MX2007016183A - Preparacion y uso de compuestos como inhibidores de proteasas. - Google Patents

Preparacion y uso de compuestos como inhibidores de proteasas.

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Abstract

Se describen los compuestos de la formula I (ver formula I) o un esteroisomero, tuatomero o sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, donde: Q es un enlace -N (R5)-; T es un enlace , -O-, -C (O)-; S, -N (R5)- o -C (R6'R7'); U es un enlace o -C (R6)(R7)-; Y es C o N; Z es C o N; el anillo A, que incluye las variables Y y Z, es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo de tres a nueve miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2, heteroatomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, S, N, y -N (R)-, donde el anillo A esta no sustituido o sustituido con 1 a 5 residuos R1 seleccionados independientemente y/u oxo cuando el anillo A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; y R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6, R7 y R7' son tal como se definen en la especificacion, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la formula I y el metodo para inhibir la aspartil proteasa y, en particular, los metodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas.

Description

PREPARACIÓN Y USO DE COMPUESTOS COMO INHIBIDORES DE PROTEASAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos heterocíclícos, que funcionan como inhibidores de aspartil proteasas, su preparación, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas y su empleo como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen varias aspártico proteasas conocidas hasta la fecha, que incluyen pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A, y catepsina D, las cuales han sido implicadas en afecciones patológicas. La función del sistema renina-angiotensina (SAR) en la regulación de la presión sanguínea y el líquido electrolítico ha sido bien establecida (Oparil, S, et al. N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). El octapéptido de la Angiotensina II, un vasoconstrictor potente y estimulador de la liberación de aldosterona adrenal, se preparó a partir del precursor del decapéptido Angiotensina I, el cual a su vez se preparó a partir del angiotensinógeno por medio de la enzima renina. También se halló que la Angiotensina-ll cumple funciones en el crecimiento de las células del músculo liso vascular, inflamación, generación de especies de oxígeno reactivo y trombosis, influencia de la aterogénesis y daño vascular. Clínicamente, el beneficio de la interrupción de la generación de angiotensina II mediante el antagonismo de la conversión de angiotensina I ha sido bien conocido y hay varios fármacos inhibidores de ACE en el comercio. Se espera que el bloqueo de la conversión temprana de angiotensinógeno a angiotensina I, es decir, la inhibición de la enzima renina, tenga efectos similares pero no idénticos. Ya que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se considera que presentaría efectos adversos menos frecuentes para controlar la presión sanguínea alta y los síntomas relacionados regulados por la angiotensina II mediante su inhibición. Otra proteasa, la Catepsina D, está involucrada en la biogénesis lisosomal y selección de proteínas, y puede estar involucrada también el procesamiento de antígenos y presentación de fragmentos peptídicos. Se ha asociado a numerosas enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de mama. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es al final fatal. El avance de la enfermedad se asocia con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, razonamiento, orientación y capacidad de juicio. Los cambios de comportamiento que incluyen confusión, depresión y agresión también se manifiestan a medida que la enfermedad avanza. Se considera que la disfunción cognitiva y de comportamiento resulta de la alteración de la función neuronal y la pérdida de neuronas en el hipocampo y corteza cerebral. Los tratamiento actuales para la EA son paliativos, y mientras que ellos mejoran los trastornos cognitivos y de comportamiento, no impiden el avance de la enfermedad. En consecuencia existe una necesidad médica no satisfecha para los tratamientos de EA que detienen el avance de la enfermedad. Los marcadores patológicos de la EA son el depósito de las placas ß-amiloides (Aß) extraceluiares y ovillos neurofibrilares intracelulares que constan de la proteína tau fosforilada anormalmente. Los individuos con EA presentan depósitos de Aß característicos, en regiones del cerebro que se consideran importantes para la memoria y cognición. Se cree que Aß es el agente causante fundamental de la pérdida de células neuronales y la disfunción que se asocia con la declinación cognitiva y conductual. Las placas amiloideas consisten predominantemente de los péptidos Aß que constan de 40 - 42 residuos de aminoácidos, los cuales derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (PPA). La PPA es procesada por medio de múltiples actividades de proteasa distintas. Los péptidos Aß resultan de la ruptura de PPA por ß secretasa en la posición correspondiente al N terminal de Aß y en la C-terminal por la actividad de la y secretasa. La PPA también es separada por la actividad de a-secretasa que da como resultado el fragmento no amiloidogénico secretado conocido como PPA soluble.
Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la actividad ß secretasa responsable de la ruptura de PPA en la posición que corresponde al N terminal de péptidos Aß. La evidencia bioquímica y genética acumulada avala un papel central de Aß en la etiología de la EA. Por ejemplo, se ha demostrado que Aß es tóxico para las células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebro de roedores. Además son conocidas las formas heredadas de la EA de comienzo temprano en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de PPA o las presenilinas. Estas mutaciones aumentan la producción de Aß y se considera que causan la EA. Debido a que los péptidos Aß se forman como un resultado de la actividad de ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 debería inhibir la formación de péptidos Aß. De esta manera, la inhibición de BACE-1 es un abordaje terapéutico para el tratamiento de la EA y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas el depósito de placa Aß. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), es el agente causante del síndrome de inmunodeficíencia adquirida (SIDA). Tradicionalmente, un principal objetivo para los investigadores ha sido la proteasa VIH-1 , una proteasa de aspartilo relacionada con renina. Se ha demostrado clínicamente que los compuestos tales como indinavir, ritonavír y saquinavir, que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH, causan la reducción de la carga viral. Como tales, se esperaría que los compuestos aquí descritos sean útiles para el tratamiento del SIDA.
Además, el virus de leucemia de células T humanas tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que ha sido asociado clínicamente con la leucemia de células T adultas y otras enfermedades crónicas. Como otros retrovirus, el HTLV-I requiere una aspartil proteasa para procesar proteínas precursoras virales, que producen viriones maduros. Esto convierte a la proteasa en un objetivo atractivo para el diseño de inhibidores. (Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease y Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection, 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69 EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS.) Las plasmepsinas son enzimas esenciales de la aspartil proteasa del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las plasmepsinas de las aspartil proteasas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freiré, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Prasitology (2004, Junio), 42 (2) 61 -6. Código de la revista: 9435800). Además, los compuestos empleados para identificar plasmepsinas de aspartil proteasas (por ej., I, II, IV y HAP), se han usado para matar parásitos de malaria, tratando de esta manera a los pacientes afectados. Ciertos compuestos también presentan actividad inhibitoria contra la Catepsina D. Los compuestos que actúan como inhibidores de aspartil proteasa se describen, por ejemplo en la solicitud USSN 11/010.772, presentada el 13 de diciembre de 2004, que se incorpora aquí como referencia. El documento WO/9304047, que se incorpora aquí como referencia, describe compuestos que tienen un núcleo de quinazolin-2- (ti)ona. El documento sostiene que los compuestos ahí descritos son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La Publicación No. US 2005/0282826 A1 , que se incorpora aquí como referencia, descpbe a difenilimidazopirimidina o imidazola aminas, que se dice son útiles para el tratamiento terapéutico, de prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caractepzado por elevados depósitos ß-amiloides o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente. Los estados de enfermedad mencionados en la publicación incluyen enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa. La Publicación No. US 2005/0282825 A1 , que se incorpora aquí como referencia, describe amino-5,5-difenilimídazolonas, que se dice son útiles para el tratamiento terapéutico, de prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente. Los estados de enfermedad mencionados en la publicación incluyen enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloídosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa. Otras publicaciones que describen los compuestos que son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen la WO 2006/044492, que describe los compuestos de espiropiperidina que se dice son inhibidores de ß-secretasa, y la WO 2006/041404, que describe los compuestos amino sustituidos que se dice son útiles para el tratamiento o profilaxis de las patologías relacionadas con Aß. Ambas publicaciones se incorporan como referencia.
BREVE DESCRBPCiON DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I: I o a un estereoisómero, tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Q es un enlace o -N (R5)-; T es un enlace, -O-, -C (O)-; -S-, -N (R5)-, -S (O)-, -S (0)2- o -C (R6'R7 )-; U es un enlace o -C (R6) (R7)- Y es C o N; Z es C o N; el anillo A que incluye las variables Y y Z, es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo de tres a nueve miembros que tiene 0 a 7, preferiblemente 0 a 4, heteroátomos, seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, S, N y -N (R)-, donde el anillo A está no sustituido o sustituido con 1 a 5 residuos R1 y/u oxo seleccionados independientemente cuando el anillo A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; donde: R se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroaplo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C (O)R8, -C (O)OR9, -S (O)R10, -S (0)2R10, -C (O)N (R11) (R12), -S (O)N (R11) (R12) y -S (0)2N (R11) (R12); R1 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -S(O)0-2R15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2-N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R 5)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R 5)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R 6)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16 y opcionalmente: i) cuando el anillo A está disustiuido con dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono, los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono del anillo forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2, heteroátomos, seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14; o ii) cuando el anillo A está disustituido con cualquiera de: a) dos grupos R1; o b) un grupo R y un grupo R1, los dos grupos R1 o el grupo R y el grupo R1 junto con los átomos del anillo A al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14; R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquílheteroarilo, heterocicloalquílheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C (O)R8, -C (O)OR9, -S (O)R10, -S (0)2R10, -C (O)N (R11) (R12), -S (O)N (R11) (R12), -S (0)2N (R11) (R12), -N02, -N=C (R8)2 y -N (R8)2; R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquílo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cícloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarílo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19), -SH, -CN, -OR9, -C (O)R8, -C (O)OR9, -C (O)N (R11) (R12), -SR19, -S (O)N (R11) (R12), -S (0)2N (R11) (R12), -N (R11) (R12), -N (R11)C (O)R8, -N (R11)S (O)R10, -N (R11)S (0)2R10-, -N (R11)C (O)N (R12) (R13), -N (R11)C (O)OR9 y -C (=NOH)R8; y opcionalmente (i) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S y -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (ii) R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cícloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenílo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (iii) cuando U es -C (R6) (R7)-, R3 y R6 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (iv) cuando T es -C (R6 ) (R7 )-, R3 y R6' junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (v) cuando T es -N (R5)-, R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4, preferiblemente 1 a 2, heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/o con oxo cuando dicho anillo es un heterociclilo o un anillo heterociclenilo; o (vi) a) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, o, b) R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos: donde: M es independientemente - (CH2)-, -S-, -N (R19)-, -O-, -S (O)-, -S (0)2-, o -C (O)-; q es O. 1 ó 2; A y B son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo; E es arilo o heteroarilo; y F es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo, con la condición de que no haya ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo y además con la condición de que ambos de: (a) R3 y R4; y (b) R6 y R7 no se puedan combinar para formar dichos grupos multicíclicos: al mismo tiempo, preferiblemente: a) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos o, b) R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos: donde M es -CH2-, -S-, -N (R19)-, -O-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-S-, CH2-0-, - O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-N (R19)- o -N (R19)-CH2- A y B son independientemente arilo o heteroarilo, q es 0 ó 1 , con la condición de que ambos de: (a) R3 y R4; y (b) R6 y R7 no se pueden combinar para formar dichos grupos multicíclicos: al mismo tiempo, y con la condición de que cuando haya al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningún átomos de oxígeno y/o azufre adyacente presente en los sistemas de anillo descritos anteriormente. R5 se selecciona de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcícloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R 9), -CN, -C (O)R8, -C (O)OR9, -C (O)N (R11) (R12), -SR19, -S (O)N (R11) (R12), -S (0)2N (R11) (R12), -N (R11) (R12), -N (R 1)C (O)R8, -N (R11)S (O)R10, -N (R11)S (0)2R1°-, -N (R11)C (O)N (R12) (R13), -N (R11)C (O)OR9 y -C (=NOH)R8; R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19), -SH, -CN, -OR9, -C (O)R8, -C (O)OR9, -C (O)N (R11) (R12), -SR19, -S (O)N (R11) (R12), -S (0)2N (R11) (R12), -N (R11) (R12), -N (R11)C (O)R8, -N (R11)S (O)R10, -N (R11)S (0)2R10-, -N (R11)C (O)N (R12) (R13), -N (R11)C (O)OR9 y -C (=NOH)R8; u opcionalmente R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenílo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S y -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo, con la condición de que cuando hay al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo; R8 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N (R15) (R16), -N (R15)C (O)R16, -N (R15)S (O)R16, -N (R15)S (0)2R16, -N (R15)S (0)2N (R16) (R17), -N (R15)S (O)N (R16) (R17), -N (R15)C (O)N (R16) (R17) y -N (R15 -N (R15)C (O)OR16; R9 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquílo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N (R15) (R16); R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C (O)R8, -C (O)OR9, -S (O)R10, -S (0)2R1°, -C (O)N (R15) (R16), -S (O)N (R15) (R16), -S (0)2N (R15) (R16) y -CN; R14 es de 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C (O)R15, -C (O)OR15, -C (O)N (R15) (R16), -SR15, -S (O)N (R15) (R16), -S (0)2N (R15) (R16), -C (=NOR15)R16, -P (O) (OR15) (OR16), -N (R15) (R16), -N (R15)C (O)R16, -N (R15)S (O)R16, -N (R15)S (0)2R16, -N (R15)S (0)2N (R16) (R17), -N (R15)S (O)N (R16) (R17), -N (R15)C (O)N (R16) (R17) y -N (R15)C (O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R 8-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son donde R23 cuenta con 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -N0 , halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alqu¡lo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, - S(0)2N(alquil)(ar¡lo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alqu¡lo), NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R20, -NHS(0)2NH(alqu¡lo), NHS(0)2N(alquil)(alqu¡lo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); o dos residuos R18 de carbonos adyacentes se pueden unir para formar R19 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo; arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo halosustituido; y donde: i) cada alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquílalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenílo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquílarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarílo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo en R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7 y R7 ; y ii) cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R, R1, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14, están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquílalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilariio, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16),-S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; - CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R 6)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)0R16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(O)OR15, -alquil-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos residuos R21 o dos R22 en carbonos adyacentes se pueden unir para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan de entre el grupo consistente de -C (=NOR15)R16, -N (R15)C (O)R16, -CH2-N (R15)C (O)R16, -N (R15)S (O)R16, -N (R15)S (0)2R16, -CH2-N (R15)S (0)2R16, -N (R15)S (0)2N (R16) (R17), -N (R15)S (0)N (R16) (R17), -N (R15)C (0)N (R16) (R17), -CH2-N (R15)C (0)N (R16) (R17), -N (R15)C (0)0R16 y -CH2-N (R15)C (0)0R16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2 a C donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo se pueden reemplazar por -C (O)- o -N (H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), N(R 4)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquínilo en R23 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R 4)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R 7-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo; R27 es de 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arílo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquíl)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocícloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalqu¡lo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alqu¡l)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alqu¡l)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; con la condición de que: i) cuando U es un enlace, Q es un enlace, Y es N y Z es C, entonces T no es -N(R5)-; ii) cuando U es -C(R6)(R7)-, Q es un enlace, Y es N y Z es C, entonces T no es -N(R5)-; iii) cuando Q es -N(R5)-, U es un enlace, entonces T no es un enlace; iv) cuando Q es -N(R5), T es un enlace, Z es N e Y es C, entonces U no es un enlace v) cuando Q es -N(R5), Z es un N, Y es C y U es un enlace, entonces T no es un enlace, -C(O)- ni -C(R6 )(R7 )-; y vi) cuando R3 y R4 son ambos fenilo, entonces A no es donde R300 es H, un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual está unido y un átomo de carbono del anillo adyacente, forman un doble enlace; R400 es H o un grupo alquilo de C C opcionalmente sustituido o R300 y R400 se toma juntos y forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos opcionalmente seleccionados entre O, N y S; y j es 0. 1 , 2 ó 3, y cuando Q es NR5 y T es un enlace o -CR6'R7', entonces no es un anillo cicloalquilo o cicloalquiléter de 3 a 7 miembros. Esta invención también proporciona compuestos de la fórmula: (ll) o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), y -S(0)2N(R11)(R12); R1 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)o-2R15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16 R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquílo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcícloalquenilo heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R1 )(R12), -S(0)2N(R 1)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, N(R11)S(0)2R1°-, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; (i) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S y -N(R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 4 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; o (ii) a) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos: donde: M es independientemente -(CH )-, -S-, -N(R19)-, -O-, -S(O)-, -S(0)2- o -C(O)-; q es 0. 1 , ó 2; A y B son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo; E es arilo o heteroarilo; y F es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo con la condición de que no haya ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo; preferiblemente, a) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguiente grupos multicíclicos: donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)-, -O-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-S- -CH2-0-, - 0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-N(R19)- o -N(R19)-CH2- A y B son independientemente arilo o heteroarilo, q es 0 ó 1 , y con la condición de que cuando haya al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en los sistemas de anillo descritos anteriormente. R5 se selecciona de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R10-, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; R8 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R °, - C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es de 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R 5)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R 5)S(0)2R16, -N(R 5)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR1d; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquílo; o R15, R16 y R17 son donde R23 cuenta con 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es de 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -N02, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(ar¡lo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arílo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alqu¡l)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R20, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alqu¡l)S(0)2N(alquil)(alquilo); o dos residuos R18 en carbonos adyacentes se pueden unir para formar v°- R19 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo; arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido con halo; y donde: iii) cada uno de los alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo, arilheterocicloalquenio, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, en R2, R3, R4 y R5; y iv) cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilciclóalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R, R1, R8, R9, R10, R11, R12, R 3 y R14, están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, cicloalquílalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquílalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenílarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CN, -OR15,-C(0)R15,-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16),-S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R 5)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R 6)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R1ß, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo de R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R 6)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 y -S(O)2R15; o dos residuos R21 o R22 en carbonos adyacentes se pueden unir para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan de entre el grupo consistente de -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2 a C donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo se pueden reemplazar por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R 6, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=N0R24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R2 )S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R 7-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquílo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo; R27 es de 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquíl)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R29 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; e i es 1 , 2, ó 3. En otro aspecto, la ¡nvención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o II y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir aspartil proteasa que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I y/o II a un paciente que requiere tal tratamiento. Más específicamente, la ¡nvención comprende: el método para tratar una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, insuficiencia renal, o una enfermedad modulada por la inhibición de la renina; el método para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana; el método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir plasmepsinas I y II para el tratamiento de malaria; el método para inhibir catepsina D para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama, y cáncer de ovarios; y el método para inhibir enzimas de protozoos, por ejemplo inhibición de plasmodium falciparum, para el tratamiento de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende la administración de al menos un compuesto de la fórmula I y/o II al paciente que requiere tal tratamiento. En particular, la ¡nvención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de al menos un compuesto de la fórmula I y/o II al paciente que requiere tal tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a un paciente que requiere tal tratamiento de una combinación de al menos un compuesto de la fórmula I y/o II y un inhibidor de colinesterasa o un modulador de los receptores muscarínicos, tales como, pero sin limitaciones, al antagonistas muscarínico m2 o agonista muscarínico m1. Otro aspecto de esta ¡nvención es la composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y / o II y al menos un segundo agente farmacéutico seleccionado de entre el grupo consistente de inhibidores de beta secretasa; inhibidores de gamma secretasa; inhibidores de HMG-CoA reductasa; agentes antiinflamatorios no esteroideos; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato; anticuerpos antiamiloides; vitamina E; agonistas del receptor de acetilcolina nicotíníca; agonistas inversos del receptor de CB1 ó antagonistas del receptor de CB1 ; un antibiótico; secretagogos de la hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de la agregación amilodea; inhibidores de beta glicógeno sintasa quínasa; y promotores de la actividad de alfa secretasa y métodos para tratar los estados de enfermedad asociados con estos compuestos. En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados en un único empaque, las composiciones farmacéuticas para emplearse en combinación, donde un recipiente comprende un compuesto de formula I y/o II en un portador farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente comprende un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscaríníco en un portador farmacéuticamente aceptable, las cantidades combinadas están en una cantidad efectiva para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA Los términos aquí empleados tienen su significado habitual y el significado de tales términos es independiente de cada suceso del mismo. A pesar de esto y excepto cuando se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la especificación y las reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar en forma intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Aquí la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a la porción "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi" etc. Tal como se usó anteriormente, y a lo largo de toda la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se considerará que tiene los siguientes significados: "Paciente" incluye seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos alquilo R32-sustituidos incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenílo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metil butinilo, n-pentinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ej., R18, R21 , R22, etc.) el cual puede ser iguales o diferentes, y son tal como se definieron aquí, o dos sustituyentes en los carbonos adyacentes que se puede unir juntos para formar Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados ¡ncluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, donde uno de los cuatros átomos de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definen aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo, significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, piracinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, quinoxalínilo, ftalacinilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirid¡nilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolínilo, ¡midazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triacinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquílo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de los cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de los cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalina, norbornilo, adamantilo y similares. Ejemplos adicionales no limitantes de cicloalquilo incluyen los siguientes: "Cicloalquiléter" significa un anillo no aromático de 3 a 7 miembros que comprende un átomo de oxígeno y 2 a 7 átomos de carbono. Los átomos de carbono de anillo pueden estar sustituidos, con la condición que los sustituyentes adyacentes al oxígeno del anillo no incluyan halo o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El anillo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definieron anteriormente. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es el norbornilenilo. "Heterociclenilo"(o "heterocicloalquenilo") significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más átomos del sistema de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre solo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No haya átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes del sistema de anillo, donde "sustituyentes del sistema de anillo" es tal como de definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxído. Ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilos monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo, 1 ,2-dihidropirídilo 1 ,4-dihidropíridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropírimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolínilo, 2-pirazolinilo, y similares. Ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilos adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranílo, y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitantes de anillos tiaheterociclenilo monocíclícos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo tal como se definió anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno sobre el alquilo se reemplazan con un grupo halo tal como se definió anteriormente. "Heterociclilo"(o "heterocicloalquilo") significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual 1-3, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que puede ser iguales o diferentes, y son tal como aquí se definieron. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcíonalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclíco adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotíofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual arilo y alquilo son como se describieron previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados ¡ncluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al residuo padre es por medio del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo que deriva de un arilo y cicloalquilo fusionados tal como se define aquí. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21. Ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace al residuo padre es mediante un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo que deriva de un arilo y heterocicloalquilo fusionado tal como se define aquí. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el heterocicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes R21. Ejemplos no limitantes de arilheterocicloalquilos adecuados ¡ncluyen El enlace al residuo padre es mediante un átomo de carbono no aromático.
De forma similar, "heteroarilalquilo" "cicloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" significan un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo en el cual el heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son tal como se describieron previamente. Se considera también que los términos "arilcicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilalquilo", "arilheterocicloalquilalquílo", "heteroarilheterocicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilo", "heteroarilheterocicloalquilo", "arilcicloalquenilo", "heteroarilcicloalquenilo", "heterocicloalquenilo", "arilheterocicloalquenilo", "heteroarilheterocicloalquenilo", "cicloalquilarilo", "heterocicloalquilarilo", "heterocicloalquenilarilo", "heterocicloalquilheteroarilo", "cicloalquenilarilo" y "heterocicloalquenilarilo" que se representan en forma similar por la combinación de los grupos arilo, cicloalquilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo como se describió previamente. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace al residuo padre es por medio del alquilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, aril-C(0)-o cicloalquil-C(O)- en el cual varios grupos son tal como se describieron previamente. El enlace al residuo padre es medíante el carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- donde el grupo alquilo es tal como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxí. El enlace al residuo padre es mediante el oxígeno del éter. "Alcoxíalquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo tal como se define aquí. El enlace al residuo padre es mediante el alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquenilo alquilo tal como se define aquí. Los arilalquenilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el alquenilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace al residuo padre es mediante el átomo de carbono no aromático. "Arilalquinil" significa un grupo derivado de un arilo y alquinilo tal como se define aquí. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el alquinilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace al residuo padre es mediante el átomo de carbono no aromático. El sufijo "eno" sobre el alquilo, arilo, hetercicloalquilo, etc. indica un residuo divalente, por ej., -CH2CH2- es etíleno, y ^~ Vy es para-fenileno. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o residuos especificados, en posición o posiciones disponibles. La sustitución de un residuo cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye la sustitución de la porción anular y/o en la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, por ej., R8 en -N(R8)2, o una variable aparece más de una vez en al estructura de la fórmula I, por ej., R15 puede aparecer en R1 y R3, las variables pueden ser iguales o diferentes. Con referencia al número de residuos (por ej., sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que allí puede haber tantos residuos como los que están químicamente permitidos, y la determinación del número máximo de tales residuos es muy conocida por los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de la fórmula I," o "al menos un compuesto de la fórmula II", se pueden administrar al mismo tiempo de uno a tres compuestos de la fórmula I o II, preferiblemente uno. Tal como se usa aquí, el término "composición" está destinado a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondulada *"^p-r^ como un enlace índica generalmente una mezcla de, o cualquiera de, los isómeros posibles, por ej., que contienen estereoquímica(R)- y(S)- Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tal como, por ejemplo: indican que la línea indicada(enlace) se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles "Oxo" se define como el átomo de oxígeno que se une con doble enlace a un carbono el anillo en un anillo cicloalquílo, cicloalquenilo, heterociclilo, o heterociclenilo, por ej., En esta especificación, cuando hay múltiples átomos de oxígeno y/o azufre en un sistema de anillo, no puede haber ningún oxígeno y/o azufre adyacente presente en dicho sistema de anillo. Se indica que los átomos de carbono para la fórmula I o II se pueden reemplazar con 1 a 3 átomos de silicio mientras que todos los requerimientos de valencia estén satisfechos. Tal como se sabe en la técnica, un enlace que se dibuja desde un átomo particular en el que no se gráfica ningún residuo en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido mediante ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Se debería indicar que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el testo, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquiera de los Cuadros del presente documento, se asume que presentan el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de la fórmula I son tautoméricos y todas esas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente ¡nvención. Por ejemplo, los compuestos que, cuando Q es un enlace y A es el anillo, ¡ncluyen la variables Y y Z, son un anillo de benceno que se puede representar por En forma similar, los compuestos donde Q es -N(R5)-, R5 es H, y T es un enlace se puede representar por Cuando R21 y R22, son por ejemplo, -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y R15 y R16 forman un anillo, el residuo formado es, por ejemplo,.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la ¡nvención están también contemplados aquí. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, índica un compuesto que es un precursor del fármaco que, después de la administración a un sujeto, experimenta la conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o su sal y/o solvato. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Des/gtj,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales están incorporadas aquí como referencia. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula(l) o (II) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno el grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (Ci-Cß), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboníloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil -1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino de (CrC2) alquilo de (C2-C3) (tal como ß-dimetil aminoetilo), carbamoil-alquilo de (C-?-C2), N,N-d¡ alquilcarbamoil de (CrC2) alquilo de (C C ) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y similares De forma similar, si un compuesto de Fórmula(l) o (II) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (C-?-C6), 1 -(alcanoiloxi)etilo de (C C6), 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)etilo de (C Cß), alcoxicarboniloximetilo de (CrC6), N-alcoxícarbonilaminometilo de (CrCß), succinoilo, alcanoilo de (CI-CT), a-aminoalcanilo de (CrC ), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de producción natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo de (C C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula(l) o (II) incorpora un grupo funcional amino, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amino con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de (C C ) y Y3 es alquilo de (C C6), carboxialquilo de (CrC6), aminoalquilo de (C C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo de (C C6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino de (C Cß) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares Los compuestos de fórmulas I o (II) pueden existir en formas no solvatadas además de formas solvatadas. "Solvato" significa una asociación física con un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solventes. Esta asociación física involucra grados variados de enlaces iónicos y covalentes, que incluyen enlaces hidrógeno. En ciertos casos el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando una o más moléculas de solventes se incorporan en la red del cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca la fase de solución y los solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula del solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se considera que describen una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir la aspartil proteasa y/o inhibir el BACE-1 y de esta manera producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado.
Los compuestos de fórmula I o II forman sales que están también dentro del alcance de esta invención. Con referencia a un compuesto de Fórmula I o II de este documento, se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, indica sales acidas que se forman con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas que se forman con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I o II contiene ambos de un residuo básico, tal como, pero sin limitarse a, un residuo de piridina o imidazola, y de un residuo ácido, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales interiores") e incluirse dentro del término "sal(es)" tal como se usa aquí Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de la fórmula I o II se pueden formar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use, (2002) Int'l. Union of Puré y Applied Chemistry, páginas 330-331. Estas descripciones están incorporadas aquí como referencia. Los ejemplos de sales de adición con ácidos ¡ncluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, cítratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados aquí), tartratos, tíocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos, y similares. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tal como sodio, litio, y sales de potasio, sales de metales alcalino témeos tales como calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietil amina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis (dehidroabietil)etilenodiamina), N-metil -D-glucaminas, N-metil -D-glucamidas, t-butilaminas, piperacina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales de ácidos y bases están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos presentes (que incluyen a aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tal como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen formas enantioméricas (las que pueden existir aún en ausencia de los carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, están contempladas dentro de la competencia de esta invención. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o (II) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, ambas formas cis- y trans-, así como las mezclas, están comprendidas dentro del alcance de la invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros u otros estereoisómeros seleccionados los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R tal como esta definido por las Recomendaciones lUPAC 1974. El empleo de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, está destinado a aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separación de los diastereómeros y conversión (por ej., hidrolización) de los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los compuestos de Fórmula (I) o (II) pueden ser atropisómeros (por ej., biarilos sustituidos) y se consideran como parte esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar por medio del uso de una columna de HPLC quiral. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I o II, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I o II, se pretende que estén incluidos en la presente invención La presente invención también abarca los compuestos de la presente invención marcados con isótopos, los cuales son idénticos a los mencionados aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se halla usualmente en al naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 3 P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos de Fórmula (I) o (II) marcados con isótopos (por ej., los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de los compuestos y/o sustratos tisulares. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y los isótopos carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica (por ej., aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis) y en consecuencia se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) o (II) marcados con isótopos se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de aquí en adelante, por sustitución de un reactivo apropiado marcado con isótopos por un reactivo no marcado con isótopos. Se debe destacar que a lo largo de la especificación y las reivindicaciones anexas, se asume que cualquier fórmula, compuesto, residuo o ilustración química con valencias insatisfechas tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias a menos que el contexto indique un enlace. Los compuestos de fórmula I, donde las variables son tal como se definen arriba, incluyen las siguientes estructuras independientemente preferidas: I? 33 1C 1D 1E 1F "G 1H 1 1 Otro grupo preferido de los compuestos de fórmula I es aquel donde R2 es H. Las modalidades preferidas para el anillo A incluyen: donde, preferiblemente: R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, haloalquilo, ciano y R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno alcoxi, haloalquilo, ciano. Además, se prefieren las modalidades del anillo A que incluyen: donde: R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, haloalquilo, ciano; y R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi, haloalquilo, ciano. R3, R4, R6, R6 , R7 y R7 preferiblemente se seleccionan de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19),-SH,-CN,-OR9,-C (O)R8, -C (O)OR9, -C (O)N (R11) (R12), -SR19, -S (O)N (R1 ) (R12), -S (0)2N (R11) (R12), -N (R11) (R12), -N (R11)C (O)R8, -N (R11)S (O)R10, -N (R11)C (O)N (R12) (R13),-N (R11)C (0)OR9 y -C (=NOH)R8. Más preferiblemente, R3, R4, R6, R6 , R7 y R7 se seleccionan preferiblemente de entre el grupo consistente de arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo y cicloalquilalquilo. En un grupo de compuestos preferidos U es un enlace; R2 es H; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R4 es alquilo, cicloalquílalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; En un grupo de compuestos preferidos R3 o R4 son alquilo o Grupos adicionales de compuestos preferidos de fórmula I incluyen a aquellos donde: a) U es -C (R6) (R7)- R2, R3, R4 = H T es un enlace Q es un enlace; b) U es -C (R6) (R7)- R2 = H R3, R4 = H o alquilo; c) T es un enlace Q es -N (R5)-YesC ZesC; d) T es -C (R6) (R7)-, -0-, o -N (R5) Q es un enlace U es -C (R6) (R7)- R2 = H R3, R4 = H o alquilo YesC Z es C; o e) T es -C (R6) (R7)- Q es NR5 U es un enlace R2 = H R3, R4 = H o alquilo YesC ZesC. En un grupo adicional de los compuestos preferidos: T es un enlace U es un enlace Q es un enlace Y es C; Z es C; y el anillo A que incluye Y y Z es R1 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, R2 es H; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; y R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R 1-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo. Un grupo adicional de los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos donde U es un enlace; Q es un enlace; T es -C (R6) (R7)-; Y es N; z es C; y R2 esH. Un grupo aun más preferido de los compuestos de este grupo preferido de los compuestos de fórmula, son los compuestos de la fórmula: (lll) donde: R3 y R4 son independientemente H, alquilo, arilo o heteroarilo; y R6'y R7 son H, alquilo, arilo o heteroarilo. Un grupo aun más preferido de los compuestos de fórmula lll es el grupo de fórmula: (iir) donde R21 es H, alquilo, halo, CN o -OR24, donde R24 es H, alquilo, arilo o heteroarilo.
Las definiciones especialmente preferidas para R21 incluyen fenilo donde el residuo fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales del fenilo opcionalmente sustituido o el heteroarilo opcionalmente sustituido son alquilo, halo, CN o -OR24, donde R24 es H, alquilo, arilo o heteroarilo. Un compuesto de fórmula II especialmente preferido es: Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los métodos para la preparación de materiales de partida y los compuestos de fórmula I se muestran a continuación como esquemas generales de reacción seguidos por procedimientos específicos, pero los expertos en la técnica reconocerán que otros procedimientos también pueden ser adecuados. En los siguientes Esquemas y Ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas: metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn; butiloxicarbonilo terciario: Boc o BOC cromatografía líquida de alta presión: HPLC espectrometría de masa por cromatografía líquida: LCMS cromatografía en capa delgada: TLC cromatografía en capa delgada preparatoria: PTLC temperatura ambiente: TA hora: h minuto: min tiempo de retención: ÍR N, N-dimetilformamida: DMF N-bromosuccinimida: NBS acetato de etilo: EtOAc metanol: MeOH ácido trifluoroacético: TFA trimetilfosfína unida a polímero-Pd (0): PS-Ph3P-Pd ácido meta cloroperbenzoico: mCPBA cianuro de trimetilsililo: TMSCN diisopropilamida de litio: LDA clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida: EDCI diisopropiletilamina: DIEA azodicarboxilato de diisopropilo: DIAD Saturado (sat.); anhidro, (anhid); peso molecular (PM); mililitro (ml); gramo (g). miligramo (mg); equivalente (eq); día (d); mícrooondas (µO); microlitro (µl); Todos los datos de NMR se colectaron en espectrómetros de NMR a 400 MHz a menos que se indique lo contrario. Para los ejemplos 1-7 se empleó espectroscopia LC-Electroaspersión-Masa con una columna de C- 18 y 5% a 95% de MeCN en agua como fase móvil para determinar la masa molecular y el tiempo de retención. El cuadro contiene los compuestos con los datos de tiempo de retención/PM observados y/o datos de NMR. Para los ejemplos 8-21 los tiempos de retención de HPLC se reportaron bajo las condiciones de un gradiente de 6 minutos de 10% a 90% de CH3CN/H20 con 0.05% de TFA, caudal de flujo 1.0 ml/min en una columna en fase reversa C18 analítica. Para la síntesis de cualquier compuesto particular, un experto en la técnica reconocerá que se puede requerir el empleo de grupos de protección. Una descripción de grupos de protección adecuados se puede hallar en "Protective Goups ¡n Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley y Sons, New York (1999) por T.W. Greene En general, los compuestos de la invención se pueden producir por una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y por procedimientos conocidos análogos. Los siguientes esquemas de reacción sirven como ejemplos de estos procedimientos e ilustran las vías para preparar realizaciones específicas; el profesional no está limitado a estos métodos. Un experto en la técnica reconocerá que una vía se optimizará dependiendo de la elección de los sustituyentes del apéndice. Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos se debe controlar el orden de los pasos para evitar la incompatibilidad con el grupo funcional. Los compuestos preparados se pueden analizar en cuanto a su composición y pureza además de ser caracterizados por técnicas analíticas estándares tal como, por ejemplo, análisis elemental, NMR, espectrometría de masas y espectro IR. Un experto en la técnica reconocerá que los reactivos y solventes que se usan actualmente se pueden seleccionar entre varios reactivos y solventes muy conocidos en la técnica como equivalentes efectivos. Por ello, cuando se menciona un solvente o reactivo específico, esto significa que es un ejemplo ilustrativo de las condiciones deseables para ese esquema de reacción particular y en las preparaciones y ejemplos que se describen a continuación.
MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA i En el siguiente esquema de reacción, cada variable puede ser un residuo dentro de esta definición de variable. Los compuestos de fórmula IA se pueden sintetizar de acuerdo el Esquema de reacción I. El compuesto 1 se hace reaccionar con HC02H y HCONH2 para producir el compuesto 2. El compuesto 2 luego se hace reaccionar con Et3OBF para dar el compuesto 3. El compuesto 3 luego se hace reaccionar con hidruro de sodio y el haluro R4X, donde X puede ser, por ejemplo Br o I para producir el compuesto 4. El compuesto IA se forma por reacción del compuesto 4 con amoniaco y metanol.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 CH, 1A Los compuestos de fórmula IB se pueden preparar por medio del Esquema de Reacción 2. El compuesto 5, se prepara por reacción de cloruro de acetoacetilo con un beta-amino carboxilato de metilo, se hace reaccionar con una base tal como metóxido de sodio en metanol para dar el compuesto 6. El compuesto 6 se hace reaccionar con H2??HR para dar el compuesto 7. El compuesto 7 se hace reaccionar con pentasulfuro de fósforo para dar el compuesto 8, el cual luego reacciona con yoduro de metilo y una base para dar el compuesto 9. El compuesto 9 se hace reaccionar con amoniaco para dar un compuesto de 1 B.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Los compuestos de fórmula 1 C se pueden preparar siguiendo el Esquema de reacción 3, se parte de cetona 10 y se hace reaccionar con 2- metil-2-propanosulfinamida y etóxido de titanio (IV) para dar el compuesto 11. El compuesto 11 luego se hace reaccionar con el compuesto 12 y CITi (O-iPr)3 para dar el compuesto 13, el cual luego se hace reaccionar con un ácido mineral, tal como HCl para producir el compuesto 14. El compuesto 14 se hace reaccionar con clorooxoacetato de etilo y una base tal como piridina para producir el compuesto 15, el cual luego se cicliza en una base tal como etóxido de sodio en etanol para formar el compuesto 16. El compuesto 16 se hace reaccionar con H2NNHR para dar el compuesto 17. La reacción con el compuesto 17 con pentasulfuro de fósforo da el compuesto 18. El compuesto 18 luego se hace reaccionar con yoduro de metilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio para dar el compuesto .19. El compuesto 19 luego se hace reaccionar con amoniaco para dar un compuesto de Fórmula 1 C.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 R 19 18 Los compuestos de fórmula 1 D se pueden fabricar siguiendo la síntesis graficada en el Esquema de reacción 4. El compuesto 20 (descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry, (1999), 7 (8), 1665-1682 cuando R1 = H y PG = t-butildimetilsililo) se hace reaccionar con cetona 21 en una base para producir el compuesto 22. En este esquema de reacción PG es un grupo protector, tal como un residuo TBDMS ("t-butildimetilsililo"). El compuesto 22 luego se hace reaccionar con 2-metil-2-propanosulfinamida y etóxido de titanio (IV) para dar el compuesto 23. La reacción del compuesto 23 con R?MgBr produce el compuesto 24. El compuesto 25 se forma al reaccionar el compuesto 24 primero con fluoruro de tetrabutilamonio ("TBAF") y luego con un agente oxidante tal como dióxido de manganeso. La reacción del compuesto 25 con un ácido mineral tal como HCl da el compuesto 26, el cual luego se cicliza al compuesto 27 con clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida ("EDCI)"). El compuesto 27 se hace reaccionar primero con pentasulfuro de fósforo y luego yoduro de metilo en una base para dar el compuesto 28 Los compuestos de fórmula 1 D se forman a partir del compuesto 28 por la reacción del compuesto 28 con amoniaco ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El Esquema de reacción 5 esboza una síntesis para preparar los compuestos de fórmula 1 E El compuesto 29 se hace reaccionar con el compuesto 30 en presencia de una base tal como hexametildisihzano de litio para dar el compuesto 31 cuando Bn es bencilo El compuesto 31 se hace reaccionar con hidracina para dar el compuesto 32, el cual luego se hace reaccionar con nitrito de sodio en un ácido, tal como ácido nítrico, para dar el compuesto 33 La reacción del compuesto 33 con hidrógeno y paladio sobre carbono en presencia de un acido como HCl, seguido por la reacción con 1 ,1 '- tiocarbonildiimidazola y una base tal como trietilamina da el compuesto 34. Los compuestos de fórmula 1 E se forman a partir del compuesto 34 por reacción primero con el compuesto 34 con yoduro de metilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y luego con amoniaco.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 1 fc Los compuestos de fórmula 1 F se preparan como se ilustra en el esquema de reacción 6. La reacción de un éster con sulfiníl ¡mina 11 y CITi (0-iPr)3 proporciona el compuesto 35. La condensación de 35 con una diamina y trimetilaluminio (AIMe3) proporciona el compuesto 36. La hidrólisis del compuesto 36 con HCl da el compuesto 37. La reacción del compuesto 37 con bromuro de cianógeno da los compuestos de fórmula 1 F.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 1 1 35 Los compuestos de fórmula 1 G se pueden preparar tal como se describe en el Esquema de reacción 7. La adición de bromuro de 3-piridilmagnesio a la cetona 10 proporciona el aducto 38. La reacción de 38 con cloruro de tionilo y desplazamiento del cloruro intermediario por azida sódica proporciona el derivado azido 39. El compuesto 39 se oxida por mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico para dar el N-óxido 40. La reacción de 40 con TMSCN (sililcianuro de trimetilo) en presencia de cloruro de dimetilcarbamilo da la cianopiridina 41. La reducción de 41 con PPh3 (trifenilfosfina) produce los compuestos de fórmula 1G.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 mCPBA g En el Esquema de reacción 8, la sulfinil imina 11 se hace reaccionar con un enolato derivado de acetato de metilo en presencia de CITi (OiPr)3 para proporcionar el aducto 42. La hidrólisis del metil éster de 42 da el ácido 43, el cual se convierte al cetoéster 44 por la reacción con cloroformato de isopropenilo (IPCF) en presencia de 4-dimetil aminopiridina (DMAP) y ácido de Meldrum, seguido por calentamiento. La condensación de 44 con hidracina da 45, el cual se hidroliza con HCl para proporcionar una amina, que se trata con bromuro de cianógeno en presencia de una base para proporcionar los compuestos de fórmula 1 H.
ESQUEMA DE REACCiON 8 O O 1. IPCF / DMAP Ester meldrum NH O NH2 HÍ NH HN-NH . , . >» CO> e 2. EtOH. calor RA R" 4 45 La preparación de los compuestos de fórmula 11 se describe en el Esquema de Reacción 9. El ácido 14 se condensa con una o- fenilenodiamina en presencia de IPCF y una base para dar la amida 46. La ciclodeshidratación de 46 por reacción con ácido acético (AcOH) bajo condiciones de microondas da la bencimidazola 47. El grupo sulfinilo de 47 se hidroliza con HCl y el derivado de diamina resultante se condensa con BrCN para dar los compuestos de fórmula 11.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 11 Los compuestos de fórmula U y 1 F se pueden producir por el método ilustrado en el Esquema de Reacción 10. La reacción de sulfínil imina 11 con un anión derivado de una amidina cíclica metilsustituida 48 en presencia de trimetilaluminio (AIMe3) proporciona el aducto 49. El tratamiento de 49 con TFA para eliminar el grupo protector Boc es seguido por la ruptura del grupo sulfinilo para dar 50. La condensación de 50 con BrCN proporciona los compuestos de fórmula 1 J. Alternativamente, la hidrólisis del grupo sulfinilo de 49 con HCl es seguida por la reacción con isotiocianatoformato de etilo en presencia de una base para dar el derivado de tiourea 51. La sujeción de 51 a TFA para eliminar el grupo Boc seguido por la formación de guanidina intramolecular mediada por EDC (clorhidrato de 1 -[3- (dirnetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida) y trietilamina (Et3N) da 52. La ruptura del carbamato de 52 por TMSBr (bromuro de trimetilsililo), da los compuestos de fórmula 1 F.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 MÉTODOS GENERALES DE PREPARACBON DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA U Los compuestos de fórmula II se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 1 1. La adición de un precursor apropiado, por ejemplo un anión de lactona 53, a la sulfinil imina 11 , proporciona el producto de adición 54. El tratamiento de 54 con HCl para romper el grupo sulfinilo, seguido por el acoplamiento con N-Boc-N'-metiltiourea con EDCI proporciona el producto imino cíclico 55. El grupo hidroxilo de 55 se puede convertir a una azida 56 por tratamiento con azida bajo condiciones Mitsunobu. La reacción de Aza-Wittig de 56 con Bu3P proporciona la estructura bicíclíca 57, la cual, después del tratamiento con TFA, proporciona los compuestos de fórmula donde R2 = H y R5 = Me.
Los siguientes Ejemplos de Preparación están destinados a ilustrar, pero sin limitar, el alcance de la invención.
EJEMPLOS PREPARATORIOS COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 Paso 1 A1 A2 Una mezcla de ácido 2-benzoilbenzoico A1 (11.3 g, 50 mmol) en ácido fórmico (54 g, 1.2 mol) y formamida (29.7 g, 0.66 mol) se calentó a reflujo durante 22 h. El sólido se colectó por filtración, se lavó con hielo-H20 y se secó al vacío para dar el A2 (10.1 g, 97%). 1H-NMR (CDCI3/CD3OD): d=7.77 (m, 1 H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 6H), 5.78 (s,1 H). MS m/e 210 (M+H)+.
Paso 2 En analogía con el procedimiento publicado (M. Eberle y W.J. Houlihan, Tetrahedron Lett., 1970. 36, 3167), una suspensión de A2 (2.09 g, 10.0 mmol) en CH2CI2 anhidro (60 ml) se trató con tetrafluoroborato de trietiloxonio 1 M en CH2CI2 (12 ml, 12.0 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 22 h. La reacción se inactivo con solución saturada de carbonato de sodio (50 ml) y se agitó vigorosamente durante 0.5 h. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con brina, se secaron (K2CO3) y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, elución con CH2CI2) para dar el producto A3 (900 mg, 38%). 1H-NMR (CDCI3): d=7.56 (m, 1 H), 7.20-7.35 (m, 8H), 5.66 (s, 1 H), 4.53 (m, 2H), 1.45 (m, 3H). MS m/e 238 (M+H)+.
Paso 3 A3 En analogía con el procedimiento publicado (M.K. Eberle et. al, J.
Org. Chem., 1977, 42, 894), a un matraz lavado con N2 se agregó NaH (60% en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol) y DMF anhidro (3 ml). Después el matraz se purgó con argón, y se agregó una solución de A3 (237 mg, 1.0 mmol) en DMF (1.5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 5 min. Luego se agregó CH3I (213 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 ml), luego se inactivo con NH4CI saturado. La capa orgánica se lavó con H20 y brina, luego se secó (MgS04) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, elución con hexano) para dar el producto A4 (220 mg, 88%). 1H-NMR (CDCI3): d=7.48 (m, 1 H), 7.16-7.39 (m, 8H), 4.51 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.45 (m, 3H). MS m/e 252 (M+H)+.
Paso 4 A4 1 Una solución de A4 (70 mg, 0.28 mmol) en NH3/MeOH 7 N (15 ml) se calentó a 170 °C en un reactor de alta presión durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y concentró. La purificación por PTLC (MeOH 10% (NH3) 2M/ CH2CI2, desarrollada 3 veces) dio el producto 1 (17 mg, 27%). 1H-NMR (CD3OD): d=7.68 (m, 1 H), 7.31 -7.39 (m, 5H), 7.13-7.22 (m, 3H), 1.77 (s, 3H). LCMS tR=2.63 min m/e 223 (M+H)+.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 2 A una solución de ácido 2-benzoilbenzoico A1 (11.3 g, 50.0 mmol) en TFA (60 ml) se agregó H2SO4 concentrado (12 ml). Luego se agregó NBS (13.3 g, 75.0 mmol) a TA durante 10 min. La mezcla se agitó a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en -100 g de hielo-H20, se extrajo con EtOAc (200 ml x5). La capa orgánica se lavó con H20 (200 mlx3) y brina, se secó (Na2SO4) y concentró. Al residuo se agregaron 100 ml de H2O fría. El producto deseado (13.2 g) se obtuvo por filtración. El LCMS mostró que -62% del producto deseado B1 , 12% de productos de dibromo y 23% del material de partida estaban en la mezcla. LCMS tR=2.93 min m/e 305 (M+H)+.
Paso 2 En analogía con la secuencia de reacciones descritas en el Ejemplo 1 , B1 se convirtió en B5. 1H-NMR (CD3OD): d=7.68 (m, 1 H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.14 (t, 1 H, J = 8Hz), 1 .73 (s, 3H). LCMS tR=2.95 min m/e 303 (M+H)+.
Paso 6 B5 2 Una mezcla de B5 (30 mg, 0.10 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (22 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol), y PS-Ph3P-Pd (0.1 mmol/g, 50 mg, 0.005 mmol) en etanol (1 ml) y H2O (0.1 ml) se desgasificaron con N2 y luego se calentaron en un reactor de microondas a 1 10°C durante 20 min. La mezcla se filtró y concentró. El residuo se purificó por PTLC (10% de (NH3 2M MeOH)/CH2CI2) para dar 2 (23 mg, 71 %). 1H-NMR (CDCI3) d=7.70-7.75 (m, 2H), 7.41-7.56 (m, 10H), 1.86 (s, 3H). LCMS tR=3.14 min m/e 324 (M+H)+. Por analogía con los procedimientos del Ejemplo 2, se prepararon los siguientes compuestos: CUADRO i EJEMPLO ESTRUCTURA ESPECTRO DE MASA COMPUESTO DEL EJEMPLO 7 Paso 1 C1 A una solución de 3-bromopiridina (7.9 g, 50 mmol) en THF (50 ml) se agregó cloruro de ¡sopropilmagnesio 2M en THF (22.5 ml 45 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se agregó 3-bromoacetofenona (9.95 g, 50.0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 h y se inactivo con NH4CI saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y brina, se secaron con MgSO4, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gradiente 0-70% de EtOAc/Hexanos) para dar el producto C1 (1.68 g, 13%). MS (M+H):278, 280 Paso 2 Una mezcla del producto del Paso 1 C1 (1.26 g, 4.53 mmol) y cloruro e tionilo (0.595 g, 5.00 mmol) en tolueno anhidro (12 ml) se agitó a 80°C durante 45 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (10 ml). Se agregó azida sódica (0.878 g, 13.5 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y extrajo con EtOAc (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y brina, se secaron con MgS04, y concentraron para dar el producto bruto C2 (1 .05 g). MS (M+H):303, 305 Paso 3 Una mezcla del producto C2 (190 mg, 0.629 mmol) y mCPBA (1 55 mg, 0.692 mmol) en CH2CI (5 ml) se agitó durante 80 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se extrajo con NaHC03 saturado y brina. La capa orgánica se secó con MgSO , concentró y purificó por cromatografía de columna (gradiente 0-2% de MeOH/CH2CI2) para dar el producto C3 (210 mg, 100%). MS (M+H):319, 321.
Paso 4 A una solución del producto del Paso 3 C3 (210 mg, 0.629 mmol) en CH3CN (5 ml) anhidro se agregó TMSCN (103 mg, 1.04 mmol) y cloruro de dimetilcarbamilo (112 mg, 1.04 mmol). La solución se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 3.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml) y lavó con agua y brina. La capa orgánica se secó con MgSO , concentró, y purificó por cromatografía de columna (gradiente 0-15% de EtOAC/Hexanos) para dar el producto C4 (40 mg, 19%). MS (M+H):328, 330 Paso 5 A una solución del producto C4 del Paso 4 (40 mg, 0.12 mmol) en THF (2.5 ml) y agua (75 µl) se agregó trifenilfosfina (54 mg, 0.21 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h y se agregó trimetilfosfina 1 M (0.4 ml). La mezcla se agitó durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparatoria (10% de NH3/MeOH 2M en CH2CI2) para dar el producto C5 (27 mg, 74%) MS (M+H) 302, 304 Paso 6 C5 7 Una mezcla del producto C5 del Paso 5 (13 mg, 0 043 mmol), ácido 3-c?anofen?lboron?co (9 5 mg, 0 065 mmol), carbonato de potasio (12 mg, 0 086 mmol), y PS-PPh3-Pd (22 mg, 0 0022 mmol) en agua (0 1 ml) y EtOH (1 ml) se calentaron a 110°C en un reactor a microondas durante 30 minutos La mezcla se filtró, concentro y purificó por TLC preparatoria (10% de NH3/MeOH 2M en CH2CI2) para dar el producto 7 (10 mg, 72%) 1 H-NMR (CDCI3) d 8 59 (m, 1 H), 7 79 (m, 3H), 7 61 (m, 2H), 7 50 (m, 2H), 7 41 (m, 2H), 7 32 (m, 1 H), 1 90 (s, 3H) LCMS TA=2 64 min, M+H=325 COMPUESTO DEL EJEMPLO 8 Paso 1 A una solución de (R)- (+)-2-metil-2-propano sulfinamida (5.0 g, 41 mmol, 1 eq) y 1 - (4-bromo-2-tienil)etan-1-ona (9.3 g, 45 mmol, 1.1 eq) en THF anhidro (70 ml) a temperatura ambiente se agregó Ti (OEt)4 (17.3 ml 82.6 mmol, 2 eq). La mezcla se calentó a 70 °C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 70 ml de brina con agitación vigorosa. La suspensión resultante se filtró a través de un lecho de celite y el sólido se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se lavó con brina (100 ml), se secó con (Na2SO ), y concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice por elución con hexano/EtOAc (5: 1 ) para dar 10.1 g (80%) de D1 como un sólido amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.39 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.3 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 309.7, HPLC tR =7.1 min.
Paso 2 A una solución de acetato de metilo (5.15 ml, 64.8 mmol, 2 eq) en THF (5 ml), se agregó por goteo LDA (2M en heptano/THF, 34 ml 68 mmol, 2.1 eq) por medio de una jeringa a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se agregó por goteo una solución de CITi (Oi-Pr)3 (32.5 ml, 136 mmol, 4.2 eq) en THF (90 ml) para formar una solución de enolato coloreada de naranja. Después de agitar durante otros 30 min, se agregó por goteo una solución de D1 (10.0 g, 32.4 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h y el TLC mostró que no se dejó material de partida. Se agregó una solución acuosa de NH CI saturado (10 eq) y la suspensión se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla luego se repartió entre H20 (100 ml) y EtOAc (150 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con brina, se secaron (MgSO ) y concentraron para dar un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice, empleando 50% de EtOAc/hexanos como eluyente, produjo 7.82 g (63%) de D2 como un sólido amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.14 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 5.8 (br s, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.3 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 383.7. HPLC tR = 7.05 min.
Paso 3 A una solución de D2 (2.6 g, 6.8 mmol) en 5 ml de MeOH/H2O (3:2 v/v) se agregó LiOH (0.49 g, 20 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 15% de MeOH/CH CI2 (20 ml) y se filtró a través de una columna de sílice corta. Se colectó el eluyente y se concentró para dar 2.2 g (88%) de D3 como un sólido blancuzco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.05 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 2.81 (m, 2H), 1.66 (br. s, 3H), 1.20 (m, 9H). MS (ESI): MH+ = 369.7. HPLC tR = 6.2 min.
Paso 4 A una solución de cloroformato de isoprenilo (0.62 ml, 3.5 mmol) en CH2CI2 (3.0 ml) anhidro se agregó por goteo una solución de D3 (1.0 g, 2.7 mmol, 1 eq), DMAP (1.66 g, 15.6 mmol, 5 eq), y ácido de Meldrum (0.47 g, 3.2 mmol, 1.2 eq) en CH2CI2 (9 ml) a -5 °C. Después de la agitación a -5 °C durante 2 h, la mezcla resultante se lavó con KHS0 a? 5 %, agua, brina, se secó (MgS04), y concentró al vacío para dar 1.45 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 20 ml de tolueno y 5 ml de MeOH y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna empleando 1 :2 de EtOAc/hexano como eluyente para dar 1.31 g (88%) de D4 como un aceite amarillo. HNMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.06 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.49-3.32 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 425.7. HPLC tR = 6.9 min.
Paso 5 A una solución de D4 (0.093 g, 0.22 mmol, 1 eq) en etanol (0.5 ml) se agregó hidracina (0.02 ml 0.44 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h. El solvente se evaporó para dar 0.090 g (99%) de D5 como un aceite amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.1 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.6 (br s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.24 (br s, 1 H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.81 (br s, 1 H), 1.76 (s, 3H), 1.29 (br s, 9H). MS (ESI): MH+ = 407.7. HPLC tR = 5.5 min.
Paso 6 A una solución de D5 (0.90 g, 0.22 mmol, 1 eq) en MeOH (2.5 ml) a 0 °C se agregó HCl 4 N en dioxano (3.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo disolvió en 1.2 ml de MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 0.098 g (100 %) de la sal de HCl (S)-3- (2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-1 ,2-dihidropirazol-5-ona como un sólido amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 3.70-3.6 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 2.05 (br s, 1 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.76 (s, 3H). MS (ESI): MH+= 303.8. HPLC tR = 1.5 min. Una solución de la sal de HCl de (S)-3- (2-amino-2- (4-bromotiofen-2-il)propil)-1 ,2-dihidropirazol-5-ona (0.044 g, 0.15 mmol) en EtOH (3 ml) se trató con BrCN (0.022 g, 0.20 mmol, 1.4 eq) a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparatoria en fase reversa para dar 0.030 g (53%) del Ejemplo 8 como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 3.70-3.6 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 2.05 (br s, 1 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.76 (s, 3H)d. MS (ESI): MH+ + 1 = 329.8. HPLC tR = 1.2 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 9 Paso 1 Una mezcla de D2 (500 mg, 1.3 mmol), ácido 3-ciano fenilborónico (385 mg, 2.6 mmol), dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (92 mg, 0.13 mmol) y carbonato de potasio (7.8 mmol, 1.1 g) en 25 ml de N,N-dimetilformamida, se calentó a 100 °C bajo argón durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de destello en columna (hexanos/EtOAc 1 :3) para proporcionar 307 mg (58%) de E1 como un sólido marrón. HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.78 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.82 (s, NH), 3.63 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). MS (ESI): MH+= 405.4. HPLC tR = 7.3 min Paso 2 Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 8, la hidrólisis de E1 proporcionó E2 como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.94 (br s, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 2.81 (m, 2H), 1.83 (br. s, 3H), 1.21 (m, 9H). MS (ESI): MH+ = 390.7. HPLC tR = 6.6 min.
Paso: 3 Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 8, E3 (0.61 g, rendimiento 55%) se obtuvo a partir de E2 como un aceite amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.81 (br s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.63-3.32 (m, 4H), 1.77 (br. s, 3H), 1.25-1.20 (m, 12H). MS (ESI): MH+ = 460.7. HPLC tR = 7.2 min.
Paso 4 Una mezcla de E3 (0.14 g, 0.30 mmol) e hidracina (0.014 ml, 0.45 mmol, 1.5 eq) en EtOH (1 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. El solvente se evaporó para dar 0.12 g (90%) de E4 como un aceite amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.80 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 1 H), 3.46 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.29 (br s, 9H). MS (ESI): MH+ =429.4.
Paso 5 A una solución de E4 (0.018 g, 0.56 mmol, 1 eq) en MeOH (2.0 ml) a 0 ° C se agregó HCl 4N en dioxano (1.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 1.2 ml de MeOH. Después de la agitación durante 15 min, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 0.020 g (100 %) de la sal de HCl (3- (5- ( (S)-2-amino-1 - (5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)propan-2-¡l)tiofen-3-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. La sal de HCl de (S)-3- (2-amino-2- (4-bromotiofen-2-il)propil)-1 ,2-dihidropirazol-5-ona (0.018 g, 0.056 mmol) se disolvió en EtOH (2 ml) y se trató con BrCN (0.009 g, 0.08 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparatoria en fase reversa para dar 0.003 g (53%) del Ejemplo 9 como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 12.09 (br s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.61 -7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 3.51 -3.46 (m, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).
MS (ESI): MH+= 429.9. HPLC tR = 5.5 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 10 EJEMPLO 10 Paso 1 Una mezcla del Ejemplo 9 (0.020 g, 0.047 mmol) y Pd (C) (25 mg) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente con un balón de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparatoria en fase reversa para dar 0.0030 g (18 %) del Ejemplo 10 como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.98 (m, 1 H), 7.93-7.90 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.8-3.34 (m, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1 H), 1.90 (s, 3H). MS (ESI): MH+= 350.0, HPLC tR = 5.2 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 ' COMPUESTO DEL EJEMPLO 12 Paso 1 D2 F1 A una solución de 1 ,3-diaminopropano (116 mg, 1.6 mmol, 2 eq) en 5 ml de tolueno en baño a -5°C se agregó por goteo Al (CH3)3 (2M en tolueno, 0.75 ml, 1.5 mmol, 1.9 eq). La mezcla se agitó a -5°C durante 5 min seguido por la adición lenta de una solución de D2 (300 mg, 0.79 mmol, 1 eq) en 2 ml de tolueno. Se retiró el baño frío y la mezcla se agitó primero a TA durante 5 min seguido por calentamiento en un reactor de microondas a 90 °C durante 10 min. La mezcla se enfrió a TA, se inactivo con agua (5 ml), y diluyó con EtOAc (20 ml). El sólido se filtró y el filtrado se lavó con brina (10 ml x 2), se secó (Na2S04), y concentró para dar el F1 como una goma amarillenta. MS (ESI): MH+ = 406.3. HPLC tR = 5.2 min. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.65 (s, NH), 7.09 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.67 (s, NH), 2.65-2.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.30 (m, 11 H).
Paso 2 F1 Ejemplo 1 1 Ejemplo 1 2 A una solución de F1 bruto (-79 mmol) en 10 ml of MeOH se agregó 1 ml de 4M HCI/dioxano. Después de agitar a TA for 3 h, la mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó en HPLC preparatoria en fase reversa. El producto purificado se disolvió en 3 ml de Na2C03 sat y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO ) y concentró para dar 182 mg (76%) de (S)-2- (4-bromotiofen-2-il)-1- (1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)propan-2-amina como un sólido blanco. MS (ESI)* MH+ = 302.2. HPLC tR = 1.1 min. A una solución de (S)-2- (4-bromot?ofen-2-il)-1 - (1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)propan-2-amina (35 mg, 0.12 mmol) en 4 ml de EtOH/CH2CI2 (3:1 , v/v) bajo argón, se agregó BrCN (18 mg, 0.17 mmol, 1.4 eq). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se concentró y el producto bruto se purificó en HPLC preparatoria en fase reversa para dar 1.5 mg (4%) del Ejemplo 11 como un sólido blanco. MS (ESI): MH+ = 327.1. HPLC tR = 4.4 min. Además, se obtuvieron 15 mg del Ejemplo 12 como un sólido blanco. MS (ESI): MH+ = 407.2. HPLC tR = 4.8 min. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.22 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 3.83 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 13 COMPUESTO DEL EJEMPLO 14 Paso 1 G1 A una solución de 1 ,3-diaminopropano (37 mg, 0.50 mmol) en 4 ml de tolueno seco bajo argón a -5 °C se agregó lentamente trimetil aluminio (2M en tolueno, 0.25 ml 0.50 mmol) en 5 min. La mezcla se agitó a -5 °C durante 5 min y se agregó lentamente una solución de E1 en 2 ml de tolueno en 5 min. Se retiró el baño y la mezcla se agitó durante 5 min y luego se calentó bajo microondas a 80°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con 1 ml de agua. Se agregaron 50 ml de acetato de etilo y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó dos veces con brina y se secó (Na2S04). El solvente se retiró y el residuo se redisolvió en diclorometano y se pasó a través de un tapón corto de sílice usando 15% de metanol in diclorometano, para producir 90.5 mg (42%) de G1 como un sólido amarillo. MS (ESI): MH+= 429.5. HPLC tR = 5.1 min.
Paso 2 A una solución de G1 (90 mg, 0.21 mmol) en 5 ml de metanol se agregó 1 ml de HCl 2M en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en 5 ml de carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (Na2S0 ). El solvente se retiró y se obtuvieron 66 mg (97%) de G2 como un sólido pegajoso. MS (ESI): MH+=325.0, HPLC tR = 4.1 min.
Paso 3 A una solución de G2 (60 mg, 0.18 mmol) en 2 ml de diclorometano seco se agregó bromuro de cianógeno (23.5 mg, 0.22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria para producir 10.5 mg (17%) del Ejemplo 13 como un sólido blanco. MS (ESI): MH+=350.1 , HPLC tR = 5.1 min. La purificación por HPLC también produjo 11 mg (14%) del Ejemplo 14 como un sólido blanco. MS (ESI): MH+=428.0, HPLC tR = 5.3 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 15 El Ejemplo 15 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 13. MS (ESI): MH+= 378.1. HPLC tR = 4.8 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 16 El Ejemplo 16 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 14. MS (ESI): MH+= 456.0, HPLC tR = 5.6 min. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.5-8.0 (m, 6H), 5.48 (s, 1 H), 3.2-3.5 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.46 (s, 3H).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 17 Paso 1 D2 H1 A una solución de D2 (400 mg, 1.0 mmol) en 10 ml de MeOH se agregó una solución de LiOH (100 mg, 4.1 mmol, 4.1 eq) en 3 ml de agua. Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por medio de una columna de gel de sílice corta (15% de MeOH/CH2CI2) para dar 400 mg (100%) de H1 como un sólido blanco.
Paso 2 THF, a ' A una solución de M (200 mg, 0.52 mmol) en 10 ml de THF a -5 DC se agregó N-metilmorfolina (58 mg, 0.57 mmol, 1.1 eq) seguido por la adición lenta de una solución de cloroformato de isopropenilo (70 mg, 0.58 mmol, 1.1 eq) en 2 ml de THF durante 5 min. Finalmente, se agregó una solución de 1 ,2-diaminobenceno (114 mg, 1.1 mmol, 2 eq) en 1 ml de THF. La mezcla se agitó a -5 a 0°C durante 1 h y luego a TA durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con NaHC03 y brina saturada, se secó (Na2S04), y concentró. La cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% de MeOH/EtOAc) produjo 106 mg (44%) de H2 como un sólido amarillo viscoso. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 8.23 (s, 1 H), 7.20-6.65 (m, 6H), 5.86 (s, 1 H), 3.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 458.4. HPLC tR = 6.1 min.
Paso 3 Una solución de H2 (98 mg, 0.21 mmol) en 4 ml de AcOH se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 10 min. La mezcla se concentró para dar 90 mg (100%) de H3 como un sólido amarillo viscoso. MS (ESI): MH+ = 440.2. HPLC tR = 6.3 min Paso 4 El H3 bruto (-0.21 mmol) se trató con HCI/dioxano (4N, 2 ml) en 10 ml de MeOH a TA durante 3 h. Después de la evaporación del solvente, el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y 10% de NaHC03 (10 ml). La capa orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa otra vez con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con brina saturada, se secó (Na2S0 ), y concentró para dar 80 mg (100%) de (S)-1 -(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-bromotiofen-2-il)propan-2-amina como un sólido marrón claro. MS (ESI): MH+ = 336.1 HPLC tR = 4.1 min. A una solución de (S)-1-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-bromotiofen-2-il)propan-2-amina (80 mg, 0.21 mmol) en 8 ml de Et0H/CH2CI2 (3:1 v/v) se agregó BrCN (38 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó en HPLC preparatoria en fase reversa para dar 31 mg (41%) del Ejemplo 17 como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.78 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.07 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.87 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 17 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3H). MS (ESI): MH+ = 361.3. HPLC tR = 4.7 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 18 Paso 1 Una mezcla del Ejemplo 17 (14 mg, 0.039 mmol), ácido 3-ciano fenílborónico (17 mg, 0.12 mmol, 3 eq), tetracis (trifenilfosfina)paladio (5 mg, 0.004 mmol, 0.1 eq), y carbonato de potasio (1 M en H20, 0.5 ml, 0.5 mmol, 13 eq) en 1 ml de DMF se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó en HPLC preparatoria en fase reversa para dar 13 mg (87%) del Ejemplo 18 como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.85-7.30 (m, 10 H), 4.15 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 17 Hz, 1 H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI): MH+ = 384.1. HPLC tR = 5.4 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 19 Paso 1 A una solución de 2-metil-2-imidazola (5 g, 59 mmol, 1.0 eq) en 60 ml de díclorometano a 0 °C se agregó (Boc)20 (13.6 g, 1.05 eq) por porciones durante 5 min. La mezcla se agitó a TA durante 4 h, y el TLC mostró que no quedó material de partida. El contenido luego se lavó con agua y brina, se secó con Na2S04, y se concentró para dar 9.5 g (87%) de 11 como un sólido ligeramente amarillo. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 3.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Paso 2 A una solución de 11 (2.54 g, 13.8 mmol, 2.0 eq) en 23 ml de tolueno a -78°C se agregó por goteo nBuLi (1.6 M, 9.5 ml, 2.2 eq) y la mezcla se agitó a -78°C durante 10 min (solución A). Mientras tanto, a una solución de D1 (2.13 g, 6.9 mmol, 1.0 eq) en 8 ml de tolueno a -78°C se agregó lentamente trimetíl aluminio (2M en tolueno, 4.0 ml, 8.0 mmol, 1.2 eq) y la mezcla se agitó durante 5 min a -78 °C (solución B). La solución B se canuló lentamente a la solución A durante 20 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 h, seguida por calentamiento lento a 0 °C. Se agregó por goteo una solución saturada acuosa de Na2SO hasta que ya no se desarrolló gas después de la adición. Luego se agregó un polvo seco de MgSO4 y la mezcla se agitó durante 10 min antes de filtrase y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó en cromatografía sobre gel de sílice (1 :1 EtOAc/hexano) para dar 2.1 g (62%) de 12 como un aceite marrón. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): d.05 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.55 (d, J = 24 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 24 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 491.8. HPLC tR = 6.2 min.
Paso 3 Una mezcla de 12 (600 mg, 1.2 mmol) con 4 ml de 1 :2 (v/v) TFA/CH2CI2 se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró y el resido se redisolvió en 6 ml de HCl 1.5 M/MeOH. Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se concentró a 230 mg (65%) de 13 como un sólido marrón. MS (ESI): MH+ = 288.2.
Paso 4 A una solución de 13 (230 mg, 0.80 mmol) en 6 ml de acetonitrilo a 0 °C se agregó por goteo bromuro de cianógeno (2 ml, 5 M en acetonitrilo, 12 eq). Después de agitar a TA durante 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5% de MeOH/ CH2CI2) para dar 160 mg (40%) del Ejemplo 19 como un sólido amarillento. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz, una mezcla de -1 :1 diastereómeros): d 7.10 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.0-3.6 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ESI): MH+ = 390.9. HPLC tR = 4.6 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 20 Paso 1 Una mezcla de 1.24 g (2.5 mmol) de 12 con 8 ml de HCl 1.5M /MeOH se agitó a TA durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se concentró para dar 0.90 g (92%) de 2-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-4, 5-dihidroimidazola-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo como un sólido marrón. MH+ = 387.8. HPLC tR = 5.3 min. A una solución de 2-(2-amino-2-(4-bromotiofen-2-il)propil)-4,5-dihidroimidazola-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (-2.5 mmol) en 16 ml de diclorometano se agregó Et3N (0.65 g, 6.4 mmol, 2.5 eq), seguido por isotiocianaformato de etilo (0.40 g, 3.0 mmol, 1.2 eq). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se lavó con agua, brina, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (1 :1 EtOAc/hexano) para dar 600 mg (50%) de J1 como un sólido marrón. 1HNMR (CDCb, 300 MHz): d 10.65 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 518.7. HPLC tR = 6.4 min.
Paso 2 J J2 Una mezcla de J1 (600 mg, 1.1 mmol) con 10 ml de 1 :2 (v/v) de TFA/CH2CI2 se agitó a TA durante 16 h. El solvente se evaporó para dar 420 mg (87%) de 2-(4-bromotiofen-2-il)-1 -(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)propan-2-ilcarbamotioilcarbamato de (S)-etilo como un sólido marrón MH+ = 392.2. HPLC tR = 5.4 min. A una solución de 2-(4-bromotiofen-2-il)-1-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)propan-2-ilcarbamotioilcarbamato de (S)-etilo (-1.1 mmol) en 14 ml de diclorometano se agregó diisopropiletilamina (0.59 g, 4.5 mmol, 4 eq), seguido por clorhidrato de 1 -[3-(dimetil amino)prop¡l]-3-etilcarbodiimida (0.47 g, 2.5 mmol, 2.2 eq). Después de agitar a TA durante 3 días, la mezcla se lavó con agua, brina, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El material bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5% MeOH/CH2CI2) para dar 300 mg (77%) de J2 como un sólido ámbar. 1HNMR (CDCb, 300 MHz):d 9.72 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.20 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MH+ = 385.0, HPLC tR = 5.3 min.
Paso 3 A una solución de J2 (76 mg, 0.20 mmol, 1 eq) en 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se agregó bromotrimetilsilano. La mezcla se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se inactivo con NaHC03 saturado acuoso y luego se lavó con agua, brina, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El material bruto se purificó por HPLC preparatoria en fase reversa para proporcionar 22 mg (62%) del Ejemplo 20 como un aceite incoloro. 1HNMR (CD3OD, 300 MHz): d 7.43 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3H). MH+ = 313.0, HPLC tR = 4.3 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 21 EJEMPLO 21 Paso 1 Una mezcla del Ejemplo 20 (16 mg, 0.05 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (16 mg, 0.11 mmol), Pd (PPh3) (8 mg, 0.007 mmol), y K3C03 (0.5 ml, 1 M solución acuosa, 0.5 mmol, 10 eq) en 1.5 ml de EtOH se calentó a 110 °C en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparatoria en fase reversa para proporcionar 7 mg (42%) del Ejemplo 21 como un sólido blanco. 1HNMR (CD3OD, 300 MHz): d 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 12 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.2 (m, 2H), 1.90 (s, 3H). MH+ + 18 = 354.3. HPLC tR = 4.6 min.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 22 EJEMPLO 22 Paso 1 A una solución de /Pr2NH (5.0 ml, 35.6 mmol) en THF (160 ml) enfriada a 0°C, se agregó BuLi. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente ?-butirolactona (2.5 ml, 32.5 mmol) como una solución en THF (35 ml), y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 20 minutos. A esta solución se agregó CITi (0/Pr)3 (14 ml, 58.5 mmol) y con agitación continua durante 25 minutos adicionales. Se agregó lentamente una solución de D1 (5.0 g, 16.3 mmol) en THF (30 ml) y la solución resultante se calentó a -20°C durante un período de 3 h. La reacción se inactivo con H20 y se diluyó con EtOAc. La suspensión se filtró a través de un lecho de celite con la ayuda de EtOAc adicional. Se retiró la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 1 (4.25 g, 10.8 mmol, 66% de rendimiento). MS m/e: 394.2 (M+H).
Paso 2 Una solución de K1 (4.1 g, 10.5 mmol) en MeOH (40 ml) se trató con HCl 4N/Dioxano (40 ml) a TA durante 45 minutos. La reacción se concentró, y el material se usó sin purificación. A una solución del material bruto preparado anteriormente en DMF (20 ml) se agregaron DIEA (15 ml, 86.3 mmol), 1 -BOC-3-metil tiourea (2.4 g, 12.6 mmol), y EDCI (2.4 g, 12.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 72 h. Después de la dilución con H20 y EtOAc, la capa orgánica se retiró, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con brina (4x), secaron (Na2S04), filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir K2 (4.5 g, 10.1 mmol, 96% de rendimiento). MS m/e: 446.2 (M+H).
Paso 3 A una solución de K2 (0.523 g, 1.17 mmol) y PPh3 (0.463 g, 1.76 mmol) en THF (1 1 ml) enfriada a 0°C se agregó DIAD (0.350 ml, 1.78 mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante 20 minutos y se agregó nicotinoil azida (0.227 g, 1.52 mmol) como una porción sólida. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a TA durante 2 h. El solvente se concentró, y el aceite naranja se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir K3 (0.453 g, 0.96 mmol, 82% de rendimiento). MS m/e: 471.3 (M+H).
Paso 4 A una solución desgasificada de K3 (0.071 g, 0.15 mmol) en THF (1 ml) se agregó Bu3P (0.030 ml, 0.22 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h y luego durante 16 h adicionales a 65°C. La reacción se concentró y el material se purificó por HPLC en fase reversa para producir K4 (0.002 g, 0.005 mmol, 3% de rendimiento). MS m/e: 427.2 (M+H).
Paso 5 K4 El compuesto 4 (0.002 g, 0.005 mmol) se trató con 20% de TFA/CH2CI2 durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa para producir el Ejemplo 22 (0.001 g, 0.003 mmol, 67% de rendimiento). MS m/e: 327.2 (M+H). Los siguientes ensayos pueden usarse para evaluar las propiedades biológicas de los compuestos de la invención.
Ensayo D FRET de catepsina humana. El sustrato que se discute a continuación se describe en (Y.Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)). El sustrato y la enzima están disponibles en el comercio. Se determinó una Km de 4 uM para el siguiente sustrato en las condiciones de ensayo descritas y que son consistentes con Yasuda et al. El ensayo se corre en un volumen final de 30 ul empleando una placa negra de 384 pozos Nunc. Se preincuban 8 concentraciones del compuesto con la enzima durante 30 minutos a 37°C seguidos por la adición del sustrato continuando con la incubación a 37°C durante 45 minutos. El índice de aumento de la fluorescencia es lineal durante 1 h y se mide al fin del período de incubación empleando un lector de placa de estación Molecular Devices FLEX. Las Ki se interpolan entre las IC50's empleando un valor de Km de 4µM y la concentración de sustrato es 2.5 µM.
Reactivos Na-Acetato pH 5 1 % de Brij-35 de 10% de materia prima (Calbiochem) DMSO Catepsina D de hígado humano purificada (>95%) (Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104) Sustrato peptídico (Km=4uM) Bachem Cat # M-2455 Pepstatina, que se emplea como inhibidor de control (Ki~0.5nM) y está disponible en Sigma. Placas negras de 384 pozos Nunc Condiciones del regulador del ensayo final Acetato de Na 100mM pH 5.0 Brij-35 0.02% DMSO 1 % El compuesto se diluye a una concentración final 3x en regulador de ensayo que contiene 3% de DMSO. Se agregan 10 ul del compuesto a 10 ul de la enzima 2.25 nM (3x) diluido en regulador de ensayo sin DMSO, se mezcla brevemente, se centrifuga, y se incuba a 37°C durante 30 min. Se prepara un sustrato 3x (7.5 µl) en un regulador ensayo 1 x sin DMSO. Se agregan 10 ul de sustrato mezclado a cada pozo y se centrifuga brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo se incuban a 37°C durante 45 minutos y se leen en lector de placa de fluorescencia compatible 384 empleando Ex de 328nm y Em de 393 nm.
Clonación, expresión de proteína y purificación de BACE-1. Una forma soluble predecible de BACE1 humana (sBACEl , que corresponde a los aminoácidos 1-454) se genera a partir del ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humano de longitud completa en una construcción pCDNA4/mycHisA; University of Toronto) por PCR empleando el kit de PCR ADNc ventaja-GC (Clontech, Palo Alto, CA). Un fragmento del Híndlll/Pmel del pCDNA4-sBACE1 myc/His se corta en extremos romos empleando Klenow y se subclona en el sitio Stu I del pFASTBACI (A) (Invitrogen). Un bacmid recombinante sBACEI mycHisse genera por transposición de las células DHI OBac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción del bacmid sBACEl mycHis se transfecta en células sf9 mediante CelIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar un baculovirus recombinante. Las células Sf9 se cultivan en el medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y solución de penicilina/estreptomicina 0.5X (Invitrogen). Se emplean cinco mililitros de virus sBACEmyc/His de alto título purificado en la placa para infectar 11 de células sf9 de crecimiento logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se sedimentaron por centrifugación a 3000 xg durante 15 minutos. El flotante, que contiene sBACEl secretado, se recolecta y se diluye al 50% v/v con 100 mM de HEPES, pH 8.0, El medio diluido se carga en una columna de sefarosa Q. La columna de sefarosa Q se lava con Regulador A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Las proteínas se eluyen de la columna de sefarosa Q con el regulador B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Los picos de proteínas de la columna de sefarosa Q se mezclan y cargan en una columna de agarosa Ni-NTA. La columna Ni-NTA luego se lava con Regulador C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las proteínas unidas luego se eluyen con Regulador D (Regulador C+ 250 mM de imidazola). Las fracciones del pico de proteína tal como se determina por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se concentran empleando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estima en -90% evaluada por SDS-PAGE y manchado con Commassie Blue.
La secuenciación N-terminal indica que más del 90% del sBACEl purificado contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEL Ensayo de hidrólisis del péptido. El inhibidor, 25 nM de sustrato APPsw marcado con EuK-biotina (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, France), 5 µM de péptido APPsw marcado (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACEl 7 nM, PIPES 20 mM pH 5.0, Brij-35 0.1 % (grado de proteína, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% de glicerol, se preincuban durante 30 minutos a 30°C. Las reacciones se inician por adición del sustrato en una alícuota de 5µl que producen un volumen total de 25 µl. Después de 3 hr a 30° C, las reacciones se terminan por adición de un volumen igual del regulador de detención 2x que contiene Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001 % de Brij-35, 20 µg/ml de SA-XL665 (proteína aloficocianina entrecruzada acoplada a estreptavidina; CIS-Bio International, France) (0.5 µg/pozo). Las placas se agitan brevemente y se centrifugan a 1200 xg durante 10 segundos para sedimentar todo el líquido al extremo inferior de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF se fabrican en una placa lectora Packard Discovery® HTRF que emplean luz láser de 337 nm para excitar la muestra seguida por un retraso de 50 µs y mediciones simultáneas de ambas emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 µs.
Las determinaciones de IC50 para inhibidores, (/), se determinan por la medición del porcentaje de cambio de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variadas de /, y una concentración fija de la enzima y del sustrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos se realiza mediante el programa de computación GraphPad Prisrn 3.0 que selecciona cuatro ecuaciones logísticas de parámetros, que lo que permite una pendiente variable. Y = Parte inferior + (Parte superior - Parte inferior)/ (1 +10? ((LogEC50-X)*Pendiente de Hill)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio del porcentaje en la relación e Y comienza en la parte inferior y va a la parte superior con una forma sigmoidea. Empleando el ensayo anterior, se determinaron los valores de K¡ de los compuestos de los Ejemplos 1 a 9 y 12 a 20. Los valores K¡ varían de 1 a 1.000.000 nM, con algunos compuestos preferidos que presentan valores de K¡ de menos de 100 nM.
Ensayo de enzima de Renina madura humana La renina humana se clona a partir de la genoteca de ADNc de riñon humano y epitope marcado en C terminal con la secuencia V5-6His en pCDNA3,1. El pCNDA3,1 -Renin-V5-6His se expresa en forma estable en las células HEK293 y se purifica hasta >80% empleando cromatografía de afinidad de Ni estándar. El prodominio de renina-V5-6His recombinante humana se elimina por proteólisis limitada que emplea tripsina-TPCK- inmovilizada para dar la renina madura humana. La actividad enzimática de la renina se monitorea usando un sustrato peptídico de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) disponible en el comercio, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) en Tris-HCl 50mM, pH 8.0, NaCI 100mM, Brij-35 0.1 % y el regulador DMSO 5% durante 40 min a 30 grados Celsius en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo. La renina madura humana está presente en aproximadamente 200 nM. La actividad inhibitoria se define como el porcentaje de disminución de fluorescencia inducida por renina al final de los 40 min de incubación en comparación con controles de portadores y muestras que carecen de la enzima. En el aspecto de la invención que se refiere a la combinación de un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de colinesterasa, se pueden emplear inhibidores de acetil y/o butirilcolinesterasa. Los ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, con tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina como los preferidos. En el aspecto de la invención que se refiere a la combinación de un compuesto de la fórmula I con un antagonista muscarínico, se pueden emplear antagonistas mi o m2. Los ejemplos de antagonistas ITH son conocidos en la técnica. Los ejemplos de antagonistas rti2 también son conocidos en la técnica; en particular, los antagonistas m2 se describen en las patentes US Nos. 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255; y 6,458,812; y en el documento WO 03/031412, todos las cuales se incorporan aquí como referencia. Otro ejemplo de agentes farmacéuticos incluye los inhibidores de beta secretasa; inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatína y rosuvastatina; agentes anti-inflamatorios no esteroideos, tal como ibuprofeno, antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato, tal como memantina, anticuerpos anti-amiloides que incluyen anticuerpos monoclonal humanizados; vitamina E; agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina; agonistas inversos del receptor CB1 ó antagonistas del receptor CB1 ; antibióticos, por ej., dociciclina; secretagogos de la hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA", inhibidores de agregación amiloide; inhibidores beta de glicógeno sintasa quinasa; promotores de la actividad alfa secretasa, e inhibidores de la absorción de colesterol; por ej., acetidinonas secuestrantes biliares, tal como ezetimibe (ZETIA). Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos 'y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsílvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propileno glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están diseñadas para convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía transdérmica. Las composiciones por vía transdérmica pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o del tipo de recipiente que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en unidades de dosis de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ej., una cantidad efectiva para lograr propósito deseado. La cantidad del compuesto activo en una unidad de dosis de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la condición tratada. La determinación del esquema de dosis apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, tal como se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de a invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se regularán de acuerdo con el criterio del médico, considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas tratados. Una recomendación típica de régimen diario de dosis para administración oral, puede variar desde de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 50 mg/día divididas en dos a cuatro dosis. Algunos términos útiles se describen a continuación: Cápsula - se refiere a un contenedor o envoltura especial hecho de metil celulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura se realizan típicamente de mezclas de gelatinas de hueso de resistencia de gel relativamente elevada y de piel de cerdo. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y conservadores. Comprimido - se refiere una forma de dosis sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se puede preparar por compresión de mezclas o granulaciones que se obtienen por granulación húmeda, granulación seca o por compactación. Geles orales - se refiere a los ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrofílica.
Polvos para reconstitución - se refiere a las mezclas de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o en jugos. Diluyente - se refiere a las sustancias que usualmente constituyen la porción principal de la composición o forma de dosis. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tal como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tal como celulosa microcristalina. La cantidad de díluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% por peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% por peso, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegrantes - se refiere a materiales que se agregan a la composición para ayudar a romper una parte (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilo de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como goma de frijol de algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metil celulosa y carboximetil celulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% por peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% por peso. Aglutinantes - se refiere a sustancias que unen o "aglutinan" juntos a los polvos y los hacen cohesivos por medio de la formación de granulos, actuando así como un "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza cohesiva ya disponible al diluyente o agente de carga. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algíníco, alginato de sodio y alginato de amono calcico; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tal como silicato de aluminio de magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% por peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% por peso, aún más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% por peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosis para permitir que los comprimidos, granulos, etc., después de que han sido comprimidos, se liberen del molde o del dado por reducción de la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio, ácido esteárico, ceras de altos puntos de fusión; y lubricantes solubles en agua tales cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietileno glicoles y d'l-leucina. Los lubricantes se agregan usualmente en el último paso antes de la compresión, ya que ellos deben estar presentes en las superficies de los granulos y entre ellos y las partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% por peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5% por peso. Deslizantes - materiales que impiden la compactación y mejoran las características de flujo de las granulaciones, para que el flujo sea suave y uniforme Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% por peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% por peso. Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a al composición o la forma de dosis. Tales excipientes pueden ¡ncluir colorantes de grado de alimentos y colorantes de grado de alimentos que se adsorben en un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente de 0.1 a aproximadamente 5% por peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. Biodisponibilidad - se refiere a la tasa y grado para el cual el ingrediente del fármaco activo o residuo terapéutico se adsorbe en la circulación sistémica a partir de una forma de dosis administrada en comparación con un estándar o control. Los métodos convencionales para preparar comprimidos son conocidos. Tales métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación, o métodos húmedos u otros procedimientos similares. También son conocidos los métodos convencionales para preparar otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares. Cuando un compuesto de la fórmula I se emplea en combinación con un inhibidor de colinesterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos se pueden coadministrar simultáneamente o secuencialmente, o se puede administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de colinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral o parenteral convencional tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, aerosol nasal, etc. La dosis del inhibidor de colinesterasa se puede determinar a partir de cualquier material publicado, y puede variar de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando se administran por separado las composiciones farmacéuticas de un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de colinesterasa, estos se pueden proporcionar en un kit que comprende, en un empaque único, un contenedor que comprende un compuesto de la fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable, y un contenedor separado que comprende un inhibidor de colinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable, estando presentes el compuesto de la fórmula I y el inhibidor de colinesterasa en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente efectiva. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar en intervalos de tiempo diferentes o cuando están en formas de dosis diferentes. Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas establecidas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variantes de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Estas alternativas, modificaciones y variantes, en su totalidad, deberán estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que presenta la fórmula estructural o un estereoisómero, tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Q es un enlace o -N (R5)-; T es un enlace, -O-, -C (O)-; -S-, -N (R5)-, -S (O)-, -S (0)2- ó -C (R6 R7 )-; U es un enlace o -C (R6) (R7)-; Y es C o N; Z es C o N; el anillo A, que incluye las variables Y y Z, es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo de tres a nueve miembros que tiene 0 a 7, preferiblemente 0 a 4, heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, S, N y -N (R)-, donde el anillo A está no sustituido o sustituido con 1 a 5 residuos R1 seleccionados independientemente y/u oxo cuando el anillo A es cicloalquílo, cícloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; donde: R se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C (O)R8, -C (O)OR9, -S (O)R10, -S (0)2R10, -C(0)N (R11) (R12), -S (O)N(R11) (R12) y -S (0)2N (R11) (R12); R1 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -S(O)0.2R15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)1.2-N(R 5)(R16), S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16* y opcionalmente: i) cuando el anillo A está disustituido con dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono, los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono del anillo forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2, heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14; o ii) cuando el anillo A está disustituido con cualquiera de: a) dos grupos R1; o b) un grupo R y un grupo R1 , los dos grupos R1 o el grupo R y el grupo R1 junto con los átomos del anillo A al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14; R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocícloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(O)2R10, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquílo, heteroarilheteroclcloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cícloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R 1)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, N(R11)S(0)2R10-, -N(R 1)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; y opcionalmente, (i) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S y -N(R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (ii) R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (iii) cuando U es -C(R6)(R7)-, R3 y R6 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N(R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (iv) cuando T es -C(R6 )(R7 ')-, R3 y R6 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, preferiblemente 0 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (v) cuando T es -N (R5)-, R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4, preferiblemente 1 a 2, heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S o -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/o con oxo cuando dicho anillo es un heterociclilo o un anillo heterociclenilo; o (vi): a) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, o b) R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos: donde: M es independientemente -(CH2)-, -S-, -N(R19)-, -O-, -S(O)-. -S(0)2-, o -C(O)-; q es 0, 1 ó 2; A y B son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo; E es arilo o heteroarilo; y F es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo, con la condición de que no haya ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo y además con la condición de que ambos de: (a) R3 y R4; y (b) R6 y R7 no se puedan combinar al mismo tiempo para formar los grupos multicíclicos: R5 se selecciona de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R1°, -N(R11)S(0)2R10-, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; R6' y R7' se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquílo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, N(R11)S(0)2R1°-, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; u opcionalmente R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilarilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S y -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo, con la condición de que cuando hay al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo; R8 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R 5)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquílo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N (R15) (R16); R11 , R12 y R 3 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es de 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R 5)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R 5)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R 5)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arílalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son: donde R cuenta con 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R es DE 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -N02, halo, heteroarilo, HO-alquioxialquílo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(O)NH2-C(0)N(alquílo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), - S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arílo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroar¡lalqu¡lo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alqu¡l)(alquilo), -NHS(0)2R20, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquílo); o dos residuos R18 de carbonos adyacentes se pueden unir para formar: R19 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo; arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo halosustituidos; y donde: i) cada alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcícloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquílarilo, cicloalquenílarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, en R2, R3, R4, R5, R6, R6 , R7 y R7 ; y ¡i) cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R, R1, R8, R9, R10, R 1, R12, R13 y R14, están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16),-S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(0R15)(0R16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, - N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos residuos R21 o dos R22 en carbonos adyacentes se pueden unir para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan de entre el grupo consistente de -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo se pueden reemplazar por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R2 )(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R2 )(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(0R24)(0R25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, N(R 4)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R 7-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarílalquilo; R27 es de 1-5 sustítuyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(ar¡lo), -C(0)N(alqu¡l)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alqu¡lo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alqu¡lo), NHS(0)2N(alquil)(alquílo), -N(alqu¡l)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; con la condición de que: i) cuando U es un enlace, Q es un enlace, Y es N y Z es C, entonces T no es -N (R5)-; ii) cuando U es -C (R6) (R7)-, Q es un enlace, Y es N y Z es C, entonces T no es -N (R5)-; iii) cuando Q es -N (R5)-, U es un enlace, entonces T no es un enlace; iv) cuando Q es -N (R5), T es un enlace, Z es N e Y es C, entonces U no es un enlace; v) cuando Q es -N (R5), Z es un N, Y es C y U es un enlace, entonces T no es un enlace, -C (O)- ni -C (R6 ) (R7 )-; vi) cuando R3 y R4 son ambos fenilo, entonces A no es donde: R300 es H, un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual está unido y un átomo de carbono del anillo adyacente forman un doble enlace; R400 es H o un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido o R300 y R400 se toma juntos y forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos opcionalmente seleccionados entre O, N y S; y j es 0. 1 , 2 ó 3, y vii) cuando Q es NR5 y T es un enlace o -CR6'R7', entonces no es un anillo cicloalquilo o cicloalquiléter de 3 a 7 miembros.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura:
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquílalquílo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21- cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; y R21 es fenilo donde el residuo fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales del fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido son alquilo, halo, CN u -OR24, donde R24 es H, alquilo, arilo o heteroarilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene una de las siguientes estructuras: o
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene la siguiente estructura: 1E
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene una de las siguientes estructuras: 1 F 1G 1H
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene la siguiente estructura:
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene una de las siguientes fórmulas: !? 18 1C 1£) 1E 1F 1G ' H II 1.1
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el anillo A, junto con Y y Z, es: donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, haloalquilo, ciano; y R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi, haloalquilo, ciano.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el anillo A, junto con Y y Z, es: donde: R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, haloalquilo, ciano; y R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi, haloalquilo, ciano.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque es: 20
12. El compuesto de la fórmula I, donde: U es un enlace; Q es un enlace; T es -C (R6 ) (R7 )-; Y es N; Z es C; y R2 es H.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque tiene la fórmula: (lll) donde R y D R son independientemente H, alquilo, arilo o heteroarilo; y R y R7 son H, alquilo, arilo o heteroarilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque tiene la fórmula: donde R21 es H, alquilo, halo, CN u -OR24, donde R24 es H, alquilo, arilo o heteroarilo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de entre el grupo consistente de:
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la aspartil proteasa, en un paciente.
18. El uso de compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognítivas y neurodegenerativas, y para inhibir al Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos en un paciente que requiere tal tratamiento.
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento es útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y una cantidad efectiva de un inhibidor de colinesterasa, un antagonista muscarínico m2 o un agonista muscarínico mi en un portador farmacéuticamente efectivo.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y al menos una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un segundo agente farmacéutico seleccionado de entre el grupo consistente de: inhibidores de beta secretasa; inhibidores de gamma secretasa; inhibidores de HMG-CoA reductasa; agentes antiinflamatorios no esteroídeos; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato; anticuerpos antiamiloides; vitamina E; agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico; secretagogos de la hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de la agregación amilode; inhibidores de la glicógeno sintasa quinasa beta; promotores de la actividad de alfa secretasa o inhibidores de la absorción de colesterol.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de colinesterasa, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en un paciente que requiere tal tratamiento.
24. Un compuesto de la fórmula: (ll) o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R1 )(R12), -S(0)N(R11)(R12), y -S(0)2N(R11)(R12); R1 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)o-2R15, -S(0)N(R15)(R16), S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, N(R15)S(0)2R16, -N(R 5)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cícloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocícloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(O)2R10, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenílarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R1 )(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, N(R11)S(0)2R10-, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; y opcionalmente: (i) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de O, N, S y -N (R)-, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R14 y/u oxo, cuando dicho anillo es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; o (ii): a) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos: donde: M es independientemente - (CH2)-, -S-, -N(R19)-, -O-, -S(O)-, -S(0)2- o -C(O)-; q es 0. 1 , ó 2; A y B son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo; E es arilo o heteroarilo; y F es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo, con la condición de que no haya átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquílarilo, heterocícloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(Rl 1)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R 1 )(R12), -N(R11)(R12), - N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R1°-, -N(R11)C(0)N(R 2)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; R8 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)0R16; R9 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N (R15) (R16); R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es de 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), - S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R'6, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), - N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), - N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R 8-cicloalquilo, R18- cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquílo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son: donde R23 cuenta con 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es de 1 - 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinílo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -N02, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, - C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(O)NH2- C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, - S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), - S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O- cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alqu¡lo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R2°, -NHS(0)2NH(alquílo), NHS(0)2N(alquil)(alqu¡lo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alqu¡l)(alquilo); o dos residuos R18 en carbonos adyacentes se pueden unir para formar: R19 es alquilo, alquenilo, alquinilo, c c oa qu o, ar o, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, arilo; arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo halo sustituidos; y donde: i) cada uno de los alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenio, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, en R2, R3, R4 y R5; y ii) cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinílo en R, R1 , R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R 4, están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquílo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenílarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CN, -OR15,-C(0)R15,-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R 6),-S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R 5)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, C(0)N(R 5)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R 6)(R17), N(R15)S(0)N(R 6)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos residuos R21 o R22 en los carbonos adyacentes se pueden unir para formar y cuando R >21 o „ p R22 se seleccionan de entre el grupo consistente de: -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo se pueden reemplazar por -C (O)- o -N (H)- y R15 y R16, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R 4)S(0)2N(R 5)(R26), N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, P(0)(OR24)(OR25), -N(R2 )(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquílo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R -alquilo, R -cicloalquilo, R -cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo; R27 es de 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arílalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquíl)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo). N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquílo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R29 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; e i es 1 , 2, ó 3.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque tiene la fórmula:
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 24 y un portador farmacéuticamente efectivo.
27. El uso de un compuesto de la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la aspartil proteasa en un paciente que requiere tal tratamiento.
28. El uso de un compuesto de la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir al Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos, en un paciente que requiere tal tratamiento.
29. El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el medicamento es útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
30. El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, y una cantidad efectiva de un inhibidor de colinesterasa, un antagonista muscarínico m2 o un agonista muscarínico mi en un portador farmacéuticamente efectivo.
32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 24 y al menos una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 24 y al menos un segundo agente farmacéutico seleccionado de entre el grupo consistente de inhibidores de beta secretasa; inhibidores de gamma secretasa; inhibidores de HMG-CoA reductasa; agentes antiinflamatorios no esteroideos; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato; anticuerpos antiamiloides; vitamina E; agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico; secretagogos de la hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de la agregación amilode; inhibidores de la glicógeno sintasa quinasa beta; promotores de la actividad de alfa secretasa o un inhibidor de la absorción de colesterol.
33. El uso de un compuesto de la reivindicación 24 en combinación con un inhibidor de colinesterasa, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente que requiere tal tratamiento.
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