BRPI0617613A2 - derivados de carbamoilbenzotriazol como inibidores de lipases e fosfolipases - Google Patents

derivados de carbamoilbenzotriazol como inibidores de lipases e fosfolipases Download PDF

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BRPI0617613A2
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Gerhard Zoller
Norbert Tennagels
Guenter Mueller
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Sanofi Aventis
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Abstract

<B>DERIVADOS DE CARBAMOILBENZOTRIAZOL COMO INIBIDORES DE LIPASES E FOSFOLIPASES.<D> A presente invenção refere-se a derivados de benzotriazol da fórmula geral I com os significados mencionados no relatório descritivo, seus sais farmaceuticamente utilizáveis e seu uso como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE CARBAMOILBENZOTRIAZOL COMO INIBIDORES DE LIPASES EFOSFOLIPASES".
A presente invenção refere-se a derivados de benzotriazol dafórmula geral I, seus sais farmacologicamente utilizáveis e seu uso comomedicamentos.
Benzotriazóis já são conheC1dos dos mais diferentes campos,tais como, por exemplo, da fotoquímica (US 4.225.510, Kodak) ou como an-tagonistas de orexina (WO 02/090355, SKB). Além disso, a síntese para aprodução de benzotriazóis é descrita por Katritzky e outros em J. Org. Chem.1997, 62, 4155-4158. Além disso, os carbamatos são conheC1dos como ini-bidores de lipase, tal como, por exemplo, Shamkant Patkar e outros em PaulWoolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227, WO 03/051842ou WO 2004/035550. O objetivo da presente invenção é a preparação decompostos, que provocam uma inibição da lipase endotelial.
O objetivo da invenção são derivados de carbamoilbenzotriazolda fórmula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual representam:
<formula>formula see original document page 2</formula>
R1 (C5-C16)-alquila, (C5-C12)-C1cloalquila, X-arila, X-heteroarila,X-(C5-C12)-C1CloaIquiIa, ou (Cs-CuJ-biC1clo, em que arila, heteroarila, C1cloal-quila ou biC1clo pode ser substituído uma ou mais vezes por preferentementehalogênio, (C1-C6)-alquila, (C1- C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto,amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquila-minocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1C6)-alquilcarbonila, C1ano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquil-sulfonila, aminossulfonila e pode ser substituído uma vez por Y-arila, Y-heteroarila, Y-(C3-C12)-C1cloalquila, em que arila, heteroarila ou C1cloalquilapode ser substituído uma até três vezes por preferentemente halogênio, (C1C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1C6-alquilmercapto, amino, (C1C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, (C1C6)-alquilcarbonila, ciano,nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;
X (C1C3)-alquileno, que pode ser substituído uma ou mais vezespor halogênio, (C1C3)-alquila, hidróxi ou trifluormetila;
Y uma ligação, (C1C3)-alquileno, -O-, -NH-.R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, hidrogênio, halogênio,(C1C6)-alquila, (C1C3)-haloalquila, (C1C3)-alquilóxi-(C1C3)-alquileno, hidró-xi, fenóxi, NR6R7, ciano, nitro, COOR6, CO-NR6R7, -S-R6, -SO-R6, -SO2-R6, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, arila, heteroarila, O-heteroarila, (C3-C12)-cicloalquila, C0-R6, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, O-CO-(C1C6)-alquilen0-CO-O-(C1C6)-alquila, 0-CO-(C1C6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(C1C6)-alquileno-CO-NR6R7 ou (C1C6)-alquilóxi não-substituído ou substituídouma ou mais vezes por F;
R6, R7 iguais ou diferentes, hidrogênio, (C1C6)-alquila, benzila;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamenteaceitáveis.
Preferem-se compostos da fórmula I, na qualR2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1C6)-alquila, (C1C3)-haloalquifa, (C1C3)-alquilóxi-(C1C3)-alquileno, hidróxi, fenóxi, NR6R7, ciano, nitro, C00R6, CO-NR6R7, -S-R6, -S0-R6, -S02-R6, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, C0-R6, CO-NR6R7,0-C0-NR6R7, 0-C0-(C1C6)-alquilen0-C0-0-(C1C6)-alquila, O-CO-(C1C6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(C1C6)-alquilen0-CO-NR6R7 ou (CrC6)-alquilóxinão-substituído ou substituído uma ou mais vezes por F.
Preferem-se compostos da fórmula I, na qualW representa -(C=O).
Além disso, preferem-se compostos da fórmula I, na qualW representa -(C=O);
R1 representa (C5-C16)-alquila, (C5-C12)-cicloalquila, X-arila, X-heteroarila ou (C8-C14)-biciclo, em que arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclopode ser substituído uma ou mais vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C-i2)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano,nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossuifonila e podeser substituído uma vez por Y-arila, Y-heteroarila, Y-(C3-C12)-cicloalquila, emque arila, heteroarila ou cicloalquila pode ser substituída uma ou duas vezespor preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino,(C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi;
X representa -CH2-, que pode ser substituído uma vez por halo-gênio, metila, ou hidróxi;
Y representa uma ligação, -O-, -NH-;
R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila, (C1-C6)-alquilsulfonila, pentafluorsulfanila, ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por F;
as formas tautômeras dos compostos, bem como seus sais fisio-logicamente aceitáveis.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos, são aqueles,nos quais
W representa -(C=O)-;
R1 representa (C6-C12)-alquila, X-fenila, X-heteroarila ou biciclo,em que arila, heteroarila ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezespor preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, triflu-ormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossuifonila e uma vez por Y-fenila, Y-heteroarila, em que fenila ou heteroarila pode ser substituída uma até duasvezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hi-dróxi, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluor-metila, trifluormetilóxi;X representa -CH2-, que pode ser substituída por flúor, metila ouhidróxi;
Y representa uma ligação;
R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F;
as formas tautômeras dos compostos, bem como seus sais fisio-Iogicamente aceitáveis.Compostos da fórmula I preferidos de modo muito particular, sãoaqueles, nos quais
W representa -(C=O)-;
R1 representa (C6-C12)-alquila, X-fenila, X-heteroarila ou bicicloda fórmula la
<formula>formula see original document page 5</formula>
com n = 1 ou 2, em que fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula Ia pode sersubstituído uma ou mais vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano,nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila e pode20 ser substituído uma vez por Y-fenila, Y-heteroarila, sendo que fenila ou heteroa-rila pode ser substituído uma a duas vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquiloxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;
X representa -CH2-, que pode ser substituído por flúor, metila ouhidróxi;
Y representa uma ligação;
R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F;
as formas tautômeras dos compostos, bem como seus sais fisio-logicamente aceitáveis.
Além disso, compostos da fórmula I preferidos de modo muitoparticular, são aqueles, nos quais
W representa -(C=O)-;
R1 representa (C6-C8)-alquila, X-fenila, X-heteroarila ou bicicloda fórmula la
<formula>formula see original document page 6</formula>
com n = 1 ou 2, em que fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula Ia pode sersubstituído uma ou mais vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano,nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila e podeser substituído uma vez por Y-fenila, Y-heteroarila, sendo que fenila ou heteroa-rila pode ser substituído uma a duas vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;
X representa -CH2-, que pode ser substituído por metila;
Y representa uma ligação;
R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F.
Compostos da fórmula I especialmente particularmente preferi-dos são aqueles, nos quais
W representa -(C=O)-;
R1 representa (C6-C8)-alquila, X-fenila, X-tienila, X-furano, X-benzotienila, indanila ou tetrahidronaftila, em que fenila, tienila, furano, ben-zotiemla, indanila ou tetrahidronaftila pode ser substituído uma, duas ou trêsvezes por F, Cl, Br, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, hidróxi, CO-OCH3,CO-CH3, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi e pode ser substituído umavez por Y-fenila, Y-tienila, Y-piridila, Y-pirazolila, em que fenila, tienila, piridilaou pirazolila pode ser substituída uma a duas vezes por preferentemente F,Cl, Br, metila, metóxi, hidróxi, amino, CO-OCH3, CO-CH3, ciano, trifluormeti-la, trifluormetilóxi;
X representa -CH2-, que pode ser substituído por metila;
Y representa uma ligação;
R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,
F, Cl, metóxi, trifluormetila, ciano, fenóxi.
Compostos da fórmula I especialmente muito particularmentepreferidos, são aqueles, nos quais
W representa -(C=O)-;
R1 representa hexila, X-fenila, X-tienila, X-furano, X-benzotienila
ou indanila, em que fenila, tienila, X-furano, X-benzotienila pode ser substitu-ído uma ou duas vezes por F, Cl, Br, metila, isopropila, metóxi, ciano, triflu-ormetila e pode ser substituído uma vez por Y-fenila, Y-tienila, Y-piridila, Y-pirazolila, sendo que fenila pode ser substituída por Cl;
X representa -CH2-, que pode ser substituído por metila;
Y representa uma ligação;
R2 representa hidrogênio, F1 Cl;
R3 representa hidrogênio, F, Cl, metóxi, trifluormetila, ciano, fenóxi;
R4 representa hidrogênio, F, Cl1 metóxi, trifluormetila, ciano, fenóxi;
R5 representa hidrogênio, F, Cl.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos são também
compostos da fórmula I, na qual
R2, R3, R5 representam hidrogênio;
e
R4 não representa hidrogênio; ou
R2, R4, R5 representam hidrogênio;
e
R3 não representa hidrogênio.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos são tambémcompostos da fórmula I, na qual
R2, R3, R4, R5 representam hidrogênio.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I, na forma deseus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, bem comoaos seus diastereômeros e misturas dos mesmos.
Os radicais alquila nos substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7podem ser tanto em cadeia linear ou ramificada. Por exemplo, são mencio-nados: metila, etila, n-propila, i-propiia, n-butila, i-butila, t-butila, pentila, hexi-la, octila, dodecila. Halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, repre-senta particularmente flúor ou cloro.
Por haloalquila entende-se um radical alquila substituído uma oumais vezes por halogênio.
Por um radical arila entende-se um radical fenila ou um radicalnaftila. Os radicais arila podem ser substituídos uma ou mais vezes comgrupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3,NO2, CN, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila,CON[(Ci-C6)alquila]2, (C3-Ci0)-cicloalquila, (CrC10)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-SlquiIa, CO-(Ci-C6)-alquila, 0-C0-(Ci-C6)-alquila,0-C0-(Ci-C6)-arila,
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, SO2Nt(C1-C6)-alquila]2, S-(Cr-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-he-terociclo, S02-N(Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N(CrC6)-alquil)(CH2)n-hete-rociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, NH-(CH2)n-arila,NH-(CH2)n-heterociclo, NÍÍCrCíO-alquilXCH^n-arila, N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo,
C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((C1-C6)-BlquiIa)2, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-íCrCel-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heteroci-clo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, arila, 0-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-Iietero-ciclo, em que η = O - 6, em que o radical arila ou radical heterocíclico podeser sub uma a três vezes com F1 Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-BlquiIa, N((C1-C6)^IquiIa)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2.Heterociclo é um sistema de anel mono- ou bicíclico com 5 a 12membros de anel, no qual pelo menos um átomo no sistema de anel é umheteroátomo da série Ν, O e S. Além disso, nessa definição também sãoincluídos sistemas de anel, nos quais o heterociclo é condensado com umnúcleo benzeno.
Heteroarila é um sistema de anei aromático mono- ou bicícücocom 5 a 12 membros de anel, no qual pelo menos um átomo no sistema deanel é um heteroátomo da série Ν, O e S. Além disso, nessa definição tam-bém são incluídos sistemas de anel, que contêm um núcleo benzeno con-densado.
"Anéis heteroarila" adequados ou "radicais heteroarila" são, porexemplo, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzo-tiazolila, benzotriazolila, benzotetrazoila, benzisoxazolila, benzisotiazolila,quinolinila, furila, furazanila, imidazolila, 1H-indazolila, indolila, 1,2,3-oxadia-zolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirimidinila, pi-razinila, pirazolla, piridila, pirrolila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazoli-la, 1,2,5-tiadiazolila 1,3,4-tiadiazolila, tienila.
Radicais heteroarila preferidos são tienila, furanila, benzotienila,piridila, pirazolila, de modo particularmente preferido, tienila, furanila e ben-zotienila, de modo especialmente preferido, tienila.
Os radicais heteroarila podem ser substituídos uma ou mais ve-zes com grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, OH,OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila,CON[(C1-C6)alquila]2, (C3-C10)-cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, CO-(C1-C6)-BlquiIa, O-CO-(C1-C6)-BlquiIa,O-CO-(C1-C6)-BriIa,
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-BlquiIa, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-BlquiIa, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(C1-C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-he-terociclo, SO2-N(C1C6)-alquil(CH2)n-arila, SO2N(C1-C6)-alquil)(CH2)n-hete-rociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, NH-(CH2)n-arila,NH-(CH2)n-heterociclo, N((C1-C6)-SlquiI)(CH2)n-HriIal N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo,
C(NH)(NH2)1 NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-HlquiIal NH-CO-Arila, NH-CO-heteroci-cio, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)aIquiIa, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, arila, 0-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-Iieteroci-clo, em que η pode ser O - 6, em que o radical arila ou radical heterocíclicopode se substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)aIquiIa, NH2, NH(C1-C6)^IquiIa, Ni(C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)aIquiIa, CONH2.
Por um radical cicloalquila entende-se um sistema de anel con-tendo um ou mais anéis, que está presente saturado ou parcialmente insatu-rado (com uma ou duas ligações duplas), que é exclusivamente formado deátomos de carbono, tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-pentenila, ciclohexila ou adamantila.
Os radicais cicloalquila podem ser substituídos uma ou mais ve-zes com grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, OH,OCF3, NO2, CN, COOH, COOÍCrCeJalquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila,CON[(C1-C6)alquila]2, (C3-C10)-cicloalquila, (C1-C10)aIquiIa, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, O-ÍCrCeJ-alquila, CO-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alquila,O-CO-íCrCcO-arila,
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, SO2Nt(C1-C6)-alquila]2 , S-(C1-C6)-BlquiIa, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(CrC6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2l NH-(CH2)n-arila, NH-(CH2)n-heterociclo, NftC1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, N((CrC6)-alquil)(CH2)n-heterociclo,
C(NH)(NH2), NH2l NH-ÍCi-Ce^alquila, N((C1-C6)^IquiIa)2l NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-BlquiIa, NH-CO-arila, NH-CO-heteroci-clo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-Iietero-ciclo, em que η = 0 - 6, em que o radical arila ou radical heterocíclico podeser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2,SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.
Biciclo é um sistema de anel bicíclico parcialmente insaturadocom 8 a 14 membros de anel, que tem exclusivamente átomos de carbonocomo membros de anel. Por exemplo, sejam citados o radical tetrahidronafti-la, alfa- ou beta-tetralona, indanila ou indan-1 -on-ila. Radicais biciclo preferi-dos são tetrahidronaftila e indanila.
Os radicais biciclo podem ser substituídos uma ou mais vezescom grupos adequados, tais como, por exemplo: F1 Cl1 Br, I, CF3, OH, OCF3,NO2, CN1 COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONHíCrCeJalquila,CON[(C1-C6)alquila]2, (C3-C10)-cicloalquila, (CrC10)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, 0-(Ci-C6)-alquila, CO-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)alquiIa,0-C0-(C1-C6)-arila,
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)^IquiIa, SO2Nt(C1-C6)-alquila]2 , S-(C1-C6)alquiIa, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SOHC1-C6)-alquila, SO2-(CH2)ri-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(C1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, SOjrNÍCrCeO-alquilXCHgVhe-terociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, NH-(CH2)n-arila,NH-(CH2)n-heterociclo, NKCrCeO-alquilXCH^-arila, N((C1-C6)^IquiI)(CH2)n-heterociclo,
C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH-CO-(C1-C6)-alquiIa, NH-COO-(C1-C6)alquiIa, NH-CO-arila, NH-CO-hetero-ciclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroci-clo, em que η = 0-6, em que o radical arila ou radical heterocíclico pode sersubstituído uma a três vezes por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6-alquila, NH2, NH(C1-C6)-BlquiIa, N((C1-C6)-BlquiIa)2,SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2.Sais farmaceuticamente aceitáveis são, com base em sua solu-bilidade em água maior do que a dos compostos de partida ou básicos, par-ticularmente adequados para aplicações medicinais. Esses sais precisamapresentar um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a in-venção, são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como ácidos or-gânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzói-co, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático,lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfô-nico e tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados sãosais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e potássio)e sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio) esais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina,lisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion não farmaceuticamente aceitável, tal como,por exemplo, trifluoracetato, pertencem igualmente ao âmbito da invençãocomo produtos intermediários úteis para a produção ou purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não terapêuti-cas, por exemplo, in-vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" aqui utilizado, de-signa qualquer derivado fisiologicamente aceitável de um composto da fór-mula I de acordo com a invenção, por exemplo, um éster, que ao ser admi-nistrado a um mamífero, tal como, por exemplo, ao homem, é capaz (diretaou indiretamente) de formar um composto da fórmula I ou um metabólito ati-vo do mesmo.
Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção, tal como descrito, por e-xemplo, em H. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo para um composto de acordo com ainvenção. Esses pró-fármacos podem ser eles mesmos eficazes ou não.
Os compostos de acordo com a invenção, também pode estarpresentes em diversas formas polimorfas, por exemplo, como formas poli-morfas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos deacordo com a invenção, são incluídas do âmbito da invenção e são um outroaspecto da invenção.
A seguir, todas as referências ao(s) "composto(s) de acordo coma fórmula I" referem-se ao(s) composto(s) da fórmula I, tal como descrito a-cima, bem como aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente fun-cionais tal como descritos aqui.
Uso
Os compostos da fórmula geral 1 de acordo com a invenção, pos-suem um efeito inibidor surpreendente sobre a Iipase endotelial (EL). O HDLantiateroscleroticamente eficaz é o substrato preferido para EL. Uma diminui-ção do nível de HDL leva à progressão da aterosclerose e a suas seqüelas, taiscomo síndrome metabólica e doenças coronarianas. Desta maneira, uma inibi-ção da EL deveria levar à prevenção de doenças ateroscleróticas.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, tambémpodem apresentar um efeito inibidor sobre a Iipase de triglicerídeos.
Além disso, foi verificado, que o efeito inibidor dos compostos dafórmula geral I de acordo com a invenção, é seletivo em relação às outraslipases, tal como, por exemplo, a Iipase hormônio-sensitiva (HSL).
Tais compostos são particularmente adequados para o trata-mento e/ou prevenção de
1. - distúrbios de metabolismo do ácido graxo e distúrbios deaproveitamento da glicose
2. - distúrbios da suscetibilidade de células musculares, gorduro-sas e hepáticas à insulina (resistência à insulina) - síndrome metabólica
3. - diabetes mellitus, especialmente diabetes tipo 2 inclusive aprevenção das seqüelas ligadas com o mesmo.
Nesse caso, os aspectos particulares são
- hiperglicemia,
- aumento da resistência à insulina,
- aumento da tolerância à glicose,- proteção das células β do pâncreas,
- prevenção de doenças macro- e microvasculares.
4. Dislipidemias e suas conseqüências, tais como, por exemplo,aterosclerose, doença coronariana, doenças cerebrovasculares e outras,especialmente aquelas (mas não limitadas às mesmas), que são caracteri-zadas por um ou mais dos seguintes fatores:
- altas concentrações de triglicerídeos do plasma, altas concen-trações de triglicerídeos do plasma pós-prandiais
- baixa concentração de colesterol HDL
- baixas concentrações de lipoproteína ApoA
- altas concentrações de colesterol LDL
- baixa densidade das partículas de colesterol LDL
- altas concentrações de lipoproteína ApoB
5. Várias outras condições, que podem ser associadas com asíndrome metabólica, são tais como:
- obesidade (polissarcia), inclusive obesidade abdominal
- tromboses, estágios de hipercoagulabilidade e tendência àtrombose (arterial e venosa)
- alta pressão do sangue
- insuficiência cardíaca, tal como, por exemplo (mas não limitada
a) no estado após infarto miocárdico, doença cardíaca hipertensiva ou cardi-omiopatia
6. Outras doenças ou estados nos quais, por exemplo, reaçõesinflamatórias ou a diferenciação celular tem papel importante, são:
- aterosclerose, tal como, por exemplo (mas não limitada a) es-
clerose coronariana inclusive angina do peito ou infarto cardíaco, acidentevascular cerebral
- restenose vascular ou reoclusão
- doenças intestinais inflamatórias crônicas, tais como, por e-xemplo, Morbus Crohn e colite ulcerosa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios- retinopatia
- tumores da célula adiposa (adipose cell tumors)
- carcinoma da célula adiposa, tal como, por exemplo, Iipossar-comas
- tumores sólidos e neoplasias, tais como, por exemplo (mas nãolimitada aos mesmos) carcinoma do trato gastrointestinal, do fígado, das viasbiliares e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, do rim eórgãos do trato urinário, do trato genital, carcinoma de próstata e outros
- doenças mieloproliferativas crônicas e Iinfomas
- angiogênese
- doenças neurodegenerativas
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- Morbus Parkinson
- dermatoses eritemato-escamosas, tal como, por exemplo, pso-ríase
- acne vulgar
- outras doenças da pele e estados dermatológicos, que sãomodulados por PPAR
- eczemas e neurodermite
- dermatites, tais como, por exemplo, dermatite seborreica oufotodermatite
- queratites e queratoses, tais como, por exemplo, queratosesseborreicas, queratoses senis, queratose actínica, queratose fotoinduzida ouqueratose folicular
- quelóides e profilaxia de quelóide
- verrugas, inclusive condiloma ou condilomata acuminata
- infecções virais de papiloma humano (HPV)1 tais como, por e-xemplo, papiloma venéreo, verrugas virais, tais como, por exemplo, Mollus-cum contagiosum, Ieucoplaquia
- dermatoses papulosas, tal como, por exemplo, líquer plano
- câncer de pele, tais como, por exemplo, carcinoma basocelular,melanomas ou Iinfomas cutâneos da célula T
- tumores epidermais benignos, localizados, tais como, por e-xemplo, queratoderma, naevi epidermal
- eritemas
- hipertensão
- síndrome X
- síndrome dos ovários policísticos (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou doenças reumáticas inflamatórias, talcomo, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- definhamento (caquexia)
- gota
- síndrome da isquemia/reperfusão
- síndrome do sofrimento respiratório agudo (ARDS) ("choquepulmonar")
Preparações farmacêuticas
A quantidade de um composto de acordo com a invenção, que énecessária, para obter o efeito biológico desejado, depende de uma série defatores, por exemplo, do composto específico selecionado, do uso intencio-nado, do tipo da administração e da condição clínica do paciente. Em geral,a dose diária encontra-se na faixa de 0,3 mg até 100 mg (tipicamente de 3mg a 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode encontra-se, por exemplo, na faixade 0,3 mg até 1,0 mg/kg, que pode ser administrada de maneira adequadacomo infusão de 10 ng até 100 ng por quilograma por minuto. Soluções deinfusão adequadas para esses fins podem conter, por exemplo, de 0,1 ngaté 10 mg, tipicamente de 1 ng até 100 mg por mililitro. Doses únicas podemconter, por exemplo, de 1 mg até 10 g da substância ativa. Dessa maneira,as ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg até 100 mg eformulações de doses únicas administráveis por via oral, tal como, por e-xemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 0,05 até1000 mg, tipicamente de 0,5 até 600 mg. Para a terapia das condições men-cionadas acima, os próprios compostos de acordo com a fórmula I podemser usados como composto, preferentemente no entanto, eles estão presen-tes com um excipientes aceitável na forma de uma composição farmacêuti-ca. O excipiente deve ser naturalmente aceitável, no sentido tal, de ser com-patível com os outros componentes da composição e não seja nocivo para asaúde do paciente. O excipiente pode ser um sólido ou um líquido ou ambose é preferentemente formulado com o composto como dose única, por e-xemplo, como comprimido, que pode conter de 0,05% até 95% em peso, dasubstância ativa. Outras substâncias farmaceuticamente ativas também po-dem estar presentes, inclusive outros compostos de acordo com a invenção.As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser prepa-radas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essen-cialmente em que os componentes são misturados com os excipientes e/oucoadjuvantes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêutica de acordo com a invenção, são aque-las adequadas para a administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo,sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intrádérmi-ca ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado em ca-da caso individual, depende da natureza e gravidade da condição a ser trata-da e da natureza do composto de acordo com a fórmula I usado em cada ca-so. Formulações em drágeas e formulações de ação prolongada em drágeassão incluídas no âmbito da invenção. É dada preferência às formulações re-sistentes aos ácidos e ao suco gástrico. Revestimentos resistentes ao sucogástrico adequados abrangem ftalatos de acetato de celulose, ftalato de ace-tato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos deácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico.
Preparações farmacêuticas adequadas para a administraçãooral podem estar presentes em unidades separadas, tais como, por exem-plo, cápsulas, cápsulas oblatas, comprimidos mastigáveis ou comprimidos,que em cada caso contêm uma determinada quantidade do composto deacordo com a fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspen-são em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Essas composições, tal como já mencionado,podem ser preparadas de acordo com cada método farmacêutico adequado,que abrange um estágio, no qual a substância ativa e o excipiente (que podeconsistir em um ou mais componentes adicionais), são postos em contato.Em geral, as composições são preparadas através de mistura uniforme ehomogênea da substância ativa em um excipiente líquido e/ou sólido fina-mente disperso, depois do que o produto, caso seja necessário, é moldado.Dessa maneira, por exemplo, um comprimido pode ser preparado, em queum pó ou granulado do composto é prensado ou moldado, eventualmentecom um ou mais componentes adicionais. Comprimidos prensados podemser produzidos em que o composto é preparado para comprimido em formade livre fluxo, tal como, por exemplo, de um pó ou granulado, eventualmentemisturado com um adesivo, deslizante, diluente inerte e/o com um (mais)agentes tensoativos/de dispersão em uma máquina adequada. Comprimidosmoldados podem ser produzidos moldando o composto pulverizado, umede-cido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas, que são adequadas para uma ad-ministração peroral (sublingual), abrangem comprimidos mastigáveis, quecontêm um composto de acordo com a fórmula I com um aromatizante, usu-almente sacarose ou goma arábica ou traganto e pastilhas, que abrangem ocomposto em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose egoma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoparenteral abrangem preferentemente preparações aquosas estéreis de umcomposto de acordo com a fórmula I, que são preferentemente isotônicascom o sangue do receptor previsto. Essas preparações são preferentementeadministradas por via intravenosas, embora a administração também possaser efetuada por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica como inje-ção. Essas preparações podem ser preferentemente produzidas, em que ocomposto é misturado com água e a solução obtida é esterilizada e tornadaisotônica com o sangue. Preparações injetáveis de acordo com a invenção,contêm geralmente de 0,1 até 5% em peso, do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoretal apresentam-se preferentemente como supositórios de dose única. Es-ses podem ser produzidos, em que um composto de acordo com a fórmula Ié misturado com um ou mais excipientes sólidos convencionais, por exem-plo, manteiga de cacau e a mistura formada é moldada.
Composições farmacêuticas adequadas para a administraçãotópica na pele apresentam-se preferentemente como pomada, creme, loção,pasta, spray, aerossol ou óleo. Como excipientes podem ser usados vaseli-na, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de duas ou mais des-sas substâncias. Em geral, a substância ativa está presente em uma con-centração de 0,1 até 15% em peso, da composição por exemplo, de 0,5 até2% em peso.
Uma administração transdérmica também é possível. Composi-ções farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estarpresentes como emplastros únicos, que são adequados para um contatoestreito de longa duração com a epiderme do paciente. Tais emplastros con-têm adequadamente a substância ativa em uma solução aquosa eventual-mente tamponada, dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa emum polímero. Uma concentração adequada da substância ativa importa emcerca de 1% até 35%, preferentemente cerca de 3% até 15%. Como umapossibilidade particular, a substância ativa pode ser liberada por eletrotrans-porte ou iontoforese, tal como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Re-search, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I destacam-se por efeitos favoráveissobre distúrbios do metabolismo. Eles influenciam o metabolismo de lipídeose açúcar de maneira positiva, eles diminuem especialmente o nível de trigli-cerídeos e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes dotipo II e arteriosclerose, bem como suas múltipas seqüelas.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser administra-dos sozinhos ou em combinação com uma ou mais substâncias ativas farma-cológicas. Os compostos de acordo com a invenção, podem ser administra-dos especialmente com substâncias ativas, que apresentam um efeito farma-cológico semelhante, tal como a apresentada por eles. Por exemplo, eles po-dem ser administrados em combinação com substâncias ativas, que têm efei-tos favoráveis sobre distúrbios do metabolismo ou com doenças freqüente-mente associadas com os mesmos. Exemplos desses medicamentos são
1. medicamentos que abaixam a glicose, antidiabéticos,
2. substâncias ativas para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes com obesidade,
5. substâncias ativas antiinflamatórias
6. substâncias ativas para o tratamento de tumores malignos
7. substâncias ativas antitrombóticas
8. substâncias ativas para o tratamento da hipertensão
9. substâncias ativas para o tratamento da insuficiência cardíacae
10. substâncias ativas para o tratamento e/ou prevenção decomplicações provocadas pelo diabetes ou associadas com o diabetes
11. substâncias ativas para o tratamento de doenças neurode-generativas
12. substâncias ativas para o tratamento do sistema nervosocentral
13. substâncias ativas para o tratamento da dependência de fár-maços, nicotina e álcool
14. analgésicosElas podem ser combinadas com os compostos da fórmula I deacordo com a invenção, especialmente para aumentar o efeito sinergístico. Aadministração da combinação de substâncias ativas pode ser efetuada ouatravés de administração separada das substâncias ativas ao paciente ou naforma de produtos de combinações, nos quais várias substâncias ativas es-tão presentes em uma preparação farmacêutica.Como outras substâncias ativas para os preparados de combi-nações são especialmente adequadas: todos os antidiabéticos, menciona-dos na Roten Liste 2006, capítulo 12; todos os agentes de emagrecimen-to/diminuidores do apetite, que são mencionados na Roten Liste 2006, capí-tulo 1; todos os agentes redutores de lipídeos, que são mencionados da Ro-ten Liste 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto dafórmula I de acordo com a invenção, especialmente para aumentar o efeitosinergístico. A administração da combinação de substâncias ativas pode serefetuada ou através de dose separada das substâncias ativas ao pacienteou na forma de preparados de combinações, em que várias substâncias ati-vas estão presentes em uma preparação farmacêutica. A maioria das subs-tâncias ativas mencionadas a seguir são publicadas na USP Dictionary ofUSAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, tais como,por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles que sãodescritos na WO 2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de efeito rápido (videUS 6.221.633), insulinas inaláveis, tal como, por exemplo, Exubera® ou insuli-nas orais, tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn™ (Generex Bio-technology), derivados de GLP-1, tais como, por exemplo, exenatide, liraglutideou aqueles, que foram publicados na WO 98/08871 ou WO 2005027978 pelaNovo Nordisk A/S, na WO 01/04156 pela Zealand ou na WO 00/34331 pelaBeaufour-lpsen, acetato de pramlintide (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), bemcomo substâncias ativas hipoglicêmicas de efeito oral.
As substâncias ativas incluem preferentemente
sulfoniluréias,
biguanidas,
meglitinidas,
oxadiazolidinodionas,
tiazolidinodionas,
inibidores de glicosidase,
inibidores da glicogênio fosforilase,
antagonistas do glucagon,ativadores da glucoquinase,inibidores da frutose-1,6 bisfosfatase,moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4),inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),agonistas de GLP-1,
abridores de canais de potássio, tais como, por exemplo, aquelesque foram publicados na WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S,inibidores da dipeptidilpipetidase-IV (DPP-IV),sensibilizadores de insulina,inibidores de enzimas hepáticas, que estão envolvidas na esti-mulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise,
moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose eda reabsorção da glicose,
inibidores da 11 β-HSDI,inibidores da proteína-tirosina fosfatase 1B (PTP1B),
moduladores do transporte de glicose dependente de sódio 1 ou2 (SGLT1, SLGT2),
compostos que alteram o metabolismo dos lipídeos, tais comosubstâncias ativas anti-hiperlipidêmicas e substâncias ativas antilipidêmicas,compostos, que reduzem a ingestão de alimentos,compostos, que aumentam a termogenese,moduladores de PPAR e RXR e
substâncias ativas, que atuam sobre o canal de potássio depen-dente de ATP das células beta.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da HMGCoA redu-tase, tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvasta-tina, cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de reabsorção decolesterol, tal como, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech WO2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005021497) ou com compostos,tais como descritos na WO 2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.),WO 2005062824 (Merck & Co.) ou WO 2005061451 e WO 2005061452 (As-traZeneca AB).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista do PPAR gama,tal como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista do PPAR alfa, talcomo, por exemplo, GW-9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ouDRF-10945.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista do PPAR al-fa/gama misturado, tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, nave-glitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou tal como descrito nas WO00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004075891, WO2004076402, WO 2004075815, WO 2004076447, WO 2004076428, WO2004076401, WO 2004076426, WO 2004076427, WO 2006018118, WO2006/018115 e WO 2006018116 ou por J.P. Berger e outros, TRENDS emPharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista do PPAR delta,tal como, por exemplo, GW-501516 ou tal como descrito na WO2005097762, WO 2005097786, W02005097763, WO 2006029699.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com metaglidases ou com MBX-2044 ou com outros agonistas/antagonistas do PPAR gama parciais.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um fibrato, tal como, por e-xemplo, fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da MTP1 tal como,por exemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos naWO 2005085226.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da CETP, tal co-mo, por exemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de reabsorção doácido galênico (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WO00/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou com aqueles que são des-critos na DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um absorvedor de ácido galê-nico polímero, tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor de LDL(vide US 6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou comaqueles descritos na WO 2005097738.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com Omacorts) (ácidos graxos ô-mega 3; ésteres etílicos do ácido eicosapentaenóico altamente concentradose do ácido docosahexaenóico).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ACAT, tal co-mo, por exemplo, avasimibe.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um antioxidante, tal como, porexemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ouselênio.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com uma vitamina, tal como, porexemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteína-lipase, tal como, por exemplo, ibrolipima (NO-1886).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato-liase, tal como, por exemplo, SB-204990.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da esqualeno sin-tetase, tal como, por exemplo, BMS-188494 ou tal como descrito na WO2005077907.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com antagonista da Iipoproteína(a),tal como, por exemplo, gemcabene (CI-1027).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com agonista do receptor HM74A,tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidor da lipase, tal como,por exemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com insulina.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia, tal como,por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com uma biguanida, tal como, porexemplo, metformina.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida, tal como, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinodiona, tal como,por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com oscompostos publicados na WO 97/41097 pela Dr. Reddy's Research Founda-tion, especialmente 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fe-nil]metil]-2,4-tiazolidinodiona.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação um inibidor da α-glicosidase, talcomo, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação uma substância ativa, que atua so-bre o canal de potássio dependente da ATP das células beta, tal como, porexemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com mais do que um dos compos-tos mencionados acima, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréiae metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insuli-na e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulinae Iovastatina e outras.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio fos-forilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou com aquelesdescritos na WO 2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 ouWO 2005067932.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com antagonistas do receptor deglucagon, tal como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou tal como des-crito na WO 2004100875 ou WO 2005065680.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fór-mula I é administrado em combinação ativadores da glicoquinase, tal como, porexemplo, R0-4389620, LY-2121260 (WO 2004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles, tais como são descritos, por exemplo, por Prosidion naWO 2004072031, WO 2004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, pela Ro-che na WO 00058293, WO 00/183465, WO 00183478, WO 00185706, WO00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 ou WO04052869, pela Novo Nordisk na EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481,WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, pela Merck/Banyu na WO03080585, WO 03097824, WO 04081001, WO 05063738 ou WO 05090332,pela Eli Lilly na WO 04063194, ou pela Astra Zeneca na WO 01020327, WO03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO05080360 ou WO 05121110.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gliconeogêne-se, tal como, por exemplo, FR-225654.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose-1,6 bis-fosfatase (FBPase), tal como,por exemplo, CS-917.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportadorde glicose 4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e outros:Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores da glitamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), tal como, por exemplo, são descritos naWO 2004101528.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptida-se-IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina(MK-0431), saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322,SYR-619, TA-6666 TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou tais como são des-critos na WO 2003074500, WO 2003106456, WO 200450658, WO2005058901, WO 2005012312, WO 2005012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase-1 (11β-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles, como são descritos, por exemplo, nas WO 200190090-94,WO 200343999, WO 2004112782, WO 200344000, WO 200344009, WO2004112779, WO 2004113310, WO 2004103980, WO 2004112784, WO2003065983, WO 2003104207, WO 2003104208, WO 2004106294, WO2004011410, WO 2004033427, WO 2004041264, WO 2004037251, WO2004056744, WO 2004065351, WO 2004089367, WO 2004089380, WO2004089470-71, WO 2004089896, WO 2005016877 ou WO 2005097759.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula 1 é administrado em combinação com inibidores da proteína tirosinafosfatase 1B (PTP1B), tais como são descritos, por exemplo, na WO200119830-31, WO 200117516, WO 2004506446, WO 2005012295,PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151,PCT/EP2005/01294 ou DE 10 2004 060542.4.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportadorde glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tais como, por e-xemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou tais como são descritos por e-xemplo, na WO 2004007517, WO 200452903, WO 200452902, WO2005121161, WO 2005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Ex-pert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531 -1540.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula 1 é administrado em combinação com inibidores da Iipase sensíveisao hormônio (HSL), tais como são descritos, por exemplo, na WO 01/17981,WO 01/66531, WO 2004035550, WO 2005073199 ou WO 03/051842.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula 1 é administrado em combinação com inibidores da acetil-CoA car-boxilase (ACC), tais como, por exemplo, aqueles como são descritos na WO199946262, WO 200372197, WO 2003072197 ou WO 2005044814.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruva-to carboxiquinase (PEPCK), tais como, por exemplo, aqueles como são des-critos na WO 2004074288.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio sin-tase quinase-3 beta (GSK-3 beta), tal como descrito, por exemplo, naUS2005222220, WO 2004046117, WO 2005085230, WO 2005111018, WO2003078403, WO 2004022544, WO 2003106410, WO 2005058908,US2005038023, WO 2005009997, US2005026984, WO 2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO 2004014910, WO 2003076442, WO2005087727 ou WO 2004046117.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína quina-se C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurin.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com um antagonista do receptorendotelina-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores da Ί-kappaB quina-se" (inibidores de IKK), tais como são descritos, por exemplo, na WO2001000610, WO 2001030774, WO 2004022553 ou WO 2005097129.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor deglicocorticóide, tais como são descritos, por exemplo, na WO 2005090336.
Em uma outra forma de concretização da invenção, o compostoda fórmula I é administrado em combinação com moduladores de CART (vi-de "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabo-lism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. e outros: Hormoneand Metabolic Research (2001), 22(9), 554-558); antagonistas de NPY, taiscomo, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida de ácido naftalen-1-sulfônico (CGP 71683A); peptídeoYY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (ΡΥΥ3-36 conjugado com albumina de soro humano através deCys34), CJC-1643 (derivado do PPY3-36), que se conjuga in vivo à albumi-na de soro) ou aqueles, tais como são descritos na WO 2005080424;
antagonistas do receptor canabinóide tipo 1, tais como, por e-5 xemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles, tais como são descritos, porexemplo, na EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005080345,WO 2005080328, WO 2005080343, WO 2005075450, WO 2005080357, WO200170700, WO 2003026647-48, WO 200302776, WO 2003040107, WO2003007887, WO 2003027069, US 6.509.367, WO 200132663, WO2003086288, WO 2003087037, WO 2004048317, WO 2004058145, WO2003084930, WO 2003084943, WO 2004058744, WO 2004013120, WO2004029204, WO 2004035566, WO 2004058249, WO 2004058255, WO2004058727, WO 2004069838, US 20040214837, US 20040214855, US20040214856, WO 2004096209, WO 2004096763, WO 2004096794, WO2005000809, WO 2004099157, US 20040266845, WO 2004110453, WO2004108728, WO 2004000817, WO 2005000820, US 20050009870, WO200500974, WO 2004111033-34, WO 200411038-39, WO 2005016286, WO2005007111, WO 2005007628, US 20050054679, WO 2005027837, WO2005028456, WO 2005063761 -62, WO 2005061509 ou WO 2005077897;
agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetiljamida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (WO01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764,CHIR-785, PT-141 ou aqueles, tais como são descritos na WO 2005060985,WO 2005009950, WO 2004087159, WO 2004078717, WO 2004078716, WO2004024720, US 20050124652, WO 2005051391, WO 2004112793, WO US20050222014, US 20050176728, US 20050164914, US 20050124636, US20050130988, US 20040167201, WO 2004005324, WO 2004037797, WO2005042516, WO 2005040109, WO 2005030797, US 20040224901, WO200501921, WO 200509184, WO 2005000339, EP 1460069, WO2005047253, WO 2005047251, EP1538159, WO 2004072076, WO2004072077 ou WO 2006024390;antagonistas do receptor orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-uréia (SB-334867-A) ou aque-les, tais como são descritos, por exemplo, na WO 200196302, WO200185693, W02004085403 ou WO 2005075458);
agonistas do receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de áci-
do oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piri-din-5-il)-propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles, tais como são descritosna W020064884, WO 2005082893);
antagonistas de cromatografia instantânea (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (WO00/66585));
antagonistas BP de cromatografia instantânea (por exemplo, u-
rocortina);
agonistas de urocortina;
agonistas β3 (tais como, por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3-
metanossulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)-etilamino]-etanol(WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos);antagonistas do receptor MCH (hormônio que concentra melanina)(tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos, tais como são descritos naWO 2003/15769, WO 2005085200, WO 2005019240, WO 2004011438, WO2004012648, WO 2003015769, WO 2004072025, WO 2005070898, WO2005070925, WO 2006018280, WO 2006018279, WO 2004039780, WO2003033476, WO 2002006245, WO 2002002744, WO 2003004027 ou FR2868780);
agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetóxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1 -il}-acético sal de ácido trifluoracético (WO 99/15525), SR-146131(WO 0244150) ou SSR-125180);
inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);compostos de serotonina e noradrenérgicos (por exemplo, WO00/71549);
agonistas do receptor 5-HT, por exemplo, 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina de sal de ácido oxálico (WO 01/09111);
agonistas do receptor 5-HT2C (tais como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles, tais como são descritos na WO 200077010,WO20077001 -02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 ou WO2005082859);
antagonistas do receptor 5-HT6, tais como são descritos, por exemplo, na WO 2005058858;
agonistas do receptor bombesina (agonistas de BRS-3);antagonistas do receptor galanina;
hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen-to humano ou AOD-9604); compostos Iiberadores de hormônio do crescimento (éster terc-
butílico de ácido (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (WO 01/85695));
antagonistas do receptor Growth Hormone Secretagogue (anta-gonistas de Ghrelin), tais como, por exemplo, A-778193 ou aqueles, tais co- mo são descritos na WO 2005030734;
agonistas de THR (vide, por exemplo, EP 0.462.884);moduladores de proteína desacopladora 2 ou 3;agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);
agonistas de DA (bromocriptina ou doprexina);inibidores de lipase/amilase (tais como são descritos, por exem-plo, na WO 00/40569); inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs), tal comodescrito, por exemplo, nas US 2004/0224997, WO 2004094618, WO200058491, WO 2005044250, WO 2005072740, JP2005206492 ou WO2005013907;
inibidores da sintase de ácido graxo (FAS)1 tal como, por exem-plo, CS75 ou aqueles, tais como descritos, por exemplo, na WO20044005277;
oxintomodulina;
oleoil-estrona
ou agonistas do receptor do hormônio da tireóide (thyroid hor-mone receptor agonists), tais como, por exemplo: KB-2115 ou aqueles, taiscomo descritos na WO 20058279, WO 200172692, WO 200194293, WO2003084915, WO 2004018421 ou WO 2005092316.
Em uma forma de concretização da invenção, a outra substânciaativa é leptina; vide por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of Iep-tin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opi-nion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma forma de concretização da invenção, a outra substânciaativa é dexanfetamina ou anfetamina.
Em uma forma de concretização da invenção, a outra substânciaativa é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Ainda em uma forma de concretização da invenção, a outrasubstância ativa é sibutramina.
Em uma forma de concretização da invenção, a outra substânciaativa é mazindol ou fentermina.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com fibras dietéticas, preferente-mente fibras dietéticas insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax® (ZunftH J; e outros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY (2001 set.-out.), 18(5), 230-6). Caromax é umproduto contendo carob da Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingre-dients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinaçãocom Caromax® pode ser efetuada em uma preparação ou através da admi-nistração separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Nesse caso, oCaromax® também pode ser administrado na forma de alimentos, tais como,por exemplo, em assados ou barras de cereais.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fór-mula I é administrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase),tais como são descritos, por exemplo, na WO 2003/077949 ou WO2005012485.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com agonistas de NAR-1 (NicotinicAcid Receptor), tais como são descritos, por exemplo, na WO 2004094429.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fór-mula I é administrado em combinação com agonistas de CB2(Cannabinoid re-ceptor), tais como são descritos, por exemplo, na US 2005/143448.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com agonistas de histamina 1, taiscomo são descritos, por exemplo, na WO 2005101979.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com bupropiona, tal como descritona WO 2006017504.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fór-mula I é administrado em combinação com antagonistas de opióides, tais comosão descritos, por exemplo, na WO 2005107806 ou na WO 2004094429.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores de endopeptidaseneutra, tais como são descritos, por exemplo, na WO 200202513, WO2002/06492, WO 2002040008, WO 2002040022 ou WO 2002047670.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores de NPY (neuropep-tídeo Y), tais como são descritos, por exemplo, na WO 2002047670.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com inibidores de permuta de só-dio/hidrogênio, tais como são descritos, por exemplo, na WO 2003092694.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor gli-cocorticóide, tais como são descritos, por exemplo, na WO 2005090336.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com agonistas do receptor nicotina,tais como são descritos, por exemplo, na WO 2004094429.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com NRIs (Norepinephrire reuptakeinhibitors), tais como são descritos, por exemplo, na WO 2002053140.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato),tal como, por exemplo, segeline ou tais como são descritos, por exemplo, naWO 2002053140.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com substâncias ativas antitrombó-ticas, tal como, por exemplo, clopidrogel.
Entende-se, que cada combinação adequada dos compostos deacordo com a invenção, com um ou vários dos compostos mencionados a-cima e eventualmente com uma ou várias outras substâncias farmacologi-camente eficazes é considerada como incluída sob a área de proteção dapresente invenção.
Algumas das fórmulas para os códigos de desenvolvimentomencionados acima são detalhadas a seguir.
<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>
A eficácia dos compostos da fórmula I de acordo com a inven-ção, foi testada no seguinte sistema de teste de enzima:Teste para inibição da EL:
Lipase endotelial é liberada em alta concentração em meio decultura de célula (meio condicionado) como proteína secretora de linhas decélulas recombinantes (CHO, HEK293). Esta é utilizada como solução deenzima após a concentração.
Para a caracterização da atividade enzimática da Iipase endote-lial e o efeito de inibidores utiliza-se a 1,2-bis-(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricanteMolecular Probes). A hidrólise da ligação de éster A1 desse fosfolipídeo a -través da enzima libera o corante fluorescente bodipy, que pode ser detecta-do após a separação por cromatografia de camada fina em uma placa HP-TLC (sílica-gel 60, Merck) ou diretamente no recipiente de reação medindo afluorescência.
Para a preparação da solução de substrato, 100 μιη de 1,2-bis-(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-
glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina(Sigma) e 7,9 mg de DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) sãoabsorvidos em 393 μΙ de clorofórmio e em seguida, 157 μΙ são transferidospara um recipiente de reação fresco. Após a evaporação do solvente, a mis-tura de lipídeo é dissolvida em 4 ml de 200 mM de TRIS-HCI, 150 mM decloreto de sódio, pH = 7,4 por meio de dupla sonificação. A reação enzimáti-ca subseqüente é efetuada por 60 minutos a 37°C. Para isso, 45 μΙ da solu-ção de substrato são incubados com 1 μΙ de inibidor de concentração cor-respondente (dissolvido em DMSO, para o controle utiliza-se solução purade DMSO) e 5 μΙ de solução enzimática (meio condicionado). Em seguida, 3μI da preparação de teste são colocados em uma placa de HPTLC (sílica-gel60, Merck) e o corante fluorescente liberado é separado para a detecçãocom um eluente (éter dietílico : benzina de petróleo : ácido acético [78:22:1].Após a evaporação do eluente, a placa é lida em um scanner fluorescente.Como medida para a atividade enzimática observa-se uma liberação aumen-tada do corante fluorescente na reação não inibida. Dependendo a concen-tração do inibidor utilizada, resulta uma redução da atividade enzimática, aconcentração do inibidor, na qual é observada uma atividade enzimática se-mi-máxima, é designada como IC50.
Neste teste, os compostos dos exemplos mostraram os seguin-tes valores IC50:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
* Valor IC50 de uma mistura dos regioisômeros mencionados.
Processo de preparação
A preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com ainvenção, é efetuada por métodos em si conhecidos, por exemplo, através deacilação de derivados de benzotriazol II substituídos ou não-substituídos comcloretos de carbamoíla III (método A) ou em dois estágios através da reação dederivados de benzotriazol Il com fosgênio ou equivalentes, tais como éster tri-clorometílico de ácido clorocarboxílico, éster triclorometílico de ácido carboxílicoou éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico e reação seguinte do derivado deácido benzotriazol-carboxílico obtido com aminas IV (método B). Do mesmomodo, os derivados de benzotriazol Il também podem ser reagidos com os iso-cianatos correspondentes V R1 -N=C=O (método C).
<formula>formula see original document page 40</formula>
Visto que, nessas reações, via-de-regra, são liberados ácidos,recomenda-se acrescentar bases, tais como piridina, trietilamina, soda cáus-tica ou carbonatos de metais alcalinos para a aceleração. As reações podemser efetuadas em outras faixas de temperatura. Via-de-regra, verificou-secomo sendo vantajoso, trabalhar a O°C até o ponto de ebulição do solventeutilizado. Como solventes, aplicam-se, por exemplo, cloreto de metileno,THF, DMF, tolueno, éster acético, n-heptano, dioxano, éter dietílico ou piridi-na. Quando se trabalha com condições anidras, bases fortes, tais como hi-dreto de lítio, hidreto de sódio ou terc.-butilato de potássio em solventes a-próticos, tais como THF ou DMF também são comprovadas como sendo a-dequadas. Os derivados de benzotriazol utilizados como compostos de par-tida Il são obteníveis comercialmente ou podem ser preparados por proces-sos conhecidos na literatura (por exemplo, C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio,J. Bonnet, G. Guillaumet J: Med. Chem. 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D.Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W. J. Ross,J. Chem. Soe. 1968, 172-185).
Os exemplos enumerados a seguir servem para elucidar a in-venção, sem, no entanto, limitá-la.ExemplosMétodo A:
A uma solução de 2 mmols de 1 H-benzotriazol em piridina (5 ml)e diclorometano (10 ml) é acrescentada uma solução do cloreto de carbamo-íla correspondente (1 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura de reaçãoé agitada por 16 horas à temperatura ambiente, depois adicionada com E-tOAc (15 ml), filtrada sobre sílica-gel e o filtrado é concentrado. O produto épurificado através de HPLC preparativa e liofilizado.Método B:
a) Preparação de uma solução de cloreto de ácido benzotriazol-2-carboxílicoA uma solução de fosgênio (20% em tolueno; 90 ml; 182 mmols)goteja-se sob resfriamento uma solução de benzotriazol (6 g, 50,4 mmols) etrietilamina (7 ml) em THF (100 ml). O banho gelado é removido e a soluçãoainda é agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é destiladoe o resíduo retomado em piridina para um volume total de 25 ml.
b) Reação do cloreto de ácido benzotriazolcarboxílico para as amidas deácido benzotriazol-1 -carboxílico correspondentes
Em cada caso 10 aminas (2 mmols) são dissolvidas em piridina(5 ml). As misturas são incubadas com solução de cloreto de ácido bénzotri-azol-1-carboxílico (1 ml, ~ 2 mmols) e agitadas por 16 horas à temperaturaambiente. O solvente é destilado, o resíduo retomado em EtOAc, filtrado a-través de sílica-gel e os filtrados são concentrados à secura no vácuo. Osprodutos brutos são purificados através de cromatografia instantânea ouHPLC preparativa. O produto é obtido como mistura dos regioisômeros,quando R2 não é igual a R5 e R3 não é igual a R4, que podem ser separa-dos por métodos conhecidos, especialmente métodos cromatográficos.
Os seguintes compostos são preferentemente preparados deacordo com o método B: (A identificação dos compostos foi efetuada comespectroscopia de massa e espectroscopia de ressonância magnética nu-clear).<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>

Claims (21)

1. Composto da fórmula geral I<formula>formula see original document page 61</formula>na qual:W-(C=O)-,-SO-,-SO2-,R1 representa (C5-C16-alquila, (C5-C12)-Cicloalquila, X-arila, X-heteroarila, X-(C5-C12)-Cicloalquila, ou (C8-C14)-biciclo, em que arila, heteroa-rila cicloalquila ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes por prefe-rentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxi-carbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila e pode ser substituído uma vez por Y-arila, Y-heteroarila, Y-(C3-C12)-cicloalquila, em que arila, heteroarila ou ciclo-alquila pode ser substituído uma até três vezes por preferentemente halogê-nio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino,(Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbo-nila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquil-carbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila,aminossulfonila;X representa (C1-C3)-aiquileno, que pode ser substituído uma oumais vezes por halogênio, (C1-C3)-alquila, hidróxi ou trifluormetila;Y representa uma ligação, (C1-C3)-alquileno, -O-, -NH-.R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-alquilóxi-(C1-C3)-alqui-leno, hidróxi, fenóxi, NR6R7, ciano, nitro, COOR6, CO-NR6R7, -S-R6, -SO-R6,-S02-R6, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, arila, heteroarila, O-heteroarila,(C3-C12)-cicloalquila, CO-R6, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR6R7 ou (C1-C6)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F;R6, R7 iguais ou diferentes, representam hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisio-logicamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato, de queW representa -(C=O)-.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de queW representa -(C=O)-;R1 representa (C5-C16)-alquila, (C5-C12)-CicIoaIquiIa, X-arila, X-heteroarila ou (C8-C14)-biciclo, em que arila, heteroarila, cicloalquila ou bici-clo pode ser substituído uma ou mais vezes por preferentemente halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila,di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbo-nila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossul-fonila e pode ser substituído uma vez por Y-arila, Y-heteroarila, Y-(C3-C12)-cicloalquila, em que arila, heteroarila ou cicloalquila pode ser substituída umaou duas vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,hidróxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi;X representa -CH2-, que pode ser substituído uma vez por halo-gênio, metila, ou hidróxi;Y representa uma ligação, -O-, -NH-;R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila, (C1-C6)-alquilsulfonila, pentafluorsulfanila, ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por F;as formas tautômeras dos compostos, bem como seus sais fisio-Iogicamente aceitáveis.
4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 2 ou-3, caracterizado pelo fato de queW representa -(C=O)-;R1 representa (C6-Ci2)-alquila, X-fenila, X-heteroarila ou biciclo,em que arila, heteroarila ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezespor preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alqui!óxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, triflu-ormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila e uma vez por Y-fenila, Y-heteroarila, em que fenila ou heteroarila pode ser substituída uma até duasvezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6-alquilóxi, hi-dróxi, amino, (Ci-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluor-metila, trifluormetilóxi;X representa -CH2-, que pode ser substituída por flúor, metila ouhidróxi;Y representa uma ligação;R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (Ci-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (Ci-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F;as formas tautômeras dos compostos, bem como seus sais fisio-Iogicamente aceitáveis.
5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de queW representa -(C=O)-;R1 representa (C6-C-i2)-alquila, X-fenila, X-heteroarila ou bicicloda fórmula Iacom η = 1 ou 2, em que fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula Ia pode sersubstituído uma ou mais vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano,nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila e podeser substituído uma vez por Y-fenila, Y-heteroarila, em que fenila ou heteroarilapode ser substituída uma até duas vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;X representa -CH2-, que pode ser substituído por flúor, metila ouhidróxi;Y representa uma ligação;R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F;as formas tautômeras dos compostos, bem como seus sais fisio-logicamente aceitáveis.
6. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de queR1 representa (C6-C8)-alquila, X-fenila, X-heteroarila ou bicicloda fórmula la<formula>formula see original document page 64</formula>com η = 1 ou 2, em que fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula la pode sersubstituído uma ou mais vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquiia,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano,nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila e podeser substituído uma vez por Y-fenila, Y-heteroarila, em que fenila ou heteroarilapode ser substituída uma até duas vezes por preferentemente halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;X representa -CH2-, que pode ser substituído por metila;Y representa uma ligação;R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, fenóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou substituído uma oumais vezes por F.
7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de queW representa -(C=O)-;R1 representa (C6-C8)-alquila, X-fenila, X-tienila, X-furano, X-benzotienila, indanila ou tetrahidronaftila, em que fenila, tienila, furano, ben-zotienila, indanila ou tetrahidronaftila pode ser substituído uma, duas ou trêsvezes por F, Cl, Br, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, hidróxi, CO-OCH3,CO-CH3, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi e pode ser substituído umavez por Y-fenila, Y-tienila, Y-piridila, Y-pirazolila, em que fenila, tienila, piridilaou pirazolila pode ser substituída uma a duas vezes por preferentemente F,Cl, Br, metila, metóxi, hidróxi, amino, CO-OCH3, CO-CH3, ciano, trifluormeti-la, trifluormetilóxi;X representa -CH2-, que pode ser substituído por metila;Y representa uma ligação;R2, R3, R4, R5 idênticos ou diferentes, representam hidrogênio,F, Cl, metóxi, trifluormetila, ciano, fenóxi.
8. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de queW representa -(C=O)-;R1 representa hexila, X-fenila, X-tienila, X-furano, X-benzotienilaou indanila, em que fenila, tienila, X-furano, X-benzotienila pode ser substitu-ído uma ou duas vezes por F, Cl, Br, metila, isopropila, metóxi, ciano, triflu-ormetila e pode ser substituído uma vez por Y-fenila, Y-tienila, Y-piridila, Y-pirazolila, sendo que fenila pode ser substituída por Cl;X representa -CH2-, que pode ser substituído por metila;Y representa uma ligação;R2 representa hidrogênio, F, Cl;R3 representa hidrogênio, F, Cl1 metóxi, trifluormetila, ciano, fenóxi;R4 representa hidrogênio, F, Cl, metóxi, trifluormetila, ciano, fenóxi;R5 representa hidrogênio, F, Cl.
9. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de queR2, R3, R4, R5 representam hidrogênio.
10. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-8, caracterizado pelo fato de queR2, R3, R5 representam hidrogênio;eR4 não representa hidrogênio; ouR2, R4, R5 representam hidrogênio;eR3 não representa hidrogênio.
11. Medicamento contendo um ou mais compostos da fórmula Icomo definidos nas reivindicações 1 a 10.
12. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios do metabolismo do ácido graxo e distúrbios de a-proveitamento da glicose.
13. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindica-ções 1 a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou pre-venção de distúrbios, nos quais a resistência à insulina tem papel importante.
14. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1 a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de diabetes mellitus e seqüelas ligadas com o mesmo.
15. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1 a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de dislipidemias e suas conseqüências.
16. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1 a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de estados, que estão associados à síndrome metabólica.
17. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1 a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de estados, que estão ligados com o baixo nível de HDL.
18. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1 a 10 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de doenças ateroscleróticas.
19. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindi-cações 1 a 10 em combinação com pelo menos mais uma substância ativapara a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedistúrbios, nos quais a insulina tem papel importante.
20. Processo para a produção de um medicamento contendo umou vários dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a-10, caracterizado pelo fato de que esses são misturados com um excipientefarmaceuticamente adequado e essa mistura é levada para uma forma ade-quada para a administração.
21. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Icomo definidos nas reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de quederivados de benzotriazol da fórmula Il são reagidosa) com acilados cloretos de carbamoíla da fórmula III;oub) são reagidos em dois estágios inicialmente com fosgênio ouequivalentes, tais como éster triclorometílico de ácido clorocarboxílico, ésterditriclorometílico de ácido carboxílico ou éster 4-nitrofenílico de ácido cloro-fórmico e em um segundo estágio, com aminas da fórmula IV ouc) são reagidos com isocianatos da fórmula V: O=C=N-RI, naqual os substituintes têm os significados mencionados acima e eventualmen-te os regioisômeros formados são separados com métodos conhecidos, es-pecialmente com métodos cromatográficos.<formula>formula see original document page 67</formula>
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