BRPI0616755A2 - compostos de carboxiamina e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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Marcus Rolf Dobler
Jonathan E Grob
Anup Patnaik
Branko Radetich
Michael Shultz
Yanyi Zhu
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS DE CARBOXIAMINA E MéTODOS DE USO DOS MESMOS. A invenção refere-se ao uso de compostos de carboxiamina e sais dos mesmos no tratamento de doenças dependentes de HDAC e à fabricação de preparações farmacêuticas para o tratamento das referidas doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE CARBOXIAMINA E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".
CAMPO DE USQ
A presente invenção refere-se às composições de carboxiamina.
A invenção também fornece métodos de uso para modulação da atividadede uma histona desacetilase.
ANTECEDENTES
A acetilação reversível de histonas é um regulador principal deexpressão de gene que age alterando a acessibilidade de fatores de trans-crição ao DNA. Em células normais, histona desacetilase ("HDAC") e histonaacetiltransferase juntas controlam o nível de acetilação de histonas para re-gular regiões ativas e inativas de um cromossomo. A acetilação de resíduosde Iisina de proteínas de histona induz mudanças conformacionais por de-sestabilização de nucleossomos e permitindo que fatores de transcrição a-cessem às seqüências de reconhecimento no DNA. A desacetilação de his-tonas por atividade de uma ou mais HDACs sela o empacotamento cromos-sômico, levando à repressão da transcrição. A inibição de HDAC resulta noacúmulo de histonas hiperacetiladas, o que resulta em uma variedade derespostas celulares.
Inibidores de HDAC foram estudados quanto seus efeitos tera-pêuticos sobre as células de câncer e em outras doenças proliferativas. Porexemplo, ácido butírico e seus derivados, incluindo fenilbutirato de sódio,foram relatados induzirem apoptose in vitro em linhagens de célula de carci-noma de cólon humano, leucemia e retinoblastoma. Entretanto, ácido butíri-co e seus derivados não são agentes farmacológicos úteis porque eles ten-dem ser metabolizados rapidamente e têm uma meia-vida muito curta in vi-vo. Outros inibidores de HDAC que foram amplamente estudados quantosuas atividades antiproliferativas são tricostatina A e trapoxina. TricostatinaA é um antifúngico e antibiótico e é um inibidor reversível de HDAC de ma-mífero. Trapoxina é um tetrapeptídeo cíclico, que é um inibidor irreversívelde HDAC de mamífero. Embora tricostatina e trapoxina tenham sido estuda-das quanto suas atividades anticâncer, a instabilidade in vivo dos compostostorna-os menos adequados como fármacos anticâncer. Talidomida foi recen-temente relatada alvejar HDAC, porém talidomida tem efeitos pleiotrópicos eé um imunomodulador com múltiplos efeitos colaterais incluindo teratogeni-cidade.
Certos inibidores de HDAC são compostos contendo um grupohidroxamato, isto é, um átomo de nitrogênio ligado a um grupo hidroxila e aum grupo carbonila. HDAC é uma metalo-enzima na qual o sítio ativo incluiuma cavidade em forma de bolsa com uma molécula de zinco. Grupos hi-droxamatos interagem com íons de metal tais como zinco em sítios ativos deenzimas para quebrar a funcionalidade da enzima. Entretanto, um hidroxa-mato reage em geral com muitos íons de metal diferentes. Portanto, umcomposto terapêutico contendo um hidroxamato freqüentemente tem efeitoscolaterais indesejáveis devido à falta de especificidade. Aqui permaneceuma necessidade para um composto ativo que é adequado para tratamentode doenças proliferativas, incluindo tumores cancerosos, que é estável, al-tamente eficaz, e específico com poucos efeitos colaterais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece em certas modalidades, compostoseficazes que são úteis como agentes farmacêuticos. Em geral, um compostoda presente invenção é mostrado na fórmula I:
na qual:
R1 pode ser H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma CrC6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma CrC6R7 alquila de cadeia linearou ramificada ou alquenila, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;
X é um selecionado de uma C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalque-nila, arila, C3-C6 heterocicloalquila, C3-C6 heteroarila, e um poli-heterociclo,qualquer um dos quais pode ser também heterossubstítuído, em que exem-plos especificos de poli-heterociclos podem ser selecionados de
<formula>formula see original document page 4</formula>
R4 está presente em η ocorrências, η é um número inteiro de 0 a-4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, al-quila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alquilarila, alquilarila hete-rossubstituída, alcóxi inferior, C3-Ce cicloalquila, arila, C3-C6 heterocicloalqui-la, C3-C6 heteroarila, N-(R13)2, S-R13, O-Ri3, ou um anel de poliheterociclo denão arila e arila misto (tal como, por exemplo, benzidrila ou 9H-fluorenila),qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R4 está presente em ρ ocorrências, ρ é um número inteiro de 0 a-4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, O,halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada ou alquila infe-rior heterossubstituída;
R6 é H ou uma alquila inferior linear ou ramificada;
R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R8 é selecionado de um ou mais de H, halo, alquila inferior, al-quila inferior heterossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 ci-cloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalqui-la, heteroarilalquila, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi; qualquer um dosquais pode ser também substituído por R9;
R9 é selecionado de um ou mais de H, halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior;Rio e Rn são selecionados de H, O, halo, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, e alcóxi inferior; e
R12 está presente em q ocorrências em que q é um número intei-ro de 0 a 4, e Ri2 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, e alcóxi infe-rior; e
Ri3 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-Ci0 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outra modalidade, um composto da presente invenção temfórmula II:
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual:
Ri pode ser H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma CrC6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma CrC6R7 alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;
R4 é selecionado de C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterocicloal-quila, C3-C6 heteroarila, ou um anel de poliheterociclo de não arila e arilamisto, qualquer um dos quais pode ser também substituído por R7;
R5 está presente em ρ ocorrências, ρ é um número inteiro de O a-3, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, O,halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada ou alquila infe-rior heterossubstituída;
R6 é H ou uma alquila inferior linear ou ramificada;R7 é selecionado de H, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 heterocicloal-quila, C3-Ci0 arila, C3-Ci0 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R8 é selecionado de H, halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0heterocicloalquila, C3-Ci0 arila, C3-Ci0 heteroarila, arilalquila, heteroarilalqui-la, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi, N-(Ri3)2, S-Ri3, O-Ri3;
qualquer um dos quais pode ser também substituído por R9;
R9 é selecionado de H, halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, arila, e alcóxi inferior; e
Ri3 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 hetero-cicloalquila, C3-Ci0 arila, C3-Ci0 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;
qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dosmesmos compostos.
Em outras modalidades, a invenção fornece compostos nosquais pelo menos um de R1, R2, ou R3 é selecionado de hidrogênio. Em mo-dalidades relacionadas, a invenção fornece compostos nos quais pelo me-nos um de Ri, R2, ou R3 é selecionado do grupo de NHR6 ou NH2. Em umamodalidade preferida, a invenção fornece compostos nos quais Ri é NH2, eR2 é H.
A menos que especificamente estabelecido, a referência a qual-quer dos grupos R em quaisquer das formulações fornecidas não infere qui-ralidade ou estereoespecificidade.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção étambém caracterizado como modulador de uma histona desacetilase("HDAC"), incluindo uma HDAC de mamífero, e especialmente incluindo umpolipeptídeo de HDAC humana. Em uma modalidade preferida, o compostode aminoamina da invenção é um inibidor de HDAC. Um inibidor de HDACpreferido é um composto contendo não hidroxamato, não tio da invenção.
Em modalidades preferidas, a invenção fornece um método paratratamento de uma doença dependente de HDAC. O método inclui adminis-trar a um mamífero com uma doença dependente de HDAC, um compostopreferido da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, a proteínaHDAC do presente método é selecionada do grupo de HDAC1, HDAC2,HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 eHDAC11. Em uma outra modalidade, a proteína HDAC do método é selecio-nada do grupo de HDAC1, HDAC2, HDAC6, e HDAC8.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do para inibir uma histona desacetilase. O método inclui contactar uma célu-la com quaisquer dos compostos da presente invenção. Em uma modalidaderelacionada, o método também fornece que o composto está presente emuma quantidade eficaz para produzir uma concentração suficiente para sele-tivamente inibir a acetilação de uma histona na célula.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um uso dequaisquer dos compostos da invenção para fabricação de um medicamentopara tratar uma doença proliferativa ou hiperproliferativa.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método de fabri-cação de um medicamento, incluindo formulação de quaisquer dos compos-tos da presente invenção para tratamento de um indivíduo.
Em modalidades relacionadas a estes usos e métodos, a doençainclui uma doença proliferativa, que inclui um tumor benigno ou maligno, umcarcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estôma-go (por exemplo, tumores gástricos), ovários, esôfago, cólon, reto, próstata,pâncreas, pulmão, vagina, tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múlti-pio ou câncer gastrointestinal, por exemplo, carcinoma de cólon ou adenomacolorretal, ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidér-mica, por exemplo, psoríase, hiperplasia de próstata, uma neoplasia, incluin-do uma neoplasia de caráter epitelial, incluindo carcinoma mamário, ou umaleucemia.
Em ainda outra modalidade relacionada, a doença a ser tratadapelos usos e métodos da presente invenção é selecionada de início por con-dições ρroIiferativas persistentes tais como angiogênese, tais como psoría-se; sarcoma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida porstent, endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite,tal como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doenças oculares,tais como retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, taiscomo glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefroesclerose maligna; síndro-mes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante e glomerulopa-tia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas decélula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido de nervo; e inibição dareoclusão de vasos após tratamento por catéter de balão, para uso em pros-tética vascular ou após inserção de dispositivos mecânicos para manter aabertura dos vasos, tal como, por exemplo, stents, como imunossupresso-res, como uma ajuda na cicatrização de ferimento livre de cicatriz, e trata-mento de manchas da idade e dermatite de contato.
Em modalidades relacionadas a estes usos e métodos, a doençainclui uma doença hiperproliferativa, que inclui leucemias, hiperplasias, fibro-se (incluindo pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fi-brose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de múscu-lo liso nos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose após angio-plastia.
Em certas modalidades, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica de quaisquer dos compostos da presente invenção. Em umamodalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêuticade quaisquer dos compostos da presente invenção e um excipiente ou veí-culo farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos mesmos compostos.
Em outras modalidades, a invenção fornece um estojo incluindoquaisquer dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade rela-cionada, o estojo também inclui um excipiente ou veículo farmaceuticamenteaceitável de qualquer um dos mesmos compostos. Em outra modalidaderelacionada, os compostos da invenção, presentes no estojo, são em umadose única. Em ainda outra modalidade relacionada, o estojo também incluiinstruções para uso na administração a um indivíduo.
Como é evidente para aqueles versados na técnica, muitos doscompostos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos.Deve ser entendido, portanto, que todos os estereoisômeros individuais dasfórmulas fornecidas são contemplados como sendo inclusos no escopo des-ta invenção.
Os compostos da presente invenção são adequados como agen-tes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particularmentepara tratamento de doenças proliferativas celulares e/ou doenças associa-das com expressão de gene mal regulada. A composição farmacêutica emvárias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz do pre-sente agente ativo juntamente com outros excipientes, veículos, cargas, di-Iuentes farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes. A frase, "quantidadefarmaceuticamente eficaz" como empregada aqui indica uma quantidadenecessária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido, ouórgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, especialmenteum efeito antitumor, por exemplo, inibição de proliferação de células de cân-cer malignas, células de tumor benigno ou outras células proliferativas, ou dequalquer outra doença dependente de HDAC.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece compostos de aminoalquila. Umafunção dos mesmos compostos inclui, por exemplo, inibição de desacetila-ses ou inibição de histona desacetilases. Os compostos de aminoalquila são-adequados-par-a-tratamento-de, por-e-xemplo—tumores, incluindo tumorescancerosos, e doenças cardiovasculares. Em certas modalidades, os com-postos de aminoalquila da presente invenção têm as seguintes estruturasfornecidas na fórmula I e fórmula II.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece compostostendo a fórmula I,
na qual:<formula>formula see original document page 9</formula>R1 é selecionado de H1 NH2, NHR61 SR6l SOR6, O, e OR6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C1-C6R7 alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;
X é um selecionado de uma C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalque-nila, arila, C3-C6 heterocicloalquila, C3-C6 heteroarila, e um poliheterociclo,qualquer um dos quais pode ser também heterossubstituído, em que exem-plos específicos de poliheterociclos podem ser selecionados de
R4 está presente em η ocorrências, η é um número inteiro de 0 a4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, al-quila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alcóxi inferior, alquilarila, al-quilarila heterossubstituída, C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterocicloalquila,C3-C6 heteroarila, N-(R13)2, S-R13, O-R13, ou um anel de poli-heterociclo de-não-arila- e arila- misto-(ta!-como,-por exemplo, benzidrila-ou 9H4luorenila),qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R5 está presente em ρ ocorrências, ρ é um número inteiro de O a4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, O,halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada ou alquila infe-rior heterossubstituída;
R6 é selecionado de H e uma alquila inferior linear ou ramificada;
R7 é selecionado de H1 C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R8 é selecionado de H1 halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10heterocicloalquila, C3-Ci0 arila, C3-Ci0 heteroarila, arilalquila, heteroarilalqui-la, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi, N-(Ri3)2, S-Ri3, O-Ri3;
qualquer um dos quais pode ser também substituído por Rg;
Rg é selecionado de um ou mais de H, halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior;
R10 e R11 são selecionados de H, O, halo, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, e alcóxi inferior;
R12 está presente em q ocorrências em que q é um número intei-ro de 0 a 4, e R12 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, e alcóxi infe-rior; e
R13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Um uso dos compostos de fórmula I pode ser, por exemplo, co-mo compostos inibidores de HDAC eficazes que são úteis como agentesfarmacêuticos.
Em modalidades alternativas, a presente invenção fornece com-postGS tendo a fór mula II
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual
R1 pode ser H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C1-C6R7 alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;R4 é selecionado de C3-C6 cicloalquila, arilá, C3-C6 heterocicloal-quila, C3-C6 heteroarila, ou um anel de poliheterociclo de não arila e arilamisto, qualquer um dos quais pode ser também substituído por R7;
R5 está presente em ? ocorrências, ? é um número inteiro de 0 a3, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, O,halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada ou alquila infe-rior heterossubstituída;
R6 é H ou uma alquila inferior linear ou ramificada;R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R8 é selecionado de H, halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalqui-la, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi, N-(R13)2, S-Ri3, O-Ri3; qualquer umdos quais pode ser também substituído por R9;
R9 é selecionado de H, halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, arila, e alcóxi inferior; e
R13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;
-qualquer um dos-quais pode-ser também-substituído por R8;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.Um uso dos compostos de fórmula II pode ser, por exemplo,como compostos inibidores de HDAC eficazes que são úteis como agentesfarmacêuticos.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um com-posto de qualquer uma das subfórmula III até subfórmula V:<formula>formula see original document page 13</formula>
nas quais:
R1 pode ser H1 NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de H1 uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C1-C6R7 alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;
R4 está presente em η ocorrências em que η é um número intei-ro de O a 4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alquilarila, alquilarilaheterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterociclo-alquila, C3-C6 heteroarila, N-(R13)2, S-R13, O-R13, ou um anel de poli-heterociclo de não arila e arila misto (tal como, por exemplo, benzidrila ou9H-fluorenila), qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R5 está presente em ρ ocorrências em que ρ é um número intei-ro de O a 4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, aleóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada oualquila inferior heterossubstituída;
R6 é H ou uma alquila inferior linear ou ramificada;
R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R8 é selecionado de um ou mais de H1 halo, alquila inferior, al-quila inferior heterossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 ci-cloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalqui-la, heteroarilalquila, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi; qualquer um dosquais pode ser também substituído por R9; eR9 é selecionado de um ou mais de H1 halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior;
R10 e Rn são selecionados de H, O, halo, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, e alcóxi inferior; e
R12 está presente em q ocorrências em que q é um número intei-ro de 0 a 4, e R12 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, e alcóxi inferior; e
R13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dosmesmos.
Um uso dos compostos de subfórmula III, subfórmula IV ou sub-fórmula V pode ser, por exemplo, como compostos inibidores de HDAC efi-cazes que são úteis como agentes farmacêuticos.
Em modalidades mais específicas, a invenção fornece um com-posto de quaisquer das subfórmulas:
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
nas quais:
R1 pode ser H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma Ci-C6R? alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;
R4 está presente em η ocorrências em que η é um número intei-ro de O a 4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H1 alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alquilarila, alquilarilaheterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterociclo-alquila, C3-C6 heteroarila, N-(R13)2, S-R13, O-R13, ou um anel de poli-heterociclo de não arila e arila misto (tal como, por exemplo, benzidrila ou9H-fluorenila), qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R5 está presente em ρ ocorrências em que ρ é um número intei-ro de O a 4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada oualquila inferior heterossubstituída;
R6 é H ou uma alquila inferior linear ou ramificada;
R7 é selecionado de H, C S-C1O cicloalquila, C3-C1O heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
R8 é selecionado de um ou mais de H, halo, alquila inferior, al-quila inferior heterossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 ci-cloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalqui-Ia, heteroarilalquila, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi; qualquer um dosquais pode ser também substituído por R9;
R9 é selecionado de um ou mais de H, halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior;R10 e Rn são selecionados de H, O, halo, ãlquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, e alcóxi inferior; e
R12 está presente em q ocorrências em que q é um número intei-ro de 0 a 4, e Ri2 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, e alcóxi infe-rior;
R13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 hetero-cicloalquila, C3-Ci0 arila, C3-Ci0 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dosmesmos compostos.
Em certas modalidades, a invenção fornece compostos nosquais X é um poliheterociclo selecionado de uma cicloalcarila, arila ou ciclo-alquila substituída por nitrogênio, qualquer um dos quais pode ser tambémheterossubstituído, e os quais por exemplo, podem ser selecionados de umaC3-C6 cicloalquila ou cicloalquila parcialmente insaturada, C3-C6 heterociclo-alquila ou heterocicloalquenila saturada ou parcialmente insaturada (por e-xemplo, tetraidro-piridina), morfolina, C3-C6 heteroarila, C3-C6 poliheteroarila,C3-C6 poliheterociclo não aromático, ou um poliheterociclo espiro e/ou fundi-do selecionado de decaidro-(iso)quinolina, tetraidro-(iso)quinolina, piperazi-na, piperidina, indol, (iso)indol, benzila, furano, ou é selecionado das sub-fórmula (Ia) até subfórmula (If):
<formula>formula see original document page 16</formula>
nas quais N* designa o N ao qual é ligada a ligação de peptídeo de fórmula I(isto é, é também substituído por - C(O)-CR1R2R3). em que R1, R2 e R3 sãocomo definidos acima.
Em outras modalidades, a invenção fornece compostos nosquais pelo menos um de R1, R2, ou R3 é selecionado de hidrogênio. Em mo-dalidades relacionadas, a invenção fornece compostos nos quais pelo me-nos um de R1, R2, ou R3 é selecionado do grupo de NHR6 ou NH2. Em umamodalidade preferida, a invenção fornece compostos nos quais R1 é NH2, eR2 éH.
A menos que especificamente estabelecido, a referência a qual-quer dos grupos R em quaisquer das formulações fornecidas não infere qui-ralidade ou estereoespecificidade.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção étambém caracterizado como modulador de uma histona desacetilase("HDAC"), incluindo uma HDAC de mamífero, e especialmente incluindo umpolipeptídeo de HDAC humano. Em uma modalidade preferida, o compostode aminoamina da invenção é um inibidor de HDAC. Um inibidor de HDACpreferido é um composto contendo não hidroxamato, não tio da invenção.
Em modalidades relacionadas a estes usos e métodos, a doençainclui uma doença proliferativa, que inclui um tumor benigno ou maligno, umcarcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estôma-go (por exemplo, tumores gástricos), ovários, esôfago, cólon, reto, próstata,pâncreas, pulmão, vagina, tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múlti-plo ou câncer gastrointestinal, por exemplo, carcinoma de cólon ou adenomacolorretal, ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidér-mica, por exemplo, psoríase, hiperplasia de próstata, uma neoplasia, incluin-do uma neoplasia de caráter epitelial, incluindo carcinoma mamário, ou umaleucemia.
Em ainda outra modalidade relacionada, a doença a ser tratadapelos usos e métodos da presente invenção é selecionada de início por con-dições proliferativas persistentes tais como angiogênese, tais como psoría-se; sarcoma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida porstent, endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite,tal como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibromà; doenças oculares,tais como retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, taiscomo glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefroesclerose maligna; síndro-mes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante e glomerulopa-tia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas decélula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido de nervo; e inibição dareoclusão de vasos após tratamento por catéter de balão, para uso em pros-tética vascular ou após inserção de dispositivos mecânicos para manter aabertura dos vasos, tais como, por exemplo, stents, como imunossupresso-res, como uma ajuda na cicatrização de ferimento livre de cicatriz, e trata-mento de manchas da idade e dermatite de contato.
Em uma modalidade relacionada, as doenças a serem tratadaspelos usos e métodos da presente invenção incluem doenças e doençasassociadas com expressão de gene mal regulada. O termo "expressão deene mal-regulada" inclui níveis alterados de expressão ou por expressãoaumentada, expressão diminuída, e inclui mudanças em expressão tempo-ral, ou uma combinação destas, comparada à normal.
Em modalidades relacionadas a estes usos e métodos, a doençainclui uma doença hiperproliferativa, que inclui leucemias, hiperplasias, fibro-se (incluindo pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fi-brose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de múscu--Iq lisQ-nos-vasos-sangüíneos, tal-como estenose-ou-restenose após angio-plastia.
Em certas modalidades, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica de quaisquer dos compostos da presente invenção. Em umamodalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêuticade quaisquer dos compostos da presente invenção e um excipiente ou veí-culo farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos mesmos compostos.
Em outras modalidades, a invenção fornece um estojo incluindoquaisquer dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade rela-cionada, o estojo também inclui um excipiente ou veículo farmaceuticamenteaceitável de qualquer um dos mesmos compostos. Em outra modalidaderelacionada, os compostos da invenção, presentes no estojo, são em umadose única. Em ainda outra modalidade relacionada, o estojo também incluiinstruções para uso na administração a um indivíduo.
Como é evidente para aqueles versados na técnica, muitos doscompostos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos.Deve ser entendido, portanto, que todos os estereoisômeros individuais dasfórmulas fornecidas são contemplados como sendo inclusos no escopo des-ta invenção.
Os compostos da presente invenção são adequados como agen-tes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particularmentepara tratamento de doenças proliferativas celulares. A composição farma-cêutica em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente efi-caz do presente agente ativo juntamente com outros excipientes, veículos,cargas, diluentes farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes. A frase,"quantidade farmaceuticamente eficaz" como empregada aqui indica umaquantidade necessária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula,tecido, ou órgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, es-pecialmente um efeito antitumor, por exemplo, inibição de proliferação decélulas de câncer malignas, células de tumor benigno ou outras células proli-ferativas, ou de qualquer outra doença dependente de HDAC.
Como é evidente para aqueles versados na técnica, os muitos—dos-Gompostos-de-Gar-boxiamina-da-presente-invenção^-contêm -átomos decarbono assimétricos. Deve ser entendido, portanto, que os estereoisômerosindividuais são contemplados como sendo inclusos no escopo desta invenção.
Uma doença dependente de HDAC é uma doença associadacom um polipeptídeo de HDAC mutado, com mal regulação de um polipeptí-deo de HDAC, ou é descoberta responder à inibição de pelo menos um poli-peptídeo de HDAC. Doenças dependentes de HDAC incluem, por exemplo,aquelas que dependem da atividade ou mal regulação de pelo menos um deHDAC1 (Online Mendelian Inheritance in Man ("OMIM") accno. 601241),HDAC2, HDAC3 (OMIM accno. 605166), HDAC4 (OMIM accno. 605314),HDAC5 (OMIM accno. 605315), HDAC6, HDAC7, HDAC8 (OMIM accno.300269), HDAC9 (OMIM accno. 606543), HDAC10 (OMIM accno. 608544),HDAC11 (OMIM accno. 607226), e complexo BRAF35/HDAC subunidade80-KD (OMIM accno. 608325), ou uma trilha associada com HDAC, ou umadoença dependente de qualquer das duas ou mais das HDACs recentemen-te mencionadas. OMIM é uma base de dados de doenças associadas comgene mantida por Johns Hopkins University e publicamente disponível atra-vés do National Center for Biotechnology Information nos U.S. National Insti-tutes of Health.
Em uma modalidade, as doenças a serem tratadas por compos-tos da invenção incluem, por exemplo, uma doença proliferativa, preferivel-mente um tumor benigno ou especialmente maligno, mais preferivelmentecarcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estôma-go (incluindo tumores gástricos), esôfago, ovários, cólon, reto, próstata, pân-creas, pulmão, vagina, tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo oucâncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma co-lorretal, ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmi-ca, especialmente psoríase, hiperplasia de próstata, uma neoplasia, incluin-do aquelas de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma mamário, ou umaleucemia.
Em uma outra modalidade, a doença a ser tratada é uma doençaque-é disparada por-angiogênese persistente, tal como-psoríase; sarcomade Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida por stent, endometri-ose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite, tal como artritereumatóide; hemangioma; angiofibroma; doenças oculares, tais como retino-patia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, tais como glomeru-lonefrite; nefropatia diabética; nefroesclerose maligna; síndromes microangi-opáticas trombóticas; rejeições de transplante e glomerulopatia; doençasfibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas de célula me-sangial; arteriosclerose; danos do tecido de nervo.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara inibição da reoclusão de vasos após tratamento por catéter de balão,para uso em prostética vascular ou após inserção de dispositivos mecânicospara manter a abertura dos vasos, tais como, por exemplo, stents, como i-munossupressores, como uma ajuda na cicatrização de ferimento livre decicatriz, e para tratamento de manchas da idade e dermatite de contato.
Em modalidades específicas, a presente invenção fornece osseguintes compostos:
4-Bifenil-3-il-1,2,3,6-tetraidro-piridina; éster de terc-butila de áci-do [2-(4-Benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-carbâmico; ésterde terc-butila de ácido [2-(4-Bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico; 2-Amino-1-(4-benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-etanona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-etanona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1-il)-etanona; 2-Amino-1-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-etanona;N-(2-Acetil-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il)-benzamida; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-5-fenil-pent-4-en-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-5-fenil-pent-4-en-1 -ona; N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-5-flúor-2-trifluorometil-benzamida; N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-5-cloro-2-trifluorometil-benzamida; 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -[4-(3-cloro-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H--piridin—1-il-)-3-(4-gloro-feηil) -ρ FQpaη-1-οna-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona; éster de terc-butila de ácido {1-(4-Cloro-benzil)-2-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-carbâmico; éster de terc-butila de ácido [2-(4-Benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-1-(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico; éster de terc-butila de ácido [2-(4-Bifenil-3-il-piperidin-1-il)-1-(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-benzilóxi-fenil)-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -[4-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1 -orla; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-piridin-4-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(4-hidróxi-fenil)-propan-1 -ona; 1 -(4-Bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-2-metilamino-propan-1 -ona; 1 -(4-Bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-2-metilamino-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-p-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-2-fenil-etanona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-2-fenil-etanona; 2-Amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-naftalen-1 -il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-fenil-propan-1 -ona; 4-[2-Amino-3-(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-oxo-propil]-benzonitrilo; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-fenil-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-bifenil-4-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-[2-Amino-3-(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-oxo-propil]-benzonitrilo; 2-Amino-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-3-fenil--pFopan-1-ona-;—2-AminQ--1-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-propaona; 2-Amino-3-(4-benzilóxi-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 4-{2-Amino-3-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;2-Amino-3-bifenil-4-il-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-3-fenil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; N-(3-{1 -[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-fenil)-acetamida; N-(3-{1-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-fenil)-benzamida; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-fenil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-bifenil-4-il-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;N-(3-{1-[2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-fenil)-benzamida;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-tiofen-3-il-propan-1-ona; éster de terc-butila deácido [2-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-1 -(2,4-dicloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico; 2-Amino-1 -(4-benzofuran-2-il-piperidin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona; éster de [2-(4-benzidril-piperazin-1-il)-1-benzil-2-oxo-etila] de ácido tioacético; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-naftalen-1-il-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-{2-Amino-3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-naftalen--l-pip©fidiiv4-iJ)-pf©pan-+-®na-;· 2-Amin0-3-(4-cl0F0-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-furan-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-tiazol-5-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-furan-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-5-fenil-pent-4-en-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(4-fluor-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-(2-flúor-fenil)-propan-1-ona; 2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-o-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(4-flúor-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-o-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-m-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-tiazol-4-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-m-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-tiazol-4-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(1 H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(4-flúor-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-H3iperazin-1-il)-3-(2-flúor-fenil1 -il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-m-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-o-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(3-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(1 H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -ii)-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-furan-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-mercapto-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-m-tolil-propan-1-ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil-)--V[4-(5-flÚQr--24r^ 2-
Amino-1-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(2-trifluoromfenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1 -ona; 1 -(4-Benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-mercapto-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-indan-2-il-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1-(4-indan-2-il-piperazin-1-il)-3-tiofen-2-il-propan-1-ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3'-cloro-bifenil-3-ilmetil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(2,5-difluoro-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -{4-[3-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzil]-piperazin-1-il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-metil-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -(4-Benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-2-mercapto-propan-1 -ona; 1 -[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-2-mercapto-propan-1 -ona; 3-(3-Cloro-fenil)-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-2-mercapto-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-metil-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-cicloexanocarbonil-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -{4-[bis-(4-flúor-fenil)-metil]-piperazin-1 -il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-pirimidin-5-il-benzil)--piperazin-1-il]-pFopan-1-Qnai—2--Amino-3-(2,4-diGloro-fenil·)--1-[4-(4-piridin-4-il-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3,4-dicloro-benzil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-flúor-fenil)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(4-indan-2-il-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2,6-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[2,2']bitiofenil-5-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3-bromo-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3,4-dicloro--fenil)-piperaz-in-1^4l]-pFopan-1-onah-2-Am-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(3'-cloro-bifenil-3-il)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,4-dicloro-5-f!úor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2-trifluorometóxi-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(5-flúor-2-metil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(4-flúor-2-metil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(4-indan-2-il-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-piridin-3-il-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-~3-(^-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(6-GloPG-piridi
2-Amino-1-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen^2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-piridin-3-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-piridin-3-il-propan-1 -ona; 2-Amino-3-piridin-3-il-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(34rif^fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-3-[5-(2-metil-4-propóxi-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-1-(4-metil-piperazin-1-ipropan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-m-tolil-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(4-bromo-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2',4'-dicloro-bifenil-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-amino-fenil)-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona; éster de etila de ácido (4-{2-Amino-3-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-3-oxo-propil}-fenilamino)-acético; N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;N-{2-[2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida; N-{2-[2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida; N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2,5-difluoro-benzamida; 2-Arnino-1 -(4-bifeni1-3-il-—pi ρ e r i elin—1 - i I)-3 - (3r4-d i GI o ro-f e η i I) - ρ ro pa η -1 -ona— éster—de- {-1-benzil-2-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etila} de ácido tioacético; 1-(4-Benzidril-piperazin-1 -il)-2-mercapto-3-fenil-propan-1 -ona; 2-Amino-3-benzotiazol-2-il-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-2-tiofen-3-il-etanona; 2-Amino-3-benzotiazol-2-il-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-2-tiofen-3-il-etanona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; e 2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-propil-fenil)-propan-1 -ona; (E)-(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-fenil-pent-4-en-1 -ona; (R)-2-Amino-3-bifenil-4-il-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; éster de metila de ácido 3-{4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-fenil}-propiônico; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-hidróxi-fenil)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-cicloexil-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-1 -ona; (S)-2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-nitro-fenil)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(3,5-difluoro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(4-benzilóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-o-tolil-propan-1 -ona; ésterde benzila de ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico;éster de metila de ácido (E)-3-{4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-fenil}-acrílico; éster de metila de ácido {4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidm4s©indol-2-il-)-3-oxo-pr©pil]-fenoxi}-acetico; 2-Amino-2-bifenil-4-il-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona; éster de benzila de ácido (R)-3-Amino-4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-oxo-butírico; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-(4-metil-benzilsulfanil)-butan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-2-(4-flúor-fenil)-etanona; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dimetil-fenil)-propan-1-ona; éster de cicloexila de ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2-flúor-fenil)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-[4-(2,3-diidróxi-propil)-fenil]-propan-1 -ona; (R)-3-(4-Alilóxi-fenil)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; ácido (E)-3-{4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-fenil}-acrílico; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(3-nitro-fenil)-propan-1-ona; ácido 4'-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-carboxílico; (R)-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; éster de alila de ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico; ácido 4'-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-bifenil-3-carboxílico; (2R,3S)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-hidróxi-butan-1 -ona; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-(5-fenil-pent-1 -inil)-fenil]-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-(2-p-tolil-etil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-((E)-2-p-tolil-vinil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -[5-(benzidril-amino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-4-tiofen-2-il-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2-(1 H-indo!-3-il)-acetamida; 2-Amino-3-(1 -benzenossulfonil-1 H-indol-2-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 3-(5-Alil-naftalen-1 -il)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-naftalen-1-il-propan-1-ona; éster de alila-de-áGidQ-(R)-3-Amino-4-(1T3-diidro-isoindol-2-il)-4-oxo-butíricQf-éster de ci-cloexila de ácido (R)-3-Amino-4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-oxo-butírico; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-piridin-2-il-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(5-fenil-naftalen-1 -il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-fenil-naftalen-1 -il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 4-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3-cloro-benzonitrilo; éster de 4-[2-amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3-cloro-fenila de ácido acético; 2-Amino-3-(3-cloro-3'-metil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-((E)-estiril)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-[4-(2,6-dicloro-benzilóxi)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-(4-fenil-but-1 -inil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-(2-metil-propenil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3,3'-dicloro-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 5-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-naftaleno-1 -carbonitrilo; 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenil}-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-fenil}-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;2-Amino-3-[2-cloro-4-((E)-2-p-tolil-vinil)-fenil]-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,3-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-2'-metil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-(3-fenóxi-prop-1 -inil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-3-metil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; 4'-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3'-cloro-bifenil-3-carbonitrilo; 2-Amino-3-(3-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-2'-metóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-2'-flúor-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2; Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(3,2',4'-tricloro-bifenil-4-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-4-feniletinil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloiO-4-metil-fenil-)-+-(-1T3-diidro-isoindol-2-il-)-pfopa 2-Amino-3-(-2-Gloro-4-hidróxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3,4'-dicloro-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-4'-metóxi-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; 2-Amino-3-(3-cloro-4'-metil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -[5-(2-cloro-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -[5-(2,4-dicloro-benzilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-{5-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propan-1 -ona; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3,5-dicloro-fenil)-uréia; 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-isopropil-uréia; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-ilmetil;1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)ropionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-benzil-uréia; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-naftalen-1-il-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-acetamida; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-(4-metóxi-benzilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona; N-{4-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3-cloro-fenil}-metanossulfonaiTiida; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-propionamida; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-fenil-uréia; 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3-benzil-fenil)-uréia; éster de metila de ácido(E)-3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-acrílico; éster de metila de ácido (E)-4-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-but-2-enóico; (R)-2-Amino-1-[5-(cicloexilmetil-amino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3-fenóx^fenil)-uréia; 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(4'-metil-bifenil-4-il)-uréia; (R)-2-Amino-1 -(5,6-dicloro-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propari-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -[5-(3--Glora-fenil)--1T3-diidr0-isoindol-2(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[5-(3-metóxi-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1-ona; éster de metila de ácido 4-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico; {2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-amida de ácido 3-Metil-but-2-enóico; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-uréia; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida; 2-Amino-3-(2-cloro-4-metanossulfonil-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; 3-(4-Alil-2-cloro-fenil)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-quinolin-7-il-propan-1-ona; 2-Amino-3-(3,2'-dicloro-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-3'-metóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(4-benzilóxi-2-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-((E)-2-cicloexil-vinil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-6-hidróxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-4'-metóxi-3'-metil-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[5-((E)-estiril)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-5-flúor-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(1 -cloro-naftalen-2-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-2',5'-dimetóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-bromo-2,4-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(5-benzilamino-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2,4-dicloro-6-metóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilmetil}-isobutiramida; (S)-2-Amino-N-{2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionamida; 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]--2T3-diidro-4+l-isQindol-5-il}-3-p-tolil-uréia; - 1 -{2-[(R)-2-AminQ-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(4-fenóxi-fenil)-uréia; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-bifenil^uréia; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-isobutiramida; éster de metila de ácido ({2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-metoxioxalil-amino)-oxo-acético; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia; 2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-carbonitrilo; (R)-2-Amino-1 -(5-aminometil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-ilmetil}-acetamida; 2-Amino-3-(2,5-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 3-(4'-Acetil-3-cloro-bifenil-4-il)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 4'-[2-Amino-S-ÍI.S-diidro-isoindol^-iO-S-oxo-propill-S^cloro-bifenil^-carbonitrilo; 2-Amino-3-(5-bromo-naftalen-1-il)-1-(1 ,S-diidro-isoindol^-iO-propan-l-ona; 2-Amino-3-(4-bromo-naftalen-1-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; és-ter de metila de ácido N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-oxalâmico; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -{5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propan-1 -ona; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-uréia; (S)-2-Acetilamino-N-{2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(1 H-indol-3-il)-propionamida; 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(1 H-indol-6-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-[5-(2-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1-(5-bromo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-nitro-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-metil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; 3-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzonitrilo; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilmetil}-2-metil-butiramida; 3-(4-Alilóxi-2-cloro-fenil)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 3-(3'-Acetil-3--GJoF0-bifenil-44l-)-2-amino--1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-pFopan-1 -ona; 2-Amino-3-(3,3'-dicloro-4'-flúor-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[5-(2-cloro-fenil)-naftalen-1 -il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[4-(2-cloro-fenil)-naftalen-1 -il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2-fenil-butiramida; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-butiramida; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-trifluorometil-benzamida; 3-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-N,N-dimetil-benzamida; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-naftalen-2-il-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-(2-metóxi-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona;éster de metila de ácido N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilmetil}-oxalâmico; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilmetil}-3-isopropil-uréia; (R)-2-Amino-3-[5-(3-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; ácido 3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2-metil-butiramida; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(2,5-dimetóxi-fenil)-uréia; (R)-2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-
Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;ácido (E)-3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-acrílico; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-isobutilamino-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(5-dimetilsulfonamil-amido-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-uréia; 2-Amino-3-(2-cloro-4-tiofen-3-iletinil-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; (R)-2-Amino-3-(2,4--dicloro-fenil-H--^
ona; 2-Amino-3-(2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; éster de metila de ácido 3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2,5-difluoro-benzamida; 1 -(4-Acetil-fenil)-3-{2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-uréia; (R)-2-Amino-1 -(5-bis-metilsulfon-amido-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3,3-dimetil-butiramida; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2(3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3,3-bis(3,5-dimetóxi-fenil)-uréia; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2)4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-dimetilamino-benzamida; {2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-amida de ácido ciclopenta-nocarboxílico; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-benzoil-uréia; (R)-3-(5-Alil-tiofen-2-il)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(5-amino-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona; (R)-2-Amino-3-[5-(2-bromo-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-trifluorometil-benzamida; {2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-amida deácido morfolina-4-carboxílico; 2-Amino-3-(4-benzilamino-2-cloro-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-(3-cloro-2,I4'-dimetil-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; 2-Amino-3-(3-cloro-3',4'-dimetóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; ácido 4-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-nicotinamida; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-benzo[f]isoindol-2-il)-propan-1-ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida; 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-((S)-1 -fenil-etil)-uréia;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-fenil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 --ona-;~(-R-)-2-Amino--1--(S-bifenil-3-il-^propan-1-ona; (R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propan-1-ona; 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-fenil}-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-bis(4-metil-benzeno)-sulfonamida; (R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(5-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(1 H-indol-2-il)-propan-1 -ona; (1 -Amino-indan-1 -il)-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-metanona; (R)-2-Amino-1 -(5-benzil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-5-cloro-2-trifluorometibenzamida; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-metanossulfonamida; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-5-flúor-2-trifluorometil-benzamida; 2-Amino-3-(3-cloro-4'-metóxi-2'-metil-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2propan-1 -ona; 2-Amino-3-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-[5-(2-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona; (S)-2-Amino-3-(2,5-dibromo-tiofen-3-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; 2-Amino-3-[2-cloro-4-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-metóxi-benzenossulfonamida; (R)-2-Amino-1 -(5-bromo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1 -ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-bis(4-metóxi-benzeno)sulfonamida; 2-Amino-3-(4-benzofuran-2-il-2-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; éster de benzila de ácido [(S)-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilcarbamoil}-2-(1 H-indol-3-il)-etil]-carbâmico; (R)-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-metil-benzenossulfonamida; N-{2-[(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida; (R)-20 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -[5-(1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-AminQ-~1-[5-(beRZGGxazol-2-ilarainQ)-1T3-diidro-isoindol-2-i(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-metil-butan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(2,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-propan-1-ona; (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-propan-1 -ona; (R)-2-
Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(57-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1-ona; (R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(5J-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1 -ona; (R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(5,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-propan-1-ona ou sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos compostos.Em uma modalidade está o uso de um composto de acordo coma invenção na preparação de uma composição farmacêutica.
Em outra modalidade está uma composição farmacêutica com-preendendo um composto de acordo com o acima.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem um
composto de acordo com o acima e um veículo farmacêutico aceitável.
Outra modalidade fornece o uso da composição na fabricaçãode um medicamento para tratar uma doença proliferativa ou hiperproliferati-va, uma doença dependente de HDAC, ou uma doença responsiva à inibiçãoda atividade de HDAC.
Em outra modalidade, é fornecido o uso de um composto de a-cordo com o acima na preparação de uma composição farmacêutica parauso no tratamento de uma doença dependente de HDAC.
Compostos da invenção podem ser usados no tratamento dedoenças dependentes de HDAC ou para a fabricação de composições far-macêuticas para uso no tratamento destas doenças, métodos de uso decompostos da presente invenção no tratamento destas doenças, ou prepa-rações farmacêuticas tendo compostos da presente invenção para o trata-mento destas doenças.
A presente invenção também refere-se a um método de trata-mento de doenças dependentes de HDAC compreendendo administrar com-postos-da-pfesente-invenção-a um animalde~sanguequenterincluindo, porexemplo, um ser humano. A presente invenção também refere-se às prepa-rações farmacêuticas tendo compostos da presente invenção para o trata-mento de uma doença dependente de HDAC, novos compostos de aminoal-quila, um processo para a fabricação dos compostos de aminoalquila dapresente invenção, e novos materiais de partida e intermediários para suafabricação. A presente invenção também refere-se ao uso de um compostoda presente invenção na fabricação de uma preparação farmacêutica para otratamento de uma doença dependente de HDAC.
Como apropriado, não-substituído significa que não existe ne-nhum substituinte ou que os substituintes apenas são hidrogênio.Substituintes halo são selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo,preferivelmente flúor ou cloro.
Um substituinte heteromodificado (alternativamente referido co-mo sendo heterossubstituído) é um substituinte que inclui um ou mais hete-roátomos selecionados de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O).
Substituintes de alquila incluem C1-C10 alquila linear e ramifica-da, a menos que de outra maneira observado. Exemplos de substituintes CrC10 de alquila linear e ramificada adequados incluem metila, etila, n-propila,2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, e semelhantes. A menos que de outramaneira observado, os substituintes de alquila incluem tanto grupos alquilanão-substituídos quanto grupos alquila que são substituídos por um ou maissubstituintes adequados, incluindo insaturação (isto é, há uma ou mais liga-ções C-C duplas ou triplas), acila, cicloalquila, halo, oxialquila, alquilamino,aminoalquila, acilamino e alcóxi. Substituintes preferidos para grupos alquilaincluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino, e aminoalquila.
Substituintes de cicloalquila incluem grupos C3-C9 cicloalquila,tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e semelhantes, amenos que de outra maneira especificado. A menos que de outra maneiraobservado, substituintes de cicloalquila incluem tanto grupos cicloalquilanão-substituídos quanto grupos cicloalquila que são substituídos por um oumais substituintes adequados, incluindo CrCô alquila, halo, hidróxi, aminoal-quila, oxialquila—alquilamino—e-alcoxi.-ou-são -heterossubstituídos. Outrossubstituintes para grupos cicloalquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila,alquilamino e aminoalquila.
A descrição acima de substituintes de alquila e cicloalquila tam-bém aplica-se às porções de alquila de outros substituintes, tais como semlimitação, substituintes de alcóxi, alquil aminas, alquil cetonas, arilalquila,heteroarilalquila, alquilsulfonila e éster de alquila e semelhantes.
Substituintes de heterocicloalquila incluem anéis alifáticos de 3 a9 membros, tais como anéis alifáticos de 4 a 7 membros, contendo um oumais heteroátomos, tais como um a três heteroátomos selecionados de ni-trogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de substituintes de heterocicloalquilaadequados incluem pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila, piperidila,piperazila, tetraidropiranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano. A menos que de outra maneira observado, osanéis são não-substituídos ou substituídos nos átomos de carbono por umou mais substituintes adequados, incluindo C1-C6 alquila, C4 - C9 cicloalquila,arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), e heteroarilalquila (porexemplo, piridilmetila), halo, amino, alquil amino e alcóxi. A menos que deoutra maneira observado, heteroátomos de nitrogênio são não-substituídosou substituídos por H, C1-C4 alquila, arilalquila (por exemplo, benzila), e he-teroarilalquila (por exemplo, piridilmetila), acila, aminoacila, alquilsulfonila, earilsulfonila.
Substituintes de cicloalquilalquila incluem compostos da fórmula-(CH2)n-cicloalquila em que η é um número de 1-6. Substituintes de cicloal-quilalquila adequados incluem ciclopentilmetila, ciclopentiletila, cicloexilmetilae semelhantes. Tais substituintes são não-substituídos ou substituídos naporção de alquila ou na porção de cicloalquila por um substituinte adequado,incluindo aqueles listados acima para alquila e cicloalquila.
Substituintes de arila incluem fenila não-substituída e fenilasubstituída por um ou mais substituintes adequados, incluindo C1-C6 alquila,cicloalquilalquila (por exemplo, ciclopropilmetila), 0(C0)alquila, oxialquila,halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquila, alquil cetonas, nitrilo, carboxial-quilay alquilsulfora e alcóxi. Substituintes preferidos incluem CrC6 alquila, cicloalquila (por exemplo, ciclopropilmetila),alcóxi, oxialquila, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquila, alquil cetonas,nitrilo, carboxialquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, e aminossulfonila. Exem-plos de grupos arila adequados incluem Ci-C4 alquilfenila, CrC4alcoxifenila,trifluorometilfenila, metoxifenila, hidroxietilfenila, dimetilaminofenila, amino-propilfenila, carbetoxifenila, metanossulfonilfenila e tolilsulfonilfenila.
Policiclos aromáticos incluem naftila, e naftila substituída por umou mais substituintes adequados, incluindo, por exemplo, CrC6 alquila, ci-cloalquilalquila (por exemplo, ciclopropilmetila), oxialquila, halo, nitro, amino,alquilamino, aminoalquila, alquil cetonas, nitrilo, carboxialquila, alquilsulfoni-la, arilsulfonila, aminossulfonila e alcóxi.
Substituintes de heteroarila incluem compostos com um anelaromático de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exem-plo, de 1 a 4 heteroátomos, selecionados de Ν, O e S. Substituintes de hete-roarila típicos incluem furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piri-dina, pirimidina, isoxazolila, pirazina e semelhantes. A menos que de outramaneira observado, substituintes de heteroarila são não-substituídos ousubstituídos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes adequa-dos, incluindo alquila, os substituintes de alquila identificados acima, e outrosubstituinte de heteroarila. Átomos de nitrogênio são não-substituídos ousubstituídos. Substituintes de N úteis incluem H, Ci - C4 alquila, acila, ami-noacila, e sulfonila.
Substituintes de alquilarila, referidos alternativamente comosubstituintes de arilalquila, incluem porções de alquila e arila. Grupos alquila-rila podem ser ligados à cadeia principal química por meio da porção de al-quila ou arila do substituinte. Substituintes de arilalquila incluem grupos dafórmula -(CH2)n-arila, -(CH2)n-T (CHaril)-(CH2)n-arila ou(CH2)n-iCH(aril)(arila) em que arila e η são como definidos acima. Tais subs-tituintes de arilalquila incluem benzila, 2-feniletila, 1-feniletila, tolil-3-propila,2-fenilpropila, difenilmetila, 2-difeniletila, 5,5-dimetil-3-fenilpentila e seme-lhantes. Substituintes de arilalquila são não-substituídós ou substituídos na-porção-de-alquila-ou-na porção de arila ou ambos-como-descrito acima parasubstituintes de alquila e arila, e incluem substituintes de alquila de cadeialinear ou ramificada ligados aos substituintes de arila, que podem ser tam-bém substituídos por substituintes de alquila ou cicloalquila.
Substituintes de heteroarilalquila, alternativamente referidos co-mo substituintes de arilalquila heterossubstituídos, incluem grupos da fórmu-la -(CH2)n-heteroarila em que heteroarila e η são como definidos acima e ogrupo em ponte é ligado a um carbono ou um nitrogênio da porção de hete-roarila, tal como 2-, 3- ou 4-piridilmetila, imidazolilmetila, quinoliletila, e pirro-lilbutila. Substituintes de heteroarila são não-substituídos ou substituídoscomo descrito acima para substituintes de heteroarila e alquila.Substituintes de amino acila incluem grupos da fórmula -C(O)-(CH2)n-C(H)(NRR') - (CH2)n-Fh em que η é um número inteiro entre 1 e 5, eR, R1 e R3 são como descritos acima. Substituintes de aminoacila adequadosincluem aminoácidos naturais e não naturais tais como glicinila, D-triptofanila, L-lisinila, D- homosserinila, L-homosserinila, acila 4-aminobutírica, qualquer um dos quais pode opcionalmente conter -3-amin-4-hexenoíla.
R e R1 são os mesmos ou são diferentes e podem ser H ou sãoqualquer porção alifática, arila, heteroarila, alquilarila ou heteroalquilarilacomo definido acima.
Substituintes de policiclo não aromáticos incluem sistemas deanel fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ser de 4 a 9 mem-bros e cada anel pode conter zero, 1 ou mais ligações duplas e/ou triplas.Exemplos adequados de policiclos não aromáticos incluem decalina, peri-drobenzocicloepteno, octaidroindeno, peridrobenzo-[/]-azuleno. Tais substitu-intes são não-substituídos ou substituídos como descrito acima para gruposcicloalquila.
Substituintes de policiclo de arila e não arila mistos incluem sis-temas de anel fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ser de 4 a9 membros e pelo menos um anel é aromático. Exemplos adequados de po-liciclos de arila e não arila mistos incluem metilenodioxifenila, bis--metilenodioxifenila, -1,2,3,4-tetraidronaftaleno, dibenzossuberano, diidroan-traceno, 9H-fluoreno. Tais substituintes são não-substituídos ou substituídospor nitro ou como descrito acima para grupos cicloalquila.
Substituintes de poli-heteroarila incluem sistemas de anel fundi-dos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode independentemente ser de 5ou 6 membros e conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4heteroátomos, escolhidos de O, N ou S de modo que o sistema de anel fun-dido seja aromático. Exemplos adequados de sistemas de anel de polihete-roarila incluem quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiri-dina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloqui-nolina, e semelhantes. A menos que de outra maneira observado, substituin-tes de poli-heteroariia são não-substituídos ou substituídos em um átomo decarbono por um ou mais substituintes adequados, incluindo alquila, os subs-tituintes de alquila identificados acima e um substituinte da fórmula -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i-3H. Átomos de nitrogênio são não-substituídos ousubstituídos. Substituintes de N úteis incluem H, CrC4 alquila, acila, amino-acila, e sulfonila.
Substituintes poli-heterocíclicos não aromáticos incluem siste-mas de anel fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ser de 4 a 9membros, conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 hete-roátomos, escolhidos de O, N ou S e conter zero ou uma ou mais ligaçõesduplas ou triplas de C-C. Exemplos adequados de poliheterociclo não aro-mático incluem hexitol, cis-perhidro-cicloepta[b]piridinila, decaidro-benzo[f][1,4]oxazepinila, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexaidro-tieno[3,2-b]tiofeno, perhidropirrolo[3,2-b]pirrol, perhidronaftiridina, perhidro-1H-diciclopenta[b,e]pirano. A menos que de outra maneira observado, substitu-intes poli-heterocíclicos não aromáticos são não-substituídos ou substituídosem um átomo de carbono por um ou mais substituintes, incluindo alquila e ossubstituintes de alquila identificados acima. Átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos. Substituintes de N úteis incluem H, CrC4 alqui-Ia, acila, aminoacila, e sulfonila.
Substituintes de poli-heterociclos de arila e não arila mistos in-eluem-sistemas de anel fundid0S-bicÍGliG0S~e-tricÍGliGQS-0nde cada anel podeser de 4 a 9 membros, conter um ou mais heteroátomos escolhidos de O, Nou S, e pelo menos um dos anéis deve ser aromático. Exemplos adequadosde poli-heterociclos de arila e não arila mistos incluem 2,3-diidroindol,1,2,3,4-tetraidroquinolina, 5,11 -diidro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-diidropirrolo[3,4-b][1,5] benzo-diazepina, 1,5-diidro-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11 -hexaidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menos que de outra maneira ob-servado, substituintes poli-heterocíclicos de arila e não arila mistos são não-substituídos ou substituídos em um átomo de carbono por um ou mais subs-tituintes adequados, incluindo, -N-OH, =N-OH, alquila e os substituintes dealquila identificados acima. Átomos de nitrogênio são não-substituídos ousubstituídos. Substituintes de N úteis incluem H1 C1-C4 alquila, acila, amino-acila, e sulfonila.
Substituintes de amino incluem aminas primárias, secundárias eterciárias e em forma de sal, aminas quaternárias. Exemplos de substituintesde amino incluem mono- e di-alquilamino, mono- e di-aril amino, mono- e di-arilalquil amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino esemelhantes.
Substituintes de sulfonila incluem alquilsulfonila e arilsulfonila,por exemplo, sulfonila de metano, sulfonila de benzeno, tosila e semelhan-tes.
Os termos gerais usados aqui anteriormente e a seguir incluemno contexto desta descrição os seguintes significados, a menos que de outramaneira indicado:
"Arila" é um radical aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono,por exemplo, fenila, naftila, indenila, azulenila, ou antrila, e é não-substituídoou substituído por um ou mais, em que os substituintes são selecionados dequaisquer dos grupos funcionais definidos abaixo, e incluindo: halo inferior,alquila, alquila substituída, alquila inferior de halo por exemplo, trifluorometi-Ia, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, alcóxi inferior, hidró-xi, outra arila, hidróxi eterificado ou esterificado, amino, amino mono- ou dis--substituídOr-alquila inferior-de-amino, alcóxi infer-ior-de aminoi amino de aceti-la; amidino, halogênio, nitro, ciano, alquila inferior de ciano, carbóxi, carbóxiesterificado, carbonila de alcóxi inferior, por exemplo, carbonila de metóxi,carbonila de n-propóxi ou carbonila de iso-propóxi, alcanoíla, benzoíla, car-bamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, carbamatos, ésteres deácido carbâmico de alquila, amidino, guanidino, uréia, ureído, mercapto, sul-fo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfonamida, benzossulfonamida, sulfonato,fenila, benzila, fenóxi, benzilóxi, feniltio, alquiltio fenil-inferior, alquilfeniltio,alquilsulfinila inferior, fenilsulfinila, alquilsulfinila fenil-inferior, alquilfenilsulfini-la, alcanossulfonila inferior, fenilsulfonila, alquilsulfonila fenil-inferior, alquilfe-nilsulfonila, alquilmercapto halogênio-inferior, alquilsulfonila halogênio-inferior, tal como especialmente sulfonila de trifluorometano, diidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, e ligação de alquileno dióxi inferior em átomos de Cadjacentes do anel, tal como metileno dióxi, fosfono (-P(=0)(0H)2), fosforilade alcóxi hidróxi-inferior ou alcoxifosforila di-inferior, carbamoíla, alquilcar-bamoíla mono- ou di-inferior, mono- ou di-(alquila hidróxi-inferior)-carbamoíla, ou -NR14R15, em que Ri4 e Ri5 podem ser os mesmos ou dife-rentes e são independentemente H; alquila inferior (por exemplo, metila, etilaou propila); ou Ri4 e Ri5 juntos com o átomo de N formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros contendo 1-4 átomos de nitrogênio, oxigênio ou en-xofre (por exemplo, piperazinila, alquil-piperazinila inferior, azetidinila, pirroli-dinila, piperidino, morfolinila, imidazolinila).
Arila é, por exemplo, fenila que é não-substituída ou indepen-dentemente substituída por um ou dois substituintes selecionados de umgrupo de solubilização selecionado do grupo consistindo em: halo (tal comoCl, Br ou F); hidróxi; alquila inferior (tal como C1-C3 alquila inferior tal comometila); arila (tal como fenila ou benzila); amino; alquila inferior de amino (talcomo dimetilamino); amino de acetila; alcóxi inferior de amino (tal como eto-xiamina); alquila inferior substituída (tal como flúor etila); alcóxi (tal comometóxi ou benzilóxi onde o anel de benzila pode ser substituído ou não-substituído, tal como 3,4-diclorobenzilóxi); sulfoamino; sulfonamida substituí-da ou não-substituída (tal como benzo sulfonamida, sulfonamida de cloro-—benzeno-ou-sulfonamida-de-benzeno-de -2r3-dielGre}; sulfonato-substituído ounão-substituído (tal como sulfonato de cloro-fenila); uréia substituída (tal co-mo 3-trifluoro-metil-fenil uréia ou 4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil-uréia);éster de ácido carbâmico de alquila ou carbamatos (tal como etil-N-fenil-carbamato) ou -NR14Ri5, em que R14 e R15 podem ser os mesmos ou dife-rentes e são independentemente H; alquila inferior (por exemplo, metila, etilaou propila); ou R14 e R15 juntos com o átomo de N formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros contendo 1-4 átomos de nitrogênio, oxigênio ou en-xofre (por exemplo, piperazinila, alquil-piperazinila inferior, piridila, indolila,tiofenila, tiazolila, piperazinila de n-metila de morfolinila, benzotiofenila, aze-tidinila, pirrolidinila, piperidino ou imidazolinila) onde quando R14 e R15 juntoscom o N formam um anel heterocíclico, o referido anel pode ser substituídocom 1, 2 ou mais de quaisquer dos substituintes descritos aqui, preferivel-mente piperazinila, pirrolidinila, alquila tal como metila, ou alquila de hidróxital como etanila. Exemplos do heteroanel formado por R14 e R15 juntos como N incluem morfolinila, que pode ser não-substituída ou substituída commetila ou dimetila; piperazinila que pode ser não-substituída ou substituídacom 1, 2 ou 3 substituintes preferivelmente metila, óxi ou etanol; ou pipera-dinila que pode ser não-substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintespreferivelmente pirrolidinila, amina, alquil amina, metil amina, dialquil amina,dimetilamina ou dietilamina;
Um grupo heteroarila usualmente é monocíclico, porém pode serbi- ou tricíclico, e compreende 3-24 átomos de anel, em que pelo menos umou mais carbonos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionadode O, N ou S. O grupo heteroarila é selecionado de, por exemplo, piridila,indolila, pirimidila, pirazolila, oxazolila, tiofenila, benzotiofenila, 2H-pirrolila,pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, pirazinila,piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila,quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, indolizinila, 3H-indolila, isoindolila, iso-xazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila e ben-zo[d]pirazol.
Em certas modalidades, o grupo heteroarila é selecionado do-gfupo^onsistindo-em-piridilaT-indolila—pirimidila,-pirazolila,-oxazolila, tiofenilaou benzotiofenila.
O grupo heteroarila pode ser não-substituído ou substituído porum ou mais substituintes selecionados do grupo definido acima como substi-tuintes para arila, ou por hidróxi, halogênio, alquila inferior, tal como metilaou alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi.
Poli-heterociclo como empregado aqui refere-se a qualquer ci-cloalquila substituída por nitrogênio, cicloalquenila, arila, cicloalquenilarila, oucicloalcarila, aromática ou não aromática, qualquer uma das quais pode sertambém heterossubstituída. Exemplos incluem, por exemplo, C3-C6 cicloal-quila ou cicloalquila parcialmente saturada, C3-C6 heterocicloalquila ou hete-rocicloalquenila saturada ou parcialmente insaturada (pòr exemplo, tetraidro-piridina), morfolina, C3-C6 heteroarila, ou uma C3-C6 poliheteroarila. O termotambém abrange uma cicloalcarila, arila ou cicloalquila substituída por nitro-gênio, aromática ou não aromática, que é fundida ou espiro a outra cicloal-quila, arila ou cicloalcarila, que pode ser também fundida a outra cicloalquila,arila ou cicloalcarila, e qualquer uma das quais pode ser também heteros-substituída. Exemplos incluem: decaidro-(iso)quinolina, tetraidro-(iso)quinolina, piperazina, piperidina, indol, (iso)indol, benzila, furano, oucompostos de fórmula (Ia) até fórmula (If):
<formula>formula see original document page 48</formula>
nas quais N* designa o N ao qual é ligada a ligação de peptídeo de fórmula I(isto é, é também substituído por - C(O)-CRiR2R3), em que Ri, R2 e R3 sãocomo definidos acima.
Alifatico como empregado aqui refere-se a qualquer residuo combase em carbono não aromático. Exemplos de resíduos alifáticos incluemsubstituída ou não-substituída alquila, cicloalquila, alquenila e alquinila.
Alquila inclui alquila inferior, preferivelmente alquila com até 7átomos de carbono, incluindo, por exemplo, de 1 a e incluindo 5, e é linearou ramificada; em certas modalidades, alquila inferior é pentila, tal como n-pentila, butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, talcomo n-propila ou isopropila, etila ou metila. Em outras modalidades, alquilainferior é metila, propila ou terc-butila.
Um grupo cicloalquila inclui, por exemplo, ciclopentila, cicloexilaou cicloeptila, e pode ser não-substituído ou substituído por um ou maissubstituintes selecionados do grupo definido acima como substituintes paraarila, alquila inferior tal como metila, alcóxi inferior tal como metóxi ou etóxi,ou hidróxi.
Alquenila e alquinila preferivelmente têm até 7 átomos de carbo-no, incluindo, por exemplo, de 1 a e incluindo 5, e podem ser lineares ou ra-mificadas.
Alquila, cicloalquila, alquenila e alquinila podem ser substituídasou não-substituídas, e quando substituídas podem ter com até 3 substituin-tes incluindo outras alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, quaisquer dossubstituintes definidos acima para arila ou quaisquer dos grupos funcionaisdefinidos abaixo.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo.
A frase, "átomo ou grupo de conexão" como empregada aquiinclui alquila (tal como -CH2-); óxi -O-; ceto -C0-; tio -S-; sulfonila -SO2-; sul-fóxidos -S0-; aminas -NH- ou -NR-; ácido carboxílico; álcool; ésteres(-COO-); amidas (-CONR-, -CONHR'-); sulfonamidas (-SO2NH-, -SO2NR'-);sulfonas (-SO2-); sulfóxidos (-S0-); grupo amino; uréias (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); éteres (-0-); carbamatos (-NH-C0-0-,-NR-C0-0-); e sulfonamidas de amidas inversas e ésteres (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-SO2-, -NR-SO2-, -OOC-). ReR' são os mesmos ou são diferentes^^Qdem-ser-H--ou-sã©-qualquer-pQrçãQ-a!i alquilarilaou heteroalquilarila como definido acima.
O termo "grupo funcional" como empregado aqui inclui: ácidocarboxílico; hidroxila; halogênio; ciano (-CN); éteres (-0R); cetonas (-CO-R);ésteres (-COOR); amidas (-C0NH2, -CONHR, -CONRR'); tioéteres (-SR);sulfonamidas (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR'); sulfonas (-SO2-R); sulfóxidos(-SO-R); aminas (-NHR, NR1R); uréias (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); éteres(-0-R); halogênios; carbamatos (-NH-CO-OR); função aldeído (-CHO); emseguida também amidas inversas; e sulfonamidas e ésteres (-NH-CO-R, -NH-SO2-R, -OOC-R).
R e R' são os mesmos ou são diferentes e podem ser H ou sãoqualquer porção alifática, arila, heteroarila, alquilarilá ou heteroalquilarilacomo definido acima.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, preparaçõesfarmacêuticas, doenças e semelhantes, esta pretende significar também umcomposto único, sal, ou semelhantes.
Sais são, incluindo por exemplo, os sais farmaceuticamente a -ceitáveis de compostos da presente invenção.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição áci-dos, incluindo por exemplo, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de com-postos da presente invenção com um átomo de nitrogênio básico, incluindoos sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são,por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico,ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidoscarboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético,ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, áci-do glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, áci-do pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, á-cido cítrico, aminoácidos tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácidomaléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexanocarboxíli-co, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido itáli-co, ácido 4-aminosalicílico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâ-mico, ácid0-meían0--0u-etan0-sulfôniG0, ácido-2-hidroxietanossulfônico, áci-do etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dode-cilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, e outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tais comocarbóxi ou sulfo, sais podem também ser formados com bases, por exemplo,sais de metal ou amônio, tal como sais de metal de álcali ou metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais deamônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoami-nas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo acídico estão presentes namesma molécula, um composto da presente invenção pode também formarsais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação é também possívelusar sais que não são necessariamente farmaceuticamente aceitáveis, porexemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farma-ceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicá-veis na forma de preparações farmacêuticas).
Em vista da ligação íntima entre os compostos em forma livre eaqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usa-dos como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação doscompostos, tautômeros ou misturas tautoméricas e seus sais, qualquer refe-rência aos compostos aqui anteriormente ou a seguir, deve ser entendidacomo referindo-se também aos tautômeros correspondentes dos mesmoscompostos, misturas tautoméricas dos mesmos compostos, ou sais de qual-quer um dos mesmos, como apropriado e conveniente e se não mencionadode outra maneira.
Onde "um composto ... um tautômero do mesmo; ou um sal domesmo" ou semelhantes é mencionado, isto significa "um composto ..., umtautomero do mesmo, ou um sal do composto ou do tautomero".
Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na(R)-, (S)- ou (R,S)-configuração. Substituintes em um anel em átomos comligações saturadas podem, se possível, estarem presentes em forma eis- (=Z-) ou trans (= E-). Os compostos podem desse modo estar presentes comomisturas de isômeros ou como isômeros puros, incluindo diastereômerospuros de enantiômero ou enantiômeros puros.
A presente invenção também refere-se a pró-fármacos de umcomposto da presente invenção que são convertidos in vivo nos compostosda presente invenção como descrito aqui. Qualquer referência a um compos-to da presente invenção deve portanto ser entendida como referindo-se tam-bém aos pró-fármacos correspondentes do composto da presente invenção,
como apropriado e conveniente.
USO EM DOENÇAS DEPENDENTES DE HDAC
Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco-lógicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certas modalida-des, compostos úteis da invenção são úteis no tratamento de doenças de-pendentes de HDAC, por exemplo, como fármacos para tratar doenças proli-ferativas. Compostos preferidos para o tratamento de doenças dependentesde HDAC são compostos contendo não hidroxamato, não tio da invenção.
A frase "tratamento de doenças dependentes de HDAC" refere-se ao tratamento profilático ou terapêutico (incluindo paleativo e/ou de cura)destas doenças, incluindo por exemplo, as doenças mencionadas abaixo.
O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes moda-lidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de doenças de-pendentes de HDAC; o uso para a fabricação de composições farmacêuticaspara uso no tratamento destas doenças, por exemplo, na fabricação de ummedicamento; métodos de uso de derivados de aminoalquila no tratamentodestas doenças; preparações farmacêuticas tendo derivados de aminoalqui-la para o tratamento destas doenças; e derivados de aminoalquila para usono tratamento destas doenças; como apropriado e conveniente, se não es-tabelecido de outra maneira. Em particular, doenças a serem tratadas e são-desse-modo-preferidas para-uso-de um composto-da-presente invenção sãoselecionadas de doenças dependentes de HDAC ("dependente" significandotambém "sustentada", não apenas "somente dependente"), incluindo aque-Ias doenças proliferativas correspondentes, e aquelas doenças que depen-dem de HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7,HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11, ou um complexo de HDAC (posterior-mente "HDACs") pode portanto ser usado no tratamento de doenças depen-dentes de HDAC. O termo "uso" também inclui modalidades de composiçõesinclusas que se ligam a uma proteína de HDAC suficientemente para servi-rem como traçadores ou rótulos, de modo que, quando acopladas a um flúorou rótulo, ou tornadas radioativas, possam ser usadas como um reagente depesquisa ou como um agente diagnóstico ou de imageamento.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éusado para tratamento de doenças dependentes de HDAC1 isto é, uma do-ença dependente de uma atividade de pelo menos uma das HDACs comodescrito aqui, e uso do composto da presente invenção como um inibidor dequalquer uma ou mais HDACs. É considerado que um uso pode ser um tra-tamento de inibição de um ou um subgrupo do grupo HDAC1, HDAC2,HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, eHDAC11, e não implica que todas destas enzimas sejam inibidas em umaextensão igual por quaisquer dos compostos inclusos.
São também consideradas aqui demonstrações da atividade an-titumor de compostos da presente invenção in vivo.
Várias modalidades dos compostos da presente invenção têmpropriedades farmacológicas valiosas e são úteis no tratamento de doençasdependentes de proteína HDAC, por exemplo, como fármacos para tratardoenças proliferativas e hiperproliferativas, e outras doenças dependentesde HDAC como listadas em toda esta descrição. Várias modalidades adicio-nais dos compostos da presente invenção têm propriedades de ligação vali-osas e são úteis em capacidades diagnosticas e de rotulagem e como agen-tes de imageamento.
ENSAIOS
A inibicao da atividade de HDAC pode ser avaliada como segue:
O vetor doador de baculovírus pFB-GSTX3 é usado para gerar um baculoví-rus recombinante que expressa o polipeptídeo de HDAC. Vetores de transfe-rência contendo a região de codificação de HDAC são transfectados na li-nhagem celular DHIOBac (GIBCO) e colocados em placas ágar seletivas.
Colônias sem inserção da seqüência de fusão no genoma viral (transporta-das pelas bactérias) são azuis. Individualmente, as colônias brancas sãocoletadas e DNA viral (bacmid) é isolado das bactérias por procedimentos depurificação de plasmídeo padrão. Células Sf9 ou células Sf21 (American Ty-pe Culture Collection) são em seguida transfectadas em frascos de 25 cm2com o DNA viral empregando-se reagente Cellfectin.DETERMINAÇÃO DE EXPRESSÃO DE PROTEÍNA EM PEQUENA ESCA-LA EM CÉLULAS SF9:
Meios contendo vírus são coletados da cultura de célula trans-fectada e usados para a infecção aumentar seu título. Meios contendo vírusobtidos após dois ciclos de infecção são usados para expressão de proteínaem larga escala. Para expressão de proteína em larga escala placas de cul-tura de tecido redondas de 100 cm2 são semeadas com 5 χ 107 células/placae infectadas com 1 mL de meios contendo vírus (em aproximadamente umMOI de 5). Após 3 dias, as células são raspadas da placa e centrifugadas a500 rpm durante 5 minutos. Péletes celulares de 10-20, placas de 100 cm2,são ressuspensos em 50 mL de tampão de Iise gelado (25 mM de tris-HCI,pH 7,5, 2 mM de EDTA, 1% de NP-40, 1 mM de DTT, 1 mM de P MSF). Ascélulas são agitadas em gelo durante 15 minutos e em seguida centrifuga-das a 5.000 rpms durante 20 minutos.
PURIFICAÇÃO DE PROTEÍNAS ROTULADAS POR GST:
O Iisado celular centrifugado é carregado em uma coluna de glu-tationa-sefarose de 2 mL (Pharmacia) e é lavado 3 χ com 10 mL de 25 mMde tris-HCI, pH 7,5, 2 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 200 mM de NaCI. As pro-teínas rotuladas por GST são em seguida eluídas por 10 aplicações (1 mLcada) de 25 mM de tris-HCI, pH 7,5, 10 mM de glutationa reduzida, 100 mMde NaCI1 1 mM de DTT, 10% de glicerol e armazenadas a -70°C.
AVALIACIO DA ATIVIDADE DE ENZIMA:
Ensaios de HDAC com proteína GST-HDAC purificada são reali-zados em um volume final de 30 μί contendo 15 ng de proteína GST-HDAC,20 mM de tris-HCI, pH 7,5, 1 mM de MnCI2, 10 mM de MgCI2, 1 mM deDTT, 3 μ g/m L de poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de DMSO, 2,0 μΜ de ATP (0,1 μΟί deγ-[33Ρ]-ΑΤΡ). A atividade é ensaiada na presença ou ausência de inibidores.
O ensaio é realizado em placas de 96 cavidades em temperatura ambientedurante 15 minutos sob condições descritas abaixo e terminado pela adiçãode 20 [íL de 125 mM de EDTA. Subseqüentemente, 40 \iL da mistura de re-ação são transferidos em membrana IMMOBILON-PVDF (MiIIipore) previa-mente embebida durante 5 minutos com metanol, enxagüada com água, emseguida embebida durante 5 minutos com 0,5% de H3PO4 e montada sobretubo a vácuo com fonte de vácuo desconectada. Após manchamento de to-das as amostras, um vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com200 μL de H3PO4 a 0,5%. As membranas são removidas e lavadas 4 χ emum agitador com 1,0% de H3PO4, uma vez com etanol. As membranas sãocontadas após secagem em temperatura ambiente, montagem em estruturade 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 pL/cavidade de Ml-CROSCINT TM (Packard). Valores IC50 são calculados por análise de re-gressão linear da porcentagem de inibição de cada composto em duplicata,em 4 concentrações (usualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ).
CÁLCULOS IC50
Consumo: 3 χ 4 pL de ensaio interrompido sobremembrana IMMOBILON, não lavadaBase (3 cavidades): ensaio com H2O no lugar de enzimaControle positivo (4 cavidades): 3% de DMSO no lugar de compostoControle de banho (1 cavidade): nenhuma mistura de reação
Valores IC50 são calculados por análise de regressão logarítmicada porcentagem de inibição de cada composto em 4 concentrações (usual-mente séries de diluição de 3 ou 10 vezes iniciando a 10 μΜ). Em cada ex-perimento, a inibição real pelo composto de referência é usada para normali-zação de valores IC50 para a base de um valor médio do inibidor de referên-cia:
IC50 normalizado = IC50 de referência médio de IC5o medido / IC5ode referência medido
Exemplo: Inibidor de referência em experimento 0,4 μΜ, média0,3 μΜ
Composto do teste em experimento 1,0 μΜ, normalização:0,3/0,4 = 0,75 μΜ
Por exemplo, inibidor conhecido de HDACs ou um derivado sin-tético do mesmo pode ser usado como compostos de referência.
Empregando-se este protocolo, os compostos da invenção sãodescobertos mostrar valores IC5o para inibição de HDAC na faixa de 0,05-100 μΜ, ou 0,02-50 μΜ, incluindo, por exemplo, a faixa de 0,01-2 μΜ ou menos.
PROCEDIMENTO SINTÉTICO
Compostos da presente invenção são preparados de compostoscomumente disponíveis empregando-se procedimentos conhecidos por a-queles versados na técnica, incluindo qualquer uma ou mais das seguintescondições sem limitação:
Inclui-se no escopo do mesmo texto, apenas um grupo facilmen-te removível que não é um constituinte do produto final desejado particulardos compostos da presente invenção e é designado um "grupo de proteção",a menos que o contexto indique de outra maneira. A proteção dos gruposfuncionais por tais grupos de proteção, os grupos de proteção por si pró-prios, e suas reações de clivagem são descritos por exemplo, em trabalhosde referência padrão, tais como por exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart,Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Elec-tronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Orga-nic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene eP. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição,Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J.Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, em "Methoden derorganischen Chemie" (Methods of QrganicChemistry), Houben Weyl, 4- edi-ção, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke eH. Jeschkeit, "Aminosàuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Pro-teins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jo-chen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thi-eme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos de proteção éque eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea-ções secundárias indesejadas) por exemplo, por solvólise, redução, fotóliseou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagemenzimática).Sais de compostos da presente invenção tendo pelo menos umgrupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecidapor si só. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção tendo gru-pos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compos-tos com compostos de metal, tais como sais de metal de álcali de ácidoscarboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilhexanóico, com compostos de metal alcalino-terroso ou metal de álcaliorgânicos, tal como os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbona-tos de hidrogênio, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato oucarbonato de hidrogênio, com compostos de cálcio correspondentes ou comamônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estoiquiométricas ouapenas um pequeno excesso do agente de formação de sal preferivelmentesendo usados. Sais de adição ácidos de compostos da presente invençãosão obtidos de maneira habitual, por exemplo, por tratamento dos compos-tos com um ácido ou um reagente de permuta de ânion adequado. Sais in-ternos de compostos da presente invenção contendo grupos de formação desal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo aminolivre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tais co-mo sais de adição ácidos, para o ponto isoelétrico, por exemplo, com basesfracas, ou por tratamento com trocadores de íon.
Sais podem ser convertidos de maneira habitual nos compostoslivres; sais de metal e amônio podem ser convertidos, por exemplo, por tra-tamento com ácidos adequados, e sais de adição ácidos, por exemplo, portratamento com um agente básico adequado.
Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção po-dem ser separadas de uma maneira conhecida por si só nos isômeros indi-viduais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por divisãoentre misturas de solvente polifásicas, recristalização e/ou separação croma-tográfica, por exemplo, sobre sílica-gel ou por, por exemplo, cromatografialíquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa, e racematospodem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentesde formação de sal oticamente puros e separação da mistura de diastereoi-sômeros desse modo obtenível, por exemplo, por meió de cristalização fra-cional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna oticamente ativos.
Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou puri-ficados de acordo com métodos padrão, por exemplo, empregando-se méto-dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e semelhan-tes.
CONDIÇÕES GERAIS DE PROCESSO
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona-dos em toda esta descrição.
As etapas de processo para sintetizar os compostos da invençãopodem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por sisó, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitu-almente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, sol-ventes ou diluentes que são inertes com respeito aos reagentes usados, edissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de conden-sação ou neutralização, por exemplo, trocadores de íon, tais como trocado-res de cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza dareação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, porexemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -IOO0C a cerca de190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximada-mente 150°C, por exemplo, de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, de --2-Q-a-40oG~ou-em-temper-atura de refluxo, sob-pressão atmosférica ou em umvaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte,por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros quesão formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo,diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas de isômerosdesejadas, por exemplo, misturas de diastereoisômeros ou racematos, porexemplo, analogamente aos métodos descritos em Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag,Stuttgart, Germany. 2005.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesmencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquila inferior- alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres,tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos,por exemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líqui-dos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1-ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados,tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais comodimetilformamida ou acetamida de dimetila, bases, tais como bases de nitro-gênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidri-dos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, porexemplo, anidrido acético, cíclico, hidrocarbonetos lineares ou ramificados,tais como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas daqueles solven-tes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outra maneira indicadona descrição dos processos. Tais misturas de solvente podem também serusadas na preparação, por exemplo, por cromatografia ou divisão.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidosna forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solventeusado para cristalização. Formas cristalinas diferentes podem estar presen-tes.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo nas—quais um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio doprocesso é usado como material de partida e as etapas de processo restan-tes são realizadas, ou nas quais um material de partida é formado sob ascondições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, emuma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível peloprocesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições de pro-cesso e processado também in situ.
DOENÇAS PROLIFERATIVAS
Como descrito acima, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratamento de doenças proliferativas. Uma doença proliferativainclui, por exemplo, uma doença tumoral (ou câncer) e/ou quaisquer metás-tases). Os compostos inventivos são úteis para tratamento de um tumor queé, por exemplo, um câncer de mama, câncer genitourinário, câncer de pul-mão, câncer gastrointestinal, câncer esofágico, câncer epidermóide, mela-noma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de ca-beça e/ou pescoço ou câncer de bexiga, ou em um câncer renal de sentidomais amplo, cérebro ou gástrico; incluindo (i) um tumor de mama; um tumorepidermóide, tal como um tumor de cabeça e/ou pescoço epidermóide ouum tumor de boca; um tumor de pulmão, por exemplo, um tumor de pulmãode célula não pequena ou célula pequena; um tumor gastrointestinal, porexemplo, um tumor colorretal; ou um tumor genitourinário, por exemplo, umtumor de próstata (incluindo um tumor de próstata refratária a hormônio); ou(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros qui-mioterápicos; ou (iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outrosquimioterápicos devido à resistência a múltiplos fármacos.
TABELA 1. GENES DE HDAC 1-11 COM NÚMERO DE ACESSÂO O.M.I.ME LOCO CROMOSSÔMICO
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Uma doença dependente de HDAC é qualquer patologia relacio-nada à expressão de um ou mais dos genes que codificam uma das proteí-nas HDAC ou proteínas associadas a HDAC, ou uma atividade tal como pro-teína, de modo que a inibição da proteína resulte em remediação da patolo-gia. As proteínas e genes de HDAC são como descritos no Online MendelianInheritance in Man (O.M.I.M). Inibição de uma proteína HDAC fornece reme-diação de uma doença dependente de HDAC. A Tabela 1 lista as proteínasHDAC e o loco de cada do genoma humano. A Tabela 2 mostra os númerosde acessão GenBank de HDAC 1-11 para seqüências de aminoácido repre-sentativas em pelo menos três espécies de organismo quando disponíveis.
TABELA 2. NÚMEROS DE ACESSÃO GENBANK PARA SEQÜÊNCIAS DEAMINOÁCIDO EXEMPLARES DE PROTEÍNAS HDAC1-11
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Em certas modalidades, a doença proliferativa pode além dissoser uma condição hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasias, fibrose(incluindo pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fibroserenal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo lisonos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose após angioplastia.
Onde um tumor, uma doença tumoral, um carcinoma ou um cân-cer é mencionado, também metástase no tecido ou órgão original e/ou emqualquer outra localização é implicada alternativamente ou em adição, sejaqual for a localização do tumor e/ou metástase.
Os compostos descritos aqui são seletivamente tóxicos ou maistóxicos às células de rápida proliferação do que às células normais, incluin-do, por exemplo, células de câncer humano, por exemplo, tumores cancero-sos, os compostos têm efeitos antiproliferativos significantes e promovemdiferenciação, por exemplo, interrupção do ciclo celular e apoptose. Alémdisso, os compostos induzem p21, proteína de interação de ciclina-CDK, queinduz apoptose ou interrupção de G1 em uma variedade de linhagens celulares.
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e nãodevem ser construídos como sendo limitações a ela.
Nas seguintes modalidades, a expressão geral pode ser substi-tuída pelas definições mais específicas correspondentes fornecidas acima eabaixo.
Em certas modalidades, o uso de compostos da presente inven-ção, tautômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, onde a doença dependente de HDAC a ser tratada é uma doençaproliferativa dependendo de qualquer uma ou mais das seguintes HDACs,incluindo, por exemplo, HDAC1, HDAC2, HDAC6 e HDAC8.
Em outras modalidades, a doença dependente de HDAC podeser uma doença proliferativa incluindo uma condição hiperproliferativa, talcomo leucemias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, porém tambémoutros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, ate-rosclerose e proliferação de músculo liso nos vasos sangüíneos, tal comoestenose ou restenose após angioplastia.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método de tra-tamento de uma doença dependente de HDAC compreendendo administrarum composto da presente invenção, onde a doença a ser tratada é uma do-ença proliferativa, incluindo, por exemplo, um tumor benigno ou maligno, umcarcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estôma-go (incluindo tumores gástricos), esôfago, ovários, cólon, reto, próstata, pân-creas, pulmão (incluindo SCLC), vagina, tireóide, sarcoma, glioblastomas,mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma decólon ou adenoma colorretal, ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiper-proliferação epidérmica, incluindo psoríase, hiperplasia de próstata, uma ne-oplasia, incluindo aquelas de caráter epitelial, incluindo carcinoma mamário,ou uma leucemia. É também incluído um método para o tratamento de ate-rosclerose, trombose, psoríase, esclerodermia e fibrose.
Os compostos da presente invenção são capazes de realizar aregressão de tumores e prevenir a formação de metástases de tumor (inclu-indo micrometástases) e o crescimento de metástases (incluindo micro-metástases). Além disso, eles podem ser empregados na hiperproliferaçãoepidérmica (por exemplo, psoríase), em hiperplasia de próstata, e no trata-mento de neoplasias, incluindo aquele de caráter epitelial, por exemplo, car-cinoma mamário. É também possível empregar os compostos da presenteinvenção no tratamento de doenças do sistema imune à medida que uma oumais espécies de proteína HDAC individuais ou proteínas associadas estãoenvolvidas. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados também no tratamento de doenças do sistema nervoso central ousistema nervoso periférico onde a transmissão de sinal por pelo menos umaproteína HDAC está envolvida.
Inibidor de HDACs são também apropriados para a terapia dedoenças relacionadas à regulação transcricional de proteínas envolvidas natransdução de sinal, tal como superexpressão de tirosina cinase de receptorde VEG F. Entre estas doenças estão retinopatias, degeneração macular re-lacionada à idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclero-se, condições de emaciação muscular tal como distrofias musculares, ca-quexia, síndrome de Huntington, doenças inflamatórias tais como doençasinflamatórias reumáticas ou reumatóides, incluindo artrite e condições artríti-cas, tais como osteoartrite e artrite reumatóide, ou outros distúrbios inflama-tórios crônicos tal como asma crônica, aterosclerose pós-transplantacionalou arterial, endometriose, e especialmente doenças neoplásticas, por exem-plo, assim chamados tumores sólidos (incluindo cânceres do trato gastroin-testinal, do pâncreas, mama, estômago, cérvix, bexiga, rim, próstata, esôfa-go, ovários, endométrio, pulmão, cérebro, melanoma, sarcoma de Kaposi,carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço, mesoterioma pleuralmaligno, Iinfoma ou mieloma múltiplo) e tumores líquidos (por exemplo, Ieu-cemias).
Proteínas HDAC compartilham um grupo de nove seqüências deconsenso. Proteínas HDAC são classificadas em duas classes baseadas emseqüência de aminoácido: proteínas de classe I tais como HDAC1, HDAC2 eHDAC3 têm homologia substancial para Rpd3 de levedura; classe Il tais co-mo HDAC4 e HDAC6 mostram homologia para Hdal de levedura. Váriosfatos indicam uma associação destas proteínas com as Doenças dependen-tes de HDAC.
HDAC1 é uma proteína tendo 482 aminoácidos, e é altamenteconservada na natureza, tendo 60% de identidade para um fator de transcri-ção de levedura. É encontrada em vários níveis em todos os tecidos, e estáenvolvido na regulação transcricional e progressão do ciclo celular, particu-larmente controle do ponto de checagem G1. HDAC1 interage fisicamentecom e coopera com RB1, a proteína supressora de tumor de retinoblastomaque inibe a proliferação celular, e com fator de transcrição nuclear NFkB.
HDAC2 é também conhecido como fator associado a YY1(YAF1), visto que ele associa-se com fator de transcrição de dedo de zincode mamífero YY1. O local que codifica esta proteína no genoma humano é6q21, uma região do genoma implicado em leucemia linfocítica aguda dainfância (ALL) e defeito do membro de raio ulnar. Além disso, HDAC2 intera-ge com e está fisicamente associada com BRCA1 em um complexo que in-clui também HDAC1. O núcleo comum do mesmo complexo funciona parareprimir genes a uma silenciosa. Um complexo diferente é formado durante afase S, e histona é desacetilada em heterocromatina seguindo replicação.
HDAC3 é conhecida por ser expressa em todas as linhagenscelulares de tumor e tecidos humanos. Transfecção de uma linhagem deleucemia mielóide humana resultou no acúmulo de células na fase limite deG2/M com morfologia nuclear aberrante e tamanho celular aumentado. Odomínio catalítico de HDAC4 interage com HDAC3.
Atividade de HDAG4 desacetilase age em todas as quatro prote-ínas de núcleo de histona, e é expressa em condrócitos pré-hipertróficos eregula a hipertrofia de condrócito, formação óssea endocondral e esqueleto-gênese. Camundongos nulos de HDAC4 mostram ossificação prematura.Gom MIR e GABIN1,-NDAC4 constitui uma-família-de repressores de trans-crições sensíveis ao cálcio de MEF-2 (fator-2 realçador de miócito).
HDAC5 é expressa em todos os tecidos testados, com expres-são inferior no baço e pâncreas. A seqüência de 1.123 aminoácidos deHDAC5 é 51% idêntica a HDAC4. Cinco de 29 paciente com câncer de cólontestaram-se sorologicamente positivos quanto ao anticorpo para HDAC5.Proteína MEF-2 interage com HDAC4 e HDAC5.
HDAC6 é uma tubulina desacetilase e está localizada exclusi-vãmente no citoplasma. Esta enzima tem potente atividade de desacetilasepara microtúbulos reunidos e intervenção terapêutica em sua expressão ouatividade pode estar associada com uma variedade de condições que afe-tam a integridade muscular e emaciação muscular, tais como doença deHuntington e caquexia.
Transcrição de HDAC7A é encontrada predominantemente nostecidos do pulmão e coração, e em uma extensão menor no músculo esque-lético. A proteína co-localiza com HDAC5 em regiões subnucleares.
HDAC8 é uma proteína de 377 aminoácidos que, enquanto pos-suindo os nove blocos de HDAC conservados típicos da seqüência de con-senso, tem seqüências em cada dentre os terminais amino e carbóxi quesão distintas daquelas de outras proteínas de HDAC. É expressa mais for-temente no cérebro. Redução de expressão por RNAi inibe o crescimento delinhagens celulares de câncer cervical, cólon e pulmão humanas. A posiçãodo mapa do gene codificador em Xq13 está localizada perto de XIST queestá envolvido no início da inativação do cromossomo X, e perto de pontosde ruptura associados com condições de pré-leucemia. Além disso, a inter-venção terapêutica em sua expressão ou atividade pode estar associadacom uma variedade de condições que afetam as doenças inflamatórias taiscomo várias condições artríticas, por exemplo, artrite reumatóide.
HDAC9 é conhecida também como 7B, MITR, e KIAA0744. Éexpressa mais ativamente no cérebro, e em uma extensão menor no cora-ção e músculo liso, e muito pouco em outros tecidos. Esta proteína interagecom HDAC1 e é um repressor de transcrição. Uma isoforma mais longa con-tém 1.011 -aminoácidos e-uma forma-mais curtaT conhecida como-9a, contém879 aminoácidos, faltando 132 resíduos no terminal C, predominam no pul-mão, fígado e músculo esquelético.
HDAC10 é encontrada em duas variantes de ligação de 669 e649 aminoácidos. A proteína reprime a transcrição de um promotor de timi-dina cinase e interage com HDAC3.
HDAC11 é uma proteína de 347 aminoácidos que é expressamais altamente no cérebro, coração, músculo esquelético, rim e testículos.Se divide com extratos nucleares.
Angiogênese é considerada como um pré-requisito absoluto pa-ra aqueles tumores que crescem além do diâmetro máximo de cerca de 1 -2mm; até este limite, oxigênio e nutrientes podem ser fornecidos às células detumor por difusão. Cada tumor, independente de sua origem e sua causa, édesse modo dependente da angiogênese para seu crescimento após ter al-cançado um certo tamanho.
Três mecanismos principais desempenham uma parte importan-te na atividade de inibidores de angiogênese contra tumores: 1) Inibição docrescimento de vasos, especialmente capilares, em tumores avasculares emrepouso, com o resultado que não há nenhum crescimento de tumor líquidopor causa do equilíbrio que é obtido entre a apoptose e proliferação; 2) Pre-venção da migração de células de tumor devido à ausência do fluxo sangüí-neo e de tumores; e 3) Inibição de proliferação de célula endotelial, dessemodo evitando o efeito estimulador de crescimento de parácrina exercidosobre o tecido circundante pelas células endoteliais que normalmente ali-nham os vasos.
A presente invenção pode também ser empregada para prevenirou tratar doenças que são disparadas por angiogênese persistente, tais co-mo psoríase; sarcoma de Kaposi; reestenose, por exemplo, reestenose in-duzida por stent, endometriose; Doença de Crohn; doença de Hodgkin; leu-cemia; artrite, tal como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doen-ças oculares, tais como retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doen-ças renais, tais como glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefrosclerosemaligna; síndromes microangiopáticas trombóticas; -rejeições de transplantee glomerulopatia; doenças fibróticas, tal como cirrose do fígado; doençasproliferativas de célula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido nervoso;e para inibir a reoclusão de vasos após tratamento por cateter de balão, parauso em terapia profética vascular ou após inserção de dispositivos mecâni-cos para manter a abertura dos vasos, tais como, por exemplo, stents, comoimunossupressores, como uma ajuda na cicatrização de ferimento livre decicatriz, e para tratamento de manchas da idade e dermatite de contato.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos descritos acima são freqüentemente empregadosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem, quando apropriado, sais de adição de base farmaceuti-camente aceitáveis e sais de adição ácidos, por exemplo, sais de metal, taiscomo sais de metal de álcali e alcalino-terroso, sais de amônio, sais de adi-ção de amina orgânicos, e sais de adição de aminoácido, e sais de sulfona-to. Sais de adição ácidos incluem sais de adição ácidos inorgânicos tais co-mo cloridrato, sulfato e fosfato, e sais de adição ácidos orgânicos tais comosulfonato de alquila, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartarato, citra-to e lactato. Exemplos de sais de metal são sais de metal de álcali, tais comosal de lítio, sal de sódio e sal de potássio, sais de metal alcalino-terroso taiscomo sal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio, e sal de zinco. Exem-plos de sais de amônio são sal de amônio e sal de tetrametilamônio. Exem-plos de sais de adição de amina orgânicos são sais com morfolina e piperi-dina. Exemplos de sais de adição de aminoácido são sais com glicina, fenila-lanina, ácido glutâmico e lisina. Sais de sulfonato incluem mesilato, tosilato esais de ácido benzeno sulfônico.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticascompreendendo um composto da presente invenção, ao seu uso no trata-mento terapêutico (em um aspecto mais amplo da invenção também profilá-tico) ou um método de tratamento de uma doença dependente de HDAC,incluindo, por exemplo, a doenças mencionadas acima, aos compostos parao uso e à preparação de preparações farmacêuticas, para os usos.
Α presente invenção também refere-se-a pró-fármacos de umcomposto da presente invenção que convertem in vivo ao composto da pre-sente invenção como tais. Qualquer referência a um composto da presenteinvenção deve portanto ser entendida como referindo-se também aos pró-fármacos correspondentes do composto da presente invenção, quando a -propriado e conveniente.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in-venção podem ser empregados, por exemplo, para a preparação de compo-sições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um com-posto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos, como ingrediente ativo juntos ou em mistura com uma quantidadesignificante de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, inorgâni-cos ou orgânicos, sólidos ou líquidos.
A invenção refere-se também a uma composição farmacêuticaque é adequada para administração a um animal de sangue quente, incluin-do, por exemplo, um ser humano (ou as células ou linhagens celulares deri-vadas de um animal de sangue quente, incluindo por exemplo, uma célulahumana, por exemplo, linfócitos), para o tratamento ou, em outro aspecto dainvenção, prevenção de (também referido como profilaxia contra) uma doen-ça que responde à inibição de atividade de HDAC, compreendendo umaquantidade de um composto da presente invenção ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, que é eficaz para esta inibição, incluindo a inibi-ção de atividade de um HDAC ou inibição de uma proteína HDAC que inte-rage com outra proteína efetora transcricional, juntos com pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para enteral, tal como nasal, retal ou oral, ou parenteral, tal comointramuscular ou intravenosa, administração aos animais de sangue quente(incluindo, por exemplo, um ser humano), que compreende uma dose eficazdo ingrediente farmacologicamente ativo, sozinhos ou juntos com uma quan-tidade significante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose doingrediente ativo depende das espécies do animal de sangue quente, do pe-so corporal,-da-idade-e da-condição individual, dados-farmacocinéticos indi-viduais, da doença a ser tratada e do modo de administração.
A dose de um composto da presente invenção ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo a ser administrado aos animais de sanguequente, por exemplo, seres humanos de aproximadamente 70 kg de pesocorporal, é por exemplo, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10g, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, de cerca de100 mg a cerca de 1000 mg /pessoa/dia, dividida em 1-3 doses únicas quepodem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Usualmente, crianças rece-bem metade da dose do adulto.
As composições farmacêuticas têm de aproximadamente, porexemplo, 1% a aproximadamente 95%, ou de aproximadamente 20% a a-proximadamente 90%, do ingrediente ativo. Composições farmacêuticas deacordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de dose unitária,tal como na forma de ampolas, frasconetes, supositórios, dragéas, compri-midos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida por si só, por exemplo, por meio de pro-cessos de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção conven-cionais.
Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e especi-almente suspensões ou soluções aquosas isotônicas, são empregadas,sendo possível, por exemplo, no caso de composições Iiofilizadas que têm oingrediente ativo sozinho ou junto com um veículo, por exemplo, manitol,para tais soluções ou suspensões a ser produzidas antes do uso. As compo-sições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender ex-cipientes, por exemplo, preservativos, estabilizadores, agentes de umecta-ção e/ou emulsificação, solubilizadores, sais para regular a pressão osmóti-ca e/ou tampões, e são preparadas de uma maneira conhecida por si só, porexemplo, por meio de processos de dissolução ou liofilização conventionais.As soluções ou suspensões podem ter substâncias de aumento de viscosi-dade, tal como carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose, dextrana,
polivinilpirrolidona-ou gelatina. - -- ------- -------—
Suspensões em óleo compreendem como o componente de óleoos óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos habituais para propósitos deinjeção. Podem ser mencionados, por exemplo, ésteres de ácido graxo líqui-dos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longatendo de 8-22, ou de 12-22, átomos de carbono, por exemplo, ácido láurico,ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácidomargárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insatu-rados correspondentes, por exemplo, ácido oléico, ácido elaídico, ácido erú-cico, ácido brasídico ou ácido linoléico, se desejado com a adição de antio-xidantes, por exemplo, vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente de álcool daqueles ésteres de ácido graxotem um máximo de 6 átomos de carbono e é um mono- ou poli-hidróxi, porexemplo, um mono-, di- ou tri-hidróxi, álcool, por exemplo, metanol, etanol,propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros dos mesmos, mas especial-mente glicol e glicerol. Os seguintes exemplos de ésteres de ácido graxodevem, portanto, ser mencionados: oleato de etila, miristato de isopropila,palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietileno glicerol,Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxos saturadoscom um comprimento de cadeia de C8 a C12, Hüls AG, Germany), mas es-pecialmente óleos vegetais, tais como óleo de caroço de algodão, óleo deamêndoa, azeite de oliva, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de soja emais especialmente, óleo de amendoim.
As composições de injeção são preparadas de maneira habitualsob condições estéreis; o mesmo aplica-se também para introduzir as com-posições em ampolas ou frasconetes e selar os recipientes.
Composições farmacêuticas para oral administração podem serobtidas combinando-se o ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejadogranulando-se uma mistura resultante, e processando-se a mistura, se dese-jado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em comprimi-dos, núcleos de drágeas ou cápsulas. É também possível para eles ser in-corporados em veículos plásticos que permitem os ingredientes ativos difun-direm-se ou ser-liberados-emquantidades medidas.
Veículos adequados são por exemplo, enchimentos, tais comoaçúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparaçõesde celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou hi-drogenofosfato de cálcio, e aglutinantes, tais como pastas de amido empre-gando-se, por exemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, tra-gacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódi-ca e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como osamidos acima mencionados, e/ou amido de carboximetila, polivinilpirrolidonareticulada, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato desódio. Excipientes são especialmente condicionadores de fluxo e Iubrifican-tes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico òu sais dos mesmos,tal como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos dedrágeas são fornecidos com revestimentos opcionalmente entéricos, ade-quados, sendo empregados, inter alia, soluções de açúcar concentradas quepodem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno gli-col e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgâ-nicos adequados, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, solu-ções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de etilceluloseou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Cápsulas são cápsulas preenchidassecas feitas de gelatina e cápsulas seladas macias feitas de gelatina e umplasticizador, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas preenchidas secaspodem compreender o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo,com cargas, tal como lactose; aglutinantes, tais como amidos, e/ou deslizan-tes, tal como talco ou estearato de magnésio, e se desejado com estabiliza-dores. Em cápsulas macias, o ingrediente ativo é preferivelmente dissolvidoou suspenso em excipientes oleosos adequados, tais como óleos graxos,óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo possível também paraagentes antibacterianos e/ou estabilizadores ser adicionados. Tinturas oupigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos dedrágeas ou ao invólucro da cápsula, por exemplo, para propósitos de identi-ficação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.
COMBINAÇÕES
Um composto da presente invenção pode também ser usadopara vantagem em combinação com outros agentes antiproliferativos. Taisagentes antiproliferativos incluem, porém não são limitados a inibidores dearomatase; antiestrogênio; inibidores de topoisomerase I; inibidores de to-poisomerase II; agentes ativos de microtúbulo; agentes de alquilação; inibi-dores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de dife-renciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibido-res de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; com-postos de alvejamento/diminuição de uma atividade de proteína ou lipídeocinase e também compostos anti-angiogênicos; compostos que alvejam, di-minuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonis-tas de gonadorelina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptida-se; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiprolife-rativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras;inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; agentes usados no tra-tamento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuemou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; temozolomida (TEMO-DAL®); e leucovorina.
A frase, "inibidor de aromatase" como empregada aqui refere-sea um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dossubstratos de androstenodiona e testosterona para estrona e estradiol, res-pectivamente. O termo inclui, porém não está limitado a esteróides, especi-almente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não este-róides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilos-tano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. E-xemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercia-lizado, por exemplo, sob a marca comercial AROMASIN. Formestano podeser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-plo, sob a marca comercial LENTARON. Fadrozol pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcacomercial AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na formacomo é comercializado, por-exemplo—sob-a-marca comercial ARIMIDEX.Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializa-do, por exemplo, sob a marca comercial FEMARA ou FEMAR. Aminoglute-timida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado,por exemplo, sob a marca comercial ORIMETEN. Uma combinação da in-venção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor dearomatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos dereceptor de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiestrogênio" como empregado aqui refere-se a umcomposto que antagoniza o efeito de estrogênio ao nível de receptor de es-trogênio. O termo inclui, porém não está limitado a tamoxifen, fulvestrant,raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifen pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca co-mercial NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por e-xemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comer-ciai EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito na US 4.659.516ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado,por exemplo, sob a marca comercial FASLODEX. A combinação da inven-ção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio éparticularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor deestrogênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiandrogênio" como empregado aqui refere-se aqualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormôniosandrogênicos e inclui, porém não está limitado a, bicalutamida (CASODEX),que pode ser formulado, por exemplo, como descrito na US 4.636.505.
A frase, "agonista de gonadorelina" como empregada aqui inclui,porém não está limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Go-serelina é descrita na US 4.100.274 e pode ser administrado, por exemplo,na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZO-LADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito na US5.843.901.
A frase, "inibidor de topoisomerase I" como empregada aqui in-—gIuh—porém -não está limitado a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptote-can e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecinamacromolecular PNU-166148 (composto A1 no WO 99/17804). Irinotecanpode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo, sob a marca comercial CAMPTOSAR. Topotecan pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob amarca comercial HYCAMTIN.
A frase, "inibidor de topoisomerase II" como empregada aquiinclui, porém não está limitado a antraciclinas tais como doxorrubicina (inclu-indo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorrubicina, epir-rubicina, idarrubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxantrona e Io-soxantrona, e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida pode seradministrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo,sob a marca comercial ETOPOPHOS. Teniposida pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcacomercial VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode ser administrado, por exem-plo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercialADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca co-mercial FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrado, por exemplo,na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZA-VEDOS. Mitoxantrona pode ser administrado, por exemplo, na forma como écomercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRON.
A frase, "agente ativo de microtúbulo" refere-se a estabilizaçãode microtúbulo, agentes de destabilização de microtúbulo e inibidores depolimerização de microtubulina incluindo, porém não limitado a taxanos, porexemplo, paclitaxel e docetaxel, alcalóides vinca, por exemplo, vinblastina,incluindo sulfato de vinblastina, vincristina incluindo sulfato de vincristina, evinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonas e derivados dos mes-mos, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados dos mesmos. Paclitaxelpode ser administrado por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na formacomo é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE.Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como écomercializado, por exemplo, sob a marca comercial VINBLASTIN R.P. Sul-fato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co-mercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTIN. Discoder-molidas podem ser obtidas, por exemplo, como descrito na US 5.010.099.Também são incluídos derivados de Epotilona que são descritos noWO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653,WO 98/22461 e WO 00/31247. São incluídos Epotilona A e/ou B.
A frase, "agente de alquilação" como empregada aqui inclui, po-rém não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrosouréia(BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrado, por exemplo, naforma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial CICLO-STIN. Ifosfamida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co-mercializado, por exemplo, sob a marca comercial HOLOXAN.
A frase, "inibidores de desacetilase de histona" ou "Inibidor deHDACs" refere-se a compostos que inibem pelo menos um exemplo da clas-se de enzimas conhecidas como histona desacetilase, como descrito aqui, ecujos compostos geralmente possuem atividade antiproliferativa. Os inibido-res de HDACs previamente descritos incluem compostos descrito no, porexemplo, WO 02/22577, incluindo N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos. Também inclui ácido hidroxâmico de suberoilanilida(SAHA). Outro inibidor de HDACs publicamente descrito inclui ácido butíricoe seus derivados, incluindo fenilbutirato de sódio, talidomida, tricostatina A etrapoxina.
O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não estálimitado a, 5-Fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, agentes dedesmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato eedatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexed. Capecitabi-na pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado,por exemplo, sob a marca comercial XELODA Gencitabina pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob amarca comercial GEMZAR. É também incluído o anticorpo monoclonal tras-tuzumab que pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comer-cializado, por exemplo, sob a marca comercial HERCEPTIN.
A frase, "composto de platina" como empregada aqui inclui, po-rém não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina.Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comer-cializada, por exemplo, sob a marca comercial CARBOPLAT. Oxaliplatinapode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, porexemplo, sob a marca comercial ELOXATIN.A frase, "compostos de alvejamento/diminuição da atividade deHDAC; ou da atividade de histona desacetilase; ou ainda compostos antian-giogênicos" como empregada aqui inclui, porém não está limitado a: inibido-res de HDAC1-11, por exemplo: inibidores de HDAC2, HDAC3 e HDAC8.
A seguinte lista de proteínas envolvidas na transdução de sinalilustra efeitos de reação distantes de transcrição de modulação por inibiçãoda atividade de HDAC:
i) compostos de alvejamento, diminuição e inibição da atividadedos receptores de fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGFR),tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDG-FR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo,um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib, SU101,SU6668, e GFB-111;
ii) compostos de alvejamento, diminuição e inibição da atividadedos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);
iii) compostos de alvejamento, diminuição e inibição da atividadedo receptor I de fator de crescimento tipo insulina (IGF-IR), tais como com-postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especial-mente compostos que inibem o receptor de IGF-IR, tais como aqueles com-postos descritos no WO 02/092599; e/ou
iv) compostos de alvejamento, diminuição e inibição da atividadedo receptor c-Met.
Métodos de danificação de célula de tumor refere-se a métodostal como radiação de ionização. A frase, "radiação de ionização" referida a-cima e a seguir significa radiação de ionização que ocorre como raios ele-tromagnéticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tais como par-tículas alfa e beta). Radiação de ionização é fornecida em, porém não limita-do a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Veja, por exemplo, Hell-man, Principies of Radiaction Terapy, Câncer, in Principies and Practice ofOncology, Devita e outro, Eds., 4ê Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
A frase, "aglutinantes de EDG" como empregada aqui refere-sea uma classe de imunossupressores que modulam a recirculação de linfóci-to, tal como FTY720.
CERTICAN (everolimus, RAD) um novo inibidor de sinal de proli-feração investigacional que previne a proliferação de células T e células demúsculo liso vasculares.
A frase, "inibidores de redutase de ribonucleotídeo" refere-se aanálogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, porém não limita-dos a, arabinosida de citosina e/ou fludarabina (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinaçãocom ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de redutase de ribonu-cleotídeo são especialmente derivados de hidroxiuréia ou 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ouPL-8 mencionados em Nandy e outro, Acta Oncologica, Vol. 33, Nq 8, pp.953-961 (1994).
A frase, "inibidores de decarboxilase de S-adenosilmetionina"como empregada aqui inclui, porém não está limitado aos compostos descri-tos na US 5.461.076.
São também incluídos em particular aqueles compostos, proteí-nas ou anticorpos monoclonais de VEGF descritos no WO 98/35958, porexemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceutica-mente aceitável dos mesmos, por exemplo, o succinato, ou no WO00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP-0 769-947; aqueles como descritos por Prewett e outro,-Câncer Resi Vol. 59,pp. 5209-5218 (1999); Yuan e outro, Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp.14765-14770 (1996); Zhu e outro, Câncer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998); e Mordenti e outro, Toxicol Pathol, Vol. 27, N9 1, pp. 14-21 (1999);nos WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O1ReiIIy eoutro, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O1ReiIIye outro, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico;ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos anti-VEGFou anticorpos de receptor anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, ap-tâmero de VEGF por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores deFLT-3, anticorpo de IgGI de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Avastan.Terapia fotodinâmica como empregada aqui refere-se à terapiaque usa certas químicas conhecidas como agentes de fotossensibilizantespara tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluemtratamento com agentes, tais como por exemplo, VISUDYNE e sódio de por-fímero.
A frase, "esteróides angiostáticos" como empregada aqui refere-se a agentes que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exem-plo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexo-lona, 17oc-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testos-terona, estrona e dexametasona.
Implantes contendo corticosteróides referem-se a agentes, taiscomo por exemplo, fluocinolona, dexametasona.
Outros agentes quimioterapêuticos incluem, porém não são limi-tados a, alcalóides de planta, agentes hormonais e antagonistas; modificado-res de resposta biológica, preferivelmente Iinfocinas ou interferons; oligonu-cleotídeos anti-sentido ou derivados de oligonucleotídeo; ou agentes hetero-gêneos ou agentes com outros ou desconhecidos mecanismos de ação.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có-digo, nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição atual docompêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo,Patents International (por exemplo, IMS World Publications).
Os compostos acima mencionados, que podem ser usados emcombinação com um composto da presente invenção, podem ser prepara-dos e administrados como descritos na técnica tal como nos documentoscitados acima.
Um composto da presente invenção pode também ser usadopara vantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, porexemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto da presente invenção pode também ser usadocomo um radiossensibilizante, incluindo, por exemplo, o tratamento de tumo-res que exibem má sensibilidade à radioterapia.
Pelo termo "combinação", entende-se uma combinação fixa emuma forma de unidade de dosagem, ou um estojo de partes para a adminis-tração combinada onde um composto da presente invenção e um parceirode combinação podem ser administrados independentemente ao mesmotempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmentepermitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo,por exemplo, sinérgico, ou qualquer combinação dos mesmos.
A invenção que foi totalmente descrita, é também ilustrada pelosseguintes exemplos e reivindicações, que são ilustrativos e não destinam-sea ser limitantes. Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capa-zes de verificar empregando-se não mais do que experimentação de rotina,numerosos equivalentes aos procedimentos específicos descritos aqui. Taisequivalentes incluem-se no escopo da presente invenção e reivindicações.
Os conteúdos de todas as referências, incluindo patentes emitidas e pedidosde patente publicados, citados em todo este pedido são pelo presente incor-porados aqui por referência.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MÉTODOS GERAIS
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes,ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizadospara síntese dos compostos da presente invenção são comercialmente dis-poníveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhe-cidos por alguém versado-na técnica (Houben-Weyl 4a-E-diçãor 1952, Me-thods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostosde aminoalquila da presente invenção podem ser produzidos por métodos desíntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica como mostradonos seguintes Exemplos.
MÉTODOS GERAIS PARA SÍNTESE ORGÂNICA DE AMIDAS
Uma revisão compreensiva de métodos disponíveis para sinteti-zar amidas é fornecida em Houben-Weyl 4ê Edição, 1952, Methods of Orga-nic Synthesis, Thieme, Volume 21. Um protocolo de síntese fornecido poresta referência envolveu acoplamento de um ácido com uma amina paraproduzir compostos de amida, que são compostos da presente invenção.Como um exemplo, o ácido (fl)-2-(ferc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanóico (1)comercialmente disponível pode ser reagido com a isoindolina (2) comerci-almente disponível para formar amida 3 na presença de um agente de desi-dratação (por exemplo, tetrafluoroborato de 2-(2-piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, TPTU) e uma base (por exemplo, N-metilmorfolina, NMM)em um solvente apropriado (por exemplo, diclorometano, DCM). A amida 3pode ser desprotegida para o amino-amida 4, um composto final da presenteinvenção, por tratamento com um ácido orgânico (por exemplo, trifluoroacé-tico, TFA) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, HCI) emDCMoumetanoI(MeOH).
<formula>formula see original document page 81</formula>
Alternativamente os compostos de amino da presente invençãopodem ser sintetizados aplicando-se química tipo Weinreb (Tetrahedron Let-ters 2000, 41 (8): 1141). Como um exemplo, a isoindolina 2 comercialmentedisponível pode ser acoplada a um éster de amino N-protegido comercial-mente disponível.(por exemplo, éster de etila de N-(difenilmetileno)glicina) 5para formar uma amida 6 primeiro por tratamento da amina 2 com uma es-pécie de organo alumínio tal como alumínio de trimetila e adicionando-se ointermediário organometálico resultante ao éster de amino protegido 5 emum solvente apropriado tal como DCM. Tratamento de 6 com benzilbrometona presença de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, bro-meto de tetrabutilamônio, TBAB) e uma base adequada (por exemplo, hidró-xido de potássio, KOH) e um solvente tal como DCM produz 7, (Journal ofthe American Chemical Society, 1989, 111(6):2353), que em tratamento comum ácido (por exemplo, HCI) em um solvente adequado tal como DCM pro-duz 8, um composto da presente invenção.<formula>formula see original document page 82</formula>
MÉTODOS GERAIS PARA SÍNTESE ORGÂNICA DE ÁCIDOS
Ácidos usados para produzir os compostos de aminoalquila dapresente invenção são comercialmente disponíveis, podem ser sintetizadospor métodos conhecidos na literatura por alguém versado na técnica, ou po-dem ser sintetizados utilizando-se métodos de síntese orgânica conhecidospor alguém versado na técnica. Por exemplo, aminoácidos não comerciaispodem ser preparados por alquilação de transferência de fase quiral de uméster de glicina de imino, similar ao protocolo mostrado acima, (Journal ofthe American Chemical Society 1989, 111(6):2353) ou por uma olefinação doéster de fosfono glicina e subseqüente redução assimétrica como mostradoabaixo (Tetrahedron 2002, 58(36):7365).
<formula>formula see original document page 82</formula>
Neste protocolo exemplar, aminoácido 12 pode ser sintetizadopor uma rotina envolvendo olefinação de um aldeído 9 com um éster de fos-fono 10 na presença de uma base forte tal como DBU em um solvente apro-priado tal como DCM. O aminoácido de deidro resultante 11 pode ser redu-zido em uma atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador de me-tal de transição tal como oxido de platina (Pt2O) fornecendo o alfa aminoáci-do protegido 12.CONDIÇÕES ANALÍTICAS GERAIS
A detecção pode ser feita por luz UV (254 nm). HPLC é realiza-da em um Agilent HP 1100 empregando-se uma coluna Nucleosil 100-3 Ci8HD 125 χ 4,0 mm [1 mL/min; 20-100% de NeCN / 0,1% de TFA em 7 minu-tos); SpectraSystem SP8800/UV2000 empregando-se uma coluna Nucleosil100-5 C18 AB 250 χ 4,6 mm (2 mUmin.; 2-100% de MeCN / 0,1% de TFA em10 minutos); empregando-se uma coluna Chromalith Speed ROD RP18 50-4,6 mm (Merck) (2 mL/min.; 2-100% de MeCN / 0,1% de TFA em 2 minutos);ou uma coluna C8 2,1-50 mm de 3 μιη (Waters) (2 mL/min; 5-95% de MeCN/ 0,1% de TFA em 2 minutos).
Avaliações RMN são realizadas em um Varian Gemini 400 ouum espectrômetro Bruker DRX 500 empregando-se tetraetilsilano como pa-drão interno. Os deslocamentos químicos são expressos em ppm a jusantede tetraetilsilano e constantes de acoplamento (J) são expressos em Hertz(Hz). Espectros de massa de eletrovaporização são obtidos com um FisonsInstruments VG Platform II. Os pontos de fusão são avaliados com um apa-rato de ponto de fusão Büchi 510. Solventes e produtos químicos comerci-almente disponíveis são usados para sínteses.
EXEMPLO 2: SÍNTESE DA FÓRMULA NÚCLEO Ill
Fórmula núcleo Ill é sintetizada a partir de aminas que são co-mercialmente disponíveis podem ser sintetizadas por métodos conhecidosna literatura por alguém versado na técnica, ou podem ser sintetizadas utili-zando-se métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado natécnica. Alguém versado na técnica reconhecerá que outras reações do in-termediário núcleo em série ou em paralelo resultarão no produto compostosde aminoalquila da presente invenção, como mostrado nos outros Exemplos7-26.
Por exemplo, aminas usadas para sintetizar compostos de an-daime Ill podem ser preparadas empregando-se metodologia de acoplamen-to tipo Suzuki e empregando-se metal Pd modificado com uma variedade defosfinas (Journal of the American Chemical Society 1999, 121:9550; Synthe-sis 2004, 15:2419).<formula>formula see original document page 84</formula>
Como um exemplo, éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico comercialmente disponível (13) pode ser transfor-mado em triflato 14 por tratamento com um agente de triflação (por exemplo,N-feniltrifluorometanossulfonamida, Tf2NPh) e uma base (por exemplo, ami-na de lítiodiisopropila, LDA) em um solvente apropriado (por exemplo, tetrai-drofurano, THF) e sob temperatura baixa (por exemplo, de -78°C a O0C). Tri-flato 14 pode ser transformado em piperidina 16 por meio de protocolo Su-zuki (Synthesis 2004, 15:2419; Journal of the American Chemical Society1999, 121:9550), empregando-se um catalisador de paládio (por exemplo,Pd(PPh3)4), um solvente bifásico apropriado tal como dimetoxietano (DME) eágua e uma base (por exemplo, carbonato de sódio, Na2COs), um aditivoapropriado (por exemplo, cloreto de lítio, LiCI) e um ácido borônico comerci-almente disponível (por exemplo, ácido bifenil-3-borônico 15) sob temperatu-ras elevadas (por exemplo, de 30°C - 90°C). O intermediário de piperidina 16é transformado em uma piperidina 17 em uma forma de base livre ou como osal de cloridrato por tratamento com um ácido orgânico apropriado (por e-xemplo, TFA) e por tratamento subseqüente com ácido inorgânico (por e-xemplo, ácido clorídrico, HCI).
EXEMPLO 3: SÍNTESE DE FÓRMULA NÚCLEO IV
Fórmula núcleo IV é sintetizada a partir de aminas que são co-mercialmente disponíveis podem ser sintetizadas por métodos conhecidosna literatura por alguém versado na técnica, ou podem ser sintetizadas utili-zando-se métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado natécnica. Alguém versado na técnica reconhecerá que outras reações do in-termediário núcleo em série ou em paralelo resultarão no produto compostosde aminoalquila da presente invenção, como mostrado nos outros Exemplos-7-26.
Como um exemplo, aminas usadas para sintetizar compostos deandaime IV podem ser preparadas por redução e desproteção das piperidi-nas fornecidas no Exemplo 2 acima. Por exemplo, piperidina 16 pode serdesprotegida empregando-se um ácido orgânico (por exemplo, ácido trifluo-roacético, TFA) em um solvente apropriado (por exemplo, diclorometanoDCM) e hidrogenada empregando-se um catalisador de paládio e gás dehidrogênio (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão vegetal/ 3,51 kg/cm2(50 psi) de gás de hidrogênio) em solvente apropriado (por exemplo, meta-nol, MeOH) para produzir intermediário de piperidina reduzido.
EXEMPLO 4: SÍNTESE DE FÓRMULA NÚCLEO V
Fórmula núcleo V é sintetizada de piperazinas que são comerci-almente disponíveis, podem ser sintetizadas por métodos conhecidos naliteratura por alguém versado na técnica, ou podem ser sintetizadas utilizan-do-se métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na téc-nica. Alguém versado na técnica reconhecerá que outras reações do inter-mediário núcleo em série ou em paralelo resultarão no produto compostosde aminoalquila da presente invenção, como também mostrado nos Exem-plos 7-26.
Por exemplo, piperazinas usadas para sintetizar compostos deandaime V podem ser preparadas por derivatização de uma piperazina mo-noprotegida. A derivatização pode ser feita por diversos métodos conheci-dos, incluindo porém não limitados àqueles mostrados abaixo.1-Boc-piperazina (19) comercialmente disponível pode ser aco-piada a um cloreto de acila (por exemplo, benzoilcloréto, 20) em solventeapropriado (por exemplo, DCM) empregando-se uma base (por exemplo,amina de trietila, Et3N) para produzir amida 21. A amida 21 é em seguidatransformada em piperazina 22, que é a fórmula núcleo V, por tratamentocom um ácido orgânico (por exemplo, TFA).
<formula>formula see original document page 86</formula>
EXEMPLO 5: SÍNTESE DE SUBFÓRMULAS NÚCLEO VIA-VIJSÍNTESE DE SUBFÓRMULAS NÚCLEO VIA-VIF
Fórmulas Núcleo Vla-Vlf são sintetizadas de espiro-piperidinasque são comercialmente disponíveis, podem ser sintetizadas por métodosconhecidos na literatura por alguém versado na técnica (por exemplo, Jour-nal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919), ou podem ser sintetizadasutilizando-se métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versadona técnica (Houben-Weil, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume21). Alguém versado na técnica reconhecerá que outras reações do inter-mediário núcleo em série ou em paralelo resultarão no produto compostosde aminoalquila da presente invenção, como também mostrado nos Exem-plos 7-26.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Por exemplo, o espiro-piperidina 23 pode ser hidrogenado sobreum catalisador adequado (por exemplo, Pd/C) em temperatura ambiente sobuma atmosfera de hidrogênio em um solvente apropriado tipo metanol, pro-duzindo 24.
SÍNTESE DE SUBFÓRMULAS NÚCLEO VIG-VIH
Fórmulas núcleo Vlg-Vlh são sintetizadas de piperidinas fundi-das que são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas utilizan-do-se métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na téc-nica (Houben-Weil, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Al-guém versado na técnica reconhecerá que outras reações do intermediárionúcleo em série ou em paralelo resultarão no produto compostos de amino-alquila da presente invenção, como também mostrado nos Exemplos 7-26.
SÍNTESE DE FÓRMULAS NÚCLEO VII-VIJ
Fórmulas núcleo Vli-Vlj podem ser preparadas por redução deum ftalimede em uma isoindolina por métodos conhecidos na literatura poralguém versado na técnica ou podem ser sintetizadas utilizando-se métodosde síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica. Alguém ver-sado na técnica reconhecerá que outras reações do intermediário núcleo emsérie ou em paralelo resultarão no produto compostos de aminoalquila dapresente invenção, como também mostrado nos Exemplos 7-26.
Como um exemplo de um método de síntese de fórmulas núcleoVli-Vlj, 4-bromoftalimida (25) pode ser tratado com um agente de redução(por exemplo, BF3OEt2 seguido por BH3THF) em um solvente apropriado(por exemplo, tetraidrofurano, THF) para a duração apropriada de tempo natemperatura apropriada, para produzir 4-bromoisoindolina, 26. A temperaturaapropriada e duração apropriada de tempo são determinadas por referênciaa Houben-Weyl 4â Edição, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme,Volume 21.
<formula>formula see original document page 87</formula>
EXEMPLO 6: SÍNTESE DE FÓRMULA NÚCLEO Il
Fórmula núcleo Il é sintetizada de amidas que são comercial-mente disponíveis ou podem ser sintetizadas utilizando-se métodos de sín-tese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Houben-Weyl A-Edição, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Reaçõesdo intermediário núcleo em série ou em paralelo resultam no produto decompostos de aminoalquila da presente invenção, como também mostradonos Exemplos 7-26.
EXEMPLO 7: MÉTODOS DE SÍNTESE GERAIS PARA PRODUÇÃO DECOMPOSTOS DE AMINOALQUILA DE NÚCLEOS MOSTRADOS NOS E-XEMPLOS 2-6
As amidas intermediárias preparadas pelos métodos mostradosacima podem ser também derivatizadas na porção amina ou ácido. A deriva-tização pode ser feita por diversos métodos conhecidos por alguém versadona técnica, incluindo química de acoplamento tipo Suzuki, cianação, Buch-wald-Hartwig, Molander e Stille, porém não é limitada a estes métodos. (Me-tal-catalyzed Cross-coupling Reactions, ed. Francois Diederich e Peter J.Stang, Wiley-VCH, 1a Edição, 1998 e Journal of Organic Chemistry 2003,68:4302). Todos os estereoisômeros são considerados como materiais departida, intermediários, e produtos adequados.
Por exemplo, a 4-bromoisoindolina (26) pode ser acoplada a umácido carboxílico tal como (H)-Boc-fenilalanina (27) empregando-se um a-gente de acoplamento (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol, HOBt) e um a-gente de desidratação (por exemplo, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, EDC) e uma base (por exemplo, diisopropi-letilamina, DlΡΕΑ). A amida resultante (28) é em seguida reagida com umafonte de paládio apropriada (por exemplo, dicloreto de paládio dppf) e umborato de trifluoroalquila (por exemplo, trans-estiriltrifluoroborato de potássio,29), uma base (por exemplo, carbonato de césio) em um sistema de solven-te apropriado (por exemplo, água/THF) produzindo 30.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Todas as moléculas núcleo foram sintetizadas como descritoacima. Os compostos da presente invenção que são preparados pelas me-todologias listadas acima são exemplificados abaixo porém não limitadosàqueles protocolos listados abaixo.EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE (fl)-2-AMINO-1-(4-BIFENIL-3-IL-3,6-DIIDRO-2H-PIRIDIN-1 -lü-3-(4-CLORO-FENIÜ-PROPAN-1 -ONAÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO 4-TRIFLUORO-METANOSSULFONILÓXI-3.6-DIIDRO-2H-PIRID1NA-1-CARBOXÍLICO
Para síntese do éster, LiHMDS (20% em THF, 20 ml, 21 mmols)é adicionado a uma solução de 1 -Boc-4-piperidona (2,79 g, 14 mmols) emTHF seco (20 ml) a -78°C sob nitrogênio. A mistura é agitada a -78°C duran-te 1 hora. N-feniltrifluorometanossulfonimida (5,0 g, 14 mmols) é adicionadocomo sólido em uma porção. A mistura de reação é agitada a -78°C durante1 hora em seguida a mistura é aquecida até a temperatura ambiente duranteum período de 4 horas. NaHCO3 saturado é adicionado, e a solução aquosaé extraída com acetato de etila duas vezes (10 ml). Os extratos orgânicoscombinados são secados com Na2S04, evaporados até a secura e o resíduoé purificado por cromatografia instantâneo de 0-15% de acetato de eti-la/hexano para fornecer o produto éster de terc-butila de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico como um óleoamarelo (3,86 g, 83%). O composto é levado para a próxima etapa sem puri-ficação.
ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO 4-BIFENIL-3-IL-3.6-DIIDRO-2H-PIRIDINA-1 -CARBOXÍLICO
Éster de terc-butila de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (2,3 g, 6,98 mmols), LiCI (664 mg, 15,6mmols), Pd(PPh3)4 (324 mg, 0,28 mmol), ácido borônico de 3-bifenila (1,5 g,7,5 mmols) são misturados em DME (10 ml). Na2CO3 (2M, 7 ml, 14 mmols) éadicionado à mistura e aquecido a 90°C durante 5 horas. A mistura preta éresfriada e despejada em água. A camada aquosa é extraída duas vezescom acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados comNa2SO4. O resíduo preto é purificado por cromatografia instantâneo de 0-20% de acetato de etila/hexano, produzindo o produto desejado, éster deterc-butila de ácido 4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico como umóleo amarelo (1,7 g, 72%), (m/z 236 [MH+-Boc]).CLORIDRATO DE 4-BIFENIL-3-IL-1,2,3.6-TETRAIDRO-PIRIDINACloridrato de 4-bifenil-3-il-1,2,3,6-tetraidro-piridina é produzidopor adição de TFA (10ml) à solução de éster de terc-butila de ácido 4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (2 g, 5,97 mmols) em DCM (30 ml). Asolução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas eevaporada até a secura. O óleo resultante é dissolvido em MeOH, e 4M deácido clorídrico em dioxano são adicionados e a mistura é evaporada até asecura. O sólido amarelo resultante é lavado com éter e secado sob pressãoreduzida (1,5 g, 93%), (m/z 236 [MH+]).
ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO r(fl)-2-(4-BIFENIL-3-IL-3.6-DIIDRO-2H-PIRIDIN-1-IL)-1 -(4-CLORO-BENZIU-2-OXO-ETIL1-CARBÂMICO
À solução de cloridrato de 4-bifenil-3-il-1,2,3,6-tetraidro-piridina(169 mg, 0,62 mmol) em DMF (5 ml) são adicionados cloridrato de 1 -etil-3-(3'-(dimetilamino)propil)carbodiimida (EDC, 120mg, 0,63), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 110 mg, 0,81 mmol), e Boc-4-cloro-D-fenilalanina(185 mg, 0,62 mmol). Diisopropiletilamina (DIPEA, 0,54 ml, 3,1 mmol) é adi-cionada e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante16 horas. A mistura é em seguida despejada em água e a solução de água éextraída duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica combinada ésecada com Na2SO4 e evaporada até a secura. O resíduo é purificado porcromatografia instantâneo de 10%-25% de acetato de etila/hexano para for-necer éster de terc-butila de ácido [(/?)-2-(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-1-(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico como óleo amarelo-claro (174,9mg, 68%).
(ffl-2-AMINO-1-(4-BIFENIL-3-IL-3.6-DIIDRO-2H-PIRIDIN-1-IL)-3-(4-CLORO-FENIDPROPAN-1-ONA
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [(fl)-2-(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-1 -(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico (174,9 mg,0,42 mmol) em DCM (10 ml) é adicionado TFA (5 ml). A mistura é agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas e evaporada até a secura. O óleoresultante é dissolvido em MeOH1 em seguida 4M de ácido clorídrico em di-oxano são adicionados e a mistura é evaporada até a secura. O sólido bran-co resultante é lavado com éter de dietila e secado sob pressão reduzidapara produzir (R)-2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil) propan-1-ona (135,1 mg, 77,3%), (m/z 417 [MH+]).EXEMPLO 9: PREPARAÇÃO DE (fl)-2-AMINO-1-(4-BIFENIL-3-IL-3,6-DIIDRO-2H-PIRIDIN-1 -lü-3-(4-CLORO-FENIÜ-PROPAN-1 -ONA.
CLORIDRATO DE 4-BIFENIL-3-IL-PIPERIDINA
Uma quantidade catalítica de Pd/C (10%) é adicionada a umasolução de cloridrato de 4-bifenil-3-il-1,2,3,6-tetraidro-piridina (1,5 g, 5,5mmols) em MeOH (20 ml) e a mistura é colocada em um agitador Parr. Ahidrogenação é feita a 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 4 horas. Cloridrato de 4-bifenil-3-il-piperidina é obtido como um sólido não totalmente branco (1,5 g,99,9%) por filtração e evaporação do solvente, (m/z 238 [MH+]).ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [(fl)-2-(4-BIFENIL-3-IL-PIPERIDIN-1-lü-1-(4-CLORO-BENZIL)-2-OXO-ETILl-CARBÂMICO
A uma solução de cloridrato de 4-bifenil-3-il-piperidina (140 mg,0,51 mmol) em DMF (5 ml) é adicionado cada de EDC (108,14 mg, 0,56mmol), HOBt (103,4 mg, 0,77 mmol) e Boc-4-cloro-D-fenilalanina (152,9 mg,0,51 mmol). DIPEA (0,44 ml, 2,5 mmol) é adicionado e a solução resultanteé agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura resultante édespejada em água e a solução de água é extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas são secadas com Na2S04 e evaporadas atéa secura. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantâneo de4-0%-25% de acetato de etila em hexano para fornecer éster de terc-butila deácido [(f?)-2-(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-1 -(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico como um óleo amarelo (188,8 mg, 71%) (m/z 519 [MH+]).CLORIDRATO DE (fl)-2-AMINO-1 -(4-BIFENIL-3-IL-PIPERIDIN-1 -IL)-3-(4-CLORO-FENIL)-PROPAN-1 -ONA
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [(R)-2-(4-bifenil-3-il-piperidin-1-il)-1-(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico (166 mg, 0,32 mmol)em DCM (10ml) é adicionado TFA (5 ml). A mistura é agitada em temperatu-ra ambiente durante 3 horas e a mistura resultante é evaporada até a secu-ra. O resíduo é dissolvido em MeOH, 4 M de ácido clorídrico em dioxano sãoadicionados e a mistura é evaporada até a secura. O sólido branco obtido élavado com éter e secado sob pressão reduzida para produzir cloridrato de(fl)-2-amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona(124,2 mg, 85%) (m/z 419 [MH+]).
EXEMPLO 10: PREPARAÇÃO DE (R)-2-AMINO-3-(2,4-DICLORO-FENIL)-1-[4-(PIRIDIN-2-ILSULFANIL)-PIPERIDlN-1 -IL-PROPAN-1-ONA.OXICARBONlL-AMINO-3-(2,4-DICLORO-FENIL-1-[4-(PIRIDIN-2-ILSULFANIU-PIPERIDIN-1-IL]-PROPAN-1-ONA DE (R)-2-BUTILA
2-(Piperidin-4-ilsulfanil)piridina 2HCI (50 mg, 0,15 mmol) e ácido(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propinóico (40 mg, 0,15mmol) são dissolvidos em DMF (1 ml). HOBt (30 mg, 0,21 mmol), DIPEA(1,2 equivalente) e EDC (28 mg, 0,15 mmol) são adicionados e a mistura éagitada durante três dias, e é concentrada em vácuo. O óleo viscoso resul-tante é filtrado através de um tampão de sílica, produzindo oxicarbonil-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona de (R)-2-butila (40 mg, 52%), (m/z 510 [MH+]).
(R)-2-AMINO-3-(2,4-DICLORO-FENIL)-1-[4-(PIRIDIN-2-ILSULFANIL)-PIPERIDIN-1-IL]-PROPAN-1 -ONA.
Oxicarbonil-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona de (R)-2-butila é apreendido em 2 ml de MeOH,ao qual são adicionados 2 ml de HCI a 1 N em éter de dietila. A mistura éagitada durante 8 horas, em seguida concentrada em vácuo, em seguidatriturada com éter de dietila (três vezes) e acetato de etila (uma vez), produ-zindo (fl)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona (33 mg, 87%), (m/z 412 [MH+]).
EXEMPLO 11: PREPARAÇÃO DE (R)-2-AMINO-3-(2,4-DICLORO-FENIL)-1-[4-(2-TRIFLUOROMETIL-FENÓXn-PIPERIDIN-1 -IL1-PROPAN-1 -ONA.ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (fí)-(1-(2,4-DICLORO-BENZIL)-2-OXO-2-[4-(2-TRIFLUOROMETIL-FENÓXI)-PIPERIDIN-1-ILI-ETIL)-CARBÀMICO.
4-[2-(trifluorometil)fenóxi)piperidina (42 mg, 0,15 mmol) e ácido(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propinóico (50 mg, 0,15mmol) são dissolvidos em 1 ml de DMF. HOBt (30 mg, 0,21 mmol), DIPEA(1,2 equivalente) e EDC (28 mg, 0,15 mmol) são adicionados e a mistura éagitada durante três dias, e é concentrada em vácuo. O óleo viscoso resul-tante é filtrado por meio de um tampão de sílica, produzindo éster de terc-butila de ácido (H)-{1-(2,4-dicloro-benzil)-2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1 -il]-etil}-carbâmico (65 mg, 77%), (m/z 561 [MH+]).
(R)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIU-1-[4-(2-TRIFLUOROMETIL-FENÓX0-PIPERIDIN-1-IL]-PROPAN-1-ONA
Éster de terc-butila de ácido (fí)-{1-(2,4-dicloro-benzil)-2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1-il]-etil}-carbâmico é apreendido em 2 mlde MeOH, ao qual são adicionados 2 ml de HCI a 1 N em éter de dietila. Amistura é agitada durante 8 horas, em seguida concentrada em vácuo, emseguida triturada com éter de dietila (três vezes) e com acetato de etila (umavez), produzindo (fl)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(2-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (57 mg, 99%), (m/z 461 MH+).EXEMPLO 12: PREPARAÇÃO DE (/?)-2-AMINO-1-f4-(5-CLORO-2-METIL-FENIÜ-PIPERAZIN-1 -IL1-3-(2,4-DICLORO-FENIÜ-PROPAN-1 -ONA.ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO r(fí)-2-r4-(5-CLORO-2-METIL-FENIÜ-PIPERAZIN-1-IL1-1 -(2.4-DICLORO-BENZID-2-OXO-ETIL1-CARBÀMICO.
Ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propinóico (150 mg, 0,712 mmol) é dissolvido em uma solução de EDC (151mg, 0,783 mmol) e HOBt (144 mg, 1,067 mmol) em 5 ml de DMF, e 1-(5-Cloro-2-metil-feni^-piperazina (237,6 mg, 0,712 mmol) é adicionado à mistu-ra de reação seguido por DIPEA (459,8 mg, 3,55 mmols). Uma solução dereação transparente é obtida e agitada em temperatura ambiente durante 8horas, e o produto é em seguida extraído com acetato de etila (25 ml). Acamada orgânica é lavada com NaHCO3 saturado e solução de NaCI satu-rada (15 ml cada), e a fase orgânica é em seguida separada, secada comNa2SO4 e evaporada em vácuo resultando em éster de terc-butila de ácido[(fí)-2-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-1-(2,4-dicloro-benzil)-2-oxo-etil]^carbâmico (262,4 mg, 69,8%), (m/z 528 [MH+]).
(R)-2-AMINO-1-[4-(5-CLORO-2-METIL-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL1-3-(2,4-DICLORO-FENID-PROPAN-1-ONAÁcido trifluoroacético (2ml) é adicionado a uma solução de ésterde terc-butila de ácido [(f?)-2-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-1-(2,4-dicloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico (250 mg, 0,474 mmol) em 5 ml de DCM.
A solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas eevaporada até a secura. O resíduo resultante é dissolvido em 4M de HCI emdioxano (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 8 horas. A rea-ção é concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila (3ml). Hexano (5 ml) é adicionado e o composto de produto precipitou-se dasolução. A suspensão resultante é filtrada, o sólido coletado é lavado comhexano (3 ml) e secado em vácuo, produzindo 115 mg (56,9%) de (R)-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona, (m/z 428 [MH+]).
EXEMPLO 13: PREPARAÇÃO DE (f?)-2-AMINO-3-(3-CLORO-FENIÜ-1-r4-(5-FLÚOR-2-TRIFLUOROMETIL-BENZOIÜ-PIPERAZIN-1-IL1-PROPAN-1 -ONA
(5-FLÚOR-2-TRIFLUOROMETIL-FENIÜ-PIPERAZIN-1-IL-METANONA
Trietilamina (0,814 g, 8,04 mmols) é adicionada à solução deéster de terc-butila de ácido piperazina-1-carboxílico (1,21 g, 5,36 mmols)em acetato de etila (10 ml) em temperatura ambiente. Cloreto de 5-flúor-2-trifluorometil-benzoíla (1 g, 5,36 mmols) é adicionado à solução resultante ea mistura é agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. A reação é-diluída-adicionando-se água (15 ml) e acetato de etila (15 ml). A fase orgâni-ca é separada, secada com Na2SO4 e evaporada em vácuo para fornecer1,61 g de éster de terc-butila de ácido 4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico. Ácido trifluoroacético (2 ml) é adicionado à soluçãode éster de terc-butila de ácido 4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (1,61 g, 4,28 mmols) em 5ml de DCM. A solução resultante éagitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada até a secura.
O resíduo resultante é dissolvido em 3 ml de 4M de HCI em dioxano e agita-do em temperatura ambiente durante 8 horas. A reação é secada em vácuo,produzindo 1,18 g de (5-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il-metanona,(m/z 277 [MH+]).ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((ffl-1-(3-CLORO-BENZIU-2-r4-(5-FLÚOR-2-TRIFLUOROMETIL-BENZOIÜ-PIPERAZIN-1-IL1-2-OXO-ETIU-CARBÂMICO
Ácido (/?)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-cloro-fenil)-propinóico(130 mg, 0,434 mmol) é dissolvido em uma solução de EDC (91 mg, 0,477mmol), HOBt (88 mg, 0,651 mmol) em 3 ml de DMF. (5-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il-metanona (120 mg, 0,434 mmol) é adicionado à misturade reação seguido por DIPEA (280 mg, 2,17 mmols) e a mistura é agitadaem temperatura ambiente durante 8 horas. O produto é extraído com acetatode etila (25 ml), e a camada orgânica é lavada com NaHCO3 saturado e so-lução de NaCI saturado (15 ml cada). A fase orgânica é separada, secadasobre Na2SO4 e evaporada em vácuo para fornecer 170 mg de éster de terc-butila de ácido {(f?)-1-(3-cloro-benzil)-2-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-carbâmico, (m/z 556,1 [MH"]).
(fí)-2-AMINO-3-(3-CLORO-FENIU-1-f4-(5-FLÚOR-2-TRIFLUOROMETIL-BENZOIU-PIPERAZIN-1-IL1-PROPAN-1-ONA
Ácido trifluoroacético (2 ml) é adicionado à solução de éster deterc-butila de ácido {(f?)-1-(3-cloro-benzil)-2-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-carbâmico (170 mg, 0,304 mmol) em DCM(5 ml). A solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 3horas e evaporada até a secura. O resíduo resultante é dissolvido em 4M deHCI em dioxano (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 8 horas.
A reação é concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em 3 ml de aceta-to de etila. Hexano (5ml) é adicionado e o produto precipitou-se da solução.
A suspensão resultante é filtrada, o sólido coletado é lavado com hexano (3ml) e secado em vácuo, produzindo 83,5 mg (60,0%) de (fí)-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona,(m/z 458,1 [MH+]).
EXEMPLO 14: PREPARAÇÃO DE (f?)-1-METlLESPIROnNDOL-3.4'-PIPERIDINA1-2(1 H)-ONA,_1 '-Γ2-ΑΜΙΝΟ-1 -OXO-3-(2,4-DICLOROFENIÜPROPILA1
1-Metilespiro[indol-3,4'-piperidina]-2(1H)-ona (50 mg, 0,23 mmol)e ácido (fí)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propinóico (69mg, 0,23 mmol) são dissolvidos em 2,5 ml de DMF e HOBt (45 mg, 0,33mmol), DIPEA (0,20 ml, 1,2mmol) e EDC (0,44 g, 0,23 mmol) são agitadosdurante a noite. Salmoura é adicionada e a mistura resultante é extraída trêsvezes com acetato de etila. A reação é em seguida purificada por cromato-grafia de coluna com 10-25% de acetato de etila em hexano, para produzir oderivado de Boc do composto título (34 mg, 28 %). Ao derivado de Boc de(fl)-1 -Metilespiro[indol-3,4'-piperidina]-2(1 H)-ona, 1 '-[2-amino-1 -oxo-3-(2,4-diclorofenil)propila] são adicionados MeOH (5 ml) e 1,0 M de HCI em éter dedietila (3 ml) e DCM. A mistura é agitada durante a noite, em seguida secadaem vácuo para produzir (F?)-1-Metilespiro[indol-3,4'-piperidina]-2(1H)-ona, 1'-[2-amino-1-oxo-3-(2,4-diclorofenil)propila] (29 mg , produção quantitativa),(m/z 432 [MH+]).
EXEMPLO 15: PREPARAÇÃO DE (ffl-3.4-DIIDROESPIROf2H-1-BENZOPI RAN-2.4'-PIPERIDINA1, 1 '-[2-AMINO-1 -OXO-3-(2.4-DICLORO-FENIÜPROPILA1
3,4-Diidroespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina] (150 mg, 0,72mmol) e ácido (fí)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propinóico(222 mg, 0,65 mmol) são dissolvidos em 3ml de DMF. TPTU (236 mg, 0,80mmol) e NMM (0,24 ml, 2,7 mmols) são adicionados e a mistura resultante éagitada durante a noite. A mistura de reação bruta é concentrada sob pres-são-reduz-ida.-Gromatografia de coluna com 10-25% de acetato de etila emhexano produziu o derivado de Boc de (f?)-3,4-Diidroespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina], 1'-[2-amino-1-oxo-3-(2,4-diclorofenil)propila] (316 mg, 93 %),(m/z 463 [ΜΗ+] ). O produto é dissolvido em MeOH (3 ml) e 4,0 M de HCIem dioxano (1 ml) são adicionados, e a mistura agitada durante a noite. Ofrasconete é evacuado para produzir (fl)-3,4-Diidroespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina], 1'-[2-amino-1-oxo-3-(2,4-diclorofenil)propila] (227 mg, 91%),(m/z 419 [MH+])).
EXEMPLO 16: PREPARAÇÃO DE (fí)-ESPIRO[1 H-INDENO-1,4'-PIPERIDINA1. 1 '-Γ2-ΑΜΙΝΟ-1 -OXO-3-(2,4-DICLOROFENIL)PROPILl-2,3-DIIDRO ESPIRONNDAN-1.4'-PIPERIDINA1Espiro[1 H-indeno-1,4'-piperidina] de N-Boc (700 mg, 2,45mmols) é adicionado ao etanol (50 ml) em um agitador Parr e hidrogenadosobre Pd/C (10%) durante 2 horas. A mistura de reação resultante é filtradaatravés de Celita e concentrada até a secura. O produto bruto é usado semoutra purificação para a próxima etapa.
(f?)-ESPIROf1 H-INDENO-1.4'-PIPERIDlNA1. Τ-Γ2-ΑΜΙΝΟ-1-ΟΧΟ-3-(2.4-ΡΙ-CLOROFENIUPROPIL1-2.3-DIIDRO
O composto de espiro[indan-1,4'-piperidina] (50 mg, 0,22 mmol)é dissolvido em DMF (3 ml), em seguida ácido (fl)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propanóico (74 mg, 0,22 mmol),EDC (43 mg, 0,22 mmol), DIPEA (0,200 ml, 1,1 mmol), HOBt (45 mg, 0,33mmol) são todos adicionados. A reação é agitada durante 24 horas. A mistu-ra de reação é diluída com solução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml)e extraída três vezes com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica éconcentrada em vácuo, em seguida purificada por cromatografia de coluna(10-25% de acetato de etila em hexano) produzindo o derivado de Boc de(f?)-Espiro[1 H-indeno-1,4'-piperidina], 1 '-[2-amino-1 -oxo-3-(2,4-diclorofenil)propil]-2,3-diidro (93 mg, produção quantitativa), (m/z 403 [MH+]),um óleo laranja (105mg, 93%) (m/z 447 [MH+]). Ao derivado de Boc de (R)-Espiro[1 H-indeno-1,4'-piperidina], 1'-[2-amino-1-oxo-3-(2,4-diclorofenil)propil]-2,3-diidro (93 mg, produção quantitativa), (m/z 403 [MH+]),são-adicionados MeOH (3 ml) e 4,0 M de HCI em dioxano (1 ml). A misturaresultante é deixada agitar durante a noite. A mistura de reação é evaporadaaté a secura para produzir (fí)-Espiro[1 H-indeno-1,4'-piperidina], 1'-[2-amino-1-oxo-3-(2,4-diclorofenil)propil]-2,3-diidro (93 mg, produção quantitativa),(m/z 403 [MH+]).
EXEMPLO 17: PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-3-(3-CLORO-BIFENIL-4-IU-1-(1.3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IÜ-PROPAN-1-ONA4-BROMO-1-BROMOMETIL-2-CLORO-BENZENO
A uma solução de 2-Cloro 4-bromo tolueno (5,0 g, 24,0 mmols)em tetracloreto de carbono são adicionados succinimida de N-bromo (4,42 g,24,8 mmols) e peróxido de benzoíla (600 mg, 2,5 mmols) e a reação é aque-cida ao refluxo durante 18 horas. A reação é deixada resfriar em temperaturaambiente e é extraída com solução de Na2CO3 saturada e salmoura (10 mlcada). A camada orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo épurificado por cromatografia de coluna, eluindo com 100% de hexanos resul-tando em 4-Bromo-1-bromometil-2-cloro-benzeno, como um óleo incolor (5,5g, 80%). 4-Bromo-1-bromometil-2-cloro-benzeno é analisado por RMN.2-(BENZIDRILIDENO-AMINO)-1 -(1.3-DIIDRO-ISOINPOL-2-IÜ-ETANONA
A uma solução de isoindolina (690 mg, 5,79 mmols) em DCM (5ml) são adicionados 2M de solução de alumínio de trimetila em heptano (2,9ml, 5,79 mmols) e a solução resultante é deixada agitar em temperatura am-biente durante 30 minutos. A esta solução é adicionada uma solução de és-ter de etila de ácido (benzidrilideno-amino)-acético (1,29 g, 4,82 mmols) emDCM (5 ml). A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 18horas e cuidadosamente saciada com uma solução aquosa a 10% de ácidocítrico. A mistura bifásica resultante é diluída com DCM (10 ml) e extraídacom uma solução saturada de Sal de Rochelle (10 ml). A camada orgânica éseparada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna(hexanos-acetato de etila 7-70%) resultando em 2-(Benzidrilideno-amino)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona (1,0 g, 61%). 2-(Benzidrilideno-amino)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona é analisado por HPLC/Espectrometria deMassa.
2-(BENZIDRILIDENO-AMINO)-3-(4-BROMO-2-CLORO-FENIL·)-1-(1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IU-PROPAN-1-ONA
2-(Benzidrilideno-amino)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona (200mg, 0,58 mmol), 4-Bromo-1-bromometil-2-cloro-benzeno (250 mg, 0,87mmol), hidróxido de potássio (320 mg, 5,8 mmols) e brometo de amônio detetrabutila (20 mg, 0,058 mmol) são suspensos em DCM e vigorosamenteagitados durante 2 horas. A reação é saciada com uma solução aquosa a10% de ácido cítrico. A fase orgânica é separada e concentrada em vácuo eo resíduo é purificado por cromatografia de coluna (hexanos-acetato de etilade 7-60%) resultando em 2-(Benzidrilideno-amino)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona (300 mg, 95%). 2-(Benzidrilideno-amino)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona é analisado por RMN e HPLC/Espectrometria de Massa.2-(BENZIDRILIDENO-AMINO)-3-(3-CLORO-BIFENIL-4-IL)-1-(1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IÜ-PROPAN-1-ONA
2-(Benzidrilideno-amino)-3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona (100 mg, 0,18 mmol), ácido borônico de fenila (33mg, 0,27 mmol) e carbonato de sódio (85 mg, 0,81 mmol) são dissolvidos em2:1 de dioxano-água (1,5 ml), trifenilfosfina de tetracis de paládio (12 mg,0,018 mmol) é adicionado e a reação é aquecida ao refluxo durante 18 ho-ras. A reação é dividida entre DCM (10 ml) e salmoura (10 ml), a camadaorgânica é separada e concentrada em vácuo e o resíduo é purificado porcromatografia de coluna (acetato de etila-hexano de 5-50%) resultando naalanina de bifenila protegida (100 mg, 100%). 2-(Benzidrilideno-amino)-3-(3-cloro-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona é analisado por H-PLC/Espectrometria de Massa.
2-AMINO-3-(3-CLORO-BIFENIL-4-lü-1-(1.3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL)-PROPAN-1-ONA
Uma solução de 2-(benzidrilideno-amino)-3-(3-clòro-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona (100 mg, 0,18 mmol) em DCM (3 ml)é tratada com uma solução de 4N de HCI em dioxano (0,2 ml) e deixada agi-tar em temperatura ambiente durante 18 horas. O produto precipitado é cole-tado por filtração e lavado com DCM resultando em 2-Amino-3-(3-cloro-bifenil-4-il)--1--(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona como um sal de HCI (3mg), (m/z 377,4 [MH+]).
EXEMPLO 18: PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-3-(2-CLORO-3.4-DIMETÓXI-FENIÜ-1 -(1.3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IU-PROPAN-1-ONA
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 2-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-3-(2-CLORO-3,4-DIMETÓXI-FENIL)-ACRÍLICO
Éster de triemetila de glicina de N-Boc-alfa-fosfono (750 mg,2,52 mmols) é dissolvido em DCM (10 ml) e tratado com DBU (365 mg, 2,39mmols) e deixado agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Umasolução de benzaldeído de 2-cloro de 3,4 dimetóxi (455 mg, 2,27 mmols) emDCM (2 ml) é adicionada e a mistura resultante é deixada agitar em tempe-ratura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é carregada direta-mente em uma coluna de sílica-gel e eluída com um gradiente de hexanos-acetato de etila (5-40%) resultando em (640 mg, 76%) éster de metila deácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-acrílico. Ésterde metila de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-acrílico é analisado por RMN e HPLC/Espectrometria de Massa.
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 2-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-3-(2-CLORO-3.4-DIMETÓXI-FENIL-PROPINÓICO
A uma solução de Éster de metila de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-acrílico em etanol (50 ml) éadicionado oxido de platina (30 mg). A suspensão resultante é agitada emuma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 90 minutos. A suspensão éfiltrada através de uma almofada de Celite e concentrada em vácuo resul-tando em éster de metila de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-propinóico (520 mg, 81%). Éster de metila de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-propinóico é analisado porRMN e HPLC/Espectrometria de Massa.
2-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-3-(2-CLORO-3,4-DIMETÓXI-FENIL)-1-(1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-ID-PROPAN-1-ONA
A uma solução de isoindolina (335 mg, 2,8 mmols) em DCM (5ml) é adicionada uma solução de 2M de trimetilalumíniò em tolueno (1,4 ml,2,8 mmols)-e a solução resultante-é deixada agitar-em-temperatura ambientedurante 30 minutos e é em seguida adicionada a uma solução de éster demetila de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-propinóico (520 mg, 1,39 mmol) em DCM (5 ml). A reação é deixada agitarem temperatura ambiente durante 18 horas e cuidadosamente saciada comuma solução aquosa a 10% de ácido cítrico. A mistura bifásica resultante édiluída com DCM (20 ml) e extraída com uma solução saturada de Sal deRochelle (20 ml). A camada orgânica é separada, concentrada em vácuo epurificada por cromatografia de coluna (hexanos-acetato de etila de 15-60%)resultando em 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona (300 mg, 47%). 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona é analisado por HPLC/Espectrometria de Massa.
2-AMINO-3-(2-CLORO-3,4-DIMETÓXI-FENIL)-1-(1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IU-PROPAN-1-ONA
Uma solução de amida de Boc-isoindolina (100 mg, 0,22 mmol)em DCM (2,5 ml) é tratada com uma solução de 4N de HCI em dioxano (0,3ml) e deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. O produtoprecipitado é coletado por filtração e lavado com DCM, resultando em 2-Amino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -onacomo um sal de HCI (80 mg, 92%). 2-Amino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona é analisado por RMN e H-PLC/Espectrometria de Massa, (m/z 361,4 [MH+]).
EXEMPLO 19: PREPARAÇÃO DE (fí)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIU-1-(2,6-DIIDRO-4H-PIRROLO[3.4-C1PIRAZOL-5-IL)-PROPAN-1-ONA
O diidro-pirrolo-pirazol é sintetizado de acordo com o métododescrito em Heterocycles 2002, 56:257. Este (76,06 mg, 0,42 mmol) é aco-plado à alanina de Boc-(D)-2,4-diclorofenila (147,1 mg, 0,42 mmol) empre-gando-se EDC, HOBt, DlΡΕΑ, purificado por HPLC (17% de produção) que éem seguida (30 mg, 0,07 mmol) desprotegido com HCI de acordo com o mé-todo descrito acima e purificado por HPLC para produzir 40% de (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(2,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-propan-
1-ona (m/z 325 [MH+]). ----
EXEMPLO 20: PREPARAÇÃO DE (F?)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIL)-1-(5.7-DI IDRO-PI RROLO[3.4-D]PIRlMIDIN-6-IL)-PROPAN-1-ONA
O diidro-pirrolo-pirimidina é sintetizado de acordo com o métododescrito em Heterocycles 2002, 56:257. Diidro-pirrolo-pirimidina (20 mg,0,104 mg) é em seguida adicionado a uma solução de alanina de Boc-(D)-2,4-diclorofenila (34,8 mg, 0,104 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N,-tetrametilurônio (HATU, 47,5 mg, 0,125mmol) e DIPEA (0,34 ml, 0,624 mmol) em 2 ml de DCM e agitado durantequatro horas, em seguida concentrado em vácuo. O derivado de Boc de (R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5,7-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1 -ona é subseqüentemente desprotegido com HCI de acordo com o métodogeral mostrado no Exemplo 19. O composto é em seguida purificado porHPLC para produzir (f?)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5,7-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1 -ona (41%), (m/z 337 [MH+]).
EXEMPLO 21: PREPARAÇÃO DE 5-BROMOISOINDOLINA
5-bromoisoindolina-1,3-diona (5 g, 22,1 mmols) que é dissolvidoem THF anidroso (30 ml), tratado com BF3Oet2 (6,667 ml, 132,7 mmols) éadicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minu-tos. À mistura de reação, 1,0 M de complexo de BH3THF (176,94 ml, 525,3mmols) é adicionado e a reação é aquecida para 40°C durante 36 horas. Oprogresso da reação é seguido por LC/MS. Após conclusão, a mistura dereação é resfriada em temperatura ambiente e saciada com MeOH (6 ml, emgotas) até o borbulhamento cessar. Em seguida 2N de HCI em água (-40ml, 80 mmols) são adicionados e a mistura é refluxada durante 3 horas. Areação é em seguida resfriada em temperatura ambiente e é lavada cométer de dietila (2 χ 40 ml). A camada de água é trazida para pH 14 com 6Nde NaOH (aq) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Os extratos orgâ-nicos combinados são secados sobre Na2S04 anidroso e o solvente é remo-vido sob pressão reduzida para produzir 5-bromoisoindolina (68%), (m/z 413[MH+]).
EXEMPLO 22: PREPARAÇÃO DE (/?)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIL)-1-(5.7-DIIDRO-PI RROLOíS^-BIPIRIDIN-e-ID-PROPAN-l-ONA
Pirrolo[3,4-b]piridina-5,7-diona (0,536 g, 3,619 mmols) é reduzi-do de acordo com o protocolo representativo para a redução de 5-bromoisoindolina mostrado no Exemplo 21, produzindo 25% do produto bru-to. Este (50 mg, 0,416 mmol) é em seguida acoplado à alanina de Boc-(D)-2,4-diclorofenila (139,03 mg, 0,416 mmol) empregando-se HATU (comomostrado para (fl)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5,7-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1-ona, purificado por HPLC (28% de produção) esubseqüentemente desprotegido com HCI seguindo os protocolos de aco-plamento gerais mostrados no Exemplo 19. A purificação é feita por HPLCpara produzir (f?)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-propan-1 -ona (54%), (m/z 336 [MH+]).
EXEMPLO 23: PREPARAÇÃO DE 3-(4-ALIL-2-CLORO-FENIÜ-2-AMINO-1-(1.3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IU-PROPAN-1-ONA
A uma solução do brometo de arila (86 mg, 0,179 mmol) emDMF (4 ml) são adicionados estanho de aliltributila (0,055 ml, 0,181 mmol),LiCI (2 mg, 0,044 mmol) e [Pd(PPh3)2CI2] (7,08 mg). A suspensão é agitadaa 90°C durante a noite, em seguida resfriada para a temperatura ambiente ediluída com NaHCO3 saturado (10 ml) seguido por extração com éter (50 mlχ 3). A camada de éter de dietila é lavada com salmoura (20 ml) e secadasobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto épurificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com 0 a 40% de acetatode etila em hexano para fornecer o produto acoplado protegido por Boc(71%). O composto desse modo obtido (55,919 mg, 0,127 mmol) é em se-guida desprotegido como descrito no Exemplo 19 empregando-se TFA emDCM e purificado por HPLC para produzir 3-(4-Alil-2-cloro-fenil)-2-amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona (73%), (m/z 340 [MH+]).EXEMPLO 24: PREPARAÇÃO DE (f?)-2-AMINO-3-(2,4-DICLORO-FENIL)-1-ESPIROINDENO
O espiro-indeno é sintetizado de acordo com o método descritoem Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919. Esta amina (95 mg,0,043 mmol) é acoplada à alanina de Boc-(D)-2,4-diclorofenila (143,7 mg,0,43 mmol), purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila 4:1) como descrito acima para fornecer o composto acoplado(74%). Este (159 mg, 0,31 mmol) é em seguida desprotegido em uma solu-ção de MeOH empregando-se HCI em dioxano como descrito acima parafornecer o composto desprotegido (quantitativo), (m/z 400 [MH+]).EXEMPLO 25: PREPARAÇÃO DE 1-(2-[(fí)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIL)-PROPIONIL1-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINDOL-5-ILMETIL)-3-(4-DIMETILAMINO-FENID-URÉIA30 2-[(ff)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIL)-PROPIONIL1-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINDOL-5-CARBONITRILO
O composto de isoindolina de Boc-bromo (100 mg, 0,194 mmol)é dissolvido em DMF (3 ml), Pd(OAc)2 (3,484 mg, 0,015 mmol), PPh3 (8,141mg, 0,031 mmol) e KCN (12,632 mg, 0,194 mmol) são adicionados e aque-cidos a 180°C em um microondas durante 20 minutos. À mistura de reação éadicionada salmoura (50 ml) e extraída com acetato de etila (50ml χ 2). Ascamadas são separadas e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4 ani-droso em seguida filtrada através de Celite e o filtrado é evaporado sobpressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia instantâneoem sílica-gel, eluindo com hexano-acetato de etila empregando-se um gradi-ente de 0 a 40% de acetato de etila para fornecer o composto título desejado(30%). Esta nitrila (16 mg, 0,035 mmol) é desprotegido como descrito no E-xemplo 19 empregando-se TFA em DCM e purificado por HPLC para forne-cer o composto de amino nitrila desejado (30%), (m/z 359 [MH+]).
(fí)-2-AMINO-1 -(5-AMINOMETIL-1.3-DHDRO-ISOINDOL-2-lü-3-(2.4-DICLORO-FENID-PRQPAN-1-ONA
2-[(/:?)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-carbonitrilo (500mg, 1,089 mmol) é suspenso em 15:1 de E-tOH/DCM seco (160 ml) e NiCI2 (141,156 mg, 1,089 mmol) é adicionado. Amistura de reação é resfriada para 0°C. NaBH4 (123,59 mg, 3,267 mmols) éadicionado lentamente e o banho de gelo é removido. A mistura é deixadaagitar em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida filtrada atra-vés de Celite. O filtrado é concentrado, diluído com salmoura (50 ml), extraí-do duas vezes com 50 ml de acetato de etila e as camadas são separadas.
A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 anidroso e o solvente é evapo-rado sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em metanol (250ml), ácido tósico ligado à sílica (excesso) é adicionado e a mistura é agitadadurante a noite, e em seguida filtrada. O suporte sólido é lavado com 2M deamônia em Metanol (50 ml) e o filtrado é concentrado para fornecer (R)-2-Amino-1 -(5-aminometil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (93%), (m/z 363 [MH+]).
1-{2-[(fl)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIL)-PROPIONIL1-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-5-ILMETIL)-3-(4-DIMETILAMINO-FENIL)-URÉIA
(fl)-2-Amino-1 -(5-aminometil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona (50 mg, 0,108 mmol) e isocianato de fenila de 4-dimetilamino (0,017 ml, 0,108 mmol) são adicionados a THF (3 ml), Et3N(0,023 ml, 0,122 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante a noite.A mistura bruta é secado sob pressão reduzida e purificada por HPLC, pro-duzindo 1 -{2-[(fí)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilmetil}-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia (74%), (m/z 512 [MH+]).EXEMPLO 26: PREPARAÇÃO DE 1-f2-r(fl)-2-AMINO-3-(2,4-DICLORO-FENIÜ-PROPIONIU-2.3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-5-IU-3-(4-DIMETILAMINO-FENIÜ-URÉIA 5-NITROISOINDOLINA
5-nitroisoindolina-1,3-diona (5g, 26,0 mmols) é reduzida da mes-ma maneira como descrito acima na síntese de 5-bromoisoindolina empre-gando-se BF3 OEt2 na presença de BH3THF produzindo 5-nitroisoindolina(56%), (m/z 165 [MH+]).
3-(2.4-DICLOROFENIL)-1-(5-NITROISOINDOLIN-2-lü-1-OXOPROPAN-2IL-CARBAMATO DE (/?)-TERC-BUTILA
5-nitroisoindolina (1 g, 6,1 mmols) é acoplada à alanina de Boc-(D)-2,4-diclorofenila (2,04 g, 6,1 mmols) empregando-se EDC e HOBt comodescrito nos exemplos acima para produzir 3-(2,4-diclorofenil)-1-(5-nitroisoindolin-2-il)-1-oxopropan-2il-carbamato de (/?)-terc-butila (63%), (m/z480 [MH+]).
1-(5-AMINOISOINDOLIN-2-IL)-3-(2.4-DICLOROFENIL)-1-OXOPROPAN-2-ILCARBAMATO DE (ft)-TERC-BUTILA
3-(2,4-Diclorofenil)-1 -(5-nitroisoindolin-2-il)-1 -oxopropan-2il-carbamato de (fl)-terc-butila (2,0 g, 4,167 mmols) é dissolvido em ácido acé-tico (30 ml), uma quantidade catalítica de Pd/C (10 mol%) é adicionada e amistura é hidrogenada durante 2 horas sob um balão de ensaio de gás dehidrogênio. A reação é em seguida filtrada através de Celite. 10% de NaOH(aq) são adicionados ao filtrado até tornar-se básico. A mistura é em seguidaextraída duas vezes com 30 ml de acetato de etila, lavada duas vezes com30 ml de salmoura e secada sobre Na2SO4 anidroso e evaporada sob pres-são reduzida. O composto bruto é purificado com cromatografia de colunaempregando-se hexano-acetato de etila (gradiente: 0 a 80% de acetato deetila) resultando em 1-(5-aminoisoindolin-2-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (F?)-terc-butila (92%), (m/z 450 [MH+]).
1-(2-r(fí)-2-AMINO-3-(2.4-DICLORO-FENIL)-PROPIONIL1-2.3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-5-IL)-3-(4-DIMETILAMINO-FENlü-URÉIA
A uma solução de 1-(5-aminoisoindolin-2-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (F?)-terc-butila (50 mg, 0,111 mmol) são adicio-nados isocianato de 4-(dimetilamino)-fenila (19,8 mg, 0,122 mmol) e Et3N(0,023 ml, 0,122 mmol) em THF (3,0 ml). A mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante a noite. O solvente é subseqüentemente re-movido sob pressão reduzida, para produzir o produto bruto. A mistura é dis-solvida em DCM (3,0 ml) e TFA (0,5 ml) é adicionado. A mistura é agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob pres-são reduzida e o produto bruto é purificado por HPLC, produzindo 1-{2-[(f?)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia (74% de produção), (m/z 511 [MH+]).
EXEMPLO 27: IMUNOPRECIPITACÂO DE HDAC DE LINHAGENS CELU-LARES ESTÁVEIS E ELUIÇÁO
Métodos convencionais são usados para expressar enzimasHDAC e purificá-las de células lisadas. Os seguintes exemplos descrevemum procedimento exemplar, entretanto procedimentos equivalentes incluem-se no escopo da invenção.
A linhagem celular usada é um derivado de células 293 super-expressando uma fusão do gene codificando cada proteína HDAC com umaseqüência de nucleotídeo codificando o marcador Flag.
Células são desenvolvidas em Optimem, 2% de Soro de BezerroFetal, Pen/Strep. Para preparação de enzima, tampão de Lise (IPLS) é 50mM de Tris-HCI, pH 7,5, 120 mM de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,5% de No-nidet P-40, ao qual é adicionado um comprimido de inibidores de Protease(Roche 11836170001) por 10ml de tampão. Outros tampões são IPHS, osquais são IPLS contendo 1 M de NaCI; TBS (Sigma #T5912) diluído 10 χmatéria-prima a 1 χ com dH20; tampão de HD: 10 mM de Tris pH 8,0 (1M dematéria-prima), 10 mM de NaCI (5M de matéria prima), 10% de glicerol, epara diálise: 400 μΜ de PMSF são adicionados (para 2L: usar 8ml deIOOmM de matéria-prima). Inibidores de protease (Complete mini, Boehrin-ger Mannheim), 1 comprimido/10 mL são adicionados a todos os tampões,porém não usados em tampões para ensaios de enzima.
As células são colhidas sem empregar tripsina, e mais célulassão obtidas facilmente em PBS, com agitação ou pancadas suaves de fras-cos se necessário. Mais células aderentes são raspadas em PBS. As célulassão desenvolvidas em bandejas de 500 cm2, das quais cerca da metade dosmeios é aspirada (total de 50ml), em seguida células são raspadas no res-tante dos meios e transferidas para um tubo centrífugo. As bandejas sãolavadas com 25ml de PBS frio, raspadas novamente para coletar as célulasadicionais, e centrifugadas a 1500 rpm a 4°C durante 5 minutos. As célulassão lavadas pelo menos 3 vezes em PBS para remover os meios de cresci-mento, peletizar as células após cada lavagem por centrifugação a 1500 rpmdurante 5 minutos. Após lavagem, o PBS é removido e o pélete de célularesultante congelado a -80°C para armazenagem antes da purificação.
Para purificação, células são ressuspensas em tampão de lise,12 ml de IPLS para células coletadas de bandejas de 10.500 cm. As célulassão Iisadas a 4°C durante 3 horas com agitação, e os resíduos são removi-dos por centrifugação durante 20 minutos a 17.000 rpm em 30 ml de tuboscentrífugos. Se o sobrenadante não estiver claro posteriormente, a centrifu-gação do sobrenadante é repetida. A concentração de proteína do Iisadocelular total é determinada (geralmente na faixa de cerca de 2-5 mg/ml).
Para imunoprecipitação por mg de proteína, 15 μΙ_ de contas deAfinidade de M2-Agarose anti-Flag (Sigma #A2220) são usados. As contassão preparadas lavando-se 3 vezes com 10 X volume de conta de PBS e 1vez com IPLS, com centrifugação das lavagens a 1500 rpm durante 5 minu-tos. O Iisado celular total é incubado com as contas Ab durante a noite a4°C. Em seguida as contas são centrifugadas e lavadas em 5 X volume dosseguintes tampões: três vezes em IPLS (30 segundos a 4°C, rotação a 1500RPM durante 5 minutos); três vezes em IPHS; e três vezes em tampão deTBS. Após cada centrifugação, o sobrenadante é aspirado, deixando a péle-te tão seca quanto possível, porém evitando aspirar quaisquer das contas.
Para eluir a enzima, contas são ressuspensas em 5x volume deconta de TBS com inibidor de protease (Roche 11836170001), 1 comprimi-do/10 mL. A enzima é eluída com 400 pg/mL de peptídeo Flag (Sigma #F-3290) durante 3 horas a 4°C em girador. Em seguida as contas são centrifu-gadas, e o sobrenadante é transferido para um novo tubo ao qual é adicio-nado 1/10 volume de glicerol. O sobrenadante é transferido para um cassetede diálise (Pierce #66410) empregando-se uma seringa de 3 cc e agulha de18 G1 e é dialisado sup em 2 L de tampão HD durante 2 horas a 4°C.(1 L/hora). O HDAC purificado resultante é dividido em alíquotas (300pL/tubo), é congelado estantarieamente em banho de gelo seco, e é arma-zenado a -80°C.
EXEMPLO 28: ENSAIO DE FLUORESCÊNCIA DE HDAC
Para ensaio de HDAC um ensaio com base em Ensaio de Ativi-dade Fluorescente de HDAC / estojo de Descoberta de Fármaco (BioMoI #AK500) foi usado, entretanto qualquer ensaio de HDAC equivalente inclui-seno escopo da invenção.
O Tampão de Ensaio Fluorescente (FAB) contém: 25 mM deTris-HCI, pH 8,0, 137mM de NaCI1 2,7 mM de KCI e 1mM de MgCI2. Parapreparar 20X o Revelador: 27 mg/mL de Tripsina (Sigma #T-8003) são dis-solvidos em Tampão de Ensaio Fluorescente, e são divididos em alíquotas earmazenados a -80°C (250 pL/placa de 96 cavidades). Para uso, o Revela-dor é diluído a 1X e adicionado 10 MLVmL de 0,2 mM de TSA.
Concentrações de ensaio final são: até 15 μί de enzima de iso-forma HDAC, 25 pL de substrato (25 uM de rodamina, 50 uM de substratode Fluor de lys, BIOMOL, Plymouth Meeting PA disponível como estojo AK-500), e ±10 μί de inibidor diluído em FAB. O volume de reação final de 50\iL é obtido por adição de FAB.
Todos os componentes de reação são preparados em Tampãode Ensaio Fluorescente; enzima e inibidores diluídos (volume total é de 25μί) são adicionados à ISOPLATE de 96 cavidades de base transparente(Wallac #1450-514). As reações são iniciadas por adição de 25 \.jL de 100μΜ de substrato. As cavidades de controle negativo contêm tampão e subs-trato apenas ou com níveis potentes de inibidor LAQ824.
Reações de enzima com DMSO são usadas como controles po-sitivos.
A reação é realizada durante 1 -2 horas a 37°C, e as reações sãointerrompidas com 50 pL/cavidade de 1X revelador contendo TSA. As rea-ções são desenvolvidas em temperatura ambiente durante 10 minutos, e sãolidas com uma lâmpada pré-aquecida de Leitora de Fluorescência Cytofluor.Para Fluor de Lys: as placas são lidas em 360 nm de Excitação, 460 nm deEmissão, Ganho 65. Para Rodamina: as placas são lidas em 485 nm de Ex-citação, 530 nm de Emissão, Ganho 60.
EXEMPLO 29: ENSAIO DE LUCIFERASE PROMOTORA P21 EMPRE-GANDO-SE P21-LUC ESTAVELMENTE TRANSFECTADA EM CÉLULASH1299 REAGENTES E CONDIÇÕES GERAIS
As linhagens celulares usadas são derivadas de H1299 (p21-luc). Os meios de crescimento usados são RPMI 1640, 10% de FBS, 1% dePen/Strep e os meios de seleção adicionados são 500 pg/mL de Geneticina(Gibco). O tampão usado é 5x tampão de Iise de cultura celular (Promega#E1531), armazenado a -20°C e o reagente de ensaio Luciferase (Promega#E1483) é armazenado a -70°C. Os resultados do ensaio são analisadosempregando-se Software Wallac.
- Para-ensaiar Luciferase, o meio de cultura celular é removidoapós um dia de crescimento e os frascos são lavados uma vez com PBS. Ascélulas são tripsinizadas em 20 mL de meios e a tripsina é neutralizada. Ascélulas são contadas (0,5-1 mL) em um analisador de viabilidade celular Vi-Cell XR.
As células são em seguida diluídas para uma concentração deaproximadamente 5000 células / 200 pL, e 190 pL de amostras são aliquo-tadas em cada cavidade de uma placa de base branca tratada com TC de 96cavidades branca Costar com tampa (Costar #3917). As placas são em se-guida incubadas durante a noite a 37°C.
Após um outro dia, uma amostra dos compostos da presenteinvenção é adicionada às cavidades para ensaio.
Após um outro dia, as células são Iisadas e a atividade Iuciferasedas células Iisadas é avaliada. Cada cavidade é lavada duas vezes comPBS e 20 pL/cavidade de 1 χ tampão de Iise de cultura celular (diluído 5X a 1X em água destilada) são adicionados a cada cavidade. As placas de micro-titulação são em seguida agitadas em um agitador de placa de microtitulaçãodurante 20 minutos em temperatura ambiente em uma fixação de velocidadede 5-6. Após remoção do agitador, 100 pL de Reagente de Luciferase sãoadicionados a cada cavidade. Cada placa de microtitulação é em seguidalida em instrumento Wallac Envision.
EXEMPLO 30: AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE INIBITÓRIA DE COMPOSTOS
O procedimento geral para determinar o IC50 de compostos em-pregando-se um ensaio com base em célula in vitro, as células são semea-das em cavidades de placas de 96 cavidades como descrito acima, e sãoincubadas para crescimento durante 24 horas, após o que uma alíquota docomposto é adicionada em uma variedade de diluições às células em cadacavidade. Após outra incubação de 72 horas, as placas são lidas.
Em geral, diluições seriais de cada composto são feitas em mei-os de crescimento celular, e 10ul de amostras de diluições dos compostossão adicionados às células, em triplicata (3 séries). As placas são incubadasa 37°C durante 72 horas. Para determinação da atividade, CeIITiter 96®AQueous One Solution Reagent (Promega), armazenado congelado, é des-congelado, protegido de luz. Uma amostra de 10μΙ de CeIITiter 96® AQue-ous One Solution Reagent é adicionado em cavidades da placa de ensaio de96 cavidades. As placas são incubadas durante 3 horas a 37°C em uma at-mosfera de CO2 a 5%, umidificada e a absorvência a 490 nm é registradaempregando-se uma leitora de placa de 96 cavidades.
Os compostos inclusos são determinados serem inibidores ati-vos de cada das proteínas HDAc testadas, com algumas tendo atividadesnanomolares. A inibição específica é observada para cada HDAc, por exem-plo, um composto inibe HDAc 1, 2 ou 8 preferencialmente a outras espéciesde HDAc, entretanto são obtidos compostos que inibem cada das espécies.EQUIVALENTES
Embora modalidades particulares tenham sido descritas aqui emdetalhes, estas foram feitas por meio de exemplo para propósitos de ilustra-ção apenas, e não se destinam a limitar com respeito ao escopo das reivin-dicações anexas, que seguem. Em particular, é contemplado pelos invento-res que várias substituições, alterações, e modificações podem ser realiza-das à invenção sem afastar-se do espírito e escopo da invenção como defi-nido pelas reivindicações. A escolha do material de partida, método de sín-tese, ou condições de reação é acreditada ser uma matéria de rotina parauma pessoa versada na técnica com conhecimento das modalidades descri-tas aqui. Outros aspectos, vantagens, e modificações são considerados in-clusos no escopo das seguintes reivindicações.

Claims (30)

1. Composto de fórmula I,<formula>formula see original document page 112</formula>na qual:R1 é selecionado de H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C1-C6R? alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;X é um selecionado de uma C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalque-nila, arila, C3-C6 heterocicloalquila, C3-C6 heteroarila, e um poliheterociclo,qualquer um dos quais pode ser também heterossubstituído, em que exem-plos específicos de poliheterociclos podem ser selecionados de- 4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, al-quila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alquilarila, alquilarila hete-rossubstituída, alcóxi inferior, C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterocicloalqui-la, C3-C6 heteroarila, N-(R13)2, S-R13, O-R13, ou um anel de poli-heterociclode não arila e arila misto (tal como, por exemplo, benzidrila ou 9H-fluorenila),qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;2R5 está presente em ρ ocorrências, ρ é um número inteiro de 0 a-4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, O,halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada ou alquila infe-rior heterossubstituída;R6 é selecionado de H e uma alquila inferior linear ou ramificada;R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;R8 é selecionado de um ou mais de H1 halo, alquila inferior, al-quila inferior heterossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 ci-cloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalqui-la, heteroarilalquila, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi; qualquer um dosquais pode ser também substituído por R9; eR9 é selecionado de um ou mais de H, halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior;R10 e R11 são selecionados de H, O, halo, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, e alcóxi inferior; eR12 está presente em q ocorrências em que q é um número intei-ro de 0 a 4, e R^ é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, e alcóxi infe-rior;R13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de fórmula II<formula>formula see original document page 113</formula>na qual:R1 pode ser H1 NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C1-C6R7 alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;R4 é selecionado de C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterocicloal-quila, C3-C6 heteroarila, ou um anel de poliheterociclo de não arila e arilamisto, qualquer um dos quais pode ser também substituído por R7;R5 está presente em ρ ocorrências, ρ é um número inteiro de O a3, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de H, O,halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada ou alquila infe-rior heterossubstituída;R6 é H ou uma alquila inferior linear ou ramificada;R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;R8 é selecionado de H, halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalqui-la, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi, N-(R13)2, S-R13, O-R13; qualquer umdos quais pode ser também substituído por R9;R9 é selecionado de H, halo, alquila inferior, alquila inferior hete-rossubstituída, arila, e alcóxi inferior; eR13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dosmesmos compostos.ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto selecionado das subfórmula Ill até subfórmula Vnas quais:Ri é selecionado de H1 NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma CrC6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma CrC6R7 alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;R4 está presente em η ocorrências em que η é um número intei-ro de O a 4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alcóxi inferior, alqui-larila, alquilarila heterossubstituída, C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heteroci-cloalquila, C3-C6 heteroarila, N-(Ri3)2, S-R13, O-R13, ou um anel de polihete-rociclo de não arila e arila misto (tal como, por exemplo, benzidrila ou 9H-fluorenila), qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;R5 está presente em ρ ocorrências em que ρ é um número intei-ro de O a 4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada oualquila inferior heterossubstituída;R6 é selecionado de H e uma alquila inferior linear ou ramificada;R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;R8 é selecionado de um ou mais de H, O, halo, alquila inferior,alquila inferior heterossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C3-Ci0 arila, C3-Ci0 heteroarila, arilal-quila, heteroarilalquila, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi; qualquer um dosquais pode ser também substituído por R9;R9 é selecionado de um ou mais de H, halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior; eR13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto selecionado das fórmula Ia até fórmula Ij:<formula>formula see original document page 116</formula>nas quais:R1 é selecionado de H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O, e OR6;R2 e R3 são independentemente selecionados de H, uma C1-C6alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C1-C6Rr alquila ou alquenila decadeia linear ou ramificada, qualquer um dos quais pode opcionalmente serheterossubstituído, e em que pelo menos um de R2 e R3 é um hidrogênio;R4 está presente em η ocorrências em que η é um número intei-ro de O a 4, e R4 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, alquilarila, alquilarilaheterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C6 cicloalquila, arila, C3-C6 heterociclo-alquila, C3-C6 heteroarila, N-(R13)2, S-R13, O-R13, ou um anel de poliheteroci-clo de não arila e arila misto (tal como, por exemplo, benzidrila ou 9H-fluorenila), qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;R5 está presente em ? ocorrências em que ? é um número intei-ro de O a 4, e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alcóxi inferior, e uma alquila inferior linear ou ramificada oualquila inferior heterossubstituída;R6 é selecionado de H e uma alquila inferior linear ou ramificada;R7 é selecionado de H, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloal-quila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, oxiarila, arilalcona, e cicloalquilarila,qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;R8 é selecionado de um ou mais de H, halo, alquila inferior, al-quila inferior heterossubstituída, alquenila inferior, alcóxi inferior, C3-C10 ci-cloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalqui-la, heteroarilalquila, alquiléster de ácido, alcona, alcóxi; qualquer um dosquais pode ser também substituído por R9;R9 é selecionado de um ou mais de H, halo, COOH, alquila infe-rior, alquila inferior heterossubstituída, arila, e alcóxi inferior;R10 e R1-I são selecionados de H, O, halo, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, e alcóxi inferior;R12 está presente em q ocorrências em que q é um número intei-ro de 0 a 4, e R-12 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionadode H, O, halo, alquila inferior, alquila inferior heterossubstituída, e alcóxi infe-rior; eR13 é selecionado de um ou mais de H, alquila inferior, alquilainferior heterossubstituída, alcóxi inferior, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hetero-cicloalquila, C3-C10 arila, C3-C10 heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;qualquer um dos quais pode ser também substituído por R8;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4,em que pelo menos um de R1, R2, R3 é selecionado de hidrogênio.
6. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4,em que pelo menos um de Ri, R2, e R3 é selecionado do grupo de NHR6 ouNH2.
7. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4,em que Ri é H1 e R2 é NH2.
8. Composto selecionado do grupo consistindo em:- 4-Bifenil-3-il-1,2,3,6-tetraidro-piridina;Éster de terc-butila de ácido [2-(4-Benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico;Éster de terc-butila de ácido [2-(4-Bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico;- 2-Amino-1-(4-benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-etanona;- 2-Amino-1-(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-etanona;- 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-etanona;- 2-Amino-1-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etanona;- 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-etanona;N-(2-Acetil-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il)-benzamida;- 2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-5-fenil-pent-4-en-1-ona;- 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-5-fenil-pent-4-en-1 -ona;N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-5-flúor-2-trifluorometil-benzamida;N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-5-cloro-2-trifluorometil-benzamida;- 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-- 1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-1-(4-bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona;- 2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona;Éster de terc-butila de ácido {1-(4-Cloro-benzil)-2-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-3,6-diidro-2H^iridin-1-il]-2-oxo-etil}-carbâmico;Éster de terc-butila de ácido [2-(4-Benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-1 -(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico;Éster de terc-butila de ácido [2-(4-Bifenil-3-il-piperidin-1-il)-1-(4-cloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(4-benzilóxi-fenil)-1-(4-bifenil-3-il-piperidin-1-il)-propan-1-ona;2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-piridin-4-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(4-hidróxi-fenil)-propan-1-ona;1-(4-Bifenil-3-il-piperidin-1-il)-3-(4-cloro-fenil)-2-metilamino-propan-1-ona;1-(4-Bifenil-3-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-3-(4-cloro-fenil)-2-metilamino-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-bifenil-3-il-piperidin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-p-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-2-fenil-etanona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-2-fenil-etanona;2-Amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fehil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-naftalen-1 -il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-fenil-propan-1 -ona;4-[2-Amino-3-(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-oxo-propil]-benzonitrilo;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-fenil-propan-1 -ona;2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-bifenil-4-il-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzofuran-2-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-flúor-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -ii)-3-(2-cloro-fenil)-propan-1 -ona;2-[2-Amino-3-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-benzonitrilo;2-Amino-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-3-fenil-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-3-p-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-3-(4-benzilóxi-fenil)-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;4-{2-Amino-3-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;2-Amino-3-bifenil-4-il-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1 ona;2-Amino-1 -[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-3-fenil-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;N-(3-{1-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-fenil)-acetamida;N-(3-{1 -[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-fenil)-benzamida;-2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona;-2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona;-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-fenil-propan--1 -ona;-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil·fenil)-piperazin-1-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-3-bifenil-4-il-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;N-(3-{1-[2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-fenil)-benzamida;-2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona;-2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona;-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-3-il-propan-1-ona;Éster de terc-butila de ácido [2-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-1 -(2,4-dicloro-benzil)-2-oxo-etil]-carbâmico;-2-Amino-1-(4-benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;Éster de [2-(4-benzidril-piperazin-1-il)-1-benzil-2-oxo-etila] deácido tioacético;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-propan-1-ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;2-{2-Amino-3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2-cloro-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-propan-1-ona;2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-furan-2-il-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-tiazol-5-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-furan-2-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-5-fenil-pent-4-en-1 -ona;2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril^iperazin-1-il)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(4-flúor-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-(2-flúor-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-o-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(4-flúor-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-o-tolil-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-m-tolil-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-tiazol-4-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-m-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-tiazol-4-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(1 H-imidazol-4-il)-propan-2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(4-flúor-fenil)-propan-1 -2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2-flúor-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-m-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-o-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-ipropan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(3-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-3-(1 H-imidazol-4-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-furan-2-il-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;1-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-mercapto-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-3-m-tolil-propan-1 -ona;2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;-2-Amino-1-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona;-2-Amino-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-1-(4-Benzidril-piperazin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-mercapto-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-indan-2-il-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -(4-indan-2-il-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-benzil)-piperazin--1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(3'-cloro-bifenil-3-ilmetil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(2,5-difluoro-benzil)-piperazin--1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-1-{4-[3-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzil]-piperazin-1-il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-metil-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-- 1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;- 1 -(4-Benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-2-mercapto-propan-- 1-ona;- 1 -[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-2-mercapto-propan-1-ona;- 3-(3-Cloro-fenil)-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-2-mercapto-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(4-metil-benzil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;- 2-Amino-1 -(4-cicloexanocarbonil-piperazin-1 -il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-oria;- 2-Amino-1 -{4-[bis-(4-flúor-fenil)-metil]-piperazin-1 -il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona;- 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(4-pirimidin-5-il-benzil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(4-piridin-4-il-benzil)-piperazin-- 1-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-flúor-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;- 2-Amino-1 -[4-(3,4-dicloro-benzil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;- 2-Amino-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2-flúor-fenil)-1 -[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-indan-2-il-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona;-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin--1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(2,6-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[2,2']bitiofenil-5-il-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(3-bromo-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2,4-dicloro-feníl)-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;2-Amino-1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(3'-cloro-bifenil-3-il)-piperazin-1-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;2-Amino-1 -[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1-il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;2-Amino-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-bifenil-3-il-piperazin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(2-trifluorometóxi-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(5-flúor-2-metil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,4-dicloro-5-flúor-piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-[5-(4-flúor-2-metil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-(4-indan-2-il-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona;2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-piridin-3-il-fenil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-[5-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-íl)-1-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin--1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-1-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1 -ona;-2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-piridin-3-il-propan-1 -ona;-2-Amino-1-(4-benzidril-piperazin-1-il)-3-(5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-piridin-3-il-propan-1-ona;-2-Amino-3-piridin-3-il-1-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-propan--1 -ona;-2-Amino-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(5-flúor-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1-(4-metil-piperazin-1-il)-3-[5-(2-metil-4-propóxi-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;- 2-Amino-1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-- 2-il]-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-[5-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-3 (2-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;- 2-Amino-1 -(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-3-m-tolil-propan-1 -- 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(4-bromo-fenil)-propan-1 -- 2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(2',4'-dicloro-bifenil-4-il)--ona;- 2-Amino-3-(4-amino-fenil)-1-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]--ona;Éster de etila de ácido (4-{2-Amino-3-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-fenilamino)-acético;N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;N-{2-[2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;N-{2-[2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;N-{2-[2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2,5-difluoro-benzamida;- 2-Amino-1 -(4-bifenil-3-il-piperidin-1 -il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;Éster de {1 -benzil-2-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-2-ona;oxo-etila} de ácido tioacético;-1 -(4-Benzidril-piperazin-1 -il)-2-mercapto-3-fenil-propan-1 -ona;-2-Amino-3-benzotiazol-2-il-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona;-2-Amino-1 -[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1 -il]-2-tiofen-3-il-etanona;-2-Amino-3-benzotiazol-2-il-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin--1-il]-propan-1-ona;-2-Amino-1-[4-(piridina-3-carbonil)-piperazin-1-il]-2-tiofen-3-il-etanona;-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1 -[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-1-(4-beiizidril-piperazin-1-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan--1-ona;-2-Amino-1 -(4-benzidril-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona; e-2-Amino-1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-3-(3-cloro-fenil)-propan-1 -ona;-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-propil-fenil)-propan-1 -ona;(E)-(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-fenil-pent-4-en-1 -ona;(R)-2-Amino-3-bifenil-4-il-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;Éster de metila de ácido 3-{4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol--2-il)-3-oxo-propil]-fenil}-propiônico;(R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-hidróxi-fenil)-propan--1-ona;(R)-2-Amino-3-cicloexil-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-1 -ona;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-1 -ona;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-1 -ona;(S)-2-Amino-3-(4-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-nitro-fenil)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(3,5-difluoro-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(4-benzilóxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;Ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico;-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-o-tolil-propan-1 -ona;Éster de benzila de ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)--5-oxo-pentanóico;Éster de metila de ácido (E)-3-{4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-fenil}-acrílico;Éster de metila de ácido {4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-acético;-2-Amino-2-bifenil-4-il-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanona;Éster de benzila de ácido (R)-3-Amino-4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-oxo-butírico;-(R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-(4-metil-benzilsulfanil)-butan-1-ona;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-2-(4-flúor-fenil)-etanona;-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dimetil-fenil)-propan-1 -ona;Éster de cicloexila de ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico;(R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2-flúor-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-[4-(2,3-diidróxi-propil)-fenil]-propan-1-ona;(R)-3-(4-Alilóxi-fenil)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan--1-ona;Ácido (E)-3-{4-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo--propil]-fenil}-acrílico;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(3-nitro-fenil)-propan-1 --ona;Ácido 4'-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-carboxílico;-(R)-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 --ona;Éster de alila de ácido (R)-4-Amino-5-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanóico;Ácido 4'-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]--bifenil-3-carboxílico;(2R,3S)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-hidróxi-butan-1 --ona;-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-propan-1-ona;-(R)-2-Amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)--propan-1-ona;-2-Amino-3-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-(5-fenil-pent-1 -inil)-fenil]-1 -(1,3-diidro--isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[5-(2-p-tolil-etil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-((E)-2-p-tolil-vinil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-1-[5-(benzidril-amino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;2-Amino-3-(2-cloro-4-tiofen-2-il-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2-(1 H-indol-3-il)-acetamida;2-Amino-3-(1 -benzenossulfonil-1 H-indol-2-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;2-Amino-3-(3-cloro-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;2-Amino-3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;3-(5-Alil-naftalen-1 -il)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-naftalen-1 -il-propan-1 -ona;Éster de alila de ácido (R)-3-Amino-4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-oxo-butírico;Éster de cicloexila de ácido (R)-3-Amino-4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-oxo-butírico;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-piridin-2-il-propan-1 -ona;2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(5-fenil-naftalen-1 -il)-propan-1-ona;2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(4-fenil-naftalen-1 -il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;4-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3-cloro-benzonitrilo;Éster de 4-[2-amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3-cloro-fenila de ácido acético;-2-Amino-3-(3-cloro-3,-metil^ifenil-4-il)-1-(1)3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2--il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-((E)-estiril)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-[4-(2,6-dicloro-benzilóxi)-fenil]-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-(4-fenil-but-1 -inil)-fenil]-1 -(1,3-diidro--isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-(2-metil-propenil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(3,3'-dicloro-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)--propan-1-ona;-5-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-naftaleno-1 --carbonitrilo;-2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenil}-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-fenil}-1 -(1,3--diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-((E)-2-p-tolil-vinil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,3-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-cloro-2'-metil-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-(3-fenóxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-3-metil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-4'-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3'-cloro-bifenil-3-carbonitrilo;-2-Amino-3-3-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol--2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-3-cloro-2'-metóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-cloro-2'-flúor-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-1--2-Amino-1 -(1 )3-diidro-isoindol-2-il)-3-(3,2,I4,-tricloro-bifenil-4-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3--2-cloro-4-feniletinil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-2-cloro-4-metil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-2-cloro-4-hidróxi-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-3,4'-dicloro-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-2-Amino-3-(3-cloro-4'-metóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3--3-cloro-4'-metil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-[5-(2-cloro-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-[5-(2,4-dicloro-benzilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-{5-[(piridin-4-ilmetil)-amino]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propan-1 -ona;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3,5-dicloro-fenil)-uréia;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-isopropil-uréia;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-ilmetil}-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-benzil-uréia;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-naftalen-1 -il-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-acetamida;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-(4-metóxi-benzilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1-ona;N-{4-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3-cloro-fenilj-metanossulfonamida;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-propionamida;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-fenil-uréia;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(3-benzil-fenil)-uréia;Éster de metila de ácido (E)-3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-acrílico;Éster de metila de ácido (E)-4-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-but-2-enóico;(R)-2-Amino-1-[5-(cicloexilmetil-amino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(3-fenóxi-fenil)-uréia;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(4'-metil-bifenil-4-il)-uréia;(R)-2-Amino-1-(5,6-dicloro-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-[5-(3-cloro-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[5-(3-metóxi-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1-ona;Éster de metila de ácido 4-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-- 2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico;- 3-Metil-but-2-enóico ácido {2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-amida;- 1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-uréia;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(3-cloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;- 2-Amino-3-(2-cloro-4-metanossulfonil-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-- 2-il)-propan-1-ona;- 3-(4-Alil-2-cloro-fenil)-2-amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-quinolin-7-il-propan-1 -ona;- 2-Amino-3-(3,2'-dicloro-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(3-cloro-3'-metóxi-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(4-benzilóxi-2-cloro-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(3-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;- 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-flúor-fenil)-vinil]-fenil}-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-[2-cloro-4-((E)-2-cicloexil-vinil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-6-hidróxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-cloro-4'-metóxi-3,-metil-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-((E)-estiril)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-5-flúor-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(1 -cloro-naftalen-2-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)--propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-cloro-2',5'-dimetóxi-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3-bromo-2,4-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1 -(5-benzilamino-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona;-2-Amino-3-(2,4-dicloro-6-metóxi-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H--isoindol-5-ilmetil}-isobutiramida;(S)-2-Amino-N-{2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionamida;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-p-tolil-uréia;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(4-fenóxi-fenil)-uréia;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-bifenil-4-il-uréia;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-isobutiramida;Éster de metila de ácido ({2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-metoxioxalil-amino)-oxo-acético;- 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia;- 2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo;(R)-2-Amino-1-(5-aminometil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-ilmetil}-acetamida;- 2-Amino-3-(2,5-dicloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;- 3-(4'-Acetil-3-cloro-bifenil-4-il)-2-amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 4'-[2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-3'-cloro-bifenil-4-carbonitrilo;- 2-Amino-3-(5-bromo-naftalen-1 -il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(4-bromo-naftalen-1 -il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;Éster de metila de ácido N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-oxalâmico;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-145-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-- 1,3-diidro-isoindol-2-il}-propan-1-ona;- 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-uréia;(S)-2-Acetilamino-N-{2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(1H-indol-3-il)^ropionamida;- 2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(1 H-indol-6-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-[5-(2-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-(1,3-diidro-isoindol-- 2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1 -(5-bromo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-nitro-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(5-metil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-3-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-benzonitrilo;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-ilmetil}-2-metil-butiramida;-3-(4-Alilóxi-2-cloro-fenil)-2-amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-3-(3'-Acetil-3-cloro-bifenil-4-il)-2-amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(3,3'-dicloro-4,-flúor-bifenil-4-il)-1-(1,3-diidro-isoindol--2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[5-(2-cloro-fenil)-naftalen-1 -il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[4-(2-cloro-fenil)-naftalen-1 -il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol--2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2-fenil-butiramida;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-metil-butiramida;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-4-trifluorometil-benzamida;-3-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-N,N-dimetil-benzamida;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-naftalen-2-il-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[5-(2-metóxi-fenil)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1 -ona;Éster de metila de ácido N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-ilmetil}-oxalâmico;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilmetil}-3-isopropil-uréia;(R)-2-Amino-3-[5-(3-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol--2-il)-propan-1-ona;Ácido 3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2-metil-butiramida;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-(2,5-dimetóxi-fenil)-uréia;(R)-2-Amino-3-[5-(2,4-dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;Ácido (E)-3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-acrílico;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-isobutilamino-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-(5-dimetilsulfonamil-amido-1,3-diidro-isoindol-2-il)--3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-uréia;-2-Amino-3-(2-cloro-4-tiofen-3-iletinil-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -[5-(4-piridin-4-il-benzilamino)--1,3-diidro-isoindol-2-il]-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;Éster de metila de ácido 3-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol--2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-2,5-difluoro-benzamida;-1-(4-Acetil-fenil)-3-{2-[(R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]--2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-uréia;(R)-2-Amino-1-(5-bis-metilsulfon-amido-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3,3-dimetil-butiramida;-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3,3-bis(3,5-dimetóxi-fenil)-uréia;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-dimetilamino-benzamida;{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-amida de ácido ciclopentanocarboxílico;-1 -{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-3-benzoil-uréia;(R)-3-(5-Alil-tiofen-2-il)-2-amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1 -(5-amino-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-[5-(2-bromo-fenil)-tiofen-2-il]-1-(1,3-diidro-isoindol--2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-trifluorometil-benzamida;{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-amida de ácido morfolina-4-carboxílico;- 2-Amino-3-(4-benzilamino-2-cloro-fenil)-1-(í,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(3-cloro-2,4'-dimetil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-- 2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-3-(3-cloro-3',4'-dimetóxi-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;Ácido 4-{5-[(R)-2-Amino-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-tiofen-2-il}-benzóico;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-nicotinamida;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(1,3-diidro-benzo[f]isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida;- 1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-3-((S)-1-fenil-etil)-uréia;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-fenil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-(5-bifenil-3-il-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona;- 2-Amino-3-{2-cloro-4-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-fenil}-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-bis(4-metil-benzeno)-sulfonamida;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(5-flúor-1,3-diidro-isoindol-- 2-il)-propan-1-ona;- 2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(1 H-indol-2-il)-propan-1 -ona;(1 -Amino-indan-1 -il)-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-metanona;(R)-2-Amino-1-(5-benzil-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-5-cloro-2-trifluorometil-benzamida;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-metanossulfonamida;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-il}-5-flúor-2-trifluorometil-benzamida;-2-Amino-3-(3-cloro-4'-metóxi-2'-metil-bifenil-4-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-[5-(2-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-propan-1-ona;(S)-2-Amino-3-(2,5-dibromo-tiofen-3-il)-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;-2-Amino-3-[2-cloro-4-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-fenil]-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-metóxi-benzenossulfonamida;(R)-2-Amino-1 -(5-bromo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-bis(4-metóxi-benzeno)sulfonamida;-2-Amino-3-(4-benzofuran-2-il-2-cloro-fenil)-1 -(1,3-diidro-isoindol--2-il)-propan-1-ona;Éster de benzila de ácido [(S)-1-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-cliidro-1 H-isoindol-5-ilcarbamoil}-2-(1 H-indol-3-il)-etil]-carbâmico;(R)-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1-ona;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-4-metil-benzenossulfonamida;N-{2-[(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propionil]-2,3-diidro-1H-isoindol-5-il}-benzamida;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-1 -[5-(1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-1 -[5-(benzooxazol-2-ilamino)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-1 -(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-metil-butan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(2,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5,7-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1-ona;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(5,7-diidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-propan-1 -ona;(R)-2-Amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(5,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-propan-1-ona;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o polihe-terociclo é selecionado de uma cicloalcarila, arila ou cicloalquila substituídapor nitrogênio, qualquer um dos quais pode ser também heterossubstituído,e que por exemplo, pode ser selecionado de uma C3-C6 cicloalquila ou ciclo-alquila parcialmente saturada, C3-C6 heterocicloalquila ou heterocicloalqueni-Ia saturada ou parcialmente insaturada (por exemplo, tetraidro-piridina), mor-folina, C3-C6 heteroarila, C3-C6 poliheteroarila, C3-C6 poliheterociclo não a-romático, ou um poliheterociclo espiro e/ou fundido selecionado de decaidro-(iso)quinolina, tetraidro-(iso)quinolina, piperazina, piperidina, indol, (iso)indol,benzila, furano, ou é selecionado da fórmula (Ia) até fórmula (If):<formula>formula see original document page 149</formula>
10. Metodo para tratamento de uma doenca compreendendoadministrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto comodefinido nas reivindicações 1-9, em que a doença é uma doença proliferati-va, uma doença hiperproliferativa, uma doença do sistema imune, ou umadoença do sistema nervoso central, uma doença associada com má expres-são de um gene, ou sistema nervoso periférico.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doençaé uma doença dependente de HDAC, em que a HDAC é selecionada dogrupo de HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7,HDAC8, HDAC9, HDAC10 e HDAC11, em que o composto é desprovido deum hidroxamato ou um substituinte tio.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a proteínaHDAC é selecionada do grupo de HDAC1, HDAC2, HDAC6 e HDAC8.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doençaa ser tratada é uma doença proliferativa, incluindo uma doença hiperprolife-rativa, preferivelmente incluindo um tumor benigno ou especialmente malig-no, mais preferivelmente um carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula a-drenal, bexiga, mama, estômago (especialmente tumores gástricos), ovários,esôfago, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, tireóide, sarcoma,glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmentecarcinoma de cólon ou adenoma colorretal, ou um tumor do pescoço e cabe-ça, uma hiperproliferação epidérmica, especialmente psoríase, hiperplasiade próstata, uma neoplasia, especialmente de caráter epitelial, preferível-mente carcinoma mamário, ou uma leucemia.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doençaa ser tratada é disparada por angiogênese persistente, tal como psoríase;sarcoma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida por stent,endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite, talcomo artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doenças oculares, taiscomo retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, taiscomo glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefroesclerose maligna; síndro-mes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante e glomerulopa-tia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas decélula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido de nervo; e para inibiçãoda reoclusão de vasos após tratamento por catéter de balão, para uso emprostética vascular ou após inserção de dispositivos mecânicos para mantera abertura dos vasos, tal como, por exemplo, stents, como imunossupresso-res, como uma ajuda na cicatrização de ferimento livre de cicatriz, e paratratamento de manchas da idade e dermatite de contato.
15. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doençaa ser tratada é uma doença do sistema imune.
16. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doençahiperproliferativa é selecionada do grupo de leuçemias, hiperplasias, fibrose(incluindo pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fibroserenal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo lisonos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose após angioplastia.
17. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em quaisquer das reivindicações 1-9.
18. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido na reivindicação 17, e um excipiente ou veículo farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
19. Estojo compreendendo um composto como definido emquaisquer das reivindicações 1-9.
20. Estojo de acordo com a reivindicação 19, também compre-endendo um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Estojo de acordo com a reivindicação 19, em que o compos-to está presente em uma dose única.
22. Estojo de acordo com a reivindicação 19, também compre-endendo instruções para uso na administração a um indivíduo.
23. Método de seletivamente inibir uma histona desacetilase(HDAC), compreendendo contactar uma célula com um composto como de-finido na reivindicação 11.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o com-posto está presente em uma quantidade eficaz para produzir uma concen-tração suficiente para seletivamente inibir a acetilação de uma histona nacélula.
25. Uso de um composto como definido em quaisquer das rei-vindicações 1 -9 na fabricação de um medicamento para tratar uma doençaproliferativa ou hiperproliferativa.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que a doençaproliferativa é selecionada do grupo de um tumor benigno ou especialmentemaligno, mais preferivelmente carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândulaadrenal, bexiga, mama, estômago (especialmente tumores gástricos), ová-rios, esôfago, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, tireóide, sar-coma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especial-mente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal, ou um tumor do pescoçoe cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, especialmente psoríase, hiper-plasia de próstata, uma neoplasia, especialmente de caráter epitelial, prefe-rivelmente carcinoma mamário, ou uma leucemia.
27. Uso de acordo com a reivindicação 25 em que a doença hi-perproliferativa é selecionada do grupo de leucemias, hiperplasias, fibrose(incluindo pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fibroserenal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo lisonos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose após angioplastia.
28. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que a doença aser tratada é disparada por angiogênese persistente, tal como psoríase; sar-coma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida por stent; en-dometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite, tal co-mo artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doenças oculares, taiscomo retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, taiscomo glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefroesclerose maligna; síndro-mes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante e glomerulopa-tia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas decélula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido de nervo; e para inibiçãoda reoclusão de vasos após tratamento por catéter de balão, para uso emprostética vascular ou após inserção de dispositivos mecânicos para mantera abertura dos vasos, tal como, por exemplo, stents, como imunossupresso-res, como uma ajuda na cicatrização de ferimento livre de cicatriz, e paratratamento de manchas da idade e dermatite de contato.
29. Método de fabricação de um medicamento, o método com-preendendo formular um composto como definido em quaisquer das reivindi-cações 1-9, para tratamento de um indivíduo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 11, também carac-terizado pelo fato de ele ser um inibidor de uma histona desacetilase.
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