BRPI0613356A2 - complexo molecular compreendendo arbutina, ácido ascórbico, oleuropeìna ou seus derivados e usos relacionados na área médica - Google Patents
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Abstract
COMPLEXO MOLECULAR COMPREENDENDO ARBUTINA, áCIDO ASCóRBICO, OLEUROPEfNA OU SEUS DERIVADOS E USOS RELACIONADOS NA áREA MéDICA. A presente invenção refere-se a um complexo molecular compreendendo arbutina, ácido ascórbico, oleuropeina ou seus derivados e usos relacionados na área médica, por exemplo, para o tratamento da pele, mucosa e serosa, para o tratamento do envelhecimento da pele, hiperpigmentação e doenças cutâneas.
Description
"COMPLEXO MOLECULAR COMPREENDENDO ARBUTINA, ÁCIDOASCÓRBICO, OLEUROPEÍNA OU SEUS DERIVADOS E USOS RELACIONADOS NAÁREA MÉDICA".
A presente invenção refere-se a um complexomolecular compreendendo arbutina, ácido ascórbico, oleuropeína ouseus derivados e usos relacionados na área médica. Maisparticularmente, a invenção refere-se a composições compreendendoo complexo molecular acima mencionado para o tratamento da pele,mucosa e serosa, por exemplo, para o tratamento do envelhecimentoda pele, hiperpigmentação e doenças cutâneas.
Atualmente, a alfa arbutina, um derivado naturalda hidroquinona, é amplamente utilizada na área de cosméticos comoum agente descolorante pelo fato de ser um inibidor da tirosinase.A literatura relacionada e as patentes JP 2002265316, JP2002145759, JP 2003277261, JP 2003277261 e JP 2004115392 revelaramo uso desse composto a uma concentração variando de 0,05 a 10%. Noentanto, sabe-se que a arbutina pode induzir a hiperpigmentaçãoparadoxal. Para solucionar esse problema, foram sugeridasdiferentes soluções consistindo na adição de hidroquinona, ácidosazeláico e cógico às composições contendo arbutina com outrassubstâncias inibidoras da formação de tiroxina.
O uso de arbutina na área cosmética é recomendadoem concentrações variáveis entre 0,5 e 1% até 2%. Essasconcentrações são padronizadas uma vez que, durante o usoprolongado da arbutina, especialmente em doses maiores que 1-2%,pode ser induzida a hiperpigmentação paradoxal. Essas reações dehiperpigmentação são claramente demonstráveis e não sãodeterminadas pelo aumento da enzima tirosinase uma vez que, mesmose a enzima for inibida, nenhum aumento da transcrição dapolimerase reversa do gene 1 relacionada à produção de tiroxinaocorre, porém sim a longo prazo (Pigment Cell Res. 1998 febr;11(1): 12-7). A arbutina aumenta a pigmentação de melanócitoshumanos cultivados por meio de um mecanismo que não a indução daatividade da tirosinase. A hiperpigmentação paradoxal após o usode doses altas e crônicas de arbutina ocorre por um causa pré-transcrição localizada. A transcriptase reversa mostra que há umaexpressão acentuada da endotelina-1 e de receptores de endotelinab. Na verdade, as endotelinas são acompanhadas e acentuadas por umaumento na expressão da tirosinase mRNA. Além disso, todos essesfatores estão relacionados à TNFa, expressão do "fator de necrosetumoral alfa", que desempenha um papel fundamental na formação dahiperpigmentação pós-inflamatória, na formação de lentigo solar,psoríase, cicatrização de tecido e nos processos inflamatóriosagudos e crônicos (J. Invest Dermatol. April; 116 (4):571-7. Therole of epidermal endothelin cascade in the hyperpigmentationmechanism of lentigo senil, Kadono S et Al.). Portanto, o aumentodo receptor de endotelina B desempenha um papel fundamental nahiperpigmentação paradoxal ou no lentigo solar, bem como nahiperpigmentação pós-inflamatória. Além disso, após a exposição aosol e a uma alta expressão de TNF-Alfa, que pode ser induzida pelacitocina ETl, estando essas últimas intimamente relacionadas àexpressão elevada de TNF alfa que desempenha um papel central namelanogênese, superando assim a ação da tiroxina.
Com base no que foi acima descrito, fica evidentea necessidade de ter novas formulações capazes de superar asdesvantagens das composições já conhecidas compreendendo arbutina.O autor da presente invenção preparou agora umcomplexo molecular compreendendo arbutina, ácido ascórbico eoleuropeína ou seus derivados e, opcionalmente, polímeros deioneno. Esse complexo representa uma nova molécula estável, quepermite a obtenção da preparação de qualquer composição,compreendendo uma maior concentração de arbutina que ascomposições conhecidas sem apresentar o fenômeno dehiperpigmentação paradoxal; portanto, esse complexo representa umanova molécula essencialmente.
Particularmente, misturando-se alfa arbutina,ácido ascórbico e oleuropeína e, opcionalmente, polímeros deioneno na mesma proporção sob condições apropriadas de reação, umcomplexo tri ou tetramolecular entre esses compostos foidesenvolvido, onde a hidroxila do grupo fenil da oleuropeína reagecom a hidroxila do ácido ascórbico e confere a resistência àoxidação e estabilidade; a para-hidroxila do grupo fenil daarbutina interage com a hidroxila livre do ácido ascórbico,formando assim uma ligação estável onde o oxigênio adquire umacarga negativa. Portanto, o complexo trimolecular tem a seguintefórmula (I):
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As interações acima mencionadas entre oscompostos conferem mais estabilidade e eficácia à ação do ácidoascórbico. Além disso, ao adicionar-se polímeros de ioneno, acarga negativa do átomo de oxigênio do ácido ascórbico interagirácom o nitrogênio-amina do polímero de ioneno contendo uma cargapositiva, formando assim um complexo tetramolecular tendo aseguinte fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
As interações entre os compostos acimamencionados são ilustradas na Figura 1.
Nas preparações de acordo com a invenção, a Alfaarbutina, o ácido ascórbico (IAA) e a olea europea contendooleuropeína e, opcionalmente, o polímero de ioneno, asconcentrações devem estar na mesma faixa do complexo e formar umaúnica molécula que atua não somente inibindo a atividadeenzimática da tirosinase, mas, ao mesmo tempo, demonstra uma açãoascendente pela inibição de todos os mecanismos de cascata queinduzem a liberação de ETl e outros sinais estimulantes daformação de TNFa, sendo este último um dos agentes diretamenteenvolvido na hiperpigmentação paradoxal.
A oleuropeína, o tirosol e o hidroxitirosol,sendo esses dois últimos também encontrados no extrato de oleaeuropea, induzem uma ação direta sobre a citocinas ILla e TNFaenvolvidas na hiperpigmentação paradoxal, e fazem a mediaçãodestes sinais intracelulares gerados pela ET dentro de melanócitos(incluindo a expressão de ETbR mRNA) . Embora aqui não sejaimportante a explicação do mecanismo de ação dos complexos acimamencionados, uma diferente forma de ação poderia ser suposta: umaligação entre átomos de H da TNF alfa pode ser formada uma vez queo complexo molecular se parece tridimensionalmente com aconfiguração tridimensional da TNFa, ou os complexos podem seligar aos receptores de TNF alfa dos ceratinócitos e outrascélulas cutâneas (Figuras 3, 4). As formulações compreendendo oscomplexos de acordo com a invenção têm ação tanto intracelularcomo extracelular. O complexo se deslocará na célula por processosde pinocitose ou endocitose, uma vez que as formulações de acordocom a invenção têm um pH entre 3,0 e 5,5 e mais precisamente entre3,7 e 4,4; essa diferença de pH entre o ambiente intracelular e oambiente extracelular permite que a substância passe do ambienteextracelular para o intracelular por pinocitose ou endocitose. Osnovos complexos devem ter uma ação direta sobre os estímulos àprodução de TNFa. Os referidos complexos feitos de compostosnaturais permitiriam a inibição da produção excessiva de melaninasem efeitos citotóxicos por meio da inibição de tirosinase e, alémdisso, destruiria a produção de TNFa seletivamente ou seus efeitoscolaterais ao nível cutâneo e/ou na exacerbação de doenças queenvolvem a TNFa sem afetar a resposta imune do organismo normal,ao passo que não atuaria sobre a expressão do gene que induz aprodução da enzima tirosinase. Novos complexos permitem que a peleapresente uma cor uniforme reequilibrando e tornando uniforme adistribuição de melanina ao nível epidérmico, atuando ainda noreparo da lesão celular de DNA após a exposição a radiaçõesactínicas. Uma vez que a síntese de melanina pode ser estimuladapela TNFa, a ação dos complexos objetos da presente invençãoregularia seletivamente a expressão nos diferentes níveis acimamencionados sem alterar a resposta imune. 0 possível mecanismo deação dos complexos de acordo com a presente invenção pode serconfirmado pela observação de sua estrutura de suraminasemelhante. Na verdade, foi confirmado que a suramina tem umefeito inibidor sobre os receptores da TNF alfa (Biochem Pharmacol1999 sept. 1;58 (5): 851-9, "Inhibition of tumor necrosis factoralpha/alpha receptor binding by structural analogues of suramin"di Mancini F et al.). Observando-se a molécula de suramina, elalembra a estrutura dos complexos de acordo com a presente invençãodevido aos quatro anéis, de modo que, enquanto o quarto anel dasuramina é benzênico, na molécula de acordo com a presenteinvenção ele é representado pelo anel lactônico da vitamina C;além disso, as duas moléculas apresentam certa semelhançatridimensional mesmo que a suramina, constituída pela mesmamolécula tanto na forma dextrógira quanto na levógira, sendo maior(vide a Figura 2). Provavelmente no interior da célula, o complexomolecular objeto da presente invenção exerce uma ação dedescoloração por uma ação direta sobre a tirosinase, reduzindoassim os efeitos da TNFa e reparando as lesões mitocondriais doDNA. Enquanto isso, a ação da suramina é mais antiinflamatória quea direcionada ao reparo do DNA. Além disso, a suramina é utilizadacomo antiblástico e em quimioterapia; portanto, seus efeitoscolaterais são relevantes (Câncer. 1999 Nov 1;86(9):1733-41.
Combining suramina and a chimeric toxin directed to basicfibroblast growth factor receptors increases therapeutic efficacyagainst human melanoma in an animal model. Davol PA, Garza S,Frackelton AR Jr.) (Anat Embryol (Berl). 2003 Feb; 206 Teratogeniceffects of suramin on the chick embryo. Manner J, Seidl W,Heinicke F, Hesse H).
O complexo de acordo com a presente invençãodemonstrou uma ação nunca antes vista. Na verdade, ele promove asíntese de colágeno, repara as lesões celulares, estabiliza ereforça a ação de todas as substâncias utilizada na área médica,dermatológica e cosmética, permite a penetração das substâncias emforma de complexo, intensifica suas características positivas,reforça a eficácia terapêutica e cosmética. 0 complexo molecularde acordo com a presente invenção teria uma açãointracitoplasmática (também atuando sobre a biossíntese protéicae, simultaneamente, tem ação no interior da mitocôndria celular eno núcleo, estabilizando o DNA e intensificando a resistência doDNA a sinais nociceptivos e, se o DNA já estiver danificado,estimularia o rápido reparo ou apoptose).
Portanto, é um objetivo da presente invenção umprocesso para a preparação de um complexo molecular compreendendoácido ascórbico ou seu derivado, oleuropeína ou seu derivado earbutina ou seu derivado compreendendo as seguintes etapas:
a) solubilização em água de uma quantidadeadequada de ácido ascórbico ou seu derivado, a uma temperaturaentre 40 e 50 C°; b) adição de uma quantidade igual de oleuropeínaou seu derivado ao ácido ascórbico ou seu derivado e então alfa oubeta arbutina ou seu derivado misturando-se até que uma soluçãotransparente seja obtida. 0 complexo molecular pode aindacompreender um polímero de ioneno. Portanto, o processo depreparação do complexo pode compreender a etapa adicional c) ondeo polímero de ioneno, em uma concentração variando de 0,01 a 20%,é adicionado. A solução pode ser preparada com um agitador-aquecedor e por um homogeneizador até 4.500 rotações, uma vez queisto ajuda na total homogeneização do produto e a formação docomplexo tri- ou tetramolecular. Durante a reação entre oscomponentes do complexo, pode-se observar a formação de água. Aoleuropeína pode ser adicionada utilizando um extrato de oleaeuropea, preferencialmente, um extrato aquoso. O ácido ascórbicopode ser ácido L-ascórbico, ao passo que os derivados de ácidoascórbico podem ser ésteres de ácido ascórbico com ácidos graxos,por exemplo, palmitato de ascorbila e seus sais. Os polímeros deioneno podem ter a fórmula geral (III):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-] "2Z" (III)
onde χ e y são números inteiros compreendidosentre 1 e 10, preferencialmente entre 2 e 5, ao passo que Z é umhaleto, por exemplo, Br ou Cl. 0 polímero de ioneno pode serobtido pela reação de 1,4-diclorobutano com tetrametilenodiamina.
Além disso, os polímeros de ioneno podem ser selecionados dentreaqueles obtidos pela reação de 1,4-diclorobutano com dihaletos depoli(oxietileno(dimetilimino)-etileno(dimetilimino)etileno),dihaletos de poli(2-hidroxietileno-dimetiliminio-2-hidroxipropileno dimetilimino metileno), dihaletos depoli[{alquil-(3-amoniopropil)imino}trimetileno], haletos de poli-[dialquil-imino)etileno] ou com haletos de poli-[(hidroxi-dialquil-imino)etileno.
Os percentuais em peso do complexo molecular queforma os componentes ácido ascórbico ou seus derivados,oleuropeína ou seus derivados e arbutina ou seus derivados,polímero de ioneno, variam cada um, independentemente, de 0,01 a35%, preferencialmente de 0,5% a 20%, mais preferencialmente de 1%a 12%.
É um objetivo da presente invenção um complexomolecular compreendendo ácido ascórbico, por exemplo, ácido L-ascórbico ou seu derivado, oleuropeína ou seu derivado, alfa oubeta arbutina ou seu derivado obteníveis pelo processo acimadefinido. O derivado de ácido ascórbico pode ser um éster de ácidoascórbico com ácidos graxos, por exemplo, palmitato de ascorbilaou seus sais.
O complexo molecular pode ainda compreenderpolímero de ioneno. Este último pode ter a fórmula geral (III):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)a-(CH2)y-] -2Z- (IH)
onde χ e y são números inteiros compreendidosentre 1 e 10, preferencialmente entre 2 e 5, ao passo que Z é umhaleto, por exemplo, Br ou Cl. Particularmente, o polímero deioneno pode ser obtido pela reação de 1,4-diclorobutano comtetrametilenodiamina. Exemplos de polímeros de ioneno são aquelesobtidos pela reação de 1,4-diclorobutano com dihaletos depoli(oxietileno(dimetilimino)-etileno(dimetilimino) etileno) ,dihaletos de poli(2-hidroxietileno-dimetiliminio-2-hidroxipropileno dimetilimino metileno), dihaletos depoli[{alquil-(3-amoniopropil)imino}trimetileno] haletos de poli-[dialquilimino)etileno] ou com haletos de poli-[(hidroxi-dialquilimino)etileno. 0 polímero de ioneno é um importanteprincípio ativo devido às suas propriedades na área médica, sendoaqui utilizado como agente antienvelhecimento uma vez que, emassociação com os outros compostos, forma novos complexos nuncaantes utilizados nas áreas médica, farmacêutica e cosmética.
Os percentuais em peso do complexo molecular queforma os componentes ácido ascórbico ou seu derivado, oleuropeínaou seu derivado e arbutina ou seu derivado, polímero de ionenovariam entre 0,01 e 35%, preferencialmente entre 0,5% e 20%, maispreferencialmente entre 1% e 12%, ao passo que o polímero deioneno varia entre 0,01% e 20%.
A oleuropeína do complexo pode ser providautilizando-se um extrato de olea europea, preferencialmente umextrato aquoso.
O complexo molecular de acordo com a invençãopode ser vantajosamente utilizado na área médica.
É outro objetivo da presente invenção umacomposição compreendendo um complexo molecular conforme acimadefinido como princípio ativo com um ou mais adjuvantes e/ouexcipientes farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis. Acomposição pode compreender ainda hormônios, por exemplo,melatonina.
A composição de acordo com a invenção podecompreender ainda tirosol e hidroxitirosol. Além disso, acomposição pode compreender vitamina A e/ou vitamina E (alfatocoferol), preferencialmente em sua forma de acetato, porexemplo, a uma concentração entre 0,01% e 20%, preferencialmenteentre 2% e 7%.
A composição de acordo com a invenção podecompreender ainda Aloe e/ou Opunzia e derivados destas. Alémdisso, a composição pode compreender substâncias descolorantes,por exemplo, ácido cógico, ácido azeláico, extratos de liquoriceou pode conter adenosina trifosfato ou nicotinamida comosubstâncias que fornecem energia celular prontamente utilizável(ADP ou ATP ou NADH) . A composição pode compreender ainda um oumais compostos selecionados do grupo consistindo em ácidosglicólico, láctico, fumárico, tartárico, L-aspártico, glucônico,fítico, e ácidos trans e cis-retinóico, por exemplo, a umaconcentração entre 0,5% e 20%, enquanto os ácidos trans e cis-retinóico estão presentes a uma concentração entre 0,01% e 5%.Particularmente, o ácido fítico confere coloração vermelha aocreme.
Além disso, a composição de acordo com a presenteinvenção pode compreender um ou mais emolientes, agentes de fluxo,emulsificantes, preservativos, agentes tensoativos, fungicidas.Por exemplo, os emolientes são ésteres cetílicos a umaconcentração entre 0,1% e 10%, preferencialmente de 5% a 9%, osagentes de fluxo são selecionados a partir de álcool estearílico auma concentração entre 0,1% e 15%, preferencialmente de 5% a 12%,ou álcool cheryl a uma concentração entre 5% e 12%, osemulsificantes são selecionados a partir de álcool cetílico a umaconcentração entre 0,1% e 6%, preferencialmente de 2% a 5%,glicerina a uma concentração entre 0,1% e 20%, preferencialmentede 2% a 20%, lauril sulfato de sódio de 0,1% a 1,5%,preferencialmente de 0,5% a 1,0%.
Os ésteres cetílicos são de origem sintética e emqualquer caso não são distinguíveis de ceras derivadas despermaceti natural em termos de composição e propriedadesquímicas. Os referidos ésteres consistem em uma mistura de ésteresde ácidos graxos contendo entre 14 e 18 átomos de carbono comálcoois e podem ser incluídos nas formulações como emolientes ou"agentes de amolecimento". 0 éster cetílico, o álcool estearílico,o álcool cetílico e a glicerina formam um creme hidratante básicoque promove a aplicação sobre a pele com efeitos positivos. Ostrês componentes a seguir demonstraram melhorar a estabilidade dasformulações de acordo com a invenção.
Água deionizada ou destilada pode estar presentenas formulações de acordo com a presente invenção como veículoinerte atuando como diluente e ao mesmo tempo tendo propriedadesumectantes.
O preservativo a ser utilizado pode sermetilparabeno a uma concentração entre 0,1% e 0,4%,preferencialmente entre 0,05% e 0,3%. Os agentes tensoativos podemestar presentes a uma concentração entre 0,01% e 0,15%,preferencialmente entre 0,05% e 0,12%. 0 fungicida pode serpropilparabeno a uma concentração entre 0,01% e 0,1%,preferencialmente entre 0,02% e 0,05%.
A composição de acordo com a invenção pode serpreparada na forma de soro, solução, gel, emulsões, cremes, spray,comprimidos, cápsula, supositório, materiais médicos, por exemplo,gazes, bandagens, gesso, barras de silício, frascos parainfiltração intravenosa, intramuscular, hipo- ou intradérmica.
De acordo com uma configuração preferida dapresente invenção, a composição compreende entre 0,01% e 20% empeso de cada componente, a saber, polímero de ioneno, oleaeuropea, arbutina, ácido L-ascórbico; entre 0,5% e 20% em peso deum ácido selecionado do grupo consistindo em ácido cógico,azeláico, glicólico, láctico, fumárico, tartárico, L-aspártico,glucônico; entre 0,01% e 5% em peso de ácido trans-cis retinóico(vitamina A); entre 0,5% e 10% em peso de acetato de vitamina E;entre 0,1% e 10% em peso de qualquer vitamina natural ousintética; com um ou mais adjuvantes e/ou excipientesfarmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis. Outra configuraçãopreferida da presente invenção consiste em 2,1% de polímero deioneno, 5% de alfa arbutina, 5% de ácido ascórbico (LAA) , 5% deolea europea, 0,08% de ácido cis-retinóico (vitamina A), 0,5% deacetato de vitamina E, 4,2% de ácido cógico, 8,4% de éstercetílico, 4% de álcool cetílico, 10% de glicerina, 0,2% demetilparabeno, 0,02% de propilparabeno, 0,1% de agente tensoativocatiônico Quaternium/15, 2,5% de lauril sulfato de sódio, águadeionizada até 100%. Outra configuração preferida da presenteinvenção consiste em uma composição de um creme descolorante quepode ser útil no reparo de lesões de DNA ou em precancerose,consistindo em um complexo trimolecular com 12% de alfa arbutina,ácido L-ascórbico e olea europea, compreendendo 34 a 50% de água,0,2 a 4% de goma xantana, 0,4 a 1% de EDTA, 5 a 20% de glicerina,2 a 10% de Transcutol, 1,0% de Amigdalol, 3 a 8% de Macadamia, 3 a10% de miristato de isopropila, 1 a 6% de Cetylic 3M, 3 a 10% deFattilan, 0,05 a 2% de BHT, 0,4 a 2% de UBF, 0,1 a 3% deDimeticon, 0,05 a 1% de Opuntia, 12% de arbutina, 12% de olea, 12%de ácido L-ascórbico, entre 1,0% e 20,0% de hidrato de sódio, 0,4a 4% de sementes de grapefruit [toranja] .
As composições conforme acima definidas pode servantajosamente utilizadas nas áreas médica, farmacêutica ecosmética.Outro aspecto da presente invenção refere-se aouso do complexo molecular conforme acima definido e composiçõesconforme acima definidas para tratamento cosmético ou médico,dependendo das concentrações empregadas, por exemplo, da pele e deaspecto estético, por exemplo, contra o envelhecimento da pele,rufas, melasma, para o tratamento de hiperpigmentação cutânea eprecancerose, incluindo a ceratose actínica.
Outro objetivo da presente invenção é o uso decomplexo molecular e das composições de acordo com a invenção paraa preparação de um medicamento para o tratamento tópico de doençasda pele, mucosa e serosa, também com colágeno de qualquer origemvegetal ou animal ou cola de fibrina, para o tratamentoantiinflamatório, tratamento de ceratose actínica, tratamento dafase de cicatrização de ferimentos e para a prevenção dehiperpigmentações pós-inflamatórias, tratamento de dores epossivelmente em associação com melatonina, para o tratamento deulceras cutâneas decorrentes do diabetes e de lesões cutâneasagudas ou crônicas, tratamento de lesões da mucosa oral, prevençãoe tratamento de tumores de pele, tratamento da psoríase,tratamento de foliculite.
A presente invenção será agora descrita, parafins ilustrativos e não limitativos, de acordo com suasconfigurações preferidas, com referência em particular às figurasdos desenhos e exemplos anexados, onde:
A Figura 1 mostra as interações entre asmoléculas do complexo tetramolecular ácido ascórbico, arbutina,oleuropeína e polímero de ioneno.
A Figura 2 mostra a fórmula do complexotetramolecular de acordo com a invenção e a comparação comsuramina.
A Figura 3 mostra a estrutura tridimensional docomplexo trimolecular.
A Figura 4 mostra a ligação entre o receptor deTNF alfa e o complexo trimolecular.
A Figura 5 mostra os resultados de 9 meses detratamento da hiperpigmentação cutânea e ceratose actínica com umacomposição de acordo com a invenção.
A Figura 6 mostra o processo de recuperação deuma lesão decorrente do diabetes utilizando a composição de acordocom a invenção.
A Figura 7 mostra a ação descolorante sobre apele utilizando a composição de acordo com a invenção após 6semanas de tratamento.
A Figura 8 mostra os resultados do tratamento deuma queimadura na face com uma composição de acordo com ainvenção.
A Figura 9 mostra os resultados do tratamento defoliculite de face com uma composição de acordo com a invenção.
A Figura 10 mostra os resultados do tratamento dequelóides e descoloração torácicas com uma composição de acordocom a invenção.
EXEMPLO 1: Composição de acordo com a invenção.
Creme descolorante contendo um complexotrimolecular com 12% de alfa arbutina, ácido L-ascórbico e oleaeuropea contendo:
34,0% de água,0,2% de goma xantana,0,04% de EDTA,5,0% de glicerina,5% de Transcutol,1,0% de Amigdalol,
3,0% de Macadamia,3,0% de miristato de isopropila,3,0% de Cetylic 3M,6,41% de Fattilan,0,5% de BHT,
0,4% de UBF,1,0% de dimeticona,0,05% de Opuntia,12,0% de arbutina,12,0% de olea,
12,0% de ácido L-ascórbico,1,0% de hidrato de sódio,0,4% de sementes de grapefruit [toranja].
A preparação da composição compreende asseguintes etapas:
1) PRIMEIRA FASE: Arbutina, olea e vitamina Cforam dissolvidas em água a uma temperatura de 40/50°C,homogeneizadas e subseqüentemente solubilizadas até a purificaçãoda solução.
2) SEGUNDA FASE: Goma xantana, glicerina,transcutol e EDTA tetrassódico foram solubilizados em água a umatemperatura de 70°C.
3) TERCEIRA FASE: Amigdalol, macadamia, miristatode isopropila, Cetylic 3M, Fattilan, dimeticona, BHT foramsolubilizados parcialmente até uma temperatura de 80°C.
4) QUARTA FASE: A segunda e terceira fases forammisturadas por homogeneização a 3.500 rotações e totalmentehomogeneizadas.
5) QUINTA FASE: A fase N5 1, ou seja, o complexotetramolecular e a vitamina E, foi adicionada à composição quandoa temperatura atingiu 50°C. A seguir, o pH foi medido e,opcionalmente, hidreto de sódio e sementes de grapefruit [toranja]foram adicionados. Assim, uma composição cremosa em forma de altaabsorção foi obtida.
EXEMPLO 2: O tratamento de hiperpigmentaçãocutânea utilizando a composição de acordo com o Exemplo 1 (cremecontendo alfa arbutina a 12%).
Mulher (Ν. B.) de 53 anos de idade comprecancerose difusa e possível xerodermia pigmentosa. A composiçãofoi administrada diariamente, duas vezes ao dia, e a paciente foiorientada a espalhar o creme uniformemente e duplicar a aplicaçãoem manchas ou precancerose; o tratamento tópico foi realizado emassociação com duas passagens de laser vascular uma a três mesesdepois do outro para tratamento de teleangiectasia cutânea emlocais peri-lesão. Após 9 meses desde o início do tratamento, osresultados demonstram a poderosa ação descolorante e o principalefeito sobre a precancerose cutânea. A cicatriz de um procedimentocirúrgico anterior quase desapareceu devido à ação de estímulo decolágeno do produto objeto da invenção. Foi ainda maior a açãosobre a precancerose e ceratose actínica que irão desaparecer apósesse tratamento tópico isoladamente.A Figura 5 mostra como após 9 meses de tratamentouma cor uniforme da pele foi obtida sem hiperpigmentação paradoxalou desencadeamento de processo inflamatório devido à superdosagem.
EXEMPLO 3: Tratamento de uma ferida decorrente dodiabetes utilizando a composição do Exemplo 1.
Um paciente de 65 anos de idade acometido por umaferida decorrente do diabetes foi tratado por mais de 9 meses comoutros produtos em vários centros médicos. O tratamento começa coma aplicação tópica do creme objeto do presente pedido de patente,uma vez ao dia, em associação com melatonina e vitamina C sérica ecuretagem cirúrgica das feridas.
A Figura 6 mostra o processo de recuperação deuma ferida decorrente do diabetes após dois meses de tratamento.
EXEMPLO 4: Tratamento de quelóide e descoloraçãoda pele utilizando a composição do Exemplo 1.
Paciente negro de 35 anos de idade com quelóidesno tórax causados por uma queimadura anterior acidental na idadepediátrica; esses quelóides se apresentaram como neoformaçãosólida, anelástico, duro ao toque, imóvel, fixado no planosubcutâneo. 0 paciente foi tratado diariamente com uma dose de 1 gcom o novo creme objeto do presente pedido de patente aplicadoduas vezes ao dia. 0 paciente duplicou a aplicação nas regiõesmais escuras da pele.
O creme foi aplicado também nos quelóides dotórax duas vezes ao dia.
Após 7 semanas, não somente a descoloração dapele foi observada, mas também mais quelóides ficaram mais macios.
Isso é observado principalmente ao toque e ao se realizar amanobra utilizando os dedos (Figuras 7 e 10)
O creme foi espalhado uniformemente em toda aface e duplicado sobre as manchas. Foi também observada a totaldescoloração da região do tórax.
EXEMPLO 5: Tratamento de queimadura de faceutilizando a composição do Exemplo 1
Paciente de 39 anos de idade com melasma apósprolongada exposição ao sol apresenta queimadura superficial desegundo grau. A paciente foi tratada com aplicações tópicas docreme objeto do presente pedido de patente em associação commelatonina. Nenhum antiinflamatório ou esteróide ou qualquer outrotipo de agente de reepitelização foi empregado, uma vez que opróprio produto já é ativo. Após sete dias de tratamento, opaciente não desenvolveu nenhum tipo de hiperpigmentação pós-inflamatória. Em vez disso, um extenso melasma de face foinotavelmente reduzido. A aplicação foi realizada da seguintemaneira: creme contendo o complexo tetramolecular objeto dapresente invenção uma vez pela manhã, duplicado sobre as manchas.
O paciente realizou as aplicações tópicas do creme contendomelatonina à noite. A Figura 8 mostra a descoloração e areepitelização após 4 semanas. Deve ser destacado que nenhumtratamento tópico com esteróide foi realizado para demonstrar aação antiinflamatória da melatonina associada a esse complexotrimolecular.
Notavelmente, a nova molécula espalhada sobre aface duas vezes ao dia não somente tratou o melasma e aqueimadura, mas também evitou a hiperpigmentação pós-inflamatóriaque certamente ocorreria em um paciente acometido pelo melasma.Além disso, a hiperpigmentação pós-inflamatória foi parcialmentecausada pela TNF alfa, sendo essa outra evidência dos efeitosbenéficos da nova molécula.
EXEMPLO 6: Tratamento da foliculite de faceutilizando a composição do Exemplo 1
Paciente de 35 anos de idade acometido porfoliculite de face difundida próxima da região da barba. Além dahiperpigmentação difusa próxima da barba, a região da testa eperiocular foi observada. 0 paciente realizou o tratamento uma vezao dia espalhando uniformemente o creme contendo o complexo objetodo presente pedido de patente uma vez ao dia em uma quantidade de1/2 g, duplicando a aplicação sobre as manchas e a foliculite.Observou-se que após quatro semanas a foliculite foi dissolvida ea pele adquiriu uma cor uniforme, apresentando também melhora davascularização e compactação causadas pelo estímulo de colágeno(Figura 9) .
Claims (47)
1. Processo para a preparação de um complexomolecular compreendendo ácido ascórbico ou seu derivado,oleuropeína ou seu derivado e arbutina ou seu derivado,caracterizado por compreender as seguintes etapas: a)solubilização em água de uma quantidade adequada de ácidoascórbico ou seu derivado, a uma temperatura entre 40 e 50°C; b)adição de uma quantidade igual de oleuropeína ou seu derivado aoácido ascórbico ou seu derivado e subseqüentemente arbutina ou seuderivado misturando-se até que uma solução transparente sejaobtida.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,para a preparação de um complexo molecular caracterizado porcompreender ainda um polímero de ioneno, compreendendo uma etapaadicional c) onde um polímero de ioneno, em uma concentraçãovariando de 0,01 a 20%, é adicionado, e, em particular, onde aoleuropeína é adicionada utilizando-se um extrato de olea europea,e, em particular, onde o extrato de olea europea é um extratoaquoso.
3. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o ácidoascórbico é ácido L-ascórbico.
4. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que osderivados de ácido ascórbico são ésteres de ácido ascórbico comácidos graxos e seus sais, e, em particular, onde o éster de ácidoascórbico com ácido graxo é palmitato de ascorbila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que aarbutina é alfa ou beta arbutina.
6. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ospolímeros de ioneno têm a fórmula geral (III) :[-N(CH3)2-(CH2) [chi]-N(CH3)2-(CH2)y-] -2Z- (III),onde χ e y são números inteiros entre 1 e 10, preferencialmenteentre 2 e 5, ao passo que Z é um haleto, e, em particular, onde Zé Br ou Cl.
7. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opolímero de ioneno é obtido pela reação de 1,4-diclorobutano comtetrametilenodiamina.
8. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ospolímeros de ioneno são selecionados dentre aqueles obtidos pelareação de 1,4-diclorobutano com dihaletos depoli(oxietileno(dimetilimino)-etileno(dimetilimino)etileno),dihaletos de poli(2-hidroxietileno-dimetiliminio-2-hidroxipropileno dimetilimino metileno), dihaletos depoli[{alquil-(3-amoniopropil)imino}trimetileno], haletos de poli-[dialquil-imino)etileno] ou com haletos de poli-[(hidroxi-dialquil-imino)etileno.
9. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ospercentuais em peso do complexo molecular que forma os componentesácido ascórbico ou seu derivado, oleuropeína ou seu derivado earbutina ou seu derivado variam entre 0,01 e 35%, e, emparticular, onde os percentuais em peso dos referidos componentesvariam entre 0,5% e 20%, e, em particular, onde percentuais empeso dos referidos componentes variam entre 1% e 12%.
10. Complexo molecular, caracterizado porcompreender ácido ascórbico ou seu derivado, oleuropeína ou seuderivado, alfa ou beta arbutina ou seu derivado obteníveis peloprocesso definido de acordo com as reivindicações 1 a 9.
11. Complexo molecular, de acordo com areivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o ácido ascórbicoé ácido L-ascórbico.
12. Complexo molecular, de acordo com areivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o derivado deácido ascórbico é um éster de ácido ascórbico com ácidos graxos ouseu sal, e, em particular, onde o éster de ácido ascórbico comácido graxo é palmitato de ascorbila.
13. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 12, caracterizado pelo fato de quea arbutina é alfa ou beta arbutina.
14. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 13, caracterizado por compreenderainda polímero de ioneno, e, em particular, onde o polímero deioneno tem a fórmula geral (III): [-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]2Ζ" (III), onde χ e y são números inteiros entre 1 e 10,preferencialmente entre 2 e 5, ao passo que Z é um haleto, e, emparticular, onde Z é Br ou Cl.
15. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 14, caracterizado pelo fato de queo polímero de ioneno é obtido pela reação de 1,4-diclorobutano comtetrametilenodiamina.
16. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 14, caracterizado pelo fato de queo polímero de ioneno é selecionado dentre aqueles obtidos pelareação de 1,4-diclorobutano com dihaletos depoli(oxietileno(dimetilimino)-etileno(dimetilimino)etileno),dihaletos de poli(2-hidroxietileno-dimetiliminio-2-hidroxipropileno dimetilimino metileno), dihaletos depoli[{alquil-(3-amoniopropil)iminojtrimetileno], haletos de poli-[dialquilimino)etileno] ou com haletos de poli-[(hidroxi-dialquilimino)etileno.
17. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 16, caracterizado pelo fato de queos percentuais em peso dos componentes ácido ascórbico ou seuderivado, oleuropeína ou seu derivado e arbutina ou seu derivadoque formam o complexo molecular variam entre 0,01 e 35%.
18. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 16, caracterizado pelo fato de queos percentuais em peso dos referidos componentes variam, cada um,independentemente, entre 0,5% e 20%.
19. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 16, caracterizado pelo fato de queos percentuais em peso dos referidos componentes variam, cada um,independentemente, entre 1% e 12%.
20. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 19, caracterizado pelo fato de queo percentual em peso do polímero de ioneno varia entre 0,01% e 15%.
21. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 20, caracterizado pelo fato de quea oleuropeína é derivada do extrato de olea europea, e, emparticular, onde o extrato de olea europea é um extrato aquoso.
22. Complexo molecular, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 10 a 21, caracterizado por ser para usona área médica.
23. Composição compreendendo o complexo molecularconforme definido nas reivindicações de 10 a 21, caracterizada porser como princípio ativo com um ou mais adjuvantes e/ouexcipientes farmaceuticamente ativos ou cosmeticamente aceitáveis,e, em particular, compreendendo ainda hormônios.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que o hormônio é melatonina.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 23ou 24, caracterizada por compreender ainda tirosol ehidroxitirosol.
26. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 25, caracterizada por compreender aindavitamina A e/ou vitamine E, e, em particular, onde a vitamina Ae/ou a vitamina E estão presentes a uma concentração entre 0,01% e 20%.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que a vitamina A e/ou a vitamina Eestão presentes a uma concentração entre 2% e 7%.
28. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 27, caracterizada por compreender aindaAloe e/ou Opunzia.
29. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 28, caracterizada por compreender aindasubstâncias descolorantes, e, em particular, onde as substânciasdescolorantes são selecionadas do grupo consistindo em ácidocógico, ácido azeláico, extratos de liqaorice.
30. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 29, caracterizada por compreender aindaADP, ATP OU NADH.
31. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 30, caracterizada por compreender ainda umou mais compostos selecionados do grupo consistindo em ácidosglicólico, láctico, fumárico, tartárico, L-aspártico, glucônico,fítico, e ácidos trans e cis-retinóico, e, em particular, onde osreferidos um ou mais compostos estão presentes a uma concentraçãoentre 0,5% e 20%, enquanto o ácido retinóico está presente a umaconcentração entre 0,01% e 5%.
32. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 31, caracterizada por compreender ainda umou mais emolientes, agentes de fluxo, emulsificantes,preservativos, agentes tensoativos, fungicidas.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de que os emolientes são ésteres cetílicosa uma concentração entre 0,1% e 10%, e, em particular, onde osésteres cetílicos estão presentes a uma concentração entre 5% e 9%.
34. Composições, de acordo com a reivindicação 32, caracterizadas pelo fato de que os agentes de fluxo sãoselecionados a partir de álcool estearílico a uma concentraçãoentre 0,1% e 15%, álcool Cheryl a uma concentração entre 5% e 12%,e, em particular, onde o álcool estearílico está presente a umaconcentração entre 5% e 12%.
35. Composições, de acordo com a reivindicação-32, caracterizadas pelo fato de que os emulsif icantes sãoselecionados a partir de álcool cetílico a uma concentração entre-0,1% e 6%, glicerina entre 0,1% e 18%, lauril sulfato de sódio de-0,1% a 1,5%, e, em particular, onde o álcool cetílico estápresente a uma concentração entre 2% e 5%, ou, em particular, ondea glicerina está presente a uma concentração entre 2% e 20%, ou,em particular, onde o lauril sulfato de sódio está presente a umaconcentração entre 0,5% e 1,0%.
36. Composições, de acordo com a reivindicação-32, caracterizadas pelo fato de que o preservativo é metilparabenoa uma concentração entre 0,1% e 0,4%, e, em particular, onde ometilparabeno está presente a uma concentração entre 0,05% e 0,3%.
37. Composições, de acordo com a reivindicação-32, caracterizadas pelo fato de que os agentes tensoativos estãopresentes a uma concentração entre 0,01% e 0,15%, e, emparticular, onde os agentes tensoativos estão presentes a umaconcentração entre 0,05% e 0,12%.
38. Composições, de acordo com a reivindicação-32, caracterizadas pelo fato de que o fungicida é propilparabeno auma concentração entre 0,01% e 0,1%, e, em particular, onde opropilparabeno está presente a uma concentração entre 0,02% e 0,05%.
39. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada por ser na forma de soro,solução, spray, gel, emulsões, cremes, comprimidos, cápsula,supositório, materiais médicos, e, em particular, onde osmateriais médicos estão na forma de gazes, bandagens, gesso,barras de silício, frascos para infiltração intravenosa,intramuscular, hipo- ou intradérmica.
40. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 39, caracterizada por compreender entre 0,01% e 20% em peso de cada componente, a saber, polímero deioneno, olea europea, arbutina, ácido L-ascórbico; entre 1,5% e 10% em peso de um ácido selecionado do grupo consistindo em ácidocógico, azeláico, glicólico, láctico, fumárico, tartárico, L-aspártico, glucônico; entre 0,01% e 5% em peso de ácido trans-cisretinóico (vitamina A); entre 0,5% e 10% em peso de acetato devitamina E; entre 0,1% e 10% em peso de qualquer vitamina naturalou sintética; com um ou mais adjuvantes e/ou excipientesfarmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis.
41. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 40, caracterizada por consistir em 2,1% depolímero de ioneno, 5% de alfa arbutina, 5% de ácido ascórbico(LAA), 5% de olea europea, 0,08% de ácido cis-retinóico (vitaminaA), 0,5% de acetato de vitamina E, 4,2% de ácido cógico, 8,4% deéster cetílico, 4% de álcool cetílico, 10% de glicerina, 0,2% demetilparabeno, 0,02% de propilparabeno, 0,1% de agente tensoativocatiônico Quaternium/15, 2,5% de lauril sulfato de sódio, águadeionizada até 100%.
42. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 40, caracterizada por consistir em 34 a 50%de água, 0,2 a 4% de goma xantana, 0,4 a 1% de EDTA, 5 a 20% deglicerina, 2 a 10% de Transcutol, 1,0% de Amigdalol, 3 a 8% deMacadamia, 3 a 10% de miristato de isopropila, 1 a 6% de Cetylic3M, 3 a 10% de Fattilan, 0,05 a 2% de BHT, 0,4 a 2% de UBF, 0,1 a 3% de Dimeticon, 0,05 a 1% de Opuntia, 12% de arbutina, 12% deolea, 12% de ácido L-ascórbico, entre 1,0% e 20,0% de hidrato desódio, 0,4 a 4% de sementes de grapefruit [toranja].
43. Composição, de acordo com as reivindicaçõesde 23 a 42, caracterizada por ser para uso na área médica.
44. Uso do complexo molecular, de acordo com asreivindicações de 10 a 21, e das composições de acordo com asreivindicações de 23 a 43, caracterizado pelo fato de ser para otratamento cosmético e estético da pele.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento contra oenvelhecimento da pele e rugas.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado por s*r para o tratamento da hiperpigmentaçãocutânea.
47. Uso do complexo molecular, de acordo com asreivindicações 10 a 21, e das composições, de acordo com asreivindicações de 23 a 43, caracterizado por ser para a preparaçãode um medicamento para o tratamento da hiperpigmentação cutânea,ou para a preparação de um medicamento para o tratamento da pré-cancerose ou como quimioterápico, ou para a preparação de ummedicamento para o tratamento tópico de doenças da pele, mucosa eserosa, também com colágeno de qualquer origem vegetal ou animalou cola de fibrina, ou para a preparação de um medicamento paratratamento antiinflamatório, ou para a preparação de ummedicamento para o tratamento da ceratose actínica, ou para apreparação de um medicamento para o tratamento de ferimentos, oupara a preparação de um medicamento para o tratamento de feridas,ou para a preparação de um medicamento para o tratamento deulceras cutâneas decorrentes do diabetes e de lesões cutâneasagudas ou crônicas, ou para a preparação de um medicamento para otratamento de lesões da mucosa oral, ou para a preparação de ummedicamento para a prevenção e tratamento de tumores de pele, oupara a preparação de um medicamento para o tratamento da psoríase,ou para a preparação de um medicamento para o tratamento defoliculite, e qualquer outra lesão dermatológica, incluindo aauto-imunidade.
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