BRPI0610321A2 - imidazoquinolinas como inibidores de lipìdeo cinase, uso dos referidos compostos, processo para sua preparação e preparação farmacêutica contendo as mesmas - Google Patents

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BRPI0610321A2
BRPI0610321A2 BRPI0610321-9A BRPI0610321A BRPI0610321A2 BR PI0610321 A2 BRPI0610321 A2 BR PI0610321A2 BR PI0610321 A BRPI0610321 A BR PI0610321A BR PI0610321 A2 BRPI0610321 A2 BR PI0610321A2
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phenyl
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pyridin
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Carlos Garcia-Echeverria
Frederic Stauffer
Pascal Furet
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Novartis Ag
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Abstract

A presente invenção refere-se a novos compostos orgânicos de fórmula (I) processos para a preparação destes, a aplicação destes em um processo para o tratamento do corpo humano ou animal, o uso destes - sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos - para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, tal como asma, distúrbios de ocorrência comum em conexão com transplantes, ou uma doença proliferativa, tal como uma doença de tumor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "IMIDAZO-QUINOLINAS COMO INIBIDORES DE LIPÍDEO CINASE".
A invenção se refere à novos compostos orgânicos, processospara a preparação destes, a aplicação destes em um processo para o tra-tamento do corpo humano ou animal, o emprego destes - sozinhos ou emcombinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos -para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas,tal como asma, distúrbios de ocorrência comum em conexão com transplan-tes, ou uma doença proliferativa, tal como uma doença de tumor que podeser sólido ou líquido; um método para o tratamento de uma tal doença emanimais, especialmente em humanos, e o emprego de um tal composto -sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuti-camente ativos - para a produção de uma preparação farmacêutica para otratamento das referidas doenças.
A presente invenção se refere à compostos de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é naftila ou fenila em que a referida fenila é substituída por um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emhalogênio;
alquila inferior não substituída ou substituída por halogênio, ciano, imidazoli-la ou triazolila;
cicloalquila;
amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, sulfonila de alquila inferior,alcóxi inferior e alquilamino inferior de alcóxi inferior;piperazinila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior esulfonila de alquila inferior;2-oxo-pirrolidinila;alquila inferior de alcóxi inferior;imidazolila;pirazolila;etriazolila;R2 é O ou S;R3 é alquila inferior;
R4 é piridila não substituída ou substituída por halogênio, ciano, alquila infe-rior, alcóxi inferior ou piperazinila não substituída ou substituída por alquilainferior;
pirimidinila não substituída ou substituída por alcóxi inferior;quinolinila não substituída ou substituída por halogênio;quinoxalinila;
ou fenila substituída com alcóxi;R5 é hidrogênio ou halogênio;n é 0 ou 1;R6 é oxido;
com a condição de que se n = 1, o átomo de N transportando o radical R6tem uma carga positiva;
R7 é hidrogênio ou amino;
ou um tautômero destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hi-drato ou solvato destes.
Os termos gerais empregados aqui anteriormente e daqui emdiante de preferência têm dentro do contexto desta descrição os significadosseguintes, a menos que de outra forma indicado:
O prefixo "inferior" denota um radical tendo até e inclusive ummáximo de 7, especialmente até e inclusive um máximo de 4 átomos decarbono, os radicais em questão sendo ou lineares ou ramificados com úni-ca ou múltipla ramificação.
Onde a forma plural é empregada para compostos, sais, e ou-tros mais, esta é adotada para referir-se também a um único composto, sal,ou similar.
Em uma modalidade preferida, alquila tem até um máximo de 12átomos de carbono e é especialmente alquila inferior.
Alquila inferior é de preferência alquila com a partir de e inclusi-ve 1 até e inclusive 7, de preferência a partir de e inclusive 1 a e inclusive 4,e é linear ou ramificada; de preferência, alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropi-la, etila ou de preferência metila.
Cicloalquila é de preferência cicloalquila com a partir de e inclu-sive 3 até e inclusive 6 átomos de carbono no anel; cicloalquila é de prefe-rência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
Alquila que é substituída por halogênio é de preferência perfluo-roalquila tal como trifluorometila.
Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especi-almente flúor, cloro, ou bromo.
Devido à relação íntima entre os novos compostos na forma livree aqueles na forma de seus sais, inclusive aqueles sais que podem ser em-pregados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificaçãodos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres aqui anteri-ormente e daqui em diante deve ser entendida como referência também aossais correspondentes, quando apropriado e conveniente.
Sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido,de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fór-mula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, áci-dos halogenos, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfó-rico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos,fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propi-ônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido de dodecanóico, ácido glicó-lico, ácido lático, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido malônico, ácido adípi-co, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartá-rico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspárti-co, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexa-nocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico,ácido 4-aminossalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfôni-co, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2- ou 3-metilbenzenossulfônico, ácido metilsul-fúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico,ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos or-gânicos, tais como ácido ascórbico.
Para propósitos de isolamento ou purificação também é possívelempregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou per-cloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveisou compostos livres são empregados (onde aplicáveis na forma de prepara-ções farmacêuticas), e estes são por esse motivo preferidos.
R1 é de preferência fenila em que a referida fenila é substituída por um oudois substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem
Halogênio;
alquila inferior substituído por halogênio, ciano, imidazolila ou triazolila;
amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em alquila inferior e sulfonila de alquila inferior;piperazinila em que a referida piperazinila é não substituída ou substituídapor um ou dois substituintes de alquila inferior;imidazolila;
pirazolila;e triazolila.
R2 é de preferência O.R3 é de preferência Me.
R4 é de preferência pirimidinila ou piridila não substituída ou substituída porhalogenio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou piperazinila não substituí-da ou substituída por alquila inferior;
quinoxalinila;
ou fenila substituída com alcóxi.R5 é de preferência hidrogênio,n é de preferência 0.
R7 é de preferência hidrogênio.
Um composto preferido é um composto escolhido do grupo queconsiste em:
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;
2-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo;
2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;
2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}-fenil)-propionitrilo;
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;
2-{4-[8-(2-Fluoro-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo;
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-diidro-imidazo[4)5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;
2- Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo;
2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo;
1 -[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3- Metil-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-f luoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1)3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;3-Metil-8-quinolin-3-il-1-o-tolil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(2-Etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1(3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;1- [2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-cJquinolin-2-ona;
1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
2- Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-piridin-3-il-2>3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;
2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;
2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;
N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida;
Ester de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico;
Metil-^-ÍS-metil^-oxo-S-piridin-S-il^.S-diidro-imidazo^.S-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico;
Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico;
N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida;
N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida;
2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;
1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;1 -(3-Fluoro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Fluoro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-lmidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-lmidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -i!-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-ÍI-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trtf luorometil-fenii]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-feniO-I.S-diidro-imidazo^.õ-clquinolin^-ona;
8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinoiin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-ii-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1- [4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
2- Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;
5-{1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrilo;
2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;
1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo;
1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo;
1-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo;
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(c/'s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-[4-(c/'s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo;
3-Metil-8-(2-metil-piridÍn-4-il)-1=-(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo;
8-(6-Fluoro-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-pirimidin-5-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;8-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
1 -(4-lmidazol-1 -ilmetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e
1 -(4-lmidazol-1 -ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hi-drato ou solvato deste.Preferidos são também compostos de fórmula Ia,
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
Ri é naftila ou fenila em que a referida fenila é substituída por um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emHalogênio;
alquila inferior não substituída ou substituída por halo ou ciano;amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em alquila inferior, sulfonila de alquila inferior,alcóxi inferior e alquilamino inferior de alcóxi inferior;
piperazinila em que a referida piperazinila é não substituída ou substituídapor um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila inferior e sulfonila de alquila inferior;2-oxo-pirrolidinila;
alquila inferior de alcóxi inferior;imidazolila;pirazolila e triazolila;R2 é O ou S;R3 é alquila inferior;
R4 é piridila não substituída ou substituída por alcóxi inferior ou piperazinilanão substituída ou substituída por alquila inferior,
ou quinolinila não substituída ou substituída por halogênio,
ou quinoxalinila;
R5 é hidrogênio ou halogênio;
n é 0 ou 1;Re é oxido;
com a condição de que se n = 1, o átomo de N transportando o radical R6tem uma carga positiva;
ou um tautômero destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hi-drato ou solvato destes.
Surpreendentemente, foi constatado recentemente que os com-postos de fórmula I, têm propriedades farmacologicas vantajosas e inibem aatividade das lipídeo cinases, tais como a PI3 cinase e/ou membros da famí-lia de proteína cinase relacionada com PI3 cinase (também chamada PIKK einclui DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 e mTOR), tais como a DNA proteínacinase, e podem ser empregados para tratar doenças ou distúrbios que de-pendem da atividade das referidas cinases.
Levando em consideração sua inibição de enzimas de fosfatidili-nositol 3-cinase, compostos de fórmula (I) em forma livre ou de sal farma-ceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são me-diadas pela ativação das enzimas de PI3 cinase, tais como condições proli-ferativas, inflamatórias ou alérgicas, ou distúrbios de ocorrência comum emconexão com transplantes.
O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ouprofilático.
Preferido é um composto de fórmula (I) para emprego no trata-mento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno oumaligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula supra-renal, bexiga,mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pân-creas, pulmão, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiploou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenomacolorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidér-mica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia decaráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia. Outrasdoenças incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e sín-drome de Bannayan-Zonana, ou doenças nas quais a trilha de PI3K/PKB éanormalmente ativada.Compostos de acordo com a invenção são úteis no tratamentode doenças inflamatorias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, porexemplo, na redução de lesão de tecido, inflamação de vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. Doenças in-flamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção éaplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou gênese que inclui tan-to a asma intrínseca (não alérgica) quanto a asma extrínseca (alérgica), as-ma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzidapor exercícios, asma ocupacional e asma induzida em seguida à infecçãobacteriana. O tratamento de asma também deve ser entendido como trata-mento abrangente de pacientes, por exemplo de menos de 4 ou 5 anos deidade, apresentando sintomas de respiração difícil e diagnosticados ou di-agnosticáveis como "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabe-lecida de grande preocupação médica e agora freqüentemente identificadacomo asmaticos incipientes ou de fase precoce. (Para conveniência estacondição asmática particular é referida como "síndrome da criança ofegante").
A eficácia profilática no tratamento de asma é comprovada pelafreqüência reduzida ou severidade do ataque sintomático, por exemplo, doataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ouhiperreatividade das vias aéreas melhorada. Ela também pode ser compro-vada por exigência reduzida quanto a outra terapia sintomática, isto é, tera-pia para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quandoele ocorrer, por exemplo anti-inflamatória (por exemplo corticosteróide) oubroncodilatória. O benefício profilático em asma pode ser em particular evi-dente em pacientes propensos a "crise matinal". "Crise matinal" é uma sín-drome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial deasmaticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo entre as horasde aproximadamente 4 a 6 horas da manhã, isto é em um momento nor-malmente distante substancialmente de qualquer terapia de asma sintomáti-ca anteriormente administrada.
Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser emprega-dos para outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das viasaéreas às quais a presente invenção é aplicável e incluem lesão pulmonaraguda (ALI), síndrome da angústia respiratória aguda de adulto (ARDS), do-ença pulmonar, das vias aéreas ou do pulmão obstrutiva crônica (COPD,COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada comesta, enfisema, assim como exacerbação de hiperreatividade das vias aé-reas conseqüente a outra terapia de fámaco, em particular outra terapia defármaco inalado. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquitede qualquer que seja o tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite a-guda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinóide. Outras doenças infla-matórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é apli-cável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupa-cional, dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução de viasaéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras)de qualquer que seja o tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose,antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissi-nose.
Levando em consideração sua atividade anti-inflamatória, emparticular em relação a inibição de ativação de eosinófilos, os compostostambém são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos,por exemplo eosinofilia, em particular distúrbios das vias aéreas relaciona-dos com eosinófilos (por exemplo envolvendo infiltração eosinofílica mórbidade tecidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia quando ela atinge as viasaéreas e/ou pulmões assim como, por exemplo, distúrbios das vias aéreasrelacionados com eosinófilos conseqüentes ou concomitantes à síndromede Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular me-tazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliar-terite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílicoe distúrbios relacionados com eosinófilos afetando as vias aéreas ocasiona-dos por reação ao fármaco.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento decondições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermati-te de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme,dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibilidade,urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bo-Ihosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os compostos da invenção também podem ser empregadospara o tratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças oucondições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento dedoenças e condições do olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca,e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, edoença inflamatoria na qual reações autoimunes estão implicadas ou tendoum componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicosautoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eri-trocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico,policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, he-patite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espruidiopática, doença inflamatoria do intestino autoimune (por exemplo coliteulcerativa e doença de Crohn), oftaimopatia endócrina, doença de Graves,sarcoidose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerosemúltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivi-te seca e ceratoconjuntivite primaveral, fibrose pulmonar intersticial, artritepsoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica , por exemploincluindo síndrome nefrótica diopática ou nefropatia de alteração minai).
Além disso, a invenção prove o emprego de um composto de a-cordo com as definições anexas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ouum hidrato ou solvato deste para a preparação de um medicamento para otratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatoria ou umadoença respiratórias obstrutiva, ou um distúrbio de ocorrência comum emconexão com transplante.
A eficácia dos compostos de fórmula I e sais destes como inibi-dores de PI3 cinase pode ser demonstrado tal como segue:
A reação de cinase foi executada em um volume final de 50 pLpor cavidade de uma placa 96 cavidades COSTAR de meia área. As con-centrações finais de ATP e fosfatidil inositol no ensaio foram 5 pM e 6 pg/mLrespectivamente. A reação foi iniciada pela adição de PI3 cinase p110p. Oscomponentes do ensaio foram adicionados por cavidade como segue:
• 10 pL de composto de teste em DMSO a 5% por cavidade em colu-nas 2-1.
• A atividade total foi determinada por adição de 10 pL de DMSO a 5%vol/vol nas primeiras 4 cavidades da coluna 1 e os últimas 4 cavidades dacoluna 12.
• A base foi determinada por adição de 10 pM de composto de controleàs últimas 4 cavidades da coluna 1 e às primeiras 4 cavidades da coluna 12.
• 2 ml_ de 'Mistura de ensaio' foram preparados por placa:
1,912 ml_ de tampão de ensaio de HEPES8,33 pL de matéria prima de ATP a 3 mM fornecendo uma con-centração final de 5 pM por cavidade
1 pL de [33P]ATP na data da atividade fornecendo 0,05 pCi porcavidade
30 pL de matéria prima de PI a 1 mg/mL a 3 fornecendo umaconcentração final de 6 pg/mL por cavidade
5 pL de matéria prima de MgCI2 a 1M fornecendo uma concen-tração final de 1 mM por cavidade
• 20 pL da mistura de ensaio foram adicionados /cavidade.
• 2 ml_ de 'Mistura de enzima' foram preparados por placa (x pL de PI3cinase p110p em 2 mL de tampão de cinase). A 'Mistura de enzima' foi man-tida em gelo durante a adição às placas de ensaio.
• 20 pl de 'Mistura de enzima' foram adicionados /cavidade para iniciara reação.
• A placa foi em seguida incubada a temperatura ambiente durante 90minutos.
• A reação foi terminada pela adição de 50 pL de suspensão de contasWGA-SPA por cavidade.
• A placa de ensaio foi lacrada empregando-se TopSeal-S e incubadaa temperatura ambiente durante pelo menos 60 minutos.• A placa de ensaio foi em seguida centrifugada a 1500 rpm durante 2minutos empregando-se a centrífuga de bancada Jouan.
• A placa de ensaio foi contada empregando-se um Packard TopCount,cada cavidade sendo contada durante 20 segundos.
O volume de enzima será dependente da atividade enzimáticada batelada em uso.
Alguns dos compostos apresentam um certo nível de seletividadecontra os diferentes parálogos PI3K alfa, gama e delta.
Descrição de ensaio bioquímico para DNA-PK:
O ensaio foi feito empregando-se o kit V7870 de Promega, quequantificou a atividade de proteína cinase dependente de DNA, tanto empreparações de enzima purificadas quanto em extratos nucleares celulares.DNA-PK é uma serina/ treonina proteína cinase nuclear que requer DNA defilamento duplo (dsDNA) para a atividade. A ligação de dsDNA à enzimaresulta na formação da enzima ativa e também coloca o substrato mais ínti-mo à enzima, permitindo a reação de fosforilação prosseguir.
Tampão de reação X5 de DNA-PK (HEPES a 250 mM, KCI a500 mM, MgCI2 a 50 mM, EGTA a 1 mM, EDTA a 0,5 mM, DTT a 5 mM, pHa 7,5 com KOH) foi diluído de 1/5 em água desionizada e BSA (matéria pri-ma = 10 mg/ml) foi adicionado para uma concentração final de 0,1 mg/ml.
O tampão de ativação foi feito de 100 ug/ml de DNA de timo debezerro em tampão de controle (Tris-HCI a 5 mM (pH 7,4), EDTA a 5 mM (pH8,0)).
Por tubo, a mistura de reação foi composta de: 2,5 ul de tam-pões de ativação ou controle, 5 ul de tampão de reação X5, 2,5 ul de subs-trato de peptídeo biotinilado derivado de p53 (matéria-prima = 4 mM), 0,2 ulde BSA (matéria-prima a 10 mg/ml) e 5 pi de [v-32P] ATP (5 ul de ATP frio a0,5 mM + 0,05 ul de Redivue [y-32P] ATP = Amersham AA0068-250 uCi,3000Ci/mmol, 10 uCi/ul).
A enzima de DNA-PK (Promega V5811, concentração = 100U/uL) foi diluída de 1/10 em tampão de reação de X1 e mantida em gelo atéo emprego iminente. 10,8 ul da enzima diluída foram incubados com 1,2 ulde compostos a 100 uM (diluídos de 1/100 em água de matéria prima a 10mM em DMSO puro) durante 10 minutos, a temperatura ambiente. Duranteeste tempo, 15,2 ul da mistura de reação foram adicionados a tubos detampa de rosca, ocultos atrás de vidro Perspex. 9,8 ul da enzima foram emseguida transferidos para os tubos contendo a mistura de reação e depoisde 5 minutos de incubação, a 30SC, a reação foi interrompida por adição de12,5 ul de tampão de terminação (hidrocloreto de guanidina a 7,5 M).
Depois de misturar bem, uma alíquota de 10ul de cada tubo foicolocada em uma membrana de captura de biotina SAM2R que foi deixadasecar durante alguns minutos. A membrana foi em seguida lavada extensi-vamente para remover o [v-32P] ATP livre excessivo e proteínas não biotini-ladas: uma vez durante 30 segundos em 200 ml de NaCI a 2M, 3 vezes du-rante 2 minutos cada em 200 ml de NaCI a 2M, 4 vezes durante 2 minutoscada em NaCI a 2M em H3P04 a 1% e duas vezes durante 30 segundos ca-da em 100 ml de água desionizada. A membrana foi em seguida deixadasecar ao ar a temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos.
Cada quadrado de membrana foi separado empregando-se fór-ceps e tesoura e colocado em um frasco de cintilação, após o que 8 ml delíquido de cintilação (Flo-Scint 6013547 de Perkin-Elmer) foram adicionados.
A quantidade de P incorporado no substrato de peptídeo biotinilado deDNA-PK foi em seguida determinada por contagem de cintilação líquida.
A eficácia dos compostos da presente invenção bloqueando aativação da trilha de PI3K/PKB pode ser demonstrada em rotinas celularescomo segue:
Protocolo para a detecção de fosfo-PKB e fosfo-GSK3p\
No dia 1, células U87MG (ATCC N° HTB-14) são tripsinadas,contadas em uma câmara de Neubauer, e diluídas em meio RPMI 1640completo fresco para uma concentração final de 6 x 105 células/mL. Placasde cultura de tecido de dez (10) cm são em seguida carregadas com 10 ml_da suspensão de células, e incubadas durante 18 horas.
No dia 2, o meio nas placas é descartado e substituído por meioRPMI 1640 completo contendo ou DMSO ou inibidores [compostos de fór-mula (I)]. Depois de 30 minutos de contato, o meio é rapidamente removidopor aspiração e as células enxaguadas duas vezes com PBS pré-resfriado.As células são em seguida colocadas em gelo e imediatamente lisadas.Amostras de proteína são em seguida resolvidas por SDS-PAGE e transferi-das para membrana Immbilon-P para detecção dos níveis de GSK30 endó-geno, PKB, FosfoT308-PKB e FosfoS9-GSK3B por manchamento do Oeste.As membranas são em seguida secadas e revestidas com película de polie-tileno, e a quimioluminescência medida em um gabinete de luz Multilmage™(Alpha Innotech Corp) acionado com o software FluorChem™ (Alpha Innote-chCorp).
Os dados são analisados com o software AlphaEasy, plotadoscomo % de controle (células tratadas com DMSO em condições experimen-tais idênticas empregadas para inibidores de cinase) com SigmaPlot ((SSPIInc, versão 7) como uma curva de regressão (Cúbica Logística de QuatroParâmetros) e valores de IC5o são adequadamente determinados.
Há também experimentos para demonstrar a atividade antitumorde compostos da fórmula (I) in vivo.
Camundongos nus/nus atímicos Harlan fêmeas com tumoresU87MG de glioblastomas humanos transplantados s.c. podem ser emprega-dos para determinar a atividade anti-tumor de inibidores de PI3 cinase. Nodia 0, com os animais sob narcose de foreno peroral, um fragmento de tu-mor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele no flanco esquerdodos animais e o pequeno ferimento feito através de incisão é fechado pormeio de clipes de sutura. Quando os tumores atingem um volume de 100mm3, os camundongos são divididos aleatoriamente em grupos de 6 a 8 a-nimais e o tratamento começa. O tratamento é realizado durante um períodode 2 a 3 semanas com administração peroral, intravenosa ou intraperitonealuma vez diariamente (ou menos freqüentemente) de um composto de fór-mula (I) em um veículo adequado em doses definidas. Os tumores são me-didos duas vezes por semana com um calibrador corrediço e o volume dostumores é calculado.
Como uma alternativa à linhagem de células U87MG, outras li-nhagens de células também podem ser empregadas da mesma maneira,por exemplo,
• a linhagem de células de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468(ATCC N° HTB 132; veja também In VitroU, 911-15 [1978]);
• a linhagem de células de carcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCCN° HTB-26; veja também In Vitro 12, 331 [1976]);
• a linhagem de células de carcinoma de mama MDA-MB 453 (ATCCN°HTB-131);
• a linhagem de células de carcinoma de cólon Colo 205 (ATCC N°CCL 222; veja também Câncer Res. 38, 1345-55 [1978]);
• a linhagem de células DU 145 de carcinoma de próstata DU 145(ATCC N° HTB 81; veja também Câncer Res. 37, 4049-58 [1978]),
• a linhagem de células PC-3 de carcinoma de próstata PC-3 (especi-almente preferida; ATCC N° CRL 1435; veja também Câncer Res. 40, 524-34 [1980]) e a linhagem de células de carcinoma de próstata PC-3M;
• o adenocarcinoma pulmonar humano A549 (ATCC N° CCL 185; vejatambém Int. J. Câncer 17, 62-70 [1976]),
• a linhagem de células NCI-H596 (ATCC N° HTB 178; veja tambémScience 246, 491-4 [1989]);
• a linhagem de células de câncer pancreático SUIT-2 (veja Tomioka eoutros, Câncer Res. 61., 7518-24 [2001]).
Os compostos da invenção apresentam atividade inibidora decélulas T. Mais particular, os compostos da invenção impedem a ativaçãoe/ou proliferação de células T em por exemplo solução aquosa, por exemplocomo demonstrado de acordo com o método de teste seguinte. O MLR bidi-recional é executado de acordo com procedimentos padrões (J. Immunol.Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. e outros, Immunological Methods, Nova Ior-que, Imprensa Acadêmica, 1979, 227-39). Resumidamente, células de baçode camundongos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada cepa por cavida-de em placas de micro-título de cultura de tecido de fundo plano, 3,2 x 105no total) são incubadas em meio de RPMI contendo FCS a 10%, 100 U/mlde penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suíça), 2-mercaptoetanol a 50 uM (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos consecutiva-mente diluídos. Sete etapas de diluição de três vezes em duplicatas porcomposto de teste são executadas. Depois de quatro dias de incubação, 1uCi de 3H-timidina é adicionado. As células são colhidas depois de um perí-odo de incubação de cinco horas adicionais, e a 3H-timidina incorporada édeterminada de acordo com procedimentos padrões. Os valores de base(controle reduzido) do MLR são a proliferação de células BALB/c somente.Os controles reduzidos são subtraídos de todos os valores. Os controleselevados sem qualquer amostra são considerados como 100% de prolifera-ção. O percentual de inibição pelas amostras é calculado, e as concentra-ções requeridas para 50% de inibição (valores de IC50) são determinadas.Neste ensaio, os compostos da invenção têm valores de IC50 na faixa de 1nM a 10 uM, de preferência de 10 nM a 100 nM.
Um composto da fórmula (I) também pode ser empregado paraa vantagem em combinação com outros compostos anti-proliferativos. Taiscompostos anti-proliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidoresde aromatase; anti-estrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores detopoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; composto de alquilação;inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos dediferenciação celular, inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibi-dores de mTOR; anti-metabólitos anti-neoplásicos; compostos de platina;compostos alvejando/ diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cina-se e também compostos anti-angiogênicos; compostos que alvejam, dimi-nuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistasde gonadorrelina; anti-androgênios; inibidores de metionina aminopeptidase;bisfosfonatos; modificadores de resposta biológicos; anticorpos anti-proliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogêni-cas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compos-tos empregados no tratamento de malignidades hematológicas; compostosque alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90tais como 17-AAG (17-alquilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG(17-dimetilaminoetilamino-17-desmetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolo-mida (TEMODAL®); inibidores de proteína de fuso de cinesina, tais comoSB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline, ou pentamidina/ clorpromazi-na de CombinatoRx; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de ArrayPioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina.
A expressão "inibidor de aromatase" tal como empregada aquirefere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é a con-versão dos substratos androstenodiona e testosterona para estrona e estra-diol, respectivamente. A expressão inclui, mas não está limitada a esterói-des, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular,não esteróides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimi-da, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e le-trozol. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma tal comoele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN.
Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele écomercializado, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozolpode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializa-do, por exemplo, sob a marca registrada AFEMA. Anastrozol pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por e-xemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada,por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob amarca registrada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreenden-do um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particu-larmente útil para o tratamento de tumores positivos quanto a receptores dehormônio, por exemplo tumores de mama.
O termo "anti-estrogênio" tal como empregado aqui se refere àum composto que antagoniza o efeito de estrogênios ao nível de receptor deestrogênio. O termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestranto,raloxifeno e hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado,por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob amarca registrada NOLVADEX. Hidrocloreto de raloxiféno pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada EVISTA. Fulvestranto pode ser formulado comodescrito em US 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na formatal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FAS-LODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimio-terapêutico que é um anti-estrogênio é particularmente útil para o tratamentode tumores positivos quanto a receptores de estrogênio, por exemplo tumo-res de mama.
O termo "anti-androgênio" tal como empregado aqui se refere àqualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos de hormô-nios androgênicos e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASO-DEX), que pode ser formulada por exemplo como descrito em US4.636.505.
A expressão "agonista de gonadorrelina" tal como empregadaaqui inclui, mas não é limitada a abarelix, gosserrelina e acetato de gosser-relina. Gosserrelina é descrita em US 4.100.274 e pode ser administrada,por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob amarca registrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo talcomo descrito em US 5.843.901.
A expresão "inibidor de topoisomerase I" tal como empregadaaqui inclui, mas não é limitado a topotecana, gimatecana, irinotecana, camp-totecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado PNU-166148de camptotecina macromolecular (composto A1 em W099/ 17804). Irinote-cana pode ser administrada, por exemplo na forma tal como ela é comercia-lizada, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecana po-de ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada,por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN.
A expressão "inibidor de topoisomerase II" tal como empregadaaqui inclui, mas não é limitada às antraciclinas tais como doxorrubicina (in-cluindo formulação lipossômica, por exemplo CAELYX), daunorrubicina, e-pirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona elosoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeopode ser administrado, por exemplo na forma tal como ele é comercializado,por exemplo, sob a marca registrada ETOPOPHOS. Teniposídeo pode seradministrado, por exemplo na forma tal como ele é comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode seradministrada, por exemplo na forma tal como ela é comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubici-na pode ser administrada, por exemplo na forma tal como ela é comerciali-zada, por exemplo, sob a marca registrada FARMORUBICIN. Idarrubicinapode ser administrada, por exemplo na forma tal como ela é comercializada,por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser ad-ministrada, por exemplo na forma tal como ela é comercializada, por exem-plo, sob a marca registrada NOVANTRON.
A expressão "agente ativo de microtúbulo" se refere à compos-tos de estabilização de microtúbulos e desestabilização de microtúbulos einibidores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitados ataxanos, por exemplo paclitaxel e docetaxel, alcalóides de vinca, por exem-plo, vimblastina, especialmente sulfato de vimblastina, vincristina especial-mente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, cochicina e epo-tilonas e derivados destas, por exemplo epotilona B ou D ou derivados des-tas. Paclitaxel pode ser administrado por exemplo na forma tal como ele écomercializado, por exemplo TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, porexemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, porexemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser adminitrado,por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob amarca registrada FARMISTIN. Discodermolida Pode ser obtida por exemplo,tal como descrito em US 5.010.099. Estão também incluídos os derivadosde Epotilona que estão descritos em WO98/10121, US 6.194.181, WO98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247.Especialmente preferidos são Epotilona A e/ou B.A expressão "agente de alquilacão" tal como empregada aquiinclui, mas não está limitada a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana ou ni-trosouréia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, porexemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marcaregistrada CICLOSTYN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, naforma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registradaHOLOXAN.
A expressão "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidoresde HDAC" se refere à compostos que inibem a histona desacetilase e quepossuem atividade antiproliferativa. Esta inclui compostos descritos em WO02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 tf-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente acei-táveis destes. Ela também inclui especialmente ácido hidroxâmico de sube-roilanilida (SAHA).
A expressão "anti-metabólito anti-neoplástico" inclui, mas nãoestá limitada a, 5-Fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compos-tos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitina e decitabina, metotrexa-to e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico como pemetrexed. Capecita-bina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercia-lizada, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gencitabina pode seradministrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada GEMZAR.
A expressão "composto de platina" tal como empregada aquiinclui, mas não está limitada a, carboplatina, c/s-platina, cisplatina e oxalipla-tina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal comoela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT.Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela écomercializada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN.
A expressão "compostos alvejando/ diminuindo uma atividadede proteína ou lipídeo cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfa-tase; ou também compostos anti-angiogênicos" tal como empregada aquiinclui, mas não está limitada a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ouserina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo,
a) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores de fator crescimento derivados das plaqueta (PDGFR), tais comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem, a atividade de PDGFR, espe-cialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo um deri-vado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinibe, SU101, SU6668e GFB-111;
b) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR);
c) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor de fator I de crescimento semelhante a insulina (IGF-IR), tais comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especi-almente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de IGF-I,tais como aqueles compostos descritos em WO 02/092599, ou anticorposque alvejam o domínio extracelular do receptor de IGF-I ou seus fatores decrescimento;
d) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de tirosina cinase receptora de Trk, ou inibidores de efrina B4;
e) composto alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da fa-mília de tirosina cinase receptora de Axl;
f) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da ti-rosina cinase receptora de Ret;
g) composto alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da tiro-sina cinase receptora de Kit/SCFR, por exemplo imatinibe;
h) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dastirosina cinases receptoras de C-kit - (parte da família de PDGFR), tais comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosi-na cinase receptora de c-Kit, especialmente compostos que inibem o recep-tor de c-c-Kit, por exemplo imatinibe;
i) composto alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade demembros da família de c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemploBCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que alvejam diminuemou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusãode gene, por exemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exem-plo imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410;PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825);
j) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosmembros da família de proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treoninacinases, membros dentre os membros da família de MEK, SRC, JAK, FAK,PDK1, PKB/Akt, e Ras/MAPK, e/ou membros da família de cinase depen-dente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estauros-porina descritos em US 5.093.330, por exemplo midostaurina; exemplos deoutros compostos incluem por exemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bri-ostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO320432; GO 6976; Isis3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aquelesdescritos em WO00/09495; FTIs; PD 184352 ou QAN697 (um inibidor deP13K) ou AT7519 (inibidor de CDK);
k) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade deinibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que alvejam,diminuem ou inibem a atividade de inibidores proteína-tirosina cinase inclu-em, mesilato de imatinibe (GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é de pre-ferência um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, especialmente um composto selecionadoda classe de benzilidenomalonitrilo ou da classe de S-arilbenzenomaloniriloou bi-substrato quinolina de compostos, mais especialmente qualquer com-posto selecionado do grupo que consiste em Tirfostina A23/RG-50810; AG99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44;(+) enantiômero de Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG556, AG957 e adafostina (éster de adamantila de ácido 4-{[(2,5-diidroxifenil)metil]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina);
I) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da fa-mília de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptoras(EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutan-tes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dafamília de receptores do fator de crescimento epidérmico são especialmentecompostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tiro-sina cinase receptora de EGF, por exemplo receptor de EGF, ErbB2, ErbB3e ErbB4 ou ligam-se a EGF ou ligandos relacionados a EGF, e são em parti-cular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais generica-mente e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo o com-posto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347(por exemplo composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (porexemplo composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo compostoZM105180); por exemplo trastuzumabe (Herceptin™), cetuximabe (Erbi-tux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4,E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirro!o-[2,3-djpirimidina que estão descritos em WO 03/013541; e
m) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor c-Met, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem aatividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de ci-nase do receptor de c-Met, ou anticorpos que alvejam o domínio extracelularde c-Met ou ligam-se a HGF.
Outros compostos anti-angiogênicos incluem compostos quetêm outro mecanismo para sua atividade, por exemplo não relacionado ainibição de proteína ou lipídeo cinase por exemplo talidomida (THALOMID) eTNP-470.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade deuma proteína ou lipídeo fosfatase são por exemplo inibidores de fosfatase 1,fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo ácido ocadáico ou um derivado deste.
Compostos que induzem processos de diferenciação celular sãopor exemplo ácido retinóico, a-, v- ou õ-tocoferol ou a-, y- ou õ-tocotrienol.
A expressão inibidor de ciclooxigenase tal como empregada aquiinclui, mas não está limitada a, por exemplo inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celeco-xibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um áci-do 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxibe.
O termo "bisfosfonatos" tal como empregado aqui inclui, masnão está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico,alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido Etridrônico" podeser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, porexemplo, sob a marca registrada DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode seradministrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode seradministrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser ad-ministrado, por exemplo na forma tal como ele é comercializado, por exem-pio, sob a marca registrada AREDIA™. "Ácido alendrônico" pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada FOSAMAX. "Ácido ibandrônico" pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada BONDRANAT. "Ácido risedrônico" pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada ACTONEL. "Ácido zoledrônico" pode ser administra-do, por exemplo na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob amarca registrada ZOMETA.
A expressão "inibidores de mTOR" se refere à compostos queinibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividadeanti-proliferativa tais como sirolimo (Rapamune®), everolimo (Certican™),CCI-779 e ABT578.
A expressão "inibidor de heparanase" tal como empregada aquise refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem degradação de sul-fato de heparina. A expressão inclui, mas não está limitada a, PI-88.
A expressão "modificador de resposta biológica" tal como em-pregada aqui se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo interferonY.
A expressão "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", porexemplo H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, tal como empregada aqui se refere acompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Raspor exemplo um "inibidor de farnesil transferase" por exemplo L-744832,DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
A expressão "inibidor de telomerase" tal como empregada aquise refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de te-lomerase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de te-lomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomera-se, por exemplo telomestatina.
A expressão "inibidor de metionina aminopeptidase" tal comoempregada aqui se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem aatividade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuemou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são por exemplo ben-gamida ou um derivado desta.
A expressão "inibidor de proteassoma" tal como empregada aquise refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do pro-teassoma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do pro-teassoma incluem por exemplo Bortezomida (Velcade™ ) e MLN 341.
A expressão "inibidor de metaloproteinase matriz" ou ("inibidorde MMP") tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, pepti-domimético de colágeno e inibidores peptidomimético e não peptidomiméti-co, derivados de tetraciclina, por exemplo inibidor batimastate peptidomimé-tico de hidroxamato e seu análogo oralmente biodisponível marismastate(BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551), BMS-279251,BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
A expressão "compostos empregados no tratamento de maligni-dades hematológicas" tal como empregada aqui inclui, mas não está limita-da a, inibidores de tirosina cinase do tipo FMS por exemplo compostos alve-jando, diminuindo ou inibindo a atividade receptores de tirosina cinase dotipo FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfa-no; e inibidores de ALK por exemplo compostos que alvejam, diminuem ouinibem linfoma anaplásico cinase.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de re-ceptores de tirosina cinase do tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compos-tos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de cinase re-ceptora de Flt-3R, por exemplo PKC412, midostaurina, um derivado de es-taurosporina, SU11248 e MLN518.
A expressão "inibidores de HSP90" tal como empregada aquiinclui, mas não está limitada a, composto alvejando, diminuindo ou inibindoa atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, alvejando, diminu-indo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 por meio da trilha de prote-ossoma de ubiquitina. Compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ativi-dade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, prote-ínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 por exem-pio, 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado gelda-namicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol einibidores de HDAC.
A expressão "anticorpos anti-proliferativos" tal como empregadaaqui inclui, mas não está limitada a, trastuzumabe (Herceptin™), Trastuzu-mab-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin™), rituximabe (Rituxan®,PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos é pretendido porexemplo anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorposmulti-específicos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmen-tos de anticorpos contanto que eles apresentem a atividade biológica desejada.
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compos-tos de fórmula (I) podem ser empregados em combinação com terapias pa-drões de leucemia, especialmente em combinações com terapias emprega-das para o tratamento de AML. Em particular, os compostos de fórmula (I)podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores defarnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML,tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxan-trona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
A expressão "compostos anti-leucêmicos" inclui, por exemplo,Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2'-alfa-hidróxi ribose(arabinosídeo) de desoxicitidina. Também incluído está o analógico de puri-na hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem atividade de inibi-dores de histona desacetilase (HDAC) tais como butirato de sódio e ácidohidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) inibem a atividade das enzimas co-nhecidas como histonas desacetilases. Inibidores de HDAC específicos in-cluem MS275, SAHA, FK228 (antigamente FR901228), Tricostatina A ecompostos descritos em US 6.552.065, em particular, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1/-/-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste e N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, especialmente o sal de lactato.
Antagonistas de receptor de somatostatina tais como emprega-dos aqui se referem a compostos que alvejam, tratam ou inibem o receptorde somatostatina tal como octreotida, e SOM230.
Métodos de danificar células de tumor se referem a métodos taiscomo radiação ionizantes. A expressão "radiação ionizante" referida acima edaqui em diante se refere à radiação ionizante que ocorre como ou raioseletromagnéticos (tais Raios X e raios gama) ou partículas (tais como partí-culas alfa e beta). A radiação Ionizante é fornecida em, mas não limitada a,terapia de radiação e é conhecido na técnica. Veja Hellman, Principies ofRadiation Therapy, Câncer, em Principies and Practice of Oncology, Devitae outros, Eds., A- Edição, Vol. 1, páginas 248-275 (1993).
A expressão aglutinantes de EDG tal como empregado aqui serefere a uma classe de imunossupressores que modula recirculação de lin-fócito, tal como FTY720.
A expressão inibidores de ribonucleotídeo redutase se refere àanálogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, mas não limita-dos a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinaçãocom ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redu-tase especialmente são hidroxiuréia ou derivados de 2-hidroxi-1/-/-isoindol-1,3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL 4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 men-cionados em Nandy e outros, Acta Oncologica, Vol. 33, n° 8, páginas 953-961 (1994).
A expressão "inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase"tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada aos compostos des-critos em US 5.461.076.
Também incluídos estão em particular aqueles compostos, pro-teínas ou anticorpos monoclonais de VEGF descritos em WO 98/35958, porexemplo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceutica-mente aceitável destes, por exemplo o sucinato, ou em WO 00/09495, WO- 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; a-queles tais como descritos por Prewett e outros, Câncer Res, Vol. 59, pp.5209-5218 (1999); Yuan e outros, Proc Natl Acad Sei USA, Vol. 93, pp.14765-14770 (1996); Zhu e outros, Câncer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998); e Mordenti e outros, Toxicol Pathol, Vol. 27, ns 1, pp. 14-21 (1999);em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por 0'Reilly eoutros, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por 0'Reil-ly e outros, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico;ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos de anti-VEGF ou anticorpos de receptor de anti-VEGF, por exemplo rhuMAb eRHUFab, aptâmero de VEGF por exemplo Macugon; inibidores de FLT-4,inibidores de FLT-3, anticorpo de lgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610)e Bevacizumabe (Avastin ™).
Terapia fotodinâmica tal como empregado aqui refere-se a tera-pia que usa certas substâncias químicas conhecida como compostos de fo-tossensibilização para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fo-todinâmica incluem tratamento com compostos, tais como por exemplo VI-SUDYNE e sódio de porfimer.
Esteróides angiostáticos tais como empregados aqui referem-seaos compostos que bloqueiam ou inibem angiogênese, tal como, por exem-plo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-<x-epiidrocotisol, cortexo-lona, 17-a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testos-terona, estrona e dexametasona.
Implantes compreendendo corticosteróides referem-se aoscompostos, tais como por exemplo fluocinolona, dexametasona.
Outras compostos quimioterapêuticos incluem, mas não estãolimitados a, alcalóides de planta, compostos hormonais e antagonistas; mo-dificadores de resposta biológicos, de preferência linfocinas ou interferonas;oligonucleotídeos de anti-sentido ou derivados de oligonucleotídeo; shRNAou siRNA; ou compostos heterogêneos ou compostos com outro ou desco-nhecido mecanismo de ação.
Os compostos da invenção também são úteis como compostosco-terapêuticos para emprego em combinações com outras substâncias defarmacos tais como substâncias de farmaco antiinflamatorio, broncodilatórioou anti-histamínico, particularmente no tratamento de doenças de vias aé-reas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas mencionadas aqui ante-riormente, por exemplo como potencializadores de atividade terapêutica detais farmacos ou como uns meios de reduzir dosagem requirida ou efeitoscolaterais de potencial de tais farmaco. Um composto da invenção pode sermisturado com o outra substância de farmaco em uma composição farma-cêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultanea-mente com ou depois da outra substância de farmaco. Consequentemente ainvenção inclui uma combinação de um composto da invenção como descri-to aqui anteriormente com uma substância de farmaco antiinflamatorio,broncodilatório, anti-histamínico ou antitussígeno, o referido composto dainvenção e a referida substância de farmaco estando na mesma ou diferen-tes composição farmacêutica.
Drogas antiinflamatórias adequadas incluem esteróides, em par-ticular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclame-tasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona,ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879,WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26,34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas dereceptor de glicocorticóide não esteroidal tais como aqueles descritos emWO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tais como LY293111,CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 eaqueles descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 tais como monte-lukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 tais como cilomilaste (Ariflo® Gla-xoSmithKline), Roflumilaste (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilline (Almirall Prodesfarma),PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis),T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos emWO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796,WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450,WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO04/037805; agonistas de A2a tais como aqueles descritos em EP 409595A2,EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553,WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877,WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266,WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130,WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630,WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tais como aqueles descri-tos em WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoceptor tais como albute-rol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, fenoterol de salmeterol, proca-terol, e especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I deWO 0075114, cujo documento é incorporado aqui por referência, de prefe-rência compostos dos Exemplos destes, especialmente um composto defórmula
<formula>formula see original document page 41</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, assim como compostos (emforma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e tambémcompostos de WO 04/033412.
Fármacos broncodilatórios adequados incluem compostos anti-colinérgico ou antimuscarínico, em particular brometo de ipratrópio, brometode oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam-bém aqueles descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.
Substâncias de fármaco de anti-histamínico adequadas incluemhidrocloreto de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometa-zina, loratidina, desloratidina, difenidramina e hidrocloreto de fexofenadina,activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefena-dina assim como aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP2004107299.
Outras combinações úteis de compostos da invenção com fár-maços antiinflamatórios são aqueles com antagonistas de receptores dequimiocina, por exemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6,CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CX-CR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas Sche-ring-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda taiscomo cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmentereivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8),WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.
A estrutura dos compostos ativos identificados por números decódigo, nomes genéricos ou de comerciais podem ser retirados da ediçãoatual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, porexemplo Patentes Internacionais (por exemplo Publicações Mundiais deIMS).
Os compostos acima citados, que podem ser empregados emcombinação com um composto da fórmula (I), pode ser preparado e admi-nistrado como descrito na ténica, tal como nos documentos citados acima.
Um composto da fórmula (I) também pode ser empregado paravantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por e-xemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula (I) pode ser empregado em particularempregado como um radiosensibilizante, especialmente para o tratamentode tumores que apresentam fraca sensibilidade a radioterapia.
Por "combinação", neste contexto é pretendido ou uma combi-nação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para aadministração combinada onde um composto da fórmula (I) e um parceirode combinação podem ser administrados independentemente ao mesmotempo ou separadamente em intervalos de tempo que especialmente permi-tem que os parceiros da combinação apresentem um efeito cooperativo, porexemplo sinérgico.
A invenção também fornece uma preparação farmacêutica,compreendendo um composto de fórmula I tal como definido aqui, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável de umtal composto, ou um hidrato ou solvato deste, e pelo menos um portadorfarmaceuticamente aceitável.
Um composto de fórmula I pode ser administrado sozinho ou emcombinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, possível tera-pia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administra-ção de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuti-cas sendo alternados ou administrados independentemente um do outro, oua administração combinada de combinações fixas e um ou mais outroscompostos terapêuticos. Um composto da fórmula I pode ademais ou alémdisso ser administrado especialmente para terapia de tumor em combinaçãocom quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúr-gica, ou uma combinação destas. A terapia de longa duração é igualmentepossível como uma terapia adjuvante no contexto de outras estratégias detratamento, como descrito acima. Outros possíveis tratamentos são terapiapara manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmoterapia de quimiopreventiva, por exemplo em pacientes em risco.
A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade defatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do pa-ciente; a severidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; afunção renal e hepática do paciente; e a composto particular empregado.Um médico, clínico ou veterinário de ordinária versatilidade pode facilmentedeterminar e prescrever a quantidade eficaz da fármaco requerido para pre-venir, agir contra ou interromper o progresso da condição. A precisão ótimana obtenção da concentração de fármaco na faixa que produz eficácia re-quer um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco para al-vejar sítios. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio, e eli-minação de um fármaco.
A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste para ser administrado aos animais de sangue quente,por exemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, épreferível de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 g, mais preferí-vel de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, mais preferível decerca de 100 mg a cerca de 1000 mg por pessoa por dia, dividido de prefe-rência em 1 a 3 doses únicas que podem, por exemplo, seja do mesmo ta-manho. Normalmente, crianças recebem a metade da dose de adulto.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual-quer rotina convencional, em particular parenteralmente, por exemplo naforma de soluções ou suspensões injetáveis, entericamente, por exemplooralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente,por exemplo na forma de loções, géis, ungüentos ou cremes, ou em umforma nasal ou uma de supositório. Administração tópica é por exemplo paraa pele. Uma forma adicional de administração tópica é para o olho. Compo-sições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em asso-ciação com pelo menos um portador ou diluente farmacêutico aceitável po-dem ser fabricadas de maneira convencional misturando com um portadorou diluente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se à composições farmacêuticascompreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade efi-caz no tratamento de um dos distúrbios acima citados, de um composto defórmula I ou um N-óxido ou um tautômero destes junto com portadores far-maceuticamente aceitáveis que são adequado para administração tópica,enteral, por exemplo oral ou retal, ou parenteral e que pode ser inorgânicaou orgânica, sólida ou líquida. Estas são empregadas para administraçãooral especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendemo ingrediente ativo junto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, mani-tol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou poli etileno glicol. Comprimidos tam-bém podem incluir aglutinantes, por exemplo silicato de alumínio de magné-sio, amidos, tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desin-tegradores, por exemplo amidos, ágar, ácido algínico ou um sal destes, taiscomo alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, tintu-ras, aromatizantes e adoçantes. Também é possível empregar os compos-tos farmacologicamente ativos da presente invenção na forma de composi-ções administráveis parenteralmente ou na forma de soluções de infusão.
As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem com-preender excipientes, por exemplo preservativos, estabilizadores, compos-tos de umectação e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação dapressão osmóticas e/ou tampões. As composições farmacêuticas presentes,que podem, se desejado, compreender outra substâncias farmacologica-mente ativas são preparadas de uma maneira conhecida de per si, por e-xemplo por meio de processos de agitação convencional, granulação, con-fecção, dissolução ou liofilização, e compreende aproximadamente de 1% a99%, especialmente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, in-grediente(s) ativo(s).
Adicionalmente, a presente invenção fornece um composto defórmula I ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável de um tal composto, para emprego em um método para otratamento do corpo humano ou animal.
A presente invenção também refere-se ao emprego de um com-posto de fórmula I ou um tautômero desta, ou um sal farmaceuticamenteaceitável de um tal composto, para a preparação de um medicamento parao tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatoria, ou umadoença de via aérea obstrutiva, ou distúrbios de ocorrência comum em co-nexão com transplantes.
Além disso, A invenção se refere a um método para o tratamen-to de uma doença proliferativa que responde a uma inibição de lipídeo cina-ses e/ou cinases de proteína relacionada com PI3-cinase, em particular acinase PI3, e/ou atividade de proteína cinase de DNA, que compreende ad-ministrar a um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero des-te, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste,em que os radicais e símbolos têm os significados como definido acima, emuma quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sanguequente, em particular para seres humanos, requerendo tais tratamentos.
Além disso, A invenção se refere à uma composição farmacêuti-ca para o tratamento de tumores sólido ou líquidos animais de sangue quen-te, incluinso seres humanos, compreendendo uma dose antitumoralmenteeficaz de um composto da fórmula I como descrito acima ou um sal farma-ceuticamente aceitável de um tal composto junto com um portador farma-cêutico.
A invenção também fornece um processo para a preparação deum composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é um deri-vado de imidazoquinolina da fórmula II
Um composto da invenção pode ser preparado por processosque, embora não aplicados até agora para os novos compostos da presenteinvenção, são conhecido de per si, especialmente por um processo caracte-rizado pelo fato de que para a síntese de um composto da fórmula I em queos símbolos Ri, R2, R3. R4, R5, R6 e n são tais como definidos para um com-posto da fórmula I, um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que Ri, R2, R3, R5. R6 e n são tais como definidos para um composto dafórmula I é reagido com um ácido borônico da fórmula III
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R4 é tal como definido para um composto da fórmula I na presençade uma base e um catalisador em um solvente adequado;
onde os compostos de partida II e III também podem estar presentes comgrupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais,com a condição de que um grupo de formação de sal esteja presente e areação em forma de sal seja possível;quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um compostoda fórmula I são removidos;
e, se assim desejado, um composto obtenível de fórmula I é convertido emoutro composto de fórmula I ou um N-óxido deste, um composto livre defórmula I é convertido em um sal, um sal obtenível de um composto de fór-mula I é convertido no composto livre ou outro sal, e/ou uma mistura decompostos isoméricos de fórmula I é separada nos isômeros individuais.
Descrição detalhada do processo:
Na descrição mais detalhada do processo abaixo, R1( R2, R3, R4,R5) R6 e n são tais como definidos para compostos de fórmula I, a menosque de outra forma indicado.
A reação de composto de fórmula II e III é realizada de prefe-rência sob as condições de uma reação de Suzuki, de preferência em umamistura de um solvente aprótico polar tal como DMF e água na presença deum catalisador, especialmente um catalisador de metal nobre, tal como pa-ládio (II), de preferência dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II); na presen-ça de uma base como carbonato de potássio.
Grupos de proteção
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carbóxi,hidróxi, amino, ou mercapto, são ou necessitam ser protegidos em um com-posto de fórmulas II ou III, porque eles não devem tomar parte na reação,estes são grupos semelhantes que são normalmente empregados na sínte-se de compostos de peptídeo, e também de cefalosporinas e penicilinas,assim como derivados de ácido nucléico e açúcares.
Os grupos de proteção já podem estar presentes em precurso-res e devem proteger os grupos funcionais envolvidos contra reações se-cundárias não desejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações,oxidações, solvolise, e reações similares. É uma característica de grupos deproteção que eles induzem a si mesmos facilmente, isto é sem reações se-cundarias não desejadas, à remoção, tipicamente por acetólise, protonólise,solvolise, redução, fotólise ou também por atividade de enzima, por exemplosob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão pre-sentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabe-lecer, quais grupos de proteção são adequados com as reações menciona-das aqui acima e daqui em diante.A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de prote-ção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descri-tos por exemplo em trabalhos de referência padrões, tais como J. F. W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londrese Nova Iorque 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Syn-thesis", Wiley, Nova Iorque 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E.Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em"Methoden der organischen Chemie" {Methods of organic chemistry), Hou-ben Weyl, 4Q edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, emH.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosàuren, Peptide, Proteine" {Amino acids,peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide4 und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivati-ves), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Etapas de processo adicionais
Nas etapas de processo adicionais, portadores como desejado,grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte nareação podem estar presentes em forma desprotegida ou podem ser prote-gidos por exemplo por um ou mais dos grupos de proteção mencionadosaqui acima em "grupos de proteção". Os grupos de proteção são em segui-da completamente ou parcialmente removidos de acordo com um dos méto-dos descrito lá.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo formador desal pode ser preparado de uma maneira conhecida de per si. Sais de adiçãode ácido de compostos de fórmula I podem ser desse modo obtido por tra-tamento com um ácido ou com um reagente de permuta de ânion adequado.Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo um dihalogeneto de umcomposto de fórmula I) também pode ser convertido em um sal com umamolécula de ácido por composto (por exemplo um monohalogeneto); istopode ser feito por aquecimento até uma fusão, ou por exemplo aquecendocomo um sólido sob um vácuo elevado a temperatura elevada, por exemplode 130 a 170°C, uma molécula ácido sendo expelida por molécula de umcomposto de fórmula I.
Sais normalmente podem ser convertidos para compostos livres,por exemplo por tratamento com compostos básicos adequados, por exem-plo com carbonatos de metal de álcali, hidrogencarbonatos de metal de ál-cali, ou hidróxidos de metal de álcali, tipicamente carbonato de potássio ouhidróxido de sódio.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastere-ômeros, podem ser separado nos seus isomeros correspondentes de umamaneira conhecida de per si por meios de métodos de separação adequa-dos. Misturas diastereomericas por exemplo podem ser separadas em seusdiastereômeros individuais por meios de cristalização fracionadas, cromato-grafia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separaçãopode ocorrer ou no nível de um composto de partida ou em um próprio com-posto de fórmula I. Enantiômeros podem ser separados pela formação desais diastereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiralenantiomericamente puro, ou por meios de cromatografia, por exemplo porHPLC, empregando-se substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Um composto da fórmula I, em que R2 é O, pode ser convertidono composto respectivo em que R2 é S, por exemplo, empregando-se umcomposto de súlfur adequado, por exemplo empregando reação com rea-gente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetan)em um solvente adequado tal como dioxano.
Deve ser enfatizado que reações análogas às conversões men-cionadas neste capítulo pode também ocorrer ao nível de intermediários a-dequados.
Condições de processo gerais
Todos as etapas de processo descritas aqui podem ser realiza-das sob condições de reação conhecidas, de preferência sob aquelas espe-cificamente mencionadas, na ausência de ou normalmente na presença desolventes ou diluentes, de preferência tais como são inertes aos reagentesempregados e capazes de dissolver estes, na ausência ou presença de ca-talisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralisação, por e-xemplo permutadores de íons, tipicamente permutadores de cátion, por e-xemplo na forma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes emtemperatura reduzido, normal, ou elevada, por exemplo na faixa de -100°C acerca de 190°C, de preferência de cerca de -80°C a cerca de 150°C, porexemplo a -80 a -60°C, a temperatura ambiente, a - 20 a 40°C ou no pontode ebulição do solvente empregado, sob pressão atmosférica ou em um va-so fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte,por exemplo sob argônio ou nitrogênio.
Sais podem estar presentes em todos os compostos de partidae transitórios, se estes contêm grupos de formação de sal. Sais também po-dem estar presentes durante a reação de tais compostos, contanto que areação não seja atrapalhada por meio destes.
Em todas as fases de reação, misturas isoméricas que ocorrempodem ser separadas em seus isômeros individuais, por exemplo diastere-ômeros ou enantiômeros, ou em qualquer mistura de isômeros, por exemploracematos ou misturas diastereoméricas, tipicamente como descrito sob "E-tapas de processo adicionais."
Os solventes dos quais aqueles podem ser selecionados quesão adequados para a reação em questão incluem água, ésteres, por e-xemplo tipicamente alquil inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo acetatode etila, éteres, tipicamente éteres alifáticos, por exemplo dietiléter, ou éte-res cíclicos, por exemplo tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos líqui-dos, tipicamente benzeno ou tolueno, álcoois, tipicamente metanol, etanolou 1- ou 2-propanol, 1-butanol, nitrilos, tipicamente acetonitrilo, hidrocarbo-netos halogenados, tipicamente diclorometano, amidas de ácido, tipicamen-te dimetilformamida, bases, tipicamente bases de nitrogênio heterocíclico,por exemplo piridina, ácidos carboxílicos, tipicamente ácidos alcanocarboxí-licos inferiores, por exemplo ácido acético, anidridos de ácido carboxílico,tipicamente anidridos de ácido de alcano inferior, por exemplo anidrido acé-tico, hidrocarbonetos cíclicos, lineares, ou ramificados, tipicamente cicloexa-no, hexano, ou isopentano, ou misturas destes solventes, por exemplo solu-ções aquosas, a menos que de outra forma estabelecido na descrição doprocesso. Tais misturas de solventes também podem ser empregadas emprocessamento, por exemplo através de cromatografia ou distribuição.
Os compostos de fórmula I, incluindo seus sais, também sãoobteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir por exemploo solvente empregado por cristalização (presente como solvatos).
Na modalidade preferida, um composto de fórmula I é preparadode acordo com ou em analogia aos processos e etapas de processo defini-dos nos Exemplos.
Materiais de partida
Novos materiais de partida e/ou intermediários, assim como pro-cessos para a preparação destes, são também o objeto desta invenção. Namodalidade preferida, tais materiais de partida são empregados e condiçõesde reação também selecionadas de modo a permitir os compostos preferi-dos serem obtidos.
Materiais de partida da fórmula II e III são conhecidos, comerci-almente disponíveis, ou podem ser sintetizados em analogia a ou de acordocom métodos que são conhecidos na técnica.
Por exemplo, um composto da fórmula II, em que n é 0, podeser preparado pela alquilação de um composto amino da fórmula IV,
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em que Ri, R2 e R5 têm os significados como fornecidos na fórmula I comum composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R3 tem o significado como fornecido na fórmula I e X é halogênio ououtro grupo de partida adequado, na presença de uma base, por exemplohidróxido de sódio, em um solvente adequado, por exemplo uma mistura dediclorometano e água, de preferência na presença de um catalisador detransferência de fase, por exemplo brometo de tetrabutilamônio, a uma tem-peratura entre 0 °C e 50 °C, de preferência a temperatura ambiente.
Um composto da fórmula II, em que n é 0, pode ser convertidono composto respectivo em que n é 1, por exemplo, empregando-se um oxi-dante apropriado, por exemplo empregando reação com ácido meta-cloroperbenzóico em um solvente apropriado tal como diclorometano a tem-peratura ambiente.
Um composto da fórmula IV, em que Ffe é O, pode ser prepara-do pela ciclização de um composto de diamino da fórmula VI,
em que R1 e R5 têm os significados como fornecidos na fórmula I com cloro-formiato de triclorometila na presença de uma base, tal como trietilamina emum solvente apropriado, tal como diclorometano.
Um composto da fórmula VI pode ser preparado pela reduçãode um composto de nitro da fórmula VII,
em que Ri e R5 têm os significados como fornecidos na fórmula I.
A redução de preferência ocorre na presença de um agente deredução adequado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador a-propriado, tal como níquel de Raney sob pressão, por exemplo entre 1,1 e 2bar, em um solvente apropriado, por exemplo um álcool ou éter, tal comometanol ou tetraidrofurano ou uma mistura destes. A temperatura de reaçãoé de preferência entre 0 e 80 9C, especialmente 15 a 30 eC.
Um composto da fórmula VII pode ser preparado pela reação deum composto VIII
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R5 é tal como definido para um composto da fórmula I e Y é halogê-nio ou outro grupo de partida adequado, é reagido com um composto dafórmula IX,
Ri-NH2(IX)
em que Ri é tal como definido para um composto da fórmula I, em umatemperatura entre 0 °C e 50 °C, de preferência a temperatura ambiente emum solvente adequado, isto é ácido acético.
Todos os materiais de partida restantes tais como materiais departida da fórmula III, IV e V são conhecidos, capazes de serem preparadosde acordo com processos conhecidos, ou comercialmente obteníveis; emparticular, eles podem ser preparados empregando processos como descritonos Exemplos.
Abreviações:
EtOAc acetato de etila
Me metila
m.p. ponto de fusão
Boc terc-butoxicarbonila
cone. concentrado
DMF N,N-dimetilformamida
ES-MS espectrometria de massa por eletrovaporização
Grad gradiente
h hora(s)
HPLC cromatografia líquida de alta pressãoI litro(s)
min minuto(s)
MS espectro de massa
Prep. HPLC C18 de fase reversa de HPLC preparativa
sat. saturado
rt temperatura ambiente
tret tempo de retenção de HPLC em minuto
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitação dainvenção em seu escopo.
As temperaturas são medidas em graus Celsius (eC). A menosque de outra forma indicado, as reações ocorrem à temperatura ambiente (RT).
Relações de solventes (por exemplo em eluentes ou misturas desolventes) são determinadas em volume por volume (v/v).
gradiente linear de HPLC entre A = H20/TFA 1000:1 e B = ace-tonitrilo/TFA 1000:1 Grad 1:2- 100% de B em 4,5 minutos e 1 minuto a100% de B; coluna: Chromolith Performance 100 mm x 4,5 mm (Merck,Darmstadt, Alemanha); taxa de fluxo 2 ml/minuto. Detecção a 215 nM Grad2: 2 -100% de B em 5 minutos e 2 minutos a 100% de B; coluna: fase inver-sa de Cie Nucleosil; 150 mm x 4,6 mm (SMT, Burkard Instruments, Dietikon,Suíça); taxa de fluxo: 2,0 ml/minuto. Detecção a 215 nm.
Exemplo 1
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo<formula>formula see original document page 55</formula>
37 mg (0,3 mmol) de ácido 4-piridinaborônico (Aldrich, Buchs,Suíça), 8 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suí-ça) e 0,5 ml de uma solução a 1 M de Na2C03 são adicionados a uma solu-ção de 84 mg (0,2 mmol) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1i) em 2 ml deDMF. A mistura é agitada durante 1 hora a 100°C. Depois deste tempo, amistura é extinguida com NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc(2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2S04,filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo é carregado em sílica gel e purifica-do através de cromatografia flash (CH2CI2-MeOH 97:3 a 18:1) para produziro composto título como um sólido quase branco. ES-MS: 420 (M + H)+; H-PLC analítico: tret = 2,40 minutos (Grad 1).
Exemplo 1a
Ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma suspensão de 25 g (16 mmol) de ácido 2-amino-5-bromo-benzóico (Fluka, Buchs, Suíça) em H20-HCI (37%) (10:1) é agitada durante8 horas e em seguida filtrada (solução A). 8,17 g (255 mmol) de nitrometano(Fluka, Buchs, Suíça) são adicionados durante 10 min a uma mistura resfri-ada com banho de gelo de 35 g de gelo e 15,3 g (382 mmoi) de NaOH. De-pois de agitar durante 1 hora a 0 °C e 1 hora a temperatura ambiente, a so-lução é adicionada a 0 °C para 28 g de gelo e 42 ml de HCI (37%) (soluçãoB). as soluções A e B são combinadas e a mistura de reação é agitada du-rante 18 horas a temperatura ambiente. O precipitado amarelo é filtrado,lavado com H2O e secado a vácuo a 40°C para produzir o composto título.ES-MS: 287, 289 (M + H)+, padrão Br; 1H NMR (DMSO-d6): õ 13,7 - 14,6/br s(1H), 12,94/d (1H), 8,07/d (1H), 8,03/dd (1H), 7,83/dd (1H), 7,71/d (1H), 6,76/d (1H).
Exemplo 1 b
6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol
<formula>formula see original document page 56</formula>
29 g (101 mmol) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico (Exemplo 1a) e 11,9 g (121 mmol) de acetato de potássio em 129ml (152 mmol) de anidrido acético são agitados durante 1,5 horas a 120 °C.O precipitado é filtrado e lavado com ácido acético até que o filtrado fiqueincolor, em seguida é lavado com H20 e secado a vácuo para produzir ocomposto título. ES-MS: 269, 271 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítico: tret =2,70 minutos (Grad 1).
Exemplo 1c
6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina
<formula>formula see original document page 56</formula>
20 g (74,3 mmol) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Exemplo 1b)em 150 ml (1,63 mol) de POCI3 são agitados durante 45 minutos a 120 °C. Amistura é resfriada a temperatura ambiente e despejada lentamente em á-gua gelada. O precipitado é filtrado, lavado com água gelada, e dissolvidoem CH2CI2. A fase orgânica é lavada com salmoura fria, e a fase aquosa édescartada. Depois de secar sobre MgS04, o solvente orgânico é evaporadoaté a secura para fornecer o composto título. 1H NMR (CDCI3): õ 9,20/s (1H),8,54/d (1H), 8,04/d (1H), 7,96/dd (1H); HPLC analítico: tret = 4,32 minutos
(Grad 1).
Exemplo 1d
2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo
Suíça), 1,64 mg (5,09 mmol) de brometo de tetrabutilamonio (Fluka, Buchs,Suíça) e 43,3 g (305 mmol) de iodometano em 125 ml_ de CH2CI2 são adi-cionados 10 g (250 mmol) de NaOH em 125 ml de água. A mistura de rea-ção é agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. Depois deste tem-po, a camada orgânica é separada, secada sobre MgSCu, e evaporada até asecura. O resíduo é dissolvido em dietiléter e tratado com carvão preto du-rante 30 minutos, filtrado sobre Celita e evaporado a vácuo para produzir ocomposto título como um sólido amarelo claro. HPLC analítico: tret = 3,60minutos (Grad 1).
Exemplo 1e
2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionitrllopio 1d) e 4,16 g de Raney-Ni são agitados em 160 ml de THF-MeOH (1:1)sob 1,1 bar de H2 durante 12 horas a temperatura ambiente. Após a conclu-são da reação, o catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado até a secura.
O resíduo é purificado através de cromatografia flash em sílica gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:2) para produzir o composto título como um óleo. ES-MS: 161(M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,13 minutos (Grad 1).
Exemplo 1f
A 15 g (92,5 mmol) de (4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Fluka, Buchs,16 g (84,1 mmol) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Exem-2-[4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
<formula>formula see original document page 58</formula>
18 g (62,6 mmol) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo1c) e 11 g (68,9 mmol) de (2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionitrilo (Exemplo1e) são dissolvidos em 350 ml de ácido acético e agitados durante 2 horas.
Depois deste tempo, água é adicionada e o precipitado amarelo é filtrado elavado com H20. O sólido é dissolvido em EtOAc-THF (1:1), lavado comNaHC03 aquoso saturado e secado sobre MgS04. A fase orgânica é evapo-rada até a secura para produzir o composto título como um sólido amarelo.
ES-MS: 411, 413 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítico: tret = 3,69 minutos(Gradl).
Exemplo 1g
2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
<formula>formula see original document page 58</formula>
24 g (58,4 mmol) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1e) são agitados em 300 ml de MeOH-THF (1:1) sob 1,1 bar de H2 na presença de 8,35 g de Raney-Ni durante 1hora. Depois de conclusão da reação, o catalisador é filtrado e o filtrado éevaporado até a secura para produzir o composto título como uma espumaamarela. ES-MS: 381, 383 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítico: tret = 3,21minutos (Grad 1).
Exemplo 1h
2-[4-(8-Bromo-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de 5 g (13,1 mmol) de 2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1g) e 1,59 g (15,7mmol) de trietilamina em 120 ml de CH2CI2 é adicionada durante 40 minutosa uma solução de 2,85 g (14,4 mmol) de cloroformiato de triclorometila (Flu-ka, Buchs, Suíça) em 80 ml de CH2CI2 a 0°C com um banho de gelo. A mis-tura de reação é agitada durante 20 minutos a esta temperatura e emsegui-da é extinguida com NaHCÜ3 aquoso saturado, agitada durante 5 minutos eextraída com CH2C|2. A camada orgânica é secada sobre Na2S04, filtrada eevaporada a vácuo para produzir o composto título cru como um sólido a-marronado. ES-MS: 407, 409 (ívl + H)+, padrão Br; HPLC analítico: tret= 3,05minutos (Grad 1).
Exemplo li
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imida2o[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
A uma solução de 3,45 g (8,47 mmol) de 2-[4-(8-bromo-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1 h),1,8 g (12,7 mmol) de iodometano (Fluka, Buchs, Suíça) e 273 mg (0,847mmol) de brometo de tetrabutilamônio (Fluka, Buchs, Suíça) em 170 ml deCH2CI2 é adicionada uma solução de 508 mg (12,7 mmol) de NaOH (Fluka,Buchs, Suíça) em 85 ml de H20. A mistura de reação é agitada durante 2dias e 900 mg (6,35 mmol) de iodometano e 254 mg (6,35 mmol) de NaOHem 5 ml de H20 são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 1dia a temperatura ambiente. Depois deste tempo, a reação é extinguida comH20 e extraída com CH2CI2 (2x). A camada orgânica é lavada com salmou-ra, secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada a vácuo para produzir o com-posto título como um sólido bege. ES-MS: 421, 423 (M + H)+, padrão Br;HPLC analítico: tret = 3,15 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 1) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no exemplo 1 por reação de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo(Exemplo 1i), com o ácido borônico apropriado:
Exemplo 2: ácido 3-piridinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça),
Exemplo 3: ácido 4-metóxi-3-piridilborônico (Frontier Scienti-fic, Logan, E.U.A.),
Exemplo 4: éster de pinecol de ácido 3-metoxipiridina-5-- borônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.)
Exemplo 5: Éster de terc-butila de ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina-1-carboxílico (CB Research &Development, New castle, E.U.A.)
Exemplo 6: 1 -Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina (Oakwood Products, West Columbia, E.U.A.),
Exemplo 7: ácido 3-quinolinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça),
Exemplo 8: ácido 2-fluoroquinolina-3-borônico (Lancaster,Morecambe, REINO UNIDO),
Exemplo 9: ácido 6-quinolinaborônico (Asychem, Durham,E.U.A.),
Exemplo 10: ácido 5-quinolinaborônico (Asychem, Durham,E.U.A.), e
Exemplo 11: hidrocloreto de ácido 6-benzopirazinaborônico(Asychem, Durham, E.U.A.)
Tabela 1
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 2) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-(4-amino-fenil)-2-etil-butironitrilo(Exemplo 12a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 2
<table>table see original document page 62</column></row><table>
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 1e empregando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) noExemplo 1d. Composto título: ES-MS: 189 (M + H)+, padrão Br; HPLC analí-tico: W = 2,50 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 3) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 14a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 3
<table>table see original document page 62</column></row><table>Exemplo 14a
1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
650 mg (2,9 mmol) de 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona(Exemplo 14b) e 65 mg de Pd/C a 10% são agitados em 15 ml de Me-OH/THF (1:1) sob 1,1 bar de H2 durante 2 horas a temperatura ambiente.
Após a conclusão da reação o catalisador é filtrado e o filtrado é evaporadoa vácuo para produzir o composto título como um sólido quase branco. ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,91 minutos (Grad 1).
Exemplo 14b
1 -(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-plrrolidin-2-ona
A 468 mg (5,5 mmol) de 2-pirrolidona (Fluka, Buchs, Suíça) em10 ml de DMF a 0°C são adicionados 240 mg (5,5 mmol) de 55% de NaHem óleo. A mistura de reação é agitada durante 30 minutos a 0°C e durante30 minutos a temperatura ambiente. Depois deste tempo, 795 mg (5 mmol)de 3,4-difluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) são adicionados e a mis-tura de reação é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A misturade reação é extinguida com HCI aquoso a 1 M e extraída com EtOAc (2x).
As camadas orgânicas são lavadas com NaHCÜ3 aquoso saturado e comsalmoura (3x), secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo épurificado através de cromatografia flash em sílica gel (hexano-EtOAc 5:1 a1:3) para produzir o composto título como um sólido. ES-MS: 225 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 2,99 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 4) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona(Exemplo 16a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 4
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 16a
1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 14a iniciando com 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Acros,Basel, Suíça). Composto título: ES-MS: 177 (M+H)+; HPLC analítico: tret =2,71 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 5) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-fluoro-N1,N1-bis-(2-metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina (Exemplo 18a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 5
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 18a
2-Fluoro-N1 ,N1 -bis-(2-metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 14a iniciando com (2-fluoro-4-nitro-fenil)-bis-(2-metóxi-etil)-amina (Exemplo 18b). Composto título: ES-MS: 243 (M+H)+; HPLC analítico:tret= 1,98 minutos (Grad 1).Exemplo 18b
(2-FI uoro-4-n itro-f e n i l)-bis-(2-metóxi-eti l)-a mina
1,13 g (7,1 mmol) de 3,4-difluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs,Suíça), 1,04 g (7,81 mmol) de bis(2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suíça) e1,96 g (14,2 mmol) de K2C03 em 7 ml de DMSO são agitados durante 1,5horas a temperatura ambiente e em seguida aquecidos a 80°C durante 4horas. A mistura de reação é extinguida com H20 e extraída com EtOAc(2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura (3x), secada sobreMgS04, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado através de cromatogra-fia flash em sílica gel (hexano-EtOAc 6:1 a 5:1) para produzir o compostotítulo como um óleo amarelo. ES-MS: 273 (M+H)+.
Os compostos seguintes (Tabela 6) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com N,N-bis-(2-metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina (Exemplo 20a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 6
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 20a
N,N-bis-(2-metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina
O composto título é obtido de uma maneira similar como no E-xemplo 18b iniciando com 4-fluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça).Composto título: ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 1,94 minutos(Gradl).
Os compostos seguintes (Tabela 7) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suí-ça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 7
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 8) são preparados de uma- maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suí-ça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 8
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 9) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-toluídina (Fluka, Buchs, Suíça), ecom o ácido borônico apropriado:
Tabela 9
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 10) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-etilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça),e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 10
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 11) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-trifluorometilanilina (Fluka, Bu-chs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 11
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 12) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 4-fluoro-2-metilanilina (Aldrich, Bu-chs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 12
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 13) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-cloro-4-fluoroanilina (Aldrich, Bu-chs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 13
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 14) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suí-ça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 14
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 15) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 3-trifluorometilanilina (Fluka, Bu-chs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 15
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 16) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 4-metoximetilanilina (Exemplo38a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 16
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 40a
4-Metoximetilanilina
O composto título é conhecido na literatura (descrita em Journalof Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, p. 955). Composto título: ES-MS:138 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 1,76 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 17) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenilamina(Exemplo 42a), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 17
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 42a
2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenilamina
2 g de (13,2 mmol) de 4-(2-metóxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42b)e 1,85 g (13,9 mmol) de N-clorosucinimida (Aldrich, Buchs, Suíça) em 26 mlde isopropanol são agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura de reação é evaporada até a secura e o resíduo é levado em EtOAc.
As camadas orgânicas são lavadas com NaHC03 aquoso saturado (2x), se-cadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado atravésde cromatografia flash em sílica gel (hexano-EtOAc 5:1 a 2:1) para produziro composto título como um óleo. ES-MS: 186 (M + H)+; HPLC analítico: tret =2,42 minutos (Grad 1).
Exemplo 42b
4-(2-Metóxi-etil)-fenilamina
O composto título é conhecido na literatura (descrita em Syn-thetc Communications, 1985, 15, p. 1131). Composto título: ES-MS: 152 (M+ H)+; HPLC analítico: tret= 1,84 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 18) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 4-(2-metóxi-etil)-fenilamina (Exem-plo 42b), e com o ácido borônico apropriado:
Tabela 18
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Os compostos seguintes (Tabela 19) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 46a) com o ácido borônico apropriado:
Tabela 19
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 46a
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
880 mg (2,09 mmol) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1i) e 696 mg(2,3 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (Aldrich, Buchs, Suíça) em 40 ml deCH2CI2 são agitados a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura dereação é extinguida com Na2C03 aquoso a 10% e extraída com CH2CI2 (2x).As camadas orgânicas são lavadas com Na2C03 aquoso a 10% e com sal-moura, secadas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduo é trituradoem EtOAc
quente, em seguida resfriado a -18°C e filtrado para produzir o compostotítulo como um sólido amarelo. ES-MS: 437, 439 (M + H)\ padrão Br; HPLCanalítico: tret= 3,45 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 20) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Exemplo 48a), e o ácido borônico requerido:
Tabela 20
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 48a
6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 1c iniciando de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzóico (ES-MS: 232, 234 M-H, padrão Br; síntese descrita em Macromo-lecules, 1997, 30, p. 1964). Composto título: HPLC analítico: tret= 4,07 minutos (Grad 1).Exemplo 50
N-Metil-N-r4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazor4.5-clquinolin-1-il)-fenill-metanossulfonamida
62 mg (0,128 mmol) de éster de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 50a) são tratados com 2,5 ml de HCI a 1 M em dioxanoa temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida a solução é evapora-da até a secura. O resíduo é produzido em 2 ml de CH2CI2 junto com 414 ul(5,13 mmol) de piridina e 66 mg (0,579 mmol) de mesilcloreto (Fluka, Buchs,Suíça). A solução é agitada a temperatura ambiente durante 17,5 horas, eem seguida 15 mg (0,129 mmol) de mesilcloreto são adicionados e a mistu-ra de reação é agitada a temperatura ambiente durante 5,5 horas. A reaçãoé extinguido com NaHC03 aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). Ascamadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, fil-tradas e evaporadas. O resido é purificado através de HPLC preparativa pa-ra produzir o composto título como um sólido amarelado. ES-MS: 460 (M +H)+; HPLC analítico: tret= 2,25 minutos (Grad 1).
Exemplo 50a
Ester de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (E-xemplo 1c) com éster de terc-butila de ácido (4-amino-fenil)-carbâmico (Flu-ka, Buchs, Suíça) e empregando ácido 3-pirineborônico (Aldrich, Buchs, Su-íça). Composto título: ES-MS: 482 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,77 minutos (Grad 1).
Exemplo 51
Éster de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-carbâmico
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 50 empregando ácido 3-quinolinaborônico (Aldrich, Bu-chs, Suíça). Composto título: ES-MS: 510 (M + H)+; HPLC analítico: tret =2,65 minutos (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 21) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 50 empregando cloreto deetansulfonila (Fluka, Buchs, Suíça) e com o ácido borônico apropriado.Tabela 21
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Os compostos seguintes (Tabela 22) são preparados de umamaneira similar tal como descrito no Exemplo 50 empregando éster de terc-butila de ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 496 (M + H)+; HPLC analítico: tret =2,88 minutos (Grad 1)) ou éster de terc-butila de ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS:546 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 1)), respectivamente.
Tabela 22
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 56
2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 1 por reação de 2-[4-(8-bromo-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1h) com iodo-etano (Fluka, Buchs, Suíça) e empregando ácido 3-piridinaborônico. ES-MS:434 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,55 minutos (Grad 1).
Exemplo 57
1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-N-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 1 empregando 3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 57a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título:ES-MS: 583,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,12 minutos (Grad 2).
Exemplo 57a
3-Fluoro-4-(4-metanossulfonll-piperazin-1-il)-fenilamina
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 14a empregando 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-4-metanossulfonil-piperazina (Exemplo 57b). Composto título: ES-MS: 274,3(M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,50 minutos (Grad 2).
Exemplo 57b
1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-4-metanossulfonil-piperazina
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 18b empregando 1-metanossulfonil-piperazina (Chem-Bridge Corporation, San Diego, E.U.A.). Composto título: ES-MS: 304,3(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,94 minutos (Grad 2).
Exemplo 58
1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é preparado de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 57 empregando 3-piridinaborônico. Composto título:ES-MS: 533,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,75 minutos (Grad 2).
Exemplo 59
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaO composto título é preparado de uma maneira similar descritano Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 59a) e ácido 3-quinolinaborônico. Aremoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila é realizada empre-gando-se HCI a 4 N em dioxano seguindo protocolos conhecidos na técnica(The peptides, Vol. 3; ed. Edhard Gross e Johannes Meienhofer, AcademicPress, Nova Iorque). Composto título: ES-MS: 505,4 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret = 3,63 minutos (Grad 2).
Exemplo 59a
éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 14aempregando éster de terc-butila de ácido 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 59b). Composto título: ES-MS: 296,3 (M+H)+; HPLCanalítico: tret= 4,18 minutos (Grad 2).
Exemplo 59b
éster de terc-butila de ácido 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 18bempregando éster de terc-butila de ácido piperazina-1 -carboxílico (Aldrich,Buchs, Suíça) e conduzindo a reação a temperatura ambiente. Compostotítulo: ES-MS: 326,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,84 minutos (Grad 2).
Exemplo 60
1 -(3-Fluoro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 59empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 455,4(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,39 minutos (Grad 2).
Exemplo 61
3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo1 empregando 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (Acros, Morris Plains, No-va Jersey, E.U.A.) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS:
501,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 62
3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 61 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 451,3 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,49 minutos (Grad 2).
Exemplo 63
1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (Exemplo 63a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título:
ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 63a
(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
5 ml de N-metilpiperazina são adicionados a uma solução de600 mg (1,5 mmol) de (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-amina (Exemplo 63b) em 2 ml de DMSO. A reação é aquecida a 180 °C du-rante 1 hora em um forno de microonda (Emrys Optimizer, Personal Chemis-try). Depois deste tempo, a solução é concentrada até a secura e o compos-to cru é purificado através de MPLC preparativa. Composto título: ES-MS:
476,3, 478,3, 480,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,28 minutos (Grad 2).
Exemplo 63b
(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-amina
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1f em-pregando 2-cloro-4-fluoro-fenilamina (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto títu-lo: ES-MS: 396,1, 398,1, 400,1 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 5,69 minutos(Grad 2).Exemplo 64
1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 63 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 485,3 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 65
1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-f enil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 65a) e ácido3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 536,4 (M+H)+; HPLC analítico:tret = 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 65a
3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamina
298 mg (0,92 mmol) de éster de terc-butila de ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65b) são dissolvidos em 5ml de HCI a 4 N em dioxano. A solução é agitada durante 4 horas a 50 °C, edepois deste tempo água é adicionada e o pH é ajustado para 8 com NaH-CO3. A suspensão é extraída com n-butanol. A fase orgânica é lavada comágua, secada sobre MgS04 e evaporada até a secura para fornecer o com-posto título. Composto título: ES-MS: 226,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret =3,09 minutos (Grad 2).
Exemplo 65b
éster de terc-butila de ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbâmico
583 mg (2 mmol) de éster de terc-butila de ácido [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65c) são dissolvidos em 10 ml deisopropanol e 286 mg (2,1 mmol) de N-clorossucinimida são adicionados. Asolução é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e 100 ml de águasão adicionados. A suspensão é extraída com EtOAc e a fase orgânica élavada com água, secada sobre MgS04 e evaporada até a secura. O resí-duo é purificado por MPLC para fornecer o composto título. Composto título:ES-MS: 326,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 65c
Ester de terc-butila de ácido [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbâmico
478 mg (2,5 mmol) de 4-(4-metilpiperazino)anilina (Acros, NovaJersey, E.U.A.) são dissolvidos em 10 ml de THF e 0,67 ml (3 mmol) deBoc20 e 0,49 ml (3,5 ml) de trietilamina são adicionados. Depois de agitardurante 16 horas a temperatura ambiente, a solução é evaporada até a se-cura e o resíduo é dissolvido em 100 ml de EtOAc. A suspensão é lavadacom água, secada sobre MgS04 e evaporada até a secura para fornecer ocomposto título. Composto título: ES-MS: 292,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,15 minutos (Grad 2).
Exemplo 66
1 -[3-Cloro-4-(4-metll-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dlidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 485,4 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 3,53 minutos (Grad 2).
Exemplo 671 -(4-lmidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamina (Exemplo 68a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 483,4 (M+H)+; HPLC analítico:W = 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 67a
4-lmidazol-1-il-2-metil-fenilamina
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/bempregando 5-fluoro-2-nitrotolueno (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1H-pirazol(Fluka, Buchs, Suíça). Composto título: ES-MS: 174,2 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret = 3,20 minutos (Grad 2).
Exemplo 681 -(4-lmidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 67 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 433,3 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,46 minutos (Grad 2).
Exemplo 69
3- metil-1 -(4-pirazol-1 -il-f enll)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-pirazol-1-il-fenilamina (Exemplo 69a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 469,4 (M+H)+; HPLC analítico:tret= 4,18 minutos (Grad 2).
Exemplo 69a
4- Pirazol-1 -il-fenilamina
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/bempregando 1-fluoro-4-nitro-benzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e 1H-pirazol(Fluka, Buchs, Suíça). Composto título: ES-MS: 160,2 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 70
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 69 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 419,3 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 71
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-f enil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina (Exemplo 71a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 470,3 (M+H)+; HPLC analítico:tret= 3,99 minutos (Grad 2).
Exemplo 71a4-[1,2,4]Ttriazol-1 -il-fenilamina
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/bempregando 1-fluoro-4-nitro-benzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol(Fluka, Buchs, Suíça). Composto título: ES-MS:161,2 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret= 3,29 minutos (Grad 2).
Exemplo 72
3-MetJI-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 71 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 420,3 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 73
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 73a)e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 569,5 (M+H)+; HPLCanalítico: tret= 4,08 minutos (Grad 2).
Exemplo 73a
4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trlf luorometil-fenilamina
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/bempregando 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça) e N-metilpirezarina. Composto título: ES-MS: 260,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret =3,59 minutos (Grad 2).
Exemplo 74
3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trif luorometil-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 73 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 519,4 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 75
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-ll-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dildro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 75a) e ácido 3-quinolinaborônico e a remoção do grupode proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descri-to no Exemplo 59. Composto título: ES-MS: 521,4 (M+H)+; HPLC analítico:tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 75a
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1e em-pregando éster de terc-butila de ácido 2-cloro-4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 75b) como material de partida. Composto título: ES-MS: 312,2, 314,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 75b
Éster de terc-butila de ácido 2-cloro-4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A uma solução de 1,25 g (4 mmol) de éster de terc-butila de áci-do 4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 75c) em 10 ml de iso-propanol são adicionados 0,72 g (4,2 mmol) de N-clorossucinimida. A solu-ção é agitada durante 6 horas a 50° C. Depois deste tempo, a solução é e-vaporada até a secura e o resíduo é dissolvido em 100 ml de EtOAc. A solu-ção é extraída com água, secada sobre MgS04 e evaporada até a securapara fornecer o composto título: ES-MS: 342,2, 344,2 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret= 5,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 75c
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A uma solução de 0,45 ml (4 mmol) de 4-fluoronitrobenzo (Aldri-ch, Buchs, Suíça) em 10 ml de DMSO são adicionados 1,12 g (6 mmol) deéster de terc-butila de ácido piperazina-1 -carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça)e 1,1 g (8 mmol) de K2C03. A suspensão é agitada durante 1 hora a 100 °C.Depois deste tempo, 100 ml de AcOEt são adicionados e a suspensão éextraída com água. A solução orgânica é secada sobre MgS04 e evaporadaaté a secura para fornecer o composto título: ES-MS: 307,3 (M+H)+; HPLCanalítico: tret= 5,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 76
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 471,3 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 77
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -ll-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico, Composto título: ES-MS: 501,4(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,76 minutos (Grad 2).
Exemplo 78
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(5-metóxi-pirldin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando 3-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina(Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto título: ES-MS: 501,4 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 3,55 minutos (Grad 2).
Exemplo 79
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-[4-(4-metil-piperazln-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 73 em-pregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 549,2(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,89 minutos (Grad 2).
Exemplo 80
8-(5-Metóxi-plridln-3-ll)-3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 73 em-pregando ácido 3-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 549,2(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,67 minutos (Grad 2).
Exemplo 81
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-lMl)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 63 em-pregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 515,4(M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,73 minutos (Grad 2).
Exemplo 82
1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolln-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 63 em-pregando 3-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina.Composto título: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,58 minutos(Grad 2).
Exemplo 83
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metll-8-quinoxalín-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando HCI de ácido benzopirazina-5-borônico (Asymchem, Durham, NC,E.U.A.). Composto título: ES-MS: 522,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,70minutos (Grad 2).
Exemplo 84
3-Metil-1-(4-plperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 84a). Composto título: ES-MS: 555,0(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,86 minutos (Grad 2).
Exemplo 84a
éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílicoO composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1e em-pregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 84b) como material de partida. Compostotítulo: ES-MS: 346,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,95 minutos (Grad 2).
Exemplo 84b
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75cempregando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno como material de parti-da. Composto título: ES-MS: 375,3 (M-H) -.
Exemplo 85
3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 505,4 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 86
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 535,4(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 87
8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-plperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina.Composto título: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,71 minutos(Grad 2).
Exemplo 88
3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaO composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando HCI de ácido benzopirazina-5-borônico. Composto título: ES-MS:556,0 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,92 minutos (Grad 2).
Exemplo 89
1 -[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 89a) e ácido 3-piridinaborônico e aremoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira simi-lar tal como descrito no Exemplo 59. Composto título: ES-MS: 499 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 2,24 minutos (Grad 1).
Exemplo 89a
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1e iniciando com éster de terc-butila de ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 89b). Compostotítulo: ES-MS: 340 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,35 minutos (Grad 1).
Exemplo 89b
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico
983 mg (3,64 mmol) de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-3,5-c/s-dimetil-piperazina (Exemplo 89c), 1,59 g (7,29 mmol) Boc-anidrido (Fluka, Buchs,Suíça) em 5 ml de THF e 5,47 ml (5,47 mmol) K2C03 aquoso a 1 M são agi-tados a temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação é ex-tinguida com salmoura e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicascombinadas são lavadas com HCI aquoso a 1 M, com salmoura, secadassobre MgSC"4, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através decromatografia flash (CH2CI2-MeOH 1:0 a 39:1) para produzir o compostotítulo como um sólido rosado. ES-MS: 370 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,73minutos (Grad 1).Exemplo 89c
1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3,5-c/s-dimetil-piperazina
1,0 g (5,21 mmol) de 3,4-dicloronitrobenzeno (Fluka, Buchs, Su-íça), 624 mg (5,47 mmol) de c/s-2,6-dimetilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça)e 580 mg (5,73 mmol) de trietilamina em 20 ml de EtOH são aquecidos emum forno de microonda a 170°C durante 6 horas e 180°C durante 2 horas. Amistura de reação é evaporada até a secura e em seguida levada em EtO-Ac. As camadas orgânicas são com HCI(5x) aquoso a 1 M e as camadasaquosas combinadas são basificadas com NaHC03 e extraídas com CH2CI2(3x), lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadasaté a secura para produzir o composto título como um sólido amarelo. ES-MS: 270 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,72 minutos (Grad 1).
Exemplo 90
1 -[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 89 empregando ácido 3-quinolinaborônico e remoção dogrupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 59. Composto título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret = 2,60 minutos (Grad 1).
Exemplo 91
1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamina(Zerenex, Greater Manchester, REINO UNIDO) e ácido 3-piridinaborônico.Composto título: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,24 minutos(Grad 1).
Exemplo 92 1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazln-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-ll-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamina(Zerenex, Greater Manchester, REINO UNIDO) e ácido 3-quinolinaborônico.Composto título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,58 minutos(Grad 1).
Exemplo 93
1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 513 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,32 minutos (Grad 1).
Exemplo 93a
3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1e empregando 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-4-isopropil-piperazina (Exemplo 93b). Composto título: ES-MS: 254 (M+H)+; HPLC ana-lítico: tret= 1,80 minutos (Grad 1).
Exemplo 93b
1 -(2-Cloro-4-nitro-fenil)-4-isopropil-piperazina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 89c empregando N-isopropilpiperazina (Aldrich, Buchs,Suíça). Composto título: ES-MS: 284 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,76 mi-nutos (Grad 1).
Exemplo 94
1 -[3-Cloro-4-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,68 minutos (Grad 1).
Exemplo 95
1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 95a) eácido 3-piridinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59.Composto título: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,37 minutos(Grad 1).
Exemplo 95a
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1 -carboxílico
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1e iniciando com éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 95b).
Composto título: ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,79 minutos(Grad 1).
Exemplo 95b
Éster de terc-butila de ácido cis-2,6-dimetil-4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 89b iniciando com c/s-3,5-Dimetil-1 -(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo 89c). Composto título: ES-MS: 404 (M+H)+; HPLCanalítico: tret= 4,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 95c
c/s-3,5-Dimetil-1-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 18b iniciando com c/s-2,6-dimetilpiperazina (Aldrich, Bu-chs, Suíça) e 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça). Com-posto título: ES-MS: 304 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,89 minutos (Grad1).
Exemplo 96
1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 95a) eácido 3-quinolinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59.Composto título: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,71 minutos(Grad 1).
Exemplo 97
1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trif luorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,38 minutos (Grad 1).
Exemplo 97a
4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 95a/c empregando N-etilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça).Composto título: ES-MS: 274 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,01 minutos(Grad 1).
Exemplo 98
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,73 minutos (Grad 1).
Exemplo 99
1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trif luorometil-fenil]-3-metil-8-pirldin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 547 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,45 minutos (Grad 1).
Exemplo 99a
5 4-(4-lsopropil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 95a/c empregando N-isopropilpiperazina (Aldrich, Buchs,Suíça). Composto título: ES-MS: 288 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,17 mi-nutos (Grad 1).
Exemplo 100
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 597 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,82 minutos (Grad 1).
Exemplo 101
3-Metil-8-(6-piperazin-1 -il-plrldin-3-ll)-1 -(3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça)e éster de terc-butila de ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina-1-carboxílico (CB Research & Development, Newcastle, E.LLA.) e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila deuma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto título: ES-MS: 505 (M+H)+; HPLC analítico: tre,= 2,47 minutos (Grad 1).
Exemplo 102
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça)e ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico (Lancaster, Morecambe, REINO UNI-DO). Composto título: ES-MS: 451 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,28 minu-tos (Grad 1).
Exemplo 103
8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça)e hidrocloreto de ácido 6-benzopirazinaborônico (Asychem, Durham,E.U.A.). Composto título: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,15 minutos (Grad 1).
Exemplo 104
1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-imidazol-1-il-fenilamina (Exemplo104a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 453 (M+H)+; H-PLC analítico: tret= 2,09 minutos (Grad 1).
Exemplo 104a
3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1e iniciando com 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-1H-imidazol (E-xemplo 104b). Composto título: ES-MS: 194 (M+H)+; HPLC analítico: tret =1,84 minutos (Grad 1).
Exemplo 104b
1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-1H-imldazol
1,0 g (5,21 mmol) de 3,4-dicloronitrobenzeno (Fluka, Buchs, Su-íça), 532 mg (7,81 mmol) de imidazol (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,35 g (10,4mmol) de base de Hünig em 4 ml de DMA 7 são aquecidos em um forno demicroonda a 180°C durante 1 hora e 40 minutos. A mistura de reação é ex-tinguida com NaHCÜ3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). As ca-madas orgânicas são lavadas com NaHC03 aquoso saturado (3x), comsalmoura, secada sobre MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo é purificadoatravés de cromatografia flash em sílica gel (CH2CI2-MeOH 1:0 a 93:7) paraproduzir o composto título como um óleo. ES-MS: 224 (M + H)+; HPLC analí-tico: tret= 2,11 minutos (Grad 1).
Exemplo 105
1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-imidazol-1-il-fenilamina (Exemplo104a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 503 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 106
2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quJnolin-3-il-2-tioxo-2,3-dildro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo
100 mg (0,213 mmol) de 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Exemplo 7) e 95mg (0,234 mmol) de reagente de Lawesson (Fluka, Buchs, Suíça) em 1 mlde dioxano são aquecidos a 100°C durante 96 horas. A mistura de reação éextinguida com NaHCG-3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). Ascamadas orgânicas são lavadas com NaHC03 aquoso saturado, secadassobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através deHPLC preparativa para fornecer o composto título como um sólido quasebranco. ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 1).Exemplo 107
2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando ácido 2-metil-4-piridilborônico (Asymchem,Durham, E.U.A.). Composto título: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítico: tret =2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 108
5-{1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrilo0 composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto títu-lo: ES-MS: 445,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 109
2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
110 mg (0,182 mmol) de 2-{4-[4-(4-metóxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo (Exemplo 109a) em 1,1 ml de TFA são agitados a temperaturaambiente durante 24 horas e em seguida a 35°C durante 5 horas. A misturade reação é purificada através de HPLC preparativa para fornecer o com-posto título como um sólido quase branco. ES-MS: 485 (M + H)+; HPLC ana-lítico: tret= 2,86 minutos (Grad 1).
Exemplo 109a
2-{4-[4-(4-Metóxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo
100 mg (0,198 mmol) de 2-[4-(4-cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo109b), 27 mg (0,278 mmol) de terc-butanolato de sódio, 11 mg (0,02 mmol)de catalisador de SK-CC01-A e 33 mg (0,238 mmol) de 4-metoxibenzilaminaem 0,4 ml de tolueno de degaseificado sob argônio são aquecidos a 100°Cdurante 22 horas. A mistura de reação é extinguida com NaHC03 aquososaturado e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadascom NaHC03 aquoso saturado, secadas sobre Na2S04, filtradas e evapora-das para fornecer o composto título como um sólido marrom cru. ES-MS:605 (M + H)+; HPLC analítico: tret = 3,29 minutos (Grad 1).
Exemplo 109b
2-[4-(4-Cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dlidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
1 g (2,06 mmol) de 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Exemplo 109c) e948 mg (6,18 mmol) de POCI3 em 25 ml de tolueno são aquecidos a 100°Cdurante 5 horas. São adicionados 948 mg (6,18 mmol) de POCI3 e a misturade reação é aquecida a 100°C durante 15,5 horas. A mistura de reação éextinguida com NaHC03 aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). Ascamadas orgânicas são lavadas com NaHC03 aquoso saturado, salmoura,secadas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas para fornecer o compostotítulo cru. ES-MS: 504 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,56 minutos (Grad 1).
Exemplo 109c
2- Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 109d) e ácido
3- quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítico:tret= 3,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 109d
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
2 g (4,75 mmol) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 1i) e 1,58 g(5,22 mmol) ácido 3-cloroperbenzóico em 90 ml de CH2CI2 são agitados atemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é lavada comNa2C03 aquoso a 10% e salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e eva-poradas. O sólido é triturado em acetato de etila para fornecer o compostotítulo cru. ES-MS: 337, 339 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítico: tret= 3,47minutos (Grad 1).
Exemplo 110
1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-plridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolln-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 1-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo(Exemplo 110a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 418(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,82 minutos (Grad 2).
Exemplo 110a
1-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
750 mg (4 mmol) de ácido 4-(1-ciano-ciclopropil)-benzóico (E-xemplo 110b) em 20 ml de tert-butanol são agitados na presença de 0,86 ml(4 mmol) de azida de difenilfosforila (DPPA, Fluka, Buchs, Suíça) e 0,59 ml(4 mmol) de trietilamina a 95°C durante 3 horas. São adicionados 0,43 ml (2mmol) de DPPA e 0,29 ml (2 mmol) de trietilamina e a mistura de reação éagitada a 95°C durante 30 minutos. A mistura de reação é evaporada até asecura e em seguida é extraída em EtOAc e lavada com H20, secada sobreNa2S04, filtrada e evaporada. O sólido é separado através de cromatografiaflash (CH2Cl2-MeOH 99:1). O composto purificado é tratado em 5 ml de HCIa 4 M em dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. O produto des-protegido cru é purificado através de cromatografia flash (CH2CI2-MeOH98:2). O produto é triturado em MeOH para produzir o composto título. H-PLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 110b
Ácido 4-(1 -ciano-ciclopropil)-benzóico
A 2 g (12,4 mmol) de ácido 4-(cianometil)benzóico (Ubichem,Eastleigh, REINO UNIDO) e 10,9 ml (124 mmol) de 1,2-dibromoetano (Flu-ka, Buchs, Suíça) resfriados a 0°C com um banho de gelo é adicionado umasolução de 14,4 g (62 mmol) de cloreto de benziltrietilamônio em 50 ml deNaOH aquoso a 8 M. A mistura de reação é agitada durante noite a tempe-ratura ambiente e em seguida é acidificada para pH 1 - 2 com HCI aquoso a6 M e é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H20 (2x) eevaporada até a secura. O sólido é triturado em MeOH para fornecer ocomposto título cru. ES-MS: 186 (M - H)"; HPLC analítico: tret = 4,43 minutos(Grad 2).
Exemplo 111
1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolln-3-il-2,3-dildro-imidazo[4,5-c]quinolln-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 1-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo(Exemplo 110a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 468(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,14 minutos (Grad 2).
Exemplo 112
1-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando 1-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo(Exemplo 110a) e ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 448,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 113
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 em-pregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 515(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,83 minutos (Grad 2).
Exemplo 114
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxl-pirldin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 em-pregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.Composto título: ES-MS: 515,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,60 minutos(Grad 2).
Exemplo 115
1-[3-Cloro-4-(4-metil-plperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 em-pregando hidrocloreto de ácido 6-benzopirazineborônico. Composto título:ES-MS: 536,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 116
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-f enil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaO composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando ácido 2-metóxi-5-pirimidineborônico (Frontier Scientific, Logan,E.U.A.). Composto título: ES-MS: 502 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 mi-nutos (Grad 1).
Exemplo 117
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando ácido 5-pirimidineborônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.).
Composto título: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,26 minutos(Grad 1).
Exemplo 118
1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenll)-3-metil-8-(2-metil-pirldin-4-il)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 em-pregando ácido 2-picolina-4-borônico. Composto título: ES-MS: 485 (M+H)+;HPLC analítico: tret= 2,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 119
1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-ll)-fenil]-8-(6-metóxl-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 89 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e a re-moção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similartal como descrito no Exemplo 59. Composto título: ES-MS: 529 (M+H)+; H-PLC analítico: tret = 2,66 minutos (Grad 1).
Exemplo 120
1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazín-1-ll)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 89 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59.Composto título: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,40 minutos(GracM).
Exemplo 121
1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 95a) eácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59.Composto título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,76 minutos(GracM).
Exemplo 122
1-[4-(c/s-3,5-DimetM-piperazin-1-il)-3-trlfluorometll-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 95a) e 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e remoção dogrupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal comodescrito no Exemplo 59. Composto título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analíti-co: tret = 2,50 minutos (Grad 1).
Exemplo 123
8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS: 536,5(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 124
3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando ácido 5-pirimidineborônico. Composto título: ES-MS: 506 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 3,66 minutos (Grad 2).Exemplo 125
5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-2,3-diidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Com-posto título: ES-MS: 530,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,89 minutos (Grad 2).
Exemplo 126
3-Metil-8-(2-metil-plridin-4-il)-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trif luorometil-fenll)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando ácido 2-metil-4-piridilborônico. Composto título: ES-MS: 519(M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,63 minutos (Grad 2).
Exemplo 127
8-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trif luorometil-feni!)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 em-pregando ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça). Compostotítulo: ES-MS: 564 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,68 minutos (Grad 1).
Exemplo 128
3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometilfenilamina (Exemplo 128a).Composto título: ES-MS: 488 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,72 minutos
(Grad 2).
Exemplo 128a
4-[1,2,4]Trlazol-1 -il-3-trif luorometil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar como Exem-plo 71a empregando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (Aldrich, Buchs,Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto título: ES-MS: 229(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,14 minutos (Grad 2).
Exemplo 129
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 538(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,03 minutos (Grad 2).
Exemplo 130
8-(6-Metóxl-piridin-3-ll)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -ll-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS:518 (M+H)+; HPLC analítico: tre{= 4,25 minutos (Grad 2).
Exemplo 131
8-(5-Metóxi-plridln-3-ll)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Composto título: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,85 minutos(Grad 2).
Exemplo 132
5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Composto título: ES-MS: 513,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 4,21 minutos(Grad 2).
Exemplo 133
8-(6-Fluoro-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 2-fluoro-5-piridinaborônico (Frontier Scientific, Logan,E.U.A.). Composto título: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,19 mi-nutos (Grad 2).
Exemplo 134
• 5 S^.e-Dimetóxi-piridin-S-iO-S-metil-l^-tl^^ltriazol-l-il-S-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 2,6-dimetóxi-3-piridinaborônico (Lancaster, Morecambe,REINO UNIDO). Composto título: ES-MS: 548,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 4,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 135
3-Metil-8-pirimidin-5-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 5-pirimidinaborônico. Composto título: ES-MS: 489,6(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 136
8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS:519 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,12 minutos (Grad 2).
Exemplo 137
8-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 128empregando ácido 2,4-dimetóxi-5-piridinaborônico (Frontier Scientific, Lo-gan, E.U.A.). Composto título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítico: tret =4,19 minutos (Grad 2).
Exemplo 138
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenll)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaO composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 137a). Compostotítulo: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,92 minutos (Grad 2).
Exemplo 138a
4-Pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar como o E-xemplo 71a empregando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (Aldrich,Buchs, Suíça) e pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto título: ES-MS: 228(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 139
3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 138empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 537(M+H)+; HPLC analítico: tret = 4,29 minutos (Grad 2).
Exemplo 140
8-(6-Metóxi-plridin-3-ll)-3-metil-1 -(4-plrazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 138empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS:517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,57 minutos (Grad 2).
Exemplo 141
8-(5-Metóxl-piridin-3-ll)-3-metil-1 -(4-plrazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 138empregando 3-metóxi-5-(4,4,5)5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.Composto título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 4,07 minutos(Grad 2).
Exemplo 142
1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-3-metll-8-piridin-3-ll-1,3-dildro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 iniciando com 3-cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina (E-xemplo 142a). Composto título: ES-MS: 454 (M+H)+; HPLC analítico: tret =2,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 142a
3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 104a/b iniciando com 1,2,4-triazole. Composto título: ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,09 minutos (Grad 1).
Exemplo 143
1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 142 iniciando com ácido 3-quinolinaborônico. Compostotítulo: ES-MS: 504 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,67 minutos (Grad 1).
Exemplo 144
1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 em-pregando 4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 144a). Compostotítulo: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 144a
4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar como o E-xemplo 138a empregando imidazol. Composto título: ES-MS: 228 (M+H)+;HPLC analítico: tret = 3,73 minutos (Grad 2).
Exemplo 145
1 -(4-lmidazol-1 -ll-3-trif luorometll-fenll)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 144empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 537(M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,83 minutos (Grad 2).
Exemplo 1461-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 144empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto título: ES-MS:517 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,90 minutos (Grad 2).
Exemplo 147
1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 144empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.Composto título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 3,64 minutos(Grad 2).
Exemplo 148
3- Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenil)-1,3-dlidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 iniciando com 4-[1,2,4]Triazol-1-ilmetil-fenilamina (Exem-plo 148a). Composto título: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítico: tret = 2,13minutos (Grad 1).
Exemplo 148a
4- [1,2,4]Triazol-1-ilmetil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1e iniciando com 1-(4-nitro-benzil)-1H-[1,2,4]triazol (Exem-plo 148b). Composto título: ES-MS: 175 (M+H)+; HPLC analítico: tret= minu-tos (Grad 2).
Exemplo 148b
1 -(4-Nitro-benzil)-1 H-[1,2,4]triazol
1,0 g (4,63 mmol) de brometo de 4-nitrobenzila (Fluka, Buchs,Suíça), 799 mg (11,6 mmol) de 1,2,4-triazol e 0,692 mL (4,63 mmol) de 1,5-diazabiciclo[5,4,0]-5-undeceno (Fluka, Buchs, Suíça) em 10 ml de CH2CI2são agitados a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de rea-ção é extinguida com NaHC03 aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x).As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04,filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através de cromatografia flash(CH2CI2-MeOH 49:1 a 19:1) para produzir o composto título como um sólidoamarelo claro. ES-MS: 205 (M + H)+; HPLC analítico: tret = 2,54 minutos(GracM).
Exemplo 149
3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 148empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 484(M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,49 minutos (Grad 1).
Exemplo 150
1 -(4-lmldazol-1 -ilmetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 1 iniciando com 4-imidazol-1-ilmetil-fenilamina (Exemplo150a). Composto título: ES-MS: 433 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,96 minu-tos (Grad 1).
Exemplo 150a
4-lmidazol-1 -ilmetil-fenilamina
O composto título é obtido de uma maneira similar tal como des-crito no Exemplo 147a/b iniciando com imidazol. Composto título: ES-MS:174 (M+H)+; HPLC analítico: tret= minutos (Grad 2).
Exemplo 151
1 -(4-lmidazol-1 -ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto título é obtido tal como descrito no Exemplo 150empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto título: ES-MS: 483(M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,33 minutos (Grad 1).
Exemplo 152
Os seguintes sais de ácidos 4-toluenossulfônico são preparadosem uma relação estequiométrica de 1:1 seguindo condições de reação pa-drões em analogia aos ou de acordo com os métodos que são conhecidosna técnica:
152-1) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-2) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-3) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-4) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-5) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-6) sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-7) sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-8) sal de 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-9) sal de 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-10) sal de 3-metil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-11) sal de 3-metil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-12) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-13) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-14) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;152-15) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-16) sal de 3-metil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-17) sal de 3-metil-1 -naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-18) sal de 1 -(2-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-19) sal de 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-20) sal de 3-metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-21) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-o-tolil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-22) sal de 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-23) sal de 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-24) sal de 3-metil-8-piridin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-25) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-26) sal de 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-27) sal de 1-(4-fluorp-2-metil-fenii)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-28) sal de 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-29) sal de 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-30) sal de 1 -(3-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;152-31) sal de 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-32) sal de 1-(4-metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-33) salde 1-[2-cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-34) sal de 1-[4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-35) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-36) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-37) sal de 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-38) sal de 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-39) sal de N-metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida de ácido 4-toluenossulfônico;
152-40) sal de metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico de ácido 4-toluenossulfônico;
152-41) sal de metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico de ácido 4-toluenossulfônico;
152-42) sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida de ácido 4-toluenossulfônico;
152-43) sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida de ácido 4-toluenossulfônico;
152-44) sal de 2-[4-(3-etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-45) sal de 1-[3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-46) sal de 1-[3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-47) salde 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-48) sal de 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-49) sal de 1-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-50) sal de 3-metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-51) sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-52) sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-53) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-54) sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-propionitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-55) sal de 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-56) sal de 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;
152-57) sal de 1-{4-[8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo de ácido 4-toluenossulfônico;152-58) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-59) sal de 8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-[1 ,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-60) sal de 1-(3-cloro-4-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-61) sal de 1-(3-cloro-4-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-62) salde 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c3quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-63) sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-64) sal de 1-(4-!midazo!-1-i!-3-trif!uorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152-65) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico;
152- 66) sal de 1-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico.
Exemplo 153
Os seguintes sais de ácidos maléicos são preparados em umarelação estequiometrica de 1:1 seguindo condições de reação padrões emanalogia aos ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica.
153-1) sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3- diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo de ácido maléico;
153- 2) sal de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-3) sal de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-4) sal de 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3- diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;153-5) sal de 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-6) sal de 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8- quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-7) sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-8) sal de 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3- diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-9) sal de 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-10) salde 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-11) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-12) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3- diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-13) sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-ÍI-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-14) sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-15) sal de 8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3- trifluo-rometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-16) sal de 8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3- trifluo-rometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-17) sal de 3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6- il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-18) sal de 1-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-H-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-19) sal de 1-[3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-20) sal de 1-[4-(c/'s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;153-21) sal de 1-[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-22) sal de 1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-23) sal de 3-metil-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-24) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-25) sal de 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácidomaléico;
153-26) sal de 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácidomaléico;
153-27) sal de 1-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de áci-do maléico;
153-28) sal de 1-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de áci-do maléico;
153-29) sal de 8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3- tri-fiuorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-30) sal de 3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5- il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-31) sal de 3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1 -(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico;
153-32) sal de 8-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maléico.
Exemplo 154: Cápsulas macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada qual compreendendocomo ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I menciona-dos nos Exemplos precedentes, são preparadas como segue:Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso emLauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest,França) e triturado em um pulverizador por umidade para produzir um tama-nho de partícula de cerca de 1 a 3 um. Porções de 0,419 g da mistura sãoem seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macias empregando-seuma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (7)

1. Composto de acordo com a fórmula (I) <formula>formula see original document page 115</formula> Fórmula (I)em queR1 é naftila ou fenila em que a referida fenila é substituída por um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emHalogênio;alquila inferior não substituída ou substituída por halogênio, ciano, imidazoli-la ou triazolila;cicloalquila;amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em alquila inferior, sulfonila de alquila inferior,alcóxi inferior e alquilamino inferior de alcóxi inferior;piperazinila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior esulfonila de alquila inferior;-2-oxo-pirrolidinila;alquila inferior de alcóxi inferior;imidazolila;pirazolila;e triazolila;R2 é O ou S;R3 é alquila inferior;R4 é piridila não substituída ou substituída por halogênio, ciano, alquila infe-rior, alcóxi inferior ou piperazinila não substituída ou substituída por alquilainferior;pirimidinila não substituída ou substituída por alcóxi inferior;quinolinila não substituída ou substituída por halogênio;quinoxalinila;ou fenila substituída com alcóxi;R5 é hidrogênio ou halogênio;n é 0 ou 1;R6 é oxido;com a condição de que se n = 1, o átomo de N transportando o radical R6tem uma carga positiva;R7 é hidrogênio ou amino;ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hi-drato ou solvato deste.
2. Composto de fórmula I, que é escolhido de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;-2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;-2-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrilo;-2-{4-[8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo;-2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;-2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-oxo- 2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}-fenil)-propionitrilo;-2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;-2-{4-[8-(2-Fluoro-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrilo;-2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;-2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;-2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;-2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo;-2- Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo;-1 -[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3- Metil-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1-naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-quinolin-3-il-1-o-tolil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(2-Etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-piridin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metiI-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c}quinolin-2-ona;-1-[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1- [4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-2- Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;-2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;-2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;-2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida;Ester de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il--2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-carbâmico;Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico;Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-t-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico;N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida;N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida;-2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;-1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(3-Fluoro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(3-Fluoro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(4-lmidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(4-lmidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[2-Cloro-4-(4-metil-ptperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3--il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(c/'s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin--3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quino!in-2-ona;-1 -[4-(4-Etil-píperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3--il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3--il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-8-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;- 2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;- 5-{1 -[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrilo;- 2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrilo;- 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo;- 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo;- 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo;- 1 -{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo;- 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il- 1.S-diidro-imidazo^.õ-cJquinolin^-ona;- 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;- 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[3-Cloro-4-(c/'s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro--1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo;-3-Metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo;-8-(6-Fluoro-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-8-pirimidin-5-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)--1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trif luorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-düdro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;-1 -(4-lmidazol-1 -ilmetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e-1 -(4-lmidazol-1 -ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hi-drato ou solvato deste.
3. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamenteaceitável de um tal composto, para emprego em um método para o trata-mento do corpo humano ou animal.
4. Emprego de um composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 ou 2, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuti-camente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste para a preparação de ummedicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doençainflamatória ou uma doença das vias respiratórias obstrutiva.
5. Preparação farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula I deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou um N-óxido ou umtautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ousolvato deste, e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo coma reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracteriza-do pelo fato de que um derivado de imidazoquinolina da fórmula II<formula>formula see original document page 13</formula>em que Ri, Ffe, R3. R5, R6 e n são tais como definidos para um composto dafórmula I é reagido com um ácido borônico da fórmula III<formula>formula see original document page 13</formula>em que R4 é tal como definido para um composto da fórmula I na presençade uma base e um composto de paládio(ll) na presença de um solvente i-nerte;onde os compostos de partida II e III acima referidos também podem estarpresentes com grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou naforma de sais, com a condição de que um grupo formador de sal esteja pre-sente e a reação em forma de sal seja possível;quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um compostoda fórmula I são removidos;e, se assim desejado, um composto obtenível de fórmula I é convertido emoutro composto de fórmula I, um composto livre de fórmula I é convertido emum sal, um sal obtenível de um composto de fórmula I é convertido no com-posto livre ou outro sal, e/ou uma mistura de compostos isoméricos de fór-mula I é separada nos isômeros individuais.
7. Método para o tratamento de uma doença proliferativa queresponde a uma inibição de lipídeo cinases e/ou proteína cinases relaciona-das com PI3-cinase, em particular a PI3 cinase, e/ou atividade de DNA pro-teína cinase, que compreende administrar um composto de fórmula I de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou um N-óxido ou umtautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ousolvato deste, em uma quantidade eficaz contra a referida doença, a umanimal de sangue quente que requer tal tratamento.
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