol, o carveol e seus derivados e análogos interagem com os agentes antitumorais para formar complexos tendo uma estrutura que se difundem facilmente nos líquidos fisiológicos do organismo e que difundem mais facilmente no citoplasma das células tumorais visadas.
Naturalmente, a invenção de modo algum é limitada aos modos de realizações que foram descritos e ilustrados e que foram dados apenas a título de exemplos.
Pelo contrário, a invenção compreende todos os equivalentes técnicos dos meios descritos assim como as suas combinações se estas forem efetuadas de acordo com o seu espírito.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: - pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa- ionona, a beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes últimos, e ~ pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente antitumoral é escolhido dentre os antagonistas dos folatos, os agentes antimetabólitos, os agentes alquilantes, os sais de platina, a antaciclina e os agentes intercalantes, os anti-topoisomerases, os agentes que agem sobre o citoesqueleto, a bleomicina, a asparaginase e suas misturas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agente antitumoral é escolhido dentre o metotrexato, a 5-fluorouracila, a fluorodeoxiuridina, o citosina-arabinosideo, a 6-mercaptopurina, a 6-tioguanina, a mecloroetamina, a ciclofosfamida, a ifosfamida, o melfalan, o clorambucil, a tiotepa, a mitomicina C, a aziridinilbenzoquinone (AZQ), o busulfan, a carmustina (BCNU), a lomustina (CCNU)s a fotemustina, a carboplatina, a daunorubicinaa , doxorubicina ou a adriamicina, a epirubicina, a dactinomicina ou actinomicina D, a mitoxantrona, a amsacrina, o tenoposdeo, o etoposideo, o irinotecan, o topotecan, a vincristina, a vinblastina, a vindesina, a vinorelbina, o taxol, o taxótero e suas misturas.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o timo, o carveol ou o carvacrol.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente antitumoral é a doxorubicina.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que as ditas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas são postas em suspensão em uma solução aquosa de agar.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que ela não contém qualquer detergente ou solvente.
8. Kit caracterizado pelo fato de que ele contém: - pelo menos um primeiro recipiente que contém uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona, e os isômeros e derivados e misturas destes últimos; e - pelo menos um segundo recipiente que contém uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral.
9. Kit de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente antitumoral é escolhido dentre os antagonistas dos folatos, os agentes antimetabólitos, os agentes alquilantes, os sais de platina, a antaciclina e os agentes intercalantes, os anti-topoisomerases, os agentes que agem sobre o citoesqueleto, a bleomicina, a asparaginase e suas misturas.
10. Kit de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o agente antitumoral é escolhido dentre o metotrexato, a 5- fluorouracila, a fluorodeoxiuridina, o citosina-arabinosideo, a 6-mercaptopurina, a 6-tioguanina, a mecloroetamina, a ciclofosfamida, a ifosfamida, o melfalan, o clorambucil, a tiotepa, a mitomicina C, a aziridinilbenzoquinone (AZQ)5 o busulfan, a carmustina (BCNU)5 a lomustina (CCNU)5 a fotemustina5 a carboplatina, a daunorubicinaa 5 doxorubicina ou a adriamicina, a epirubicina, a dactinomicina ou actinomicina D, a mitoxantrona, a amsacrina, o tenoposdeo, o etoposideo, o irinotecan, o topotecan, a vincristina, a vinblastina, a vindesina, a vinorelbina, o taxol, o taxótero e suas misturas.
11. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o timo, o carveol ou o carvacrol.
12. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que o agente antitumoral é a doxorubicina.
13. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma afeccçao devida a um tumor em um paciente.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que as doses a serem administradas são: - entre 10 e 200 mg/kg de peso do paciente/dia, da dita primeira substância terapeuticamente ativa e - entre 2 e 100 mg/kg de peso do paciente/dia da dita segunda substância terapeuticamente ativa que é um antitumoral.
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