BRPI0610321B1 - Imidazoquinolinas como inibidores de lipídeo cinase, seu uso e seu processo de preparação, e preparação farmacêutica - Google Patents

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Frédéric Stauffer
Pascal Furet
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Abstract

imidazoquinolinas como inibidores de lipídeo cinase, uso dos referidos compostos, processo para sua preparação e preparação farmacêutica contendo as mesmas. a presente invenção refere-se a novos compostos orgânicos de fórmula (i) processos para a preparação destes, a aplicação destes em um processo para o tratamento do corpo humano ou animal, o uso destes - sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos - para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, tal como asma, distúrbios de ocorrência comum em conexão com transplantes, ou uma doença proliferativa, tal como uma doença de tumor.

Description

[0001] A invenção se refere à novos compostos orgânicos, processos para a preparação destes, a aplicação destes em um processo para o tratamento do corpo humano ou animal, o uso destes - sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos - para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, tal como asma, distúrbios de ocorrência comum em conexão com transplantes, ou uma doença proliferativa, tal como uma doença de tumor que pode ser sólido ou líquido; um método para o tratamento de uma tal doença em animais, especialmente em seres humanos, e o uso de um tal composto - sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos - para a produção de uma preparação farmacêutica para o tratamento das referidas doenças.
[0002] A presente invenção se refere a compostos de Fórmula (I)
Figure img0001
na qual Ri é naftila ou fenila em que a referida fenila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior não-substituída ou substituída por halogênio, ciano, imidazolila ou triazolila; cicloalquila; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alquil sulfonil inferior, alcóxi inferior e alquilamino inferior de alcóxi inferior; piperazinila não-substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior e alquil sulfonil inferior; 2-oxo-pirrolidinila; alquila inferior de alcóxi inferior; imidazolila; pirazolila; e triazolila; R2 é O ou S; R3 é alquila inferior; R4 é piridila não-substituída ou substituída por halogênio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou piperazinila não-substituída ou substituída por alquila inferior; pirimidinila não-substituída ou substituída por alcóxi inferior; quinolinila não-substituída ou substituída por halogênio; quinoxalinila; ou fenila substituída com alcóxi; Rs é hidrogênio ou halogênio; n é 0 ou 1; R6 é óxido; com a condição de que se n = 1, 0 átomo de N portando 0 radical Re apresenta uma carga positiva; R7 é hidrogênio ou amino; ou um tautômero destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato destes.
[0003] Os termos gerais empregados aqui anteriormente e daqui em diante de preferência têm dentro do contexto desta descrição os significados seguintes, a menos que de outra forma indicado:
[0004] O prefixo "inferior" denota um radical tendo até e inclusive um máximo de 7, especialmente até e inclusive um máximo de 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo ou lineares ou ramificados com única ou múltipla ramificação.
[0005] Onde a forma plural é empregada para compostos, sais, e outros mais, esta é adotada para referir-se também a um único composto, sal, ou similar.
[0006] Em uma modalidade preferida, alquila tem até um máximo de 12 átomos de carbono e é especialmente alquila inferior.
[0007] Alquila inferior é de preferência alquila com a partir de e inclusive 1 até e inclusive 7, de preferência a partir de e inclusive 1 a e inclusive 4, e é linear ou ramificada; de preferência, alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou de preferência metila.
[0008] Cicloalquila é de preferência cicloalquila com a partir de e inclusive 3 até e inclusive 6 átomos de carbono no anel; cicloalquila é de preferência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0009] Alquila que é substituída por halogênio é de preferência perfluoroalquila tal como trifluorometila.
[00010] Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especialmente flúor, cloro, ou bromo.
[00011] Devido à relação íntima entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, inclusive aqueles sais que podem ser empregados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres aqui anteriormente e daqui em diante deve ser entendida como referência também aos sais correspondentes, quando apropriado e conveniente.
[00012] Sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de Fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido de dodecanoico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido malônico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4- aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2- ou 3- metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
[00013] Para propósitos de isolamento ou purificação também é possível empregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e estes são por esse motivo preferidos. Ri é de preferência fenila em que a referida fenila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior substituída por halogênio, ciano, imidazolila ou triazolila; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior e alquil sulfonil inferior; piperazinila em que a referida piperazinila é não-substituída ou substituída por um ou dois substituintes de alquila inferior; imidazolila; pirazolila; e triazolila. R2 é de preferência O. R3 é de preferência Me. R4 é de preferência pirimidinila ou piridila não-substituída ou substituída por halogênio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou piperazinila não-substituída ou substituída por alquila inferior; quinolinila não-substituída ou substituída por halogênio; quinoxalinila; ou fenila substituída com alcóxi. Rs é de preferência hidrogênio. n é de preferência 0. R7 é de preferência hidrogênio.
[00014] Um composto preferido é um composto escolhido do grupo que consiste em: 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrila; 2-{4-[8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrila; 2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrila; 2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-2- oxo-2,3-d i-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}-fenil)-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 2-{4-[8-(2-Flúor-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrila; 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrila; 1-[3-Flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(2-oxo-pirrol id in-1 -i l)-fen i l]-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -i l)-fen i l]-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-flúor-fenil}-3-metil-8-piridin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-flúor-fenil}-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1 -(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1 -(2-C loro-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -o-tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -o-tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Flúor-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Flúor-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(2-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(2-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1 -(3-C loro-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-piridin-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Metoximeti l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-[4-(7-Flúor-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; 2-[4-(7-Flúor-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida; Éster de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin- 3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-carbâmico; Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico; Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico; N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida; N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida; 2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; 1-[3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Flúor-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Flúor-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -i l-2-meti l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -i l-2-meti l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -(4-pirazol-1 -i l-fen i l)-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -(4-pirazol-1 -i l-fen i l)-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i I)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i I)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3- trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3- trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-C loro-4-pi perazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inoxal in-6-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-C loro-4-(4-isopropi l-pi perazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-C loro-4-(4-isopropi l-pi perazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 -(3-trifluorometil-fenil)- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrila; 5-{1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrila; 2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila; 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila; 1 -{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrila; 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin- 6-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-C loro-4-pi perazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirim id in-5-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirim id in-5-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(5-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2-Metóxi-pirim id in-5-i l)-3-meti I-1 -(4-pi perazin-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrila; 3-Meti l-8-(2-meti l-pirid in-4-i I)-1 -(4-pi perazin-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi I- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi I- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi l-fen i I)- 2,3-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrila; 8-(6-F lúor-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2,6-D imetóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirim id in-5-i I-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi I- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2-Metóxi-pirim id in-5-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2,4-D imetóxi-pirim id in-5-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -(4-pirazol-1 -i l-3-trif luorometi l-fen i l)-8-pirid in-3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-pirazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-pirazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3- il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3- il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i Imeti l-fen i I)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i Imeti l-fen i I)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-1 m idazol-1 -i Imeti l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e 1 -(4-lmidazol-1 -i Imeti l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste.
[00015] Preferidos são também compostos de Fórmula la,
Figure img0002
em que Ri é naftila ou fenila em que a referida fenila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior não-substituída ou substituída por halo ou ciano; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alquil sulfonil inferior, alcóxi inferior e alquilamino inferior de alcóxi inferior; piperazinila em que a referida piperazinila é não-substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior e alquil sulfonil inferior; 2-oxo-pirrolidinila; alquila inferior de alcóxi inferior; imidazolila; pirazolila e triazolila; R2é O ou S; R3é alquila inferior; R4é piridila não-substituída ou substituída por alcóxi inferior ou piperazinila não-substituída ou substituída por alquila inferior, ou quinolinila não-substituída ou substituída por halogênio, ou quinoxalinila; Rs é hidrogênio ou halogênio; n é 0 ou 1; RΘé óxido; com a condição de que se n = 1, o átomo de N portando o radical Re apresenta uma carga positiva; ou um tautômero destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato destes.
[00016] Surpreendentemente, foi constatado recentemente que os compostos de Fórmula I, têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a atividade das lipídeo cinases, tais como a PI3 cinase e/ou membros da família de proteína cinase relacionada com PI3 cinase (também chamada PIKK e inclui DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 e mTOR), tais como a DNA proteína cinase, e podem ser empregados para tratar doenças ou distúrbios que dependem da atividade das referidas cinases.
[00017] Levando em consideração sua inibição de enzimas de fosfatidilinositol 3-cinase, compostos de Fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são mediadas pela ativação das enzimas de PI3 cinase, tais como condições proliferativas, inflamatórias ou alérgicas, ou distúrbios de ocorrência comum em conexão com transplantes.
[00018] O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
[00019] Preferido é um composto de Fórmula (I) para uso no tratamento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula suprarrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia. Outras doenças incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannayan-Zonana, ou doenças nas quais a trilha de PI3K/PKB é anormalmente ativada.
[00020] Compostos de acordo com a invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução de lesão de tecido, inflamação de vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou gênese que inclui tanto a asma intrínseca (não alérgica) quanto a asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida em seguida à infecção bacteriana. O tratamento de asma também deve ser entendido como tratamento abrangente de pacientes, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de respiração difícil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabelecida de grande preocupação médica e agora frequentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Para conveniência esta condição asmática particular é referida como "síndrome da criança ofegante").
[00021] A eficácia profilática no tratamento de asma é comprovada pela frequência reduzida ou severidade do ataque sintomático, por exemplo, do ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Ela também pode ser comprovada por exigência reduzida quanto a outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quando ele ocorrer, por exemplo, antiinflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatória. O benefício profilático em asma pode ser em particular evidente em pacientes propensos à "crise matinal". "Crise matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de aproximadamente 4 a 6 horas da manhã, isto é, em um momento normalmente distante substancialmente de qualquer terapia de asma sintomática anteriormente administrada.
[00022] Os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser empregados para outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável e incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória aguda de adulto (ARDS), doença pulmonar, das vias aéreas ou do pulmão obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com esta, enfisema, assim como exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas consequente a outra terapia de fámaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer que seja o tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução de vias aéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
[00023] Levando em consideração sua atividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição de ativação de eosinófilos, os compostos também são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, por exemplo, eosinofilia, em particular distúrbios das vias aéreas relacionados com eosinófilos (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia quando ela atinge as vias aéreas e/ou pulmões assim como, por exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados com eosinófilos consequentes ou concomitantes à síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg- Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbios relacionados com eosinófilos afetando as vias aéreas ocasionados por reação ao fármaco.
[00024] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
[00025] Os compostos da invenção também podem ser empregados para o tratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças ou condições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória na qual reações autoimunes estão implicadas ou tendo um componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopática, doença inflamatória do intestino autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite primaveral, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica diopática ou nefropatia de alteração minai).
[00026] Além disso, a invenção provê o uso de um composto de acordo com as definições anexas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva, ou um distúrbio de ocorrência comum em conexão com transplante.
[00027] A eficácia dos compostos de Fórmula I e sais destes como inibidores de PI3 cinase pode ser demonstrada tal como segue:
[00028] A reação de cinase foi executada em um volume final de 50 pL por cavidade de uma placa 96 cavidades COSTAR de meia área. As concentrações finais de ATP e fosfatidil inositol no ensaio foram de 5 pM e 6 pg/mL respectivamente. A reação foi iniciada pela adição de PI3 cinase p110β. Os componentes do ensaio foram adicionados por cavidade como segue: • 10 pL de composto de teste em DMSO a 5% por cavidade em colunas 2-1. • A atividade total foi determinada por adição de 10 pL de DMSO a 5% vol/vol nas primeiras 4 cavidades da coluna 1 e as últimas 4 cavidades da coluna 12. • A base foi determinada por adição de 10 pM de composto de controle às últimas 4 cavidades da coluna 1 e às primeiras 4 cavidades da coluna 12. • 2 mL de ‘Mistura de ensaio' foram preparados por placa: 1,912 mL de tampão de ensaio de HEPES 8,33 pL de matéria-prima de ATP a 3 mM fornecendo uma concentração final de 5 pM por cavidade 1 pL de [33P]ATP na data da atividade fornecendo 0,05 pCi por cavidade 30 pL de matéria-prima de PI a 1 mg/mL a 3 fornecendo uma concentração final de 6 pg/mL por cavidade 5 pL de matéria-prima de MgCh a 1M fornecendo uma concentração final de 1 mM por cavidade • 20 pL da mistura de ensaio foram adicionados /cavidade. • 2 mL de ‘Mistura de enzima' foram preparados por placa (x pL de PI3 cinase p110β em 2 mL de tampão de cinase). A ‘Mistura de enzima' foi mantida em gelo durante a adição às placas de ensaio. • 20 pl de ‘Mistura de enzima' foram adicionados /cavidade para iniciar a reação. • A placa foi em seguida incubada à temperatura ambiente durante 90 minutos. • A reação foi terminada pela adição de 50 pL de suspensão de contas WGA-SPA por cavidade. • A placa de ensaio foi lacrada empregando-se TopSeal-S e incubada à temperatura ambiente durante pelo menos 60 minutos. • A placa de ensaio foi em seguida centrifugada a 1500 rpm durante 2 minutos empregando-se a centrífuga de bancada Jouan. • A placa de ensaio foi contada empregando-se um Packard TopCount, cada cavidade sendo contada durante 20 segundos.
[00029] * O volume de enzima será dependente da atividade enzimática da batelada em uso.
[00030] Alguns dos compostos apresentam um certo nível de seletividade contra os diferentes parálogos PI3K alfa, gama e delta. Descrição de ensaio bioquímico para DNA-PK:
[00031] O ensaio foi feito empregando-se o kitV7870 de Promega, que quantificou a atividade de proteína cinase dependente de DNA, tanto em preparações de enzima purificadas quanto em extratos nucleares celulares. DNA-PK é uma serina/ treonina proteína cinase nuclear que requer DNA de fita dupla (dsDNA) para a atividade. A ligação de dsDNA à enzima resulta na formação da enzima ativa e também coloca o substrato mais íntimo à enzima, permitindo que a reação de fosforilação prossiga.
[00032] Tampão de reação X5 de DNA-PK (HEPES a 250 mM, KCI a 500 mM, MgCI2 a 50 mM, EGTA a 1 mM, EDTA a 0,5 mM, DTT a 5 mM, pH a 7,5 com KOH) foi diluído de 1/5 em água desionizada e BSA (matéria-prima = 10 mg/mL) foi adicionado para uma concentração final de 0,1 mg/mL.
[00033] O tampão de ativação foi feito de 100 pg/mL de DNA de timo de bezerro em tampão de controle (Tris-HCI a 5 mM (pH 7,4), EDTA a 5 mM (pH 8,0)).
[00034] Por tubo, a mistura de reação foi composta de: 2,5 pl de tampões de ativação ou controle, 5 pl de tampão de reação X5, 2,5 pl de substrato de peptídeo biotinilado derivado de p53 (matéria-prima = 4 mM), 0,2 pl de BSA (matéria-prima a 10 mg/mL) e 5 pl de [y-32P] ATP (5 pl de ATP frio a 0,5 mM + 0,05 pl de Redivue [y-32P] ATP = Amersham AA0068-250 pCi, 3000 Ci/mmols, 10 pCi/pl).
[00035] A enzima de DNA-PK (Promega V5811, concentração = 100 U/pL) foi diluída de 1/10 em tampão de reação de X1 e mantida em gelo até o uso iminente. 10,8 pl da enzima diluída foram incubados com 1,2 pl de compostos a 100 pM (diluídos de 1/100 em água de matéria-prima a 10 mM em DMSO puro) durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Durante este tempo, 15,2 pl da mistura de reação foram adicionados a tubos de tampa de rosca, ocultos atrás de vidro Perspex. 9,8 pl da enzima foram em seguida transferidos para os tubos contendo a mistura de reação e depois de 5 minutos de incubação, a 30°C, a reação foi interrompida por adição de 12,5 pl de tampão de terminação (cloridrato de guanidina a 7,5 M).
[00036] Depois de misturar bem, uma alíquota de 10pl de cada tubo foi colocada em uma membrana de captura de biotina SAM2R que foi deixada secar durante alguns minutos. A membrana foi em seguida lavada extensivamente para remover o [y-32P] ATP livre excessivo e proteínas não biotiniladas: uma vez durante 30 segundos em 200 ml de NaCI a 2M, 3 vezes durante 2 minutos cada em 200 ml de NaCI a 2M, 4 vezes durante 2 minutos cada em NaCI a 2M em H3PO4 a 1% e duas vezes durante 30 segundos cada em 100 ml de água desionizada. A membrana foi em seguida deixada secar ao ar à temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos.
[00037] Cada quadrado de membrana foi separado empregando-se fórceps e tesoura e colocado em um frasco de cintilação, após 0 que 8 ml de líquido de cintilação (Flo-Scint 6013547 de Perkin-Elmer) foram adicionados. A quantidade de 32P incorporado no substrato de peptídeo biotinilado de DNA-PK foi em seguida determinada por contagem de cintilação líquida.
[00038] A eficácia dos compostos da presente invenção bloqueando a ativação da trilha de PI3K/PKB pode ser demonstrada em vias celulares como segue:
Protocolo para a detecção de fosfo-PKB e fosfo-GSK3β.
[00039] No dia 1, células U87MG (ATCC N° HTB-14) são tripsinadas, contadas em uma câmara de Neubauer, e diluídas em meio RPMI 1640 completo fresco para uma concentração final de 6 x 105células/mL Placas de cultura de tecido de dez (10) cm são em seguida carregadas com 10 mL da suspensão de células, e incubadas durante 18 horas.
[00040] No dia 2, o meio nas placas é descartado e substituído por meio RPMI 1640 completo contendo ou DMSO ou inibidores [compostos de Fórmula (I)]. Depois de 30 minutos de contato, o meio é rapidamente removido por aspiração e as células enxaguadas duas vezes com PBS pré-resfriado. As células são em seguida colocadas em gelo e imediatamente lisadas. Amostras de proteína são em seguida resolvidas por SDS-PAGE e transferidas para membrana Immbilon-P para detecção dos níveis de GSK3β endógeno, PKB, FosfoT308-PKB e FosfoS9-GSK3β por Western-blotting. As membranas são em seguida secas e revestidas com película de polietileno, e a quimioluminescência medida em um gabinete de luz Multilmage™ (Alpha Innotech Corp) acionado com o software FluorChem® (Alpha Innotech Corp).
[00041] Os dados são analisados com o software AlphaEasy, plotados como % de controle (células tratadas com DMSO em condições experimentais idênticas empregadas para inibidores de cinase) com SigmaPlot® ((SSPI Inc, versão 7) como uma curva de regressão (Cúbica Logística de Quatro Parâmetros) e valores de IC50 são adequadamente determinados.
[00042] Há também experimentos para demonstrar a atividade antitumor de compostos da Fórmula (I) in vivo.
[00043] Camundongos nus/nus atímicos Harlan fêmeas com tumores U87MG de glioblastomas humanos transplantados s.c. podem ser empregados para determinar a atividade antitumor de inibidores de PI3 cinase. No dia 0, com os animais sob narcose de foreno peroral, um fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele no flanco esquerdo dos animais e o pequeno ferimento feito através de incisão é fechado por meio de clipes de sutura. Quando os tumores atingem um volume de 100 mm3, os camundongos são divididos aleatoriamente em grupos de 6 a 8 animais e o tratamento começa. O tratamento é realizado durante um período de 2 a 3 semanas com administração perorai, intravenosa ou intraperitoneal uma vez diariamente (ou menos frequentemente) de um composto de Fórmula (I) em um veículo adequado em doses definidas. Os tumores são medidos duas vezes por semana com um calibrador corrediço e o volume dos tumores é calculado.
[00044] Como uma alternativa à linhagem de células U87MG, outras linhagens de células também podem ser empregadas da mesma maneira, por exemplo, • a linhagem de células de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC N° HTB 132; veja também In Vitro14, 911-15 [1978]); • a linhagem de células de carcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC N° HTB-26; veja também In Vitro12, 331 [1976]); • a linhagem de células de carcinoma de mama MDA-MB 453 (ATCC N° HTB-131); • a linhagem de células de carcinoma de cólon Colo 205 (ATCC N° CCL 222; veja também Cancer Res. 38. 1345-55 [1978]); • a linhagem de células DU 145 de carcinoma de prostate DU 145 (ATCC N° HTB 81; veja também Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]), • a linhagem de células PC-3 de carcinoma de próstata PC-3 (especialmente preferida; ATCC N° CRL 1435; veja também Cancer Res. 40, 524-34 [1980]) e a linhagem de células de carcinoma de próstata PC-3M; • o adenocarcinoma pulmonar humano A549 (ATCC N° CCL 185; veja também Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]), • a linhagem de células NCI-H596 (ATCC N° HTB 178; veja também Science 246, 491-4 [1989]); • a linhagem de células de câncer pancreático SUIT-2 (veja Tomioka e outros, Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]).
[00045] Os compostos da invenção apresentam atividade inibidora de células T. Mais particular, os compostos da invenção impedem a ativação e/ou proliferação de células T em, por exemplo, solução aquosa, por exemplo, como demonstrado de acordo com o método de teste seguinte. O MLR bidirecional é executado de acordo com procedimentos-padrão (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. e outros, Immunological Methods, Nova Iorque, Imprensa Acadêmica, 1979, 227-39). Resumidamente, células de baço de camundongos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada cepa por cavidade em placas de microtítulo de cultura de tecido de fundo plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio de RPMI contendo FCS a 10%, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suíça), 2- mercaptoetanol a 50 pM (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos diluídos em série. Sete etapas de diluição de três vezes em duplicatas por composto de teste são executadas. Depois de quatro dias de incubação, 1 pCi de 3H-timidina é adicionado. As células são colhidas depois de um período de incubação de cinco horas adicionais, e a 3H- timidina incorporada é determinada de acordo com procedimentos- padrão. Os valores de base (controle reduzido) do MLR são a proliferação de células BALB/c somente. Os controles reduzidos são subtraídos de todos os valores. Os controles elevados sem qualquer amostra são considerados como 100% de proliferação. O percentual de inibição pelas amostras é calculado, e as concentrações requeridas para 50% de inibição (valores de IC50) são determinadas. Neste ensaio, os compostos da invenção têm valores de IC50 na faixa de 1 nM a 10 pM, de preferência de 10 nM a 100 nM.
[00046] Um composto da Fórmula (I) também pode ser empregado para a vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; composto de alquilação; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular, inibidores de ciclo-oxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; anti-metabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos direcionando/ diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e também compostos antiangiogênicos; compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorrelina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológicos; anticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos empregados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17- alquilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-desmetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI- 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TE MO DAL®); inibidores de proteína de fuso de cinesina, tais como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline, ou pentamidina/ clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina.
[00047] A expressão "inibidor de aromatase"tal como empregada aqui se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona para estrona e estradiol, respectivamente. A expressão inclui, mas não está limitada a esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos quanto a receptores de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
[00048] O termo "antiestrogênio" tal como empregado aqui se refere à um composto que antagoniza o efeito de estrogênios ao nível de receptor de estrogênio. O termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestranto, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada EVISTA. Fulvestranto pode ser formulado como descrito em US 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos quanto a receptores de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
[00049] O termo "antiandrogênio" tal como empregado aqui se refere à qualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulada, por exemplo, como descrito em US 4.636.505.
[00050] A expressão "agonista de gonadorrelina" tal como empregada aqui inclui, mas não é limitada a abarelix, gosserrelina e acetato de gosserrelina. Gosserrelina é descrita em US 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, tal como descrito em US 5.843.901.
[00051] A expresão "inibidor de topoisomerase I" tal como empregada aqui inclui, mas não é limitado a topotecana, gimatecana, irinotecana, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado PNU-166148 de camptotecina macromolecular (composto A1 em WO99Z 17804). Irinotecana pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecana pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN.
[00052] A expressão "inibidor de topoisomerase II" tal como empregada aqui inclui, mas não é limitada às antraciclinas tais como doxorrubicina (incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ETOPOPHOS. Teniposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VM 26-BRISTOL Doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
[00053] A expressão "agente ativo de microtúbulo" se refere a compostos de estabilização de microtúbulos e desestabilização de microtúbulos e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitados a taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcalóides de vinca, por exemplo, vimblastina, especialmente sulfato de vimblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, cochicina e epotilonas e derivados destas, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados destas. Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser adminitrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FARMISTIN. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, tal como descrito em US 5.010.099. Estão também incluídos os derivados de Epotilona que estão descritos em WO98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são Epotilona A e/ou B.
[00054] A expressão "agente de alquilacão" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana ou nitrosouréia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CICLOSTYN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
[00055] A expressão "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" se refere a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Esta inclui compostos descritos em WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4- [[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1/-/-indol-3-il)-etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Ela também inclui especialmente ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA).
[00056] A expressão "antimetabólito antineoplástico" inclui, mas não está limitada a, 5-Fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico como pemetrexed. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gencitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada GEMZAR.
[00057] A expressão "composto de platina" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, carboplatina, c/s-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN.
[00058] A expressão "compostos direcionando/ diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase; ou também compostos antiangiogênicos" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo, a) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que direcionam, diminuem ou inibem, a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina- amina, por exemplo, imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR); c) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor de fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-IR), tais como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de IGF-I, tais como aqueles compostos descritos em WO 02/092599, ou anticorpos que direcionam o domínio extracelular do receptor de IGF-I ou seus fatores de crescimento; d) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora de Trk, ou inibidores de efrina B4; e) composto direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora de Axl; f) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade da tirosina cinase receptora de Ret; g) composto direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade da tirosina cinase receptora de K/f/SCFR, por exemplo, imatinib; h) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade das tirosina cinases receptoras de C-kit - (parte da família de PDGFR), tais como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor de c-Kit, por exemplo, imatinib; i) composto direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da família de c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que direcionam diminuem ou inibem a atividade de membros da família c- Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N- fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825); j) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade dos membros da família de proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treonina cinases, membros dentre os membros da família de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e Ras/MAPK, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descritos em WO00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores proteína-tirosina cinase incluem, mesilato de imatinib (GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é de preferência um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente um composto selecionado da classe de benzilidenomalonitrila ou da classe de S-arilbenzenomalonirilo ou bi- substrato quinolina de compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo que consiste em Tirfostina A23/RG- 50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; (+) enantiômero de Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (éster de adamantila de ácido 4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); l) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptores do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinase receptora de EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a EGF ou ligantes relacionados a EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo, o composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180);, por exemplo, trastuzumabe (Herceptin®), cetuximabe (Erbitux®), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6,3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidina que estão descritos em WO 03/013541; e m) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor c-Met, tais como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor de c-Met, ou anticorpos que direcionam o domínio extracelular de c-Met ou ligam-se a HGF.
[00059] Outros compostos anti-angiogênicos incluem compostos que têm outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado a inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
[00060] Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo, ácido ocadáico ou um derivado deste.
[00061] Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinoico, a-, y- ou õ-tocoferol ou a-, y- ou δ- tocotrienol.
[00062] A expressão inibidor de ciclo-oxigenase tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5- alquila e derivados, tais como celecoxibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2- arilaminofenilacético, por exemplo, ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro- 6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxibe.
[00063] O termo "bisfosfonatos" tal como empregado aqui inclui, mas não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrõnico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido Etridrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AREDIA®. "Ácido alendrõnico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. "Ácido ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT. "Ácido risedrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL. "Ácido zoledrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZOMETA.
[00064] A expressão "inibidores de mTOR" se refere à compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa tais como sirolimo (Rapamune®), everolimo (Certican®), CCI-779 e ABT578.
[00065] A expressão "inibidor de heparanase" tal como empregada aqui se refere a compostos que direcionam, diminuem ou inibem degradação de sulfato de heparina. A expressão inclui, mas não está limitada a, PI-88.
[00066] A expressão "modificador de resposta biológica" tal como empregada aqui se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo, interferon y.
[00067] A expressão "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, tal como empregada aqui se refere a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
[00068] A expressão "inibidor de telomerase"tal como empregada aqui se refere a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[00069] A expressão "inibidor de metionina aminopeptidase"tal como empregada aqui se refere a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado desta.
[00070] A expressão "inibidor de proteassoma" tal como empregada aqui se refere a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, por exemplo, Bortezomida (Velcade®) e MLN 341.
[00071] A expressão "inibidor de metaloproteinase matriz" ou ("inibidor de MMP") tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, peptidomimético de colágeno e inibidores peptidomimético e não peptidomimético, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor batimastate peptidomiméticos de hidroxamato e seu análogo oralmente biodisponível marismastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[00072] A expressão "compostos empregados no tratamento de malignidades hematológicas"tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, inibidores de tirosina cinase do tipo FMS, por exemplo, compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade receptores de tirosina cinase do tipo FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D- arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que direcionam, diminuem ou inibem linfoma anaplásico cinase.
[00073] Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase do tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de cinase receptora de Flt-3R, por exemplo, PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00074] A expressão "inibidores de HSP90" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, composto direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, direcionando, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 por meio da trilha de proteossoma de ubiquitina. Compostos direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.
[00075] A expressão "anticorpos antiproliferativos" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a, trastuzumabe (Herceptin®), Trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin®), rituximabe (Rituxan®, PRO64553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos é pretendido, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto que eles apresentem a atividade biológica desejada.
[00076] Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compostos de Fórmula (I) podem ser empregados em combinação com terapias-padrões de leucemia, especialmente em combinações com terapias empregadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[00077] A expressão "compostos antileucêmicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2'-alfa- hidróxi ribose (arabinosídeo) de desoxicitidina. Também incluído está o analógico de purina hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina.
[00078] Compostos que direcionam, diminuem ou inibem atividade de inibidores de histona desacetilase (HDAC) tais como butirato de sódio e ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (antigamente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos em US 6.552.065, em particular, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente o sal de lactato.
[00079] Antagonistas de receptor de somatostatina tais como empregados aqui se referem a compostos que direcionam, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tal como octreotida, e SOM230.
[00080] Métodos de danificar células de tumor se referem a métodos tais como radiação ionizantes. A expressão "radiação ionizante" referida acima e daqui em diante se refere à radiação ionizante que ocorre como ou raios eletromagnéticos (tais raios X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação Ionizante é fornecida em, mas não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, em Principles and Practice of Oncology, Devita e outros, Eds., 4a Edição, Vol. 1, páginas 248-275 (1993).
[00081] A expressão aglutinantes de EDG tal como empregado aqui se refere a uma classe de imunossupressores que modula recirculação de linfócito, tal como FTY720.
[00082] A expressão inibidores de ribonucleotídeo redutase se refere à análogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, mas não limitados a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6- tioguanina, 5-fluorouracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redutase especialmente são hidroxiuréia ou derivados de 2-hidróxi-1 H-isoindol-1,3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL 4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados em Nandy e outros, Acta Oncológica,Vol. 33, n° 8, páginas 953-961 (1994).
[00083] A expressão "inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada aos compostos descritos em US 5.461.076.
[00084] Também incluídos estão em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF descritos em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, por exemplo, o sucinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles tais como descritos por Prewett e outros, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan e outros, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu e outros, Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti e outros, Toxicol Pathol, Vol. 27, n° 1, pp. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O'Reilly e outros, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O'Reilly e outros, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranilico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos de anti-VEGF ou anticorpos de receptor de anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF, por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo de lgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizumabe (Avastin®).
[00085] Terapia fotodinâmica tal como empregado aqui se refere a terapia que usa certas substâncias químicas conhecidas como compostos de fotossensibilização para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tais como, por exemplo, VISUDYNE e sódio de porfimer sódio.
[00086] Esteroides angiostáticos tais como empregados aqui referem-se aos compostos que bloqueiam ou inibem angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-a-epi- hidrocotisol, cortexolona, 17-cc-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
[00087] Implantes compreendendo corticosteróides referem-se aos compostos, tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona.
[00088] Outras compostos quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, alcalóides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores de resposta biológicos, de preferência linfocinas ou interferons; oligonucleotídeos de anti-sentido ou derivados de oligonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos heterogêneos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
[00089] Os compostos da invenção também são úteis como compostos co-terapêuticos para uso em combinações com outras substâncias de fármacos tais como substâncias de fármaco anti- inflamatório, broncodilatório ou anti-histamínico, particularmente no tratamento de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas mencionadas aqui anteriormente, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir os efeitos colaterais de dosagem ou potenciais exigidos de tais fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância farmacológica em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois da outra substância farmacológica. Consequentemente, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como descrito aqui anteriormente com uma substância farmacológica anti-inflamatório, broncodilatório, anti- histamínico ou antitussígeno, o referido composto da invenção e a referida substância farmacológica estando na mesma ou diferente composição farmacêutica.
[00090] Drogas anti-inflamatórias adequadas incluem esteroides, em particular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteroides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas de receptor de glicocorticóide não esteroidal tais como aqueles descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tais como LY293111, CGS025019C, CP- 195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 tais como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 tais como cilomilaste (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilaste (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC- 10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2a tais como aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoceptor tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenotero, procaterol, e especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de Fórmula I de WO 0075114, cujo documento é incorporado aqui por referência, de preferência compostos dos Exemplos destes, especialmente um composto de Fórmula
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e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, assim como compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de Fórmula I de WO 04/16601, e também compostos de WO 04/033412.
[00091] Fármacos broncodilatórios adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas também aqueles descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.
[00092] Substâncias de fármaco de anti-histamínico adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina assim como aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.
[00093] Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aqueles com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR- 4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH- D, antagonistas de Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2- (4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]- metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
[00094] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou de comerciais podem ser retirados da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, Publicações Mundiais de IMS).
[00095] Os compostos acima citados, que podem ser empregados em combinação com um composto da Fórmula (I), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
[00096] Um composto da Fórmula (I) também pode ser empregado para vantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.
[00097] Um composto de Fórmula (I) pode ser empregado em particular empregado como um radiossensibilizante, especialmente para o tratamento de tumores que apresentam fraca sensibilidade à radioterapia.
[00098] Por "combinação", neste contexto é pretendido ou uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros da combinação apresentem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.
[00099] A invenção também fornece uma preparação farmacêutica, compreendendo um composto de Fórmula I tal como definido aqui, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, ou um hidrato ou solvato deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000100] Um composto de Fórmula I pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, possível terapia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticas sendo alternados ou administrados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto da Fórmula I pode ademais ou além disso ser administrado especialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destas. A terapia de longa duração é igualmente possível como uma terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros possíveis tratamentos são terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[000101] A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade de fatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e a composto particular empregado. Um médico, clínico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da fármaco requerido para prevenir, agir contra ou interromper o progresso da condição. A precisão ótima na obtenção da concentração de fármaco na faixa que produz eficácia requer um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco para direcionar sítios. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio, e eliminação de um fármaco.
[000102] A dose de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para ser administrado aos animais de sangue quente, por exemplo, seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, é preferível de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 g, mais preferível de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, mais preferível de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg por pessoa por dia, dividido de preferência em 1 a 3 doses únicas que podem, por exemplo, seja do mesmo tamanho. Normalmente, crianças recebem a metade da dose de adulto.
[000103] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, entericamente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em um forma nasal ou uma de supositório. Administração tópica é, por exemplo, para a pele. Uma forma adicional de administração tópica é para o olho. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmacêutico aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional misturando com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000104] A invenção se refere também a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz no tratamento de um dos distúrbios acima citados, de um composto de Fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero destes junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, enteral, por exemplo, oral ou retal, ou parenteral e que pode ser inorgânica ou orgânica, sólida ou líquida. Estas são empregadas para administração oral especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietileno glicol. Comprimidos também podem incluir aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, amidos, tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegradores, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou um sal destes, tais como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, tinturas, aromatizantes e adoçantes. Também é possível empregar os compostos farmacologicamente ativos da presente invenção na forma de composições administráveis parenteralmente ou na forma de soluções de infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizadores, compostos de umectação e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As composições farmacêuticas presentes, que podem, se desejado, compreender outra substâncias farmacologicamente ativas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos de agitação convencional, granulação, confecção, dissolução ou liofilização, e compreendem aproximadamente de 1% a 99%, especialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de ingrediente(s) ativo(s).
[000105] Adicionalmente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal.
[000106] A presente invenção se refere também ao uso de um composto de Fórmula I ou um tautômero desta, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, ou uma doença de via aérea obstrutiva, ou distúrbios de ocorrência comum em conexão com transplantes.
[000107] Além disso, a invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença proliferativa que responde a uma inibição de lipídeo cinases e/ou cinases de proteína relacionada com PI3- cinase, em particular a cinase PI3, e/ou atividade de proteína cinase de DNA, que compreende administrar a um composto de Fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste, em que os radicais e símbolos têm os significados como definido acima, em uma quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente, em particular para seres humanos, requerendo tais tratamentos.
[000108] Além disso, a invenção se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluinso seres humanos, compreendendo uma dose antitumoralmente eficaz de um composto da Fórmula I como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto junto com um veículo farmacêutico.
[000109] A invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é um derivado de imidazoquinolina da Fórmula II.
[000110] Um composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora não aplicados até agora para os novos compostos da presente invenção, são conhecidos per se, especialmente por um processo caracterizado pelo fato de que para a síntese de um composto da Fórmula I em que os símbolos Ri, R2, Rs, R4 R5 R6 e n são tais como definidos para um composto da Fórmula I, um composto da Fórmula II
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em que R1, R2, R3, R5, R6 e n são tais como definidos para um composto da Fórmula I é reagido com um ácido borônico da Fórmula III R4-B(OH)2 ou de Fórmula llla
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em que R4 é tal como definido para um composto da Fórmula I na presença de uma base e um catalisador em um solvente adequado; onde os compostos de partida II e III acima também podem estar presentes com grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, com a condição de que um grupo de formação de sal esteja presente e a reação em forma de sal seja possível; quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um composto da Fórmula I são removidos; e, se assim desejado, um composto obtenível de Fórmula I é convertido em outro composto de Fórmula I ou um N-óxido deste, um composto livre de Fórmula I é convertido em um sal, um sal obtenível de um composto de Fórmula I é convertido no composto livre ou outro sal, e/ou uma mistura de compostos isoméricos de Fórmula I é separada nos isômeros individuais.
Descrição detalhada do processo:
[000111] Na descrição mais detalhada do processo abaixo, R1, R2, R3, R4, Rs, Re e n são tais como definidos para compostos de Fórmula I, a menos que de outra forma indicado.
[000112] A reação de composto de Fórmula II e III é realizada de preferência sob as condições de uma reação de Suzuki, de preferência em uma mistura de um solvente aprótico polar tal como DMF e água na presença de um catalisador, especialmente um catalisador de metal nobre, tal como paládio (II), de preferência dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II); na presença de uma base como carbonato de potássio.
Grupos de proteção
[000113] Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino, ou mercapto, são ou necessitam ser protegidos em um composto de Fórmulas II ou III, porque eles não devem tomar parte na reação, estes são grupos semelhantes que são normalmente empregados na síntese de compostos de peptídeo, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácido nucleico e açúcares.
[000114] Os grupos de proteção já podem estar presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais envolvidos contra reações secundárias não desejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma característica de grupos de proteção que eles induzem a si mesmos facilmente, isto é sem reações secundárias não desejadas, à remoção, tipicamente por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou também por atividade de enzima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O versado sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas aqui acima e daqui em diante.
[000115] A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie"(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4° edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine"(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Etapas de processo adicionais
[000116] Nas etapas de processo adicionais, veículos como desejado, grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte na reação podem estar presentes em forma desprotegida ou podem ser protegidos, por exemplo, por um ou mais dos grupos de proteção mencionados aqui acima em "grupos de proteção". Os grupos de proteção são em seguida completa ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos descrito lá.
[000117] Sais de um composto de Fórmula I com um grupo formador de sal pode ser preparado de uma maneira conhecida per se. Sais de adição de ácido de compostos de Fórmula I podem ser, desse modo, obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta de ânion adequado. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo, um di-halogeneto de um composto de Fórmula I) também pode ser convertido em um sal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo, um monohalogeneto); isto pode ser feito por aquecimento até uma fusão, ou, por exemplo, aquecendo como um sólido sob um vácuo elevado à temperatura elevada, por exemplo, de 130 a 170°C, uma molécula ácido sendo expelida por molécula de um composto de Fórmula I.
[000118] Sais normalmente podem ser convertidos em compostos livres, por exemplo, por tratamento com compostos básicos adequados, por exemplo, com carbonatos de metal de álcali, hidrogenocarbonatos de metal de álcali, ou hidróxidos de metal de álcali, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
[000119] Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastereômeros, podem ser separadas nos seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida per si por meios de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meios de cristalização fracionadas, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ou no nível de um composto de partida ou em um próprio composto de Fórmula I. Enantiômeros podem ser separados pela formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meios de cromatografia, por exemplo, por HPLC, empregando-se substratos cromatográficos com ligantes quirais.
[000120] Um composto da Fórmula I, em que R2 é O, pode ser convertido no composto respectivo em que R2 é S, por exemplo, empregando-se um composto de enxofre adequado, por exemplo, empregando reação com reagente de Lawesson (2,4-bis-(4- metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetan) em um solvente adequado tal como dioxano.
[000121] Deve ser enfatizado que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo podem também ocorrer ao nível de intermediários adequados.
Condições de processo gerais
[000122] Todos as etapas de processo descritas aqui podem ser realizadas sob condições de reação conhecidas, de preferência sob aquelas especificamente mencionadas, na ausência de ou normalmente na presença de solventes ou diluentes, de preferência tais como são inertes aos reagentes empregados e capazes de dissolver estes, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralisação, por exemplo, permutadores de íons, tipicamente permutadores de cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes em temperatura reduzido, normal, ou elevada, por exemplo, na faixa de -100°C a cerca de 190°C, de preferência de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo, a -80 a -60°C, à temperatura ambiente , a - 20 a 40°C ou no ponto de ebulição do solvente empregado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio.
[000123] Sais podem estar presentes em todos os compostos de partida e transitórios, se estes contêm grupos de formação de sal. Sais também podem estar presentes durante a reação de tais compostos, contanto que a reação não seja atrapalhada por meio destes.
[000124] Em todas as fases de reação, misturas isoméricas que ocorrem podem ser separadas em seus isômeros individuais, por exemplo, diastereômeros ou enantiômeros, ou em qualquer mistura de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas diastereoméricas, tipicamente como descrito sob "Etapas de processo adicionais."
[000125] Os solventes dos quais aqueles podem ser selecionados que são adequados para a reação em questão incluem água, ésteres, por exemplo, tipicamente alquil inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, tipicamente éteres alifáticos, por exemplo, dietiléter, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tipicamente benzeno ou tolueno, álcoois, tipicamente metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, 1-butanol, nitrilas, tipicamente acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tipicamente diclorometano, amidas de ácido, tipicamente dimetilformamida, bases, tipicamente bases de nitrogênio heterocíclico, por exemplo, piridina, ácidos carboxílicos, tipicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por exemplo, ácido acético, anidridos de ácido carboxílico, tipicamente anidridos de ácido de alcano inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares, ou ramificados, tipicamente ciclo-hexano, hexano, ou isopentano, ou misturas destes solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outra forma estabelecido na descrição do processo. Tais misturas de solventes também podem ser empregadas em processamento, por exemplo, através de cromatografia ou distribuição.
[000126] Os compostos de Fórmula I, incluindo seus sais, também são obteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente empregado por cristalização (presente como solvatos).
[000127] Na modalidade preferida, um composto de Fórmula I é preparado de acordo com ou em analogia aos processos e etapas de processo definidos nos Exemplos.
Materiais de partida
[000128] Novos materiais de partida e/ou intermediários, assim como processos para a preparação destes, são também o objeto desta invenção. Na modalidade preferida, tais materiais de partida são empregados e condições de reação também selecionadas de modo a permitir os compostos preferidos serem obtidos.
[000129] Materiais de partida da Fórmula II e III são conhecidos, comercialmente disponíveis, ou podem ser sintetizados em analogia a ou de acordo com métodos que são conhecidos na técnica.
[000130] por exemplo, um composto da Fórmula II, em que n é 0, pode ser preparado pela alquilação de um composto amino da Fórmula IV,
Figure img0006
em que Ri, R2 e Rs têm os significados como fornecidos na Fórmula I com um composto da Fórmula V R3-X (V) em que R3 tem 0 significado como fornecido na Fórmula I e X é halogênio ou outro grupo de partida adequado, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, em um solvente adequado, por exemplo, uma mistura de diclorometano e água, de preferência na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, brometo de tetrabutilamônio, a uma temperatura entre 0 °C e 50 °C, de preferência à temperatura ambiente.
[000131] Um composto da Fórmula II, em que n é 0, pode ser convertido no composto respectivo em que n é 1, por exemplo, empregando-se um oxidante apropriado, por exemplo, empregando reação com ácido meta-cloroperbenzoico em um solvente apropriado tal como diclorometano à temperatura ambiente .
[000132] Um composto da Fórmula IV, em que R2 é O, pode ser preparado pela ciclização de um composto de diamino da Fórmula VI,
Figure img0007
em que Ri e Rs têm os significados como fornecidos na Fórmula I com cloroformiato de triclorometila na presença de uma base, tal como trietilamina em um solvente apropriado, tal como diclorometano.
[000133] Um composto da Fórmula VI pode ser preparado pela redução de um composto de nitro da Fórmula VII,
Figure img0008
em que Ri e Rs têm os significados como fornecidos na Fórmula I.
[000134] A redução de preferência ocorre na presença de um agente de redução adequado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador apropriado, tal como níquel de Raney sob pressão, por exemplo, entre 1,1x105 e 2x105 pa (1,1 e 2 bar), em um solvente apropriado, por exemplo, um álcool ou éter, tal como metanol ou tetra- hidrofurano ou uma mistura destes. A temperatura de reação é de preferência entre 0 e 80 °C, especialmente 15 a 30 °C.
[000135] Um composto da Fórmula VII pode ser preparado pela reação de um composto VIII
Figure img0009
em que Rs é tal como definido para um composto da Fórmula I e Y é halogênio ou outro grupo de partida adequado, é reagido com um composto da Fórmula IX, R1-NH2 (IX) em que Ri é tal como definido para um composto da Fórmula I, em uma temperatura entre 0 °C e 50 °C, de preferência à temperatura ambiente em um solvente adequado, isto é ácido acético.
[000136] Todos os materiais de partida restantes tais como materiais de partida da Fórmula III, IV e V são conhecidos, capazes de serem preparados de acordo com processos conhecidos, ou comercialmente obteníveis; em particular, eles podem ser preparados empregando processos como descrito nos Exemplos. Abreviações: EtOAc acetato de etila Me metila m.p. ponto de fusão Boc terc-butoxicarbonila conc. concentrado DMF N,N-dimetilformamida ES-MS espectrometria de massa por eletrovaporização Grad gradiente h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alta pressão litro(s) l litro(s) min minuto(s) MS espectro de massa Prep. HPLC C18 de fase reversa de HPLC preparativa sat. saturado rt temperatura ambiente tret tempo de retenção de HPLC em minuto TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
[000137] Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitação da invenção em seu escopo.
[000138] As temperaturas são medidas em graus Celsius (°C). A menos que de outra forma indicado, as reações ocorrem à temperatura ambiente (RT).
[000139] Relações de solventes (por exemplo, em eluentes ou misturas de solventes) são determinadas em volume por volume (v/v).
[000140] Gradiente linear de HPLC entre A = H2O/TFA 1000:1 e B = acetonitrila/TFA 1000:1 Grad 1:2- 100% de B em 4,5 minutos e 1 minuto a 100% de B; coluna: Chromolith Performance 100 mm x 4,5 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha); taxa de fluxo 2 ml/minuto. Detecção a 215 nM Grad 2: 2 - 100% de B em 5 minutos e 2 minutos a 100% de B; coluna: fase inversa de Cie Nucleosil; 150 mm x 4,6 mm (SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Suíça); taxa de fluxo: 2,0 ml/minuto. Detecção a 215 nm. Exemplo 1 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
Figure img0010
[000141] 37 mg (0,3 mmol) de ácido 4-piridinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça), 8 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça) e 0,5 ml de uma solução a 1 M de Na2COa são adicionados a uma solução de 84 mg (0,2 mmol) de 2-[4-(8-bromo-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil- propionitrila (Exemplo 1i) em 2 ml de DMF. A mistura é agitada durante 1 hora a 100°C. Depois deste tempo, a mistura é extinguida com NaHCOs aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo é carregado em sílica-gel e purificado através de cromatografia instantânea (CFhCh-MeOH 97:3 a 18:1) para produzir 0 composto do título como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 420 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,40 minutos (Grad 1). Exemplo 1a Ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzoico
Figure img0011
[000142] Uma suspensão de 25 g (16 mmols) de ácido 2-amino-5- bromo-benzoico (Fluka, Buchs, Suíça) em H2O-HCI (37%) (10:1) é agitada durante 8 horas e em seguida filtrada (solução A). 8,17 g (255 mmols) de nitrometano (Fluka, Buchs, Suíça) são adicionados durante 10 min a uma mistura resfriada com banho de gelo de 35 g de gelo e 15,3 g (382 mmols) de NaOH. Depois de agitar durante 1 hora a 0 °C e 1 hora à temperatura ambiente , a solução é adicionada a 0 °C para 28 g de gelo e 42 ml de HCI (37%) (solução B). as soluções A e B são combinadas e a mistura de reação é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O precipitado amarelo é filtrado, lavado com H2O e seco a vácuo a 40°C para produzir 0 composto do título. ES-MS: 287, 289 (M + H)+, padrão Br; 1H RMN (DMSO-de): õ 13,7 - 14,6/br s (1H), 12,94/d (1H), 8,07/d (1H), 8,03/dd (1H), 7,83/dd (1H), 7,71/d (1H), 6,76/d (1H). Exemplo 1b 6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol
Figure img0012
[000143] 29 g (101 mmols) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)- benzoico (Exemplo 1a) e 11,9 g (121 mmols) de acetato de potássio em 129 ml (152 mmols) de anidrido acético são agitados durante 1,5 horas a 120 °C. O precipitado é filtrado e lavado com ácido acético até que 0 filtrado fique incolor, em seguida é lavado com H2O e seco a vácuo para produzir 0 composto do título. ES-MS: 269, 271 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 2,70 minutos (Grad 1). Exemplo 1c 6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina
Figure img0013
[000144] 20 g (74,3 mmols) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Exemplo 1b) em 150 ml (1,63 mol) de POCI3 são agitados durante 45 minutos a 120 °C. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e despejada lentamente em água gelada. O precipitado é filtrado, lavado com água gelada, e dissolvido em CH2CI2. A fase orgânica é lavada com salmoura fria, e a fase aquosa é descartada. Depois de secar sobre MgSCU, 0 solvente orgânico é evaporado até a secura para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (CDCh): δ 9,20/s (1H), 8,54/d (1H), 8,04/d (1H), 7,96/dd (1H); HPLC analítica: Let = 4,32 minutos (Grad 1). Exemplo 1d 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrila
Figure img0014
[000145] A 15 g (92,5 mmols) de (4-nitro-fenil)-acetonitrila (Fluka, Buchs, Suíça), 1,64 mg (5,09 mmols) de brometo de tetrabutilamônio (Fluka, Buchs, Suíça) e 43,3 g (305 mmols) de iodometano em 125 mL de CH2CI2 são adicionados 10 g (250 mmols) de NaOH em 125 ml de água. A mistura de reação é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Depois deste tempo, a camada orgânica é separada, seca sobre MgSO4, e evaporada até a secura. O resíduo é dissolvido em dietiléter e tratado com carvão preto durante 30 minutos, filtrado sobre Celita e evaporado a vácuo para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo-pálido. HPLC analítica: tret= 3,60 minutos (Grad 1). Exemplo 1e (2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionitrila
Figure img0015
[000146] 16 g (84,1 mmols) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrila (Exemplo 1d) e 4,16 g de Raney-Ni são agitados em 160 ml de THF- MeOH (1:1) sob 1,1x105 Pa (1,1 bar) de H2 durante 12 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, 0 catalisador é filtrado e 0 filtrado é evaporado até a secura. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:2) para produzir 0 composto do título como um óleo. ES-MS: 161 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,13 minutos (Grad 1). Exemplo 1f 2-[4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil- propionitrila
Figure img0016
[000147] 18 g (62,6 mmols) (Exemplo 1c) e 11 g (68,9 mmols) de (2-(4-amino-fenil)-2-metil- propionitrila (Exemplo 1e) são dissolvidos em 350 ml de ácido acético e agitados durante 2 horas. Depois deste tempo, água é adicionada e o precipitado amarelo é filtrado e lavado com H2O. O sólido é dissolvido em EtOAc-THF (1:1), lavado com NaHCOs aquoso saturado e seco sobre MgSCU. A fase orgânica é evaporada até a secura para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 411, 413 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 3,69 minutos (Grad 1). Exemplo 1g 2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil- propionitrila
Figure img0017
[000148] 24 g (58,4 mmols) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4- ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1e) são agitados em 300 ml de MeOH-THF (1:1) 1,1 x105 Pa (sob 1,1 bar) de H2 na presença de 8,35 g de Raney-Ni durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, o catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado até a secura para produzir 0 composto do título como uma espuma amarela. ES-MS: 381, 383 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 3,21 minutos (Grad 1). Exemplo 1h 2-[4-(8-Bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]- 2-metil-propionitrila
Figure img0018
[000149] Uma solução de 5 g (13,1 mmols) de 2-[4-(3-amino-6- bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1g) e 1,59 g (15,7 mmols) de trietilamina em 120 ml de CH2CI2 é adicionada durante 40 minutos a uma solução de 2,85 g (14,4 mmols) de cloroformiato de triclorometila (Fluka, Buchs, Suíça) em 80 ml de CH2CI2 a 0°C com um banho de gelo. A mistura de reação é agitada durante 20 minutos a esta temperatura e em seguida é extinguida com NaHCOs aquoso saturado, agitada durante 5 minutos e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para produzir 0 composto do título bruto como um sólido amarronado. ES-MS: 407, 409 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 3,05 minutos (Grad 1). Exemplo 1i 2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- i l)-fen i l]-2-meti l-propion itri la
Figure img0019
[000150] A uma solução de 3,45 g (8,47 mmols) de 2-[4-(8-bromo-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1 h), 1,8 g (12,7 mmols) de iodometano (Fluka, Buchs, Suíça) e 273 mg (0,847 mmol) de brometo de tetrabutilamônio (Fluka, Buchs, Suíça) em 170 ml de CH2CI2 é adicionada uma solução de 508 mg (12,7 mmols) de NaOH (Fluka, Buchs, Suíça) em 85 ml de H2O. A mistura de reação é agitada durante 2 dias e 900 mg (6,35 mmols) de iodometano e 254 mg (6,35 mmols) de NaOH em 5 ml de H2O são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 1 dia à temperatura ambiente . Depois deste tempo, a reação é extinguida com H2O e extraída com CH2CI2 (2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido bege. ES-MS: 421, 423 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 3,15 minutos (Grad 1).
[000151] Os compostos seguintes (Tabela 1) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no exemplo 1 por reação de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1i), com o ácido borônico apropriado:
[000152] Exemplo 2: ácido 3-piridinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça),
[000153] Exemplo 3: ácido 4-metóxi-3-piridilborônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.),
[000154] Exemplo 4: éster de pinecol de ácido 3-metoxipiridina-5- borônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.)
[000155] Exemplo 5: Éster de terc-butila de ácido 4-[5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina-1 - carboxílico (CB Research & Development, New castle, E.U.A.)
[000156] Exemplo 6: 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina (Oakwood Products, West Columbia, E.U.A.),
[000157] Exemplo 7: ácido 3-quinolinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça),
[000158] Exemplo 8: ácido 2-fluoroquinolina-3-borônico (Lancaster, Morecambe, REINO UNIDO),
[000159] Exemplo 9: ácido 6-quinolinaborônico (Asychem, Durham, E.U.A.),
[000160] Exemplo 10: ácido 5-quinolinaborônico (Asychem, Durham, E.U.A.), e
[000161] Exemplo 11: cloridrato de ácido 6-benzopirazinaborônico (Asychem, Durham, E.U.A.) Tabela 1
Figure img0020
[000162] Os compostos seguintes (Tabela 2) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-(4-amino-fenil)-2- etil-butironitrila (Exemplo 12a), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 2
Figure img0021
Exemplo 12a 2-(4-amino-fenil)-2-etil-butironitríla
[000163] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1e empregando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) no Exemplo 1d. Composto do título: ES-MS: 189 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 2,50 minutos (Grad 1).
[000164] Os compostos seguintes (Tabela 3) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 1-(4-amino-2-flúor- fenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 14a), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 3
Figure img0022
Exemplo 14a 1-(4-amino-2-flúor-fenil)-pirrolidin-2-ona
[000165] 650 mg (2,9 mmols) de 1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2- ona (Exemplo 14b) e 65 mg de Pd/C a 10% são agitados em 15 ml de MeOH/THF (1:1) sob 1,1 bar de H2 durante 2 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, o catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 1,91 minuto (Grad 1).
Exemplo 14b 1-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona
[000166] A 468 mg (5,5 mmols) de 2-pirrolidona (Fluka, Buchs, Suíça) em 10 ml de DMF a 0°C são adicionados 240 mg (5,5 mmols) de 55% de NaH em óleo. A mistura de reação é agitada durante 30 minutos a 0°C e durante 30 minutos à temperatura ambiente . Depois deste tempo, 795 mg (5 mmols) de 3,4-difluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente . A mistura de reação é extinguida com HCI aquoso a 1 M e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com NaHCOs aquoso saturado e com salmoura (3x), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 5:1 a 1:3) para produzir o composto do título como um sólido. ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,99 minutos (Grad 1).
[000167] Os compostos seguintes (Tabela 4) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 1-(4-amino-fenil)- pirrolidin-2-ona (Exemplo 16a), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 4
Figure img0023
Exemplo 16a 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona
[000168] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 14a iniciando com 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidin- 2-ona (Acros, Basel, Suíça). Composto do título: ES-MS: 177 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,71 minutos (Grad 1).
[000169] Os compostos seguintes (Tabela 5) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-flúor-N1,N1-bis-(2- metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina (Exemplo 18a), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 5
Figure img0024
Exemplo 18a 2-Flúor-N1 ,N1 -bis-(2-metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina
[000170] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 14a iniciando com (2-flúor-4-nitro-fenil)-bis- (2-metóxi-etil)-amina (Exemplo 18b). Composto do título: ES-MS: 243 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1,98 minuto (Grad 1).
Exemplo 18b (2-Flúor-4-nitro-fenil)-bis-(2-metóxi-etil)-amina
[000171] 1,13 g (7,1 mmols) de 3,4-difluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça), 1,04 g (7,81 mmols) de bis(2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suíça) e 1,96 g (14,2 mmols) de K2CO3 em 7 ml de DMSO são agitados durante 1,5 hora à temperatura ambiente e em seguida aquecidos a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação é extinguida com H2O e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura (3x), seca sobre MgSÜ4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 6:1 a 5:1) para produzir 0 composto do título como um óleo amarelo. ES-MS: 273 (M+H)+.
[000172] Os compostos seguintes (Tabela 6) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com etil)-benzeno-1,4-diamina (Exemplo 20a), e com apropriado: Tabela 6
Figure img0025
Exemplo 20a N,N-bis-(2-metóxi-etil)-benzeno-1,4-diamina
[000173] O composto do título é obtido de uma maneira similar como no Exemplo 18b iniciando com 4-fluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 1,94 minuto (Grad 1).
[000174] Os compostos seguintes (Tabela 7) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 7
Figure img0026
[000175] Os compostos seguintes (Tabela 8) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 8
Figure img0027
[000176] Os compostos seguintes (Tabela 9) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-toluldina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 9
Figure img0028
[000177] Os compostos seguintes (Tabela 10) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-etilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 10
Figure img0029
[000178] Os compostos seguintes (Tabela 11) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 11
Figure img0030
[000179] Os compostos seguintes (Tabela 12) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 4-flúor-2-metilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 12
Figure img0031
[000180] Os compostos seguintes (Tabela 13) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo- 4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-cloro-4-fluoroanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 13
Figure img0032
[000181] Os compostos seguintes (Tabela 14) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 14
Figure img0033
[000182] Os compostos seguintes (Tabela 15) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 3-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 15
Figure img0034
[000183] Os compostos seguintes (Tabela 16) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6- bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 4-metoximetilanilina  (Exemplo 38a), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 16
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Exemplo 40a 4-Metoximetilanilina
[000184] O composto do título é conhecido na literatura (descrita em Journal of Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, p. 955). Composto do título: ES-MS: 138 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 1,76 minutos (Grad 1).
[000185] Os compostos seguintes (Tabela 17) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 2-cloro-4-(2- metóxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42a), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 17
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Exemplo 42a 2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenilamina
[000186] 2 g de (13,2 mmols) de 4-(2-metóxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42b) e 1,85 g (13,9 mmols) de N-clorossuccinimida (Aldrich, Buchs, Suíça) em 26 ml de isopropanol são agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação é evaporada até a secura e o resíduo é levado em EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com NaHCOs aquoso saturado (2x), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 5:1 a 2:1) para produzir o composto do título como um óleo. ES-MS: 186 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,42 minutos (Grad 1).
Exemplo 42b 4-(2-Metóxi-etil)-fenilamina
[000187] O composto do título é conhecido na literatura (descrita em Synthetic communications, 1985, 15, p. 1131). Composto do título: ES-MS: 152 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 1,84 minutos (Grad 1).
[000188] Os compostos seguintes (Tabela 18) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 1c) com 4-(2-metóxi- etil)-fenilamina (Exemplo 42b), e com o ácido borônico apropriado: Tabela 18
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[000189] Os compostos seguintes (Tabela 19) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2- [4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 46a) com o ácido borônico apropriado: Tabela 19
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Exemplo 46a 2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila
[000190] 880 mg (2,09 mmols) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1i) e 696 mg (2,3 mmols) de ácido m-cloroperbenzoico (Aldrich, Buchs, Suíça) em 40 ml de CH2CI2 são agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é extinguida com Na2COs aquoso a 10% e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadas com Na2COs aquoso a 10% e com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é triturado em EtOAc quente, em seguida resfriado a -18°C e filtrado para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 437, 439 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 3,45 minutos (Grad 1).
[000191] Os compostos seguintes (Tabela 20) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 6-bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitro-quinolina (Exemplo 48a), e 0 ácido borônico requerido: Tabela 20
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Exemplo 48a 6-bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitro-quinolina
[000192] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1c iniciando de ácido 2-amino-5-bromo- 4-flúor-benzoico (ES-MS: 232, 234 M-H, padrão Br; síntese descrita em Macromolecules, 1997, 30, p. 1964). Composto do título: HPLC analítica: tret= 4,07 minutos (Grad 1).
Exemplo 50 N-Metil-N-r4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazor4,5- c]quinolin-1-il)-feniH-metanossulfonamida
[000193] 62 mg (0,128 mmol) de éster de terc-butila de ácido metil- [4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenil]-carbâmico (Exemplo 50a) são tratados com 2,5 ml de HCI a 1 M em dioxano à temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida a solução é evaporada até a secura. O resíduo é produzido em 2 ml de CH2CI2 junto com 414 pl (5,13 mmols) de piridina e 66 mg (0,579 mmol) de mesilcloreto (Fluka, Buchs, Suíça). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 17,5 horas, e em seguida 15 mg (0,129 mmol) de mesilcloreto são adicionados e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas. A reação é extinguida com NaHCOs aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resido é purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido amarelado. ES-MS: 460 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,25 minutos (Grad 1).
Exemplo 50a Éster de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il- 2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico
[000194] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 6-bromo-4-cloro-3-nitro- quinolina (Exemplo 1c) com éster de terc-butila de ácido (4-amino- fenil)-carbâmico (Fluka, Buchs, Suíça) e empregando ácido 3- pirinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 482 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,77 minutos (Grad 1).
Exemplo 51 Éster de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico
[000195] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 50 empregando ácido 3-quinolinaborônico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 510 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,65 minutos (Grad 1).
[000196] Os compostos seguintes (Tabela 21) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 50 empregando cloreto de etanossulfonila (Fluka, Buchs, Suíça) e com o ácido borônico apropriado. Tabela 21
Figure img0040
[000197] Os compostos seguintes (Tabela 22) são preparados de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 50 empregando éster de terc-butila de ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 496 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,88 minutos (Grad 1)) ou éster de terc-butila de ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 546 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3,29 minutos (Grad 1)), respectivamente. Tabela 22
Figure img0041
Exemplo 56 2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila
[000198] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 por reação de 2-[4-(8-bromo-2-oxo-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1h) com iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) e empregando ácido 3- piridinaborônico. ES-MS: 434 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,55 minutos (Grad 1).
Exemplo 57 1-[3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000199] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-flúor-4-(4- metanossulfonil-piperazin-1 -il)-fenilamina (Exemplo 57a) e ácido 3- quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 583,5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,12 minutos (Grad 2).
Exemplo 57a 3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenilamina
[000200] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 14a empregando 1-(2-flúor-4- nitro-fenil)-4-metanossulfonil-piperazina (Exemplo 57b). Composto do título: ES-MS: 274,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,50 minutos (Grad 2).
Exemplo 57b 1-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-4-metanossulfonil-piperazina
[000201] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 18b empregando 1- metanossulfonil-piperazina (ChemBridge Corporation, San Diego, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 304,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,94 minutos (Grad 2).
Exemplo 58 1-[3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- pi rid i n-3-i 1-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000202] O composto do título é preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 57 empregando 3- piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 533,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,75 minutos (Grad 2).
Exemplo 59 1 -(3-Flúor-4-piperazin-1 -i l-fen 11 )-3-meti I -8-q u i nol i n -3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000203] O composto do título é preparado de uma maneira similar descrita no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-flúor-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 59a) e ácido 3-quinolinaborônico. A remoção do grupo de proteção de terc- butoxicarbonila é realizada empregando-se HCI a 4 N em dioxano seguindo protocolos conhecidos na técnica (The peptides, Vol. 3; ed. Edhard Gross e Johannes Meienhofer, Academic Press, Nova Iorque). Composto do título: ES-MS: 505,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,63 minutos (Grad 2).
Exemplo 59a éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-flúor-fenil)-piperazina-1- carboxílico
[000204] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 14a empregando éster de terc-butila de ácido 4-(2-flúor-4- nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 59b). Composto do título: ES-MS: 296,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,18 minutos (Grad 2).
Exemplo 59b éster de terc-butila de ácido 4-(2-flúor-4-nitro-fenil)-piperazina-1- carboxílico
[000205] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 18b empregando éster de terc-butila de ácido piperazina-1- carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) e conduzindo a reação à temperatura ambiente . Composto do título: ES-MS: 326,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 5,84 minutos (Grad 2).
Exemplo 60 1 -(3-Flúor-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti I -8-pi rid I n-3-i 1-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000206] O composto do título é preparado tal como descrito no Exemplo 59 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 455,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,39 minutos (Grad 2).
Exemplo 61 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -I l)-fen 11] -8-q u I nol I n -3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000207] O composto do título é preparado tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (Acros, Morris Plains, Nova Jersey, E.U.A.) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 501,5 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 62 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-8-pi rid i n -3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000208] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 61 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 451,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,49 minutos (Grad 2).
Exemplo 63 1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -I l)-fen i l]-3-m eti l-8-q u i nol i n-3-i 1-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000209] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4- metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (Exemplo 63a) e ácido 3- quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 63a (6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil]-amina
[000210] 5 ml de N-metilpiperazina são adicionados a uma solução de 600 mg (1,5 mmol) de (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-(2- cloro-4-flúor-fenil)-amina (Exemplo 63b) em 2 ml de DMSO. A reação é aquecida a 180 °C durante 1 hora em um forno de micro-onda (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Depois deste tempo, a solução é concentrada até a secura e o composto bruto é purificado através de MPLC preparativa. Composto do título: ES-MS: 476,3, 478,3, 480,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,28 minutos (Grad 2).
Exemplo 63b (6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-(2-cloro-4-flúor-fenil)-amina
[000211] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1f empregando 2-cloro-4-flúor-fenilamina (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 396,1, 398,1, 400,1 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 5,69 minutos (Grad 2).
Exemplo 64 1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -I l)-fen 11] -3-meti I -8-pi rid i n-3-i 1-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000212] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 63 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 485,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 65 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen 11] -3-meti I -8-q u I nol I n -3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000213] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 65a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 536,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 65a 3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina
[000214] 298 mg (0,92 mmol) de éster de terc-butila de ácido [3- cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbámico (Exemplo 65b) são dissolvidos em 5 ml de HCI a 4 N em dioxano. A solução é agitada durante 4 horas a 50 °C, e depois deste tempo água é adicionada e o pH é ajustado para 8 com NaHCOs. A suspensão é extraída com n- butanol. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre MgSÜ4 e evaporada até a secura para fornecer o composto do título. Composto do título: ES-MS: 226,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,09 minutos (Grad 2).
Exemplo 65b éster de terc-butila de ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil]-carbâmico
[000215] 583 mg (2 mmols) de éster de terc-butila de ácido [4-(4- metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65c) são dissolvidos em 10 ml de isopropanol e 286 mg (2,1 mmols) de N-clorossuccinimida são adicionados. A solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e 100 ml de água são adicionados. A suspensão é extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com água, seca sobre MgSCU e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por MPLC para fornecer o composto do título. Composto do título: ES-MS: 326,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 65c Éster de terc-butila de ácido [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]- carbâmico
[000216] 478 mg (2,5 mmols) de 4-(4-metilpiperazino)anilina (Acros, Nova Jersey, E.U.A.) são dissolvidos em 10 ml de THF e 0,67 ml (3 mmols) de BOC2O e 0,49 ml (3,5 ml) de trietilamina são adicionados. Depois de agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, a solução é evaporada até a secura e 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de EtOAc. A suspensão é lavada com água, seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura para fornecer 0 composto do título. Composto do título: ES- MS: 292,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,15 minutos (Grad 2).
Exemplo 66 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i I] -3-meti I -8-pi rid i n-3-i 1-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000217] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 485,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,53 minutos (Grad 2).
Exemplo 67 1 -(4-lmidazol-1 -i l-2-m eti l-fen i l)-3-meti I -8-q u i nol i n -3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000218] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamina (Exemplo 68a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 483,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 67a 4-lmidazol-1-il-2-metil-fenilamina
[000219] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/b empregando 5-flúor-2-nitrotolueno (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1H- pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 174,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,20 minutos (Grad 2).
Exemplo 68 1 -(4-lmidazol-1 -i l-2-m eti l-fen i l)-3-meti I -8-pi rid i n-3-i 1-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000220] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 67 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 433,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,46 minutos (Grad 2).
Exemplo 69 3-metil-1 -(4-pirazol-1 -I l-fen I l)-8-q u I nol I n -3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000221] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-pirazol-1-il-fenilamina (Exemplo 69a) e ácido 3- quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 469,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,18 minutos (Grad 2).
Exemplo 69a 4-Pirazol-1-il-fenilamina
[000222] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/b empregando 1-flúor-4-nitro-benzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e 1H- pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 160,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 70 3-Metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona
[000223] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 69 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 419,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 71 3-Meti l-8-q u i nol i n -3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -I l-fen i l)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000224] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamina (Exemplo 71a) e ácido 3- quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 470,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,99 minutos (Grad 2).
Exemplo 71a 4-[1,2,4]Ttriazol-1 -il-fenilamina
[000225] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/b empregando 1-flúor-4-nitro-benzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 161,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,29 minutos (Grad 2).
Exemplo 72 3-Meti l-8-pi rid i n -3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i I )-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000226] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 71 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 420,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 73 3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000227] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 73a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 569,5 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,08 minutos (Grad 2).
Exemplo 73a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina
[000228] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 18a/b empregando 2-flúor-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça) e N-metilpirezarina. Composto do título: ES-MS: 260,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,59 minutos (Grad 2).
Exemplo 74 3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000229] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 73 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 519,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 75 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen I l)-3-meti I -8-q u i nol i n -3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000230] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)- piperazina-1-carboxílico (Exemplo 75a) e ácido 3-quinolinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 521,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 75a Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-piperazina-1- carboxílico
[000231] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1e empregando éster de terc-butila de ácido 2-cloro-4-(4-nitro-fenil)- piperazina-1-carboxílico (Exemplo 75b) como material de partida. Composto do título: ES-MS: 312,2, 314,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 75b Éster de terc-butila de ácido 2-cloro-4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1- carboxílico
[000232] A uma solução de 1,25 g (4 mmols) de éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 75c) em 10 ml de isopropanol são adicionados 0,72 g (4,2 mmols) de N- clorossuccinimida. A solução é agitada durante 6 horas a 50° C. Depois deste tempo, a solução é evaporada até a secura e o resíduo é dissolvido em 100 ml de EtOAc. A solução é extraída com água, seca sobre MgSÜ4 e evaporada até a secura para fornecer o composto do título: ES-MS: 342,2, 344,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 5,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 75c Éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1- carboxílico
[000233] A uma solução de 0,45 ml (4 mmols) de 4-fluoronitrobenzo (Aldrich, Buchs, Suíça) em 10 ml de DMSO são adicionados 1,12 g (6 mmols) de éster de terc-butila de ácido piperazina-1-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,1 g (8 mmols) de K2CO3. A suspensão é agitada durante 1 hora a 100 °C. Depois deste tempo, 100 ml de AcOEt são adicionados e a suspensão é extraída com água. A solução orgânica é seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura para fornecer 0 composto do título: ES-MS: 307,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 5,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 76 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti I -8-pi rid i n-3-i 1-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000234] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 471,3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 77 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-8-(6-m etóxi-pi rid i n -3-i l)-3-meti I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000235] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 501,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,76 minutos (Grad 2).
Exemplo 78 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -I l-fen i l)-8-(5-metóxi-pi rid i n-3-i l)-3-m eti 1-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000236] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando 3-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 501,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,55 minutos (Grad 2).
Exemplo 79 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3- trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000237] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 73 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 549,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,89 minutos (Grad 2).
Exemplo 80 8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3- trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000238] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 73 empregando ácido 3-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 549,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,67 minutos (Grad 2).
Exemplo 81 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000239] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 63 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,73 minutos (Grad 2).
Exemplo 82 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000240] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 63 empregando 3-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina. Composto do título: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 83 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000241] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando HCI de ácido benzopirazina-5-borônico (Asymchem, Durham, NC, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 522,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 84 3-Meti 1-1 -(4-piperazin-1 -I l-3-trif I uorometi I -fen I l)-8-q u i nol i n-3-i 1-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000242] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil- fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 84a). Composto do título: ES- MS: 555,0 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,86 minutos (Grad 2).
Exemplo 84a éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)- piperazina-1 -carboxílico
[000243] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1e empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil- fenil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 84b) como material de partida. Composto do título: ES-MS: 346,2 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,95 minutos (Grad 2).
Exemplo 84b Éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)- piperazina-1 -carboxílico
[000244] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75c empregando 1-flúor-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno como material de partida. Composto do título: ES-MS: 375,3 (M-H) -.
Exemplo 85 3-Meti 1-1 -(4-piperazin-1 -i l-3-trif I uorometi I -fen i l)-8-pi rid i n -3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000245] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 505,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 86 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000246] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 87 8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000247] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina. Composto do título: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítica: Let = 3,71 minutos (Grad 2).
Exemplo 88 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000248] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando HCI de ácido benzopirazina-5-borônico. Composto do título: ES-MS: 556,0 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,92 minutos (Grad 2).
Exemplo 89 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000249] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)- 2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 89a) e ácido 3- piridinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc- butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,24 minutos (Grad 1).
Exemplo 89a Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-2,6-cis- dimetil-piperazina-1 -carboxílico
[000250] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1e iniciando com éster de terc-butila de ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 89b). Composto do título: ES-MS: 340 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,35 minutos (Grad 1).
Exemplo 89b Éster de terc-butila de ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis- dimetil-piperazina-1 -carboxílico
[000251] 983 mg (3,64 mmols) de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-3,5-c/s- dimetil-piperazina (Exemplo 89c), 1,59 g (7,29 mmols) Boc-anidrido (Fluka, Buchs, Suíça) em 5 ml de THF e 5,47 ml (5,47 mmols) K2CO3 aquoso a 1 M são agitados à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação é extinguida com salmoura e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com HCI aquoso a 1 M, com salmoura, secas sobre MgSCX filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea (CH2CI2- MeOH 1:0 a 39:1) para produzir 0 composto do título como um sólido rosado. ES-MS: 370 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,73 minutos (Grad 1).
Exemplo 89c 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3,5-c/s-dimetil-piperazina
[000252] 1,0 g (5,21 mmols) de 3,4-dicloronitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça), 624 mg (5,47 mmols) de c/s-2,6-dimetilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça) e 580 mg (5,73 mmols) de trietilamina em 20 ml de EtOH são aquecidos em um forno de micro-onda a 170°C durante 6 horas e 180°C durante 2 horas. A mistura de reação é evaporada até a secura e em seguida levada em EtOAc. As camadas orgânicas são com HCI(5x) aquoso a 1 M e as camadas aquosas combinadas são basificadas com NaHCOs e extraídas com CH2CI2 (3*), lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 270 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,72 minutos (Grad 1).
Exemplo 90 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin- 3-11-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000253] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 89 empregando ácido 3-quinolinaborônico e remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,60 minutos (Grad 1).
Exemplo 91 1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -I l)-fen 11] -3-meti l-8-pi rid I n -3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000254] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1- il)-fenilamina (Zerenex, Greater Manchester, REINO UNIDO) e ácido 3- piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,24 minutos (Grad 1).
Exemplo 92 1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -i l)-fen i I] -3-meti I -8-q u i nol i n -3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000255] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1- il)-fenilamina (Zerenex, Greater Manchester, REINO UNIDO) e ácido 3- quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,58 minutos (Grad 1).
Exemplo 93 1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000256] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-isopropil- piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 513 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,32 minutos (Grad 1).
Exemplo 93a 3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamina
[000257] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1e empregando 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-4- isopropil-piperazina (Exemplo 93b). Composto do título: ES-MS: 254 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1,80 minutos (Grad 1).
Exemplo 93b 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-4-isopropil-piperazina
[000258] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 89c empregando N-isopropilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 284 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 94 1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000259] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-(4-isopropil- piperazin-1-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,68 minutos (Grad 1).
Exemplo 95 1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000260] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 3-piridinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,37 minutos (Grad 1).
Exemplo 95a Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6- cis-dimetil-piperazina-1 -carboxílico
[000261] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1e iniciando com éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1- carboxílico (Exemplo 95b). Composto do título: ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,79 minutos (Grad 1).
Exemplo 95b Éster de terc-butila de ácido cis-2,6-dimetil-4-(4-nitro-2- trifluorometil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico
[000262] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 89b iniciando com c/s-3,5-Dimetil-1-(4-nitro- 2-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo 89c). Composto do título: ES- MS: 404 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 95c c/s-3,5-Dimetil-1-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazina
[000263] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 18b iniciando com c/s-2,6-dimetilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça) e 2-flúor-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 304 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,89 minutos (Grad 1).
Exemplo 96 1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000264] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 3-quinolinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,71 minutos (Grad 1).
Exemplo 97 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000265] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-(4-etil-piperazin-1-il)-3- trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,38 minutos (Grad 1).
Exemplo 97a 4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina
[000266] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 95a/c empregando N-etilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 274 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,01 minutos (Grad 1).
Exemplo 98 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin- 3-ÍI-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000267] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-(4-etil-piperazin-1-il)-3- trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,73 minutos (Grad 1).
Exemplo 99 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -i l)-3-trifl uorometi l-fen i l]-3-meti l-8-pi rid i n-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000268] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)- 3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 547 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,45 minutos (Grad 1).
Exemplo 99a 4-(4-lsopropil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina
[000269] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 95a/c empregando N-isopropilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 288 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,17 minutos (Grad 1).
Exemplo 100 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000270] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)- 3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 597 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,82 minutos (Grad 1).
Exemplo 101 3-Metil-8-(6-piperazin-1 -i l-pi rid i n -3-i l)-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000271] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e éster de terc-butila de ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]d ioxaborolan-2-i l)-pirid in-2-i l]-pi perazina-1 -carboxílico (CB Research &Development, New castle, E.U.A.) e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 505 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,47 minutos (Grad 1).
Exemplo 102 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000272] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico (Lancaster, Morecambe, REINO UNIDO). Composto do título: ES-MS: 451 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 103 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000273] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e cloridrato de ácido 6-benzopirazinaborônico (Asychem, Durham, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,15 minutos (Grad 1).
Exemplo 104 1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -i l-fen i l)-3-meti I -8-pi rid i n-3-i 1-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000274] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-imidazol-1 -il- fenilamina (Exemplo 104a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 453 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,09 minutos (Grad 1).
Exemplo 104a 3-Cloro-4-imidazol-1-il-fenilamina
[000275] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1e iniciando com 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-1H- imidazol (Exemplo 104b). Composto do título: ES-MS: 194 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1,84 minuto (Grad 1).
Exemplo 104b 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-1H-imidazol
[000276] 1,0 g (5,21 mmols) de 3,4-dicloronitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça), 532 mg (7,81 mmols) de imidazol (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,35 g (10,4 mmols) de base de Hünig em 4 ml de DMA são aquecidos em um forno de micro-onda a 180°C durante 1 hora e 40 minutos. A mistura de reação é extinguida com NaHCOs aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com NaHCOs aquoso saturado (3x), com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 93:7) para produzir o composto do título como um óleo. ES-MS: 224 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,11 minutos (Grad 1).
Exemplo 105 1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -i l-fen i l)-3-m eti l-8-q u i nol i n-3-i 1-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000277] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 3-cloro-4-imidazol-1-il- fenilamina (Exemplo 104a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 503 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 106 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila
[000278] 100 mg (0,213 mmol) de 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila (Exemplo 7) e 95 mg (0,234 mmol) de reagente de Lawesson (Fluka, Buchs, Suíça) em 1 ml de dioxano são aquecidos a 100°C durante 96 horas. A mistura de reação é extinguida com NaHCOs aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadas com NaHCOs aquoso saturado, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para fornecer 0 composto do título como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3,29 minutos (Grad 1).
Exemplo 107 2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrila
[000279] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando ácido 2-metil-4- piridilborônico (Asymchem, Durham, E.U.A.). Composto do título: ES- MS: 434 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 108 5-{1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrila
[000280] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 445,5 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 109 2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrila
[000281] 110 mg (0,182 mmol) de 2-{4-[4-(4-metóxi-benzilamino)-3- metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}- 2-metil-propionitrila (Exemplo 109a) em 1,1 ml de TFA são agitados à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida a 35°C durante 5 horas. A mistura de reação é purificada através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. ES- MS: 485 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,86 minutos (Grad 1).
Exemplo 109a 2-{4-[4-(4-Metóxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrila
[000282] 100 mg (0,198 mmol) de 2-[4-(4-cloro-3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil- propionitrila (Exemplo 109b), 27 mg (0,278 mmol) de terc-butanolato de sódio, 11 mg (0,02 mmol) de catalisador de SK-CC01-A e 33 mg (0,238 mmol) de 4-metoxibenzilamina em 0,4 ml de tolueno de degaseificado sob argônio são aquecidos a 100°C durante 22 horas. A mistura de reação é extinguida com NaHCOa aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadas com NaHCOs aquoso saturado, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer 0 composto do título como um sólido marrom bruto. ES- MS: 605 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3,29 minutos (Grad 1).
Exemplo 109b 2-[4-(4-Cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrila
[000283] 1 g (2,06 mmol) de 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila (Exemplo 109c) e 948 mg (6,18 mmols) de POCh em 25 ml de tolueno são aquecidos a 100°C durante 5 horas. São adicionados 948 mg (6,18 mmols) de POCh e a mistura de reação é aquecida a 100°C durante 15,5 horas. A mistura de reação é extinguida com NaHCOs aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadas com NaHCOs aquoso saturado, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer 0 composto do título bruto. ES-MS: 504 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,56 minutos (Grad 1).
Exemplo 109c 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
[000284] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo- 5-óxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 109d) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 486 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 109d 2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-5-óxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila
[000285] 2 g (4,75 mmols) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1 i) e 1,58 g (5,22 mmols) ácido 3-cloroperbenzoico em 90 ml de CH2CI2 são agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é lavada com Na2COa aquoso a 10% e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O sólido é triturado em acetato de etila para fornecer o composto do título bruto. ES-MS: 337, 339 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 3,47 minutos (Grad 1).
Exemplo 110 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila
[000286] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 1-(4-amino-fenil)- ciclopropanocarbonitrila (Exemplo 110a) e ácido 3-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 418 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,82 minutos (Grad 2).
Exemplo 110a 1-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrila
[000287] 750 mg (4 mmols) de ácido 4-(1-ciano-ciclopropil)-benzoico (Exemplo 110b) em 20 ml de terc-butanol são agitados na presença de 0,86 ml (4 mmols) de azida de difenilfosforila (DPPA, Fluka, Buchs, Suíça) e 0,59 ml (4 mmols) de trietilamina a 95°C durante 3 horas. São adicionados 0,43 ml (2 mmols) de DPPA e 0,29 ml (2 mmols) de trietilamina e a mistura de reação é agitada a 95°C durante 30 minutos. A mistura de reação é evaporada até a secura e em seguida é extraída em EtOAc e lavada com H2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O sólido é separado através de cromatografia instantânea (CH2Cl2-MeOH 99:1). O composto purificado é tratado em 5 ml de HCI a 4 M em dioxano à temperatura ambiente durante 2 horas. O produto desprotegido bruto é purificado através de cromatografia instantânea (CH2Cl2-MeOH 98:2). O produto é triturado em MeOH para produzir 0 composto do título. HPLC analítica: tret = 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 110b Ácido 4-(1 -ciano-ciclopropil)-benzoico
[000288] A 2 g (12,4 mmols) de ácido 4-(cianometil)benzoico (Ubichem, Eastleigh, REINO UNIDO) e 10,9 ml (124 mmols) de 1,2- dibromoetano (Fluka, Buchs, Suíça) resfriados a 0°C com um banho de gelo é adicionado uma solução de 14,4 g (62 mmols) de cloreto de benziltrietilamônio em 50 ml de NaOH aquoso a 8 M. A mistura de reação é agitada durante noite à temperatura ambiente e em seguida é acidificada para pH 1 - 2 com HCI aquoso a 6 M e é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H2O (2x) e evaporada até a secura. O sólido é triturado em MeOH para fornecer 0 composto do título bruto. ES-MS: 186 (M - H)_; HPLC analítica: tret = 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 111 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila
[000289] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 1-(4-amino-fenil)- ciclopropanocarbonitrila (Exemplo 110a) e ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 468 (M+H)+; HPLC analítica: tret =4,14 minutos (Grad 2).
Exemplo 112 1-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrila
[000290] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando 1-(4-amino-fenil)- ciclopropanocarbonitrila (Exemplo 110a) e ácido 2-metóxi-5- piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 448,5 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 113 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000291] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 515 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,83 minutos (Grad 2).
Exemplo 114 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000292] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina. Composto do título: ES-MS: 515,5 (M+H)+; HPLC analítica: Vet = 3,60 minutos (Grad 2).
Exemplo 115 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000293] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 65 empregando cloridrato de ácido 6-benzopirazinaborônico. Composto do título: ES-MS: 536,6 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 116 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000294] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando ácido 2-metóxi-5-pirimidinaborônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 502 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,40 minutos (Grad 1).
Exemplo 117 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000295] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando ácido 5-pirimidinaborônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,26 minutos (Grad 1).
Exemplo 118 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti I -8-(2-meti I-pi rid i n-4-i l)-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000296] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 75 empregando ácido 2-picolina-4-borônico. Composto do título: ES- MS: 485 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 119 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000297] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 89 empregando ácido 2-metóxi-5- piridinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc- butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,66 minutos (Grad 1).
Exemplo 120 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000298] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 89 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,40 minutos (Grad 1).
Exemplo 121 1-[4-(c7s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona
[000299] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e a remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 122 1-[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona
[000300] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 empregando éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 95a) e 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina e remoção do grupo de proteção de terc-butoxicarbonila de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 59. Composto do título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,50 minutos (Grad 1).
Exemplo 123 8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -I I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000301] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 536,5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 124 3-Meti 1-1 -(4-piperazin-1 -i l-3-trif I uorom eti l-fen i l)-8-pi ri m id i n -5-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000302] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando ácido 5-pirimidinaborônico. Composto do título: ES- MS: 506 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,66 minutos (Grad 2).
Exemplo 125 5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrila
[000303] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina. Composto do título: ES-MS: 530,6 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,89 minutos (Grad 2).
Exemplo 126 3-Metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000304] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando ácido 2-metil-4-piridilborônico. Composto do título: ES- MS: 519 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,63 minutos (Grad 2).
Exemplo 127 8-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000305] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 84 empregando ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 564 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,68 minutos (Grad 1).
Exemplo 128 3-Meti l-8-pi rid I n -3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -I l-3-trif I uorometi I -fen i l)-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000306] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometilfenilamina (Exemplo 128a). Composto do título: ES-MS: 488 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 128a 4-[1,2,4]Triazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
[000307] O composto do título é obtido de uma maneira similar como descrito no Exemplo 71a empregando 1 -flúor-4-nitro-2-trifluorometil- benzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 229 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,14 minutos (Grad 2).
Exemplo 129 3-Meti l-8-q u i nol i n-3-i 1-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif I uorometi I -fen i I)- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000308] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 538 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,03 minutos (Grad 2).
Exemplo 130 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000309] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,25 minutos (Grad 2).
Exemplo 131 8-(5-Metóxi-pirídin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]trlazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000310] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina. Composto do título: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,85 minutos (Grad 2).
Exemplo 132 5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrila
[000311] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina. Composto do título: ES-MS: 513,6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,21 minutos (Grad 2).
Exemplo 133 8-(6-F I úor-pi rid I n -3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -I l-3-trifl uorometi I - fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000312] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 2-flúor-5-piridinaborônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,19 minutos (Grad 2).
Exemplo 134 8-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000313] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 2,6-dimetóxi-3-piridinaborônico (Lancaster, Morecambe, REINO UNIDO). Composto do título: ES-MS: 548,6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 135 3-Metil-8-pirimidin-5-il-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000314] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 5-pirimidinaborônico. Composto do título: ES- MS: 489,6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 136 8-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000315] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,12 minutos (Grad 2).
Exemplo 137 8-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000316] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 128 empregando ácido 2,4-dimetóxi-5-piridinaborônico (Frontier Scientific, Logan, E.U.A.). Composto do título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,19 minutos (Grad 2).
Exemplo 138 3-Meti 1-1 -(4-pirazol-1 -i l-3-trif I uorometi I -fen i l)-8-pi rid i n -3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000317] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 137a). Composto do título: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,92 minutos (Grad 2).
Exemplo 138a 4-Pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
[000318] O composto do título é obtido de uma maneira similar como o Exemplo 71a empregando 1-flúor-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) e pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto do título: ES-MS: 228 (M+H)+; HPLC analítica: Let = 4,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 139 3-Meti 1-1 -(4-pirazol-1 -I l-3-trifl uorometi I -fen I l)-8-q u I nol I n-3-i 1-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000319] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 138 empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 537 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,29 minutos (Grad 2).
Exemplo 140 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000320] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 138 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4,57 minutos (Grad 2).
Exemplo 141 8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000321] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 138 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina. Composto do título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: Let = 4,07 minutos (Grad 2).
Exemplo 142 1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i l)-3-meti I -8-pi rid i n-3-i 1-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000322] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 iniciando com 3-cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il- fenilamina (Exemplo 142a). Composto do título: ES-MS: 454 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 142a 3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamina
[000323] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 104a/b iniciando com 1,2,4-triazol. Composto do título: ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,09 minutos (Grad 1).
Exemplo 143 1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -I l-fen I l)-3-meti I -8-q u I nol I n -3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000324] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 142 iniciando com ácido 3- quinolinaborônico. Composto do título: ES-MS: 504 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,67 minutos (Grad 1).
Exemplo 144 1 -(4-lmidazol-1 -I l-3-trifl uorometi I -fen I l)-3-m eti l-8-pi rid I n -3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000325] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 1 empregando 4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 144a). Composto do título: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 144a 4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenilamina
[000326] O composto do título é obtido de uma maneira similar como o Exemplo 138a empregando imidazol. Composto do título: ES-MS: 228 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,73 minutos (Grad 2).
Exemplo 145 1 -(4-lmidazol-1 -i l-3-trif I uorometi I -fen i l)-3-m eti l-8-q u i nol i n-3-i 1-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000327] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 144 empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 537 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,83 minutos (Grad 2).
Exemplo 146 1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000328] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 144 empregando ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico. Composto do título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,90 minutos (Grad 2).
Exemplo 147 1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000329] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 144 empregando 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina. Composto do título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,64 minutos (Grad 2).
Exemplo 148 3-Meti l-8-piridIn-3-iI-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I m eti l-fen i l)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000330] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 iniciando com 4-[1,2,4]Triazol-1 -ilmetil- fenilamina (Exemplo 148a). Composto do título: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,13 minutos (Grad 1).
Exemplo 148a 4-[1,2,4]Triazol-1 -ilmetil-fenilamina
[000331] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1e iniciando com 1-(4-nitro-benzil)-1H- [1,2,4]triazol (Exemplo 148b). Composto do título: ES-MS: 175 (M+H)+; HPLC analítica: tret= minutos (Grad 2).
Exemplo 148b 1 -(4-Nitro-benzil)-1 H-[1,2,4]triazol
[000332] 1,0 g (4,63 mmols) de brometo de 4-nitrobenzila (Fluka, Buchs, Suíça), 799 mg (11,6 mmols) de 1,2,4-triazol e 0,692 mL (4,63 mmols) de 1,5-diazabiciclo[5,4,0]-5-undeceno (Fluka, Buchs, Suíça) em 10 ml de CH2CI2 são agitados à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação é extinguida com NaHCOa aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea (CH2Ch-MeOH 49:1 a 19:1) para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo- pálido. ES-MS: 205 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,54 minutos (Grad 1).
Exemplo 149 3-Meti l-8-quInolIn-3-i1-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -IImetil-fen 11)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000333] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 148 empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 484 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,49 minutos (Grad 1).
Exemplo 150 1 -(4-lmidazol-1-Il metil-fenIl)-3-meti I -8-piridin-3-i 1-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000334] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 1 iniciando com 4-imidazol-1-ilmetil- fenilamina (Exemplo 150a). Composto do título: ES-MS: 433 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1,96 minuto (Grad 1).
Exemplo 150a 4-lmidazol-1-ilmetil-fenilamina
[000335] O composto do título é obtido de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 147a/b iniciando com imidazol. Composto do título: ES-MS: 174 (M+H)+; HPLC analítica: tret= minutos (Grad 2).
Exemplo 151 1 -(4-lmidazol-1 -IImetil-fenIl)-3-meti I -8-quInolIn-3-iI-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[000336] O composto do título é obtido tal como descrito no Exemplo 150 empregando ácido 3-quinolinaborônico. Composto do título: ES- MS: 483 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,33 minutos (Grad 1).
Exemplo 152
[000337] Os seguintes sais de ácidos 4-toluenossulfônico são preparados em uma relação estequiométrica de 1:1 seguindo condições de reação padrões em analogia aos ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica: 152-1) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-2) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-3) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-4) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-5) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-6) sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-7) sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-butironitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-8) sal de 1 -[3-flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-9) sal de 1 -[3-flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-10) sal de 3-metil-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-11) sal de 3-metil-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-12) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-flúor-fenil}-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-13) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-flúor-fenil}-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-14) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-15) sal de 1-{4-[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-16) sal de 3-metil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-17) sal de 3-metil-1-naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-18) sal de 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-19) sal de 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-20) sal de 3-metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-21) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1 -o-tolil-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-22) sal de 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-23) sal de 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-24) sal de 3-metil-8-piridin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-25) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-26) sal de 1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-27) sal de 1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-28) sal de 1-(2-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-29) sal de 1-(2-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-30) sal de 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-31) sal de 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-32) sal de 1-(4-metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-33) sal de 1-[2-cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-34) sal de 1-[4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-35) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-piridin-3-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-36) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-37) sal de 2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-38) sal de 2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-39) sal de N-metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida de ácido 4- toluenossulfônico; 152-40) sal de metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico de ácido 4-toluenossulfônico; 152-41) sal de metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico de ácido 4-toluenossulfônico; 152-42) sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida de ácido 4- toluenossulfônico; 152-43) sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida de ácido 4- toluenossulfônico; 152-44) sal de 2-[4-(3-etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-45) sal de 1-[3-flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3- metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-46) sal de 1-[3-flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3- metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-47) sal de 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-48) sal de 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-49) sal de 1-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-50) sal de 3-metil-1 -(4-pirazol-1 -il-fenil)-8-piridin-3-iI-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-51) sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-52) sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-53) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-54) sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-propionitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-55) sal de 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-56) sal de 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila de ácido 4- toluenossulfônico; 152-57) sal de 1-{4-[8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrila de ácido 4-toluenossulfônico; 152-58) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-59) sal de 8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il- 3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-60) sal de 1-(3-cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-61) sal de 1-(3-cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-62) sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-63) sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-64) sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4- toluenossulfônico; 152-65) sal de 3-metil-8-quinolin-3-iI-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -iImetil-feniI)- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico; 152-66) sal de 1-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido 4-toluenossulfônico.
Exemplo 153
[000338] Os seguintes sais de ácidos maleicos são preparados em uma relação estequiométrica de 1:1 seguindo condições de reação padrões em analogia aos ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica. 153-1) sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin- 3-il)-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrila de ácido maleico; 153-2) sal de 1-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-3) sal de 1-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-4) sal de 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-quinolin- 3-ÍI-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-5) sal de 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-piridin-3- il-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-6) sal de 3-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil- fenil]-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-7) sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil- fenil]-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-8) sal de 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-9) sal de 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-10) sal de 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-11) sal de 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3- il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-12) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin- δ-il-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-13) sal de 3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-14) sal de 3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-15) sal de 8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-16) sal de 8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-17) sal de 3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8- quinoxalin-6- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-18) sal de 1 -[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-19) sal de 1 -[3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-20) sal de 1-[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil- fenil]-3- metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-21) sal de 1-[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil- fenil]-3- metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-22) sal de 1 -[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil- 8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-23) sal de 3-metil-8-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 -(3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-24) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil- piridin-4- il)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-25) sal de 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6- metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-26) sal de 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5- metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-27) sal de 1 -[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil- fenil]-8-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-28) sal de 1 -[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil- fenil]-8-(5- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-29) sal de 8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3-metiI-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-30) sal de 3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8- pirimidin-5- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-31) sal de 3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico; 153-32) sal de 8-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de ácido maleico.
Exemplo 154: Cápsulas macias
[000339] 5000 cápsulas de gelatina macias, cada qual compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de Fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes, são preparadas como segue: Composição Ingrediente ativo 250 g Lauroglicol 2 litros Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e triturado em um pulverizador por umidade para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macias empregando-se uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que de que apresenta a Fórmula (I)
Figure img0042
na qual Ri é naftila ou fenila em que a referida fenila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halogênio; alquila inferior não-substituída ou substituída por halogênio, ciano, imidazolila ou triazolila; cicloalquila; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alquil sulfonil inferior, alcóxi inferior e alquilamino inferior de alcóxi inferior; piperazinila não-substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior e alquil sulfonil inferior; 2-oxo-pirrolidinila; alquila inferior de alcóxi inferior; imidazolila; pirazolila; e triazolila; R2é O ou S; R3 é alquila inferior; R4 é piridila não-substituída ou substituída por halogênio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou piperazinila não-substituída ou substituída por alquila inferior; pirimidinila não-substituída ou substituída por alcóxi inferior; quinolinila não-substituída ou substituída por halogênio; ou quinoxalinila; R5 é hidrogênio ou halogênio; n é 0 ou 1; R6 é óxido; com a condição de que se n = 1, o átomo de N portando o radical Re apresenta uma carga positiva; Rz é hidrogênio ou amino; ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste.
2. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 2-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrila; 2-{4-[8-(5-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrila; 2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrila; 2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- 2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}-fenil)-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 2-{4-[8-(2-Flúor-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-2-metil-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrila; 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-butironitrila; 1 -[3-Flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -i l)-fen i l]-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -i l)-fen i l]-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-flúor-fenil}-3-metil-8-piridin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-3-flúor-fenil}-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-{4-[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -naftalen-2-i l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(2-C loro-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(2-C loro-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -o-tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -o-tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona; 1 -(2-Eti l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-piridin-3-il-1 -(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Flúor-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Flúor-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(2-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(2-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-C loro-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-C loro-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-piridin-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-quinolin-3-il-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Metoximeti l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(2-metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(2-Metóxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-óxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila; 2-[4-(7-Flúor-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; 2-[4-(7-Flúor-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida; Éster de terc-butila de ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin- 3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbámico; Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico; Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico; N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida; N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-metanossulfonamida; 2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrila; 1-[3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil- 8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Flúor-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil- 8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-F lúor-4-pi perazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Flúor-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-8-q u inol in-3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin- 3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -i l-2-meti l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -i l-2-meti l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -(4-pirazol-1 -i l-fen i l)-8-q u inol in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti I-1 -(4-pirazol-1 -i l-fen i l)-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i I)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i I)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inoxal in-6-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-piperazin-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin- 6-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8- quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 -(3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-imidazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrila; 5-{1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrila; 2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-2-metil-propionitrila; 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila; 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila; 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrila; 1-{4-[8-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrila; 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-8-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-fen i l]-3-meti I-8- quinoxalin-6-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirim id in-5-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-3- metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirim id in-5-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4- il)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metóxi- piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -[4-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5- metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2-Metóxi-pirim id in-5-i l)-3-meti I-1 -(4-piperazin-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5- il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrila; 3-Meti l-8-(2-meti l-pirid in-4-i I)-1 -(4-piperazin-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi I- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi I- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 5-[3-Metil-2-oxo-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi l-fen i I)- 2,3-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrila; 8-(6-F lúor-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2,6-D imetóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirim id in-5-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i l-3-trif luorometi I- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2-Metóxi-pirim id in-5-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(2,4-D imetóxi-pirim id in-5-i l)-3-meti I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i I- 3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1 -(4-pirazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(6-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-pirazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-(5-Metóxi-pirid in-3-i l)-3-meti I-1 -(4-pirazol-1 -il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1 -i l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metóxi-piridin-3- il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(4-lmidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metóxi-piridin-3- il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-pirid in-3-i I-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -i Imeti l-fen i I)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Meti l-8-q u inol in-3-i I-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -i Imeti l-fen i I)-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1 -(4-lmidazol-1 -i Imeti l-fen i l)-3-meti l-8-pirid in-3-i I-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e 1 -(4-lmidazol-1 -i Imeti l-fen i l)-3-meti l-8-q u inol in-3-i I-1,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin- 3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila, ou um sal farmacomicamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que está sob a forma do sal de ácido 4- toluenossulfônico.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4- piperazin-1 -il-3-tri-flúor-metilfenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que está sob a forma do sal de ácido maleico.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento do corpo humano ou animal.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um N-óxido ou um tautômero deste, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma doença das vias respiratórias obstrutiva.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa é uma doença tumoral líquida ou sólida.
10. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Processo para preparação de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que um derivado de imidazoquinolina da Fórmula (II)
Figure img0043
na qual Ri R2 RS, R5’ R6 e n sθ° corno definidos para um composto da Fórmula (I), é reagido com um ácido borônico da Fórmula (III) R4-B(OH)2 (III) na qual R4é tal como definido para um composto da Fórmula (I), na presença de uma base, e um composto de paládio (II), na presença de um solvente inerte; sendo que os compostos de partida (II) e (III) acima referidos também podem estar presentes com grupos funcionais na forma protegida, se necessário e/ou na forma de sais, com a condição de que um grupo formador de sal esteja presente e a reação em forma de sal seja possível; quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um composto da Fórmula I são removidos; e, se assim desejado, um composto obtenível de Fórmula I é convertido em outro composto de Fórmula I, um composto livre de Fórmula I é convertido em um sal, um sal obtenível de um composto de Fórmula I é convertido no composto livre ou outro sal, e/ou uma mistura de compostos isoméricos de Fórmula I é separada nos isômeros individuais.
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Families Citing this family (501)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
BRPI0413558A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
AU2004268625B2 (en) 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101287713A (zh) 2005-11-30 2008-10-15 三菱化学株式会社 有机化合物、电荷传输材料、电荷传输材料用组合物和有机电致发光元件
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
KR20140091718A (ko) 2006-11-20 2014-07-22 노파르티스 아게 2-메틸-2-［4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조［4,5-ｃ］퀴놀린-1-일)-페닐］-프로피오니트릴의 염 및 결정 형태
AU2008218806B2 (en) * 2007-02-20 2011-12-01 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
US20100130597A1 (en) * 2007-07-06 2010-05-27 The United State Of America, As Represented By The Secretary Of The Dept Of Health And Human Service Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
PL2182948T3 (pl) * 2007-07-24 2013-07-31 Novartis Ag Zastosowanie imidazochinolin do leczenia chorób EGFR-zależnych albo chorób wykazujących nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR
US20090082387A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched nvp-bez234
EP2231147A2 (en) * 2007-12-13 2010-09-29 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
KR20100126553A (ko) * 2008-03-26 2010-12-01 노파르티스 아게 Ｖｅｇｆ-유도성 혈관신생 과정의 유력한 조절제로서의 이미다조퀴놀린 및 피리미딘 유도체
US20110105521A1 (en) * 2008-07-11 2011-05-05 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
WO2010038165A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
CN102170873B (zh) * 2008-10-01 2014-07-30 诺华股份有限公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
EP2350053B1 (en) 2008-10-17 2013-12-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Modulators of MTOR Complexes
WO2010108013A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases
TW201038567A (en) 2009-03-27 2010-11-01 Pathway Therapeutics Ltd Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
AU2010247397B2 (en) * 2009-05-15 2012-07-12 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an antidiabetic compound
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU2010255727B2 (en) * 2009-06-04 2013-02-28 Novartis Ag 1H-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
JP2012528829A (ja) * 2009-06-04 2012-11-15 ノバルティス アーゲー １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノン化合物
AU2009349135A1 (en) * 2009-06-30 2012-02-16 Piramal Enterprises Limited Imidazo [4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumors and/or inflammation
CA2767008C (en) 2009-07-07 2018-01-30 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20110008372A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Light Sciences Oncology, Inc. Enhancement of light activated drug therapy through combination with other therapeutic agents
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
DE102010025786A1 (de) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
MX2013000617A (es) * 2010-07-16 2013-06-13 Piramal Entpr Ltd Derivados sustituidos de imidazoquinolina como inhibidores de quinasa.
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
AU2011290672B2 (en) 2010-08-20 2015-07-09 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
CN102382128A (zh) * 2010-08-27 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012044641A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pathway Therapeutics Inc. 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
JP2014503500A (ja) 2010-11-18 2014-02-13 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション 低酸素状態に基づく酸素感受性薬剤による治療に適した被験体の事前選択
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
WO2012075253A2 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
US20130310374A1 (en) 2010-12-06 2013-11-21 Piramal Enterprises Limited` Substituted Imidazoquinoline Derivatives
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
EP2651917A1 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Novartis AG Dimeric iap inhibitors
JO3003B1 (ar) 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
CN103391780B (zh) * 2011-02-16 2015-08-19 诺瓦提斯公司 用于治疗神经变性疾病的治疗剂的组合物
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
TWI572599B (zh) 2011-03-28 2017-03-01 Ｍｅｉ製藥公司 （α－經取代之芳烷胺基及雜芳烷胺基）嘧啶基及１，３，５－三基苯并咪唑，其醫藥組合物及其在治療增生性疾病之用途
WO2012167606A1 (zh) * 2011-06-04 2012-12-13 山东亨利医药科技有限责任公司 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2726074B1 (en) 2011-07-01 2018-04-04 Novartis AG Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
AU2012282076A1 (en) 2011-07-13 2014-02-27 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731942B1 (en) 2011-07-13 2015-09-23 Novartis AG Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR20140072028A (ko) 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
MX2014003873A (es) 2011-09-30 2014-05-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para tratar el carcinoma mucoepidermoide.
WO2013050921A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Hollow polymer microspheres as three-dimensional cell culture matrix
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103987699A (zh) 2011-10-21 2014-08-13 诺华股份有限公司 作为pi3k调节剂的喹唑啉衍生物
RU2014120792A (ru) * 2011-10-28 2015-12-10 Новартис Аг Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
US20140343128A1 (en) 2011-11-15 2014-11-20 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the Janus Kinase 2 - Signal Transducer and Activator of Transcription 5 pathway
WO2013071698A1 (zh) 2011-11-17 2013-05-23 山东轩竹医药科技有限公司 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂
CN104105709A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 抗her3的结构域ii的表皮生长因子受体3(her3)抗体
EP2788330A1 (en) 2011-12-05 2014-10-15 Novartis AG Cyclic urea derivatives as androgen receptor antagonists
EP3590538A1 (en) 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
JO3398B1 (ar) 2011-12-22 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
EP2802658A2 (en) 2012-01-09 2014-11-19 Novartis AG Rnai agents to treat beta-catenin related diseases
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
KR20160027219A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
RU2014154009A (ru) 2012-06-06 2016-08-10 Новартис Аг Комбинация ингибитора 17-альфа-гидроксилазы (с17,20-лиазы) и специфического ингибитора pi-3k для лечения онкологического заболевания
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
US20150224190A1 (en) 2012-07-06 2015-08-13 Mohamed Bentires-Alj Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction
WO2014028566A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Novartis Ag Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
EP2951164B1 (en) 2013-01-29 2019-06-05 Avexxin AS Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles compounds
ES2671516T3 (es) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno
JP6647868B2 (ja) 2013-02-20 2020-02-14 ノバルティス アーゲー ヒト化抗ＥＧＦＲｖＩＩＩキメラ抗原受容体を用いたがんの処置
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014141118A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof
ES2701051T3 (es) 2013-03-15 2019-02-20 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco
MA38522A1 (fr) 2013-03-21 2017-10-31 Novartis Ag Thérapie de combinaison comprenant un inhibiteur de b-raf et un second inhibiteur.
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
BR112015030578A2 (pt) 2013-06-18 2017-07-25 Novartis Ag combinações farmacêuticas
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US10500232B2 (en) 2013-08-26 2019-12-10 The J. David Gladstone Ins., a testamentary trust established under the Will of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
AU2014348657A1 (en) 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
WO2015073804A2 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of blocking transmission of malarial parasite
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
ES2918501T3 (es) 2013-12-19 2022-07-18 Novartis Ag Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos
EP3087101B1 (en) 2013-12-20 2024-06-05 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
PE20170255A1 (es) 2014-01-24 2017-03-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas
HUE045065T2 (hu) 2014-01-31 2019-12-30 Novartis Ag TIM-3 antitest molekulák és felhasználásaik
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR102442436B1 (ko) 2014-03-14 2022-09-15 노파르티스 아게 Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도
US20170335281A1 (en) 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
AU2015244039B2 (en) 2014-04-07 2021-10-21 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-CD19 chimeric antigen receptor
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
NO2714752T3 (pt) 2014-05-08 2018-04-21
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
AU2015290007B2 (en) * 2014-07-14 2019-11-21 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors
EP3539990B1 (en) 2014-07-16 2021-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Her3 inhibition in low-grade serous cancers
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
TWI719942B (zh) 2014-07-21 2021-03-01 瑞士商諾華公司 使用ｃｄ３３嵌合抗原受體治療癌症
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
MA40513A (fr) 2014-08-12 2017-06-21 Novartis Ag Conjugués médicament-anticorps anti-cdh6
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
AU2015301460B2 (en) 2014-08-14 2021-04-08 Novartis Ag Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor
MX2017002205A (es) 2014-08-19 2017-08-21 Novartis Ag Receptor quimerico de antigeno (car) anti-cd123 para uso en el tratamiento de cancer.
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
JP6839074B2 (ja) 2014-09-17 2021-03-03 ノバルティス アーゲー 養子免疫療法のためのキメラ受容体での細胞毒性細胞のターゲティング
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
KR20170068504A (ko) 2014-10-08 2017-06-19 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
CN107148425B (zh) 2014-10-29 2021-08-03 拜斯科阿迪有限公司 对mt1-mmp特异性的双环肽配体
TW201625692A (zh) 2014-11-14 2016-07-16 諾華公司 抗體藥物結合物
JP6695875B2 (ja) 2014-11-20 2020-05-20 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
US10307412B2 (en) 2014-12-09 2019-06-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
ES2784900T3 (es) 2014-12-12 2020-10-01 Massachusetts Gen Hospital Tratamiento de metástasis cerebrales del cáncer de mama
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
UY36462A (es) 2014-12-23 2016-07-29 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
WO2016141296A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Dana-Farber Caner Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use
EA035817B1 (ru) 2015-03-10 2020-08-14 Адуро Байотек, Инк. Композиции и способы для активации сигналинга, зависимого от "гена стимулятора интерферона"
FR3033499A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
RS62082B1 (sr) 2015-04-02 2021-08-31 Merck Patent Gmbh Imidazolonilhinolini i njihova primena kao inhibitora atm kinaze
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CA2986359A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN114805352B (zh) * 2015-07-11 2023-09-15 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的吡咯并吡啶取代的稠合喹啉化合物
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
HRP20211058T8 (hr) 2015-07-29 2021-11-26 Novartis Ag Kombinirane terapije koje sadrže molekule antitijela protiv lag-3
WO2017037579A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
EP3368092B9 (en) 2015-10-29 2020-07-29 Novartis AG Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
PE20181326A1 (es) 2015-11-03 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
RU2018123524A (ru) 2015-12-03 2020-01-09 Новартис Аг Фармацевтическая диагностика
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
DK3426243T3 (da) 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
GB201604316D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
DK3452465T3 (da) 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3472166A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Novartis AG Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
ES2975263T3 (es) 2016-06-20 2024-07-04 Novartis Ag Formas cristalinas de un compuesto triazolopirimidínico
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
EP4086250B1 (en) 2016-07-06 2024-12-11 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of mek/pi3k and mtor/mek/pi3k biological pathways and therapeutic methods using the same
EP3487878A4 (en) 2016-07-20 2020-03-25 University of Utah Research Foundation CD229-CAR-T CELLS AND METHOD FOR USE THEREOF
CN109789111B (zh) 2016-09-21 2021-11-16 埃维克辛公司 药物组合物
AU2017335634A1 (en) 2016-09-27 2019-03-14 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
BR112019006781A2 (pt) 2016-10-07 2019-07-30 Novartis Ag receptores de antígeno quiméricos para o tratamento de câncer
CN110023312A (zh) 2016-10-13 2019-07-16 由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国 阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN110114070A (zh) 2016-11-23 2019-08-09 诺华公司 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
WO2018112176A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Tarveda Therapeutics, Inc. Hsp90-targeting conjugates and formulations thereof
JP6883653B2 (ja) 2016-12-20 2021-06-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ アミノ−トリアゾロピリジン化合物および癌の治療におけるその使用
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
PL3615019T3 (pl) 2017-04-26 2026-01-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulator interakcji sestryna-gator2 do zastosowania w leczeniu depresji opornej na leczenie
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
AU2018273356B2 (en) 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
MY206158A (en) 2017-05-24 2024-12-02 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
SI3658557T1 (sl) 2017-07-28 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zaviralci TYK2 in njihova uporaba
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
AU2018316175B2 (en) 2017-08-11 2023-02-23 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of MEK/PI3K, JAK/MEK, JAK/PI3K/mTOR and MEK/PI3K3k/mTOR biological pathways and methods for improving lymphatic uptake, bioavailability, and solubility of therapeutic compounds
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
KR20200041358A (ko) 2017-08-14 2020-04-21 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
EP4714966A2 (en) 2017-09-26 2026-03-25 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID PRODRUGS AND THEIR USES
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CN115057815A (zh) 2018-03-02 2022-09-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
MX2020010241A (es) 2018-03-28 2020-10-16 Cero Therapeutics Inc Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas.
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
JP2022502495A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用
US20220041613A1 (en) 2018-09-25 2022-02-10 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
IL305106B2 (en) 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
TWI680973B (zh) * 2018-11-09 2020-01-01 長庚學校財團法人長庚科技大學 嗜中性白血球發炎抑制劑及其用途
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US12492224B2 (en) 2018-12-21 2025-12-09 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
KR20210107731A (ko) 2018-12-21 2021-09-01 노파르티스 아게 Pmel17에 대한 항체 및 이의 접합체
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
GB201906864D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
GB201906867D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
TW202114681A (zh) 2019-07-02 2021-04-16 美商ｅＦＦＥＣＴＯＲ醫療公司 轉譯抑制劑及其用途
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201910644D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020328598A1 (en) 2019-08-15 2022-03-03 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
KR20220068243A (ko) * 2019-09-23 2022-05-25 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 포스포디에스테라제 억제제 및 용도
JP7763753B2 (ja) 2019-09-26 2025-11-04 ノバルティス アーゲー アザキノリン化合物およびその使用
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20240139193A1 (en) 2019-10-15 2024-05-02 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
UA129778C2 (uk) 2019-10-28 2025-07-30 Мерк Шарп Енд Доум Елелсі Низькомолекулярні інгібітори g12c-мутантного kras
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
JP7837865B2 (ja) 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
CN111187181B (zh) * 2019-11-22 2023-05-05 吉林大学 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US20230256110A1 (en) 2020-06-24 2023-08-17 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
AU2021322934A1 (en) 2020-08-03 2023-03-30 Bicycletx Limited Peptide-based linkers
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4142710B1 (en) 2020-09-21 2024-01-31 Wei Zhong Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
WO2022140472A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US20240156805A1 (en) 2021-02-16 2024-05-16 Ribotech Co., Ltd. Compound for inhibiting nonsense-mediated mrna decay
AU2022227021A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
BR112023021475A2 (pt) 2021-04-16 2023-12-19 Novartis Ag Conjugados anticorpo-fármaco e métodos para produzir os mesmos
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
EP4376874B1 (en) 2021-07-28 2026-03-04 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20240294548A1 (en) 2021-10-12 2024-09-05 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN118451068A (zh) 2021-12-30 2024-08-06 上海翰森生物医药科技有限公司 三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN119053595A (zh) 2022-03-28 2024-11-29 尼坎治疗公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的磺酰氨基衍生物
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
CN119790053A (zh) 2022-06-08 2025-04-08 霖康疗法公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的磺酰胺衍生物
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20260028330A1 (en) 2022-08-02 2026-01-29 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
IL318577A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd ARYL-TRIAZOLYL AND RELATED GPR84 ANTAGONISTS AND THEIR USES
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2023375457A1 (en) 2022-11-11 2025-05-01 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JPWO2024214685A1 (pt) 2023-04-10 2024-10-17
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
AU2024312190A1 (en) 2023-06-23 2025-07-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024361909A1 (en) 2023-10-20 2026-03-26 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
TW202527955A (zh) 2023-11-27 2025-07-16 美商尼坎醫療公司 用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶２和週期蛋白依賴性激酶４的含有２，５－取代的嘧啶衍生物的雙功能化合物
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
TW225528B (pt) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
AU687727B2 (en) 1992-10-28 1998-03-05 Genentech Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EA001595B1 (ru) 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
AU4141697A (en) 1996-09-06 1998-03-26 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999016766A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzodioxole derivatives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69932173T2 (de) 1998-10-16 2007-06-06 Pfizer Inc. Adeninderivate
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
DK1140173T4 (da) 1998-12-22 2013-06-10 Genentech Inc Vaskulære endothelcellevækstfaktorantagonister og anvendelser deraf
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
SK287418B6 (sk) 1999-05-04 2010-09-07 Schering Corporation Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku
KR100439357B1 (ko) 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ５ 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
EP1269999B1 (en) 2000-03-17 2013-05-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Ultraviolet-shielding patch
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
KR100751981B1 (ko) 2000-06-27 2007-08-28 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. 아릴알킬아민으로부터 유도된 카바메이트
ES2252261T3 (es) 2000-06-28 2006-05-16 Glycofi, Inc. Metodos para producir glicoproteinas modificadas.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
NZ526580A (en) 2000-12-22 2005-04-29 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
DE60121813T2 (de) 2000-12-28 2007-09-20 Almirall Ag Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
KR100831534B1 (ko) 2001-04-30 2008-05-22 글락소 그룹 리미티드 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2002096462A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Pfizer Inc. An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
DK2327765T3 (en) 2001-06-21 2015-07-13 Basf Enzymes Llc nitrilases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
CN1571787A (zh) 2001-10-17 2005-01-26 Ucb公司 奎宁环衍生物、制备它们的方法和它们作为m2和/或m3毒蕈碱受体抑制剂的用途
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
JP4505227B2 (ja) 2001-12-20 2010-07-21 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2478156C (en) 2002-03-26 2011-02-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1496911B1 (en) 2002-04-10 2007-12-19 University Of Virginia Patent Foundation Use of a combination comprising a2a adenosine receptor agonists and anti-pathogenic agents for the treatment of inflammatory diseases
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
ATE356808T1 (de) 2002-06-25 2007-04-15 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
AU2003281219A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
BR0313330A (pt) 2002-08-10 2005-06-14 Altana Pharma Ag Piperidina-ftalazonas substituìdas com pirrolidinadiona como inibidores de pde4
US20060166995A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1556369A1 (en) 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
CA2495597A1 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
RS20050117A (sr) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novi benzonaftiridini
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
CA2497903A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA010408B1 (ru) 2002-10-23 2008-08-29 Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
JP3990718B2 (ja) * 2003-01-09 2007-10-17 ファイザー・インク キナーゼ阻害剤としてのジアゼピノインドール誘導体
EP1452173A1 (de) 2003-02-25 2004-09-01 Schering AG UV-stabiles transdermales Pflaster
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
PT1687305E (pt) * 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds

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