BRPI0612545A2 - compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos - Google Patents

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William J Greenlee
Zhaoning Zhu
Brian Mckittrick
Gang Qian
Yuefei Shao
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Ying Huang
Tao Guo
Thuy X H Le
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE PROTEASE, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E USO DOS MESMOS. A preente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou um estereoisómero, tautómero ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que Q é uma ligação ou -N(R^5^)-; T é uma ligação, -O-, -C(O)-; S, -N(R^5^)-, ou -C(R^6'^R^7'^); U é uma ligação ou -C(R^6^)(R^7^)-, Y é C ou N; Z é C ou N; anel A; incluindo variáveis Y e Z, é um anel de cicloaquila, cicloalquenila, heterocilcila, heterociclenila, arila e heteroarila de três a nove membros tendo 0 a 4, preferivelmente 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, N e -N(R)-, em que o anel A é não-substituído ou substituído com 1 a 5 porções de R^1^ e/ou oxo independentemente selecionadas quando anel A for cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenila; e R, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^, R^6^, R^6^, R^7^, é como definido na especificação; composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I) e o método de inibir aspartil protease, e em particular, os métodos de tratar doenças cardiovasculares, cognitivas e doenças neurodegenerativas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INIBIDORES DE PROTEASE, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS EUSO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos heterocíclicos, que funcio-nam como inibidores de aspartil protease, sua preparação, composiçõesfarmacêuticas compreendendo os referidos compostos, seu uso no trata-mento de doenças cardiovasculares, cognitivas e doenças neurodegenerati-vas e seu uso como inibidores do Vírus da Imunodeficiência Humana, plas-mepsinas, catepsina D e enzimas protozoárias.
ANTECEDENTE
Há várias proteases aspárticas conhecidas até esta data, inclu-indo pepsina A e C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A e catepsina D, queforam implicadas em condições patológicas.
O papel de sistema de renina-angiotensina (RAS) no regulamentoda pressão arterial e eletrólito de fluido foi bem estabelecido (Oparil, S, e outros,N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57). O octapeptídeo Angiotensina-II, umvasoconstritor potente e estimulador para liberação de aldosterone adrenal, foiprocessado do decapeptídeo precursor Angiotensina-I, que por sua vez foi pro-cessado a partir de angiotensinogênio pela enzima renina. Angiotensina-Il foi damesma forma constatada desempenhar papéis no crescimento de célula domúsculo liso, inflamação, geração de espécies de oxigênio reativo e trombose,influenciam aterogênese e dano vascular. Clinicamente, o benefício da interrup-ção da geração de angiotensina-ll através do antagonismo de conversão de an-giotensina-l foi bem conhecido e há vários fármacos inibidores de ACE no mer-cado. O bloqueio da conversão mais precoce de angiotensinogênio para angio-tensina-l, isto é, a inibição da enzima renina, é esperado ter efeitos similares,porém, não idênticos. Visto que a renina é uma aspartil protease cujo únicosubstrato natural é angiotensinogênio, acredita-se que haveria efeito adversomenos freqüente para controlar a pressão arterial alta e sintomas relacionadosregulados por angiotensina-ll através de sua inibição.
Outra protease, Catespina-D, está envolvida na biogênese lisos-sômica e alvejamento de proteína, e pode da mesma forma estar envolvidano processo de antígeno e apresentação de fragmentos de peptídeo. Temsido ligada a numerosas doenças incluindo, doença de Alzheimer, doençado tecido conjuntivo, distrofia muscular e câncer de mama.
A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativaprogressiva que é no final fatal. Progressão da doença está associada com aperda gradual da função cognitiva relacionada à memória, ao raciocínio, àorientação e ao julgamento. Mudanças comportamentais incluindo confusão,depressão e agressão da mesma forma manifestam-se quando a doençaprogride. Acredita-se que a disfunção comportamental e cognitiva resulta dafunção neuronal alterada e perda neuronal no hipocampo e córtex cerebral.
Os tratamentos para AD atualmente disponíveis são paliativos, e ao mesmotempo que eles melhoram os distúrbios cognitivos e comportamentais, elesnão previnem o progresso da doença. Portanto, há uma necessidade médicaimprópria para tratamentos de AD que param o progresso da doença.
Marcas oficiais patológicas de AD é a deposição de placas β-amilóides extracelulares (Αβ) e de emaranhados fibrilares intracelularescompreendidas de proteína tau anormalmente fosforilada. Indivíduos comAD exibem depósitos de Αβ característicos, em regiões cerebrais conheci-das por ser importantes para memória e cognição. Acredita-se que Αβ seja oagente causativo fundamental de perda de célula neuronal e disfunção quesão associadas com declínio cognitivo e comportamental. Placas amilóidesconsistem predominantemente em peptídeos de Αβ compreendidos de 40 -42 resíduos de aminoácido, que são derivados do processo de proteína pre-cursora amilóide (APP). APP é processada por atividades de protease distin-tas múltiplas. Peptídeos de Αβ resultam da clivagem de APP por β-secretasena posição que corresponde ao N-terminal de Αβ, e no C-terminal por ativi-dade de γ-secretase. APP é da mesma forma clivada por atividade de a-secretase que resulta no fragmento não-amiloidogênico segregado conheci-do como APP solúvel.
Uma aspartil protease conhecida como BACE-1 foi identificadacomo a atividade de β-secretase responsável para clivagem de APP na po-sição que corresponde ao N-terminal de peptídeos Αβ.
Evidência bioquímica e genética acumulada suporta um papelcentral de Αβ na etiologia de AD. Por exemplo, Αβ mostrou ser tóxica umcélulas neuronais in vitro e quando injetada nos cérebros de roedores. Alémdisso, formas herdadas de AD de início precoce são conhecidas em que mu-tações bem definidas de APP ou as presenilinas estão presentes. Estas mu-tações realçam a produção de Αβ e são consideradas causativas de AD.
Desde que peptídeos de Αβ sejam formados como um resultadoda atividade de β-secretase, a inibição de BACE-1 deve inibir a formação depeptídeos de Αβ. Desse modo, a inibição de BACE-1 é um método terapêu-tico para o tratamento de AD e outras doenças cognitivas e neurodegenera-tivas causadas por deposição de placa de Αβ.
Vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente causativo desíndrome da deficiência imune adquirida (AIDS). Tradicionalmente, um alvoprincipal para pesquisadores foi HIV-1 protease, uma aspartil protease rela-cionada à renina. Foi demonstrado clinicamente que compostos tais comoindinavir, ritonavir e saquinavir que são inibidores de HIV aspartil proteaseque resulta na diminuição da carga virótica. Como tal, os compostos descri-tos aqui seriam esperados ser úteis para o tratamento de AIDS.
Além disso, vírus da leucemia de célula T humano tipo I (HTLV-I)é um retrovírus humano que foi clinicamente associado com leucemia decélula T de adulto e outras doenças crônicas. Como outros retrovírus, HTLV-I requer uma aspartil protease para processar proteínas precursoras viróti-cas, que produzem vírions maduros. Isto torna a protease um alvo atraentepara o projeto inibidor. (Moore, e outros, Purification of HTLV-I Protease andSynthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection, 559 SoutheastRegional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US 16-19de Novembro de 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN2004:137641 CAPLUS.)
Plasmepsinas são enzimas aspartil protease essenciais do para-sita malárico. Compostos para a inibição de aspartil protease plasmepsinas,particularmente I, II, IV e HAP, estão em desenvolvimento para o tratamentoda malária. (Freire, e outros, WO 2002074719. Na Bioung-Kuk, e outros, As-partic protease of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolatesKorean Journal of Prasitology (junho de 2004), 42(2) 61-6. Journal code:9435800.) Além disso, os compostos empregados para alvejar aspartil pro-tease plasmepsinas (por exemplo, I, II, IV e HAP), foram empregados paraexterminar os parasitas maláricos, desse modo tratando pacientes dessemodo afligidos. Certos compostos da mesma forma exibiram atividade inibi-dora contra Catespina D.
Compostos que agem como inibidores de aspartil protease sãodescritos, por exemplo, no pedido USSN 11/010.772, depositado no dia 13de dezembro de 2004, aqui incorporado por referência.
W0/9304047, aqui incorporado por referência, descreve com-postos que têm um núcleo de quinazolin-2-(ti)ona. O documento alega queos compostos descritos nisso são inibidores de transcriptase reversa de HIV.
Publicação US N9 US 2005/0282826 Al, aqui incorporada porreferência, descreve difenilimidazopirimidina ou -imidazol aminas, que sãoreferidas por ser úteis para o tratamento terapêutico, prevenção ou melhoradè uma doença ou distúrbio caracterizado por depósitos β-amilóides eleva-dos ou níveis de β-amilóide em um paciente. Condições de doença mencio-nados na publicação incluem doença de Alzheimer, comprometimento cogni-tivo moderado, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com ami-Ioidose do tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral e demência degenerativa.
Publicação US Ns US 2005/0282825 A1, aqui incorporada porreferência, descreve amino-5,5-difenilimidazolonas, que são referidas porserem úteis para o tratamento terapêutico, prevenção ou melhora de umadoença ou distúrbio caracterizado por depósitos β-amilóides elevados ouníveis de β-amilóide em um paciente. Condições de doença mencionadas napublicação incluem doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo mode-rado, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose dotipo holandês, angiopatia amilóide cerebral e demência degenerativa.
Outras publicações que descrevem compostos que são úteispara tratar a doença de Alzherimer incluem WO 2006/044492, que descobrecompostos de espiropiperidina que são referidos ser inibidores de β-secretase e WO 2006/041404, que descobre compostos de amino substituí-do que são referidos ser úteis para o tratamento ou profilaxia de patologiasrelacionadas a Αβ. Ambas estas publicações estão incorporadas por refe-rência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos que têm a fórmulaestrutural I
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável ousolvato do mesmo,em que
Q é uma ligação ou -N(R5)-;
T é uma ligação, -O-, -C(O)-; -S-, -N(R5)-, -S(O)-, -S(O)2- ou -C(R6Rr)-;
U é uma ligação ou -C(R6)(Ry)-;
YéCouN;
Zé Cou N;
anel A, incluindo variáveis Y eZ1 é um anel de cicloalquila, ciclo-alquenila, heterocilcila, heterociclenila, arila e heteroarila de três a novemembros tendo 0 a 7, preferivelmente 0 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S1 N e -N(R)-, emque o anel A é não-substituído ou substituído com 1 a 5 porções de R1 inde-pendentemente selecionados e/ou oxo quando anel A for cicloalquila, ciclo-alquenila, heterociclila ou heterociclenila;onde,
R é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, arilcicloalquila -OR15, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)1 -S(O)N(R11)(R12)1 e -S(0)2N(R11)(R12);
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -S(0)o-2R15, -S(O)N(R15)(R16)1 S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR1e), -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)j e -N(R15)C(O)OR16;e opcionalmente:
i) quando anel A for dissubstituído com dois grupos R1 no mes-mo átomo de carbono, os dois grupos R1 juntos com o átomo de carbono noanel formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heteroci-clenila de 3 a 7 membros tendo O a 4, preferivelmente O a 2 heteroátomos,independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S,ou -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14; ou
ii) quando anel A for dissubstituído com: a) dois grupos R1; ou b)um grupo R e um grupo R1, os dois grupos R1 ou o grupo R e grupo R1 jun-tamente com os átomos de anel A aos quais eles são ligados formam umanel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila, arila ou hete-roarila de 3 a 7 membros tendo O a 4, preferivelmente O a 2 heteroátomos,independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S,ou -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14;
R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileteroci-cloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila,heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroari Ietero-cicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroa-rilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroariletero-cicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilari-Ia, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalqui-leteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)1 -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1-NO2,-N=C(R8)2 e-N(R8)2;
R3, R4, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,aríleterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-Ia, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, hete-rocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)j -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e-C(=NOH)R8;
e opcionalmente,
(i) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados,formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo O a 3 heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, e -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo, quando oreferido anel for cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenila;
(ii) R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual eles são ligadosformam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo O a 3 heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, ou -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo, quando oreferido anel é anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heteroci-clenila;
(iii) quando U for -C(R6)(Ry)-, R3 e R6 juntamente com os átomosde carbono aos quais eles são ligados formam um anel de cicloalquila, ciclo-alquenila, heterociclila, heterociclenila, arila ou heteroarila de 3 a 7 membrostendo 0 a 4, preferivelmente 0 a 2 heteroátomos, independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, ou -N(R)- que é opcio-nalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo quando o referido anel éanel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenila;
(iv) quando T for -C(R6') (Rr)-, R3 e R6' juntamente com os áto-mos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila, arila ou heteroarila de 3 a 7membros tendo 0 a 4, preferivelmente 0 a 2 heteroátomos, independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S1 ou -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo quando oreferido anel for um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou hete-rociclenila;
(v) quando T for -N(R5)-, R3 e R5 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila, hete-roarila de 3 a 7 membros tendo 1 a 4, preferivelmente 1 a 2 heteroátomosselecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N, S,ou -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou por oxoquando o referido anel é heterociclila ou um anel de heterociclenila; ou
(vi) a) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são liga-dos ou b) R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, for-mam um dos seguintes multiciclos:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:M é independentemente -(CH2)-, -S -N(R19)-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -C(O)-;
q é O, 1 ou 2;
AeB são independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, ci-cloalquenila ou heterociclila;
E é arila ou heteroarila; e
F é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenilacontanto que não haja nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofreadjacente presente no sistema de anel e
também contanto que ambos (a) R3 e R4; e (b) R6 e R7 não pos-sam ser combinados para formar os referidos grupos multicíclicos:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ao mesmo tempo, preferivelmente, a) R3 e R4, juntamente com o carbono aoqual eles são ligados ou b) R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual elessão ligados, formam um dos seguintes grupos multicíclicos
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
M é -CH2 -, -S -, -N(R19)-, -O-, -CH2-CH2 -, -CH=CH -, -CH2-S -,-CH2-O-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-N(R19)- ou -N(R19)-CH2-
AeB são independentemente arila ou heteroarila,
q tem O ou 1,
contanto que ambos (a) R3 e R4; e (b) R6 e R7 não podem sercombinados para formar os referidos grupos multicíclicos:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ao mesmo tempo,e contanto que quando houver pelo menos dois heteroátomospresentes, não possa haver qualquer(quaisquer) átomo(s) de oxigênio e/ouenxofre adjacente(s) presente(s) nos sistemas de anel anteriormente descritos.
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila,arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilci-cloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilalquila, heteroa-rileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroarilcicloalquila,heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, alquenila,arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloalquenila, hete-rocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarileterocicloalquenila, alquini-la, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilarila, heterocicloalqueni-larila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalque-nilarila, heterocicloalquenilarila, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -CN, -C(O)R8,-C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1-N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-,-N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e-C(=NOH)R8;
R6' e R7 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, he-terocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arilete-rocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalqui-la, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarilete-rocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, hete-roarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarilete-rocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalqui-larila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloal-quileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, -halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)j -SH, -CN, -OR9, -C(O)R81 -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1-SR191 -S(O)N(R11)(R12)f -S(O)2N(R11)(R12)f -N(R11)(R12)f -N(R11)C(O)R8,-N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9e -C(=NOH)R8;
ou opcionalmente R6 e R7 juntamente com o átomo de carbonoao qual eles são ligados formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, hete-rociclila, heterociclenila, arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo 0 a 3heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que con-siste em O, N, S, e -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 gruposR14 e/ou oxo, quando o referido anel for anel de cicloalquila, cicloalquenila,heterociclila ou heterociclenila contanto que quando houver pelo menos doisheteroátomos presentes, não possa haver qualquer(quaisquer) átomo(s) deoxigênio e/ou enxofre adjacente(s) presente(s) no sistema de anel;
R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -OR15, -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16,-N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)N(R16)(R1y) e -N(R15)C(O)OR16;
R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila;
R10 é independentemente selecionado a partir do grupo queconsiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ci-cloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila e -N(R15)(R1e);
R111 R12 e R13 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -C(O)R8, -C(O)OR91 -S(O)R10, -S(O)2R10,-C(O)N(R15)(R16)1 -S(O)N(R15)(R1e), -S(O)2N(R15)(Rie) e -CN;
R14 é 1 - 5 substituintes independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila,arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15,-C(O)OR151 -C(O)N(R15)(R1e), -SR151 -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1-C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R161-N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1
-N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R1y) e -N(R15)C(O)OR16;
R151 R16 e R17 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-Ialquila1 heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia1 heteroarilalquila, arilcicloalquila, arileterocicloalquila, R18-alquila, R18-cicloalquila, R18-cicloalquilalquila, R18-heterocicloalquila, R18-heterocicloalquilalquila, R18-arila, R18-arilalquila, R18-heteroarila e R18-heteroarilalquila; ou
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R23 numera O a 5 substituintes, m é O a 6 e η tem 1 a 5;
R18 é 1 - 5 substituintes independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, ari-Ialquenila1 arilalquinila, -NO2, halo, heteroarila, HO-alquioxialquila, -CF3l -CN1alquila-CN, -C(O)R19, -C(O)OH1 -C(O)OR19, -C(O)NHR201 -C(O)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquila)2l -C(0)N(alquila)(arila), -C(0)N(alquila)(heteroarila),-SR191 -S(O)2R20, -S(O)NH2l -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(arila), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2l -SÍO^NÍalquilaXarila), -0CF3, -OH1 -OR201 -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2l -NHR201 -N(alquila)2, -N(arilalquila)2l -N(arilalquila)-(heteroarilalquila), -NHC(O)R201 -NHC(O)NH2l -NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alqui)a), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R201 - NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila)e -N(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);
ou duas porções de R18 em carbonos adjacentes podem ser ligadas juntaspara formar
<formula>formula see original document page 13</formula>R19 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila ouheteroarilalquila;
R20 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, halo substitu-ído arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
e em que:
i) cada dentre alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,arileterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-la, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloal-quileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalque-nilarila, em R21 R3, R41 R5, R6, R6', R7 e R7'; e
ii) cada dentre os grupos alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci-cloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,arilcicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R, R1,R8, R91R10, R111R12, R13eR14
são independentemente não-substituídos ou substituídos por 1 a5 grupos R21 independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalqui-lalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilal-quila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroaril-cicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalqui-Ia1 alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloal-quenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarileterocicloal-quenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilarila, he-terocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquiletero-arila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -CH(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R161 -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16)1 -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -CH2-N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 e -S(O)2R15; eem que cada dentre os grupos alquila, cicloalquenila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R21 são independentementenão-substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R22 independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquila-C(0)0R15, C(O)N(R15)(R16)1 -SR15,-S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16,N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)j -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)OR161 -CH2-N(R15)C(O)OR161 -N3l -NO2l -S(O)R15 e -S(O)2R15;
ou duas porções de R21 ou duas de R22 em carbonos adjacentes podem serligadas juntamente para formar
<formula>formula see original document page 15</formula>
e quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo queconsiste em -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R161 -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R161N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)OR16 e -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 eR16 juntamente podem ser uma cadeia de C2 a C4 em que, opcionalmente,um, dois ou três carbonos no anel podem ser substituídos por -C(O)- ou -N(H)- e R15 e R161 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente substituídos por R23;
R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN1 -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25)1 -SR24, -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25,-P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R251 -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1 -N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)OR251 -CH2-N(R24)C(O)OR251 -S(O)R24 e -S(O)2R24; e em que cada dentre os grupos alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R23 são independente-mente não-substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R27 independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN1 -OR241 -C(O)R241 -C(O)OR24, alquila-C(0)0R24, C(O)N(R24)(R25)1 -SR241 -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25)1 -N(R24)C(O)R251 -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1-N(R24)C(O)OR251 -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 e -S(O)2R24;
R24, R25 e R26 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, arilcicloalquila, R27-alquila, R27-cicloalquila, R27-cicloalquilalquila, R27-heterocicloalquila, R27-heterocicloalquilalquila, R27-arila,R27-arilalquila, R27-heteroarila e R27-heteroarilalquila;
R27 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R281 -C(O)OH1 -C(O)OR281 -C(O)NHR29, -C(0)N(alquila)2, -C(0)N(alquila)(aril),C(0)N(alquila)(heteroaril), -SR281 -S(O)2R291 -S(O)NH2l -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(0)2NH(aril), -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2,S(0)2N(alquila)(aril), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR291 -N(alquila)2, -N(arilalquila)2, -N(arilalquila)(heteroarilalquila), -NHC(O)R291 -NHC(O)NH2,NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R291 -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila) eN(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);
R28 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arilalquila ou hete-roarilalquila; e
R29 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila ou heteroarilalquila;
contanto que:
i) quando U for uma ligação, Q seja uma ligação, Y seja NeZseja C, em seguida T não seja -N(R5)-;
ii) quando U for -C(R6)(R7)-, Q seja uma ligação, Y seja NeZseja C, em seguida T não seja -N(R5)-;
iii) quando Q for -N(R5)-, U seja uma ligação, em seguida T nãoseja uma ligação;
iv) quando Q for -N(R5)1 T seja uma ligação, Z seja NeY seja C,em seguida U não seja uma ligação;
v) quando Q for -N(R5)1 Z seja um Ν, Y seja CeU seja uma liga-ção, em seguida T não seja uma ligação, -C(O)-, ou -C(Re) (R7')-; e
vi) quando R3 e R4 for ambos fenila, em seguida A não sejajuntamente com o carbono ao qual ele é ligado e um átomo de carbono noanel adjacente forma uma ligação dupla;
R400 é H ou um grupo CrC4 alquila opcionalmente substituído ouR300 e R400 são tomados juntos e formam um anel de 3 a 7membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos opcionalmente
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde
R300 é H, um grupo CrC4 alquila opcionalmente substituído ouselecionados de O, N e S; e
jéO, 1,2ou3e
vii) quando Q for NR5 e T for uma ligação ou -CR6R7, em seguida,
não seja um anel de cicloalquila ou cicloalquiléter de 3 a 7 membros.
Esta invenção da mesma forma se refere à compostos da fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável ousolvato do mesmo,
em que
R é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, arilcicloalquila -OR151 -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)i-S(O)N(R11)(R12)i e -S(O)2N(R11)(R1a);
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, halo, -CN1 -OR151 -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -S(0)o-2R15, -S(O)N(R15)(R16)1 S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 e -N(R15)C(O)OR16;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileteroci-cloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila,heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroariletero-cicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroa-rilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroariletero-cicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilari-la, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalqui-leteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila -OR151 -CN1 -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R101 -C(O)N(R11)(R12)1 -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -NO2, -N=C(R8)2 e -N(R8)2;
R3 e R4 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em H1 alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, he-terocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arilete-rocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalqui-la, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarilete-rocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, hete-roarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarilete-rocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalqui-larila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloal-quileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -SH, -CN, -OR91 -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10 -, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e-C(=NOH)R8;
e opcionalmente,
(i) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados,formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo O a 3 heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, e -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo, quando oreferido anel for anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterocicle-nila; ou
(ii) a) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são liga-dos, formam um dos seguintes grupos multicíclicos:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
M é independentemente -(CH2)-, -S -, -N(R19)-, -O-, -S(O)-, -S(O)2 -, ou -C(O)-;
q é O, 1 ou 2;
A e B são independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, ci-cloalquenila ou heterociclila;
E é arila ou heteroarila; e
F é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenilacontanto que não haja nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacentepresente no sistema de anel; preferivelmente, a) R3 e R4, juntamente com ocarbono ao qual eles são ligados, formam um dos seguintes grupos multicí-clicos
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
M é -CH2-, -S -, -N(R19)-, -O-, -CH2-CH2 -, -CH=CH -, -CH2-S -, -CH2-O-, -O-CH2 -, -S-CH2 -, -CH2-N(R1s)- ou -N(R19)-CH2-
AeB são independentemente arila ou heteroarila,q tem O ou 1,
e contanto que quando houver pelo menos dois heteroátomos presentes,não possa haver qualquer átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presen-te nos sistemas de anel anteriormente descritos.
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila,arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilci-cloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilalquila, heteroa-rileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroarilcicloalquila,heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, alquenila,arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloalquenila, hete-rocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarileterocicloalquenila, alquini-la, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilarila, heterocicloalqueni-larila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalque-nilarila, heterocicloalquenilarila, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -CN1 -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR191 -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R81 -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10 -, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e -C(=NOH)R8;
R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -OR15, -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)j -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1N(R15)C(O)N(R16)(R1y) e -N(R15)C(O)OR16;
R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ê heteroari-lalquila;
R10 é independentemente selecionado a partir do grupo queconsiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ci-cloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila e -N(R15)(R1e);
R111 R12 e R13 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia, heteroarilalquila, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16)1 -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R1e) e -CN;
R14 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila,arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN1 -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R161 -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)jN(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R1y) e -N(R15)C(O)OR16;
R15, R16 e R17 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, arilcicloalquila, arileterocicloalquila, R18-alquila, R18-cicloalquila, R18-cicloalquilalquíla, R18-heterocicloalquila, R18-heterocicloalquilalquila, R18-arila, R18-arilalquila, R18-heteroarila e R18-heteroarilalquila; ou
R15, R16 e R17 são
em que R numera O a 5 substituintes, mé0a6ené1a5;
R18 é 1 - 5 substituintes independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, ari-lalquenila, arilalquinila, -NO2l halo, heteroarila, HO-alquioxialquila, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R191 -C(O)OH1 -C(O)OR191 -C(O)NHR201 -C(O)NH2l -C(0)NH2-C(0)N(alquila)2l -C(O)NiaIquiIaKariO1 -C(O)NiaIquiIaXheteroariO1 -SR191 -S(O)2R20, -S(O)NH2l -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NHiheterocicIoaIquiIa), -S(0)2N(alquila)2l -S(0)2N(alquila)(arií), -0CF3, -OH1 -OR201 -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR20, -N(alquila)2, -N(arilalquila)2, -N(arilalquila)-(heteroarilalquila), -NHC(O)R201 -NHC(O)NH2, -NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R201 -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila)e -N(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);
ou duas porções R18 em carbonos adjacentes podem ser ligadas juntamentepara formar
<formula>formula see original document page 23</formula>
R19 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila ouheteroarilalquila;
R20 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, halo substitu-ido arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;e em que:
Iii) cada dentre alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cícloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,arileterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-la, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloal-quileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalque-nilarila, em R2, R31 R4 e R5; e
iv) cada dentre os grupos alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci-cloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,arilcicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R1 R11R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14 são independentemente não-substituídos ousubstituídos por 1 a 5 grupos R21 independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,arileterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-la, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, hete-rocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -CH(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR1e), -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R1r), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16)1 -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR161 -CH2-N(R15)C(O)OR161 -S(O)R151 -N3l -NO2 e -S(O)2R15; eem que cada dentre os grupos alquila, cicloalquenila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia1 heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R21 é independentemente não-substituído ou substituído por 1 a 5 grupos R22 independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3l -CN1 -OR151 -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquila-C(0)0R15, C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR1e), -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16), N(R15)C(O)R161 -CH2-N(R15)C(O)R161 -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -CH2-N(R15)S(O)2R161N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)OR161 -CH2-N(R15)C(O)OR161 -N3, -NO2l-S(O)R15 e-S(O)2R15;
ou duas porções de R21 ou duas de R22 em carbonos adjacentes podem serligadas juntamente para formar
<formula>formula see original document page 24</formula>
e quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo que consiste em-C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R161 -CH2-N(R15)C(O)R161 -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -CH2-N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR16 e -CH2-N(R15)C(O)OR161 R15 e R16 juntos podem ser umacadeia de C2 a C4 em que, opcionalmente, um, dois ou três carbonos no anelpodem ser substituídos por -C(O)- ou -N(H)- e R15 e R16, juntamente com osátomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, op-cionalmente substituído por R23;
R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25)1 -SR24, -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25,-P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1 -N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 e -S(O)2R24; e em que cada dentre os grupos alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R23 é independente-mente não-substituído ou substituído por 1 a 5 grupos R27 independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, alquila-C(0)0R24, C(O)N(R24)(R25)1 -SR24, -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25)1 -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R251 -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1
N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1-N(R24)C(O)OR251-CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 e -S(O)2R24;
R24, R25 e R26 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, arilcicloalquila, R27-alquila, R27-cicloalquila, R27-cicloalquilalquila, R27-heterocicloalquila, R27-heterocicloalquilalquila, R27-arila,R27-arilalquila, R27-heteroarila e R27-heteroarilalquila;
R27 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR281 -C(O)NHR291 -C(0)N(alquila)2l -C(0)N(alquila)(aril),C(0)N(alquila)(heteroaril), -SR28, -S(O)2R291 -S(O)NH2, -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR281 -S(0)2NH(aril), -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2,S(0)2N(alquila)(aril), -0H, -OR29, -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR29, -N(alquila)2, -N(arilalquila)2, -N(arilalquila)(heteroarilalquila), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2,NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R29 -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila) eN(alquila)S(0)2N(alqui'la)(alquila);
R28 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arilalquila ou hete-roarilalquila;
R29 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila ou heteroarilalquila; e
ié 1,2 ou 3.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição far-macêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula I e/ou Il eum veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção compreende o método de inibiraspartil protease compreendendo administrar pelo menos um composto dafórmula I e/ou Il a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Mais especificamente, a invenção compreende: o método detratar uma doença cardiovascular tal como hipertensão, insuficiência renal,ou uma doença modulada por inibição de renina; o método de tratar Vírus daImunodeficiência Humana; o método de tratar uma doença cognitiva ou neu-rodegenerativa tal como Doença de Alzheimer; o método de inibir plasmepi-nas I e Il para tratamento de malária; o método de inibir Catepsina D para otratamento de Doença de Alzheimer, câncer de mama, e câncer ovariano; e
O método de inibir enzimas protozoárias, por exemplo, inibição de plasmodi-um falciparnum, para o tratamento de infecções fúngicas. O referido métodode tratamento compreende administrar pelo menos um composto da fórmula1 e/ou II a um paciente em necessidade de tal tratamento. Em particular, ainvenção compreende o método de tratar a doença de Alzheimer compreen-dendo administrar pelo menos um composto da fórmula I e/ou Il a um paci-ente em necessidade de tal tratamento.
Em outro aspecto, a invenção compreende o método de tratar adoença de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente em neces-sidade de tal tratamento uma combinação de pelo menos um composto dafórmula I e/ou Il e um inibidor de colinesterase ou um modulador de recepto-res muscarínicos, tal como, porém não-limitados a, um antagonista muscarí-nico m2 ou um agonista muscarínico m1.
Outro aspecto desta invenção é composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e / ou Il epelo menos um segundo agente farmacêutico selecionado a partir do grupoconsistindo em inibidores de beta secretase; inibidores de gama secretase;inibidores de HMG-CoA reductase; agentes antiinfiamatórios não-esteróides;antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato; anticorpos antiamilóides;vitamina E; agonistas de receptor de acetilcolina nicotínicos; agonistas re-versos de receptor de CB1 ou antagonistas de receptor de CB1; um antibió-tico; secretagogos de hormônio de crescimento; antagonistas de histaminaH3; agonistas de AMPA; inibidores de PDE4; agonistas reversos de GABAa;inibidores de agregação amilóide; beta inibidores de glicogênio sintase cina-se; e promotores de atividade de alfa secretase e métodos de tratar a doen-ça declarada associada com estes compostos.
Em um aspecto final, a invenção refere-se a um kit compreen-dendo em recipientes separados em composições farmacêuticas de emba-lagem única para uso em combinação, em que um recipiente compreendeum composto da fórmula I e/ou Il em um veículo farmaceuticamente aceitá-vel e um segundo recipiente compreende um inibidor de colinesterase ou umantagonista muscarínico em um veículo farmaceuticamente aceitável, asquantidades combinadas sendo uma quantidade eficaz para tratar uma do-ença cognitiva ou doença neurodegenerativa tal como doença de Alzheimer.DESCRIÇÃO DETALHADA
Os termos empregados aqui têm seus significados ordinários e osignificado de tais termos é independente em cada ocorrência dos mesmos.Que não obstante e exceto onde de outra maneira declarado, as seguintesdefinições aplicam-se através da especificação e reivindicações. Nomesquímicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser empregados in-tercambialmente para descrever esta mesma estrutura. Estas definições a-plicam-se independente de se um termo é empregado por si próprio ou emcombinação com outros termos, a menos que de outra maneira indicado.Portanto, a definição de "alquila" aplica-se a "alquila" bem como a porção de"alquila" de "hidroxialquila", "haloalquila", "alcóxi" etc.
Como empregado acima, e através da especificação, os seguin-tes termos, a menos que de outra maneira indicado, serão entendidos comotendo os seguintes significados:
"Paciente" inclui igualmente ser humano e animais."Mamífero" significa ser humanos e outros animais mamíferos."Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serlinear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêmcerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significaque um ou mais grupos alquila inferior tal como metila, etila ou propila, sãoligados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupotendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode serlinear ou ramificada. Exemplos não-limitantes de grupos alquila adequadosincluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, heptila,nonila e decila. Grupos alquila substituídos por R32 incluem fluorometila, tri-fluorometila e ciclopropilmetila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia dealquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomosde carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada.
Exemplos não-limitantes de grupos alquenila adequados incluemetenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e dece-nila.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia dealquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomosde carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não-limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila,3-metilbutinila, n-pentinila, e decinila.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclicoaromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (por e-xemplo, R181 R21, R22, etc.) que podem ser os mesmos ou diferentes, e sãocomo definidos aqui ou dois substituintes em carbonos adjacentes podemser ligados juntos para formar
<formula>formula see original document page 29</formula>
Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fe-nila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que um a qua-tro dos átomos no anel são um elemento diferente de carbono, por exemplo,nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de R21 quepodem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. O prefixoaza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelo menosum átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presentecomo um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila podeser opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. Exemplos não-Iimitantes de heteroarilas adequados incluem piridila, pirazinila, furanila, tie-nila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furaza-nila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, qui-noxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofu-razanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imida-zolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila,isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono ou multicícliconão-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo-no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis decicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. Acicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes de R21 que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidosacima. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadasincluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. Exemplosnão-limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalina,norbornila, adamantila e similares. Outros exemplos não-limitantes de ciclo-alquila incluem os seguintes<formula>formula see original document page 31</formula>
"Cicloalquiléter" significa um anel não-aromático de 3 a 7 mem-bros compreendendo um átomo de oxigênio e 2 a 7 átomos de carbono. Á-tomos de carbono de anel podem ser substituídos, contanto que substituin-tes adjacentes ao oxigênio de anel não incluam halo ou substituintes unidosao anel através de um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicícli-co não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con-têm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. O anel de cicloal-quenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes deR21 que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima.Anéis de cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos noanel. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadasincluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, e similares. Exemplo não-Iimitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila.
"Heterociclenila" (ou "heterocicloalqueneíla") significa um siste-ma de anel monocíclico ou multicíclico não-aromático compreendendo cercade 3 a cerca de 10 átomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é umelemento diferente de carbono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma liga-ção dupla de carbono-carbono ou ligação dupla de carbono-nitrogênio. Nãohá átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de a-nel. Anéis de heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 áto-mos no anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heterociclenilasignifica que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou átomo de en-xofre respectivamente está presente como um átomo de anel. A heterocicle-nila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sis-tema de anel, em que "substituinte de sistema de anel" é como definido aci-ma. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode ser opcional-mente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exem-plos não-limitantes de grupos azaeterociclenila monocíclica adequados in-cluem 1,2,3,4-tetraidropiridila, 1,2-diidropiridila, 1,4-diidropiridila, 1,2,3,6-tetraidropiridila, 1,4,5,6-tetraidropirimidila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, e similares. Exemplos não-limitantes de gruposoxaeterociclenila adequados incluem 3,4-diidro-2H-piran, diidrofuranila, fluo-rodiidrofuranila, e similares. Exemplo não-limitante de um grupo oxaeteroci-clenila multicíclica adequado é 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila. Exemplos não-limitantes de anéis de tiaeterociclenila monocíclica adequados incluem dii-drotiofenila, diidrotiopiranila, e similares.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, ou iodo. Preferidossão flúor, cloro ou bromo, e mais preferidos são flúor e cloro.
"Haloalquila" significa uma alquila como definido acima em queum ou mais átomos de hidrogênio na alquila são substituídos por um grupohalo definido acima.
"Heterociclila" (ou "heterocicloalquila") significa um sistema deanel multicíclico ou monocíclico saturado não-aromático compreendendocerca de 3 a cerca de 10 átomos no anel, preferivelmente, cerca de 5 a cer-ca de 10 átomos no anel em que 1-3, preferivelmente 1 ou 2 dos átomos nosistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogê-nio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há átomos de oxi-gênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Heterociclilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. O prefixo aza,oxa ou tia antes do nome raiz de heterociclila significa que pelo menos umátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente co-mo um átomo de anel. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída porum ou mais substituintes de R21 que podem ser os mesmos ou diferentes, esão como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclilapode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido cor-respondente. Exemplos não-limitantes de anéis de heterociclila monocíclicaadequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfoli-nila, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotio-fenila, tetraidrotiopiranila, e similares.
"Arilalquila" significa um grupo aril-alquila- em que a arila e alqui-la são como previamente descritas. Aralquilas preferidas compreendem umgrupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequa-dos incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem éatravés da alquila.
"Arilcicloalquila" significa um grupo derivado a partir de uma ci-cloalquila e arila fundida como definido aqui. Arilcicloalquilas preferidas sãoaquelas em que arila é fenila e cicloalquila consiste em cerca de 5 a cercade 6 átomos no anel. A arilcicloalquila pode ser opcionalmente substituídapor 1 - 5 substituintes de R21. Exemplos não-limitantes de arilcicloalquílasadequadas incluem indanila e 1,2,3,4-tetraidronaftila e similares. A ligação àporção origem é através de um átomo de carbono não-aromático.
"Arileterocicloalquila" significa um grupo derivado a partir de umaheterocicloalquila e arila fundida como definido aqui. Arilcicloalquílas preferi-das são aquelas em que arila é fenila e heterocicloalquila consiste em cercade 5 a cerca de 6 átomos no anel. A arileterocicloalquila pode ser opcional-mente substituída por 1-5 substituintes de R21. Exemplos não-limitantes dearileterocicloalquilas adequados incluem<formula>formula see original document page 34</formula>
não-aromático.
Similarmente, "heteroarilalquila" "cicloalquilalquila" e "heteroci-cloalquilalquila" significam um grupo heteroaril-, cicloalquila- ou heterociclo-alquila-alquila- em que a heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e alquilasão como previamente descritas. É da mesma forma entendido que os ter-mos "arilcicloalquilalquila", "heteroarilcicloalquilalquila", "arileterocicloalqui-lalquila", "heteroarileterocicloalquilalquila", "heteroarilcicloalquila", "heteroari-leterocicloalquila", "arilcicloalquenila", "heteroarilcicloalquenila", "heterociclo-alquenila", "arileterocicloalquenila", "heteroarileterocicloalquenila", "cicloal-quilarila", "heterocicloalquilarila", "heterocicloalquenilarila"," heterocicloalqui-leteroarila", "cicloalquenilarila" e "heterocicloalquenilarila" similarmente re-presentadas pela combinação dos grupos aril-, cicloalquila-, alquila-, hetero-aril-, heterocicloalquila-, cicloalquenil- e heterocicloalquenil- como previa-mente descritos. Grupos preferidos contêm um grupo alquila inferior. A liga-ção à porção origem é através da alquila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquila-C(O)-, alquenil-C(O)-,alquinil-C(O) -, aril-C(O)- ou cicloalquila-C(O)- em que os vários grupos sãocomo previamente descritos. A ligação à porção origem é através de carbo-nila. Acilas preferidas contêm uma alquila inferior. Exemplos não-limitantesde grupos acila adequados incluem formila, acetila, propanoíla, 2-metilpropanoíla, butanoíla e cicloexanoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquila-O- em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi e heptóxi. Aligação à porção origem é através de oxigênio de éter.
"Alquioxialquila" significa um grupo derivado a partir de um alcóxie alquila como definido aqui. A ligação à porção origem é através de alquila."Arilalquenila" significa um grupo derivado a partir de uma arila ede uma alquenila como definido aqui. Arilalquenilas preferidas são aquelasem que arila é fenila e a alquenila consiste em cerca de 3 a cerca de 6 áto-mos. A arilalquenila pode ser opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes de R27. A ligação à porção origem é através de um átomo decarbono não-aromático.
"Arilalquinila" significa um grupo derivado a partir de uma arila ede uma alquenila como definido aqui. Arilalquinilas preferidas são aquelasem que arila é fenila e a alquinila consiste em cerca de 3 a cerca de 6 áto-mos. A arilalquinila pode ser opcionalmente-substituída por um ou maissubstituintes de R27. A ligação à porção origem é através de um átomo decarbono não-aromático.
O sufixo "eno" em alquila, arila, hetercicloalquila, etc. indica umaporção divalente, por exemplo, -CH2CH2- é etileno, e é para-fenileno.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos especificados, radicais ou porções, em posições ou posi-ção disponível.
A substituição em uma porção de cicloalquilalquila, heterociclo-alquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila inclui substituição na porção deanel e/ou na porção alquila do grupo.
Quando uma variável aparece mais de uma vez em um grupo,por exemplo, R8 em -N(R8)2, ou uma variável aparece mais de uma vez naestrutura da fórmula I, por exemplo, R15 pode aparecer em ambos R1 e R3,as variáveis podem ser as mesmas ou diferentes.
Com referência ao número de porções (por exemplo, substituin-tes, grupos ou anéis) em um composto, a menos que de outra maneira defi-nido, as frases "um ou mais" e "pelo menos um" significam que elas podemser como muitas porções como quimicamente permitido, e a determinaçãodo número máximo de tais porções está bem incluída no conhecimento da-queles versados na técnica. Com respeito às composições e a métodoscompreendendo o uso de "pelo menos um composto da fórmula I," ou "pelomenos um composto da fórmula II" um a três compostos da fórmula I ou Ilpodem ser administrados ao mesmo tempo, preferivelmente um.
Quando aqui empregado, o termo "composição" está destinadoa abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta-mente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nasquantidades especificadas.
A linha ondulada r^wv como uma ligação geralmente indicauma mistura de, ou de possíveis isômeros, por exemplo, contendo estereo-química (R)- e (S)-. Por exemplo,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Linhas desenhadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo:
indica que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a quaisquer dos átomosde carbono de anel substituível.
"Oxo" é definido como um átomo de oxigênio que é ligado a umcarbono no anel em um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, ouheterociclenila, por exemplo,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Nesta especificação, onde há átomos de enxofre e/ou oxigêniomúltiplos em um sistema de anel, não pode haver qualquer oxigênio adja-cente e/ou enxofre presente no referido sistema de anel.
Nota-se que os átomos de carbono para fórmula I ou Il podemser substituídos com 1 a 3 átomos de silicone contanto que todas as exigên-cias de valência sejam satisfeitas.
Como bem conhecido na técnica, uma ligação tirada de um áto-mo particular em que nenhuma porção é descrita na extremidade terminal daligação indica um grupo metila ligado através dessa ligação ao átomo, a me-nos que de outra maneira declarado. Por exemplo:
<formula>formula see original document page 37</formula>
representa
<formula>formula see original document page 37</formula>
Deve da mesma forma ser notado que qualquer heteroátomocom valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estrutu-rais, e quaisquer Tabelas é assumido aqui por ter o átomo de hidrogênio ouátomos para satisfazer as valências.
Aquele versado na técnica reconhecerá que certos compostosda fórmula I são tautoméricos, e todas as tais formas tautoméricas são con-sideradas aqui como parte da presente invenção. Por exemplo, os compos-tos quando Q for uma ligação e anel A incluindo variáveis Y e Z for um anelde benzeno podem ser representados por
<formula>formula see original document page 37</formula>
Similarmente, compostos onde Q é -N(R )-, R é H, e T é umaligação podem ser representados por
<formula>formula see original document page 37</formula>
Quando R21 e R22, forem, por exemplo, -N(R15)C(O)N(R16)(R1y) eR15 e R16 formarem um anel, a porção formada, será, por exemplo,<formula>formula see original document page 38</formula>
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são damesma forma considerados aqui. O termo "pró-fármaco", quando aqui em-pregado, denota um composto que é um precursor de fármaco que, sob ad-ministração a um indivíduo, sofre conversão química por processos metabó-licos ou químicos para produzir um composto da fórmula I ou um sal e/ousolvato do mesmo. Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em T. Higu-chi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 doA.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carrier irt Drug Design, (1987)Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and PergamonPress, ambos dos quais estão incorporados aqui por referência a isso.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um salfarmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contêm umgrupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender uméster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido comum grupo tal como, por exemplo, (CrCeJalquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(CrC2)alquila, N,N-di(Ci-C2)alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfoli-no(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto da Fórmula (I) ou (II) contém umgrupo funcional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substitui-ção do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, porexemplo, (CrC6)alcanoiloximetila, 1-((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, (Ci-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrC6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, oc-amino(CrC4)alcanila, arilacila e oc-aminoacila, ou a-aminoacila-a-aminoacila, onde ca-da grupo oc-aminoacila é independentemente selecionado a partir dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquila)2 ouglicosila (o radical resultando a partir da remoção de um grupo hidroxila daforma de hemiacetal de um carboidrato) e similares.
Se um composto de Fórmula (I) ou (II) incorpora um grupo fun-cional de amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de umátomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo,R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde ReR' são cada qual inde-pendentemente (Ci-Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila éuma α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em queY1 é H, (CrCe)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4JaIquiIa e Y3é (CrC6)alquila, carbóxi (Ci-C6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- oudi-N.N-ÍCi-CeJalquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 émono-N- ou di-N,N-(CrC6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila, e similares.
Os compostos da fórmula I ou (II) podem existir em formas não-solvatadas bem como solvatadas. "Solvato" significa uma associação físicade um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solventes.Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente,incluindo ligação de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato será capazde isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solventeestão incorporadas na treliça cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrangeigualmente solvatos isoláveis e solução-fase. Exemplos não-limitantes desolvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" éum solvato em que a molécula de solvente é H2O.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" ésignificada para descrever uma quantidade de composto ou uma composi-ção da presente invenção eficaz na inibição de aspartil protease e/ou inibi-ção de BACE-1 e, desse modo, produzindo o efeito terapêutico desejado emum paciente adequado.
Os compostos da fórmula I ou Il formam sais que estão damesma forma dentro do escopo desta invenção. A referência a um compostoda fórmula I ou Il aqui é entendida para incluir referência a sais deste, a me-nos que de outra maneira indicado. O termo "sal(ais)", quando empregadoaqui, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos,bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas.
Além disso, quando um composto da fórmula I ou Il contém igualmente umaporção básica, tal como, porém não-limitado a uma piridina ou imidazol, euma porção ácida, tal como, porém não-limitada a um ácido carboxílico, hí-bridos ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo"sal(ais)" quando aqui empregado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (istoé, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outrossais da mesma forma sejam úteis. Sais dos compostos da fórmula I ou Il po-dem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da fórmula I comuma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, emum meio tal como aquele em que o sal precipita ou em um meio aquoso se-guido por liofilização. Ácidos (e bases) que são geralmente consideradosadequados para a formação de sais farmacêutica mente úteis a partir decompostos farmacêuticos básicos (ou ácidos) são discutidos, por exemplo,por S. Berge e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutical (1986) 33 201-217; Ander-son e outros, The Pratice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press,New York; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington,D.C. em seu website); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use, (2002) InttUnion of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas descrições sãoincorporadas aqui por referência a isso.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetato, adipatos,alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfa-tos, borato, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopro-pionatos, digliconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoep-tanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridra-tos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos,metanossulfonatos, sulfatos de metila, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos,nitrato, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfa-to, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfona-tos (como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfo-natos (da mesma forma conhecidos como tosilatos,) undecanoatos, e similares.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalalcalino tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco,sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benza-tinas, dietilamina, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glicaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilcicloexilamina, colina, trometami-na, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Gruposcontendo nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes taiscomo haletos de alquila inferiores (por exemplo, iodetos, brometos e cloretosde metila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, dimetila,dietila, dibutila, e sulfatos de diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo,iodetos, brometos e cloretos de decila, laurila, miristila e estearila), haletosde aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetíla), e outros.
Todos tais sais ácidos e sais de base estão destinados a sersais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos ossais ácidos e base são considerados equivalentes às formas livres dos com-postos correspondentes para propósitos da invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aquelesdos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos bem como os sais e solva-tos dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbo-nos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas(que podem existir ainda na ausência de carbonos assimétricos), formas ro-taméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são consideradas den-tro do escopo desta invenção. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I)ou (II) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eise trans, bem como misturas, estão abrangidas dentro do escopo da inven-ção. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, porexemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser mis-turados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outrosestereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção po-dem ter a configuração S ou R como definido pelo IUPAC 1974 Recommen-dations. O uso dos termos "sal", "solvato" "pró-fármaco" e similares, estádestinado a aplicar-se igualmente ao sal, solvato e pró-fármaco de enantiô-meros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, racematos ou pró-fármacosdos compostos inventivos.
Misturas diasteroméricas podem ser separadas em seus diaste-reômeros individuais na base de suas diferenças físico químicas por méto-dos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exem-plo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros podemser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura di-asteromérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado(por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido deMosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli-sando) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros corresponden-tes. Da mesma forma, alguns compostos da Fórmula (I) ou (II) podem seratropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados comoparte desta invenção. Enantiômeros podem da mesma forma ser separadospor uso de coluna de HPLC quiral.
Formas polimórficas dos compostos da fórmula I ou II, e dossais, solvatos e pró-fármacos dos compostos da fórmula I ou II, estão desti-nadas a ser incluídas na presente invenção.
A presente invenção da mesma forma abrange compostos isoto-picamente rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles rela-cionados aqui, porém, para o fato que um ou mais átomos são substituídospor um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente damassa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza.Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da inven-ção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo,flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C1 15N, 18O, 17O1 31P, 32P, 35S1 18F, e36CI, respectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados da Fórmula (I) ou (II)(por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de dis-tribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (isto é, 3H)e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por causa de suafacilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição comisótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar cer-tas vantagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica (porexemplo, exigências de dosagem reduzidas ou meia vida in vivo aumentada)e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos iso-topicamente rotulados da fórmula (I) ou (II) podem geralmente ser prepara-dos seguindo-se procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemase/ou nos Exemplos a seguir, substituindo-se um reagente isotopicamenterotulado apropriado para um reagente não isotopicamente rotulado.
Deve ser notado que através da especificação e Reivindicaçõesanexas até aqui, qualquer fórmula, composto, porção ou ilustração químicacom valências insatisfeitas é suposto ter o átomo de hidrogênio para satisfa-zer as valências a menos que o contexto indique uma ligação.
Compostos da fórmula I, em que as variáveis são como defini-das acima, incluem as seguintes estruturas independentemente preferidas:<formula>formula see original document page 44</formula>
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I é que R2 é H.Modalidades preferidas para anel A incluem:
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde preferivelmente
R é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi, haloalquila, ciano; eR1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi, haloalquila,ciano.
Além disso, preferidas são modalidades do anel A que incluem:<formula>formula see original document page 45</formula>
onde
R é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi, haloalquila, ciano; e
R1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi, haloalquila,ciano.
R3, R4, R6, R6 , R7 e R7 são preferivelmente selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R1s), -SH, -CN, -OR91 -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R81 -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)j -N(R11)C(O)OR9 e -C(=NOH)R8.
Mais preferivelmente, R3, R41 R61 R6', R7 e R7' são preferivelmen-te selecionados a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila,alquila e cicloalquilalquila.Em um grupo de compostos preferidos
U é uma ligação;
R3 é alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, R21-alquila, R21-cicloalquilalquila, R21-cicloalquila, R21-arila ou R21-arilalquila;
R4 é alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, R21-alquila, R21-cicloalquilalquila, R21-cicloalquila, R21-arila ou R21-arilalquila;
Em um grupo de compostos preferidos R3 ou R4 são alquila ouGrupos adicionais de compostos preferidos da fórmula I incluemaqueles onde:
a) U é -C(R6)(Ry)-
R21R31R4 = H
T é uma ligação
Q é uma ligação;
b) U é -C(R6)(Ry)-
R2 = H
R3, R4 = H ou alquila;
c) T é uma ligação
Q é -N(R5)-
Y é C
Z é C;
d) T é -C(R6)(Ry)-, -O-, ou -N(R5)-Q é uma ligação
U é -C(R6)(Ry)-
R2 = H
R31 R4 = H ou alquila
Y é C
Z é C; ou
e) T é -C(R6)(Ry)-
Q é NR5
R2 é HU é uma ligaçãoR2 = H
R3, R4 = H ou alquilaY é CZ é C.
Em um grupo adicional de compostos preferidos:T é uma ligação;U é uma ligação;Q é uma ligação;YéC;
anel A incluindo Y e _ _
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consis
tindo em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquíla, arila, arilalquila, heteroariIa, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15,
R2 éH;
R3 é alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, R21
alquila, R21-cicloalquilalquila, R21-cicloalquila, R21-arila, R21-arilalquila, hete-roarilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquíla, R21-heteroarilalquila, R21-heteroarila, R21-heterocicloalquila ou R21-heterocicloalquilalquila; e
R4 é alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, R21-
alquila, R21-cicloalquilalquila, R21-cicloalquila, R21-arila, R21-arilalquila, hete-roarilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquíla, R21-heteroarilalquila, R21-heteroarila, R21-heterocicloalquila ou R21-heterocicloalquilalquila.
Um grupo adicional de compostos preferidos da fórmula I é a-quele em que
U é uma ligação;Q é uma ligação;
T é -C(R6)(R7)S
Y é N;
Z é C; e
R2 é H.
Um grupo ainda mais preferido do composto deste grupo prefe-rido de compostos da fórmula são aqueles compostos da fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
R3 e R4 são independentemente H1 alquila, arila ou heteroarila; e
R6' e R7 são H, alquila, arila ou heteroarila.
Um grupo ainda mais preferido de compostos da formula Ill éaquele da fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R21 é H, alquila, halo, CN ou -OR24, onde R24 é H, alquila, arila ouheteroarila.
Definições especialmente preferidas para R21 incluem fenila emque a porção fenila é opcionalmente substituída por alquila, fenila opcional-mente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que os subs-tituintes opcionais na fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcio-nalmente substituída são alquila, halo, CN ou -OR24, onde R24 é H, alquila,arila ou heteroarila.
Um composto especialmente preferido de fórmula II é:<formula>formula see original document page 49</formula>
Compostos da fórmula I podem ser feitos empregando-se proce-dimentos conhecidos na técnica. Métodos preparativos para preparar mate-riais de partida e compostos da fórmula I são mostrados abaixo como es-quemas de reação gerais seguidos por procedimentos específicos, porém,aqueles versados na técnica reconhecerão que outros procedimentos podemda mesma forma ser adequados. Nos Esquemas e nos Exemplos abaixo, asseguintes abreviações são empregadas: metila: Me; etila: Et; propila: Pr; bu-tila: Bu; benzila: Bn; butiloxicarbonila terciária: Boc ou BOCcromatografia líquida de alta pressão: HPLCespectrometria de massa de cromatografia líquida: LCMScromatografia de camada fina: TLCcromatografia de camada fina preparativa: PTLCtemperatura ambiente: TAhora: hminuto: min
tempo de retenção: írΝ,Ν-dimetilformamida: DMFN-bromossuccinimida: NBSacetato de etila: EtOAcmetanol: MeOH
ácido trifluoroacético: TFA
trifenilfosfina ligada ao polímero -Pd (0): PS-Ph3P-Pdácido metacloroperbenzóico: mCPBAcianeto de trimetilsilila: TMSCNdiisopropilamida de lítio: LDA
cloridrato de 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCIdiisopropiletilamina: DIEAazodicarboxilato de diisopropila: DIADSaturado (sat.); anidroso. (anid); peso molecular (PM); mililitro (mL); grama(g). miligrama (mg); equivalente (eq); dia (d); microonda (μ\Λ/); microlítro W;
Todos os dados de RMN foram coletados em espectrômetros deRMN de 400 MHz a menos que de outra maneira indicado. Para os exem-plos 1 -7, espectroscopia de Massa de Eletrovaporização de LC com umacoluna C-18 e 5% a 95% de MeCN em água quando a fase móvel foi em-pregada para determinar a massa molecular e tempo de retenção. A tabelacontém os compostos com tempo de retenção / PM observado e/ou dadosde RMN.
Para os exemplos 8-21, tempos de retenção de HPLC são rela-tados abaixo sob condições de um gradiente de 6 minutos de 10% a 90% deCH3CN/H20 com 0,05% de TFA, taxa de fluxo 1,0 mL/min em uma coluna defase reversa Cie analítica.
Para a síntese de qualquer composto particular, alguém versadona técnica reconhecerá que o uso de grupos de proteção pode ser requeri-do. Uma descrição de grupos de proteção adequados pode ser encontradaem "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ã Ed., John Wiley e Sons,New York (1999) por T.W. Greene
Em geral, os compostos na invenção podem ser produzidos porvariedade de processos conhecidos por aqueles versados na técnica e porprocessos conhecidos análogos a isso. Os seguintes esquemas de reaçãoservem como exemplos destes processos e ilustram rotinas para prepararmodalidades específicas; o prático não está limitado a estes métodos.
Alguém versado na técnica reconhecerá que uma rotina seráotimizada dependendo da escolha de substituintes de complemento. Adicio-nalmente, alguém versado na técnica reconhecerá que, em alguns casos, aordem das etapas tem que ser controlada para evitar a incompatibilidade dogrupo funcional.
Os compostos preparados podem ser analisados quanto a suacomposição e pureza bem como caracterizados por técnicas analíticas pa-drão, tais como, por exemplo, análise elementar, RMN, espectroscopia demassa e espectros de IV.
Alguém versado na técnica reconhecerá que reagentes e solven-tes atualmente empregados podem ser selecionados a partir de vários rea-gentes e solventes bem conhecidos na técnica por ser equivalentes eficazes.Portanto, quando um solvente específico ou reagente for mencionado, signi-ficado ser um exemplo ilustrativo das condições desejáveis para esse es-quema de reação particular e nas preparações e exemplos descritos abaixo.
Métodos Gerais de Preparar Compostos da Fórmula I
No seguinte esquema de reação, cada variável pode ser qual-quer porção dentro dessa definição de variável.
Os compostos da fórmula IA podem ser sintetizados de acordocom o Esquema de Reação I. O composto 1 é reagido com HCO2H e HCO-NH2 para produzir o composto 2. O composto 2 é, em seguida, reagido comEt3OBF4 para produzir o composto 3. O composto 3 é, em seguida, reagidocom hidreto de sódio e o haleto R4X onde X pode ser, por exemplo, Br ou Ipara produzir o composto 4. O composto IA é formado reagindo-se o com-posto 4 com amônia e metanol.
Esquema de Reação 1
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os compostos da fórmula IB podem ser preparados através doEsquema de Reação 2. O composto 5, preparado reagindo-se cloreto deacetoacetila com um carboxilato de metil beta-amino, é reagido com umabase tal como metóxido de sódio em metanol para produzir o composto 6. Ocomposto 6 é reagido com H2NNHR para produzir o composto 7. O compos-to 7 é reagido com pentassulfeto de fósforo para produzir o composto 8, queé, em seguida, reagido com iodeto de metila e uma base para produzir ocomposto 9. O composto 9 é reagido com amônia para produzir um compos-to 1B.Esquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 52</formula>
Os compostos da fórmula 1C podem ser preparados seguindo oEsquema de Reação 3 começando-se com cetona 10 e reagindo-a com 2-metil-2-propanossulfinamida e etóxido de titânio (IV) para produzir o compos-to 11. O composto 11 é, em seguida, reagido com o composto 12 e CITi(0-iPr)3 para produzir o composto 13, que é, em seguida, reagido com um ácidomineral, tal como HCI para produzir o composto 14. O composto 14 é reagi-do com clorooxoacetato de etila e uma base tal como piridina para produzir ocomposto 15, que é em seguida ciclizado em base tal como etóxido de sódioem etanol para formar o composto 16. O composto 16 é reagido comH2NNHR para produzir o composto 17. A reação do composto 17 com pen-tassulfeto de fósforo produz o composto 18. O composto 18 é, em seguida,reagido com iodeto de metila na presença de uma base tal como hidreto desódio para produzir o composto 19. O composto 19 é, em seguida, reagidocom amônia para produzir um composto de fórmula 1C.
Esquema de Reação 3
<formula>formula see original document page 52</formula>
Os compostos da fórmula 1D podem ser feitos seguindo a sínte-se esboçada no Esquema de Reação 4. O composto 20 (descrito em Bioor-ganic & Medicina! Chemistry, (1999), 7(8), 1665-1682 quando R1 = H e PG =t-butildimetilsilila) é reagido com cetona 21 em base para produzir o compos-to 22. Neste esquema de reação, PG é um grupo de proteção, tal como por-ção de TBDMS ("t-butildimetilsilila"). O composto 22 é, em seguida, reagidocom 2-metil-2-propanossulfinamida e etóxido de titânio (IV) para produzir ocomposto 23. A reação do composto 23 com R7MgBr produz o composto 24.
O composto 25 é formado reagindo-se o composto 24 primeiro com fluoretode tetrabutilamônio ("TBAF") e, em seguida, com um agente de oxidação talcomo dióxido de manganês. A reação do composto 25 com um ácido mineraltal como HCI produz o composto 26 que é, em seguida, ciclizado ao com-posto 27 com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (" ED-Cl)"). O composto 27 é primeiro reagido com pentassulfeto de fósforo e, emseguida, iodeto de metila na base para produzir o composto 28. Os compos-tos da fórmula 1D são formados a partir do composto 28 pela reação docomposto 28 com amônia.
Esquema de Reação 4
<formula>formula see original document page 53</formula>
O esquema de reação 5 resume uma síntese para preparar oscompostos da fórmula 1E. O composto 29 é reagido com o composto 30 napresença de uma base tal como hexametildissilizano de lítio para produzir ocomposto 31 onde Bn é benzila. O composto 31 é reagido com hidrazinapara produzir o composto 32, que é, em seguida, reagido com nitrito de só-dio em um ácido, tal ácido nítrico, para produzir o composto 33. A reação docomposto 33 com hidrogênio e paládio em carbono na presença de um áci-do, tal como HCI, seguido por reação com 1,1 '-tiocarbonil diimidazol e umabase tal como trietilamina produz o composto 34. Os compostos da fórmula1E são formados a partir do composto 34 primeiro reagindo-se o composto34 com iodeto de metila na presença de uma base, tal como hidreto de só-dio, e em seguida com amônia.
Esquema de Reação 5
<formula>formula see original document page 54</formula>
Os compostos da fórmula 1F são preparados como esboçado noEsquema de Reação 6. A reação de um éster com sulfinil imina 11 e CITi(0-iPr)3 proporciona o composto 35. A condensação de 35 com uma diamina etrimetilalumínio (AIMe3) proporciona o composto 36. A hidrólise do composto36 com HCI produz o composto 37. A reação do composto 37 com brometode cianogênio produz os compostos da fórmula 1F.
Esquema de Reação 6
<formula>formula see original document page 54</formula>
Os compostos da fórmula 1G podem ser preparados como des-crito no Esquema de Reação 7. Adição de brometo de 3-piridilmagnésio àcetona 10 proporciona o aduzido 38. A reação de 38 com cloreto de tionila edeslocamento do cloreto intermediário por azida de sódio proporciona o deri-vado de azido 39. O composto 39 é oxidado por mCPBA (ácido meta-cloroperbenzóico) para produzir N-óxido 40. A reação de 40 com TMSCN(trimetilsililcianeto) na presença de cloreto de dimetilcarbamila produz a cia-nopiridina 41. A redução de 41 com PPh3 (trifenilfosfina) produz os compos-tos da fórmula 1G.
Esquema de Reação 7
<formula>formula see original document page 55</formula>
No Esquema de Reação 8, a sulfinil imina 11 é reagida com umenolato derivado de acetato de metila na presença de CITi(OiPr)3 para pro-porcionar o aduzido 42. A hidrólise do éster de metila de 42 produz o ácido43, que é convertido para ceto éster 44 por reação com cloroformiato de iso-propenila (IPCF) na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e o ácido deMeldrum, seguido por aquecimento. A condensação de 44 com hidrazinaproduz 45, que é hidrolisada com HCI para proporcionar uma amina, que étratada com brometo de cianogênio na presença de uma base para propor-cionar os compostos da fórmula 1H.
Esquema de Reação 8
<formula>formula see original document page 55</formula>
A preparação de compostos da fórmula 11 é descrita no Esque-ma de Reação 9. Ácido 14 é condensado com uma o-fenilenodiamina napresença de IPCF e uma base para produzir a amida 46. Ciclodesidrataçãode 46 por reação com ácido acético (AcOH) sob condições de microondaproduz benzimidazol 47. O grupo sulfinila 47 é hidrolisado por HCI e o deri-vado de diamina resultante é condensado com BrCN para produzir os com-postos da fórmula 11.
Esquema de Reação 9
<formula>formula see original document page 56</formula>
Os compostos da fórmula 1J e 1F podem ser produzidos pelométodo esboçado no Esquema de Reação 10. A reação de sulfinil imina 11com um ânion derivado de uma amidina cíclica substituída por metila 48 napresença de trimetilalumínio (AIMe3) proporciona o aduzido 49. O tratamentode 49 com TFA para remover o grupo de proteção de Boc é seguido por cli-vagem do grupo sulfinila para produzir 50. A condensação 50 com BrCNproporciona os compostos da fórmula 1J. Alternativamente, a hidrólise dogrupo sulfinila de 49 com HCI é seguida por reação com isotiocianatoformatode etila na presença de uma base para produzir derivado de tiouréia 51.Subjeção de 51 a TFA para remover o grupo Boc seguido por formação deguanidina intramolecular mediada por EDC (cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida) e trietilamina (Et3N) produz 52. Adivisão do carbamato de 52 por TMSBr (brometo de trimetilsilila) produz oscompostos da fórmula 1F.Esquema de Reação 10
<formula>formula see original document page 57</formula>
Métodos Gerais de Preparar Compostos da Fórmula IIOs compostos da fórmula Il podem ser preparados tal como re-sumido no Esquema 11. A adição de um precursor apropriado, por exemplo,um ânion de Iactona 53, para sulfinil imina 11, proporciona o produto de adi-ção 54. O tratamento de 54 com HCI para clivar o grupo sulfinila, seguido poracoplamento com N-Boc-N'-metiltiouréia com EDCI proporciona o produto deimino cíclico 55. O grupo hidroxila de 55 pode ser convertido em uma azida56 por tratamento com azida sob condições de Mitsunobu. A reação de Aza-Wittig de 56 com Bu3P proporciona a estrutura bicíclica 57. que no tratamen-to com TFA proporciona os compostos da fórmula Il onde R2 = HeR5 = Me.
Esquema de Reação II
<formula>formula see original document page 57</formula>
Os seguintes exemplos preparativos são destinados a ilustrar,porém não-limitar, o escopo da invenção.Exemplos Preparativos
Exemplo de Composto 1
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de ácido 2-benzoilbenzóico A1 (11,3 g, 50 mmols)em ácido fórmico (54 g, 1,2 mol) e formamida (29,7 g, 0,66 mol) foi aquecidaem refluxo durante 22 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado comgelo-^O, e secado em vácuo para produzir A2 (10,1 g, 97%). 1H-RMN (CD-CI3/CD3OD): δ = 7,77 (m, 1H), 7,39 - 7,48 (m, 2H), 7,19 - 7,30 (m, 6H), 5,78(s,1H). MS m/e 210 (M+H)+.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em analogia ao procedimento publicado (M. Eberle e W.J. Hou-lihan, Tetrahedron Lett., 1970, 36, 3167), uma suspensão de A2 (2,09 g,10,0 mmols) em CH2CI2 anidroso (60 mL) foi tratada com 1 M de tetrafluoro-borato de trietilaxônio em CH2CI2 (12 mL, 12,0 mmols) em temperatura am-biente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. Areação foi extinguida com carbonato de sódio saturado (50 mL) e agitadavigorosamente durante 0,5 hora. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2(100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas (K2CO3) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (sílica-gel, eluição com CH2CI2) para produzir o produto A3 (900mg, 38%). 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,56 (m, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 8H), 5,66 (s,1H), 4,53 (m, 2H), 1,45 (m, 3H). MS m/e 238 (M+H)+.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em analogia ao procedimento publicado (M.K. Eberle. e outros,J. Org. Chem., 1977, 42, 894), em um frasco estimulado com N2 foram adi-cionados NaH (60% em óleo mineral, 44 mg, 1,1 mmol) e DMF anidroso (3mL). Depois que o frasco foi purgado com argônio, uma solução de A3 (237mg, 1,0 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida, CH3I (213 mg, 1,5mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 16 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 (100 mL), em segui-da extinguida com NH4CI saturado. A camada orgânica foi lavada com H2O esalmoura, em seguida secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluição com hexano) para pro-duzir o produto A4 (220 mg, 88%). 1H-RMN (CDCI3): δ =7,48 (m, 1H), 7,16 -7,39 (m, 8H), 4,51 (ra, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,45 (m, 3H). MS m/e 252 (M+H)V
Etapa 4
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de A4 (70 mg, 0,28 mmol) em 7 N de NH3ZMeOH(15 mL) foi aquecida a 170°C em um reator de alta pressão durante 6 horas.
A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada.Purificação por PTLC (10% de MeOH (2M de NH3) / CH2CI2, desenvolvida 3vezes) produziu o produto 1 (17 mg, 27%). 1H-RMN (CD3OD): δ =7,68 (m,1H), 7,31 - 7,39 (m, 5H), 7,13 - 7,22 (m, 3H), 1,77 (s, 3H). LCMS tR = 2,63minutos m/e 223 (M+H)+.
Exemplo de Composto 2
Etapa 1
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em uma solução de ácido 2-benzoilbenzóico A1 (11,3 g, 50,0mmols) em TFA (60 mL), foi adicionado H2SO4 concentrado (12 mL). Emseguida NBS (13,3 g, 75,0 mmols) foi adicionado em temperatura ambientedurante 10 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante3 dias. A mistura de reação foi derramada em -100 g de gelo-H20, extraídacom EtOAc (200 mL x5). A camada orgânica foi lavada com H2O (200 mLx3) e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. Ao resíduo foram adiciona-dos 100 mL de H2O fria. O produto (13,2 g) foi obtido por filtração. LCMSmostrou que -62% de produto desejado B1, 12% de produtos de dibromo e23% de material de partida estavam na mistura. LCMS tR = 2,93 minutos m/e305 (M+H)+.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 60</formula>Em analogia à seqüência de reações descrita no Exemplo 1, B1foi convertido para B5. 1H-RMN (CD3OD): δ =7,68 (m, 1H), 7,28 - 7,43 (m,6H), 7,14 (t, 1H, J = 8Hz), 1,73 (s, 3H). LCMS tR = 2,95 minutos m/e 303(M+H)+.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de B5 (30 mg, 0,10 mmol), ácido 3-cianofenilborônico (22 mg, 0,15 mmol), K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) e PS-Ph3P-Pd (0,1 mmol/g, 50mg, 0,005 mmol) em etanol (1 ml_) e H2O (0,1 mL)foi desgaseificada com N2 e em seguida aquecida em um reator de microon-das a 110°C durante 20 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada. O resí-duo foi purificado por PTLC (10% (2M de NH3 MeOH)/CH2CI2) para produzir2 (23 mg, 71%). 1H-RMN (CDCI3): δ =7,70 - 7,75 (m, 2H), 7,41 - 7,56 (m,10H), 1,86 (s, 3H). LCMS tR = 3,14 minutos m/e 324 (M+H)+.
Por analogia aos procedimentos do Exemplo 2, os seguintescompostos foram preparados:
Tabela 1
Exemplo Estrutura
<formula>formula see original document page 61</formula>
Espectro de Massa
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo do Composto 7
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma solução de 3-bromopiridina (7,9 g, 50 mmols) em THF(50 ml) foram adicionados 2M de cloreto de isopropilmagnésío em THF (22,5ml, 45 mmols). A mistura foi agitada durante 2 horas e 3-bromoacetofenona(9,95 g, 50,0 mmols) foi adicionado. Á mistura resultante foi agitada durante4 horas e extinguida com NH4CI saturado. A mistura foi extraída com EtOAc(2x200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaH-CO3 saturado e salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (gradiente 0-70% de EtOAc/Hexanos)para produzir o produto C1 (1,68 g, 13%). MS (M+H): 278, 280Etapa 2
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura do produto de Etapa 1 C1 (1,26 g, 4,53 mmols) ecloreto de tionila (0,595 g, 5,00 mmols) em tolueno anidroso (12 ml), foi agi-tada a 80°C durante 45 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foidissolvido em DMSO (10 ml). Azida de sódio (0,878 g, 13,5 mmols) foi adi-cionada e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura foi diluídacom água (50 ml) e extraída com EtOAc (2x100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em MgSO4 econcentradas para produzir o produto bruto C2 (1,05 g). MS (M+H): 303, 305,
Etapa 3
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura do produto 02 (190 mg, 0,629 mmol) e mCPBA(155 mg, 0,692 mmol) em CH2Cb (5 ml) foi agitada durante 80 minutos. Amistura foi diluída com CH2CI2 (50 ml) e extraída com NaHCO3 saturado esalmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, concentrada e purifica-da por cromatografia de coluna (gradiente 0-2% de MeOH/CH2CI2) para pro-duzir o produto C3 (210 mg, 100%). MS (M+H): 319, 321.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma solução do produto da Etapa 3 C3 (210 mg, 0,629mmol) em CH3CN anidroso (5 ml), foi adicionado TMSCN (103 mg, 1,04mmol) e cloreto de dimetilcarbamila (112 mg, 1,04 mmol). A solução foi a-quecida a 80°C em um tubo selado durante 3,5 horas. Depois de resfriar emtemperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (60 ml) e lavada comágua e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, concentrada epurificada por cromatografia de coluna (gradiente 0-15% de EtO-AC/Hexanos) para produzir o produto C4 (40 mg, 19%). MS (M+H): 328, 330,
Etapa 5
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em uma solução do produto da Etapa 4 C4 (40 mg, 0,12 mmol)em THF (2,5 ml) e água (75 μΙ), foi adicionado trifenilfosfina (54 mg, 0,21mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas e 1M de trimetilfosfina (0,4 ml)foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas e concentrada. O resí-duo foi purificado por TLC preparativa (10% de 2M de NH3ZMeOH emCH2CI2) para produzir o produto C5 (27 mg, 74%). MS (M+H): 302, 304.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura do produto de Etapa 5 C5 (13 mg, 0,043 mmol),ácido 3-cianofenilborônico (9,5 mg, 0,065 mmol), carbonato de potássio (12mg, 0,086 mmol) e PS-PPh3-Pd (22 mg, 0,0022 mmol) em água (0,1 ml) eEtOH (1 ml) foi aquecido a 1100C em um reator de microondas durante 30minutos. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa(10% de 2M de NH3ZMeOH em CH2CI2) para produzir o produto 7 (10 mg,72%). 1H-RMN (CDCI3) δ 8,59 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m,2H), 7,41 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 1,90 (s, 3H).
LCMS TA = 2,64 minutos, M+H = 325,Exemplo do Composto 8
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma solução de (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (5,0g, 41 mmols, 1 eq) e 1-(4-bromo-2-tienil)etan-1-ona (9,3 g, 45 mmols, 1,1 eq)em THF anidroso (70 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado Ti(OEt)4(17,3 mL, 82,6 mmols, 2 eq). A mistura foi aquecida a 70°C durante 24 ho-ras. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi derramadaem 70 mL de salmoura sob agitação vigorosa. A suspensão resultante foifiltrada através de uma almofada de Celite e o sólido foi lavado com EtOAc(2 χ 100 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (100 mL), secado (Na2SO4)e concentrado em vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel por elu-ição com hexano/EtOAc (5:1) para produzir 10,1 g (80%) de D1 como umsólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,39 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,3(s, 9H) MS (ESI): MH+ = 309,7. HPLC tR =7,1 minutos.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma solução de acetato de metila (5,15 mL, 64,8 mmols, 2eq) em THF (5 mL), LDA (2M em heptano/THF, 34 mL, 68 mmols, 2,1 eq) foiadicionado em gotas por meio de uma seringa a -78°C. Depois de agitar a -78°C durante 30 minutos, uma solução de CITi(Oi-Pr)3 (32,5 mL, 136 mmols,4,2 eq) em THF (90 mL) foi adicionada em gotas para formar uma soluçãode enolato de cor laranja. Depois de agitar durante outros 30 minutos, umasolução de D1 (10,0 g, 32,4 mmols, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionada emgotas por meio de uma seringa. A mistura foi agitada a -78°C durante 3 ho-ras e TLC não mostrou material de partida depositado. Uma solução aquosasaturada de NH4CI (10 eq) foi adicionada e a suspensão foi aquecida até atemperatura ambiente. A mistura foi diluída com H2O (100 mL) e agitada du-rante 10 minutos. A mistura foi em seguida dividida entre H2O (100 mL) eEtOAc (150 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com EtOAc (3 χ 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para produzir umóleo marrom. Cromatografia em sílica-gel empregando-se 50% de EtO-Ac/hexanos como eluente produziu 7,82 g (63%) de D2 como um sólido a-marelo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,14 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,8 (br s,1H), 3,66 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,3 (s, 9H)· MS (ESI): MH+ =383,7. HPLC tR = 7,05 minutos.
Etapa 3
Em uma solução de D2 (2,6 g, 6,8 mmols) em 5 mL de Me-0H/H20 (3:2 v/v) foi adicionado LiOH (0,49 g, 20 mmols, 3 eq). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foievaporado e o resíduo foi dissolvido em 15% de MeOH/CH2Cl2 (20 mL) efiltrado através de uma coluna de sílica curta. O eluente foi coletado e con-centrado para produzir 2,2 g (88%) de D3 como um sólido esbranquiçado.1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,05 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,81 (m, 2H), 1,66(br. s, 3H), 1,20 (m, 9H). MS (ESI): MH+ = 369,7. HPLC tR = 6,2 minutos.Etapa 4
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em uma solução de cloroformiato de isopreníla (0,62 mL, 3,5mmols) em CH2CI2 anidroso (3,0 mL), foi adicionada em gotas uma soluçãode D3 (1,0 g, 2,7 mmols, 1 eq), DMAP (1,66 g, 15,6 mmols, 5 eq) e o ácidode Meldrum (0,47 g, 3,2 mmols, 1,2 eq) em CH2CI2 (9 mL) a -5°C. Depois deagitar a -5°C durante 2 horas, a mistura resultante foi lavada com 5% deKHSO4, água, salmoura, secada (MgS04) e concentrada em vácuo paraproduzir 1,45 g de um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em 20 mL de tolu-eno e 5 mL de MeOH e a mistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunaempregando-se 1:2 de EtOAc/hexano como eluente para produzir 1,31 g(88%) de D4 como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,06 (s,1H), 6,74 (S.1H), 3,71 (s, 3H), 3,49 - 3,32 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,24 (s,.9H)·
MS (ESI): MH+ = 425,7. HPLC tR = 6,9 minutos.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em uma solução de D4 (0,093 g, 0,22 mmol, 1 eq) em etanol(0,5 mL), foi adicionada hidrazina (0,02 mL, 0,44 mmol, 2 eq). A mistura dereação foi aquecida a 50°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado paraproduzir 0,090 g (99%) de D5 como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): δ 7,1 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,6 (br s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,24 (br s, 1H),3,26 - 3,18 (m, 2H), 2,81 (br s, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,29 (br s, 9H)· MS (ESI):MH+ = 407,7. HPLC tR = 5,5 minutos.Etapa 6
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em uma solução de D5 (0,90 g, 0,22 mmol, 1 eq) em MeOH (2,5mL) a O0C foram adicionados 4N de HCI em dioxano (3,2 mL). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solventefoi evaporado e o resíduo dissolvido em 1,2 mL de MeOH. Depois da agita-ção em temperatura ambiente durante 15 minutos, a mistura foi concentradasob pressão reduzida para produzir 0,098 g (100%) de sal de HCI de (S)-3-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-1,2-diidropirazol-5-ona como um sólidoamarelo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,63 (s,1H), 3,70 - 3,6 (m, 2H), 3,4 (br s, 2H), 2,05 (br s, 1H), 2,00 (br s, 1H), 1,76 (s,3H) MS (ESI): MH+ = 303,8. HPLC tR = 1,5 minuto. Uma solução de sal deHCL de (S)-3-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-1,2-diidropirazol-5-ona(0,044 g, 0,15 mmol) em EtOH (3 mL) foi tratada com BrCN (0,022 g, 0,20mmol, 1,4 eq) em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversapara produzir 0,030 g (53%) do Exemplo 8 como um sólido branco. 1H-RMN(CDCI3, 300 MHz): δ 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,70 - 3,6 (m,2H), 3,4 (br s, 2H), 2,05 (br s, 1H), 2,00 (br s, 1H), 1,76 (s, 3H) d. MS (ESI):MH+ + 1 = 329,8. HPLC tR = 1,2 minuto.
Exemplo do Composto 9
<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 68</formula>
ETAPA 1
<formula>formula see original document page 68</formula>Uma mistura de D2 (500 mg, 1,3 mmol), ácido 3-cianofenilborônico (385 mg, 2,6 mmols), dicloreto debis(trifenilfosfina)paládio(ll) (92 mg, 0,13 mmol) e carbonato de potássio (7,8mmols, 1,1 g) em 25 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foram aquecidos a IOO0Csob argônio durante 16 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente,a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi submetido a croma-tografia de coluna instantânea (hexanos/EtOAc 1:3) para fornecer 307 mg(58%) de E1 como um sólido marrom. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,78 (m,2H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,82 (s, NH), 3,63 (s, 3H), 3,12(s, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) MS (ESI): MH+ = 405,4. HPLC tR = 7,3 minutos
Etapa 2
<formula>formula see original document page 69</formula>
Depois de um procedimento similar ao descrito no Exemplo 8,hidrólise de E1 forneceu E2 como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): δ 7,94 (br s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 2H), 7,33(s, 1H), 2,81 (m, 2H), 1,83 (br. s, 3H), 1,21 (m, 9H). MS (ESI): MH+ = 390,7.HPLC tR = 6,6 minutos.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 69</formula>
Depois de um procedimento similar ao descrito no Exemplo 8,E3 (0,61 g, 55% de rendimento) foi obtido a partir de E2 como um óleo ama-relo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,81 (br s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 - 7,37(m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,63 - 3,32 (m,4Η), 1,77 (br. s, 3H), 1,25-1,20 (m, 12H). MS (ESI): MH+ = 460,7. HPLC tR =7,2 minutos.
Etaoa 4
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura de E3 (0,14 g, 0,30 mmol) e hidrazina (0,014 mL,0,45 mmol, 1,5 eq) em EtOH (1 mL) foi aquecida a 50°C durante 2 horas. Osolvente foi evaporado para produzir 0,12 g (90%) de E4 como um óleo ama-relo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,80 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,27 (s, 1H),7,18 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,17 (br s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,32 -3,28 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,29 (br s, 9H). MS (ESI): MH+ =429,4.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 9
Em uma solução de E4 (0,018 g, 0,56 mmols, 1 eq) em MeOH(2,0 mL) a O0C foram adicionados 4N de HCI em dioxano (1,0 mL). A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evapora-do e o resíduo dissolvido em 1,2 mL de MeOH. Depois de agitar durante 15minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,020g (100%) de sal de HCI de (3-(5-((S)-2-amino-1-(5-oxo-2, 5-diidro-1 H-pirazol-3-il)propan-2-il)tiofen-3-il)benzonitrilo como um sólido amarelo. O sal de HCIde (S)-3-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-1,2-diidropirazol-5-ona (0,018g, 0,056 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL), foi tratado com BrCN (0,009g, 0,08 mmol) em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversapara produzir 0,003 g (53%) do Exemplo 9 como um sólido branco. 1H-RMN(CDCI3, 300 MHz): δ 12,09 (br s, 1 Η), 7,74 (m, 1 Η), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 7,40(s, 1H), 7,3 (s, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,05 (m,2H), 1,76 (s, 3H)' MS (ESI): MH+ = 429,9. HPLC tR = 5,5 minutos.
Exemplo do Composto 10
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma mistura do Exemplo 9 (0,020 g, 0,047 mmol) e Pd(C) (25mg) em EtOH (5 ml_) foi hidrogenado em temperatura ambiente sob um ba-lão de hidrogênio durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada atravésde Celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado porHPLC preparativa de fase reversa para produzir 0,0030 g (18%) Exemplo 10como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,98 (m, 1Ή), 7,93 -7,90 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,8- 3,34 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,24 - 3,22 (m, 1H), 1,90 (s, 3H)· MS (ESI): MH+= 350,0. HPLC tR = 5,2 minutos.
Exemplo do Composto 11
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo de Composto 12
<formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula>
Em uma solução de 1,3-diaminopropano (116 mg, 1,6 mmol, 2eq) em 5 mL de tolueno em banho a -5°C, foi adicionado em gotas AI(CH3)3(2M em tolueno, 0,75 mL, 1,5 mmol, 1,9 eq). A mistura foi agitada a -5°Cdurante 5 minutos seguida pela adição lenta de uma solução de D2 (300 mg,0,79 mmol, 1 eq) em 2 mL de tolueno. O banho frio foi removido e a misturafoi agitada primeiro em temperatura ambiente durante 5 minutos seguida poraquecimento em um reator de microondas a 90°C durante 10 minutos. Amistura foi resfriada em temperatura ambiente, extinguida com água (5 mL)e diluído com EtOAc (20 mL). O sólido foi filtrado e o filtrado foi lavado comsalmoura (10 mL χ 2), secado (Na2SO4) e concentrado para produzir F1 co-mo uma goma amarelada. MS (ESI): MH+ = 406,3. HPLC tR = 5,2 minutos.1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,65 (s, NH), 7,09 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,67 (s,NH), 2,65 - 2,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,30 (m, 11 H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em uma solução de F1 bruto (-79 mmols) em 10 mL de MeOHfoi adicionado 1 mL de 4M de HCI/dioxano. Depois de agitar em temperaturaambiente durante 3 horas a mistura de reação foi concentrada e o produtobruto foi purificado em HPLC preparativa de fase reversa. O produto purifi-cado foi dissolvido em 3 mL de Na2C03 saturado e extraído com EtOAc (30mL χ 3). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada paraproduzir 182 mg (76%) de (S)-2-(4-bromotiofen-2-il)-1-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-il)propan-2-amina como um sólido branco. MS (ESI): MH+= 302,2. HPLC tR = 1,1 minuto.Em uma solução de (S)-2-(4-bromotiofen-2-il)-1-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-il)propan-2-amina (35 mg, 0,12 mmol) em 4 mL de E-tOH/CH2CI2 (3:1, v/v) sob argônio, foi adicionado BrCN (18 mg, 0,17 mmol,1,4 eq). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mis-tura foi concentrada e o produto bruto foi purificado em HPLC preparativa defase reversa para produzir 1,5 mg (4%) do Exemplo 11 como um sólidobranco. MS (ESI): MH+ = 327,1. HPLC tR = 4,4 minutos. Além disso, 15 mgdo Exemplo 12 foram obtidos como um sólido branco. MS (ESI): MH+ =407,2. HPLC tR = 4,8 minutos. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,22 (s, 1H),6,96 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,83(m, 2H), 3,57(m, 2H), 2,08(m, 2H), 1,92 (s, . 3H)
Exemplo do Composto 13
<formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplo 13
Exemplo do Composto 14
<formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplo 14
Etapa 1
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em uma solução de 1,3-diaminopropano (37 mg, 0,50 mmol) em4 mL de tolueno seco sob argônio a -5°C, foi adicionado trimetilalumínio len-tamente (2M em tolueno, 0,25 mL, 0,50 mmol) em 5 minutos. A mistura foiagitada a -5°C durante 5 minutos e uma solução de El em 2 mL de toluenofoi adicionada lentamente em 5 minutos. O banho foi removido e a misturafoi agitada durante 5 minutos e em seguida aquecido sob microondas a 80°Cdurante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambi-ente e extinguida por 1 mL de água. 50 mL de acetato de etila foram adicio-nados e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado duas vezes com salmourae secado (Na2SO4). O solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido emdiclorometano e passado através de um tampão de sílica curto empregando-se 15% de metanol em diclorometano para produzir 90,5 mg (42%) G1 comoum sólido amarelo. MS (ESI): MH+ = 429,5. HPLC tR = 5,1 minutos.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em uma solução de G1 (90 mg, 0,21 mmol) em 5 mL de meta-nol, foi adicionado 1 mL de 2M de HCI em dioxano. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida. O resíduo foi suspenso em 5 mL de carbonato de sódio satu-rado e extraído com acetato de etila (10 mL χ 3). As fases orgânicas foramcombinadas e secadas (Na2SO4). O solvente foi removido e 66 mg (97%) deG2 foram obtidos como um sólido pegajoso. MS (ESI): MH+=325,0, HPLC tR= 4,1 minutos.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em uma solução de G2 (60 mg, 0,18 mmol) em 2 mL de diclo-rometano seco, foi adicionado brometo de cianogênio (23,5 mg, 0,22 mmol).A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o solventefoi evaporado. O resíduo foi purificado empregando-se HPLC preparativapara produzir 10,5 mg (17%) do Exemplo 13 como um sólido branco. MS(ESI): MH+= 350,1, HPLC tR = 5,1 minutos. A purificação de HPLC tambémproduziu 11 mg (14%) do Exemplo 14 como um sólido branco. MS (ESI):MH+= 428,0, HPLC tR = 5,3 minutos.
Exemplo do Composto 15
<formula>formula see original document page 75</formula>
O Exemplo 15 foi preparado seguindo um procedimento similarao descrito para o Exemplo 13. MS (ESI): MH+ = 378,1. HPLC tR = 4,8 minutos.
Exemplo do Composto 16
<formula>formula see original document page 75</formula>
O Exemplo 16 foi preparado seguindo um procedimento similarao descrito para o Exemplo 14. MS (ESI): MH+ = 456,0. HPLC tR = 5,6 minu-tos. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,5 - 8,0 (m, 6H), 5,48 (s, 1H), 3,2 - 3,5 (m,4H), 1,9 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,46 (s, 3H)·
Exemplo de Composto 17
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma solução de D2 (400 mg, 1,0 mmol) em 10 mL de MeOHfoi adicionada uma solução de LiOH (100 mg, 4,1 mmols, 4,1 eq) em 3 mLde água. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, amistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de coluna em sílica-gel curta (15% de MeOHZCH2CI2) para produzir 400 mg (100%) de H1 comoum sólido branco.Etapa 2
<formula>formula see original document page 76</formula>
Em uma solução de H1 (200 mg, 0,52 mmol) em 10 mL de THFa -5°C, foi adicionada N-metilmorfolina (58 mg, 0,57 mmols, 1,1 eq) seguidapela adição lenta de uma solução de cloroformiato de isopropenila (70 mg,0,58 mmol, 1,1 eq) em 2 mL de THF durante 5 minutos. Finalmente, umasolução de 1,2-diaminobenzeno (114 mg, 1,1 mmol, 2 eq) em 1 mL de THFfoi adicionada. A mistura foi agitada a -5 a O0C durante 1 hora e em seguidaem temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada e oresíduo foi redissolvido em EtOAc (20 mL), lavada com NaHCO3 e salmourasaturada, secada (Na2SO^ e concentrada. Cromatografia de coluna em síli-ca-gel (5% de MeOH/EtOAc) produziu 106 mg (44%) de H2 como um sólidopegajoso amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,20 - 6,65 (m,6H), 5,86 (s, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) MS (ESI): MH+ =458,4. HPLC tR = 6,1 minutos.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de H2 (98 mg, 0,21 mmol) em 4 mL de AcOH foiaquecida em um reator de microondas a 100°C durante 10 minutos. A mistu-ra foi concentrada para produzir 90 mg (100%) H3 como um sólido pegajosoamarelo. MS (ESI): MH+ = 440,2. HPLC tR = 6,3 minutos
Etapa 4<formula>formula see original document page 77</formula>
O H3 bruto (-0,21 mmol) foi tratado com HCI/dioxano (4N, 2 mL)em 10 mL de MeOH em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois daevaporação do solvente, o resíduo foi dividido entre EtOAc (50 mL) e 10%de NaHCO3 (10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída novamente com EtOAc (50 mL). A fase orgânica combinada foilavada com salmoura saturada, secada (Na2SO4) e concentrada para produ-zir 80 mg (100%) de (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-bromotiofen-2-il)propan-2-amina como um sólido marrom claro. MS (ESI): MH+ = 336,1HPLC tR = 4,1 minutos.
Em uma solução de (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-bromotiofen-2-il)propan-2-amina (80 mg, 0,21 mmol) em 8 mL de E-tOH/CH2CI2 (3:1 v/v) foi adicionado BrCN (38 mg, 0,36 mmols, 1,5 eq). De-pois de agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi con-centrada e o resíduo foi purificado em HPLC preparativa de fase reversa pa-ra produzir 31 mg (41%) do Exemplo 17 como um sólido branco. 1H-RMN(CDCI3, 300 MHz): δ 7,78 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (s, 1H),3,87 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H) MS (ESI): MH+= 361,3. HPLC tR = 4,7 minutos.
Exemplo de Composto 18
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura do Exemplo 17 (14 mg, 0,039 mmol), ácido 3-cianofenilborônico (17 mg, 0,12 mmol, 3 eq), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5mg, 0,004 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (1M em H2O1 0,5 mL, 0,5mmol, 13 eq) em 1 mL de DMF foi aquecido a 100°C em um reator de mi-croondas durante 15 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi puri-ficado em HPLC preparativa de fase reversa para produzir 13 mg (87%) doExemplo 18 como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,85 -7,30 (m, 10 H), 4,15 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H)MS (ESI): MH+ = 384,1. HPLC tR = 5,4 minutos.
Exemplo do Composto 19
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em uma solução de 2-metil-2-imidazol (5 g, 59 mmols, 1,0 eq)em 60 mL de diclorometano a O0C foi adicionado (Boc)2O (13,6 g, 1,05 eq)em porções durante 5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 4 horas e TLC não mostrou material de partida depositado. Oconteúdo foi em seguida lavado com água e salmoura, secado em Na2SÜ4 econcentrado para produzir 9,5 g (87%) de 11 ligeiramente como um sólidoamarelo. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 3,75 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (s,9H)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em uma solução de 11 (2,54 g, 13,8 mmols, 2,0 eq) em 23 mL detolueno a -78°C foi adicionada nBuLi em gotas (1,6M, 9,5 ml, 2,2 eq) e a mis-tura foi agitada a -78°C durante 10 minutos (solução A). Enquanto isso, emuma solução de D1 (2,13 g, 6,9 mmols, 1,0 eq) em 8 mL de tolueno a -78°C,foi adicionado trimetilalumínio lentamente (2M em tolueno, 4,0 mL, 8,0mmols, 1,2 eq) e a mistura foi agitada durante 5 minutos a -78°C (soluçãoΒ). A solução B foi lentamente canulada para solução A durante 20 minutos.A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 3 horas, seguida por aque-cimento lento a 0°C. Solução de Na2SO4 aquosa saturada, foi adicionada emgotas até que o gás já não evoluísse na adição. Pó de MgSO4 seco foi emseguida adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos antes quefosse filtrada e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduofoi purificado em cromatografia em sílica-gel (1:1 de EtOAc/hexano) paraproduzir 2,1 g (62%) de 12 como. um óleo marrom. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): δ 7,05 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,55 (d, J = 24 Hz, 1H), 3,35(d, J = 24 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,30 (s, 9H) MS (ESI): MH+ =491,8. HPLC tR = 6,2 minutos.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura de 12 (600 mg, 1,2 mmol) com 4 mL de 1:2 (v/v) deTFA/CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistu-ra foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em 6 mL de 1,5M de H-CI/MeOH. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, amistura foi concentrada a 230 mg (65%) de 13 como um sólido marrom. MS(ESI): MH+ = 288,2.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 79</formula>
Example 19
Em uma solução de 13 (230 mg, 0,80 mmol) em 6 mL de acetoni-trilo a 0°C foi adicionado brometo de cianogênio em gotas (2 mL, 5 M emacetonitrilo, 12 eq). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2horas, a mistura foi concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel(5% de MeOH / CH2CI2) para produzir 160 mg (40%) do Exemplo 19 comosólido amarelado. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, uma mistura de -1:1 de diaste-reômeros): δ 7,10 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,95 (s, 1H),4,80 (s, 1H), 4,0,3,6 (m, 8H), 1,75 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) MS (ESI): MH+ =390,9. HPLC tR = 4,6 minutos.
Exemplo de Composto 20
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de 1,24 g (2,5 mmols) 12 com 8 ml_ de 1,5M de H-
Cl/MeOH foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solventefoi evaporado e o resíduo foi concentrado para produzir 0,90 g (92%) de 2-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-4,5-diidroimidazol-1 -carboxilato de (S)-terc-butila como um sólido marrom. MH+ = 387,8. HPLC tR = 5,3 minutos.
Em uma solução de 2-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-4,5-diidroimidazol-1-carboxilato de (S)-terc-butila (-2,5 mmols) em 16 mL de di-clorometano, foi adicionado Et3N (0,65 g, 6,4 mmols, 2,5 eq), seguido porisotiocianatoformiato de etila (0,40 g, 3,0 mmols, 1,2 eq). Depois de agitarem temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi lavada com água,salmoura, secada em Na2SC^ e concentrada. O resíduo foi cromatografadoem sílica-gel (1:1 de EtOAc/hexano) para produzir 600 mg (50%) de J1 comoum sólido marrom. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 10,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H),7,05 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,65 (d, J = 16 Hz, 1H),3,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,30 (s, 9H) MS (ESI):MH+ = 518,7. HPLC tR = 6,4 minutos.Etapa 2
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de J1 (600 mg, 1,1 mmol) com 10 mL de 1:2 (v/v)de TFA / CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Osolvente foi evaporado para produzir 420 mg (87%) de 2-(4-bromotiofen-2-il)-1-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)propan-2-ilcarbamotioilcarbamato de (S)-etilacomo um sólido marrom MH+ = 392,2. HPLC tR = 5,4 minutos.
Em uma solução de 2-(4-bromotiofen-2-il)-1-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)propan-2-ilcarbamotioilcarbamato de (S)-etila (-1,1 mmol) em14 mL de diclorometano, foi adicionada diisopropiletilamina (0,59 g, 4,5mmols, 4 eq), seguida por cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,47 g, 2,5 mmols, 2,2 eq). Depois de agitar em temperatu-ra ambiente durante 3 dias, a mistura foi lavada com água, salmoura, secada(Na2SO-O e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica-gel(5% de MeOH / CH2CI2) para produzir 300 mg (77%) de J2 como um sólidoâmbar. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 9,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,84 (s, 1H),4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 16Hz, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H) MH+ = 385,0. H-PLC tR = 5,3 minutos.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 81</formula>
Example 20
Em uma solução de J2 (76 mg, 0,20 mmol, 1 eq) em 2 mL de 1-metil-2-pirrolidinona, foi adicionado bromotrimetilsilano. A mistura foi aqueci-da a 120°C em um reator de microondas durante 30 minutos. A mistura foidiluída com CH2CI2 (50 mL), extinguida com NaHCO3 aq. saturado e em se-guida lavada com água, salmoura, secada em Na2S04 e concentrada. O ma-terial bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para propor-cionar 22 mg (62%) do Exemplo 20 como um óleo incolor. 1H-RMN (CD3OD,300 MHz): δ 7,43 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,45 (d, J =16 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H) MH+ = 313,0. HPLC tR = 4,3minutos.
Exemplo do Composto 21
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma mistura do Exemplo 20 (16 mg, 0,05 mmol), ácido 3-cianofenilborônico (16 mg, 0,11 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,007 mmol) eK3CO3 (0,5 mL, 1M de solução aq., 0,5 mmol, 10 eq) em 1,5 mL de EtOH foiaquecido a 110°C em um reator de microondas durante 15 minutos. A mistu-ra foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fasereversa para proporcionar 7 mg (42%) do Exemplo 21 como um sólido bran-co. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,80(s, 1H), 7,65 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,20 (m,1H), 4,0 (m, 1H), 3,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,2 (m,2H), 1,90 (s, 3H)' MH+ +18 = 354,3. HPLC tR = 4,6 minutos.
Exemplo do Composto 22
<formula>formula see original document page 82</formula>
Exemplo 22
Etapa 1<formula>formula see original document page 83</formula>
Em uma solução de /Pr2NH (5,0 mL, 35,6 mmols) em THF (160ml_) resfriada a 0°C, foi adicionado BuLi. A mistura foi agitada a 0°C durante10 minutos e em seguida resfriada a -78°C. γ-Butirolactona (2,5 mL, 32,5mmols) foi adicionada lentamente como uma solução em THF (35 mL) e asolução resultante foi agitada a -78°C durante 20 minutos. A esta solução foiadicionado CITi(OZPr)3 (14 mL, 58,5 mmols) e agitação continuada duranteum adicional de 25 minutos. Uma solução de D1 (5,0 g, 16,3 mmols) emTHF (30 mL) foi adicionada lentamente e a solução resultante foi aquecida a-20°C durante um período de 3 horas. A reação foi extinguida com H2O ediluída com EtOAc. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de ce-Iite com a ajuda de EtOAc adicional. A camada orgânica foi removida e acamada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados fo-ram secados (Na2SO^, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica-gel para produzir K1 (4,25 g, 10,8 mmols, 66% derendimento). MS m/e: 394,2 (M+H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de K1 (4,1 g, 10,5 mmols) em MeOH (40 mL) foitratada com 4N de HCI/Dioxano (40 mL) em temperatura ambiente durante45 minutos. A reação foi concentrada e o material foi empregado sem purifi-cação.
Em uma solução do material bruto preparada acima em DMF (20mL), foi adicionado DIEA (15 mL, 86,3 mmols), 1-BOC-3-metil tiouréia (2,4 g,12,6 mmols) e EDCI (2,4 g, 12,6 mmols). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 72 horas. Depois da diluição com H2O e EtO-Ac, a camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída com EtOAc(3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (4x), secados(Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia em sílica-gel para produzir K2 (4,5 g, 10,1 mmols, 96% de rendimento).
MS m/e: 446,2 (M+H).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em uma solução de K2 (0,523 g, 1,17 mmol) e PPh3 (0,463 g,1,76 mmol) em THF (11 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado DIAD (0,350 mL,1,78 mmol). A solução amarela resultante foi agitada durante 20 minutos eazida de nicotinoíla (0,227 g, 1,52 mmol) foi adicionada como uma porçãosólida. A mistura foi agitada a OcC durante 30 minutos e em temperaturaambiente durante 2 horas. O solvente foi concentrado e o óleo laranja foipurificado por cromatografia em sílica-gel para produzir K3 (0,453 g, 0,96mmol, 82% de rendimento). MS m/e: 471,3 (M+H).
Etapa 4
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em uma solução desgaseificada de K3 (0,071 g, 0,15 mmol) emTHF (1 mL), foi adicionado Bu3P (0,030 mL, 0,22 mmol). A reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida um adicional de 16horas a 65°C. A reação foi concentrada e o material foi purificado por HPLCde fase reversa para produzir K4 (0,002 g, 0,005 mmol, 3% de rendimento).MS m/e: 427,2 (M+H).
Etapa 5<formula>formula see original document page 85</formula>
Example 22
O Composto Κ4 (0,002 g, 0,005 mmol) foi tratado com 20% deTFA/CH2CI2 durante 1 hora. A solução foi concentrada e o resíduo foi purifi-cado por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 22 (0,001 g, 0,003mmol, 67% de rendimento). MS m/e: 327,2 (M+H).
Os seguintes ensaios podem ser empregados para avaliar aspropriedades biológicas dos compostos inventivos.
Ensaio de FRET de Catepsina D Humana.
O substrato discutido abaixo é descrito (Y.Yasuda e outros, J.Biochem., 125, 1137 (1999)). O substrato e a enzima estão comercialmentedisponíveis. Um Km de 4 uM foi determinado para o substrato abaixo sob ascondições de ensaio descritas e é de acordo com Yasuda e outros.
O ensaio é conduzido em um volume final de 30ul empregando-se placa preta de Nunc de 384 cavidades. 8 concentrações de composto sãopré-incubadas com enzima durante 30 minutos a 37°C seguidas por adiçãode substrato com incubação contínua a 37°C durante 45 minutos. A taxa deaumento na fluorescência é linear por mais de 1 hora e é medida ao términodo período de incubação empregando-se uma leitora de placa de estaçãoMolecular Devices FLEX. Os Kis são interpolados de IC50s empregando-seum valor de Km de 4uM e a concentração de substrato de 2,5uM.
Reaqentes
acetato de Na pH 5
1% de Brij-35 de 10% de matéria-prima (CaIbiochem)
DMSO
Catepsina D de fígado humano purificada (>95%) (Athens Rese-arch & Technology Cat N9 16-12-030104)
Substrato de peptídeo (Km = 4uM) Bachem Cat N9 M-2455
Pepstatina é empregada como um inibidor de controle (Ki~0,5nM) e é disponibilizada por Sigma.Placas pretas de 384 cavidades Nunc
Condições de tampão de Ensaio Finais100 mM de Acetato de Na pH 5,00,02% de Brij-351% de DMSO
O composto é diluído em concentração final de 3x em tampão deensaio que contém 3% de DMSO. 10ul de composto são adicionados a 10ulde 2,25 nM de enzima (3x) diluídos em tampão de ensaio sem DMSO, mistu-rados brevemente, centrifugados e incubados a 37°C durante 30 minutos.
Substrato 3x (7,5 uM) é preparado em tampão de ensaio 1x sem DMSO.10ul de substrato são adicionados a cada cavidade, misturados e centrifuga-dos brevemente para iniciar a reação. Placas de ensaio são incubadas a37°C durante 45 minutos e lidas em leitora de placa de fluorescência compa-tível 384 empregando-se um 328nm Ex e 393nm Em.
Clonagem de BACE-1. Purificação e Expressão de Proteína.
Uma forma solúvel predita de BACE1 humana (sBACEI, corres-pondente aos aminoácidos 1 -454) é gerada a partir do cDNA de BACE1 detamanho natural (cDNA de BACE1 humana de tamanho natural em construc-to de pCDNA4/mycHisA; Universidade de Toronto) por PCR empregando-seo kit de PCR de cDNA de GC de vantagem (Clontech, Palo Alto, CA). Umfragmento de Hindlll/Pmel de pCDNA4-sBACE1myc/His é de extremidadecega empregando-se Klenow e subclonado no sítio Stu I de pFASTBACI(A)(Invitrogen). Um bacmid recombinante sBACEI micHis é gerado por transpo-sição em células DHIOBac (GIBCO/BRL). Subseqüentemente, o constructode bacmid de sBACEI mycHis é transfectado em células sf9 empregando-seCeIIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) a fim de gerar baculovírus recombi-nante. Células Sf9 são cultivadas em meio SF 900-11 (Invitrogen) suplemen-tado com 3% de FBS inativado por calor a 3% e 0,5X solução de penicili-na/estreptomicina (Invitrogen). Cinco mililitros de vírus de sBACEmic/Hispurificado por placa de título elevado são empregados para infectar 1L decélulas sf9 Iogaritmicamente em crescimento durante 72 horas. Células in-tactas são peletizadas por centrifugação a 3000xg durante 15 minutos. Osobrenadante, contendo sBACEI segregada, é coletado e diluído 50% v/vcom 100 mM de HEPES, pH 8,0. O meio diluído é carregado em uma colunaQ-sefarose. A coluna Q-sefarose é lavada com Tampão A (20 mM de HE-PES, pH 8,0, 50 mM de NaCI).
Proteínas são eluídas a partir da coluna Q-sefarose com Tam-pão B (20 mM de HEPES, pH 8,0, 500 mM de NaCI). Os picos de proteína apartir da coluna Q-sefarose são agrupados e carregados em uma coluna Ni-NTA agarose. A coluna Ni-NTA é em seguida lavada com Tampão C (20 mMde HEPES, pH 8,0, 500 mM de NaCI). Proteínas ligadas são em seguidaeluídas com Tampão D (Tampão C+250 mM de imidazol). Frações de prote-ína de pico como determinado pelo Ensaio de Bradford (Biorad, CA) sãoconcentradas empregando-se um concentrador Centricon 30 (Millipore). Pu-reza de sBACEI é estimada ser -90% como avaliado por manchamentoCommassie Blue e SDS-PAGE. Seqüenciamento de terminal N indicou quemais que 90% da sBACEI purificada continham o pró-domínio; conseqüen-temente esta proteína é chamada sproBACEI.
Ensaio de Hidrólise de Peptídeo.
O inibidor, substrato de APPsw rotulado por 25 NM de EuK-biotina (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio Internacional,20 France), 5 μΜ de peptídeo de APPsw não rotulado (KTEEISEVNLDAEF-RHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), 7 nM de sproBACEI,mM de PIPES pH 5,0, 0,1% de Brij-35 (grau de proteína, Calbiochem,San Diego, CA) e 10% de glicerol são pré-incubados durante 30 minutos a30°C. As reações são iniciadas por adição de substrato em uma alíquota de5 ml resultando em um volume total de 25 μΙ. Depois de 3 horas a 30°C, dereações são terminadas por adição de um volume igual de 2x tampão deinterrupção contendo 50 mM de Tris-HCI pH 8,0, 0,5 M de KF, 0,001% deBrij-35, 20 μg/ml SA-XL665 (proteína aloficocianina reticulada acoplada àestreptavidina; CIS-Bio Internacional, France) (0,5 μg/cavidade). Placas sãobrevemente agitadas e centrifugadas a 1200xg durante 10 segundos parapelotizar todo o líquido na base da placa antes da incubação. Medidas deHTRF são feitas em uma leitora de placa de HTRF Packard Discovery® em-pregando-se luz de laser de 337 nm para excitar a amostra seguida por umatraso de 50 μθ e medidas simultâneas de emissões de 620 nm e 665 nmdurante 400 ps.
Determinações de IC5o para inibidores, (/), são determinadasmedindo-se a alteração percentual da fluorescência relativa em 665 nm divi-dida pela fluorescência relativa em 620 nm, (relação de 665/620), na pre-sença de concentrações variadas de / e uma concentração fixa de enzima esubstrato. A análise de regressão não-linear destes dados é realizada em-pregando-se software GraphPad Prisma 3.0 selecionando-se equação logís-tica de quatro parâmetros, que permite um declive variável. Y=Base + (Topo-Base) / (1+10A((LogEC50-X)*Declive de Hill)); X é o Iogaritmo de concentra-ção de I, Y é a alteração percentual na relação e Y começa na base e vai atéo topo com uma forma sigmóide.
Empregando-se o ensaio acima, os valores de K, dos compostosdos Exemplos 1 a 9 e 12 a 20 foram determinados. Os valores de Ki varia-ram de 1 a 1.000.000 nM, com algum composto preferido exibindo valoresde Κ, de menos do que 100 nM.
Ensaio de Enzima de Renina madura Humana:
Renina humana é clonada a partir de uma biblioteca de cDNA derim humano e etiquetada por epitopo de terminal C com a seqüência de V5-6His em pCDNA3.1. pCNDA3,1-Renina-V5-6His. é estavelmente expressaem células HEK293 e purificada a >80% empregando-se cromatografia porAfinidade de Ni padrão. O pró-domínio da renina-V5-6His humana recombi-nante é removido por proteólise limitada empregando-se TPCK-tripsina imo-bilizada para produzir renina madura humana. A atividade enzimática de re-nina é monitorada empregando-se um substrato de peptídeo de transferên-cia de energia de ressonância de fluorescência (FRET) comercialmente dis-ponível, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) em 50 mM de Tris-HCI pH8,0, 100 mM de NaCJl 0,1% de Brij-35 e 5% de tampão de DMSO durante 40minutos a 30 graus celsius na presença ou ausência de concentrações dife-rentes de compostos teste. Renina humana madura está presente em apro-ximadamente 200 nM. A atividade inibidora é definida como a diminuiçãopercentual na fluorescência induzida por renina ao término da incubação de40 minutos comparada aos controles de veículo e amostras que necessitamde enzima.
No aspecto da invenção relativo a uma combinação de um com-posto de fórmula I com um inibidor de colinesterase, inibidores de acetil-e/ou butirilclolinesterase podem ser empregados. Exemplos de inibidores decolinesterase são tacrina, donepezila, rivastigmina, galantamina, piridostig-mina e neostigmina, com tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina quesão preferidas.
No aspecto da invenção relativo a uma.combinação de um com-posto de fórmula I com um antagonista muscarínico, antagonistas Im1 ou n\2podem ser empregados. Exemplos de antagonistas nr^ são conhecidos natécnica. Exemplos de antagonistas nri2 são da mesma forma conhecidos natécnica; em particular, antagonistas m2 são descritos nas patentes US5.883.096; 6.037.352; 5.889.006; 6.043.255; 5.952.349; 5.935.958;6.066.636; 5.977.138; 6.294.554; 6.043.255; e 6.458.812; e em WO03/031412 todo as quais estão incorporadas aqui por referência.
Outro exemplo de agentes farmacêuticos inclui inibidores de be-ta secretase; inibidores de HMG-CoA reductase, tal como atorvastatina, Io-vastatina, sinvistatina, pravastatina, fluvastatina e rosuvastatina; agentesantiinflamatórios não-esteróides, tais como ibuprofeno, antagonistas de re-ceptor de N-metil-D-aspartato, tal como memantina, anticorpos antiamilóidesque incluem anticorpos monoclonais humanizados; vitamina E; agonistas dereceptor de acetilcolina nicotínico; agonistas inversos de receptor de CB1 ouantagonistas de receptor de CB1; antibióticos, por exemplo, dociciclina; se-cretagogos de hormônio do crescimento; antagonistas de histamina H3; a-gonistas de AMPA; inibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAa; inibi-dores de agregação amilóide; beta inibidores de glicogênio sintase cinase;promotores de atividade de alfa secretase, e inibidores de absorção de co-Iesterol; por exemplo, azetidinonas sequestrantes da bile, tal como ezetimiba(ZETIA).
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compos-tos descritos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, iner-tes podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós,comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, cachets e supositórios. Ospós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidosna técnica, por exemplo carbonato de magnésio, estearato de magnésio,talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, cachets e cápsulas podem serempregados como formas de dosagem sólidas adequadas para administra-ção oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos defabricação para várias composições podem ser constatados em A. Gennaro(ed.), Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18ã Edição, (1990), Mack Pu-blishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo podem ser mencionadas água ou soluções depropileno glicol em água para injeção parenteral ou adição de adoçantes eopacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparaçõesde forma líquida podem da mesma forma incluir soluções para administraçãointranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação pode incluirsoluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação comum.veículo farmaceuticamente aceitável tal como um gás comprimido inerte,por exemplo, nitrogênio.
Da mesma forma incluídas estão preparações de forma sólidaque pretende-se que sejam convertidas, logo antes do uso, em preparaçõesde forma líquida para administração parenteral ou oral. Tais formas líquidasincluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem ser da mesma forma trans-dermicamente liberáveis. As composições transdérmicas podem tomar aforma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídasem um emplastro transdérmico da matriz ou tipo de reservatório como sãoconvencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente.Preferivelmente, a preparação farmacêutica está em uma formade dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias de tamanho apropriadamente contendo quantidades apropriadas docomponente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósi-to desejado.
A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de prepa-ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg,preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente decerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem atual empregada pode ser variada dependendo dasnecessidades do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. Deter-minação do próprio regime de dosagem para uma situação particular estádentro da experiência da técnica. Para conveniência, a dosagem diária totalpode ser dividida e administrada em porções durante o dia quando requeri-da.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos dainvenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão re-guladas de acordo com o julgamento do clínico assistente que considera taisfatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como gravidadedos sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diário recomendadotípico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de300 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 50 mg/dia, em duas a quatro dosesdivididas.
Alguns termos úteis são descritos abaixo:
Cápsula - refere-se a um recipiente especial ou cercados feitosde metil celulose, álcoois de polivinila ou gelatinas desnaturadas ou gomapara sustentar ou conter composições compreendendo os ingredientes ati-vos. Cápsulas de casca dura são tipicamente feitas de misturas de osso deresistência em gel relativamente alta e gelatinas de pele de porco. A cápsulapropriamente dita pode conter quantidades pequenas de tinturas, agentesopacificantes, plasticizantes e conservantes.
Comprimido - refere-se a uma forma de dosagem sólida prensa-da ou moldada contendo os ingredientes ativos com diluentes adequados. Ocomprimido pode ser preparado por compressão de misturas ou granulaçõesobtidas por granulação úmida, granulação seca ou por compactação.
Géis orais - referem-se aos ingredientes ativos dispersos ou so-lubilizados em uma matriz semi-sólida hidrofílica.
Pós para constituição - referem-se à misturas em pó contendoos ingredientes ativos e diluentes adequados que podem ser suspensos emágua ou sucos.
Diluente - referem-se a substâncias que normalmente compõema porção principal da composição ou forma de dosagem. Diluentes adequa-dos incluem açúcares tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidosderivados de trigo, milho, arroz e batata; e celuloses tais como celulose mi-crocrístalina, A quantidade de diluente na composição pode variar de cercade 10 a cerca de 90% em peso da composição total, preferivelmente de cer-ca de 25 a cerca de 75%, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de60% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 60%.
Desintegrantes - referem-se a materiais adicionados à composi-ção para ajudá-la a romper-se separadamente (desintegrar-se) e liberar osmedicamentos. Desintegrantes adequados incluem amidos"; amidos modifi-cados "solúveis em água fria" tal como amido de carboximetila sódica; go-mas naturais e sintéticas tais como feijão alfarrobeira, caraia, guar, tragacan-to e ágar; derivados de celulose tais como metilcelulose e carboximetilcelu-Iose sódica; celuloses microcristalinas e celuloses microcristalinas reticula-das tal como croscarmelose sódica; alginatos tais como ácido algínico e al-ginato de sódio; argilas tais como bentonitas; e misturas efervescentes. Aquantidade de desintegrante na composição pode variar de cerca de 2 acerca de 15% em peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 4 acerca de 10% em peso.
Aqlutinantes - referem-se a substâncias que ligam ou "colam"pós juntamente e torna-os aderentes formando-se grânulos, desse modoservindo como o "adesivo" na formulação. Aglutinantes adicionam resistên-cia aderente anteriormente disponível no diluente ou agente de volume. A-glutinantes adequados incluem açúcares tais como sacarose; amidos deri-vados de trigo, arroz de milho e batata; gomas naturais tais como acácia,gelatina e tragacanto; derivados de alga tais como ácido algínico, alginato desódio e alginato de cálcio de amônio; materiais celulósicos tais como metil-celulose e carboximetilcelulose sódica e hidroxipropilmetilcelulose; polivinil-pirrolidona; e inorgânicos tais como silicato de alumínio de magnésio. Aquantidade de aglutinante na composição pode variar de cerca de 2 a cercade 20% em peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 3 a cercade 10% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 6%em peso.
Lubrificante - refere-se a uma substância adicionada à forma dedosagem para permitir o comprimido, grânulos, etc. depois que foram pren-sados, liberar do molde ou matriz reduzindo-se a fricção ou uso. Lubrifican-tes adequados incluem estearatos metálicos tais como estearato de magné-sio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ceras emponto de ebulição alto; e lubrificantes solúveis em água tais como cloreto desódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, polietileno gli-cóis e d'1-leucina. Lubrificantes são normalmente adicionados na última eta-pa completa antes da compressão, visto que eles devem estar presentessobre as superfícies dos grânulos e entre eles e as partes da prensa docomprimido. A quantidade de lubrificante na composição pode variar de cer-ca de 0,2 a cerca de 5% em peso da composição, preferivelmente de cercade 0,5 a cerca de 2%, mais preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 1,5%em peso.
Deslizantes - materiais que previnem a aglutinação e melhoramas características de fluxo de granulações, de forma que o fluxo seja liso euniforme. Deslizantes adequados incluem dióxido de silício e talco. A quanti-dade de deslizante na composição pode variar de cerca de 0,1% de a cercade 5% em peso da composição total, preferivelmente de cerca de 0,5 a cer-ca de 2% em peso.
Agentes corantes - excipientes que fornecem coloração à com-posição ou à forma de dosagem. Tais excipientes podem incluir tinturas degrau alimentício e tinturas de grau alimentício adsorvidos sobre um adsor-vente adequado tal como argila ou oxido de alumínio. A quantidade do agen-te corante pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da composi-ção, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 1 %.
Biodisponibilidade - refere-se à taxa e à extensão a qual o ingre-diente de fármaco ativo ou porção terapêutica é absorvido na circulação sis-têmica de uma forma de dosagem administrada quando comparada a umpadrão ou a um controle. Métodos convencionais para preparar comprimidossão conhecidos. Tais métodos incluem métodos secos tais como compres-são direta e compressão de granulação produzidas por compactação ou mé-todos úmidos ou outros procedimentos especiais. Métodos convencionaispara preparar outras formas para administração tais como, por exemplo,cápsulas, supositórios e similares são da mesma forma bem conhecidos.
Quando um composto de fórmula I é usado em combinação comum inibidor de colinesterase para tratar distúrbios cognitivos, estes doiscomponentes ativos podem ser co-administrados simultaneamente ou se-qüencialmente ou uma única composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmula I e um inibidor de colinesterase em um veículo farma-ceuticamente aceitável pode ser administrado. Os componentes da combi-nação podem ser administrados individualmente ou juntos em qualquer for-ma de dosagem oral ou parenteral convencional tais como cápsula, compri-mido, pó, cachet, suspensão, solução, supositório, spray nasal, etc. A dosa-gem do inibidor de colinesterase pode ser determinada a partir do materialpublicado e pode variar de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal.
Quando composições farmacêuticas separadas de um compostode fórmula I e um inibidor de colinesterase devem ser administradas, elaspodem ser fornecidas em um kit compreendendo em um único pacote, umrecipiente compreendendo um composto de fórmula I em um veículo farma-ceuticamente aceitável e um recipiente separado compreendendo um inibi-dor de colinesterase em um veículo farmaceuticamente aceitável, com ocomposto de fórmula I e o inibidor de colinesterase que estão presentes emquantidades tal que a combinação é terapeuticamente eficaz. Um kité vanta-joso para administrar uma combinação quando, por exemplo, os componen-tes devem ser administrados em intervalos de tempo diferentes ou quandoelas estão em formas de dosagem diferentes.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita junto comas modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modifi-cações e variações das mesmas ficarão evidentes para aqueles versados natécnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações estão destina-das a incluírem-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (33)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulaestrutural<formula>formula see original document page 96</formula>ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável ousolvato do mesmo, na qualQ é uma ligação ou -N(R5)-;T é uma ligação, -O-, -C(O)-; -S -, -N(R5)-, -S(O)-, -S(O)2- ou -C(R6Rr)-;U é uma ligação ou -C(R6)(R7)-;Y é C ou N;Zé C ou N;anel A, incluindo variáveis Y e Z, é um anel de cicloalquila, ciclo-alquenila, heterocilcila, heterociclenila, arila e heteroarila de três a novemembros tendo Oa 7, preferivelmente O a 4, heteroátomos independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, N e -N(R)-, emque o anel A é não-substituído ou substituído com 1 a 5 porções de R1 e/ouoxo independentemente selecionadas quando o anel A for cicloalquila, ciclo-alquenila, heterociclila ou heterociclenila;em que,R é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, arilcicloalquila -OR15, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)1-S(O)N(R11)(R12)1 e -S(0)2N(R11)(R12);R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)-N(R15)(R16)1 -S(0)o-2R15, -S(O)N(R15)(R16)1 -S(0)i.2-N(R15)(R16),S(O)2N(R15)(R16)j -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)i -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 e -N(R15)C(O)OR16;e opcionalmente:i) quando anel A for dissubstituído com dois grupos R1 no mes-mo átomo de carbono, o dois grupos R1 juntamente com o átomo de carbonono anel formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou hete-rociclenila de 3 a 7 membros tendo O a 4, preferivelmente O a 2 heteroáto-mos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O1N1 S1 ou -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14; ouii) quando anel A for dissubstituído com: a) dois grupos R1; ou b)um grupo R e um grupo R11 o dois grupos R1 ou o grupo R e grupo R1 junta-mente com os átomos de anel A aos quais eles são ligados formam um anelcicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila, arila ou heteroarilade 3 a 7 membros tendo O a 4, preferivelmente O a 2 heteroátomos, inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S1 ou -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileteroci-cloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila,heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroariletero-cicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroa-rilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroariletero-cicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilari-la, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalqui-leteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila -OR151 -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)1 -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -NO2l -N=C(R8)2 e -N(R8)2;R31 R41 R6 e R7 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H1 alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,arileterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-Ia, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, hete-rocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -SH1 -CN1 -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR91 -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e-C(=NOH)R8; e opcionalmente,(i) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados,formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo O a 3 heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, e -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo, quando oreferido anel é anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heteroci-clenila;(ii) R6 e R71 juntamente com o carbono ao qual eles são ligadosformam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo O a 3 heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, ou -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo, quando oreferido anel é anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heteroci-clenila;(iii) quando U for -C(R6)(Ry)-, R3 e R6 juntamente com os átomosde carbono aos quais eles são ligados formam um anel de cicloalquila, ciclo-alquenila, heterociclila, heterociclenila, arila ou heteroarila de 3 a 7 membrostendo O a 4, preferivelmente O a 2 heteroátomos, independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, ou -N(R)- que é opcio-nalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo quando o referido anelfor cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou anel de heterociclenila,;(iv) quando T for -C(R6') (R7')-, R3 e R6' juntamente com os áto-mos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila, arila ou heteroarila de 3 a 7membros tendo 0 a 4, preferivelmente 0 a 2 heteroátomos, independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, ou -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo quando oreferido anel for um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou hete-rociclenila;(v) quando T for -N(R5)-, R3 e R5 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila, hete-roarila de 3 a 7 membros tendo 1 a 4, preferivelmente 1 a 2 heteroátomosselecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N, S,ou -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou por oxoquando o referido anel é heterociclila, ou um anel de heterociclenila; ou(vi) a) R3 é R4, juntamente com o carbono ao qual eles são liga-dos ou b) R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, for-mam um dos seguintes grupos multiciclos:<formula>formula see original document page 99</formula>em que:M é independentemente -(CH2)-, -S -, -N(R19)-, -O-, -S(O)-, -S(O)2 ou -C(O)-;q é O, 1 ou 2;AeB são independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, ci-cloalquenila ou heterociclila;E é arila ou heteroarila; eF é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenilacontanto que não haja nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofreadjacente presente no sistema de anel e também contanto que ambos (a) R3e R4; e (b) R6 e R7 não possam ser combinados para formar os referidosgrupos multicíclicos:<formula>formula see original document page 100</formula> ao mesmo tempo;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila,arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilci-cloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilalquila, heteroa-rileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroarilcicloalquila,heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, alquenila,arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloalquenila, hete-rocicloalquenila, ariieterocicloalquenila, heteroarileterocicloalquenila, alquini-Ia1 arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocícloalquilarila, heterocicloalqueni-larila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalque-nilarila, heterocicloalquenilarila, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -CN1 -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10 -, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e -C(=NOH)R8;R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, he-terocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arilete-rocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalqui-la, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarilete-rocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, hete-roarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, ariieterocicloalquenila, heteroarilete-rocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocícloalqui-larila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloal-quileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, -halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R81 -N(R11)S(O)R101 -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e-C(=NOH)R8;ou opcionalmente R6' e R7 juntamente com o átomo de carbonoao qual eles são ligados formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, hete-rociclila, heterociclenila, arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo 0 a 3heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que con-siste em O, N, S1 e -N(R)- que é opcionalmente substituído por 1 a 5 gruposR14 e/ou oxo, quando o referido anel de cicloalquila for anel de cicloalqueni-Ia, heterociclila ou heterociclenila contanto que quando houver pelo menosdois heteroátomos presentes, não possa haver qualquer(quaisquer) áto-mo(s) de oxigênio e/ou enxofre adjacente(s) presente(s) no sistema de anel;R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -OR15, -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(0)N(R16)(R17) e -N(R15)C(O)OR16;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila;R10 é independentemente selecionado a partir do grupo queconsiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ci-cloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila e -N(R15)(R1e);R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia, heteroarilalquila, -C(O)R8, C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16)1 -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R1e) e -CN;R14 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila,arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R1e), -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R1e), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)j -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R1r) e -N(R15)C(O)OR16;R151 R16 e R17 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia1 heteroarilalquila, arilcicloalquila, arileterocicloalquila, R18-alquila, R18-cicloalquila, R18-cicloalquilalquila, R18-heterocicloalquila, R18-heterocicloalquilalquila, R18-arila, R18-arilalquila, R18-heteroarila e R18-heteroarilalquila; ouR151 R16 e R17 sãoem que R23 numera O a 5 substituintes, m tem O a 6 e η tem 1 a 5;R18 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, ari-lalquenila, arilalquinila, -NO2, halo, heteroarila, HO-alquioxialquila, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquila)2, -C(0)N(alquila)(aril), -C(0)N(alquila)(heteroaril), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2, -S(0)2N(alquila)(aril), -0CF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR20, -N(alquila)2, -N(arilalquila)2, -N(arilalquila)-(heteroarilalquila), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R20, -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila)e -N(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);ou duas porções de R18 em carbonos adjacentes podem ser ligadas junta-R19 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila ouheteroarilalquila;R20 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, substituídapor halo, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;e em que:i) cada dentre alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,arileterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-la, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloal-quileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalque-nilarila, em R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7 e R7'; eii) cada dentre grupos alquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal-quilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilci-cloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R, R1, R8,R9, R10, R111R12, R13eR14são independentemente não-substituídos ou substituídos por 1 a-5 grupos R21 independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalqui-lalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilal-quila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroaril-cicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalqui-la, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloal-quenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarileterocicloal-quenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilarila, he-terocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquiletero-arila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -CH(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)j -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16)1 -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R161 -CH2-N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR161 -CH2-N(R15)C(O)OR161 -S(O)R151 -N3l -NO2 e -S(O)2R15; eem que cada dentre os grupos alquila, cicloalquenila, cicloalquila, cicloalqui-Ialquila1 heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia1 heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R21 é independentemente não-substituído ou substituído por 1 a 5 grupos R22 independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquila-C(0)0R15, C(O)N(R15)(R16)1 -SR151 -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16,N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)j -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 e -S(O)2R15;ou duas porções de R21 ou duas de R22 em carbonos adjacentespodem ser ligadas juntamente para formar <formula>formula see original document page 104</formula> e quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo queconsiste em -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R161N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)OR16 e -CH2-N(R15)C(O)OR161 R15 eR16 juntos podem ser uma cadeia de C2 a C4 em que, opcionalmente, um,dois ou três carbonos no anel podem ser substituídos por -C(O)- ou -N(H)- eR15 e R16, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam umanel de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído por R23;R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN1 -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25)1 -SR24, -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25,-P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R251 -CH2-N(R24)C(O)R251 -N(R24)S(O)R251 -N(R24)S(O)2R251 -CH2-N(R24)S(O)2R251 -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1 -N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)OR251 -CH2-N(R24)C(O)OR251 -S(O)R24 e -S(O)2R24; e em que cada dentre os grupos alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R23 é independente-mente não-substituído ou substituído por 1 a 5 grupos R27 independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN1 -OR241 -C(O)R241 -C(O)OR24, alquila-C(0)0R24, C(O)N(R24)(R25)1 -SR241 -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25)1 -N(R24)C(O)R251 -CH2-N(R24)C(O)R251 -N(R24)S(O)R251 -N(R24)S(O)2R251 -CH2-N(R24)S(O)2R251 -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1N(R24)S(O)N(R25)(R26)j -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1-N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 e -S(O)2R24;R24, R25 e R26 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, arilcicloalquila, R27-alquila, R27-cicloalquila, R27-cicloalquilalquila, R27-heterocicloalquila, R27-heterocicloalquilalquila, R27-arila,R27-arilalquila, R27-Iieteroarila e R27-heteroarilalquila;R27 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR291 -C(0)N(alquila)2l -C(0)N(alquila)(aril),C(0)N(alquila)(heteroaril), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(0)2NH(aril), -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2,S(0)2N(alquila)(aril), -OH1-OR291 -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR29, -N(alquila)2, -N(arilalquila)2, -N(arilalquila)(heteroarilalquila), -NHC(O)R291 -NHC(O)NH2,NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquHa)f -N(alquila)C(0)N(alquíla)(alquila), -NHS(O)2R29, -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila) eN(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);R28 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arilalquila ou hete-roarilalquila; eR29 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila ou heteroarilalquila;contanto que:i) quando U for uma ligação, Q seja uma ligação, Y seja NeZseja C, em seguida T não seja -N(R5)-;ii) quando U for -C(R6)(Ry)-, Q seja uma ligação, Y seja NeZseja C, em seguida T não seja -N(R5)-;iii) quando Q é -N(R5)-, U é uma ligação, em seguida T não sejauma ligação;iv) quando Q for -N(R5), T seja uma ligação, Z seja NeY seja C,em seguida U não seja uma ligação;v) quando Q for -N(R5), Z seja um Ν, Y seja CeU seja uma liga-ção, em seguida T não seja uma ligação, -C(O)-, ou -C(R6) (R7)-;vi) quando R3 e R4 forem ambos fenila, em seguida A não sejaem queR300 é H, um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído, oujuntamente com o carbono ao qual ele é ligado e um átomo de carbono noanel adjacente forma uma ligação dupla;R400 é H ou um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído ouR300 e R400 são tomados juntos e formam um anel de 3 a 7membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos opcionalmenteselecionados dentre O, N e S; ej é 0, 1, 2 ou 3 evii) quando Q for NR5 e T for uma ligação ou -CR6 R7 , em seguida, <formula>formula see original document page 107</formula> não seja um anel de cicloalquila ou cicloalquiléter de 3 a 7 membros.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 107</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-Io fato de queR1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15;R3 é alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, R21-alquila, R21-cicloalquilalquila, R21-cicloalquila, R21-arila, R21-arilalquila, hete-roarilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, R21-heteroarilalquila, R21-heteroarila, R21-heterocicloalquila ou R21-heterocicloalquilalquila;R4 é alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, R21-alquila, R21-cicloalquilalquila, R21-cicloalquila, R21-arila, R21-arilalquila, hete-roarilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, R21-heteroarilalquila, R21-heteroarila, R21-heterocicloalquila ou R21-heterocicloalquilalquila; eR21 é fenila em que a porção fenila é opcionalmente substituídapor alquila, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmentesubstituída, em que os substituintes opcionais na fenila opcionalmente subs-tituída ou heteroarila opcionalmente substituída são alquila, halo, CN ou -OR24, em que R24 é H, alquila, arila ou heteroarila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta uma das seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 108</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 108</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta uma das seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 108</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 108</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de que apresenta uma das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 109</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o anel A juntamente com Y e Z é: <formula>formula see original document page 109</formula> em queR e hidrogênio, alquila inferior, alcóxi, haloalquila, ciano; eR1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi, haloalquila,ciano.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o anel A juntamente com Y e Z é:<formula>formula see original document page 110</formula>em que:R e hidrogênio, alquila inferior, alcóxi, haloalquila, ciano; eR1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi, haloalquila,ciano.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que é<formula>formula see original document page 110</formula><formula>formula see original document page 111</formula>
12. Composto de fórmula I, caracterizado pelo fato de que:U é uma ligação;Q é uma ligação;T é -C(R6) (R7')-;Y é N;Z é C; eR2 éH.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 112</formula> na qualR3 e R4 são independentemente H1 alquila, arila ou heteroarila; eR6 e R7 são H, alquila, arila ou heteroarila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 112</formula> em que R21 é H, alquila, halo, CN ou -OR24, onde R24 é H, alquila, arila ouheteroarila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula>
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula:<formula>formula see original document page 113</formula>ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável ousolvato do mesmo,na qualR é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, arilcicloalquila -OR15, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)1 -S(O)N(R11)(R12)1 e -S(O)2N(R11)(R1s);R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R151 -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -S(0)o-2R15, -S(O)N(R15)(R16)1 S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR1e), -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 e -N(R15)C(O)OR16;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileteroci-cloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila,heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroariletero-cicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroa-rilcicloalquenila, heterocicioalquenila, arileterocicloalquenila, heteroariletero-cicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilari-Ia1 heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalqui-leteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12)1 -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -NO2, -N=C(R8)2 e -N(R8)2;R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste emH, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileteroci-cloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila,heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroariletero-cicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroa-rilcicloalquenila, heterocicioalquenila, arileterocicloalquenila, heteroariletero-cicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilari-la, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalqui-leteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)l -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e-C(=NOH)R8;e opcionalmente,(i) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados,formam um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,arila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, e -N(R)-que é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R14 e/ou oxo, quando oreferido anel for anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila; ou(ii) a) R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são liga-dos, formam um dos seguintes grupos multicíclicos: <formula>formula see original document page 115</formula> na qual:M é independentemente -(CH2)-, -S -, -N(R19)-, -O-, -S(O)-, -S(O)2 -, ou -C(O)-;q é O, 1 ou 2;AeB são independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, ci-cloalquenila ou heterociclila;E é arila ou heteroarila; eF é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou heterociclenilacontanto que não haja nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacentepresente no sistema de anel;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila,arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilci-cloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilalquila, heteroa-rileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroarilcicloalquila,heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, alquenila,arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloalquenila, hete-rocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarileterocicloalquenila, alquini-la, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilarila, heterocicloalqueni-larila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalque-nilarila, heterocicloalquenilarila, -CH2-O-Si(R9)(R10)(Ris), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12)1 -SR19, -S(O)N(R11)(R12)1 -S(O)2N(R11)(R12)1 -N(R11)(R12)1 -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10 -, -N(R11)C(O)N(R12)(R13)1 -N(R11)C(O)OR9 e -C(=N0H)R8;R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -OR151 -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R1y) e -N(R15)C(O)OR16;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila;R10 é independentemente selecionado a partir do grupo queconsiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ci-cloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila e -N(R15)(R1e);R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16)1 -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R1e) e -CN;R14 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila,arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R151 -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)j -N(R15)C(O)N(R16)(R1y) e -N(R15)C(O)OR16;R15, R16 e R17 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-Ia, heteroarilalquila, arilcicloalquila, arileterocicloalquila, R18-alquila, R18-cicloalquila, R18-cicloalquilalquila, R18-heterocicloalquila, R18-heterocicloalquilalquila, R18-arila, R18-arilalquila, R18-heteroarila e R18-heteroarilalquila; ouR15, R16 e R17 são <formula>formula see original document page 117</formula> em que R23 numera 0 a 5 substituintes, m tem 0 a 6 e η tem 1 a 5;R18 é independentemente 1 - 5 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, ari-lalquenila, arilalquinila, -NO2, halo, heteroarila, HO-alquioxialquila, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R191 -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquila)2, -C(0)N(alquila)(aril), -C(0)N(alquila)(heteroaril), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR191 -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2, -S(0)2N(alquila)(aril), -OCF3l -OH1 -OR201 -Ο-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR20, -N(alquila)2, -N(arilalquila)2l -N(arilalquila)-(heteroarilalquila), -NHC(O)R201 -NHC(O)NH2, -NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R20, -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila)e -N(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);ou duas porções de R18 em carbonos adjacentes podem ser ligadas junta-mente para formar <formula>formula see original document page 117</formula> R19 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila ouheteroarilalquila;R20 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, substituídapor halo arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;e em que:i) cada dentre alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal-quila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila,arileterocicloalquilalquila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilci-cloalquila, heteroarilcicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, hete-roarileterocicloalquila, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalqueni-la, heteroarilcicloalquenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, hete-roarileterocicloalquenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heteroci-cloalquilarila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, heteroarila, cicloal-quileteroarila, heterocicloalquileteroarila, cicloalquenilarila, heterocicloalque-nilarila, em R2, R31 R4 e R5; eii) cada dentre os grupos alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci-cloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,arilcicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R, R1,R8, R9, R101 R11, R12, R13eR14são independentemente não-substituídos ou substituídos por 1 a-5 grupos R21 independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalqui-lalquila, arilcicloalquilalquila, heteroarilcicloalquilalquila, arileterocicloalquilal-quila, heteroarileterocicloalquilalquila, cicloalquila, arilcicloalquila, heteroaril-cicloalquila, heterocicloalquila, arileterocicloalquila, heteroarileterocicloalqui-la, alquenila, arilalquenila, cicloalquenila, arilcicloalquenila, heteroarilcicloal-quenila, heterocicloalquenila, arileterocicloalquenila, heteroarileterocicloal-quenila, alquinila, arilalquinila, arila, cicloalquilarila, heterocicloalquilarila, he-terocicloalquenilarila, heteroarila, cicloalquileteroarila, heterocicloalquiletero-arila, cicloalquenilarila, heterocicloalquenilarila, halo, -CN, -OR15, -C(O)R151 -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -CH(R15)(R16)j -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR1e), -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16)1 -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16)1 -N(R15)S(O)R161 -N(R15)S(O)2R161 -CH2-N(R15)S(O)2R161 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)j -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR161 -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3l -NO2 e -S(O)2R15; eem que cada dentre os grupos alquila, cicloalquenila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, alquenila e alquinila em R21 é independentemente não-substituído ou substituído por 1 a 5 grupos R22 selecionados a partir do gru-po que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquila-C(0)0R15, C(O)N(R15)(R16)1 -SR15, -S(O)N(R15)(R16)1 -S(O)2N(R15)(R16)1 -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16)1 -N(R15)(R16)1 -alquila-N(R15)(R16)j -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 e -S(O)2R15;ou duas porções de R21 ou duas de R22 em carbonos adjacentese quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo queconsiste em-C(=N0R1S)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)1N(R15)S(O)N(R16)(R17)1 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)1 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)1-N(R15)C(O)OR16 e -CH2-N(R15)C(O)OR161 R15 e R16 juntos podem ser umacadeia de C2 a C4 em que, opcionalmente, um, dois ou três carbonos no anelpodem ser substituídos por -C(O)- ou -N(H)- e R15 e R161 juntamente com osátomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, op-cionalmente substituído por R23;R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, halo, -CN1 -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25)1 -SR241 -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25,-P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R251 -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R251 -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1 -N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -podem ser ligadas juntamente para formarCH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR251 -S(O)R24 e -S(O)2R24; e em que cada dentre os grupos alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, alqueriila e alquinila em R23 é independente-mente não-substituído ou substituído por 1 a 5 grupos R27 independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R241 -C(O)OR24, alquila-C(0)0R24, C(O)N(R24)(R25)1 -SR24, -S(O)N(R24)(R25)1 -S(O)2N(R24)(R25)1 -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25)1 -N(R24)(R25)1 -alquila-N(R24)(R25)1 -N(R24)C(O)R251 -CH2-N(R24)C(O)R251 -N(R24)S(O)R251 -N(R24)S(O)2R251 -CH2-N(R24)S(O)2R251 -N(R24)S(O)2N(R25)(R26)1N(R24)S(O)N(R25)(R26)1 -N(R24)C(O)N(R25)(R26)1 -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)1-N(R24)C(O)OR251 -CH2-N(R24)C(O)OR251 -S(O)R24 e -S(O)2R24;R241 R25 e R26 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, arilcicloalquila, R27-alquila, R27-cicloalquila, R27-cicloalquilalquila, R27-heterocicloalquila, R27-heterocicloalquilalquila, R27-arila,R27-arilalquila, R27-heteroarila e R27-heteroarilalquila;R27 é 1 - 5 substituintes independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -NO2l halo, -CF3, -CN, alquila-CN, -C(O)R28, -C(O)OH1 -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(0)N(alquila)2, -C(0)N(alquila)(aríl),C(0)N(alquila)(heteroaril), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(0)NH(alquila), -S(0)N(alquila)(alquila), -S(0)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR281 -S(0)2NH(aril), -S(0)2NH(heterocicloalquila), -S(0)2N(alquila)2lS(0)2N(alquila)(aril), -OH1 -OR291 -O-heterocicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-heterocicloalquilalquila, -NH2, -NHR29, -N(alquila)2, -N(arilalquila)2, -N(arilalquila)(heteroarilalquila), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2,NHC(0)NH(alquila), -NHC(0)N(alquila)(alquila), -N(alquila)C(0)NH(alquila), -N(alquila)C(0)N(alquila)(alquila), -NHS(O)2R291 -NHS(0)2NH(alquila), -NHS(0)2N(alquila)(alquila), -N(alquila)S(0)2NH(alquila) eN(alquila)S(0)2N(alquila)(alquila);R28 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arilalquila ou hete-roarilalquila;R29 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila ou heteroarilalquila; ei é 1, 2 ou 3.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 121</formula>
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1, e um veículo farmaceuticamente eficaz.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1, e uma quantidade eficaz de um inibidor de colinesterase, umantagonista muscarínico m2 ou um agonista muscarínico mi em um veículofarmaceuticamente eficaz.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1, e pelo menos uma segunda composição farmacêutica quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1, e pelo menos um segundo agente farmacêutico selecionado apartir do grupo que consiste em inibidores de beta secretase; inibidores degama secretase; inibidores de HMG-CoA reductase; agentes antiinflamató-rios não-esteróides; antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato; anti-corpos antiamilóides; vitamina E; agonistas de receptor de acetilcolina nico-tínico; agonistas reversos de receptor de CB1 ou antagonistas de receptorde CB1; um antibiótico; secretagogos de hormônio de crescimento; antago-nistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inibidores de PDE4; agonistasreversos de GABAa; inibidores de agregação amilóide; beta inibidores deglicogênio sintase cinase; promotores de atividade de alfa secretase ou uminibidor de absorção de colesterol.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 18 e um veículo farmaceuticamente eficaz.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 18, e uma quantidade eficaz de um inibidor de colinesterase, an-tagonista muscarínico m2 ou um agonista muscarínico mi em um veículofarmaceuticamente eficaz.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 16, e pelo menos uma segunda composição farmacêutica quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 18 e pelo menos um segundo agente farmacêutico selecionado apartir do grupo que consiste em inibidores de beta secretase; inibidores degama secretase; inibidores de HMG-CoA reductase; agentes antiinflamató-rios não esteróides; antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato; anti-corpos antiamilóides; vitamina E; agonistas de receptor de acetilcolina nico-tínico; agonistas reversos de receptor de CB1 ou antagonistas de receptorde CB1; um antibiótico; secretagogos de hormônio de crescimento; antago-nistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inibidores de PDE4; agonistasreversos de GABAA; inibidores de agregação amilóide; beta inibidores deglicogênio sintase cinase; promotores de atividade de alfa secretase ou uminibidor de absorção de colesterol.
24. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farma-cêutica para inibir aspartil protease.
25. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farma-cêutica para tratar doenças cardiovasculares, cognitivas e doenças neuro-degenerativas e inibir o Vírus da Imunodeficiência Humana, plasmepinas,catepsina D e enzimas protozoárias.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de que a doença é cognitiva ou neurodegenerativa.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a doença é Alzheimer.
28. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 emcombinação com um inibidor de colinesterase, caracterizado pelo fato deque é para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar umadoença cognitiva ou neurodegenerativa.
29. Uso de um composto como definido na reivindicação 16, ca-racterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farma-cêutica para inibir aspartil protease.
30. Uso de um composto como definido na reivindicação 16, ca-racterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farma-cêutica para tratar doenças cardiovasculares, cognitivas e doenças neuro-degenerativas e inibir o Vírus da Imunodeficiência Humana, plasmepinas,catepsina D e enzimas protozoárias.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelofato de que a doença é cognitiva ou neurodegenerativa.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a doença é Alzheimer.
33. Uso de um composto como definido na reivindicação 16 emcombinação com um inibidor de colinesterase, caracterizado pelo fato deque é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença cogniti-va ou neurodegenerativa.
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