BRPI0617880A2 - derivados de piridina substituìdos heterocìclicos e agente antifúngico que os contém - Google Patents

derivados de piridina substituìdos heterocìclicos e agente antifúngico que os contém Download PDF

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Keigo Tanaka
Satoshi Inoue
Norio Murai
Masayuki Matsukura
Kazutaka Nakamoto
Shuji Shirotori
Shinya Abe
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINA SUBSTITUìDOS HETEROCìCLICOS E AGENTE ANTIFúNGICO QUE OS CONTéM. Um objetivo da presente invenção é proporcionar um agente antifúngico que tenha excelentes efeitos antifúngicos e seja superior em termos de suas propriedades físicas, segurança e estabilidade metabólica. De acordo com a presente invenção, divulga-se um composto representado pela fórmula (I) a seguir, ou um seu sal: onde R^ 1^ representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo alquila de C~ 1-6~, um grupo alcóxi de C~ 1-6~ ou um grupo alcóxi de C~ 1-6~ alquila de C~1-6~; R^ 2^ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila de C~ 1-6~, um grupo amino ou um grupo di alquilamino de C~ 1-6~; um de X e Y é um átomo de nitrogênio, enquanto o outro é um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; o anel A representa um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos ou um anel de benzeno que pode ter um átomo de halogênio, ou 1 ou 2 grupos alquila de C~ 1-6~; Z representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -CH~ 2~O-, -OCH~ 2~-, -NH-, -CH~ 2~NH-, -NRCH~ 2~-, -CH~ 2~S-, ou -SCH~ 2~-; R^ 3^ representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila de C~ 1-6~, um grupo cicloalquila de C~ 3-8~, um grupo arila de C~ 6-10~, um grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos, ou um grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6 elementos, o qual pode ter 1 ou 2 substituintes; e R^ 4^ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.

Description

"DERIVADOS DE PIRIDINA SUBSTITUÍDOS HETEROCÍCLICOSE AGENTE ANTIFÚNGICO QUE OS CONTÉM"
CAMPO DA INVENÇÃOA presente invenção refere-se aos derivados depiridina substituídos heterocíclicos e aos agentes antifún-gicos que os compreendem.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADANos anos recentes, os controles de infecçõesoportunistas têm se tornado, mais do que nunca, mais e maissignificativos, por causa de um aumento no número de pessoasidosas e de pacientes imunocomprometidos como um resultadode quimioterapias avançadas ou similares. Conforme demons-trado pelo fato que as infecções oportunistas estão ocorrendouma após a outra por patógeno avirulento diferente, mostra-se que o problema de doença infecciosa não terminará, já queexistem doenças básicas que diminuem as funções imunes dospacientes. Consequentemente, as novas estratégias para ocontrole das doenças infecciosas, incluindo o problema depatógeno resistente ao medicamento, serão uma das questõesimportantes na sociedade de idosos em breve a ocorrer.
No campo dos agentes antifúngicos, até agora, porexemplo, a anfotericina B, que é baseada em um esqueleto depolieno, o fluconazol, o itraconazol e o voriconazol, quesão baseados em um esqueleto de azol, ou similares, foramdesenvolvidos para o tratamento de micoses entranhadas. Amaioria dos medicamentos preexistentes, já disponíveiscomercialmente, tem mecanismo de ação similar e, atualmente,o aspecto dos fungos resistentes ao azol ou similares temsido problemas.
Nos anos recentes, como um inibidor da 1,3,β-glicano sintetase com um novo mecanismo, foram desenvolvidosos hexapeptideos cíclicos derivados de compostos de ocorrên-cia natural, caspofungina e micafungina, ou similar; entre-tanto, a partir do fato que estes agentes somente existem naforma injetável, eles não são ainda suficientes, de umaforma prática, como agentes antifúngicos.
Visto que tem havido as situações que os agentesantifúngicos preexistentes são insuficientes para o trata-mento das micoses entranhadas, há uma demanda e necessidadepor desenvolvimento de agentes que sejam baseados em um novomecanismo e sejam de alta segurança.
Como a técnica relacionada, relevante para agentesantifúngicos baseados em tal novo mecanismo, os Documentosde Patentes 1 e 2 descrevem derivados de piridina quedemonstram efeitos contra o início, o progresso, e apersistência das infecções por inibição da expressão dasproteínas das paredes celulares, inibição da estrutura daparede celular e também adesão às células, e prevenção dospatógenos de mostrar patogenicidade, com o processo quetransporta proteína ancorada por GPI (Glicosilfosfatidilino-sitol) para a parede celular sendo inibido.
Entretanto, os grupos dos compostos divulgados noDocumento de Patente 1 têm porções de 2-benzil piridina comoa estrutura comum, claramente diferindo estruturalmente doscompostos de acordo com a presente invenção. Além disso, osgrupos dos compostos divulgados no Documento de Patente 1contêm o problema que, embora estes compostos demonstrematividades in vitro, eles são facilmente metabolizadosdentro do corpo. O grupo de compostos divulgados noDocumento de Patente 2 exibe excelente atividade antifúngica,porém o grupo de compostos representativos tem a estruturarepresentada pela fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 4</formula>
A1 = 3-piridila ou quinolila opcionalmente substituída, etc.
X1 = -C(=0)-NH, -NH-C(=O)-, etc.
E = furila, tienila, pirrolila, fenila, piridila, tetrazolila,tiazolila, ou pirazolila
Considerando-se somente aqueles tendo esqueletosde anéis de piridina, este grupo difere estruturalmente doscompostos de acordo com a presente invenção pelo fato de quea estrutura comum tem um único anel ligado via um ligador deamidametileno na posição 3 do anel de piridina.
Os Documentos de Patentes 3 a 5 também proporcio-nam exemplos de técnica relacionada com estruturas similaresaos compostos de acordo com a presente invenção. Os Docu-mentos de Patentes 3 e 4 descrevem derivados de piridinasubstituídos por um anel de pirazol, que são usados comoinibidores do transportador de glicina ou ligantes dereceptores de 5-HT, enquanto que o Documento de Patente 5descreve derivados de piridina substituídos, heterocíclicos,de 5 elementos, que são usados como um rompedor e inibidorde AGE.
Entretanto, os Documentos de Patentes 3 a 5 nãodivulgam os compostos de acordo com a presente invenção, eos efeitos antifúngicos dos compostos divulgados nosDocumentos de Patentes 3 a 5 contra Cândida, Aspergillus,Cryptococcus e similares, que são fungos comuns em doençafúngica humana, não são divulgados.
[Documento de Patente 1] folheto da PublicaçãoInternacional WO 02/04626
[Documento de Patente 2] folheto da PublicaçãoInternacional WO 05/033079
[Documento de Patente 3] folheto da PublicaçãoInternacional WO 03/031435
[Documento de Patente 4] folheto da PublicaçãoInternacional WO 04/089931
[Documento de Patente 5] folheto da PublicaçãoInternacional WO 02/085897
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas a serem Resolvidos pela InvençãoÉ um objetivo da presente invenção proporcionar umagente antifúngico que tenha excelente ação antifúngica nãoverificada nos agentes antifúngicos na técnica anterior, eque seja também excelente em termos de propriedade,segurança e estabilidade metabólica.
Meios para Resolver os ProblemasComo um resultado de pesquisa exaustiva conduzidaem vista das circunstâncias acima mencionadas, os presentesinventores tiveram êxito em sintetizar novos derivados depiridina (daqui por diante, os compostos da presenteinvenção) representados pela seguinte fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
e tendo uma estrutura química na qual um anel depiridina e um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos ouanel de benzeno são unidos com um grupo heteroarila de 5elementos metila como um ligador, e aperfeiçoaram a presenteinvenção ao descobrir que estes compostos têm excelente açãoantifúngica.
Ou seja, a presente invenção proporciona:[1] um composto representado pela seguinte fórmula(I), ou um sal dele:
<formula>formula see original document page 6</formula>
(onde R1 representa um atomo de hidrogenio, umátomo de halogênio, um grupo amino, R11-NH- (onde R11representa um grupo alquila de C1-6, um grupo hidróxi alquilade C1-6, um grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6, ou um grupoalcoxicarbonila de C1-6 alquila de C1-6) , R12-(CO)-NH- (ondeR12 representa um grupo alquila de C1-6 ou um grupo alcóxi deC1-6 alquila de C1-6) , um grupo alquila de C1-6, um grupohidróxi alquila de C1-6, um grupo ciano alquila de C1-6, umgrupo alcóxi de C1-6 ou um grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila de C1-6, um grupo amino ou um grupo di alquilamino deC1-6;
um de X e Y é um átomo de nitrogênio, enquanto ooutro é um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;
o anel A representa um anel de heteroarila de 5 ou6 elementos ou um anel de benzeno que pode ter 1 ou 2 átomosde halogênio, ou 1 ou 2 grupos alquila de C1-6;
Z representa uma ligação simples, um grupometileno, um grupo etileno, um átomo de oxigênio, um átomode enxofre, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S-,ou -SCH2-;
R^3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila de C1-6, um grupo cicloalquila deC3-8, um grupo arila de C-6-10/ um grupo heteroarila de 5 ou 6elementos, ou um grupo heterociclico não-aromático de 5 ou 6elementos, o qual pode ter 1 ou 2 substituintes selecionadosa partir do grupo de substituinte a; e
[grupo de substituinte α]
o grupo de substituinte a representa o grupoconsistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, umgrupo alquila de C1-6, um grupo alcóxi de C1-6, um grupoalcoxicarbonila de C1-6, um grupo cicloalquila de C3-8, umgrupo alquenila de C2-6 e um grupo alquinila de C2-6
R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomode halogênio;
excluindo os compostos onde todos de R^1, R^2, e R^4representam o átomo de hidrogênio ao mesmo tempo quando Zrepresentar a ligação simples ou R3 representar o átomo dehidrogênio;
[2] um composto representado pela seguinte fórmula(I'), ou um sal dele:onde R1 representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo amino, um grupo alquila de C1-6,um grupo alcóxi de C1-6 ou um grupo alcóxi de C1-6 alquila deC1-6;
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo amino;
um de X e Y é um átomo de nitrogênio, enquanto ooutro é um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;
o anel A representa um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos ou um anel de benzeno;
Z representa um grupo metileno, um átomo deoxigênio, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -NHCH2- ou -CH2NH-;
e R3 representa um grupo alquila de C1-6, um grupocicloalquila de C3-8, um grupo arila de C-6-ιο ou um grupoheteroarila de 5 ou 6 elementos que pode ter 1 ou 2substituintes selecionados a partir do grupo de substituinte a;
[grupo de substituinte a]
o grupo de substituinte a representa o grupoconsistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila deC1-6, um grupo alcóxi de C1-6, um grupo cicloalquila de C3-8,um grupo alquenila de C2-6 e um grupo alquinila de C2-6;
[3] o composto de acordo com o item [1] ou [2], ouo seu sal, onde uma estrutura parcial representada pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 9</formula>
no composto representado pela fórmula (I) ou pelafórmula (Ir):
<formula>formula see original document page 9</formula>
é uma estrutura parcial selecionada a partir dogrupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 9</formula>
[4] o composto de acordo com o item [1] ou [2], ouo seu sal, onde um de X e Y é um átomo de nitrogênio e ooutro é um átomo de oxigênio;
[5] o composto de acordo com o item [4], ou o seusal, onde uma estrutura parcial representada pela fórmula(II):
<formula>formula see original document page 9</formula>
no composto representado pela fórmula (I) ou pelafórmula (I'):<formula>formula see original document page 10</formula>
é uma estrutura parcial representada pela fórmula(III) a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou uma estrutura parcial representada pela fórmula(IV) a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
[β] o composto de acordo com o item [1] ou [2], ouo seu sal, onde XeY são ambos átomos de nitrogênio;
[7] o composto de acordo com o item [6], ou o seusal, onde uma estrutura parcial representada pela fórmula(II) :
<formula>formula see original document page 10</formula>)
no composto representado pela fórmula (I) ou pelafórmula (I'):
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
é uma estrutura parcial representada pela fórmula(V) a seguir:
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou uma estrutura parcial representada pela formula(VI) a seguir:
<formula>formula see original document page 11</formula>
[8] o composto de acordo com qualquer um dos itens[1] a [7], ou o seu sal, onde R2 representa um grupo amino;
[9] o composto de acordo com o item [8], ou o seusal, onde R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupoamino ou um grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6;
[10] o composto de acordo com qualquer um dos itens[1] a [7], ou o seu sal, onde R1 representa um grupo amino eR2 representa um átomo de hidrogênio;
[11] o composto de acordo com qualquer um dositens [1] a [10], ou o seu sal, onde o anel A representa umanel de piridina, um anel de benzeno, um anel de furano, umanel de tiofeno ou um anel de pirrol;
[12] o composto de acordo com o item [11], ou oseu sal, onde o anel A representa um anel de piridina ou umanel de benzeno;
[13] o composto de acordo com qualquer um dos itens[1] a [12], ou o seu sal, onde Z representa um átomo deoxigênio, -CH2O- ou -OCH2-;
[14] uma composição farmacêutica compreendendo ocomposto de acordo com qualquer um dos itens [1] a [13] ou oseu sal.
[15] um medicamento compreendendo o composto deacordo com qualquer um dos itens [1] a [13], ou o seu sal;
[16] um agente antifúngico compreendendo o compostode acordo com qualquer um dos itens [1] a [13], ou o seu sal,
como um ingrediente ativo;
[17] um método para prevenir e/ou tratar umainfecção fúngica compreendendo a administração de uma dosefarmacologicamente efetiva do composto de acordo comqualquer um dos itens [1] a [13], ou do seu sal.
[18] um uso do composto de acordo com qualquer umdos itens [1] a [13], ou do seu sal, para a manufatura de umagente antifúngico.
Efeitos Vantajosos da Invenção
O composto (I) da presente invenção ou um sal dele 1) atua contra o inicio, o desenvolvimento e a persistênciade infecções por inibição da biossintese do GPI fúngico,desse modo inibindo a expressão das proteínas das paredescelulares e bloqueando a estrutura da parede celular, aomesmo tempo impedindo que o fungo se una às células de modoque o patógeno não possa tornar-se patogênico, e 2) ésuperior em termos de propriedades físicas, segurança eestabilidade metabólica, e é extremamente útil como umagente preventivo ou terapêutico para infecções fúngicas.MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção é explicada abaixo em maisdetalhe por referência aos símbolos, e os termos usadosneste documento sendo definidos, e aos exemplos a seguir.
Neste documento, uma fórmula estrutural de umcomposto algumas vezes representa certo isômero por conve-niência de descrição. Entretanto, os compostos de acordo coma presente invenção podem incluir todos os isômeros possí-veis, tais como os isômeros geométricos estruturalmentepossíveis, os isômeros ópticos gerados devidos à presença decarbonos assimétricos, os estereoisômeros, os tautômeros, eas misturas de isômeros, e não estão limitados às fórmulassendo usadas para a conveniência da descrição, e podem serum de dois isômeros ou uma mistura de ambos os isômeros.Assim, os compostos de acordo com a presente invenção podemser compostos opticamente ativos tendo um átomo de carbonoassimétrico em suas moléculas ou seus racematos, e não estãorestritos a qualquer um deles, porém incluem ambos. Alémdisso, os compostos de acordo com a presente invenção podemexibir polimorfismo cristalino, porém também não estãorestritos a qualquer um destes, porém podem estar emqualquer uma destas formas de cristais ou existir como umamistura de duas ou mais formas de cristais. Os compostos deacordo com a presente invenção também incluem tanto osanidros quanto os solvatos, tais como as formas hidratadas.
O termo "grupo alquila de C1-6" usado no presenterelatório descritivo refere-se a um grupo alquila de cadeiareta ou de cadeia ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, oqual é um grupo monovalente induzido por remoção de qualquerum átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto alifático com 1a 6 átomos de carbono. Especificamente, os exemplos de"grupo alquila de Ci_6" incluem um grupo metila, um grupoetila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupoterc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, umgrupo sec-pentila, um grupo neopentila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1,1-dimetilpropila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo n-hexila, um grupo isoexila, um grupo 1-metilpentila, um grupo2-metilpentila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo 2,3-dimetilbutila, um grupo 3,3-dimetilbutila, um grupo 1-etilbutila, um grupo 2-etilbutila, um grupo 1,1,2-trimetilbutila, um grupo 1,2,2-trimetilpropila, um grupo 1-etil-l-metilpropila, um grupo l-etil-2-metilpropila ousimilar, preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, umgrupo n-propil.a, um grupo isopropila, um grupo n-butila, umgrupo isobutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butilaou similar.
0 termo "grupo alquenila de C2-6" usado no presenterelatório descritivo refere-se a um grupo alquenila decadeia reta ou de cadeia ramificada com 2 a 6 átomos decarbono, o qual pode conter 1 ou 2 ligações duplas.Especificamente, os exemplos de "grupo alquenila de C2-6"incluem um grupo etenila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo 1-butenila, um grupo 2-butenila, umgrupo 3-butenila, um grupo 2-metil-1-propenila, um grupopentenila, um grupo 3-metil-2-butenila, um grupo hexenila,um grupo hexanodienila ou similar, preferivelmente um grupoetenila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, umgrupo 1-butenila, um grupo 2-butenila, um grupo 3-butenila,um grupo 2-metil-l-propenila, um grupo 3-metil-2-butenila ousimilar.
0 termo "grupo alquinila de C2-6" usado no presenterelatório descritivo refere-se a um grupo alquinila decadeia reata ou de cadeia ramificada com 2 a 6 átomos decarbono, o qual pode conter 1 ou 2 ligações triplas.Especificamente, os exemplos de "grupo alquinila de C2-6"incluem um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 2-butinila, umgrupo 3-butinila, um grupo pentinila, um grupo hexinila, umgrupo hexanodiinila ou similar, preferivelmente um grupoetinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, umgrupo 1-butinila, um grupo 2-butinila, um grupo 3-butinilaou similar.
0 termo "grupo cicloalquila de C3-8" usado nopresente relatório descritivo refere-se a um grupohidrocarboneto alifático cíclico com 3 a 8 átomos de carbono.Especificamente, os exemplos de "grupo cicloalquila de C3-8"incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, umgrupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupocicloeptila, um grupo ciclooctila ou similar, preferivel-mente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupociclopentila, um grupo cicloexila ou similar.
0 termo "grupo alcóxi de C1-6" usado no presenterelatório descritivo refere-se a um grupo no qual um átomode oxigênio está ligado à extremidade do "grupo alquila deC1-6" definido acima. Especificamente, os exemplos de "grupoalcóxi de C1-6" incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, umgrupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, umgrupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi,um grupo n-pentilóxi, um grupo isopentilóxi, um grupo sec-pentilóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo 1-metilbutóxi, umgrupo 2-metilbutóxi, um grupo 1,1-dimetilpropóxi, um grupo1,2-dimetilpropóxi, um grupo n-hexilóxi, um grupo isoexilóxi,um grupo 1-metilpentilóxi, um grupo 2-metilpentilóxi, umgrupo 3-metilpentilóxi, um grupo 1,1-dimetilbutóxi, um grupo1,2-dimetilbutóxi, um grupo 2,2-dimetilbutóxi, um grupo 1,3-dimetilbutóxi, um grupo 2,3-dimetilbutóxi, um grupo 3,3-dimetilbutóxi, um grupo 1-etilbutóxi, um grupo 2-etilbutóxi,um grupo 1,1,2-trimetilpropóxi, um grupo 1,2,2-trimetil-propóxi, um grupo 1-etil-l-metilpropóxi, um grupo l-etil-2-metilpropóxi ou similar, preferivelmente um grupo metóxi, umgrupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, umgrupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, umgrupo terc-butóxi ou similar.
0 termo "grupo hidroxil alquila de C1-6" usado nopresente relatório descritivo refere-se a um grupo em quequaisquer dos átomos de hidrogênio em um "grupo alquila deC1-6", como definido acima, tenham sido substituídos por umgrupo hidroxila. Especificamente, os exemplos de "grupohidroxil alquila de C1-6" incluem um grupo hidroximetila, umgrupo 1-hidroxietila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 1-hidróxi-n-propila, um grupo 2-hidróxi-n-propila,- um grupo 3-hidróxi-n-propila, um grupo 1-hidróxi-isopropila, um grupo2-hidróxi-isopropila, um grupo 3-hidróxi-isopropila, umgrupo 1-hidróxi-terc-butila ou similar, preferivelmente umgrupo hidroximetila, um grupo 1-hidroxietila, um grupo 2-hidroxietila ou similar.
0 termo "grupo alcoxicarbonila de C1-6", usado nopresente relatório descritivo, refere-se a um grupo em queum grupo carbonila está ligado à extremidade do "grupoalcóxi de C1-6" definido acima. Especificamente, os exemplosde "grupo alcoxicarbonila de C1-6" incluem um grupo metoxi-carbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo Λ-propoxi-carbonila, um grupo isopropoxicarbonila ou similar.
O termo "grupo alcoxicarbonila de C1-6 alquila deC1-6", usado no presente relatório descritivo, refere-se a umgrupo em que o "grupo alquila de C1-6", definido acima, estáligado à extremidade do "grupo "alcoxicarbonila de C1-6",definido acima. Especificamente, os exemplos do "grupoalcoxicarbonila de C1-6 alquila de C1-6" incluem um grupometoxicarbonil metila, um grupo metoxicarbonil etila, umgrupo etoxicarbonil metila, um grupo etoxicarbonil etila ousimilar.
O termo "grupo arila de C6-10", usado no presenterelatório descritivo, refere-se a um grupo cíclico dehidrocarboneto aromático com 6 a 10 átomos de carbono.Especificamente, os exemplos de "grupo arila de C6-io"incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila, um grupo indenila, um grupo azulenila, um grupoheptalenila ou similar, preferivelmente um grupo fenila, umgrupo 1-naftila, um grupo 2-naftila ou similar.
O termo "grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6",usado no presente relatório descritivo, refere-se a um grupoem que quaisquer dos átomos de hidrogênio em um "grupoalquila de C1-6", como definido acima, tenham sido substi-tuídos por um "grupo alcóxi de C1-6, como definido acima.
Especificamente, os exemplos de "grupo alcóxi de C1-6 alquilade C1-6" incluem um grupo metoximetila, um grupo etoximetila,um grupo n-propoximetila, um grupo metoxietila, um grupoetoxietila ou similar.
O termo "átomo de halogênio", usado no presenterelatório descritivo, refere-se a um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
O termo "heteroátomo" usado no presente relatóriodescritivo refere-se a um átomo de nitrogênio, um átomo deenxofre ou um átomo de oxigênio.
O termo "anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos",usado no presente relatório descritivo, refere-se a um anelaromático em que o número de átomos que constituem o anel é5 ou 6, e 1 ou mais heteroátomos estão incluídos nos átomosque formam o anel. Especificamente, os exemplos de "anel deheteroarila de 5 ou 6 elementos" incluem um anel de furano,um anel de tiofeno, um anel de pirrol, um anel de piridina,um anel de pirazina, um anel de piridazina, um anel depirimidina, um anel de triazol (um anel de 1,2,3-triazol, umanel de 1,2,4-triazol, etc.), um anel de tetrazol (um anelde 1H-tetrazol, um anel de 2H-tetrazol, etc.), um anel detiazol, um anel de pirazol, um anel de oxazol, um anel deisoxazol, um anel de isotiazol, um anel de oxadiazol, umanel de tiadiazol ou similar.
O termo "grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos",usado no presente relatório descritivo, refere-se a um grupomonovalente induzido por remoção de 1 átomo de hidrogênio dequalquer posição em um anel aromático, em que o número deátomos que constituem o anel é 5 ou 6 e 1 ou maisheteroátomos estão incluídos nos átomos que formam o anel.Especificamente, os exemplos de "grupo heteroarila de 5 ou 6elementos" incluem um grupo furila (um grupo 2-furila ou umgrupo 3-furila, etc.), um grupo tienila (um grupo 2-tienilaou um grupo 3-tienila, etc.), um grupo pirrolila (um grupo1-pirrolila, um grupo 2-pirrolila ou um grupo 3-pirrolila,etc.), um grupo piridila (um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-piridila, etc.), um grupo pirazinila,um grupo piridazinila (um grupo 3-piridazinila ou um grupo4-piridazinila, etc.), um grupo pirimidinila (um grupo 2-pirimidinila, um grupo 4-pirimidinila ou um grupo 5-pirimidinila, etc.), um grupo triazolila (um grupo 1,2,3-triazolila ou um grupo 1,2,4-triazolila, etc.), um grupotetrazolila (um grupo IH-tetrazolila ou um grupo 2 H-tetrazolila, etc.), um grupo tiazolila (um grupo 2-tiazolila,um grupo 4-tiazolila ou um grupo 5-tiazolila, etc.), umgrupo pirazolila (um grupo 3-pirazolila ou um grupo 4-pirazolila, etc.), um grupo oxazolila (um grupo 2-oxazolila,um grupo 4-oxazolila ou um grupo 5-oxazolila, etc.), umgrupo isoxazolila (um grupo 3-isoxazolila, um grupo 4-isoxazolila ou um grupo 5-isoxazolila, etc.), um grupoisotiazolila (um grupo 3-isotiazolila, um grupo 4-isotiazolila ou um grupo 5-isotiazolila, etc.), um grupooxadiazolila, um grupo tiadiazolila ou similar.
0 termo "grupo heterociclico não-aromático de 5 ou6 elementos", usado no presente relatório descritivo,refere-se a um grupo monovalente induzido por remoção de 1átomo de hidrogênio de qualquer posição em um anel não-aromático, em que o número de átomos que formam o anel é 5ou 6 e 1 ou mais heteroátomos estão incluídos nos átomos queformam o anel. Especificamente, os exemplos de "grupoheterociclico não-aromático de 5 ou 6 elementos" incluem umgrupo pirrolidinila, um grupo piperadinila, um grupopiperidinila, um grupo morfolinila, um grupo tetraidrofurila,um grupo tetraidropiranila ou similar.
0 termo "grupo di alquilamino de C1-6", usado nopresente relatório descritivo, refere-se a um grupo em que 2átomos de hidrogênio do grupo amino são substituídos com os"grupos alquila de C1-6" definidos acima, sendo iguais oudiferentes um do outro. Especificamente, os exemplos dotermo "grupo di alquilamino de C1-6" incluem um grupo N, N-dimetilamino, um grupo N, N-dietilamino, um grupo N, N-di-n-propilamino, um grupo N, N-di-isopropilamino, um grupo N, N-di-n-butilamino, um grupo N, N-isobutilamino, um grupo N, N-di-sec-butilamino, um grupo N, N-di-terc-butilamino, umgrupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-u-propilamino-N-metilamino, um grupo N-isopropil-N-metilamino, um grupo N-n-butil-N-metilamino, um grupo N-isobutil-N-metilamino, umgrupo N-sec-butil-N-metilamino, um grupo N-terc-butil-N-metilamino ou similar, preferivelmente um grupo N, N-dimetilamino, um grupo N, N-dietilamino, um grupo N-etil-N-metilamino ou similar.
O termo "pode ter 1 ou 2 substituintes", usado norelatório descritivo, significa que pode haver 1 ou 2substituintes em qualquer combinação em locais capazes desubstituição.
R1 preferivelmente representa um átomo de hidrogê-nio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo alquilade C1-6, um grupo alcóxi de C1-6, um grupo alquilamino de C1-6,um grupo hidroxil alquilamino de C1-6, ou um grupo alcóxi deC1-6 alquila de C1-6, e mais pref erivelmente um átomo dehidrogênio, um grupo amino ou um grupo alcóxi de C1-6 alquilade C1-6, com um grupo metoximetila sendo preferido como ogrupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6.
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupoamino ou um grupo di alquilamino de Ci-6, com um átomo dehidrogênio ou um grupo amino sendo preferido.
Um de X e Y é um átomo de nitrogênio, enquanto ooutro é um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio.
A estrutura parcial que contém XeYe que érepresentada pela fórmula (II) abaixo:
tem uma estrutura tal como aquelas mostradasabaixo, preferivelmente com o lado esquerdo ligado à posição3 de um anel de piridina, via uma ligação simples, e o ladodireito ligado a um anel A, via um grupo metileno:
<formula>formula see original document page 22</formula>
No caso da estrutura parcial de fórmula (III), porexemplo, a estrutura do composto da presente invenção émostrada pela fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 22</formula>
É preferível que um de X e Y seja um átomo denitrogênio e o outro seja um átomo de oxigênio, ou que ambosXeY sejam átomos de nitrogênio, e quando um de X e Y forum átomo de nitrogênio e o outro for um átomo de oxigênio, aestrutura parcial que contém X e Y, e que é representadapela fórmula (II) a seguir:
<formula>formula see original document page 22</formula>
tem uma estrutura tal como aquela mostrada pelasfórmulas (III) ou (IV) abaixo, preferivelmente com a extre-midade da esquerda ligada à posição 3 de um anel de piridina,via uma ligação simples, e a extremidade da direita ligada aum anel A, via um grupo metileno:
<formula>formula see original document page 23</formula>
ao passo que se X e Y forem ambos átomos denitrogênio, a estrutura parcial que contém X e Y, e que érepresentada pela fórmula (II) a seguir:
<formula>formula see original document page 23</formula>
tem uma estrutura tal como aquela mostrada pelafórmula (V) ou (VI) abaixo, preferivelmente com a extremi-dade da esquerda ligada à posição 3 de um anel de piridina,via uma ligação simples, e a extremidade da direita ligada aum anel A, via um grupo metileno:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Um anel A representa um anel de heteroarila de 5ou 6 elementos ou um anel de benzeno, que pode ter um átomode halogênio ou 1 ou 2 grupos alquila de Ci-6, e preferi-velmente representa um anel de piridina, um anel de benzeno,um anel de furano, um anel de tiofeno ou um anel de pirrol,ou mais pref erivelmente um anel de piridina, um anel debenzeno ou um anel de tiofeno, ainda mais preferivelmente umanel de piridina ou um anel de benzeno.
Z preferivelmente representa uma ligação simples,um grupo metileno, um grupo etileno, um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-,-CH2-S-, ou -SCH2-. Destes, é preferido um grupo metileno,um átomo de oxigênio, -CH2O- ou -OCH2-, e é especialmentepreferido um átomo de oxigênio, -CH2O- ou -OCH2-.
R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila de C1-6, um grupo cicloalquila deC3-8, um grupo arila de C-6-10 ou um grupo heteroarila comanel de 5 ou 6 elementos, o qual pode ter 1 ou 2substituintes, cada um selecionado a partir do grupo desubstituinte a:
[grupo de substituinte a]
um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupoalquila de C1-6, um grupo alcóxi de C1-6, um grupo alcoxi-carbonila de C1-6, um grupo cicloalquila de C3-8, um grupoalquenila de C2-6 e um grupo alquinila de C2-6.
Os exemplos de grupos preferíveis como R3 incluemum grupo n-butila, um grupo ciclopropila, um grupo fenila,um grupo fluorfenila, um grupo furila, um grupo clorofurila,um grupo metilfurila, um grupo tienila, um grupo bromo-tienila, um grupo metiltienila, um grupo piridila e um grupometilpiridila, mais preferivelmente um grupo Ή-butila, umgrupo ciclopropila, um grupo fenila, um grupo fluorfenila,um grupo piridila ou um grupo metilpiridila.
Z e R3 podem constituir o substituinte do anel Aem qualquer combinação. Os exemplos preferíveis de R3-Z-como o substituinte do anel A constituídos neste modoincluem um grupo fenóxi, um grupo benzilóxi, um grupo 2-flúor-benzilóxi, um grupo 3-flúor-benzilóxi, um grupo 4-flúor-benzilóxi, um grupo piridin-2-iloximetila, um grupo 6-metil-piridin-2-iloximetila, um grupo piridin-2-ilmetóxi, umgrupo 6-metil-piridin-2-ilmetóxi, um grupo 4-metil-piridin-2-ilmetóxi, um grupo butoximetila e um grupo ciclopropil-metóxi e similar.
Os exemplos preferíveis dos compostos da presenteinvenção incluem os seguintes compostos:
3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(4-(4-metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina;
3- (3-(4-(6-metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3-(4-butoximetil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin -2,6-diamina;
3- (3-(4-fenóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-(4-metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3- ( 6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
6-metoximetil-3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-ben-5 zil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (5-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina ;
3- (5-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
3-(1-(4-benzilóxi-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina;
3- (1-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina;
3- (1-(4-butoximetil-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piri-din-2-ilamina;
3- (1-(4-benzilóxi-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(1-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(1-(4-butoximetil-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piri-din-2,6-diamina;
3-(3-(6-fenóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3-(3-(4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3-(3-(4-(6-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3- (4-(4-cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(4-(6-cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(6-fenoximetil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3-(4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3-(3-(6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3-(3-(4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (3- ( 4-fenilaminometil-benzil)-isoxazol-5-il)-pi-15 ridin-2-ilamina;
3-(3-(4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3-(4-(6-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3- (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3- (4-(4-cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-(6-cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3 - (3-(6-fenoximetil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il) -piridin-2,. 6-diamina;
3- (3- (l-benzil-líf-pirrol-3-ilmetil) -isoxazol-5-il) -piridin-2,6-diamina;
3-(3-(6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3- (3-(4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(6-(3-flúor-fenóxi)piridin-3-ilmetil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-fenilaminometil-benzil)-isoxazol-5-il)-pi-ridin-2,6-diamina;
3-(3-(6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(4-(tiazol-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
3-(3-(5-(4-flúor-fenóxi-tiofen-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;
6-metoximetil-3-(3-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
6-metil-3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
5- (3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;
3- (1- (4- (piridin-2-ilmetóxi) -benzil) -l/í-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; e
3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina.
Os exemplos do termo "sal" usado no presenterelatório descritivo incluem um sal com um ácido inorgânico,um sal com um ácido orgânico, um sal com um aminoácido ácidoou similar. Entre estes sais, é preferível que um sal usadoneste documento seja um farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos preferíveis do sal com o ácido inor-gânico incluem os sais com ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ousimilar. Os exemplos preferíveis do sal com o ácido orgânicoincluem os sais com ácido acético, ácido succínico, ácidofumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzóico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossul-fônico ou similar.
Os exemplos preferíveis do sal com o aminoácidoácido incluem os sais com ácido aspártico, ácido glutâmicoou similar. Os exemplos preferíveis do sal com o aminoácidobásico incluem os sais com arginina, lisina, ornitina ousimilar.
O termo "agente antifúngico" usado no presenterelatório descritivo refere-se a um agente preventivo ou umagente terapêutico para infecção fúngica.
Os compostos de acordo com a presente invenção, ouos sais ou os hidratos deles, podem ser formulados emcomprimidos, pós, grânulos finos, grânulos, comprimidosrevestidos, capsulados, xaropes, pastilhas, inalantes,supositórios, injeções, ungüentos, ungüentos para os olhos,fitas, colírios, gotas nasais, gotas para o ouvido, cata-plasmas, loções ou similares, pelos métodos convencionais.
Tal formulação pode ser obtida usando diluentes,aglutinantes, lubrificantes, corantes, aromatizantes e,conforme necessários, estabilizantes, emulsificantes, absor-vedores, tensoativos, moduladores do pH, conservantes,antioxidantes, ou similares, típicos, e os materiais comu-mente usados como ingredientes de preparações farmacêuticasde acordo com os métodos convencionais. Por exemplo, umapreparação oral pode ser produzida por combinação de umcomposto da presente invenção, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, com um diluente e, se requerido, umaglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, umcorante, um aromatizante ou similar, e formulação da misturaem pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, comprimidosrevestidos, cápsulas ou similares, de acordo com os métodosconvencionais.
Os exemplos dos materiais incluem os óleos animaise vegetais, tais como o óleo de soja, o sebo de boi, e oglicerídeo sintético; os hidrocarbonetos, tais como aparafina líquida, o esqualano, e a parafina sólida; os óleosde ésteres, tais como o miristato de octildodecila e omiristato de iso-propila; os álcoois superiores, tais como oálcool cetoestearíIico e o álcool behenílico; as resinas desilicone; os óleos de silicone; os tensoativos, tais como oéster de ácidos de polioxietileno graxos, o éster de ácidosorbitan graxo, o éster de ácido polioxietileno sorbitangraxo, o óleo de polioxietileno rícino hidrogenado, e ocopolímero em blocos de polioxietileno polioxipropileno; ospolímeros solúveis em água, tais como a hidroxietil celulose,o poli(ácido acrílico), o polímero de carboxivinila, opolietileno glicol, a polivinilpirrolidona, e a metilcelulose; os álcoois inferiores, tais como o etanol e oisopropanol; os álcoois poliídricos, tais como o glicerol, opropileno glicol, o dipropileno glicol, e o sorbitol; osaçúcares, tais como a glicose e a sacarose; o pó inorgânico,tal como o ácido silícico anidro, o silicato de magnésioalumínio, e o silicato de alumínio; e a água pura. Osexemplos dos diluentes incluem a lactose, o amido de milho,o açúcar branco, a glicose, o manitol, o sorbitol, acelulose cristalina, o dióxido de silício ou similar. Osexemplos dos aglutinantes incluem o poli(álcool vinílico), opoli(éter vinílico) , a metilcelulose, a etilcelulose, agoma-arábica, o tragacanto, a gelatina, a goma-laca, ahidroxipropil metilcelulose, a hidroxipropil celulose, apolivinilpirrolidona, o copolímero em blocos de polipro-pileno glicol-polioxietileno, e a meglumina ou similar. Osexemplos de agentes desintegrantes incluem o amido, o ágar,o pó de gelatina, a celulose cristalina, o carbonato decálcio, o hidrogenocarbonato de sódio, o citrato de cálcio,a dextrina, a pectina, a carboximetil celulose cálcica ousimilar. Os exemplos de lubrificantes incluem o estearato demagnésio, o talco, o polietileno glicol, a sílica, o óleovegetal hidrogenado ou similar. Os exemplos de corantesincluem aqueles farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos dearomatizantes incluem o pó de cacau, o mentol, o óleo dehortelã em po aromatico, a cânfora-de-borneu, o po de canelaou similar. Os comprimidos e os grânulos podem serrevestidos com açúcar ou, se requeridos, podem ser feitosoutros revestimentos apropriados. As soluções, tais como osxaropes ou as preparações injetáveis, a serem administradaspodem ser formuladas por combinação de um composto de acordocom a presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, com um modulador do pH, um agente estabilizante,um agente de isotonicidade ou similar e, se requeridos, comum agente solubilizante auxiliar, um estabilizante ousimilar, de acordo com os métodos convencionais. Os métodospara manufaturar as preparações externas não estão limitadose tais preparações podem ser manufaturadas pelos métodosconvencionais. Especificamente, diversos materiais tipica-mente usados para a manufatura de substâncias farmacêuticas,quasi-medicamentos, cosméticos ou similares, podem serusados como materiais de base para a formulação externa.Mais especificamente, os exemplos de materiais de base aserem usados incluem os óleos animais e vegetais, os óleosminerais, os óleos de ésteres, a cera, os álcoois superiores,os ácidos graxos, o óleo de silicone, os tensoativos, osfosfolipidios, os álcoois, os álcoois poliidricos, ospolimeros solúveis em água, os minerais de argila, a águapura ou similar. Além disso, as preparações externas dapresente invenção podem conter, conforme requeridos, modula-dores do pH, antioxidantes, agentes quelantes, agentesantibacterianos/antifúngicos, corantes, substâncias odorí-feras ou similares. Porém isto não limita o tipo de materi-ais de base que são para serem usados nas preparaçõesexternas da presente invenção. Se requeridos, a preparaçãopode conter indutores da diferenciação, agentes aperfei-çoadores do fluxo sangüíneo, agentes antimicrobianos, anti-flogísticos, ativadores celulares, vitaminas, aminoácidos,umectantes, agentes ceratolíticos ou similares. A quantidadedos materiais de base listados acima é ajustada dentro deuma faixa de concentrações usada para produzir preparaçõesexternas típicas.
Quando se administra o composto da presente inven-ção, ou um sal dele, as formas dos compostos não estãolimitadas em particular, e o composto pode ser dado oral ouparenteralmente pelo método convencional. Por exemplo, ocomposto pode ser administrado como uma forma de dosagem,tal como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes,pastilhas, inalantes, supositórios, injeções, ungüentos,ungüentos para os olhos, fitas, colírios, gotas nasais,gotas para os ouvidos, cataplasmas e loções.
A dose de um medicamento de acordo com a presenteinvenção pode ser selecionada apropriadamente de acordo coma gravidade dos sintomas, a idade, o sexo, o peso do corpo,as formas de administração, o tipo de sais, o tipo espe-cífico de doença ou similar.
A dose varia notadamente dependendo da doença dopaciente, da gravidade dos sintomas, da suscetibilidade aomedicamento ou similar. Uma preparação oral de acordo com apresente invenção pode ser administrada, em geral, uma oudiversas vezes em uma dose de 1 a 10000 mg/adulto/dia,preferivelmente de 10 a 2000 mg/adulto/dia. Uma injeção deacordo com a presente invenção pode ser administrada, emgeral, em uma dose de 0,1 a 10000 mg/adulto/dia,preferivelmente de 1 a 2000 mg/adulto/dia.
[Métodos de síntese gerais]
O método para manufaturar os compostos represen-tados pela fórmula (I) de acordo com a presente invenção(daqui por diante referidos como compostos (I)) é discutidoaqui. Os compostos de acordo com a presente invenção podemser sintetizados por métodos de síntese orgânica comuns,porém, por exemplo, entre os compostos (I), os compostosrepresentados pela fórmula (la), fórmula (2a), fórmula (3a),fórmula (4a), fórmula (5a), fórmula (6a—1), fórmula (6a-3),fórmula (7), fórmula (8a), fórmula (9a) e fórmula (10a) (naspartes que se seguem referidos como composto (Ia), composto(2a), composto (3a), composto (4a), composto (5a), composto(6a-l), composto (6a-3), composto (7a), composto (8a),composto (9a) e composto (10a), respectivamente) podem sersintetizados pelos métodos dados, no [Método de Manufatura1] até o [Método de Manufatura 10], abaixo descritos esimilares.
[Método de Manufatura 1]Método típico para a manufatura do composto (Ia):
<formula>formula see original document page 34</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3, e R4 e Z são definidoscomo acima.)[Método de Manufatura 1-1]
Método para a manufatura do composto (Ia):
<formula>formula see original document page 35</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3, e Z têm os mesmossignificados como definidos acima.)
O composto (1b), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está ou o composto (1b) podetambém ser manufaturado a partir de um produto comercial-mente disponível, por métodos bastante conhecidos. Alémdisso, o composto (1b) pode ser manufaturado pelos métodosdescritos nos Exemplos de Manufatura, nos Exemplos, ou deacordo com o [Método de Manufatura 1-2-1], ou similar.
O composto (1c) pode ser manufaturado pelosmétodos bastante conhecidos a partir de um produto comercialdisponível. 0 composto (1c) pode também ser manufaturadopelos métodos descritos nos Exemplos de Manufatura, nosExemplos, ou de acordo com o [Método de Manufatura 1-3-1], esimilar.
[Etapa 1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1a) éobtido por reação do composto (1b) e o composto (1c) , napresença de uma base. Não existe nenhuma limitação parti-cular sobre o solvente usado nesta reação, desde que eledissolva os materiais de partida até certa proporção, semimpedir a reação. Os exemplos dos solventes usados nestareação incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes de hidro-carbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; e a água, o cloreto de metileno, oclorofórmio, o acetato de etila, o sulfóxido de dimetila, ossolventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos dabase usada nesta reação incluem a trietilamina, a N,N-diisopropiletilamina, o hidrogenocarbonato de sódio, ocarbonato de potássio e similares. 0 composto (Ic) pode serusado na quantidade de 1 a 3 equivalentes, preferivelmente 1a 2 equivalentes, com base no composto (Ib). A base pode serusada na quantidade de 1 a 3 equivalentes, com base nocomposto (Ic) . A temperatura da reação é da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 10 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 1-2-1]
Metodo 1 para a Manufatura do Composto (1b):
<formula>formula see original document page 36</formula>
(onde R1 e R2 são definidos como acima, Halrepresenta um átomo de halogênio, e R5 e R6 representam,cada um independentemente, grupos alquila de C1-6.)
0 composto (Ib-I), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (Ib-I)pode também ser manufaturado a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos bastanteconhecidos.
[Etapa 1-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-2) éobtido por reação do composto (1b-I) com um derivado deetinil silano. 0 composto (lb-2) pode ser obtido por reaçãodo composto (1b-I) com um derivado de etinil silano napresença de um catalisador de paládio, uma base e umcatalisador de cobre. Um ligante de fosfina pode também seradicionado para obter bons resultados. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele possa dissolver os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes usados nesta reação incluem os solventes de éteres,tais como o tetraidrofurano e a 1,4-dioxana; os solventes deamidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirro-lidinona; e a acetonitrila, o sulfóxido de dimetila, ossolventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos doderivado de etinil silano incluem o trimetilsililacetileno,o trietilsililacetileno, o triisopropilsililacetileno, o t-butildimetilsililacetileno e similares. Os exemplos doscatalisadores de paládio incluem o acetato de paládio (II),o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), o diclorobis(tri-fenilfosfina)paládio (II), o diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II), o bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0), ou otris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e similares. Osexemplos da base incluem a trietilamina, a N,N-diisopropile-tilamina, a piridina e similares. Os exemplos do ligante defosfina incluem a trifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina, atri-t-butilfosfina e similares. Um catalisador de cobre podeser adicionado nesta reação. Os exemplos do catalisador decobre incluem o cobre, o iodeto de cobre (I), o brometo decobre (I), o cloreto de cobre (I) e similares. 0 derivado deetinil silano é usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes,com base no composto (Ib-I) . 0 catalisador de paládio éusado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base nocomposto (Ib-I) . A base é usada na quantidade de 2 a 5equivalentes, com base no composto (Ib-I) . O ligante defosfina é usado na quantidade de 0,01 a 1,2 equivalente, combase no composto (Ib-I) . 0 catalisador de cobre é usado naquantidade de 0,001 a 0,3 equivalente, com base no composto(Ib-I) . A temperatura da reação é da temperatura ambienteaté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 30minutos até 24 horas.
[Etapa 1-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (Ib) éobtido por reação do composto (lb-2) com uma base. Não hánenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes nesta etapa incluem os solventes de éteres, taiscomo o tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; os solventes deamidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirroli-dinona; e a acetonitrila, o sulfóxido de dimetila, a água,os solventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplosda base incluem o carbonato de potássio, o hidróxido desódio, o fluoreto de tetrabutilamônio, o fluoreto depotássio, o fluoreto de césio e similares. A base é usada naquantidade de 0,05 a 10 equivalentes, com base no composto(1b-2). A temperatura da reação é de O0C até a temperaturade refluxo, e o tempo de reação é de 5 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 1-2-2]
Método 1 para a manufatura do composto (Ib):
<formula>formula see original document page 39</formula>
(onde R1 e R2 são definidos como acima, e R7representa um grupo alquila de Ci-6.)
O composto (lb-3), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (lb-3)pode também ser manufaturado a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos bastante conhecidos.
[Etapa 1-3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-4) éobtido por esterificação do composto (lb-3), na presença deum ácido. O solvente usado nesta reação é preferivelmente umsolvente de álcool, tal como o metanol, o etanol e similar.
Os exemplos dos ácidos incluem o ácido sulfúrico, o ácidoclorídrico, o ácido bromidrico e similar. 0 ácido pode serusado na quantidade a partir de uma quantidade catalíticaaté uma quantidade do solvente baseada no composto (lb-3) . Atemperatura da reação é da temperatura ambiente até atemperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 1 hora até72 horas.
0 composto (lb-4) pode também ser obtido a partirdo composto (lb-4) pelos métodos descritos como MétodosAlternativos (1), (2) e (3), abaixo.
Método Alternativo (1) : O composto (lb-4) podeser convertido em um derivado de éster metílico usando odiazometano ou o trimetilsilil diazometano. Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeusado nesta reação incluem os solventes de éteres, tais comoo tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;os solventes de álcoois, tais como o metanol e o etanol; e ocloreto de metileno, o hexano, os solventes mistos dosprecedentes e similares. O diazometano ou o trimetilsilildiazometano é usado na quantidade de 1 a 2 equivalentes, combase no composto (lb-3) . A temperatura da reação é de 0°Caté a temperatura ambiente, e o tempo de reação é de 10minutos a 24 horas.
Método Alternativo (2): O composto (lb-3) podeser convertido no composto (lb-4) usando um agente alqui-lante, na presença de uma base. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos dos solventes usados nestareação incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes de hidro-carbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; e a água, a acetona, a acetonitrila, osulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Um catalisador de transferência de fases, talcomo o brometo de tetrabutilamônio, pode também seradicionado a esta reação. Os exemplos da base usada nestareação incluem o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio,o hidróxido de litio, o carbonato de potássio, o carbonatode césio, o fluoreto de césio e similar. Os exemplos dosagentes alquilantes incluem o iodometano, o iodoetano, osulfato de dimetila e similares. A base é usada naquantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base no composto (lb-3) . 0 agente alquilante é usado na quantidade de 1 a 2equivalentes, com base no composto (lb-3) . A temperatura dareação é de O0C até a temperatura de refluxo, e o tempo dereação é de 1 hora até 72 horas.
Método Alternativo (3): 0 composto (lb-3) podeser convertido em um cloreto de ácido usando um agente dehalogenação, e então convertido no composto (lb-4) por adiçãode álcool. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos dos solventes usados nesta reaçãoincluem os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes de amidas, taiscomo a N, N-dimetilf ormamida e a N-metilpirrolidinona; e aacetonitrila, o cloreto de metileno, o 1,2-dicloroetano, ossolventes mistos dos precedentes e similares. 0 agente dehalogenação pode também ser usado como o solvente. Umaquantidade catalitica de piridina ou de um catalisador detransferência de fases, tal como o cloreto de benziltrie-tilamônio, pode também ser adicionada a esta reação. Osexemplos dos agentes de halogenação incluem o cloreto detionila, o pentacloreto de fósforo e similar. Os exemplosdos álcoois incluem o metanol, o etanol e similares. 0agente de halogenação é usado na quantidade de 1 a 20eguivalentes com base no composto (lb-3) . 0 álcool é usadona quantidade de 1 a 20 equivalentes com base no composto(lb-3). A temperatura da reação durante a conversão em umcloreto de ácido é de 0°C até a temperatura de refluxo, comum tempo de reação sendo de 10 minutos até 48 horas. Atemperatura da reação para reagir o álcool é de 0°C até atemperatura de refluxo, com um tempo de reação sendo de 10minutos até 48 horas. O álcool pode ser usado como osolvente nesta reação. Neste caso, o composto (lb-4) podeser obtido por adição do agente de halogenação a uma misturado solvente" e o composto (lb-3). A temperatura da reação éde O°C até a temperatura ambiente, e o tempo de reação é de10 minutos até 24 horas.[Etapa 1-4]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-5) éobtido por redução do composto (lb-4) . Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação, porém o tetraidrofurano épreferido. Os exemplos do agente de redução nesta reaçãoincluem o hidreto de litio alumínio, o hidreto de litioalumínio-cloreto de alumínio (o cloreto de alumínio naquantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base no hidreto delitio alumínio), o boroidreto de litio e similares. 0 agenteredutor é usado na quantidade de 0,5 a 4 equivalente, combase no composto (lb-4) . A temperatura da reação é de O0Caté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10minutos até 48 horas.
[Etapa 1-5]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-β) éobtido por oxidação do composto (lb-5) . Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos dos solventesusados nesta reação incluem os solventes de éteres, taiscomo o tetraidrof urano e o éter dietílico; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;os solventes de álcoois, tais como o metanol e o etanol; e ocloreto de metileno, a acetona, o hexano, os solventesmistos dos precedentes e similares. Os exemplos do agenteoxidante usado nesta reação incluem o dióxido de manganês, oclorocromato de piridinio, o dicromato de piridinio, osulfóxido de dimetila-ativador, o perrutenato de tetrapro-pilamônio, o diclorotris(trifenilfosfina)rutênio (II), o1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-l,2-benziodoxol-3-(IH)-on(Periodinano de Dess-Martin) e similar. 0 agente oxidante éusado na quantidade a partir da quantidade catalitica até 20equivalentes, com base no composto (lb-5) . Quando se oxidacom o sulfóxido de dimetila-ativador, os exemplos doativador incluem os anidridos ácidos, tais como o anidridoacético e o anidrido trifluoracético; e os cloretos deácidos, tais como o cloreto de oxalila e o cloreto detionila; e o cloro, a N-clorossuccinimida e similares. Osulfóxido de dimetila é usado na quantidade de 1 a 20equivalentes, com base no ativador. Quando se usa o perru-tenato de tetrapropil amônio ou o diclorotris(trife-nilfosf ina ) rutênio (II) em uma quantidade catalitica, umagente oxidante, tal como o N-óxido de N-metilmorfolina ou operóxido de bis(trimetilsilila) , pode ser usado ao mesmotempo. A temperatura da reação é de -780C até a temperaturade refluxo, e o tempo de reação é de 10 minutos até 72 horas.
[Etapa 1-6]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (Ib) éobtido a partir do composto (lb-6), na presença de uma base,usando um composto diazo. Os exemplos do composto diazousado nesta reação incluem o trimetilsilil diazometano, oéster dimetilico do ácido (l-diazo-2-oxopropil)-fosfórico, oéster dimetilico do ácido diazometil fosfórico e similares.Não há nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes usados nesta reação incluem os solventes de éteres,tais como o tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventesde hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e otolueno; os solventes de álcoois, tais como o metanol e oetanol; e o cloreto de metileno, o hexano, os solventesmistos dos precedentes e similares. Quando se usa otrimetilsilil diazometano como o composto diazo, o n-butillitio e a litio diisopropilamida podem ser usados como abase. Quando se usa o derivado de éster de ácido fosfórico,tal como o éster dimetilico do ácido (l-diazo-2-oxopropil)-fosfórico e o éster dimetilico do ácido diazometil fosfórico,como o composto diazo, o carbonato de potássio, o t-butóxidode potássio e similar podem ser usados como a base. 0composto diazo é usado na quantidade de 1 a 1,5 equivalente,com base no composto (lb-6). A base é usada na quantidade de1 a 2 equivalentes com base no composto (lb-6) . A tempe-ratura da reação é de -78°C até a temperatura ambiente, e otempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
0 composto (1b) pode também ser obtido a partir docomposto (lb-6) pelos métodos dados abaixo como MétodosAlternativos (1).
Método Alternativo (1) : O composto (lb-6) podeser convertido em um dialoalqueno na presença de uma base, eentão reagido com uma base para obter o composto (1b).
Síntese do dialoalqueno: Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente usado nestasíntese incluem os solventes de éteres, tais como o tetrai-drofurano e o éter dietílico; os solventes de hidrocar-bonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; e ohexano, os solventes mistos dos precedentes e similares. Osexemplos do reagente para converter o composto (lb-6) nodialoalqueno incluem o éster dimetílico do ácido (dicloro-metil)-fosfórico, o brometo de dibrometil trifenil fosfônio(Tetrahedron Letters, Vol. 40, N° 49, 8575-8578) e similares.
Os exemplos da base nesta reação incluem a lítiodiisopropilamida, o t-butóxido de potássio e similares. 0reagente para converter no dialoalqueno é usado naquantidade de 1 a 1,5 equivalente com base no composto (lb-6). A base é usada na quantidade de 1 a 2 equivalentes combase no composto (lb-6) . A temperatura da reação é de -78°Caté a temperatura ambiente, e o tempo de reação é de 10minutos até 24 horas.
Como um outro método sintético do dialoalqueno,20 pode ser aplicado o seguinte método alternativo usando otetrabrometo de carbono. 0 composto (lb-6) é convertido nodialoalqueno por reação do tetrabrometo de carbono e atrifenilfosfina. 0 zinco pode também ser adicionado nestareação. Não há nenhuma limitação particular sobre o solvente25 usado nesta reação, desde que ele dissolva os materiais departida até certa proporção, sem impedir a reação. Osexemplos preferíveis do solvente usado nesta síntese incluemo tetraidrofurano e o cloreto de metileno. 0 tetrabrometo decarbono é usado na quantidade de 1 a 2 equivalentes, combase no composto (lb-6). A trifenilfosfina é usada naquantidade de 2 a 4 equivalentes, com base no composto (lb-6). O zinco é usado na quantidade de 1 equivalente com base5 no tetrabrometo de carbono. A temperatura da reação é de 0°Caté a temperatura ambiente, e o tempo de reação é de 10minutos até 12 horas.
Síntese do composto (Ib) a partir do dialoalqueno:Não há nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente usado nesta síntese incluem os solventes de éteres,tais como o tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventesde hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e otolueno; e o hexano, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos da base usada nesta reação incluem on-butil lítio, o t-butil lítio, o t-butóxido de potássio esimilares. A base é usada na quantidade de 2 a 3 equiva-lentes, com base no dialoalqueno. A temperatura da reação éde -78°C até a temperatura ambiente, e o tempo de reação éde 10 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 1-2-3]
Método para a manufatura do composto (1b-3):
<formula>formula see original document page 47</formula>
(onde R2 e Hal são definidos como acima, e R8representa uma alquila de C1-6.)O composto (lb-7), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (lb-7)pode também ser manufaturado a partir de um produtocomercialmente disponível com os métodos bastante conhecidos,por exemplo, WO 2005/033079 Al, págs. 85-86, etc.
[Etapa 1-7]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-8) éobtido por reação do composto (lb-7) com um álcool, napresença de uma base. Esta etapa é efetuada de acordo com osprocedimentos da [Etapa 1-39] dada abaixo, ou o métododivulgado no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 46, N- 5,págs. 702-705 ou similar. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos dos solventes usados nestareação incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes de hidro-carbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; e o sulfóxido de dimetila, os solventesmistos dos precedentes e similares. Os exemplos da basenesta etapa incluem o hidreto de sódio, o t-butóxido depotássio, a hexametildissilazida de potássio e similar. Umcatalisador de cobre pode ser adicionado nesta reação. Osexemplos do catalisador de cobre incluem o cobre, o iodetode cobre (I), o brometo de cobre (I), o cloreto de cobre (I)e similares. A base pode ser usada na quantidade de 1 a 20equivalentes, com base no composto (lb-7) . O álcool pode serusado na quantidade de 1 a 20 equivalentes, com base nocomposto (lb-7) , O catalisador de cobre pode ser usado naquantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base no composto(lb-7) . A temperatura da reação é de 0°C até a temperaturade refluxo, e o tempo de reação é de 30 minutos até 48 horas
[Método de Manufatura 1-2-4]Método 1 para a manufatura do composto (lb-4):
<formula>formula see original document page 49</formula>
(onde R2, R7 e Hal são definidos como acima e R9representa um grupo alquila de C1_6.)
O composto (lb-9), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (lb-9)pode também ser manufaturado a partir de produtos comer-cialmente disponíveis pelos métodos bastante conhecidos. Ocomposto (lb-9-1), que é um produto comercialmente dispo-nível, pode ser usado como está, ou o composto (lb-9-1) podetambém ser manufaturado a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos bastante conhecidos (por exemplo,WO 2005/033079 Al, págs. 85-86, etc.).
[Etapa 1-8]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-10) éobtido por reação do composto (lb-9) com o composto (lb-9-1)na presença de um catalisador de paládio. Um ligante defosfina pode também ser adicionado para obter bonsresultados. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos dos solventes nesta etapa incluem ossolventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e otetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos,tais como o tolueno e o xileno; os solventes de amidas, taiscomo a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e osulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos dos catalisadores de paládio incluemo acetato de paládio (II), o tris(dibenzilidenoaceto-na)dipaládio (0), o diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II),o diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II), o bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0), o tetraquis(trifenilfosfina)palá-dio (0), o 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio(II) e similares. Os exemplos do ligante de fosfina incluema trifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina, a tri-t-butil-fosfina, o difenilfosfinoferroceno e similares. O composto(lb-9-1) é usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes, combase no composto (lb-9). 0 catalisador de paládio é usado naquantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base no composto(lb-9). 0 ligante de fosfina é usado na quantidade de 0,01 a1,2 equivalente, com base no composto (lb-9). A temperaturada reação é a partir da temperatura ambiente até atemperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10 minutosaté 24 horas.
[Método de Manufatura 1-2-5]
Método 2 para a manufatura do composto (lb-4):<formula>formula see original document page 51</formula>
(onde Hal, R2 e R7 são definidos como acima, R10 eR11, cada um independentemente, representam grupos alquilade C1-6.)
O composto (lb-9) e o composto (1b-9-2), que são produtos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão ou podem ser obtidos a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-9]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-11) é obtido por alquilação do composto (lb-9), através de umareação com o composto (lb-9-2), na presença de um catalisadorde paládio. O composto (lb-11) pode ser manufaturado deacordo com o método similar àqueles da [Etapa 1-8] .
[Método de Manufatura 1-2-6] Método para a manufatura do composto (1b-5):
<formula>formula see original document page 51</formula>
(onde R1 e R2 são definidos como acima.)O composto (lb-3), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está ou pode ser obtido apartir de produtos comercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.[Etapa 1-10]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-5) éobtido por redução do composto (lb-3) . O composto (lb-5)pode ser manufaturado de acordo com métodos similaresàqueles da [Etapa 1-4].
[Método de Manufatura 1-2-7]
Método para a manufatura de produto modificado comhalogênio de anel de piridina.
<formula>formula see original document page 52</formula>
(onde R1, R2 e Hal são definidos como. acima; Rrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, ou OR7(R7 é definido como acima).)
0 composto (lb-12), que é um produto comercial-mente disponível, pode ser usado como está ou pode serobtido a partir de produtos comercialmente disponíveis,pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-11]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-13) éobtido por substituição de um átomo de hidrogênio sobre oanel de piridina do composto (lb-12) por um átomo dehalogênio. Esta etapa pode ser realizada de acordo com, porexemplo, o European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12,N- 6, 531-536, ou o Journal of Organic Chemistry, Vol. 49,N- 26, 5237-5243, ou similar. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de halogênios, tais como o clorofórmio e odiclorometano; os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes de amidas,tais como a N, N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona;os solventes de ácidos, tais como o ácido acético e asolução aquosa de ácido clorídrico; o sulfóxido de dimetila;a acetonitrila; os solventes mistos dos precedentes, ousimilares. Os exemplos do reagente de halogenação incluem aN-clorossuccinimida, a N-bromossuccinimida, o cloro e obromo. 0 reagente de halogenação é usado na quantidade de1,0 a 1,5 equivalente, com base no composto (lb-12) . Atemperatura da reação é a partir da temperatura ambiente até50°C, e o tempo de reação é de 5 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 1-2-8]
Método para a manufatura do composto (lb-6) :
<formula>formula see original document page 53</formula>
(onde R2 e R7 são definidos como acima.)
0 composto (lb-14) pode ser manufaturado de acordocom os métodos descritos no [Método de Manufatura 1-2-4]dado acima.
[Etapa 1-12]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-15) éobtido por redução do composto (lb-14). 0 composto (lb-15)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-4].
[Etapa 1-13]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-16) éobtido por oxidação do composto (lb-15). 0 composto (lb-16)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-5].
[Etapa 1-14]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lb-17) éobtido por reação do composto (lb-16) com o tribrometo deboro. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes dehidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto demetileno; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes mistos dos prece-dentes, ou similares. 0 tribrometo de boro pode ser usado naquantidade de 1 a 5 equivalentes, com base no composto (Ib-16), preferivelmente 3 equivalentes. A temperatura da reaçãoé de -20°C até a temperatura ambiente, e preferivelmente 0°C.O tempo de reação são 10 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 1-3-1]
Método 1 para a manufatura do composto (Ic):<formula>formula see original document page 55</formula>
(onde o anel A, R3, Z e Hal são definidos comoacima, R13 e R13' representam grupos alquila de 0i_6 ou -(CH2) n— reticulado, η é 2 ou 3, e R14 representa um átomo dehidrogênio, um átomo de sódio, um átomo de potássio e umátomo de litio.)
Cada composto no esquema de reação acima, que sãoprodutos comercialmente disponíveis, pode ser usado comoestá, ou cada composto pode também ser manufaturado a partirde produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosbastante conhecidos. Além disso, cada composto pode sermanufaturado pelos métodos descritos nos exemplos de manufa-tura, nos exemplos, e pelos métodos descritos no [Método deManufatura 1-3-1] até o [Método de Manufatura 1-3-23] .
[Etapa 1-15]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-6) éobtido por reação de um reagente de formilação com umcomposto organometálico, obtido por substituição do átomo dehalogênio no composto (Ic-I) por um átomo de metal. Nãoexiste nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplospreferíveis dos solventes usados nesta reação incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrof urano e o éterdietílico. Os exemplos do composto organometálico incluem oscompostos de organolítio obtidos usando uma base, tal como on-butil lítio, o s-butil lítio, o t-butil lítio e a litiodiisopropilamida, ou os reagentes de Grignard obtidos usandouma base, tal como o magnésio metal, o brometo de etilmagnésio e o cloreto de isopropil magnésio. Uma quantidadecatalítica de iodo, dibromoetano e similar pode seradicionada quando preparando os reagentes de Grignard usandoo magnésio metal. A temperatura para a preparação do compostode organolítio é de -78°C até a temperatura ambiente,preferivelmente de -78°C até -40°C, a base é usada naquantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base no composto (Ιο-1), e o tempo de reação é de 30 minutos até 2 4 horas. Atemperatura para a preparação dos reagentes de Grignardusando o magnésio metal é a partir da temperatura ambienteaté a temperatura de refluxo do solvente, o magnésio metal éusado na quantidade de 1 a 2 equivalentes, com base nocomposto (Ic-I) , e o tempo de reação é de 30 minutos até 24horas. A temperatura para preparar os reagentes de Grignardusando o brometo de etil magnésio ou o cloreto de isopropilmagnésio é de -60°C até a temperatura de refluxo, o brometode etil magnésio ou o brometo de isopropil magnésio é usadona quantidade de 1 a 1,6 equivalente, com base no composto(1c-1) , e o tempo de reação é de 5 minutos a 12 horas. Osexemplos dos agentes de formilação incluem a dimetil-formamida, a N-formilpiperidina, a N-formilmorfolina, a N-metilformanilida e similares. 0 reagente de formilação podeser usado na quantidade de 1 a 20 equivalentes, preferivel-mente 1 a 2 equivalentes, com base no composto organome-tálico. A temperatura para a reação do composto organome-tálico e o reagente de formilação é de -78°C até atemperatura ambiente, no caso dos compostos de organolitio,com um tempo de reação sendo de 5 minutos até 6 horas,enquanto que no caso dos reagentes de Grignard, a tempe-ratura de reação é de -78°C até a temperatura de refluxo dosolvente, com um tempo de reação sendo de 5 minutos até 24horas.
[Etapa 1-16]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-6) éobtido por reação de um ácido com o acetal do composto (lc-2), de modo a desproteger o acetal. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeusado nesta reação incluem os solventes de éteres, tais comoo tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; o sulfóxido de dimetila e a água, ossolventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos doácido nesta reação incluem os ácidos inorgânicos, tais comoo ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, e o ácido bromídrico;os ácidos orgânicos, tais como o ácido cítrico, o ácidotrifluoracético, o ácido p-toluenossulfônico e similares. Oácido pode ser usado na quantidade de a partir de umaquantidade catalítica até uma quantidade em excesso com baseno composto (lc-2). A temperatura da reação é de 0°C até atemperatura de refluxo do solvente, e o tempo de reação é deminutos até 24 horas.
[Etapa 1-17]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-6) éobtido por oxidação do composto (lc-3) . O composto (lc-6)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-5].
[Etapa 1-18]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-6) éobtido por redução do composto (lc-4). O composto (lc-6)pode ser obtido por meio da reação de redução usando umagente redutor, tal como o hidreto de diisobutilaluminio, ohidredo de sódio trietoxialumínio, o hidreto de litiotrietoxialumínio e similares. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado, porém, no caso de umareação de redução usando um agente redutor, podem ser usadosos hidrocarbonetos, tais como o tolueno, e os éteres, taiscomo o tetraidrofurano. O agente redutor é usado na quanti-dade de 1 a 2 equivalentes, com base no composto (lc-4). Atemperatura de reação é de -780C até a temperatura ambiente,e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-19]Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-5) éobtido por redução do composto (lc-4) . 0 composto (lc-5)pode ser obtido pela reação de redução usando um agenteredutor, tal como o hidreto de litio alumínio ou o hidretode diisobutilalumínio, ou por hidrogenação catalítica usandoum níquel Raney, paládio-carbono ou outro catalisador, emuma atmosfera de hidrogênio. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado, porém, no caso de umareação de redução usando um agente redutor, podem ser usados,preferivelmente, os éteres, tais como o tetraidrofurano e oéter dietílico, ou os hidrocarbonetos, tais como o tolueno,enquanto que no caso da hidrogenação catalítica, podem serusados, preferivelmente, os álcoois, tais como o metanol, oetanol, o propanol e similares. O agente redutor é usado naquantidade de 1 a 10 equivalentes, com base no composto (lc-4). Não há nenhuma limitação particular sobre a temperatura,da reação, porém, no caso da reação de redução usando umagente redutor, a temperatura da reação é de -780C até umatemperatura de refluxo do solvente usado, enquanto que nocaso da hidrogenação catalítica, a temperatura da reação é apartir da temperatura ambiente até uma temperatura derefluxo do solvente usado. O tempo de reação é de 10 minutosaté 24 horas. A pressão atmosférica, no caso da hidrogenaçãocatalítica, é de 101, 325 a 405, 3 kPa (1 a 4 atm) . Umaquantidade de catalisador a partir de uma quantidadecatalítica até um excesso pode ser usada na hidrogenaçãocatalítica.
[Etapa 1-20]Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-3) éobtido por conversão dos grupos amino do composto (lc-5) nosgrupos acetóxi, por reação com o nitrito de sódio e o ácidoacético, seguida por hidrólise usando uma base.
Reação de acetoxilação: O exemplo preferível do
solvente usado nesta reação inclui um solvente misto deácido acético e água. Mais preferivelmente, a razão de ácidoacético para água é de 1:5 a 5:1. O nitrito de sódio é usadona quantidade de 1 a 20 equivalentes, com base no composto (lc-5) . A temperatura de reação é de 0°C até a temperaturaambiente, e o tempo de reação é de 1 hora até 12 horas.
Reação de hidrólise: Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solvente nesta reaçãoincluem os solventes de álcoois, tais como o metanol e oetanol; os solventes de éteres, tais como o tetraidrofurano;os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; e a água, o sulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos dabase incluem o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio,o carbonato de potássio e similares. A temperatura da reaçãoé de 0°C até 60°C, pref erivelmente de 20°C até 40°C, e otempo de reação é de 30 minutos até 12 horas. O composto (lc-3) pode também ser obtido a partirdo composto (lc-5) pelo método descrito como MétodoAlternativo (1) abaixo.
Método Alternativo (1):Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c-3) éobtido por aquecimento do composto (1c-5), na presença deuma base forte. O exemplo preferível do solvente nesta etapainclui o dietileno glicol, e o exemplo preferível da baseinclui o hidróxido de potássio. O hidróxido de potássio éusado na quantidade de 5 a 30 equivalentes, com base nocomposto (1c-5) , a temperatura da reação é de 150°C até230°C, e o tempo de reação é de 1 hora até 12 horas. Obser-var que, durante a reação, um gás inativo é preferivelmentesubstituído dentro do recipiente da reação.
[Etapa 1-21]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c-7) éobtido por reação do composto (1c-6) com o nitrometano, napresença de uma base. Não existe nenhuma limitação particu-lar sobre o solvente usado nesta reação, desde que eledissolva os materiais de partida até certa proporção, semimpedir a reação. Os exemplos dos solventes usados nestareação incluem os solventes de álcoois, tais como o metanole o etanol; os solventes de éteres, tais como o tetraidro-furano e o éter dietílico; e similares. Os exemplos da basenesta reação incluem o metóxido de sódio, o etóxido de sódio,o n-butil lítio, a lítio diisopropilamida, o hidróxido desódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de potássio, ot-butóxido de potássio ou similar. O nitrometano pode serusado na quantidade de 1 a 20 equivalentes, com base nocomposto (1c-6) . A base é usada na quantidade de 1 a 2equivalentes, com base no composto (1c-6) . A temperatura dareação é de -78°C até a temperatura de refluxo, e o tempo dereação é de 5 minutos até 48 horas.
[Etapa 1-22]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-8) éobtido por esterificação dos grupos hidroxila do composto(1c-7), na presença de uma base, seguida por eliminação insitu. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos dos solventes usados nesta reaçãoincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofuranoe o éter dietílico; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e o cloreto demetileno, o sulfóxido de dimetila, os solventes mistos dosprecedentes e similares. Os exemplos da base nesta reaçãoincluem a trietilamina, a N,N-diisopropiletilamina esimilares. Os exemplos dos agentes de esterificação incluemo anidrido acético, o cloreto de metanossulfonila, o cloretode p-toluenossulfonila e similares. A base é usada naquantidade de 1,0 a 4,0 equivalentes, com base no composto(1c-7) . 0 agente de esterif icação é usado na quantidade de1,0 a 2,0 equivalentes, com base no composto (lc-7) . Atemperatura da reação é a partir da temperatura ambiente atéa temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 30minutos até 24 horas.
O composto (lc-8) pode também ser obtido a partirdo composto (lc-7) pelo método descrito abaixo como Método
Alternativo (1).
Método Alternativo (1): O composto (lc-8) podeser obtido por desidratação do composto (lc-7) em umsolvente de ácido acético, na presença de um sal de ácidoacético. 0 ácido acético é usado como o solvente nestareação, porém um solvente misto de ácido acético e metanol,tetraidrofurano e similar pode também ser usado. Os exemplosdo sal de ácido acético incluem o acetato de amônio, o salde ácido etileno diamina diacético e similares. 0 sal deácido acético é usado na quantidade de 1 a 20 equivalentes,com base no composto (lc-7) . A temperatura da reação é apartir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 30 minutos até 72 horas.
[Etapa 1-23]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-8) éobtido por reação do composto (lc-6) com o nitrometano, napresença de uma base, e então desidratação por adição de umácido ao sistema de reação. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente usado nestareação incluem a água; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes mistos dosprecedentes e similares. Os exemplos da base usada nestareação incluem o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o n-butil litio, a litio diisopropilamida, o hidróxido de sódio,o hidróxido de potássio, o carbonato de potássio, o t-butóxido de potássio e similares. Os exemplos do ácido usadonesta reação incluem o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico,o ácido acético e similares. 0 nitrometano é usado naquantidade de 1 a 20 equivalentes, com base no composto (lc-6) . A base é usada na quantidade de 1 a 2 equivalentes, combase no composto (lc-6). O ácido pode ser adicionado em umaquantidade em excesso. A temperatura da reação para a reaçãocom o nitrometano é de -78 0C até a temperatura de refluxo,com um tempo de reação sendo de 5 minutos até 48 horas. Atemperatura da reação para a reação de desidratação é apartir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo,com um tempo de reação sendo de 5 minutos até 4 8 horas.
O composto (lc-8) pode também ser obtido a partirdo composto (lc-6) pelo método dado abaixo como MétodoAlternativo (1).
Método Alternativo (1) : O composto (lc-8) podeser obtido por reação do composto (lc-6) com o nitrometano,na presença de um sal de ácido acético. O ácido acético éusado como o solvente nesta reação, porém um solvente mistode ácido acético e metanol, tetraidrofurano e similar podetambém ser usado. Os exemplos do sal de ácido acético usadonesta reação incluem o acetato de amônio, o sal de ácidoetilenodiamina diacético e similares. O nitrometano é usadona quantidade de 1 a 10 equivalentes, com base no composto(lc-6). O sal de ácido acético é usado na quantidade de 1 a20 equivalentes, com base no composto (lc-6). A temperaturada reação é a partir da temperatura ambiente até atemperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 30 minutosaté 72 horas.
[Etapa 1-24]Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-9) éobtido por redução do composto (lc-8) . Para obter bonsresultados, úm ácido, tal como o ácido acético ou o ácidoclorídrico, pode ser adicionado. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos dos solventesusados nesta reação incluem os solventes de álcoois, taiscomo o metanol e o etanol; os solventes de éteres, tais comoo tetraidrofurano; e o sulfóxido de dimetila e similares. Osexemplos do agente redutor usado nesta reação incluem oboroidreto de sódio, o boroidreto de litio e similares. 0agente redutor é usado na quantidade de 0,5 a 3 equivalentes,com base no composto (lc-8). A temperatura de reação é de -20°C até 80°C, e o tempo de reação é de 10 minutos até 12horas. No caso de adicionar o ácido, o ácido pode seradicionado na quantidade de 1 equivalente para a quantidadede solvente, com base no agente redutor.
[Etapa 1-25]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c) éobtido por anionização da porção de nitroetila no composto(lc-9), usando uma base, seguida por adição do cloreto detitânio (IV).
Reação de anionização do composto (lc-9): Nãoexiste nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes usados nesta reação incluem os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano; e similares. Osexemplos da base usada nesta reação incluem o metóxido delitio, o metóxido de sódio, o t-butóxido de potássio, o n-butil litio e similares. A base é usada na quantidade de 1 a2 equivalentes, com base no composto (lc-9) . A temperaturada reação é de -78°C até a temperatura ambiente, e o tempode reação é de 5 minutos até 1 hora.
Reação com o cloreto de titânio (IV) : Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes usados nesta reação incluem os solventes de éteres,tais como o tetraidrofurano; e o cloreto de metileno, o 1,2-dicloroetano, os solventes mistos dos precedentes esimilares. 0 cloreto de titânio (IV) é usado na quantidadede 1 a 3 equivalentes, com base no composto (lc-9) . Atemperatura da reação é de -IO0C até a temperatura ambiente,e o tempo de reação é de 10 minutos até 12 horas.
[Etapa 1-26]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (Ic) éobtido por reação do composto (lc-8) com o cloreto detitânio (IV), na presença do trietilsilano. Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes usados nesta reação incluem os solventes de éteres,tais como o tetraidrofurano; e o cloreto de metileno, o 1,2-dicloroetano, os solventes mistos dos precedentes esimilares. 0 trietilsilano é usado na quantidade de 1 a 3equivalentes, com base no composto (lc-8) . 0 cloreto detitânio (IV) é usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes,com base no composto (lc-8) . A temperatura da reação é de-20°C até a temperatura ambiente, e o tempo de reação é deminutos até 12 horas.
[Método de Manufatura 1-3-2]Método 2 para a manufatura do composto (1c)
<formula>formula see original document page 67</formula>
(onde R3 é definido como acima; na fórmula, R15representa um grupo alquila de Ci-6 que pode ser substituídocom um halogênio ou similar; L representa um grupo departida, tal como um átomo de halogênio, um grupo p-toluenossulfonila e um grupo trifluormetanossulfonila .)
0 composto (lc-10), o composto (lc-10-1) e ocomposto (lc-10-2), que são produtos comercialmentedisponíveis, podem ser usados como estão ou eles podemtambém ser manufaturados a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos conhecidos.[Etapa 1-27]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-11) éobtido por reação do composto (lc-10) com um composto deorganofósforo, um reagente azo e o composto (lc-10-1) . Nãohá nenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dossolventes usados nesta reação incluem os solventes de éteres,tais como o tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventesde hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e otolueno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; o acetato deetila; a acetonitrila; o cloreto de metileno; os solventesmistos dos precedentes e similares. Os exemplos do compostode organofósforo incluem a trifenil fosfina, a tri-n-butilfosfina e similar. Os exemplos do composto azo incluem osderivados de éster, tais como o azodicarboxilato de dietilae o azodicarboxilato de diisopropila, e os derivados deamida, tais como a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Ocomposto (lc-10-1) é usado na quantidade de 1 a 1,5equivalente, com base no composto (lc-10) . O composto deorganofósforo é usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes,com base no composto (lc-10) . O reagente azo é usado naquantidade de 1 a 3 equivalentes, com base no composto (1c-10) . A temperatura da reação é de 0°C até a temperatura derefluxo, e o tempo de reação é de 5 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-28]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-11) éobtido por reação do composto (lc-10) com o composto (lc-10-2), na presença de uma base. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos dos solventes usados nestareação incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano, o éter dietilico ou similar; os solventesde hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, otolueno ou similar; os solventes de amidas, tais como a Ν,Ν-dimetilformamida, a N-metilpirrolidinona ou similar; ossolventes de álcoois, tais como o metanol, o etanol ousimilar; o sulfóxido de dimetila; os solventes mistos dosprecedentes e similares. Os exemplos da base incluem ohidreto de sódio, o t-butóxido de potássio, o etóxido desódio, o metóxido de sódio, a N,N-diisopropiletilamina, atrietilamina, o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio,o carbonato de potássio, o carbonato de sódio e similares. Abase é usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, com baseno composto (lc-10-2). O composto (lc-10-2) é usado naquantidade de 1 a 20 equivalentes, com base no composto (lc-10). A temperatura da reação é de 0°C até a temperatura derefluxo, e o tempo de reação é de 5 minutos até 6 horas.
[Etapa 1-29]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-12) éobtido por reação do composto (lc-11) com o peróxido. Osexemplos do peróxido usado nesta reação incluem o ácido m-cloroperbenzóico, o peróxido de hidrogênio, o dimetil-dioxirano, o peróxido de benzoila, o ácido peracético ousimilar. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes dehalogênio, tais como o clorofórmio e o cloreto de metileno;os solventes de álcoois, tais como o metanol e o etanol; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes de hidrocarbonetos aromá-ticos, tais como o benzeno e o tolueno, o éter dietílico; aacetona; a acetonitrila; o ácido acético; a água ou similar.0 peróxido é usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (lc-11). A temperatura da reação é de -40°Caté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 1minuto até 48 horas.
[Etapa 1-30]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-13) éobtido por reação do composto (lc-12) com um anidrido ácido.Os exemplos do anidrido ácido usado nesta reação incluem oanidrido acético, o anidrido de ácido trifluoracético, ousimilar. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes dehalogênio, tais como o clorofórmio e o cloreto de metileno;os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como obenzeno e o tolueno; o ácido acético, o ácido trifluora-cético ou similar. 0 anidrido ácido pode também ser usadocomo o solvente. 0 anidrido ácido é usado na quantidade de 1equivalente até um excesso, com base no composto (lc-12). Atemperatura da reação é de 0°C até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-31]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-14) éobtido por hidrólise do composto (lc-13). O composto (lc-14)pode ser obtido por hidrólise do composto (lc-13), porexemplo, na presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico,ou, por exemplo, na presença de um álcali, tal como ohidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o metóxido desódio, o carbonato de potássio ou o carbonato de sódio. Nãohá nenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes de álcoois, taiscomo o metanol e o etanol; os solventes de halogênio, taiscomo o cloreto de metileno e o clorofórmio; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; o sulfóxido de dimetila, a acetoni-trila, a água, os solventes mistos dos precedentes ousimilares. 0 ácido ou a base é usada na quantidade de 1equivalente até um excesso, com base no composto (lc-13) . Atemperatura da reação é de 0°C até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-32]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-15) éobtido por conversão do grupo hidroxila do composto (lc-14)em um grupo de partida.
Quando L for um grupo metanossulfonilóxi, grupo p-toluenossulfonilóxi ou outro éster de ácido sulfúrico; ocomposto (lc-15) pode ser obtido por reação do composto (lc-14) com o cloreto de sulfonila, sob condições básicas. Nãohá nenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetosaromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; os solventes deamidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirro-lidinona; e o sulfóxido de dimetila, o cloreto de metileno,os solventes mistos dos precedentes ou similares. Osexemplos do cloreto de sulfonila incluem o cloreto demetanossulfonila, o cloreto de p-toluenossulfonila e simi-lares. A base é usada na quantidade de 1 a 3 equivalentes,com base no composto (lc-14). O cloreto de sulfonila é usadona quantidade de 1 a 2 equivalentes, com base no composto(lc-14) . A temperatura da reação é de O0C até a temperaturaambiente, e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
Quando L for um átomo de cloro ou um átomo debromo, o composto (lc-15) pode ser obtido por halogenação docomposto (lc-14) com o tetraclorometano ou o tetrabromo-metano, na presença de trifenilfosfina. Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofurano;os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; e o cloreto de metileno, os solventes mistos dos precedentes ou similares. O tetraclorometano ou otetrabromometano pode também ser usado como o solvente. Atrifenilfosfina é usada na quantidade de 1 a 2 equivalentes,com base no composto (lc-14). O tetraclorometano ou otetrabromometano é usado na quantidade de 1 equivalente para a quantidade de solvente, com base no composto (lc-14) . Atemperatura da reação é de 0ºC até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 10 minutos a 12 horas.
O composto (lc-15) pode também ser obtido a partirdo composto (lc-14), de acordo com os métodos descritos abaixo como Métodos Alternativos (1), (2) e (3).
Método Alternativo (1):O composto (lc-14) pode ser convertido no composto(lc-15) sob condições ácidas. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como o éter dietílico; a água, oacetato de etila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Nesta reação, um agente de transferência de fases, tal como o brometo de tetrabutilamônio, pode ser usado naquantidade de 0,01 a 2 equivalentes, com base no composto(lc-14). Os exemplos do ácido incluem o ácido clorídrico, oácido bromídrico e similar. O ácido sulfúrico pode tambémser adicionado para obter bons resultados. A temperatura dareação é de O0C até a temperatura ambiente, e o tempo dereação é de 10 minutos até 12 horas.
Método Alternativo (2) : O composto (lc-15) podeser obtido por reação do composto (lc-14) com o cloreto detionila. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;e a acetonitrila, o clorofórmio, o cloreto de metileno esimilar, e o cloreto de tionila pode também ser usado como osolvente. A piridina pode também ser adicionada à reação emuma quantidade catalitica, para aperfeiçoar o rendimento. Ocloreto de tionila é usado na quantidade de 1 equivalentepara a quantidade de solvente, com base no composto (lc-14).A temperatura da reação é de 0°C até a temperatura derefluxo, e o tempo de reação é de 10 minutos até 12 horas.
Método Alternativo (3) : O composto (lc-15) podeser obtido por reação do composto (lc-14) com o halogenetode fósforo. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o éter dietílico; a N,N-dimetilformamida,a acetonitrila, o clorofórmio e similares. Os exemplos dohalogeneto de fósforo incluem o oxicloreto de fósforo, otricloreto de fósforo, o tribrometo de fósforo e similares.O halogeneto de fósforo é usado na quantidade de 0,33 até 3equivalentes, com base no composto (lc-14). A temperatura dareação é de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo dereação é de 10 minutos até 12 horas.
[Etapa 1-33]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-16) éobtido por conversão do grupo de partida do composto (lc-15)em um grupo ciano. Para obter bons resultados, um salinorgânico, tal como o iodeto de sódio ou similar, podetambém ser adicionado na quantidade de 1 a 2 equivalentes,com base no composto (lc-15). Os exemplos do agente decianização usado nesta reação incluem o cianeto de sódio, ocianeto de potássio, o cianeto de litio ou similar. Não hánenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes de amidas, taiscomo a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; osulfóxido de dimetila; a acetonitrila; a acetona; a água; ossolventes mistos dos precedentes ou similares. O agente decianização é usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (lc-15). A temperatura da reação é a partirda temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e otempo de reação é de 30 minutos até 48 horas.
[Etapa 1-34]
Esta etapa é a etapa onde o composto (lc-17) éobtido por reação do composto (lc-16) com o cloreto dehidroxilamônio. Os exemplos da base usada nesta reaçãoincluem a piridina, o acetato de sódio, o acetato depotássio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de sódio, ohidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou similar. Nãohá nenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os hidrocarbonetos halogenados, tais como odiclorometano e o clorofórmio; os sulfóxidos, tais como osulfóxido de dimetila; os éteres, tais como o tetraidro-furano e a 1,4-dioxana; os álcoois, tais como o metanol e oetanol; as amidas, tais como a N-metilpirrolidinona, a N,N-dimetilformamida e a N,N-dimetilacetamida; a piridina; aágua, os solventes mistos dos precedentes, ou similares. Ocloreto de hidroxilamônio é usado na quantidade de 1 a 5equivalentes, com base no composto (lc-16) . A base é usadana quantidade de 1 equivalente até um excesso, com base nocomposto (lc-16) . A temperatura da reação é de 0ºC até atemperatura do refluxo, e o tempo de reação é de 10 minutosaté 48 horas.
[Etapa 1-35]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-18) éobtido por reação do composto (lc-17) com o nitrito de sódioe uma fonte de cloro. Os exemplos da fonte de cloro usadanesta reação incluem o ácido clorídrico, o cloreto de cobreou similar. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de. partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; o sulfóxido de dimetila; a acetonitrila;a acetona; a solução aquosa de ácido clorídrico; a água; ossolventes mistos dos precedentes, ou similares. 0 nitrito desódio pode ser usado na quantidade de 1 a 10 equivalentes,com base no composto (lc-17) . A fonte de cloro pode serusada na quantidade de 1 equivalente até um excesso, combase no composto (lc-17). A temperatura da reação é de -40°Caté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 1minuto até 24 horas.
[Método de Manufatura 1-3-3]
Método 1 para a manufatura do composto (Ic-I):
<formula>formula see original document page 77</formula>
(onde R3 e L são definidos como acima.)0 composto (lc-19), o composto (1c-20), o composto(lc-19-1) e o composto (1c-20-1), que são produtoscomercialmente disponíveis, podem ser usados como estão, ou20 eles podem ser obtidos a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos bastante conhecidos.[Etapa 1-36]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-21) éobtido por reação do composto (lc-19) com o composto (lc-19-1) , na presença de uma base. 0 composto (lc-21) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 1-28].
[Etapa 1-37]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-21) éobtido por reação do composto (lc-20) com um composto deorganofósforo, um reagente azo e o composto (lc-19-1). 0composto (lc-21) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 1-27] .
[Etapa 1-38]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-21) éobtido por reação do composto (lc-20) com o composto (lc-20-1), na presença de uma base. Uma quantidade catalitica deiodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de tetrabuti-lamônio pode ser adicionada, para obter bons resultados, eum catalisador de cobre pode também ser adicionado paraobter bons resultados. Não há nenhuma limitação particularsobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolvaos materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano e o éter dietílico; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzenoe o tolueno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; e o sulfóxido de78
dimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares.Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, o t-butóxidode potássio, o etóxido de sódio, o metóxido de sódio, a N,N-diisopropiletilamina, a trietilamina, o hidróxido depotássio, o hidróxido de sódio, o carbonato de potássio, ocarbonato de sódio e similares. Os exemplos dos catali-sadores de cobre incluem o cobre, o iodeto de cobre (I), obrometo de cobre (I), o cloreto de cobre (I) e similares. 0composto (lc-20-1) é usado na quantidade de 1 a 5 equi-valentes, com base no composto (lc-20) . A base é usada naquantidade de 1 a 5 equivalentes, com base no composto (lc-20) . 0 catalisador de cobre pode ser usado na quantidade de0,01 a 0,3 equivalente, com base no composto (lb-20) . Atemperatura da reação é de O0C até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 5 minutos até 48 horas.
[Método de Manufatura 1-3-4]Método 2 para a manufatura do composto (Ic-I) :
<formula>formula see original document page 79</formula>
(onde R3 é definido como acima.)
0 composto (lc-22) e o composto (lc-10-1) podemser produtos comercialmente disponíveis ou podem também sermanufaturados a partir de produtos comercialmente disponí-veis, pelos métodos bastante conhecidos.
[Etapa 1-39]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-23) éobtido por reação do composto (lc-22) com o composto (lc-10-1), na presença de uma base. Um catalisador de cobre podetambém ser adicionado nesta reação. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos dos solventes usados nestareação incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes de hidro-carbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a Ν-metilpirrolidinona; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; e o sulfóxido de dimetila, os solventesmistos dos precedentes e similares. Os exemplos da baseincluem o hidreto de sódio, o t-butóxido de potássio, oetóxido de sódio, o metóxido de sódio, o hidróxido depotássio, o hidróxido de sódio e similares. Os exemplos docatalisador de cobre incluem o cobre, o iodeto de cobre (I) ,o brometo de cobre (I), o cloreto de cobre (I) e similares.A base é usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, com baseno composto (1c-10-1) . 0 composto (1c-10-1) é usado naquantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes, com base no composto(1c-22) . 0 catalisador de cobre pode ser usado na quantidadede 0,01 a 1 equivalente, com base no composto (1c-10-1) . Atemperatura da reação é a partir da temperatura ambiente atéa temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10minutos até 48 horas.
[Método de Manufatura 1-3-5]
Método 3 para a manufatura dos compostos (1c-1),(1c-2) e (1c-6)<formula>formula see original document page 81</formula>
(onde Hal, L, R3, R13 e R13' são definidos comoacima; além disso, R16 e R17 representam um grupo halogênio,um grupo alquila de C1-6 e um grupo alcóxi de C1-6; Hal1representa um átomo de cloro e um átomo de bromo; M1representa um átomo de magnésio e um átomo de zinco.)
0 composto (lc-24), o composto (lc-25), o composto(lc-19-1), o composto (lc-20-1), o composto (lc-24-1) e ocomposto (lc-26-1), que são produtos comercialmente disponí-veis, podem ser usados como estão, ou eles podem sermanufaturados a partir de produtos comercialmente dispo-níveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-40]
Esta é uma etapa onde o composto (lc-25) é obtidopor conversão do composto (lc-24) em um composto organo-metálico, por substituição de um átomo de halogênio docomposto (1c-24) por um átomo de metal, e então aplicação deum reagente de formilação. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta etapa, desde que eledissolva os materiais de partida até certa proporção, semimpedir a reação, porém o éter dietilico é desejável. Osexemplos dos compostos organometálicos incluem os compostosde organolitio obtidos por aplicação de uma base, tais comoo n-butil litio, o s-butil litio, o t-butil litio ou similar.A temperatura na qual o composto de organolitio é para serpreparado é de -IOO0C até a temperatura ambiente, e preferi-velmente de -78°C até -40°C. A base pode ser usada naquantidade de 1 a 1,2 equivalente, com base no composto (lc-24), e o tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas. Osexemplos do reagente de formilação incluem a N,N-dimetil-formamida, a N-formilpiperidina, a N-formilmorfolina, a N-metilformanilida ou similar. 0 reagente de formilação podeser usado na quantidade de 1 a 20 equivalentes, com base nocomposto (lc-24), e preferivelmente 1 a 2 equivalentes. Atemperatura para a reação do composto organometálico e oreagente de formilação é de -780C até a temperatura ambiente,e o tempo de reação é de 5 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-41]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-26) éobtido por proteção do grupo formila do composto (lc-25) comum acetal, na presença de um álcool e um catalisador deácido. Os exemplos preferíveis do álcool usado nesta reaçãoincluem o metanol, o etanol, o etileno glicol, o propilenoglicol ou similar. Os exemplos do catalisador de ácidoincluem o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido p-toluenossulfônico, o ácido acético, o cloreto de amônio ousimilar. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta etapa, desde que ele dissolva os materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deálcoois, tais como o metanol, o etanol e o etileno glicol;os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como obenzeno e o tolueno; os solventes de hidrocarbonetos haloge- nados, tais como o diclorometano e o clorofórmio, ousimilares. O álcool é usado na quantidade de 1 equivalentepara a quantidade de solvente, com base no composto (lc-25) .O catalisador de ácido é usado na quantidade de 0,05equivalente até um excesso, com base no composto (lc-25). A temperatura da reação é a partir da temperatura ambiente atéa temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10minutos até 24 horas.
[Etapa 1-42]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-27) é obtido por conversão do composto (lc-26) em um compostoorganometálico, por substituição de um átomo de halogênio docomposto (lc-26) por um átomo de metal, e então aplicação deum reagente de formilação. O composto (lc-27) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-15].
[Etapa 1-43]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-28) éobtido por redução do composto (lc-27). Os exemplos doagente redutor usado nesta reação incluem o boroidreto desódio, o boroidreto de litio, o alumínio hidreto de litio,ou similar. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; os solventes deéteres, tais como o éter dietílico e o tetraidrofurano; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzenoe o tolueno; os solventes de hidrocarbonetos halogenados,tais como o diclorometano e o clorofórmio; a água, ossolventes mistos dos precedentes, ou similares. De preferên-cia, os solventes de álcoois são desejáveis quando usando umagente redutor tal como o alumínio hidreto de litio. 0agente redutor é usado na quantidade de 0,25 a 4 equiva-lentes, com base no composto (lc-27) . A temperatura dareação é de O0C até a temperatura de refluxo, e o tempo dereação é de 5 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-44]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-29) éobtido por reação do composto (lc-28) e o composto (lc-20-1),na presença de uma base. O composto (lc-29) pode ser obtidode acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-38] .
[Etapa 1-45]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-30) éobtido por reação do composto (lc-24) e o composto (lc-24-1),na presença de uma base. 0 composto (lc-30) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 1-39].
[Etapa 1-46]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-31) éobtido por reação do composto (lc-24) e o composto (lc-19-1),na presença de uma base. O composto (lc-31) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 1-39].
[Etapa 1-47]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-32) éobtido por conversão do composto (lc-31) em um compostoorganometálico, por substituição de um átomo de halogênio docomposto (lc-31) por um átomo de metal, e então reação comum agente de formilação. O composto (lc-32) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 1-15] .
[Etapa 1-48]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-32) éobtido por reação do composto (lc-25) e o composto (lc-19-1),na presença de uma base. O composto (lc-32) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 1-39].
[Etapa 1-49]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-33) éobtido por reação do composto (lc-26) e o composto (lc-26-1),na presença de um catalisador de níquel. Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos preferíveis dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano, a dioxana e o éter dietilico. Os exemplosdo catalisador de níquel incluem o cloreto de 1,3-bis(difenilfosfino)propano níquel (II), o cloreto debis(trifenilfosfina) níquel (II), o cloreto de 1,2-bis(difenilfosfino)etano níquel (II), o cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno níquel (II) ou similar. 0composto (lc-26-1) é usado na quantidade de 1 a 2equivalentes, com base no composto (lc-26), e o catalisadorde níquel é usado na quantidade de 0,02 a 0,2 equivalente,com base no composto (lc-2 6). A temperatura da reação é de -10°C até 80°C, e o tempo de reação é de 30 minutos até 12horas.
Além disso, quando M1 for um átomo de zinco, ocomposto (lc-26-1) pode ser preparado in situ e usado nareação, conforme descrito abaixo. A reação na [Etapa 1-49]pode ser realizada por síntese do composto (lc-26-1) in situ,usando o halogeneto de benzila e o zinco ativado. Neste caso,o zinco ativado é usado na quantidade de 1 a 1,3 equivalente,com base no halogeneto de benzila. A temperatura da reaçãopara obter o composto (lc-26-1) é de -IO0C até a temperaturaambiente, preferivelmente de -5°C até 10°C, e o tempo dereação é de 1 hora a 10 horas.
[Método de Manufatura 1-3-6]
Método 1 para a manufatura do composto (lc-2)<formula>formula see original document page 87</formula>
(onde R , R , R e R representam um halogenio,um grupo alquila de Ci_6e um grupo alcóxi de Ci_6.)
0 composto (lc-34), o composto (lc-34-1), ocomposto (lc-34-2), o composto (lc-34-3) e o composto (lc-34-4), que são produtos comercialmente disponíveis, podemser usados como estão, ou eles podem também ser manufa-turados a partir de produtos comercialmente disponíveis,pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-50]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-35) éobtido por conversão do composto (lc-34) em um compostoorganometálico, por substituição de um átomo de halogênio docomposto (lc-34) por um átomo de metal, e então reação com ocomposto (lc-34-1). Não há nenhuma limitação particularsobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolvaos materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrof urano e o éterdietílico. Os exemplos do composto organometálico incluem oscompostos de organolítio obtidos por aplicação de uma base,tais como o n-butil lítio, o s-butil lítio, o t-butil litio,a lítio diisopropil amida, ou similar. A temperatura na qualo composto de organolítio é para ser preparado é de -78°Caté a temperatura ambiente, preferivelmente de -78°C até -40°C. A base é usada na quantidade de 1 a 1,5 equivalente,com base no composto (lc-34). 0 tempo de reação é de 30minutos até 24 horas. O composto (lc-34-1) é usado naquantidade de 1 a 2 equivalentes, com base no composto (lc-34). A temperatura para reagir o composto de organolítio e ocomposto (lc-34-1) é de -78°C até a temperatura ambiente, eo tempo de reação é de 5 minutos até 12 horas.
[Etapa 1-51]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-35) éobtido por reação do composto (lc-34) e o composto (ic-34-2),na presença de uma base. Não há nenhuma limitação particularsobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolvaos materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano e o éter dietílico; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzenoe o tolueno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes, ou similares.Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, o t-butóxidode potássio, o etóxido de sódio, o metóxido de sódio, ohidróxido de potássio, o hidróxido de sódio ou similar. Abase é usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, com baseno composto (lc-34). 0 composto (lc-34-2) é usado naquantidade de 1 a 2 equivalentes, com base no composto (lc-34). A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 5 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-52]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c-36) éobtido por conversão do composto (1c-34) em um compostoorganometálico, por substituição de um átomo de halogênio docomposto (1c-34) por um átomo de metal, e então reação docomposto (1c-34-3). 0 composto (1c-36) pode ser manufaturadode acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-50]
[Etapa 1-53]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c-36) éobtido por reação do composto (1c-34) e o composto (1c-34-4),na presença de uma base. O composto (1c-36) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da
[Etapa 1-51].
[Método de Manufatura 1-3-7]Método 2 para a manufatura do composto (1c-2)
<formula>formula see original document page 89</formula>
(onde Hal é definido como acima; R22 e R23 repre-sentam um átomo de halogênio, um grupo alquila de C1-6 e umgrupo alcóxi de C1-6·)
O composto (1c-37) e o composto (1c-37-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-54]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-38) éobtido por conversão do composto (lc-37) em um compostoorganometálico, por substituição de um átomo de hidrogêniona posição 5 do composto (lc-37) por um átomo de metal, eentão reação com o composto (lc-37-1). Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos preferíveis dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico. Os exemplos do compostoorganometálico incluem os compostos de organolítio obtidospor aplicação de uma base, tais como o n-butil lítio, o s-butil lítio, o t-butil lítio, a lítio diisopropil amida, ousimilar. A temperatura na qual o composto de organolítio épara ser preparado é de -780C até a temperatura ambiente,preferivelmente de -78°C até -40°C. A base é usada naquantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base no composto (lc-37) . 0 tempo de reação é de 30 minutos até 24 horas. 0composto (lc-37-1) é usado na quantidade de 1 a 2equivalentes, com base no composto (lc-37) . A temperaturapara reagir o composto organometálico e o composto (lc-37-1)é de -78°C até a temperatura ambiente. 0 tempo de reação éde 5 minutos até 12 horas.
[Método de Manufatura 1-3-8]Método 1 para a manufatura do composto (lc-3)<formula>formula see original document page 91</formula>
(onde R3 e L são definidos como acima.)
O composto (lc-39) e o composto (lc-20-1) podemser produtos comercialmente disponíveis ou podem também sermanufaturados a partir dos produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos bastante conhecidos.
[Etapa 1-55]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-40) é1) . O composto (lc-20-1) é usado na quantidade de 0,2 a 1,010 equivalente, com base no composto (lc-39) . 0 composto (lc-40) pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-38] .
[Método de Manufatura 1-3-9]
Método 2 para a manufatura do composto (lc-3)
<formula>formula see original document page 91</formula>
(onde R3, R13, R13' e Hal são definidos como acima.)
0 composto (lc-41) e o composto (lc-41-1) podemser produtos comercialmente disponíveis ou podem também sermanufaturados a partir dos produtos comercialmente disponí-veis, pelos métodos bastante conhecidos.
[Etapa 1-56]
Esta etapa é uma etapa onde o átomo de halogêniono composto (lc-41) é substituído por um átomo de metal,para obter um composto organometálico, o qual é entãoreagido com o composto (lc-41-1) para obter o composto (lc-42) . Não há nenhuma limitação particular sobre o solventeusado nesta reação, desde que ele dissolva os materiais departida até certa proporção, sem impedir a reação. Qsexemplos dos solventes usados nesta reação incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrof urano e o éterdietílico;. os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes mistos dosprecedentes, e similares. Os exemplos do reagente paraconverter o composto (lc-41) em um composto organometálicoincluem o n-butil lítio, o s-butil lítio, o brometo de etilmagnésio, o cloreto de etil magnésio, o cloreto de isopropilmagnésio, o magnésio, o zinco e similares. O reagente paraconverter o composto (lc-41) em um composto organometálico éusado na quantidade de 1 a 3 equivalentes, com base nocomposto (lc-41). 0 composto (lc-41-1) é usado na quantidadede 1 a 2 equivalentes, com base no composto (lc-41) . Atemperatura da reação na reação para converter o composto(lc-41) em um composto organometálico é de -78°C até atemperatura de refluxo, com um tempo de reação sendo de 10minutos até 12 horas. A temperatura de reação na reação deadicionar o composto (lc-41-1) é de -78°C até a temperaturaambiente, com um tempo de reação sendo de 10 minutos até 6horas.
[Etapa 1-57]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-43) éobtido por desproteção do acetal do composto (lc-42). Ocomposto (lc-43) é manufaturado de acordo com os métodossimilares àqueles da [Etapa 1-16].
[Etapa 1-58]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-43) éobtido por reação do composto (ic-4i) com o composto (lc-41-1). Nesta etapa, o composto (lc-42) é obtido de acordo comos métodos similares àqueles da [Etapa 1-56], após o que umácido é adicionado no sistema de reação ou no estágio de15 preparação, para obter o composto (lc-43). Os exemplos dosácidos usados nesta reação incluem os ácidos inorgânicos,tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico e o ácidobromídrico; os ácidos orgânicos, tais como o ácido cítrico,o ácido trifluoracético e o ácido p-toluenossulfônico; osgéis de sílica ácidos e similares. O ácido pode ser usadonas quantidades a partir da quantidade catalítica até aquantidade de solvente, com base no composto (lc-41). Atemperatura da reação é de 0°C até a temperatura de refluxodo solvente, e o tempo de reação é de 5 minutos até 24 horas
[Etapa 1-59]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-4 4) éobtido por redução do composto (lc-43). Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos dos solventesusados nesta reação incluem os solventes de éteres, taiscomo o tetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;e similares. Os exemplos do agente redutor incluem o hidretode litio aluminio-cloreto de alumínio e similares. 0 hidretode litio alumínio é usado na quantidade de 2 a 6equivalentes, com base no composto (lc-43) . 0 cloreto dealumínio é usado na quantidade de 2 a 9 equivalentes, combase no composto (lc-43) . A temperatura de reação, é de U0Caté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10minutos até 48 horas.
[Método de Manufatura 1-3-10]
Método 3 para a manufatura do composto (lc-3)
<formula>formula see original document page 94</formula>
(onde Hal é definido como acima; R24 representa umátomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila de C1-6e um grupo alcóxi de C1_6, ou similar.)
O composto (lc-45) e o composto (lc-45-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão ou eles podem também ser manufaturados a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos conhe-cidos .
[Etapa 1-60]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-46) éobtido por reação do composto (1c-45) e o composto (1c-45-1)O composto (1c-46) pode ser obtido por reação do composto(1c-45) e o composto (1c-45-1), por exemplo, em um solvente,tal como o tetraidrofurano, a N,N-dimetilformamida ou osulfóxido de dimetila, por exemplo, na presença de uma base,tal como o t-butóxido de potássio. 0 composto (1c-45-1) éusado na quantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base nocomposto (1c-45) . A base é usada na quantidade de 1 a 1,5equivalente, com base no composto (1c-45). A temperatura dareação é a partir da temperatura ambiente até a temperaturade refluxo. O tempo de reação é de 30 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-61]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c-47) éobtido por redução do composto (1c-46). O composto (1c-47)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-4] .
[Método de Manufatura 1-3-11]
Método 4 para a manufatura do composto (1c-3)
<formula>formula see original document page 95</formula>
(onde R^3, R^7 e Hal são definidos como acima; alémdisso, R^25 representa um grupo alquila de C1-6.)
O composto (1c-48) e o composto (1c-41-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-62]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-4 9) éobtido por substituição de um átomo de halogênio do composto(lc-48) por um átomo de fósforo. Esta reação é efetuadamisturando-se o composto (lc-48) e o fosfito de trialquilaem um solvente ou na ausência do solvente, e aquecendo-se.Não há nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de hidrocarbonetos aromáticos,tais como o tolueno e o xileno, ou os solventes mistos dosprecedentes. 0 fosfito de trialquila é adicionado naquantidade de 1 a 1,2 equivalente, com base no composto (lc-48). A temperatura da reação é de IOO°C até 150°C, e otempo de reação é de 30 minutos até 2 horas.
[Etapa 1-63]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-50) éobtido por adição de uma base ao composto (lc-49) e entãoreação com o composto (lc-41-1). Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrof urano e a 1,4-dioxana; os solventes de amidas, tais como a NrN-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; ou os solventesmistos dos precedentes. Os exemplos da base incluem oshidreto de metais, tais como o hidreto de sódio e o hidretode potássio; os alcoolatos de metais, tais como o metóxidode sódio e o t-butóxido de potássio. 0 composto (lc-41-1) éadicionado nas quantidades de 1 a 2 equivalentes, com baseno composto (lc-49) . A temperatura da reação é a partir datemperatura ambiente até 80°C, e o tempo de reação é de 30minutos até 12 horas.
[Etapa 1-64]
Esta etapa é uma etapa onde uma ligação dupla docomposto (lc-50) é hidrogenada, resultando no composto (lc-51) . Esta etapa é uma reação pela qual a adição dohidrogênio é realizada com o composto (lc-50) em um solvente,sob uma atmosfera de hidrogênio, e usando um catalisador demetal. Não há nenhuma limitação particular sobre o solventeusado nesta reação, desde que ele dissolva os materiais departida até certa proporção, sem impedir a reação. Osexemplos do solvente incluem os solventes de éteres, taiscomo o tetraidrofurano e a 1,4-dioxana; os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; os solventes deésteres, tais como o acetato de etila, ou os solventesmistos dos precedentes. Os exemplos do catalisador de metalincluem o óxido de paládio (II), o hidróxido de paládio, oóxido de platina (IV), o níquel Raney ou similar. 0catalisador de metal é usado em uma quantidade catalíticaaté um excesso, com base no composto (lc-50). A temperaturada reação é a partir da temperatura ambiente até 80°C, otempo de reação é de 5 minutos até 24 horas. A pressão dareação é de 101, 325 kPa (1 atmosfera) até 405, 3 kPa (4atmosferas) .
(lc-52) é obtido por redução do grupo éster do composto (lc-51). Não há nenhuma limitação particular sobre o solventeusado nesta reação, desde que ele dissolva os materiais departida até certa proporção, sem impedir a reação. Osexemplos do solvente incluem os solventes de éteres, taiscomo o éter e o tetraidrofurano; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o tolueno e o xileno;ou os solventes mistos dos precedentes. Os exemplos doagente redutor incluem o boroidreto de sódio, o hidreto delitio alumínio, o hidreto de diisobutil alumínio, ou similar0 agente redutor é adicionado na quantidade de 0,5 a 2equivalentes do composto (lc-51). A temperatura da reação éde -20°C até a temperatura de refluxo do solvente, e o tempode reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-65]
Esta etapa é uma etapa onde o produto de álcool[Método de Manufatura 1-3-12]
Método 5 para a manufatura do composto (lc-3)
<formula>formula see original document page 98</formula>
(onde R26 e R27 representam um átomo de halogênio,
um grupo alquila de C1-6 e um grupo alcóxi de C1-6·)
0 composto (1c-53) e o composto (1c-53-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-66]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-54) éobtido por reação do composto (lc-53) e o composto (lc-53-1) .Não há nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de álcoois, tais como o etanole o metanol, ou similares. O composto (lc-53-1) é usado naquantidade de 1 a 2 equivalentes, com base no composto (lc-53) . A temperatura da reação é a temperatura de refluxo, e otempo de reação é de 30 minutos até 12 horas.
[Etapa 1-67]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-55) éobtido por redução do composto (lc-54). 0 composto (lc-55)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-4].
[Método de Manufatura 1-3-13]
Método 1 para a manufatura do composto (lc-4):
<formula>formula see original document page 99</formula><formula>formula see original document page 100</formula>
(onde R3 e Hal são definidos como acima.)
O composto (lc-56), o composto (lc-58), o composto(lc-60), o composto (lc-62), o composto (lc-64), o composto(lc-19-1), o composto (lc-41-1) e o composto (lc-56-1), quesão produtos comercialmente disponíveis, podem ser usadoscomo estão, ou eles podem também ser manufaturados a partirdos produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosbastante conhecidos.
[Etapa 1-68]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-58) éobtido por reação do composto (lc-56) com o composto (lc-19-1), na presença de uma base. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente usado nestareação incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; e o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares.Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, o t-butóxidode potássio, o etóxido de sódio, o metóxido de sódio, a N,N-diisopropiletilamina, a trietilamina, o hidróxido depotássio, o hidróxido de sódio, o carbonato de potássio, ocarbonato de sódio e similares. A base é usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, com base no composto (lc-19-1) . Ocomposto (lc-19-1) é usado na quantidade de 1 equivalenteaté a quantidade de solvente, com base no composto (lc-56) .A temperatura da reação é a partir da temperatura ambienteaté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 30minutos até 48 horas.
[Etapa 1-69]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-59) éobtido por reação do composto (lc-58) com o composto (lc-19-1) . O composto (lc-59) pode ser manufaturado de acordo comos métodos similares àqueles da [Etapa 1-37] .
[Etapa 1-70]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-59) éobtido por reação do composto (lc-60) com o composto (lc-19-1) . 0 composto (lc-59) pode ser manufaturado de acordo comos métodos similares àqueles da [Etapa 1-36] .
[Etapa 1-71]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-61) éobtido por reação do composto (lc-56) com o composto (lc-56-1), na presença de um catalisador de paládio. Um ligante defosfina pode também ser adicionado ao sistema de reação,para obter bons resultados. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente nesta reaçãoincluem os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e otetraidrofurano; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; o solvente de hidrocarbonetos aromáticos,tal como o tolueno e o xileno; os solventes de amidas, taiscomo a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e osulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos do catalisador de paládio incluem oacetato de paládio (II), o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), o diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), odiclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II), o bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), o paládio (0) pentadienona e similares. Osexemplos do ligante de fosfina incluem a trifenilfosfina, atri-o-tolilfosfina, a tri-t-butilfosfina, o difenilfos-finoferroceno, a 2-dicicloexilfosfinobifenila, a 2-di-t-butilfosfinobifenila, a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP) e similares. Os exemplos da base incluem ot-butóxido de sódio, o carbonato de césio, o carbonato depotássio, o fosfato de potássio e similares. 0 composto (lc-56-1) é usado na quantidade de 1 equivalente até um excesso,com base no composto (lc-56). 0 catalisador de paládio éusado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base nocomposto (lc-56). O ligante de fosfina é usado na quantidadede 0,01 a 1,2 equivalente, com base no composto (lc-56). Abase é usada na quantidade de 1 a 4 equivalentes, com baseno composto (lc-56). A temperatura de reação é a partir datemperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempode reação é de 30 minutos até 72 horas.
[Etapa 1-72]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-63) éobtido por uma aminação redutiva na qual o composto (lc-62)é reagido com o composto (lc-56-1). O ácido acético podetambém ser adicionado para promover a reação. Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente nesta reação incluem os solventes de éteres, taiscomo a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes deálcoois, tais como o metanol e o etanol; e o cloreto demetileno, os solventes mistos dos precedentes e similares.Os exemplos do agente redutor incluem o hidreto de litioalumínio, o boroidreto de sódio, o cianoboroidreto de sódio,o triacetoxiboroidreto de sódio, o 2-picolina-borano esimilares. O composto (lc-56-1) é usado na quantidade de 1 a2 equivalentes, com base no composto (lc-62). O agenteredutor é usado na quantidade de 0,5 a 2 equivalentes, combase no composto (lc-62) . A temperatura da reação é a partirda temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e otempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-73]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-65) éobtido por uma aminação redutiva na qual o composto (lc-64)é reagido com o composto (lc-41-1). O composto (lc-65) podeser manufaturado de acordo com os métodos similares àquelesda [Etapa 1-72].[Método de Manufatura 1-3-14]
Método 2 para a manufatura do composto (lc-4) :
<formula>formula see original document page 104</formula>
(onde R3 e Hal são definidos como acima.)O composto (lc-56) e o composto (lc-41-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou o composto (lc-56) e o composto (lc-41-1) tambémpodem ser manufaturados a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos bastante conhecidos.
[Etapa 1-74]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-66) éobtido por reação do composto (lc-56) com o composto (lc-41-1) . O composto (lc-66) pode ser manufaturado de acordo comos métodos similares àqueles da [Etapa 1-56] .
[Etapa 1-75]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-67) éobtido por redução do composto (lc-66) com o iodotrime-tilsilano. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano; e a acetonitrila, ocloreto de metileno e similares, preferivelmente o cloretode metileno e a acetonitrila. O iodotrimetilsilano é usadona quantidade de 2 a 10 equivalentes, com base no composto(lc-66) , a temperatura da reação é de 0°C até 60°C, e otempo de reação é de 5 minutos até 6 horas. O iodotrime-tilsilano usado na reação pode ser um produto comercialmentedisponível, ou pode ser preparado na hora do uso por reaçãodo iodeto de sódio e o clorotrimetilsilano, em acetonitrila,na temperatura ambiente.
[Método de Manufatura 1-3-15]
Método 3 para a manufatura do composto (lc-4):
<formula>formula see original document page 105</formula>
(onde R3 é definido como acima, e Q representa umátomo de enxofre e um átomo de oxigênio.)
0 composto (lc-68) e o composto (lc-41-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem também ser manufaturados a partir dosprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos bastanteconhecidos.
[Etapa 1-76]
Esta etapa é uma etapa onde um dos átomos debrometo no composto (lc-68) é anionizado usando um reagenteorganometálico, o qual é reagido com o composto (lc-41-1),então o outro átomo de brometo no composto (lc-68) éanionizado por adição de mais reagente organometálico, nomesmo recipiente, o qual é então reagido com um reagente decianização para obter o composto (lc-69). Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofuranoe o éter dietílico; os solventes de hidrocarbonetosaromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; os solventesmistos dos precedentes e similares. Os exemplos do reagenteorganometálico incluem o n-butil lítio, o s-butil litio esimilares. Os exemplos preferíveis do reagente de cianizaçãoincluem o cianeto de p-toluenossulfonila. 0 reagenteorganometálico é usado na quantidade total de 2 a 3equivalentes, com base no composto (lc-68). 0 composto (lc-41-1) é usado na quantidade de 1 a 1,5 equivalente, com baseno composto (lc-68). 0 reagente de cianização é usado naquantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base no composto (lc-68) . A temperatura da reação é de -780C até a temperaturaambiente, e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 1-77]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-70) éobtido por redução do composto (lc-69) . O composto (lc-70)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-75] .
[Método de Manufatura 1-3-16]
Método 1 para a manufatura do composto (lc-5):
<formula>formula see original document page 106</formula>
(onde R3 é definido como acima.)
0 composto (lc-66) pode ser manufaturado a partirde um produto comercialmente disponível, pelos métodosbastante conhecidos, ou o composto (lc-66) pode ser manufa-turado de acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa1-74]
[Etapa 1-78]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-71) éobtido por redução do composto (lc-66). Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofuranoe o éter dietílico; os solventes de hidrocarbonetosaromáticos, tais como o benzeno e o tolueno, e similares. Osexemplos do agente redutor incluem o hidreto de litioaluminio-cloreto de alumínio. 0 hidreto de litio alumínio éusado na quantidade de 3 a 8 equivalentes, com base nocomposto (lc-66). 0 cloreto de alumínio é usado na quanti-dade de 3 a 10 equivalentes, com base no composto (lc-66) . Atemperatura de reação é de O0C até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 10 minutos até 48 horas.
[Método de Manufatura 1-3-17]
Método 2 de manufatura do composto (lc-5) :
<formula>formula see original document page 107</formula>
(onde R3 e Q são definidos como acima.)
0 composto (lc-69) pode ser manufaturado a partirde produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosbastante conhecidos, ou o composto (lc-69) pode ser manufa-turado de acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa1-76][Etapa 1-79]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-72) éobtido por redução do composto (1c-69). O composto (lc-72)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-78] .
[Método de Manufatura 1-3-18]Método 1 para a manufatura do composto (lc-6):
<formula>formula see original document page 108</formula>
(onde R3, R13 e R13' são definidos como acima.)
O composto (lc-42) pode ser manufaturado a partirde produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosbastante conhecidos, ou o composto (lc-42) pode ser manufa-turado de acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa1-56]
[Etapa 1-80]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-73) éobtido por redução e desproteção do acetal do composto (lc-42) simultâneas, usando o iodotrimetilsilano. Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano; a acetonitrila, o cloreto de metileno esimilares, e preferivelmente o cloreto de metileno e aacetonitrila. 0 iodotrimetilsilano é usado na quantidade de2 a 10 equivalentes, com base no composto (lc-42). Atemperatura da reação é de 0°C até 60°C, e o tempo de reaçãoé de 5 minutos até 6 horas. O iodotrimetilsilano usado nareação pode ser um produto comercial, ou pode ser preparadona hora do uso por reação do iodeto de sódio e o clorotri-metilsilano, em acetonitrila, na temperatura ambiente.
[Método de Manufatura 1-3-19]
Método 2 para a manufatura do composto (lc-6)
<formula>formula see original document page 109</formula>
(onde R28 representa um halogênio ou um grupoalquila de C1-6.)
0 composto (lc-74) e o composto (lc-74-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-81]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-75) éobtido por reação do composto (lc-74) e o composto (lc-74-1),na presença de uma base. Não há nenhuma limitação particularsobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolvaos materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano e a 1,4-dioxana; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzenoe o tolueno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona, o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes, ou similares.Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, o t-butóxidode potássio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio ou similar.O composto (lc-74) é usado na quantidade de 0,5 a 2equivalentes, com base no composto (lc-74-1). A base é usadana quantidade de 0,5 a 5 equivalentes, com base no composto(1c-74-1). A temperatura da reação é de IOO0C até 170°C, e o tempo de reação é de 30 minutos até 12 horas.
[Método de Manufatura 1-3-20]Método 3 para a manufatura do composto (1c-6)
<formula>formula see original document page 110</formula>
(onde R29 e R30 representam um halogênio, um grupoalquila de C1-6 e um grupo alcóxi de C1-6.)
O composto (lc-76), o composto (lc-79) e o composto(lc-76-1), que são produtos comercialmente disponíveis,podem ser usados como estão, ou eles podem ser manufaturadosa partir de produtos comercialmente disponíveis, pelosmétodos conhecidos.
[Etapa 1-82]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-77) éobtido por reação do composto (lc-76) e o composto (lc-76-1),na presença de uma base. Não há nenhuma limitação particularsobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolvaos materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano e a 1,4-dioxana; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzenoe o tolueno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes, ou similares.Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, o t-butóxidode potássio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio,o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, ou similar.0 composto (lc-76-1) é usado na quantidade de 1 a 2equivalentes, com base no composto (lc-76) . A base é usadana quantidade de 2 a 3 equivalentes, com base no composto(lc-76). A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até 80°C, e o tempo de reação é de 30 minutos até72 horas.
[Etapa 1-83]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-78) éobtido por redução do grupo ciano do composto (lc-77). 0composto (lc-78) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 1-18].
[Etapa 1-84]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-78) éobtido por reação do composto (lc-79) e o composto (lc-76-1),na presença de uma base. 0 composto (lc-78) pode ser obtidode acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-82] .[Método de Manufatura 1-3-21]Método 4 para a manufatura do composto (lc-6)
<formula>formula see original document page 112</formula>
(onde R31 e R32 representam um halogênio, um grupoalquila de Ci-6 e um grupo alcóxi de Ci-6.)
O composto (lc-80) e o composto (lc-80-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-85]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-81) éobtido por reação do composto (lc-80) e o composto (lc-80-1).Os exemplos do solvente incluem o ácido acético, ou similar.O composto (lc-80-1). é usado na quantidade de 1 equivalente,com base no composto (lc-80). A temperatura da reação é de50°C até 110°C, e o tempo de reação é de 5 minutos até 1hora.
[Método de Manufatura 1-3-22]Método 5 para a manufatura do composto (lc-6)
<formula>formula see original document page 112</formula>
(onde R3 é definido como acima.)O composto (lc-82) e o composto (lc-56-1), que sãoprodutos comercialmente disponíveis, podem ser usados comoestão, ou eles podem ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-86]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-83) é
obtido realizando uma aminação redutiva do composto (lc-82)e o composto (lc-56-1). O composto (lc-83) pode ser manufa-turado de acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa1-72] .
[Etapa 1-87]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-84) éobtido por desproteção do acetal no composto (lc-83), poradição de um ácido. 0 composto (lc-84) pode ser manufaturadode acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-16] .
[Método de Manufatura 1-3-23]
Método 6 para a manufatura do composto (lc-6)
<formula>formula see original document page 113</formula>
(onde o anel A e Hal são definidos como acima; R33representa um grupo alquila de C1-6, um grupo cicloalquila deC3-8, um grupo arila de C6-10, ou um grupo heteroarila de anelde 5 ou 6 elementos, o qual pode ter 1 ou 2 substituintesselecionados a partir do grupo substituinte a1, respectiva-mente; M+ representa um cátion de potássio e um cátion desódio.
[Grupo substituinte a1]
um grupo ciano, um grupo alquila de C1-6, um grupoalcóxi de C1-6, um grupo alcoxicarbonila de C1-6 e um grupocicloalquila de C3_8)
O composto (lc-85), o composto (lc-85-1), ocomposto (lc-85-2) e o composto (lc-85-3), que são produtoscomercialmente disponíveis, podem ser usados como estão, oueles podem também ser manufaturados a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos conhecidos.
[Etapa 1-88]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-86) éobtido por reação do composto (lc-85) e o composto (lc-85-1)ou o composto (lc-85-2), na presença de um catalisador depaládio e uma base. Um sal inorgânico, tal como o cloreto delítio; um sal de amônio, tal como o cloreto de tetrabu-tilamônio, ou um ligante de fosfina pode também seradicionada para obter bons resultados. Esta reação pode serefetuada sob uma atmosfera de gás inerte, tal como o gásnitrogênio e o gás argônio. Não há nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e otetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos,tais como o tolueno e o xileno; os solventes de amidas, taiscomo a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; osulfóxido de dimetila, a água, os solventes mistos dosprecedentes, e similares. Os exemplos do catalisador depaládio incluem o acetato de paládio (II), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), o diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), o tris (dibenzilideno acetona)dipaládio (0), opaládio carbono, o bis(tri-t-butil fosfina)paládio (0), o1,1'-bis(difenil fosfinoferroceno)dicloro paládio (II), ousimilar. Os exemplos do ligante de fosfina incluem atrifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina, a tri-t-butilfosfina,a tricicloexil fosfina, o difenilfosfinoferroceno, a 2-dicicloexilfosfino-2', 6' -uimétoxibifenila, a 2-dicicloexil-fosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila, a 2-di-t-butilfosfino-2', 4',6'-triisopropilbifenila, a 2-di-t-butilfosfinobife-nila, a 2-dicicloexilfosfinobifenila, a 2-dicicloexilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenila, a 2-di-t-butilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenila, a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, o 1,2-bis(difenilfosfino)etano, o l,3-bis(di-fenilfosfino)propano, o 1,4-bis(difenilfosfino)butano, ousimilar. Os exemplos da base incluem o carbonato de potássio,o carbonato de sódio, o carbonato de césio, o fluoreto depotássio, o fluoreto de césio, o fosfato de potássio, ohidróxido de sódio, o hidróxido de bário, o hidróxido depotássio, ou similar. O composto (lc-85-1) ou o composto(lc-85-2) é usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes, combase no composto (lc-85). 0 catalisador de paládio é usadona quantidade de 0,01 a 0,25 equivalente, com base nocomposto (lc-85). 0 ligante de fosfina é usado na quantidadede 0,01 a 1 equivalente, com base no composto (lc-85). Ossais inorgânicos, tais como o cloreto de litio, ou os saisde amônio, tais como o cloreto de tetrabutilamônio, sãousados na quantidade de 0,5 a 2 equivalentes. A temperaturada reação é a partir da temperatura ambiente até a tempe-ratura de refluxo, e o tempo de reação é de 10 minutos até72 horas.
[Etapa 1-89]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (lc-86) éobtido por reação do composto (lc-85) com o composto (lc-85-3), sob um catalisador de paládio. Um sal inorgânico, talcomo o cloreto de litio, um sal de amônio, tal como ocloreto de tetrabutilamônio, um ligante de fosfina, ou umreagente de cobre pode também ser adicionado para obter bonsresultados. Esta reação pode ser realizada sob uma atmosferade gás inerte, tal como o gás nitrogênio e o gás argônio.Não há nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetosaromáticos, tais como o tolueno e o xileno; os solventes deamidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; o sulfóxido de dimetila, os solventes mistosdos precedentes, ou similares. Os exemplos dos catalisadoresde paládio incluem o acetato de paládio (II), o tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio (0), o diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), o diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II),o bis (tri-t-butilfosfina) paládio (0), o tetraquis(trife-nilfosfina)paládio (0), o 1,1' -bis(difenilfosfinoferroceno)dicloro paládio (II), ou similares. Os exemplos do ligantede fosfina incluem a trifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina,a tri-t-butilfosfina, o difenilfosfinoferroceno, ousimilares. Os exemplos do reagente de cobre incluem o iodetode cobre (I), o brometo de cobre (I), o cloreto de cobre (I),ou similar. O composto (1c-85-3) é usado na quantidade de 1a 3 equivalentes, com base no composto (1c-85). Ocatalisador de paládio é usado na quantidade de 0,01 a 0,25equivalente, com base no composto (1c-85). O ligante defosfina é usado na quantidade de 0,01 a 1 equivalente, combase no composto (1c-85). O reagente de cobre é usado naquantidade de 0,1 a 3 equivalentes, com base no composto(1c-85). O sal inorgânico, tal como o cloreto de litio, ou osal de amônio, tal como o cloreto de tetrabutilamônio, éusado na quantidade de 0,5 a 2 equivalentes. A temperaturada reação é a partir da temperatura ambiente até atemperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10 minutosaté 72 horas.
[Método de Manufatura 1-3-24]Método para a manufatura do composto (1c-85-2)
<formula>formula see original document page 117</formula>(onde Hal e Hal', cada um independentemente,representam um átomo de halogênio; R34 representa um grupoalquila de C1-e, um grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6, umgrupo cicloalquila de C3-8 alquila de C1-6 ou um grupocicloalquila de C3-8; M+ representa um cátion de potássio eum cátion de sódio.)
0 composto (1c-87), o composto (1c-88-1), ocomposto (1c-90) e o composto (1c-91), que são produtoscomercialmente disponíveis, podem ser usados como estão, oueles podem ser manufaturados a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos conhecidos. Q composto (1c-91), que é um produto comercialmente disponível, pode serusado como está, ou pode ser manufaturado a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos conhe-cidos (por exemplo, W02005/033079 Al, páginas 82-84, esimilares).
[Etapa 1-90]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (1c-88) émanufaturado por reação de um reagente organometálico e ocomposto (1c-87), para gerar um composto anionizado, o qualé reagido com o éster de ácido bórico, então neutralizando amistura de reação pela adição de um ácido, e finalmente porreação com um diol, tal como o pinacol. Esta reação podetambém ser efetuada por adição de um reagente organometálicoa uma mistura do composto (1c-87) e o éster de ácido bórico,em que a geração do ânion a partir do composto (1c-87) e areação com o éster de ácido bórico são ocorridas simu1ta-neamente. Esta reação pode também ser rea1izada sob umacorrente ou atmosfera de gás inerte, tal como nitrogênio ouargônio. Os exemplos do composto (lc-87) incluem o cloro-iodometano, o dibromo metano, o bromoiodometano, ou similar,e preferivelmente, o cloroiodometano e o dibromo metano. Nãohá nenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano, o 1,2-dimetoxietano, o éter metil-t-butilico, o éter ciclopentil metilico, o éter dietilico, oéter diisopropilico, o éter dibutilico e o éter diciclo-pentílico; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes de hidrocarbonetosalifáticos, tais como o heptano e o hexano, os solventesmistos dos precedentes, ou similares, e preferivelmente otetraidrofurano. Os exemplos do éster de ácido bóricoincluem o borato de trimetila, o borato de triisopropila ousimilar, e preferivelmente o borato de triisopropila. Osexemplos do reagente organometálico incluem o n-butil litio,o s-butil litio e similares, e preferivelmente o n-butllitio. Os exemplos do ácido incluem o ácido metanossulfônico,o ácido p-toluenossulfônico, a solução de ácido clorídrico-acetato de etila, a solução de ácido cloridrico-metanol, ousimilar, e preferivelmente o ácido metanossulfônico e asolução de ácido cloridrico-acetato de etila. 0 éster deácido bórico pode ser usado na quantidade de 0,8 a 1,2equivalente, com base no composto (lc-87), e preferivelmente0,9 a 1 equivalente. 0 reagente organometálico pode serusado na quantidade de 0,8 a 1,2 equivalente, com base nocomposto (lc-87), e preferivelmente 0,8 a 1 equivalente. Umamistura do composto anionizado, preparado a -78°C a partirdo composto (lc-87), e o éster de ácido bórico é agitada por1 a 3 horas, na temperatura mencionada abaixo. Esta misturaé neutralizada na temperatura mencionada abaixo, então opinacol é adicionado e agitado por 10 a 60 minutos, natemperatura mencionada abaixo.
[Temperatura da reação durante a reação docomposto anionizado e o éster de ácido bórico]
Ά mistura do composto anionizado e o éster deácido bórico é agitada a 0°C até a temperatura ambiente, emais preferivelmente na temperatura ambiente.
[Temperatura da reação durante a reação deneutralização e a reação com o diol]
A temperatura durante a reação de neutralização ea adição do diol é de -20°C até a temperatura ambiente, emais preferivelmente 0°C. A temperatura após a adição dodiol é de 0°C até a temperatura ambiente, e mais preferivel-mente a partir da temperatura ambiente.
[Etapa 1-91]
Esta etapa é uma etapa onde o composto anionizado,gerado por reação do composto (lc-88-1) com uma base, éreagido com o composto (lc-88), seguido por reação com o salde fluoreto de hidrogênio (hidrogeno fluoreto de potássio ouhidrogeno fluoreto de sódio), para obter o composto (lc-89) .Esta etapa também pode ser realizada por adição de umaquantidade catalitica de composto de iodo, tal como o iodetode potássio e o iodeto de tetrabutilamônio. Esta reação podetambém ser efetuada sob uma corrente ou atmosfera de gásinerte, tal como o nitrogênio ou o argônio. Não há nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofurano,o 1,2-dimetoxietano, o éter metil-t-butilico, o éter ciclo-pentil metilico, o éter dietilico, o éter diisopropilico, oéter dibutilico e o éter diciclopentílico; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;os solventes de amidas, tais como a N, N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; o sulfóxido de dimetila, os solventesmistos dos precedentes, ou similares, e preferivelmente otetraidrofurano ou a N,N-dimetilformamida. Os exemplos dabase incluem o hidreto de sódio, a bis(trimetilsilil)amidade potássio, o hidreto de potássio, e preferivelmente ohidreto de sódio e a bis (trimetilsilil)amida de potássio. 0composto (lc-88-1) pode ser usado na quantidade de 1 a 5equivalentes, com base no composto (lc-88), e preferi-velmente 2 a 3 equivalentes. A base acima mencionada podeser usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, com base nocomposto (lc-88), e preferivelmente 2 a 3 equivalentes. 0sal de fluoreto de hidrogênio acima mencionado pode serusado na quantidade de 2 a 8 equivalentes, com base nocomposto (lc-88), e preferivelmente 3 a 5 equivalentes.
O tempo de reação para a reação de anionização docomposto (lc-88-1) é, preferivelmente, de 30 a 60 minutospara agitar na temperatura mencionada abaixo, e apósadicionar o composto (lc-88) à mistura, o tempo de reação éde 1 a 12 horas para agitar na temperatura mencionada abaixo.Após adicionar o sal de fluoreto de hidrogênio à mistura dereação, o tempo de reação é de 10 a 120 minutos para agitarna temperatura mencionada abaixo.
[Temperatura da reação durante a reação deanionização]
A temperatura durante a adição da base é de 0°Caté a temperatura ambiente, mais preferivelmente 0°C. Atemperatura após a adição da base é de 0°C até 70°C, maispreferivelmente a partir da temperatura ambiente até 50°C.
[Temperatura da reação durante a reação docomposto anionizado e o composto (lc-88)]
A temperatura durante a adição do composto (lc-88)é de 0°C até a temperatura ambiente, e mais preferivelmente0°C. A temperatura após a adição do composto (lc-88) é apartir da temperatura ambiente até 100°C, mais preferivel-mente a partir da temperatura ambiente até 70°C.
[Temperatura da reação durante a adição do sal defluoreto de hidrogênio]
A temperatura durante a adição do reagente é de0°C até a temperatura ambiente, e mais preferivelmente 0°C.A temperatura após a adição do reagente é de 0°C até atemperatura ambiente, e mais preferivelmente a temperaturaambiente.
[Etapa 1-92]
Esta etapa é uma etapa onde o composto anionizado,gerado por reação de um reagente organometálico e o composto(lc-90), é reagido com o éster de ácido bórico, seguido porreação com um sal de fluoreto de hidrogênio (hidrogenofluoreto de potássio ou hidrogeno fluoreto de sódio, ousimilar), para obter o composto (lc-89). Nesta etapa, areação pode ser realizada em um solvente ou usando umagrande quantidade de composto (lc-90) como o solvente. Alémdisso, esta etapa pode ser realizada na presença de uma base.Esta etapa pode ser efetuada de acordo com os métodos gerais,por exemplo, a 5- Edição de Jikkenkagakukoza 18 (páginas 20a 23), Tetranedron Letters, Vol. 24, N- 31, págs. 3165-3168,e similares. Esta reação pode também ser efetuada sob umacorrente ou atmosfera de gás inerte, tal como o nitrogênioou o argônio. Não há nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes dehidrocarbonetos alifáticos, tais como o heptano e o hexano,ou similares. De preferência, o composto (lc-90) é usado emgrande quantidade como um solvente. Os exemplos do reagenteorganometálico incluem o t-butil litio, o sec-butil litio,ou similar, preferivelmente o sec-butil litio. Os exemplosda base incluem o t-butóxido de potássio, o sec-butóxido depotássio, o metóxido de potássio, ou similar, preferivel-mente o t-butóxido de potássio. Um reagente organometálico éadicionado a uma mistura de composto (lc-90) e solvente a -75 até -60°C (preferivelmente -75 a 70°C), então a mistura éagitada por 5 a 30 minutos (preferivelmente 5 a 10 minutos)a -20 até 0°C (preferivelmente -10 a -5°C). Então, o ésterde ácido bórico é adicionado à mistura a -75 até -70°C, amistura é então agitada por 10 a 60 minutos (preferivelmente10 a 30 minutos) a 10°C até a temperatura ambiente(preferivelmente a temperatura ambiente). O sal de fluoretode hidrogênio é adicionado à mistura a 0 a 5°C, a água éentão adicionada na mesma temperatura, a mistura de reação éaquecida até a temperatura ambiente, para obter o composto(lc-89). De preferência, o composto (lc-90) é usado naquantidade de solvente, com base no reagente organometálico.A base pode ser usada na quantidade de preferivelmente 0,6 a1 equivalente, com base no reagente organometálico. O ésterde ácido bórico pode ser usado na quantidade de 1 a 2equivalentes, com base no reagente organometálico, epreferivelmente 1 a 1,8 equivalente. O sal de fluoreto dehidrogênio acima mencionado pode ser usado na quantidade de3 a 10 equivalentes, com base no composto de éster de ácidobórico acima mencionado, e preferivelmente 3 a 5 equiva-lentes.
[Etapa 1-93]
Esta etapa é uma etapa onde o composto anionizado,gerado por reação de um reagente organometálico com ocomposto (lc-91), é reagido com um éster de ácido bórico(borato de triisopropila, borato de trimetila, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano, ousimilar), seguido por reação com um sal de fluoreto dehidrogênio (hidrogeno fluoreto de potássio ou hidrogenofluoreto de sódio, ou similar), para obter o composto (lc-89). Esta reação pode também ser efetuada sob uma correnteou atmosfera de gás inerte, tal como o nitrogênio ou oargônio. Não há nenhuma limitação particular sobre o solventeusado nesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partida até certa proporção, sem impedir a reação. Osexemplos do solvente incluem os solventes de éteres, taiscomo o tetraidrofurano, o 1,2-dimetoxietano, o éter metil-t-butilico, o éter ciclopentil metilico, o éter dietilico, oéter diisopropilico, o éter dibutilico e o éter diciclo- pentílico; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes de hidrocarbonetosalifáticos, tais como o heptano e o hexano, os solventesmistos dos precedentes, e similares, e preferivelmente otetraidrofurano. Os exemplos do reagente organometálico acima mencionado incluem o n-butil litio, o sec-butil litio,o metil litio ou similar, preferivelmente o n-butil litio. Ocomposto (lc-89) pode ser obtido pelos dois métodosdescritos abaixo. Se for dificil efetuar a reação (i), talcomo o ânion gerado por reação do reagente organometálico e o composto (lc-91) ser instável, a reação (ii) é preferida.
(i) Em um solvente, um reagente organometálico e ocomposto (lc-91) são agitados por 30 a 120 minutos(preferivelmente 30 a 60 minutos), a -75 a -60°C (preferi-velmente -75 a -70°C). Então, o éster de ácido bórico é adicionado à mistura a -75 a -70°C, após o que a mistura éagitada por 10 a 120 minutos (preferivelmente 20 a 80minutos), a 0ºC até a temperatura ambiente (preferivelmente0 a 5°C). Um sal de fluoreto de hidrogênio é adicionado àmistura, a O a 5°C, a água é então adicionada na mesmatemperatura, e a mistura de reação é aquecida até atemperatura ambiente, para obter o composto (lc-89).
(ii) Em um solvente, um reagente organometálico éadicionado a uma mistura de um éster de ácido bórico e ocomposto (lc-89), a -75 a -60°C (pref erivelmente -75 a -70°C), e agitado por 10 a 120 minutos (preferivelmente 20 a60 minutos) , a -75 a 5°C (preferivelmente 0 a 5°C) . 0 sal defluoreto de hidrogênio é adicionado à mistura, a 0 a 5°C,após o que a água é adicionada na mesma temperatura, e amistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente,para obter o composto (lc-89).
O reagente organometálico pode ser usado naquantidade de 0,8 a 1,2 equivalente, com base no composto(1c—91), e preferivelmente 1 equivalente. O éster de ácidobórico pode ser usado na quantidade de 1 a 2 equivalentes,com base no composto (1c-91), e pref erivelmente 1 a 1,2equivalente. O sal de fluoreto de hidrogênio pode ser usadona quantidade de 3 a 10 equivalentes, com base no composto(1c-91), e preferivelmente 3 a 5 equivalentes.
[Método de Manufatura 2]Método típico para a manufatura do composto (2a):
<formula>formula see original document page 126</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3, R4 e Z são definidoscomo acima.)
[Método de Manufatura 2-1-1]Método 1 para a manufatura do composto (2a):
<formula>formula see original document page 127</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3, R4 e Z são definidos
como acima.)
O composto (2b) pode ser manufaturado a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos bastanteconhecidos, ou pode também ser manufaturado de acordo com osmétodos descritos nos Exemplos de Manufatura nos Exemplos,no [Método de Manufatura 2-2-1], dado abaixo, ou similares.
O composto (2c), que e um producto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (2c)pode também ser manufaturado a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos bastante conhecidos. Ocomposto (2c) pode adicionalmente ser manufaturado de acordocom os métodos descritos nos Exemplos de Manufatura nosExemplos, no [Método de Manufatura 2-3], dado abaixo, ousimilares.
[Etapa 2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2a) émanufaturado por reação do composto (2b) e o composto (2c),na presença de uma base. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrofurano e o éterdietílico; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes de amidas, taiscomo a N, N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; ossolventes de álcoois, tais como o metanol e o etanol; e osulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, ot-butóxido de potássio, o etóxido de sódio, a trietilamina,o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio e similares. 0composto (2c) é usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes,com base no composto (2b). A base é usada na quantidade de 1a 5 equivalentes, com base no composto (2b) . A temperaturada reação é de O0C até a temperatura de refluxo, e o tempode reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 2-1-2]Método 2 para a manufatura do composto (2a):
<formula>formula see original document page 128</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3, Hal e Z são definidoscomo acima.)
O composto (Ib-I), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (Ib-I)pode também ser manufaturado a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos bastante conhecidos. Ocomposto (2d) pode ser manufaturado a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos bastante conhe-cidos, ou pode ser manufaturado de acordo com os métodosdescritos nos Exemplos de Manufatura nos Exemplos, no[Método de Manufatura 2-4], dado abaixo, ou similares.
[Etapa 2-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2a-l) éobtido por reação do composto (Ib-I) com o composto (2d), napresença de um catalisador de paládio. Os sais inorgânicos,tais como o cloreto de litio, os sais de amônio, tias como ocloreto de tetrabutilamônio, os ligantes de fosfina, ou osreagentes de cobre podem ser adicionados para obter bonsresultados. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrof urano; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o toluenoe o xileno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares.
Os exemplos do catalisador de paládio incluem o acetato depaládio (II), o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), odiclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), o diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II), o bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e similares. Osexemplos do ligante de fosfina incluem a trifenilfosfina, atri-o-tolilfosfina, a tri-t-butilfosfina e similares. Osexemplos do reagente de cobre incluem o iodeto de cobre (I),o brometo de cobre (I), o cloreto de cobre (I) e similar. 0composto (2d) é usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes,com base no composto (Ib-I) . 0 catalisador de paládio éusado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base nocomposto (Ib-I). O ligante de fosfina é usado na quantidadede 0,01 a 1,2 equivalente, com base no composto (Ib-I) . Oreagente de cobre é usado na quantidade de 0,1 a 3 equiva-lentes, com base no composto (Ib-I) . Os sais inorgânicos,tais como o cloreto de litio, ou os sais de amônio, taiscomo o cloreto de tetrabutilamônio, são usados na quantidadede 1 a 3 equivalentes, com base no composto (Ib-I) . Atemperatura da reação é a partir da temperatura ambiente atéa temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10minutos até 48 horas.
[Método de Manufatura 2-1-3]Método 3 para a manufatura do composto (2a)
<formula>formula see original document page 130</formula>
(onde o anel A, Hal, L, R1, R2 e R3 são definidoscomo acima.)
0 composto (2b-l) pode ser manufaturado a partirde produtos comercialmente disponíveis, pelos métodos conhe-cidos, e pode também ser manufaturado de acordo com osmétodos descritos no Exemplo de Manufatura nos Exemplos ou[Método de Manufatura 2-2-1], e similares. 0 composto (2c-l),que é um produto comercialmente disponível, pode ser usadocomo está, ou pode também ser manufaturado a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodosconhecidos. Os compostos (lc-85-1), (lc-85-2) e (lc-85-3),que são produtos comercialmente disponíveis, podem serusados como estão, ou podem também ser manufaturados apartir de produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosconhecidos.
[Etapa 2-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2a-2) éobtido por reação do composto (2b-l) e o composto (2c-l), napresença de uma base. 0 composto (2a-2) pode ser manufa-turado de acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa2] .
[Etapa 2-3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2a-3) éobtido por reação do composto (lc-85-1) ou do composto (lc-85-2) e o composto (2a-2), na presença de um catalisador depaládio e uma base. 0 composto (2a-3) pode ser manufaturadode acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-88] .
[Etapa 2-4]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2a-3) éobtido por reação do composto (lc-85-3) e o composto (2a-2),na presença de um catalisador de paládio. 0 composto (2a-3)pode ser manufaturado de acordo com os métodos similaresàqueles da [Etapa 1-89].
[Método de Manufatura 2-2-1]
Método 1 para a manufatura do composto (2b):<formula>formula see original document page 132</formula>
(onde R1, R2 e Hal são definidos como acima.)
Um produto comercialmente disponível pode serusado como está para o composto (2b-2). O composto (Ib-I) ,que é um produto comercialmente disponível, pode ser usadocomo está ou o composto (Ib-I) pode também ser manufaturadoa partir de produtos comercialmente disponíveis, pelosmétodos bastante conhecidos.
[Etapa 2-5]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-3) éobtido por reação do composto (2b-2) com o clorotrife-nilmetano, na presença de uma base. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofuranoe o éter dietílico; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares.Os exemplos da base incluem a trietilamina, o hidreto desódio, o t-butóxido de potássio, o carbonato de potássio, ohidróxido de sódio e similares. A base é usada na quantidadede 1 a 4 equivalentes, com base no composto (2b-2) . 0clorotrifenilmetano é usado na quantidade de Ia 4equivalentes, com base no composto (2b-2). A temperatura dareação é a partir da temperatura ambiente até a temperaturade refluxo, e o tempo de reação é de 1 hora até 24 horas.
[Etapa 2-6]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-4) éobtido por reação do composto (2b-3) com um derivado deácido borônico, na presença de um catalisador de paládio euma base. Um ligante de fosfina pode também ser adicionadopara obter bons resultados. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e otetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos,tais como o benzeno e o tolueno; os solventes de amidas,tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; eo sulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentese similares. Os exemplos do catalisador de paládio incluem oacetato de paládio (II), o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), o diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), obis (tri-t-butilfosfina)paládio (0), o tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (0), o 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio (II) e similares, preferivelmente o 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio (II). Os exemplosda base incluem o acetato de potássio, a trietilamina, aN,N-diisopropiletilamina, o fenóxido de potássio, ocarbonato de potássio e similares, preferivelmente o acetatode potássio. Os exemplos do derivado de ácido borônicoincluem o bis(pinacolato)diboro, o 4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano e similares. Os exemplos do ligante defosfina incluem a trifenilfosfina, a tri-t-butilfosfina, atricicloexilfosfina, o difenilfosfinoferroceno, a 2-diciclo-exilfosfinobifenila e similares. 0 catalisador de paládio éusado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base nocomposto (2b-3). A base é usada na quantidade de 1 a 10equivalentes, com base no composto (2b-3). 0 derivado deácido borônico é usado na quantidade de 1 a 3,0 equivalentes,com base no composto (2b-3). 0 ligante de fosfina é usado naquantidade de 0,01 a 1,2 equivalente, com base no composto(2b-3). A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 10 minutos até 24 horas.
0 composto (2b-4) pode também ser obtido a partirdo composto (2b-3), de acordo com o método dado abaixo comoMétodo Alternativo (1).
Método Alternativo (1): 0 composto (2b-4) pode serobtido primeiramente anionizando o átomo de bromo docomposto (2b-3), usando um reagente organometálico, e entãoreagindo com um éster de ácido borônico. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o tetraidrofuranoe o éter dietílico; os solventes de hidrocarbonetosaromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; e o hexano, ossolventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos doreagente organometálico incluem o n-butil litio, o s-butillitio, o t-butil litio e similares. Os exemplos do éster deácido borônico incluem o 2-metóxi-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]-dioxaborolano, o borato de trimetila, o borato detriisopropila e similar. 0 ácido (1-trifenilmetil)-pirazol-4-il borônico, que é produzido no caso de usar o borato detrimetila ou o borato de triisopropila. como o éster de ácidoborônico, pode ser convertido em um éster de pinacol deácido borônico de acordo com a literatura (Journal ofHeterocyclic Chemistry, Vol. 41, N2 6, 931 a 939), de modo aobter o composto (2b-4). 0 reagente organometálico é usadona quantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base no composto(2b-3). 0 éster de ácido borônico é usado na quantidade de 1a 1,5 equivalente, com base no composto (2b-3) . Atemperatura da reação para a reação de anionização é de -90°C a -60°C, e o tempo de reação é de 10 minutos até 24horas. A temperatura para a reação com o éster de ácidoborônico é de -78°C até 0°C, com um tempo de reação sendo deminutos até 12 horas.
Observar que o ácido (1-trifenilmetil)-pirazol-4-il borônico, que é produzido no caso de usar o borato detrimetila ou o borato de triisopropila como o éster de ácidoborônico nesta reação, pode ser usado no lugar do composto(2b-4) como o substrato na [Etapa 2-7].
[Etapa 2-7]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-5) éobtido por reação do composto (2b-4) com o composto (Ib-I),na presença de um catalisador de paládio e uma base. Umligante de fosfina pode ser adicionado para obter bonsresultados. Um sal de amônio quaternário, tal como o brometode tetrabutilamônio, o cloreto de tetrabutilamônio e similar,pode também ser adicionado na quantidade de 0,1 a 2equivalentes, com base no composto (2b-4). Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetosaromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; os solventes deamidas, tais como a N, N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; e o sulfóxido de dimetila, a água, ossolventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos docatalisador de paládio incluem o acetato de paládio (II), otris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), o diclorobis(trife-nilfosfina)paládio (II), o bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), o 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio (II) e similares.Os exemplos da base incluem o carbonato de sódio,, ocarbonato de potássio, o carbonato de césio, o fluoreto decésio, o fosfato de potássio, o hidróxido de sódio, ohidróxido de potássio e similares. Os exemplos do.Iigante defosfina incluem a trifenilfosfina, a tri-t-butilfosfina, atricicloexilfosfina, o difenilfosfinoferroceno, o 2-dicicloexilfosfinobifenila e similares. O catalisador depaládio é usado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, combase no composto (2b-4). A base é usada na quantidade de 1,5a 10 equivalentes, com base no composto (2b-4). O composto(Ib-I) é usado na quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes, combase no composto (2b-4). O ligante de fosfina é usado naquantidade de 0,01 a 1,2 equivalente, com base no composto(2b-4). A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 2-8]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-l) éobtido por desproteção do grupo trifenilmetila do composto(2b-5), sob condições ácidas. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidro-furano; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes de álcoois, taiscomo o metanol e o etanol; o cloreto de metileno, a água, ossolventes mistos dos precedentes e similares. Os exemplos doácido incluem o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácidobromídrico, o ácido trifluoracético, o ácido fórmico esimilar. O ácido é usado nas quantidades de 2 equivalentespara a quantidade de solvente, com base no composto (2b-5).A temperatura da reação é de O°C até a temperatura derefluxo, e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 2-2-2]Método 2 para a manufatura do composto (2b)
<formula>formula see original document page 138</formula>
(onde R1, R2 e Hal são definidos como acima.)
O composto (2b-6), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou pode sermanufaturado a partir de produtos comercialmente disponíveis,pelos métodos conhecidos. O composto (2b-4) pode sermanufaturado de acordo com os métodos descritos no [Métodode Manufatura 2-2-1] .
[Etapa 2-9]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-7) éobtido por substituição de um átomo de hidrogênio sobre oanel de piridina do composto (2b-6) por um átomo dehalogênio. O composto (2b-7) pode ser manufaturado de acordocom os métodos similares àqueles da [Etapa 1-11]
[Etapa 2-10]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-8) éobtido por reação do composto (2b-7) com o composto (2b-4),na presença de um catalisador de paládio e uma base. Ocomposto (2b—8) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 2-7]. Com a condição queo composto (2b— 4) seja usado na quantidade de 1 a 1,2equivalente, com base no composto (2b-7).
<formula>formula see original document page 139</formula>
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2b-9) éobtido por desproteção do grupo trifenil metila do composto(2b-8), sob condições ácidas. 0 composto (2b-9) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 2-8].
[Método de Manufatura 2-3]
Método para a manufatura do composto (2c):
<formula>formula see original document page 139</formula>
(onde o anel A, L, R3 e Z são definidos comoacima.)
O composto (lc-3), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (lc-3)pode também ser manufaturado a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos bastante conhecidos. Ocomposto (lc-3) pode adicionalmente ser manufaturado deacordo com os métodos descritos nos Exemplos de Manufaturanos Exemplos, no [Método de Manufatura 1-3-1], dado abaixo,ou similar.
[Etapa 2-12]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2c) éobtido por conversão do grupo hidroxila do composto (lc-3)em um grupo de partida. 0 composto (2c) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 1-32].
[Método de Manufatura 2-4]Método para a manufatura do composto (2d)
<formula>formula see original document page 140</formula>
(onde o anel A, L, ReZ são definidos como acima.)
0 composto (2c) , que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (2c)pode também ser manufaturado a partir de produtoscomercialmente disponíveis, pelos métodos bastante conhe-cidos. 0 composto (2c) pode adicionalmente ser manufaturadode acordo com os métodos descritos nos Exemplos deManufatura nos Exemplos, no [Método de Manufatura 2-3], dadoabaixo, ou similar. Um produto comercial pode ser usado comoestá para o composto (2b-2).
[Etapa 2-13]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2d-l) éobtido por reação do composto (2c) com o composto (2b-2). Ocomposto (2d-l) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 2].
[Etapa 2-14]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (2d) éobtido por reação do composto (2d-l) com o hexa(n-butil)diestanho, na presença de um catalisador de paládio. Umligante de fosfina pode ser adicionado nesta reação paraobter bons resultados. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como a 1,4-dioxana e otetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos,tais como o tolueno e o xileno; os solventes de amidas, taiscomo a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; osulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos do catalisador de paládio incluem oacetato de paládio (II), o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), o diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), odiclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e similares. Os exemplos doligante de fosfina incluem a trifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina e similares. O hexa(n-butil)diestanho é usadona quantidade de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 3 a 5equivalentes, com base no composto (2d-l). O catalisador depaládio é usado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, combase no composto (2d-l) . O ligante de fosfina é usado naquantidade de 0,01 a 1,2 equivalente, com base no composto(2d-l). A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 10 minutos até 48 horas.
O composto (2d) pode também ser obtido a partir docomposto (2d-l), de acordo com o método dado abaixo comoMétodo Alternativo (1) .
Método Alternativo (1) : O composto (2d) pode serobtido primeiramente anionizando o átomo de bromo docomposto (2d-l), usando um reagente organometálico, e entãoreagindo com o cloreto de tri(n-butil)estanho. Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes de hidro-carbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno; ohexano, os solventes mistos dos precedentes e similares. Osexemplos do reagente organometálico incluem o π-butil litio,o s-butil litio, o t-butil litio e similares. 0 reagenteorganometálico é usado na quantidade de 1 a 1,5 equivalente,com base no composto (2d-l). 0 cloreto de tri(n-butil)estanho é usado na quantidade de 1 a 1,5 equivalente, combase no composto (2d-l) . A temperatura da reação para areação de anionização é de -90°C a -60°C, e o tempo dereação sendo de 10 minutos até 24 horas. A temperatura paraa reação com o cloreto de tri (n-butil) litio é de -78°C até0°C, com um tempo de reação sendo de 10 minutos até 12 horas
[Método de Manufatura 3]Método típico para a manufatura do composto (3a):
<formula>formula see original document page 142</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3 e Z são definidos comoacima.)
[Método de Manufatura 3-1]
Método para a manufatura do composto (3a):<formula>formula see original document page 143</formula>
(onde o anel A, R1, R2, R3 e Z são definidos comoacima.)
0 composto (3b) pode ser manufaturado a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos bastanteconhecidos, ou o composto (3b) pode também ser manufaturadode acordo com os métodos dados nos Exemplos de Manufaturanos Exemplos, no [Método de Manufatura 3-2], dado abaixo, ousimilares.
0 composto (3c) pode ser manufaturado a partir deum produto comercialmente disponível, pelos métodos bastanteconhecidos, ou o composto (3c) pode também ser manufaturadode acordo com os métodos dados nos Exemplos de Manufaturanos Exemplos, no [Método de Manufatura 3-3], dado abaixo, ousimilares.
[Etapa 3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (3a) éobtido por reação do composto (3b) com o composto (3c). Ocomposto (3a) pode ser manufaturado de acordo com os métodossimilares àqueles da [Etapa 1-8].
[Método de Manufatura 3-2]
Método para a manufatura do composto (3b):<formula>formula see original document page 144</formula>
(onde R1 e R2 são definidos como acima, e R2arepresenta um átomo de hidrogênio e -NHR2b. R2b representa umgrupo protetor, tal como a t-butoxicarbonila, a t-butil-carbonila e similares.)
0 composto (3b-l), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está, ou o composto (3b-l)pode também ser manufaturado a partir de produtos comercial-mente disponíveis, pelos métodos bastante conhecidos. Umproduto comercial pode ser usado como está para o composto(2b-l).
[Etapa 3-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (3b-2) éobtido por reação do composto (3b-l) com o composto (2b-l),na presença de uma base e um catalisador de cobre. Umligante de cobre pode também ser adicionado para melhorar orendimento. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno,o tolueno e o xileno; os solventes de amidas, tais como aN,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e o sulfóxidode dimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares.Os exemplos da base usada nesta reação incluem o carbonatode potássio, o carbonato de césio, o fosfato de potássio, ot-butóxido de potássio, o t-butóxido de sódio e similares.Os exemplos do catalisador de cobre incluem o iodeto decobre (I), o brometo de cobre (I), o cloreto de cobre (I) esimilares. Os exemplos do ligante de cobre incluem a 1,2-cicloexanodiamina, a N,N-dimetil-cicloexano-1,2-diamina, a1,10-fenantrolina e similares. 0 composto (2b-l) é usado nasquantidades de 1 a 5 equivalentes, com base no composto (3b-1) . A base é usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (3b-l) . 0 catalisador de cobre é usado naquantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base no composto(3b-l) . 0 ligante de cobre é usado na quantidade de 1 a 3equivalentes, com base no catalisador de cobre. A tempera-tura da reação é de 50°C até a temperatura de refluxo, e otempo de reação é de 30 minutos até 48 horas.
[Etapa 3-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (3b) éobtido por reação de um ácido com o composto (3b-2), de modoa desproteger uma porção de amina. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de álcoois, tais como o metanol e oetanol; e a água, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos do ácido incluem os ácidosinorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico,e o ácido bromídrico; os ácidos orgânicos, tais como o ácidotrifluoracético, o ácido p-toluenossulfônico; e similares. 0ácido é usado nas quantidades de 2 equivalentes para aquantidade de solvente, com base no composto (3b-2) . Atemperatura da reação é a partir da temperatura ambiente atéa temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 30minutos até 72 horas.
[Método de Manufatura 3-3]
Método para a manufatura do composto (3c):
<formula>formula see original document page 146</formula>
(onde o anel A, L, R3 e Z são definidos comoacima.)
O composto (2c) pode ser manufaturado a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos bastanteconhecidos, ou o composto (2c) pode também ser manufaturadode acordo com os métodos descritos nos Exemplos deManufatura nos Exemplos, no [Método de Manufatura 2-3], dadoabaixo, ou similares.
[Etapa 3-3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (3c) éobtido por reação do composto (2c) com ânions de tributiles-tanho. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como o tetraidrofurano e o éter dietílico; ossolventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno,o tolueno e o xileno; os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os ânions de tributilestanho usados na reação<formula>formula see original document page 147</formula>podem ser sintetizados por reação de um reagente organo-metálico com o hidreto de tributilestanho. Os exemplos doreagente organometálico incluem a litio diisopropilamida, ocloreto de isopropil magnésio, o iodeto de metil magnésio esimilares. 0 hidreto de tributilestanho é usado na quan-tidade de 1 a 2 equivalentes, com base no composto (2c) . 0reagente organometálico é usado na quantidade de 1 a 1,5equivalente, com base no hidreto de tributilestanho. Atemperatura da reação é de -780C até a temperatura ambiente,e o tempo de reação é de 10 minutos até 12 horas.
[Método de Manufatura 4]Método típico para a manufatura do composto (4a):
<formula>formula see original document page 147</formula>
(onde o anel A, R2, R3 e Z são definidos comoacima.)
[Método de Manufatura 4-1]Método para a manufatura do composto (4a):
<formula>formula see original document page 147</formula>
(onde o anel A, R3 e Z são definidos como acima.)0 composto (4a-l) pode ser manufaturado a partirde produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosbastante conhecidos, ou o composto (4a-l) pode ser manufa-turado de acordo com os métodos descritos nos Exemplos deManufatura nos Exemplos, no [Método de Manufatura 4-2], dadoabaixo, ou similares.
[Etapa 4]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (4a) é obtido por substituição de um átomo de cloro do composto(4a-l) por um átomo de hidrogênio. 0 composto (4a) pode serobtido por reação do composto (4a-l) na presença de umcatalisador de paládio, uma base e uma fonte de hidrogênio.Um ligante de fosfina pode também ser adicionado para obter bons resultados. Não existe nenhuma limitação particularsobre o solvente usado nesta reação, desde que ele dissolvaos materiais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrofurano; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como o toluenoe o xileno; os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e o sulfóxido dedimetila, os solventes mistos dos precedentes e similares.Os exemplos do catalisador de paládio incluem o bis(tri-t- butilfosfina)paládio (0), o acetato de paládio (II), otetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), o diclorobis(trife-nilfosfina)paládio (II), o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e similares. Os exemplos da base incluem atrietilamina, a N,N-diisopropiletilamina e similares. Os exemplos da fonte de hidrogênio incluem o ácido fórmico, oformato de potássio, o formato de sódio, o formato de litio,o formato de amônio e similares. Os exemplos do ligante defosfina incluem a trifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina, atri-t-butilfosfina e similares. 0 catalisador de paládio éusado na quantidade de 0,01 a 0,3 equivalente, com base nocomposto (4a —1) . A base é usada na quantidade de 2 a 5equivalentes, com base no composto (4a-l). A fonte de hidrogênio é usada na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (4a-l) . O ligante de fosfina é usado naquantidade de 0,01 a 1,2 equivalente, com base no composto(4a-l). A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 30 minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 4-2]
Método para a manufatura do composto (4a-l) :
<formula>formula see original document page 149</formula>>
(onde o anel A, R3 e Z são definidos como acima.)
O composto (4b-l), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está. O composto (4c) podeser manufaturado a partir de produtos comercialmente dispo-níveis, pelos métodos bastante conhecidos, ou o composto(4c) pode também ser manufaturado de acordo com os métodosdescritos nos Exemplos de Manufatura nos Exemplos, no[Método de Manufatura 4-3], dado abaixo, ou similares.
[Etapa 4-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (4b-2) éobtido por reação do composto (4b-l) com a hidroxilamina ouo cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base. Nãoexiste nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de álcoois, tais como ometanol e o etanol; e o cloreto de metileno, a água esimilares. A base pode também ser usada como o solvente. Osexemplos da base incluem a piridina, o hidróxido de sódio, ohidróxido de potássio, o acetato de sódio, o carbonato desódio, o hidrogeno carbonato de sódio e similares. Ahidroxilamina ou o cloridrato de hidroxilamina é usado nasquantidades de 1 a 10 equivalentes, com base no composto(4b-l). A base é usada na quantidade de 1 equivalente para aquantidade de solvente, com base no composto (4b-l) . Atemperatura da reação é de O0C até a temperatura de refluxo,e o tempo de reação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 4-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (4b-3) éobtido por reação do composto (4b-2) com um agente decloração. Não existe nenhuma limitação particular sobre osolvente usado nesta reação, desde que ele dissolva osmateriais de partida até certa proporção, sem impedir areação. Os exemplos do solvente incluem os solventes deéteres, tais como a 1,4-dioxana e o tetraidrof urano; ossolventes de álcoois, tais como o metanol e o etanol; ossolventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e o sulfóxido de dimetila, o cloreto demetileno, a água, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos do agente de cloração incluem a N-clorossuccinimida, o hipoclorito de sódio, o cloro esimilares. 0 agente de cloração é usado na quantidade de 2 a5 equivalentes, com base no composto (4b-2) . A temperaturada reação é de 0°C até a temperatura ambiente, e o tempo dereação é de 10 minutos até 24 horas.
[Etapa 4-3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (4a-l) éobtido por reação do composto (4b-3) com o composto (4c) . Ocomposto (4a-l) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 1] .
[Método de Manufatura 4-3]
Método para a manufatura do composto (4c):
<formula>formula see original document page 151</formula>
(onde o anel A, R3, R5, R6, L e Z são definidoscomo acima.)
O composto (2c) pode ser manufaturado a partir deprodutos comercialmente disponíveis, pelos métodos bastanteconhecidos, ou o composto (2c) pode também ser manufaturadode acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Manufa-tura nos Exemplos, no [Método de Manufatura 2-3], dadoabaixo, ou similares.
[Etapa 4-4]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (4c-l) éobtido por reação do composto (2c) com um derivado deetinilsilano. O composto (4c-l) pode ser obtido por reaçãodo composto (2c) com um reagente de Grignard de etinila,obtido por reação de um derivado de etinil silano com umreagente de Grignard. Um reagente de cobre, tal como obrometo de cobre (I), o iodeto de cobre (I) e similar, podetambém ser adicionado para obter bons resultados. Osexemplos do derivado de etinilsilano incluem o trimetilsililacetileno, o trietilsilil acetileno, o triisopropilsiliacetileno, o t-butildimetilsilil acetileno e similares. Umhalogeneto de alquil magnésio, tal como o brometo de etilmagnésio e o cloreto de isopropil magnésio, pode ser usadocomo o reagente de Grignard. 0 derivado de etinilsilano podeser usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes, com base nocomposto (2c). 0 reagente de Grignard pode ser usado naquantidade de 1 a 3 equivalentes, com base no composto (2c).0 reagente de cobre pode ser usado na quantidade de 0,1 a 3equivalentes, com base no composto (2c). A temperatura dareação é a partir da temperatura ambiente até a temperaturade refluxo, e o tempo de reação é de 1 hora até 72 horas.
[Etapa 4-5]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (4c) éobtido por desproteção do grupo trimetilsilila do composto(4c —1). 0 composto (4c) pode ser manufaturado de acordo comos métodos similares àqueles da [Etapa 1-2].
[Método de Manufatura 5]
Método típico para a manufatura do composto (5a):
<formula>formula see original document page 152</formula>
(onde R1, R2, R3, R4, X e Y são definidos comoacima.)[Método de Manufatura 5-1]
Método para a manufatura do composto (5a):
<formula>formula see original document page 153</formula>
(onde R1, R2, R3, R4, XeY são definidos comoacima.)
0 composto (5a-l) pode ser manufaturado de acordocom o método descrito nos Exemplos de Manufatura nosExemplos, no [Método de Manufatura 5-2], dado abaixo, ousimilares. 0 composto (lc-10-1) e o composto (lc-10-2), quesão produtos comercialmente disponíveis, podem ser usadoscomo estão, ou eles podem também ser manufaturados a partirde produtos comercialmente disponíveis, pelos métodosbastante conhecidos.
[Etapa 5-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (5a) éobtido por adição de 1 equivalente de base ao composto (5a-1), para obter os íons de fenóxido, seguida por reação com ocomposto (lc-10-2).
Produção dos íons de fenóxido: Os íons de fenóxidopodem ser obtidos por adição de 1 equivalente de uma base aocomposto (5a-l), em um solvente, tal como o tetraidrofuranoou o metanol. Os exemplos da base incluem o hidróxido depotássio, o hidróxido de sódio, o carbonato de potássio, ocarbonato de sódio, o t-butóxido de potássio e similares,preferivelmente o hidróxido de sódio. 0 solvente épreferivelmente concentrado para uso na reação seguinte. Atemperatura da reação é a temperatura ambiente, e o tempo dereação é de 5 minutos até 1 hora.
Reação dos ions de fenóxido com o composto (lc-10-2): Os ions de fenóxido e o composto (lc-10-2) são reagidosem um solvente, para obter o composto (5a) . Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida, a N-metilpirrolidinona e a hexametilfos-foramida; e o sulfóxido de dimetila, os solventes mistos dosprecedentes e similares. 0 composto (lc-10-2) é usado naquantidade de 1 a 3 equivalentes, com base no composto (5a-1) . A temperatura da reação é a partir da temperaturaambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 10 minutos até 48 horas.
0 composto (5a) pode também ser obtido a partir docomposto (5a-l) de acordo com o método descrito abaixo comoMétodo Alternativo (1).
Método Alternativo (1): O composto (5a) pode serobtido por reação do composto (5a-l) com o composto (lc-10-2), na presença de uma base. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrof urano e o éterdietílico; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno, os solventes de amidas, taiscomo a N,N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; e osulfóxido de dimetila, os solventes mistos dos precedentes esimilares. Os exemplos da base incluem o hidreto de sódio, ocarbonato de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato decésio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio esimilares. Uma quantidade catalitica de iodeto de sódio ouiodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamônio pode tambémser adicionada para obter bons resultados. A base éadicionada na quantidade de 1 a 1,5 equivalente, com base nocomposto (5a-1). A temperatura da reação é a partir datemperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempode reação é de 10 minutos até 48 horas.
[Etapa 5-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (5a) éobtido por reação do composto (5a-l) com o composto (lc-10-1). O composto (5a) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 1-37].
[Método de Manufatura 5-2]
Método para a manufactura do composito (5a-1):
<formula>formula see original document page 155</formula>
(onde R1, R2, R4, XeY são definidos como acima.)O composto (5a-2) pode ser manufaturado de acordocom os métodos descritos nos Exemplos de Manufatura nosExemplos, no [Método de Manufatura 1], no [Método deManufatura 2], no [Método de Manufatura 3] e no [Método deManufatura 4], que são dados acima, ou similares.
[Etapa 5-3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (5a-l) éobtido por reação do ácido com o composto (5b-2). Um aditivo,tal como o tioanisol, pode ser adicionado no sistema dereação para obter bons resultados. Não existe nenhumalimitação particular sobre o solvente usado nesta reação,desde que ele dissolva os materiais de partida até certaproporção, sem impedir a reação. Os exemplos do solventeincluem os solventes de éteres, tais como o éter dietilico eo tetraidrofurano; e o cloreto de metileno, o ácidotrifluoracético e similares. Os exemplos do ácido incluem osácidos orgânicos, tais como o ácido trifluoracético e oácido metanossulfônico; os ácidos inorgânicos, tais como oácido sulfúrico; os ácidos de Lewis, tais como o eterato dedietila de trifluoreto de boro; e similares. Os exemplos dosaditivos incluem o tioanisol, o etanotiol, a dl-metionina esimilares. 0 ácido é usado na quantidade de 1 equivalentepara a quantidade do solvente, com base no composto (5a-2).0 aditivo é usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (5a-2) . A temperatura da reação é de O0Caté a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10minutos até 72 horas.
0 composto (5a-l) pode também ser obtido a partirdo composto (5a-2) de acordo com o método descrito abaixocomo Método Alternativo (1).
Método Alternativo (1): 0 composto (5a-l) podeser obtido por reação do composto (5a-2) com o tribrometo deboro ou o tricloreto de bo.ro. Não existe nenhuma limitaçãoparticular sobre o solvente usado nesta reação, desde queele dissolva os materiais de partida até certa proporção,sem impedir a reação, porém o cloreto de metileno épreferivelmente usado. O tribrometo de boro ou o tricloretode boro é usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (5a-2) . A temperatura da reação é de -78°Caté a temperatura ambiente, e o tempo de reação é de 30minutos até 24 horas.
[Método de Manufatura 6-1]
Método 1 para a manufatura de produto modificadocom halogênio de composto (1a)
<formula>formula see original document page 157</formula>
(onde o anel A, Z, Hal, R1 e R3 são definidos comoacima; R39 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila de C1-6·)
O composto (6a-2) pode ser manufaturado de acordocom os métodos descritos no [Método de Manufatura 1] .
[Etapa 6-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (6a-l) éobtido por substituição de um átomo de hidrogênio sobre oanel de piridina do composto (6a-2) por um átomo dehalogênio. 0 composto (6a-1) pode ser manufaturado de acordocom os métodos similares àqueles da [Etapa 1-11] .
[Método de Manufatura 6-2]Método 2 para a manufatura de produto modificadocom halogênio de composto (Ia)
<formula>formula see original document page 158</formula>
(onde o anel A, Z, Hal, R2 e R3 são definidos comoacima; R40 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila de C1-6)
0 composto (6a-4) pode ser manufaturado de acordocom os métodos descritos no [Método de Manufatura 1] .
[Etapa 6-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (6a-3) éobtido por substituição de um átomo de hidrogênio sobre oanel de piridina do composto (6a-4) por um átomo dehalogênio. 0 composto (6a-3) pode ser manufaturado de acordocom os métodos similares àqueles da [Etapa 1-11].
[Método de Manufatura 7]
Método 3 para a manufatura de produto modificadocom halogênio de composto (Ia)
<formula>formula see original document page 158</formula>(onde o anel A, Hal, R3, R5, R6 e Z são definidoscomo acima.)
O composto (7a-1), que é um produto comercialmentedisponível, pode ser usado como está. 0 composto (Ic-I) podeser manufaturado a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos conhecidos, e pode ser manufa-turado de acordo com os métodos descritos no Exemplo deManufatura do Exemplo ou no [Método de Manufatura 1-3-1], esimilares.
[Etapa 7-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (7a-2) éobtido por substituição de um átomo de hidrogênio sobre oanel de piridina do composto (7a-l) por um átomo dehalogênio. 0 composto (7a-2) pode ser manufaturado de acordocom os métodos similares àqueles da [Etapa 1-11].
[Etapa 7-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (7a-3) éobtido por reação do composto (7a-2) e um derivado deetinilsilano. O composto (7a-3) pode ser manufaturado deacordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1-1] .
[Etapa 7-3]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (7a-4) éobtido por reação do composto (7a-3) com uma base. Ocomposto (7a-4) pode ser manufaturado de acordo com osmétodos similares àqueles da [Etapa 1-2] .
[Etapa 7-4]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (7a) éobtido por reação do composto (7a-4) e o composto (Ic-I), napresença de uma base. O composto (7a) pode ser manufaturadode acordo com os métodos similares àqueles da [Etapa 1].
[Método de Manufatura 8]Método 1 para a manufatura de produto modificadocom grupo amino de composto (1a)
<formula>formula see original document page 160</formula>
(onde o anel A, R2, R3, R4, X, Y e Z são definidoscomo acima; R35 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila de C1-5, um grupo hidróxi alquila de C1-5, um grupoalcóxi de C1-6 carbonila ou um grupo alcóxi de C1-6 alquila deC1-5.)
O composto (8a-l-l), que é um produto comercial-mente disponível, pode ser usado como está, ou pode tambémser manufaturado a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos conhecidos. O composto (8a-l)15 pode ser manufaturado de acordo com os métodos descritos no[Método de Manufatura 1], ou similar.
[Etapa 8]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (8a) éobtido por reação do composto (8a-l) e o composto (8a-l-l),na presença de um agente redutor. Esta etapa pode serrealizada por adição de um ácido, tal como o ácido acéticoou o ácido clorídrico, em quantidade catalítica para aquantidade de solvente. Não existe nenhuma limitação parti-cular sobre o solvente usado nesta reação, desde que eledissolva os materiais de partida até certa proporção, semimpedir a reação. Os exemplos do solvente incluem ossolventes de éteres, tais como o tetraidrof urano e o éterdietílico; os solventes de hidrocarbonetos aromáticos, taiscomo o benzeno e o tolueno; os solventes de amidas, taiscomo a N, N-dimetilformamida e a N-metilpirrolidinona; ossolventes de álcoois, tais como o metanol e o etanol; ossolventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como ocloreto de metileno e o clorofórmio, o 1,2-dicloroetano; aágua, o ácido acético, os solventes mistos dos precedentes,ou similares, preferivelmente um solvente misto de NfN-dimetilformamida e ácido acético. Os exemplos do agenteredutor usado nesta reação incluem o α-picolina borano, opiridina-borano, o cianoboroidreto de sódio, o triacetoxi-boroidreto de sódio e similares, preferivelmente o a-picolina borano. 0 composto (8a-l-l) pode ser usado naquantidade de 1 a 5 equivalentes, com base no composto (8a-1), preferivelmente 1 a 1,5 equivalente. 0 agente redutorpode ser usado na quantidade de 0,5 a 5 equivalentes, combase no composto (8a-l), preferivelmente 1 a 1,5 equivalenteA temperatura da reação é de O°C até a temperatura derefluxo, e o tempo de reação é de 10 minutos até 48 horas.
[Método de Manufatura 9]
Método 2 para a manufatura de produto modificadocom grupo amino de composto (Ia)<formula>formula see original document page 162</formula>
(onde o anel A, R2, R3, R4, X, Y e Z são definidoscomo acima; R36 representa um grupo alquila de Ci_6 ou umgrupo alcoxialquila de Ci-6·}
O composto (8a-l-2), o composto (8a-l-3) e ocomposto (8a-l-4), que são produtos comercialmente disponí-veis, podem ser usados como estão, ou eles podem também sermanufaturados a partir de produtos comercialmente disponí-veis, pelos métodos conhecidos. O composto (8a-l) pode sermanufaturado de acordo com os métodos descritos no [Métodode Manufatura 1], ou similar.
[Etapa 9-1]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (9a) éobtido por reação do composto (8a-l-2) ou do composto (8a-l-3) com o composto (8a-l), na presença de uma base. Nãoexiste nenhuma limitação particular sobre o solvente usadonesta reação, desde que ele dissolva os materiais de partidaaté certa proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de éteres, tais como otetraidrofurano e o éter dietílico; os solventes dehidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno e o tolueno;os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; os solventes de hidrocarbonetoshalogenados, tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio,os solventes mistos dos precedentes, ou similares. Osexemplos da base incluem a trietilamina, a piridina, ocarbonato de potássio, ou similar. Uma quantidade cataliticade 4-dimetilaminopiridina pode também ser adicionada paraacelerar a reação. 0 composto (8a-l-2) ou o composto (8a-l-3) pode ser usado na quantidade de 1 a 5 equivalentes, combase no composto (8a-l), preferivelmente 1 a 1,5 equivalente.A base pode ser usada na quantidade de 0,5 equivalente paraa quantidade de solvente, com base no composto (8a-l),preferivelmente 1 a 1,5 equivalente. A temperatura da reaçãoé de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação éde 10 minutos até 48 horas.
[Etapa 9-2]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (9a) éobtido por reação do composto (8a-l) e o composto (8a-l-4),na presença de um reagente de condensação. Não existenenhuma limitação particular sobre o solvente usado nestareação, desde que ele dissolva os materiais de partida atécerta proporção, sem impedir a reação. Os exemplos dosolvente incluem os solventes de hidrocarbonetos halogenados,tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio; os solven-tes de éteres, tais como o tetraidrofurano e a 1,4-dioxana;os solventes de amidas, tais como a N,N-dimetilformamida e aN-metilpirrolidinona; os solventes de sulfóxidos, tais comoo sulfóxido de dimetila; os solventes de ésteres, tais comoo acetato de etila, os solventes mistos dos precedentes, ousimilares. Os exemplos do reagente de condensação incluem oBop (hexafluorfosfato de IH-I,2,3-benzotriazol-l-ilóxi(tri(dimetilamino))fosfônio), o WSC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), a DCC (N,N-diciclo-exilcarbodiimida), ou similar. Uma quantidade catalitica de4-dimetilaminopiridina pode também ser adicionada paraacelerar a reação. Além disso, esta etapa pode também serrealizada por adição de uma base, tal como a trietilamina,na quantidade de 1 a 5 equivalentes. O composto (8a-l-4)pode ser usado na quantidade de 1 a 3 equivalentes, com baseno composto (8a-l), preferivelmente 1 a 1,5 equivalente. Oreagente de condensação pode ser usado na quantidade de 1 a3 equivalentes, com base no composto (8a-l), preferivelmente1 a 1,5 equivalente. A temperatura da reação é de 0°C até atemperatura de refluxo, e o tempo de reação é de 10 minutosaté 48 horas.
[Método de Manufatura 10]Método 4 para a manufatura de produto modificadocom grupo amino de composto (1a)
<formula>formula see original document page 164</formula>
(onde o anel A, R3, R4, X, Y e Z são definidos comoacima; R37 representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, R12-(CO)-NH- (R12 é um grupo alquila de C1-6 ou umgrupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6) , um grupo alquila de C1-6,um grupo hidróxi alquila de C1-6, um grupo ciano alquila deC1-6, um grupo alcóxi de C1-6 ou um grupo alcóxi de C1-6alquila de C1-6; R38 representa um átomo de hidrogênio e umgrupo alqula de C1-5.)
0 composto (l0a-1-1), que é um produto comercial-mente disponível, pode ser usado como está, ou pode tambémser manufaturado a partir de produtos comercialmentedisponíveis, pelos métodos conhecidos. 0 composto (10a-1)pode ser manufaturado de acordo com os métodos descritos no[Método de Manufatura 1], ou similar.
[Etapa 10]
Esta etapa é uma etapa onde o composto (10a) éobtido por reação do composto (10a-1) e o composto (10a-1-1),na presença de um agente redutor. O composto (10a) pode sermanufaturado de acordo com os métodos similares àqueles da[Etapa 8] .
[Exemplos]
Os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser manufaturados, por exemplo, de acordo com osmétodos descritos nos exemplos de manufatura e nos exemplosque se seguem. Estes são somente exemplos, entretanto, e oscompostos de acordo com a presente invenção não estão demodo algum limitados aos exemplos específicos a seguir.
[Exemplo 1]
3-(3-(4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilaminaA uma mistura de cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroximoíla (1,2 g, 4,4 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 1-1-3, e tetraidrofurano (34 mL) foramadicionadas a 3-Etinil-piridin-2-ilamina (260 mg, 2,2 mmols),descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, e a trietilamina(3,0 mL, 22 mmols), a 0°C, que foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada aágua na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila-tetraidrofurano (2:1). A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 3), para obter ocomposto do título (240 mg, 15%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),5,05 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,71(1H, dd, J = 4,9, 7,6 Hz), 6, 93-6,97 (2H, m), 7,18-7,22 (2H,m), 7,31-7,44 (5H, m), 7,70 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 8,13(1H, dd, J = 1,8, 4, 9 Hz).
0 material de partida, cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 1-1-1]
A uma mistura de 4-benziloxibenzaldeído (1,0 g,4, 7 mmols) e metóxido de sódio (solução a 18% em metanol,150 μL, 0,74 mmol) e metanol (10 ml) foram adicionados onitrometano (330 μL, 6,1 mmols) e ο metóxido de sódio(solução a 28% em metanol, 1,0 mL, 4,9 mmols), a 0°C, quefoi agitada por 10 minutos, na temperatura ambiente. Amistura de reação foi esfriada a 0°C, e uma solução aquosa aN de ácido clorídrico (20 ml) foi adicionada a ela, namesma temperatura. A mistura de reação foi então agitada porminutos, na temperatura ambiente. Os sólidos precipitadosforam filtrados para obter o composto do título (1,2 g,100%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 5,20 (2H, s),7,10-7,14 (2H, m) , 7, 32-7, 48 (5H, m) , 7, 82-7, 85 (2H, m) ,8,12 (2H, dd, J = 13,5, 18,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 1-1-2]1-Benzilóxi-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma mistura de l-benzilóxi-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (1,0 g, 3,9 mmols), descrito no Exemplo de Manufa-tura 1-1-1, ácido acético (1 ml) e sulfóxido de dimetila (17mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (250 mg, 6,3 mmols),na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente, e a mistura de reação foi agitada por 40 minutos,na temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação. A mistura de reação foi separada em acetato de etilae água. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NHsílica gel (acetato de etila : heptano = 1:3), para obter ocomposto do título (710 mg, 70%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,26 (2H, t, J= 7,2 Hz), 4,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,04 (2H, s), 6,92 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 30-7, 42 (5H, m) .
[Exemplo de Manufatura 1-1-3]Cloreto de 4-benziloxi-fenil-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma mistura de l-benzilóxi-4-(2-nitro-etil)-benzeno (340 mg, 1,3 mmol), descrito no Exemplo de Manufa-tura 1-1-2, e metanol (5 mL) foi adicionado o metóxido delítio (100 mg, 2,6 mmols), na temperatura ambiente, que foiagitada por 15 minutos, na temperatura ambiente. A misturade reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Ocloreto de metileno (4 mL) e o tetraidrofurano (2 mL) foramadicionados ao resíduo. 0 cloreto de titânio (IV) foiadicionado, a -78°C, à mistura de reação, que foi entãoagitada por 50 minutos, a 0°C. A mistura de reação foiesfriada para -78°C e, após a adição de água (5 mL) , amistura de reação foi gradualmente aquecida até atemperatura ambiente. A mistura de reação foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel neutra (acetato deetila : heptano = 1 : 3), para obter o composto do titulo(310 mg, 84%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,83 (2H, s),5,07 (2H, s), 6, 94-6,98 (2H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,32-7, 44 (5H, m) .
O material de partida, 3-etinil-piridin-2-ilamina,foi sintetizado como a seguir.
[Exemplo de Manufatura 1-2-1]3-Iodopiridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 169</formula>
Uma mistura de N-(3-Iodopiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (66,2 g, 218 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 39-1-2, solução aquosa a 5 N de hidróxido desódio (200 mL) e metanol (200 mL) foi agitada sob refluxo,por 1 hora e 20 minutos. A solução de reação foi deixada natemperatura ambiente e separada em água e acetato de etila.A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com cloretode sódio aquoso saturado, e secadas sobre sulfato de sódioanidro. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e osolvente foi concentrado sob uma pressão reduzida, paraobter o composto do título (41,2 g, 85,9%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 6,00 (2H,brs) , 6,32 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,2 Hz), 7,87 (1H, d, J =7,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 4,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 1-2-2]3-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma mistura de 3-iodopiridin-2-ilamina (40,2 g183 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-1, trime-tilsililacetileno (51,7 mL, 366 mmols), iodeto de cobre (I)(3,49 g, 18,3 mmols), N,N-diisopropiletilamina (63,7 mL, 366mmols) e N-metilpirrolidinona (200 mL) foi adicionado otetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (10,6 g, 9,15 mmols),sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 3 horas eminutos na temperatura ambiente. A água foi adicionada àsolução de reação, que foi então extraída com acetato de10 etila 4 vezes. O solvente foi concentrado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobreNH sílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1) . Asolução resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida,e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílicagel (heptano : acetato de etila =2:1, então 1:1), paraobter o composto do título (28,1 g, 80,7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,25 (9H, s),6,09 (2H, brs) , 6,51-6,57 (1H, m), 7, 50-7, 55 (1H, m), 7,95-7,99 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 1-2-3]3-Etinil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 170</formula>A uma solução de 3-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (28,1 g, 148 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 1-2-2, em tetraidrofurano (300 mL) foi adicionadoo fluoreto de tetrabutilamônio (solução a 1 M em tetraidro-furano, 20 mL, 20 mmols), que foi agitada por 15 minutos, natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, que foi então extraída com acetato de etila 4 vezes.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel(heptano : acetato de etila = 1:1, então 1 : 2), paraobter o composto do título (16,4 g, 93,7%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,43 (1H, s),6,14 (2H, brs)·, 6,53 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,2 Hz), 7,53 (1H,d, J = 7,2 Hz), 7,96 (1Ή, d, J = 4,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 1-3-1]3-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina(Método Alternativo)
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de 2-amino-3-bromopiridina (5,72 g33,1 mmols) em N-metilpirrolidinona (120 mL) foram adiciona-dos o trimetilsilil acetileno (9,36 mL, 66,2 mmols), otetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,91 g, 1,66 mmols),o iodeto de cobre (I) (630 mg, 3,31 mmols) e a N,N-diisopropiletilamina (11,5 mL, 66,2 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada sob atmosfera de nitrogênio por 6horas a 70°C. A água foi adicionada à solução de reação, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano :acetato de etila = 2 : 1) , para obter o composto do título(5,94 g, 94%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : (ppm) : 0,23(9H, s), 6,07 (2H, brs), 6,51 (1H, dd, J = 4,9, 7,5 Hz),7,49 (1H, dd, J = 1,8, 7,5 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 1,8, 4,9Hz) .
[Exemplo 2]
3- (3- (4- (Piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(piridin-2-iloxi-metil)-fenil)-acetoidroximoíIa (510 mg, 1,84 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 2-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina(150 mg, 1,27 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3,em tetraidrofurano (5 mL) , foi adicionada a trietilamina(708 μΐ;, 5,08 mmols) na temperatura ambiente, que foiagitada por 95 minutos, na temperatura ambiente. A água foiadicionada na temperatura ambiente à solução de reação, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 2 : 1) , para obter o composto do título(120 mg, 26%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,08 (2H, s),5,37 (2H, s), 6,33 (1H, s), 6,45 (2H, brs), 6, 79-6, 82 (2H,m) , 6,88-6,91 (1H, m) , 7,30 (2 H, d, J = 8,1Hz), 7,45 (2H, d,J = 8,1 Hz), 7,57-7,61 (1H, m) , 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz),8,03 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,17 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-(piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 2-1-1](4- (Piridin-2-iloximetil)-fenil)metanol
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma mistura de 1,4-benzenodimetanol (5,5 g, 40mmols), 2-f luorpiridina (1,3 g, 13 mmols) e N,N-dimetilfor-mamida (15 mL) foi adicionado o hidreto de sódio (1,4 g, 40mmols, 66% em óleo) , a 0°C, que foi agitada por 20 minutosna temperatura ambiente e por 1 hora a 70°C. A água foiadicionada à mistura de reação, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 1), para obter o composto do titulo (1,9 g, 66%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,71 (2H, s),5,38 (2H, s), 6,81 (1H, td, J = 0,9, 8,4 Hz), 6,89 (1H, ddd,J = 0,9, 5,1, 7,1 Hz), 7, 37-7, 47 (4H, m) , 7,59 (1H, ddd, J =2,0, 7,1, 8,3 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 0,7, 2,0, 5,1 Hz).
[Exemplo de Manufatura 2-1-2]4-(Piridin-2-iloximetil)-benzaldeido
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma mistura de (4-(piridin-2-iloximetil)-fenil)metanol (1,9 g, 8,6 mmols), descrito no Exemplo de Manufa-tura 2-1-1, e cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado odióxido de manganês (15 g, 17 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada durante a noite naquela temperatu-ra. A mistura de reação foi filtrada através de um recheiode Celite, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 4),para obter o composto do título (770 mg, 42%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,48 (2H, s),6, 85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6, 90-6, 93 (1H, m) , 7, 60-7, 64 (3H,m), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,3, 4,9Hz), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 2-1-3]2-(4-((E)-2-Nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 174</formula>Uma mistura de 4-(piridin-2-iloximetil)-benzaldeído(23,4 g, 110 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 2-1-2,nitrometano (33,6 g, 550 mmols), acetato de amônio (17,0 g,220 mmols) e ácido acético (200 mL) foi agitada por 1 hora e45 minutos, a 100°C. A solução de reação foi agitada sobreum banho de gelo, ao mesmo tempo adicionando uma pequenaquantidade de água, e os sólidos precipitados foramfiltrados para obter o composto do titulo (21,0 g, 74,5%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 5,41 (2H, s),6,91 (1H, dd, J = 0,8, 8,4 Hz), 6,99-7,10 (1H, m), 7,53 (2H,d, J = 8,0 Hz), 7, 72-7, 79 (1H, m) , 7,86 (2H, d, J = 8,0 Hz),8,13 (1H, d, J = 10 Hz), 8,15-8,20 (1H, m) , 8,23 (1H, d, J =10 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 2-1-4]2- (4-(2-Nitro-etil)-benzilóxi)-piridina
A uma solução de 2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benziló-xi) -piridina (21,0 g, 81,9 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 2-1-3, ácido acético (21 mL) em sulfóxido dedimetila (200 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (4,96g, 131 mmols) , na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Após a adição do boroidreto desódio, o banho de esfriamento foi removido, seguido poragitação por 15 minutos na temperatura ambiente. A soluçãode reação foi separada em água e acetato de etila. A camadade acetato de etila foi lavada com água duas vezes e comcloreto de sódio aquoso saturado uma vez, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano = 1 : 3), para obter o composto do título (16,3 g, 77,1%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,23 (2H, t,J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,32(2H, s), 6,82-6,88 (1H, m), 6,96-7,01 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz),7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69-7,74 (1H, m), 8,15-8,19 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 2-1-5]
Cloreto de 4-(piridin-2-iloximetil)-fenil-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 176</formula>
0 fio de lítio (323 mg, 46,6 mmols) foi adicionadoao, e dissolvido em, metanol (75 mL). À solução da misturafoi adicionada a 2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina(6,0 g, 23,3 mmols) descrita no Exemplo de Manufatura 2-1-4.A solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzidaO tolueno foi adicionado ao resíduo, e o solvente foiconcentrado sob uma pressão reduzida. Uma solução do resíduoresultante em cloreto de metileno (90 mL) e tetraidrofurano(45 ml) foi esfriada para -78°C, e o cloreto de titânio (IV)(8,15 mL, 74,4 mmols) foi adicionado, enquanto agitava-se.Imediatamente após a adição do cloreto de titânio (IV), amistura de reação foi agitada por 10 minutos a 0°C e 30minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foivertida em água gelada e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o sulfato de magnésio foi removido por filtração. 0filtrado foi passada através de um filtro de vidro cobertocom silica gel neutra, lavado com acetato de etila. 0 eluatoresultante foi concentrado sob uma pressão reduzida. Umapequena quantidade de acetato de etila foi adicionada aoresíduo, e os sólidos precipitados foram filtrados paraobter o composto do título (1,86 g, 28,8%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,82 (2H, s),5,33 (2H, s), 6, 84-6, 89 (1H, m) , 6,97-7,01 (1H, m), 7,25 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70-7,76 (1H, m),8,15-8,18 (1H, m), 11,7 (1H, s).
[Exemplo 3]
3- (3-(4-(6-metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (30 mg,0,25 mmol) , descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado o cloreto de(4- ( 6-metil-piridin-2-iloximetil) -fenil)-acetoidroximoíIa(222 mg, 0,76 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 3-1-5,sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente. Atrietilamina (142 μL, 1,0 mmol) foi adicionada, gota a gota,à solução de reação, e agitada durante a noite, na tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi separada em água eacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :3, então 1:1), para obter o composto do título (10,5 mg,11%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,39 (3H, s),4,04 (2H, s), 5,29 (2H, s) , 6,26 (2H, brs), 6,61-6,64 (1H,m) , 6,68-6,71 (1H, m) , 6,81 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz),7,57-7,61 (1H, dd, J = 7,2, 8,4 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,0,7,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,4, 5,0 Hz).
0 material de partida, cloreto de (4-(6-metil-piridin-2-iloximetil)-benzeno)-acetoidroximoíla, foi sinte-tizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 3-1-1]2-(4-Bromo-benzilóxi)-6-metil-piridina
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de (4-bromo-fenil)-metanol (4,54 g,24,3 mmols) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (999 mg, 25 mmols, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, sobre um banho de gelo (0°C), quefoi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A 2-flúor-6-metilpiridina (1,8 g, 16,2 mmols) foi então adicio-nada à mistura de reação sobre um banho de gelo (0°C), eagitada por 5 horas na temperatura ambiente. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila sobre o banhode gelo (O°C) . A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :15), para obter o composto do título (3,65 g, 81%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,44 (3H, s),5,32 (2H, s), 6, 57-6,59 (1H, m) , 6,71-6,74 (1H, m) , 7,26-7,35 (2H, m), 7,44-7,49 (3Hm).
[Exemplo de Manufatura 3-1-2]
4-(6-Metil-piridin-2-iloximetil) -benzaldeido
<formula>formula see original document page 179</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de2-(4-bromo-benzilóxi)-6-metil-piridina (7,30 g, 26,2 mmols),descrita no Exemplo de Manufatura 3-1-1, em tetraidrofuranoanidro (200 mL) , foi adicionado, gota a gota, o n-butillítio (solução a 2,67 M em n-hexano, 11,8 mL, 31,4 mmols)sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foi agitadapor 30 minutos a -78°C. A N,N-dimetilformamida (4,04 mL,52,4 mmols) foi adicionada a esta mistura a -78°C, e agitadapor 5 minutos. A água e o acetato de etila foram adicionadosà mistura de reação, que foi agitada por 10 minutos natemperatura ambiente, e a camada orgânica foi então separadaEsta camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 3) , para obtero composto do título (4,19 g, 70%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,44 (3H, s),5,46 (2H, s), 6,12-6,64 (1H, m) , 6, 74-6, 75 (1H, m) , 7,44-7,50 (1H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0Hz), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 3-1-3]2-Metil-6-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benziloxi)-piridina
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma solução de 4-(6-metil-piridin-2-iloximetil)-benzaldeído (4,19 g, 18,5 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 3-1-2, em ácido acético (30 mL) foram adicionadoso nitrometano (5,65 g, 92,6 mmols) e o acetato de amônio(2,85 g, 37,0 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 3 horas a IlO0C. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida para obter o composto do título(5,50 g) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 2,45 (3H, s),180
5,43 (2Η, s), 6, 05-6, 28 (1Η, m) , 6, 74-6,76 (1Η, m) , 7,47-7,51 (IH, m) , 7,55 (4Η, s), 7,59 (IHr d, J = 13,6 Hz), 8,01(IH, d, J = 13,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 3-1-4]2-Metil-6-(4-(2-nitro-etil)-benziloxi)piridina
<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução de 2-metil-6-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (5,00 g, 18,5 mmols), descrita no Exemplode Manufatura 3-1-3, e ácido acético (5 mL) , em sulfóxido dedimetila (50 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio (1,2g, 29,6 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente, que foiagitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A água foientão adicionada, gota a gota. A mistura foi separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1:5, então 1:2), para obter o compostodo título (2,8 g, 56%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 2,39 (3H, s),3,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,28 (2H,s), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28(2H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, t,J = 8,0 Hz) .[Exemplo de Manufatura 3-1-5]Cloreto de (4-( 6-metil-piridin-2-iloximetil)-fen.il) -acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução de 2-metil-6-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)piridina (500 mg, 1,84 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 3-1-4, em metanol (10 mL), foi adicionado ometóxido de litio (140 mg, 3,68 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O cloreto de metilenoanidro (10 mL) e o tetraidrof urano anidro (5 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (667 μL,6,07 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação,sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), e agitado por 45minutos a 0°C. A mistura de reação foi então agitada pormais 60 minutos, na temperatura ambiente. A água, o acetatode etila e o tetraidrofurano foram adicionados à mistura dereação sobre um banho de gelo (0°C), e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzidapara obter o composto do título (484 mg, 91%) como umproduto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 2,42 (3H, s),3,82 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2Η, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, d,J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,6 Hz), 11,8 (1H, brs).
[Exemplo 4]3-(3-( 4-Butoximetil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de cloreto de 4-butoximetil-fenil-acetoidroximoíIa (28 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 4-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (13 mg, 0,1.1mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidro-furano (1 mL) , foi adicionada a trietilamina (31μL 0,22 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por70 minutos, na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambienteA camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 2 : 1) e então adicional-mente purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (2,3 mg, 5%) como um sal deácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) (MH+) 338, 14 (MH+)
O material de partida, cloreto de 4-butoximetil-fenil-acetoidroximoíla, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 4-1-1]
1-Bromo-4-butoximetil-benzeno
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma solução de álcool 4-bromobenzílico (10,0 g,53,5 mmols) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (3,08 g, 64,2 mmols, 50% em óleo), a 0°C.Esta mistura foi agitada por 5 minutos, a 0°C, e o 1-bromobutano (7,47 mL, 69,3 mmols) foi adicionado a ela, a0°C. Esta mistura foi agitada por 40 minutos na temperaturaambiente e então agitada por 25 minutos a 70°C. A solução dereação foi separada em água e acetato de etila, a 0°C. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =20 : 1), para obtero composto do título (11,5 g, 89%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 0,919 (3H, t,J = 7,3 Hz), 1,35-1,44 (2H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 3,46 (2H,t, J = 6,6 Hz), 4,45 (2H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz),7,45-7,48 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 4-1-2]
4-Butoximetil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 184</formula>A uma solução de l-bromo-4-butoximetil-benzeno(11,5 g, 47,3 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 4-1-1, em tetraidrofurano (200 mL), foi adicionado o n-butillitio (32,5 mL, solução a 1,6 M em hexano, 52,0 mmols), a-78°C. Esta mistura foi agitada por 55 minutos a -78°C, e aN,N-dimetilformamida (4,4 mL, 56,8 mmols) foi adicionada aela, a -78°C. Esta mistura foi aquecida para a temperaturaambiente, e agitada por 20 minutos. A solução de reação foiseparada em água e acetato de etila, a 0°C. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano :acetato de etila =10 : 1), para obter o composto do título(7,39 g, 81%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,936 (3H, t,J = 7,3 Hz), 1, 37-1, 47 (2H, m), 1,60-1, 67 (2H, m), 3,52 (2H,t, J = 6,6 Hz), 4,58 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,86(2H, m), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 4-1-3]
l-Butoximetil-4-(2-nitroetil)-benzeno
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma solução de 4-butoximetil-benzaldeído (7,39 g,3,84 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 4-1-2, emmetanol (140 mL) foi adicionado o nitrometano (2,70 mL, 49,9mmols), seguido pelo metóxido de sódio (solução a 1,49 M emmetanol, 9,41 mL, 46,1 mmols), a 0°C. A solução de reaçãofoi agitada por 30 minutos, na temperatura ambiente, e asolução aquosa a 5 N de ácido clorídrico (120 mL) foiadicionada a ela e agitada por mais 25 minutos. Esta soluçãode reação foi separada em cloreto de sódio aquoso saturado eacetato de etila, a 0°C. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. A uma solução do resíduo resultante em sulfóxidode dimetila (100 mL) e ácido acético (6 mL) foi adicionado oboroidreto de sódio (1,84 g, 46,1 mmols), na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. Estasolução foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano :acetato de etila = 4 : 1), para obter o composto do título(2,68 g, 29%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,918 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1, 37-1, 42 (2H, m) , 1, 56-1, 63 (2H, m) , 3,31 (2H, t,J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2H, s), 4,60(2H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d,J = 8,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 4-1-4]
Cloreto de 4-butoximetil-fenil-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 186</formula>A uma solução de l-butoximetil-4-(2-nitroetil) -benzeno (55 mg, 0,23 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 4-1-3, em metanol (2 mL) , foi adicionado ometóxido de sódio (solução a 1,49 M em metanol, 47,3 μΐ,,0,23 mmol), a 0°C. A solução de reação foi agitada por 35minutos, na temperatura ambiente, e concentrada sob umapressão reduzida. A uma solução do resíduo em cloreto demetileno (2 mL) foi adicionado o cloreto de titânio (IV) (28μL, 0,23 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, quefoi então agitada por 30 minutos, a 0°C. A solução de reaçãofoi separada em água e acetato de etila, a 0°C. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o sulfato demagnésio foi removido por filtração. A camada orgânica foifiltrada com sílica gel, e o filtrado foi evaporado sob umapressão reduzida, para obter o composto do título (59 mg,99%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 90-0, 94 (3H,m), 1, 36-1, 44 (2H, m), 1, 56-1, 64 (2H, m) , 3, 46-3, 49 (2H, m) ,3, 79 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7, 23-7, 26 (2H, m) , 7, 30-7, 34 (2H,m), 8,29 (1H, s).
[Exemplo 5]
3- (3- (4-(2-Flúor-benzilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 187</formula>A uma mistura de 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxa-zol-3-ilmetil)-fenol (4,2 mg, 0,016 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 5-1-1, e metanol (0,4 mL) foiadicionada a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (16μL 0,016 mmol) . Esta mistura foi concentrada sob umapressão reduzida. A uma mistura do resíduo e a N,N-dimetilf ormamida (0,5 mL) foi adicionado o brometo de 2-fluorbenzila (2,3 μL;, 0,019 mmol), que foi agitada por 1hora, na temperatura ambiente. A mistura de reação foi entãopurificada diretamente por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (3,3 mg, 43%) como um sal deácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 376, 14 (MH+)
O material de partida, 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 5-1-1]4-(5-(2-Amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma mistura de 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2-ilamina (32 mg, 0,090 mmol), descrita noExemplo 1, e ácido trifluoracético (1 mL) foi adicionado otioanisol (45 mg, 0,36 mmol), na temperatura ambiente, quefoi agitada por 2 horas na mesma temperatura. A uma misturada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio eacetato de etila foi adicionada a mistura de reação. Acamada orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =4 : 1),para obter o composto do título (24 mg, 100%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d5) δ (ppm) : 3,90 (2H, s),6,25 (2H, brs), 6,68-6,72 (3H, m), 6,76 (1H, s), 7,11 (2H, d,J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 8,10 (1H, brs),9,29 (1H, s).
[Exemplo 6]
3- (3- (4- (3-Flúor-benzilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma mistura de 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxa-zol-3-ilmetil)-fenol (4,2 mg, 0,016 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 5-1-1, e metanol (0,4 mL) foiadicionada a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (16μL;, 0,016 mmol), que foi então concentrada sob uma pressãoreduzida. A uma mistura do resíduo e a N,N-dimetilformamida(0,5 mL) foi adicionado o brometo de 3-fluorbenzila (2,3 μΐ;,0,019 mmol), que foi agitada por 1 hora na temperaturaambiente. A mistura de reação foi purificada diretamente porcromatografia liquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , para obter o composto do titulo (4,3mg, 55%) como um sal de ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 376, 12 (MH+)
[Exemplo 7]
3- (3-(4-(4-Flúor-benzilóxi)-benzil) -isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma mistura de 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxa-zol-3-ilmetil)-fenol (4,2 mg, 0,016 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 5-1-1, e metanol (0,4 mL) foiadicionada a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (16μL;, 0,016 mmol), que foi então concentrada sob uma pressãoreduzida. A uma mistura do resíduo e a N,N-dimetilformamida(0,5 mL) foi adicionado o brometo de 4-fluorbenzila (2,3 μ!>,0,019 mmol), que foi agitada por 1 hora na temperaturaambiente. A mistura de reação foi purificada como está porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético), para obter o composto do título (3,1mg, 39%) como um sal de ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 376, 12 (MH+)
[Exemplo 8]
3- (3-(4-Ciclopropilmetóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma mistura de 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxa-zol-3-ilmetil)-fenol (4,2 mg, 0,016 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 5-1-1, e metanol (0,4 mL) foi adicio-nada a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (16 μL,0,016 mmol), que foi então concentrada sob uma pressãoreduzida. A uma mistura do resíduo e a N,N-dimetilformamida(0,5 mL) foi adicionado o brometo de ciclopropilmetila (2,3μL, 0,019 mmol) e o iodeto de sódio (1 mg, 7 μmols), natemperatura ambiente, que foi agitada por 2 horas a 60°C. Amistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente eentão purificada como está por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético). Oeluato foi neutralizado por trietilamina, ao mesmo temposendo concentrado. O solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi lavado com água para obter ocomposto do título (1,6 mg, 30%).
MS m/e (ESI) 322, 19 (MH+)
[Exemplo 9]
3- (3- (4- (Piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma mistura de 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxa-zol-3-ilmetil)-fenol (4,2 mg, 0,016 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 5-1-1, e metanol (0,4 mL) foiadicionada a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (16μL, 0,016 mmol), que foi então concentrada sob uma pressãoreduzida. A uma mistura do resíduo e a N,N-dimetilformamida(0,5 mL) foi adicionado o cloreto de 2-picolila (3,1 mg,0,019 mmol), que foi agitada por 2 horas na temperaturaambiente. A mistura de reação foi purificada como está porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , para obter o composto do título (3,6mg, 39%) como um sal de ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 359, 16 (MH+)
[Exemplo 10]
3- (3 - (4-(6-Metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzi1)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 192</formula>
O metanol (3 mL) e a solução aquosa a 1 N dehidróxido de sódio (0,18 mL) foram adicionados ao 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,19mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 5-1-1, que foientão dissolvido por irradiação de onda ultra-sônica. Estasolução foi concentrada sob uma pressão reduzida. Ao residuoresultante foram adicionadas a 2-clorometil-6-metil-piridina(31,8 mg, 0,22 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 10-1-1, e a N,N-dimetilformamida (2 mL), que foi agitada por 20minutos a 60°C. A solução de reação foi separada em água eacetato de etila. A camada orgânica foi separada, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 residuofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH silicagel (heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obter ocomposto do titulo (36 mg, 51,7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s),3,96 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J= 4,8, 8,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,18(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, d,J = 7,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 4,8 Hz).
0 material de partida, 2-clorometil-6-metil-piridina, foi obtido como se segue.
[Exemplo de Manufatura 10-1-1]2-Clorometil-6-metil-piridina
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma solução de (6-metil-piridin-2-il)-metanol(1,44 g, 11,7 mmols), cloreto de tionila (1,45 mL, 19,9mmols) e cloreto de metileno (20 mL) foi agitada sob refluxo,por 40 minutos. A solução de reação foi esfriada até atemperatura ambiente e então concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi separado em solução de bicarbonatode sódio e éter dietílico. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em sílica gel (acetato de etila) para obter ocomposto do título (1,42 g, 85,8%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,47 (3H, s),4,72 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz).
[Exemplo 11]3-(3-(4-(4-Metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 194</formula>
O metanol (3 mL) e a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (0,18 mL) foram adicionados ao 4 — (5 — (2 —amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,19mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 5-1-1, que foientão dissolvido por irradiação de onda ultra-sônica. Estasolução foi concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionadas a 2-clorometil-4-metil-piridina(31,8 mg, 0,22 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 11-1-4, e a N,N-dimetilformamida (2 mL) , que foi agitada por 10minutos a 60°C. A solução de reação foi separada em água eacetato de etila. A camada orgânica foi separada, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 1 : 1) , para obter ocomposto do título (21 mg, 30,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,33 (3H, s),3,96 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J= 4,8, 8,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, s),7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,41 (1H,d, J = 4,8 Hz) .
O material de partida, 2-clorometil-4-metil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 11-1-1]1-Óxido de 2,4-dimetil-piridina
<formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução de 2,4-lutidina (2,0 g, 18,7 mmols)em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado o ácido 3-cloroperoxibenzóico (5,07 g, 29,4 mmols), que foi agitadapor 20 minutos na temperatura ambiente. Uma pequenaquantidade de solução aquosa saturada de hidrogeno sulfitode sódio foi adicionada à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada após agitação vigorosa. Esta camadaorgânica foi lavada com solução aquosa a 5 N de hidróxido desódio (5,9 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para obter ocomposto do título (1,54 g, 66,9%). 0 composto do título foiusado na reação seguinte, sem ser purificado.
[Exemplo de Manufatura 11-1-2]Éster 4-metil-piridin-2-ilmetílico de ácido acético
<formula>formula see original document page 196</formula>
0 anidrido acético (30 mL) foi adicionado ao 1-óxido de 2,4-dimetil-piridina (1,93 g, 15,7 mmols), descritono Exemplo de Manufatura 11-1-1, e a mistura foi agitada porminutos, a 110°C. A solução de reação foi deixada natemperatura ambiente e concentrada sob uma pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =1:2,então acetato de etila), para obter o composto do título(774 mg, 29,8%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,11 (3H, s),2,32 (3H, s), 5,09 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,23(1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 11-1-3](4-Metil-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 196</formula>
A solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio (2mL) e o metanol (4 mL) foram adicionados ao éster 4-metil-piridin-2-ilmetilico de ácido acético (774 mg, 4,69 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 11-1-2, e esta mistura foiagitada por 10 minutos, a 60°C. A solução de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada aquosaseparada foi adicionalmente extraída com acetato de etila,duas vezes. As camadas de acetato de etila foram combinadase secadas sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida para obter o composto dotítulo (410 mg, 71,0%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,32 (3H, s),4,52 (2H, brs) , 5,35 (1H, brs), 7,06 (1H, d, J = 5,2 Hz),7,29 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 11-1-4]2-Clorometil-4-metil-piridina
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma solução de mistura de (4-metil-piridina-2-il)-metanol (410 mg, 3,33 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 11-1-3, cloreto de tionila (0,49 mL, 6,66 mmols)e cloreto de metileno (10 mL) foi agitada sob refluxo, por 5minutos. A solução de reação foi deixada na temperaturaambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduoresultante foi separado em éter dietílico e solução saturadade bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi purificadapor cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato deetila) para obter o composto do título (340 mg, 72,1%).Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,37 (3H, s),4,72 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,38 (1H, s), 8,40(1H, d, J = 5,2 Hz) .
[Exemplo 12]3-(3-(6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (400mg, 3,39 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano anidro (20 mL) foi adicionado o cloreto de(2-benzilóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoila (2,50 g, 9,03mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente.A trietilamina (1,89 mL, 13,6 mmols) foi então adicionada,gota a gota, a ela, e agitada por 1,5 hora na temperaturaambiente. A mistura de reação foi separada em água e acetatode etila, na temperatura ambiente. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1:3, então 1:2), para obter o compostodo título (315 mg, 26%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,00 (2H, s),5,34 (2H, s), 6,27 (2H, brs), 6,70 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz),6,84 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,44 (5H, m) ,7,69 (IH, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,87 (1Η, dd, J = 2,0, 7,4Hz), 8,09 (1Η, dd, J = 2,4, 4,8 Hz), 8,17 (1Η, d, J = 2,4 Hz).
O material de partida, cloreto de (2-benzilóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 12-1-1]
2-Benzilóxi-5-bromopiridina
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução de fenil-metanol (20,5 g, 190 mmols)em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado o hidreto desódio (7,6 g, 190 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, sobreum banho de gelo (0°C), que foi agitada por 30 minutos, natemperatura ambiente. A 2,5-dibromopiridina foi entãoadicionada a ela, sobre o banho de gelo (0°C), e agitada por60 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila, sobre o banho de gelo(O°C). A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 20, então 1 :10), para obter o composto do título (15,1 g, 90%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,34 (2H, s),6,71-6,73 (1H, m), 7, 32-7, 45 (5H, m), 7, 64-7, 67 (1H, m),8, 20-8, 21 (1H, m).[Exemplo de Manufatura 12-1-2]6-Benzilóxi-piridin-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de 2-benzilóxi-5-bromopiridina (15,1g, 57,0 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 12-1-1, emtetraidrofurano anidro (250 mL) , foi adicionado, gota a gota,o n-butil litio (solução a 2,67 M em ü-hexano, 25,6 mL, 68,4mmols), sob atmosfera de nitrogênio, sobre um banho de geloseco-etanol (-78°C), que foi agitada por 30 minutos a -78°C.A N, N-dimetilformamida (6,60 mL, 85,5 mmols) foi entãoadicionada a ela, a -78°C, e agitada por 30 minutos. A águae o acetato de etila foram adicionados à mistura de reação,e a camada orgânica foi separada após agitar por 10 minutosna temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano =1:7, então 1:5), para obter o composto dotítulo (4,87 g, 40%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 5,49 (2H, s),6, 89-6, 92 (1H, m) , 7, 34-7, 48 (5H, m) , 8,07-8,10 (1H, m) ,8,64-8,65 (1H, m), 9,97 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 12-1-3]2-Benzilóxi-5-((E)-2-nitro-vinil)-piridina<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de 6-benzilóxi-piridin-3-carbaldeido(4,87 g, 22,8 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 12-1-2, em ácido acético (30 mL), foram adicionados o nitrome-tano (6,96 g, 114 mmols) e o acetato de amônio (3,51 g, 45,6mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente,que foi agitada por 2,5 horas a IlO0C. A mistura de reaçãofoi separada em água e acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida para obter o composto dotitulo (5,60 g, 96%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,43 (2H, s)7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,347,47 (5H, m), 8,16 (1H, d, J =13,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,4,8,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 12-1-4]
2-Benzilóxi-5-(2-nitro-etil)piridina
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de 2-benzilóxi-5-((E)-2-nitro-vinil)-piridina (5,80 g, 22,8 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 12-1-3, e ácido acético (5,80 mL) em sulfóxido dedimetila (70 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (1,44g, 36,2 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente, que foiagitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 4), para obter ocomposto do título (2,50 g, 43%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,17 (2H, t,J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,31 (2H, s), 6,84(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,42 (5H, m) , 7,68 (1H, dd, J =2,4, 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 12-1-5]
Cloreto de (2-benzilóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de 2-benzilóxi-5-(2-nitro-etil)piri-dina (3,97 g, 15,4 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura12-1-4, em metanol (25 mL) , foi adicionado o metóxido delítio (1,17 g, 30,8 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, natemperatura ambiente, que foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida. O cloreto de metileno anidro (30mL) e o tetraidrofurano anidro (20 mL) foram adicionados aoresíduo. O cloreto de titânio (IV) (5,42 mL, 49,3 mmols) foiadicionado, gota a gota, à mistura de reação, sobre um banhode gelo seco-etanol (-78°C), e agitado por 45 minutos a 0°C.A água, o acetato de etila e o tetraidrofurano foramadicionados à mistura de reação sobre um banho de gelo (0°C),e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,4 g, 80%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,79 (2H, s),5,34 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 30-7, 62 (5H, m) ,7,61 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,4 Hz),11,8 (1H, s).
[Exemplo 13]
3- (3- (4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma mistura de cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroximoila (140 mg, 0,51 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 1-1-3, e tetraidrofurano (10 mL) foram adicio-nadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (102 mg, 0,76 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e a trietilamina(0,71 mL, 5,1 mmols), que foi agitada durante a noite, natemperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitadapor mais 1,5 hora a 55°C. A solução de reação foi esfriadapara a temperatura ambiente e concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi filtrado por cromatografia em colunasobre NH sílica gel (acetato de etila), para obter umproduto bruto. O produto bruto foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético). O solvente foi evaporado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi filtrado com NH sílica gelpara obter o composto do título (51 mg, 27%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,87 (2H, s),5,07 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,10(2H, brs), 6,34 (1H, °s), 6, 94-6, 98 (2H, m), 7, 20-7, 24 (2H,m), 7, 30-7,45 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz).
O material de partida, 3-etinil-piridin-2,6-diamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 13-1-1]3-Iodo-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 204</formula>
A 2,6-diaminopiridina (100 g, 916 mmols) foidissolvida em sulfóxido de dimetila (400 mL), e a N-iodos-succinimida (100 g, 445 mmols) foi adicionada em uma porção,ao mesmo tempo agitando na temperatura ambiente. A soluçãode reação foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente.A água (3,5 L) foi adicionada à solução de reação, e ossólidos precipitados foram filtrados. A camada aquosaresultante foi extraída com acetato de etila (1,3 L), 3vezes. As camadas de acetato de etila foram combinadas e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia sobre sílica gel (heptano :acetato de etila = 2 : 3), para obter o composto do título(23,8 g, 22,8%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 5,41 (2H,brs), 5,57 (1H, d, J =8,0 Hz), 5,64 (2H, brs), 7,37 (1H, d,J = 8,0 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 13-1-2]3-Trimetilsilaniletinil-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma mistura de 3-iodo-piridin-2,6-diamina (20,0g, 85,2 mmols) , descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-1,trimetilsilil acetileno (24,2 mL, 170 mmols), iodeto decobre (I) (3,25 g, 17,0 mmols), N,i\7-diisopropiletilamina(19,1 g, 148 mmols) e W-metilpirrolidinona (286 mL) foiadicionado o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (9,81 g,8., 52 mmols), sob atmosfera de argônio, que foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada de acetato deetila foi lavada com água 4 vezes e secada sobre sulfato desódio, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 4:1, então 1 : 1) . Ossólidos obtidos por concentração do eluato sob uma pressãoreduzida foram lavados com heptano contendo uma pequenaquantidade de acetato de etila, para obter o composto dotitulo (10,5 g, 60,0%) .
Espectro de RMN-1H (DMSOd6) δ (ppm) : 0,20 (9H, s),5,53 (2H, brs), 5,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,95 (2H, brs),7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 13-1-3]3-Etinil-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 206</formula>
A uma solução de 3-trimetilsilaniletinil-piridin-2,6-diamina (7,0 g, 34,1 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-2, em tetraidrofurano (100 mL) foi adicio-nado o f.luoreto de tetrabutilamônio (solução a IM emtetraidrofurano, 17 mL, 17 mmols) sobre um banho de gelo,que foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. Aágua foi adicionada à solução de reação, que foi entãoextraída com acetato de etila 3 vezes. O extrato foi secadosobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiasobre sílica gel (acetato de etila), para obter o compostodo título (3,35 g, 73,8%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 4,08 (1H, s),5,57 (2H, brs), 5,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,89 (2H, brs),7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz) .
[Exemplo 14]
3- (3-(4-Piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (120mg, 0,90 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de ( 4-piridina-2-iloximetil)-fenil-acetoidroximoila(390 mg, 1,41 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 2-1-5,em tetraidrofurano (5,0 mL) , foi adicionada a trietilamina(502 μL, 3,6 mmols), a 0°C. A mistura de reação foi agitadapor 1 hora e 30 minutos na temperatura ambiente. A misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada, orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =1:1, então acetato de etila),para obter o composto do título (290 mg, 86,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,95 (2H, s),5,31 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(2H, brs), 6,37 (1H, s), 6, 84-6, 86 (1H, m) , 6, 97-7, 00 (1H,m) , 7,31 (2H, d, J = 82 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51(1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 69-7, 73 (1H, m) , 8,16-8,18 (1H, m) .
[Exemplo 15]
3- (3- (4-(6-Metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina<formula>formula see original document page 208</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (300mg, 2,25 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano anidro (30 mL) , foi adicionado o cloretode (4-(6-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila (1,50 g, 5,16 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 3-1-5, sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente. Atrietilamina (1,25 mL, 9,00 mmols) foi ..então adicionada,gota a gota, na temperatura ambiente, e agitada por 1,5 horana temperatura ambiente. A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, na temperatura ambiente, ea camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano = 2 : 1) , para obter o composto do título (637 mg, 73%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 2,39 (3H, s),3,96 (2H, s), 5,29 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J =8,8 Hz), 6,11 (2H, brs), 6,37 (1H, s), 6,63 (1H, dd, J = 0,4, 8,2 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 0,4, 7,4 Hz), 7,31 (2H, d, J =8,0 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz),7,58 (1H, t, J = 8,0 Hz).
[Exemplo 16]
3- (3- (4-Butoximetil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina(14,6 mg, 0,11 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e cloreto de 4-butoximetil-fenil-acetoidroximoíIa (28mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 4-1-4, emtetraidrofurano, foi adicionada a trietilamina (31 μί, 0,22mmol), que foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente.A solução de reação foi separada em água e acetato de etila,na temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 2 :1) e então purificado novamente por cromatografia líquida dealta performance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (6,7 mg, 13%) como um sal deácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 353,34 (MH+)
[Exemplo 17]3-(3-(4-Fenóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 209</formula>A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (170mg, 28 mmols) , descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, emtetraidrofurano anidro (10 mL), foi adicionado o cloreto de(4-fenóxi-benzeno)-acetoidroximoila (652 mg, 2,49 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 17-1-4, sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente. A trietilamina (714 μΐ,,5,12 mmols) foi então adicionada, gota a gota, e agitada por1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambiente.A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano =1:2, então 2:1),para obter o composto do título (314 mg, 68%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 4,00 (2H, s),4,74 (2H, brs) , 5,50 (2H, brs), 5,94 (1H, d, J = 8,8 Hz),6,03 (1H, s), 6, 96-7, 02 (2H, m) , 7,08-7,12 (1H, m) , 7,22-7,26 (5H, m), 7,30-7,35 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz).
O material de partida, cloreto de (4-fenóxi-benzeno) -acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 17-1-1]2-Nitro-l-(4-fenóxi-fenil)-etanolato de sódio
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de 4-fenoxibenzaldeído (1,5 g, 7,56mmols) em metanol (12 mL) foi adicionado, gota a gota, ometóxido de sódio (solução a 1,49 M em metanol, 0,19 mL,0,91 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, na temperaturaambiente. 0 nitrometano (530 μL, 9,84 mmols) foi adicionado,gota a gota, à solução de reação sobre um banho de gelo(O°C) . O metóxido de sódio (solução a 1,49 M em metanol,1,66 mL, 8,16 mmols) foi adicionado, gota a gota, a ela, natemperatura ambiente, e a solução foi agitada por 30 minutosna temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foramfiltrados e secados sob pressão reduzida, e os sólidos foramsecados de modo azeotrópico com o tolueno, para obter ocomposto do titulo (1,17 g, 55%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,38 (1H, m) ,5,73 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,91-7,00 (4H, m), 7,09-7,13 (1H, m) , 7, 34-7, 39 (4H, m) .
[Exemplo de Manufatura 17-1-2]
1- ( (E)-2-Nitro-vinil)-4-fenóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma solução de 2-nitro-l-(4-fenóxi-fenil)-etanolatode sódio (1,17 g, 4,16 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 17-1-1, anidrido acético (510 mg, 4,99 mmols) etrietilamina (696 μL, 4,99 mmols), em tetraidrofurano anidro(20 mL) , foi agitada durante a noite, sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambienteA camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida paraobter o composto do titulo (1,4 g, 70%, pureza: cerca de50%) como um produto bruto.
[Exemplo de Manufatura 17-1-3]1- (2-Nitro-etil)-4-fenóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de 1-((E)-2-nitro-vinil)-4-fenóxi-benzeno (1,40 g, 2,90 mmols, pureza: 50%), descrito noExemplo de Manufatura 17-1-2, em metanol (15 mL) foiadicionado o boroidreto de sódio (274 mg, 7,25 mmols), natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriada-mente, sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 10minutos na temperatura ambiente. A água foi então adicionada,gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. A mistura de reação foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :5), para obter o composto do título (199 mg, 28%).
J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6, 94-7, 00 (4H, m) ,7,11-7,15 (1H, m), 7,28-7,30 (2H, m), 7,36-7,40 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 17-1-4]Cloreto de (4-fenóxi-benzeno)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de 1-(2-nitro-etil)-4-fenóxi-benzeno(100 mg, 0,41 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 17-1-3, em metanol (3 mL) foi adicionado o metóxido de sódio(solução a 1,49 M em metanol, 83,9 μL, 0,41 mmol), sobatmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida. O cloreto de metileno anidro (3mL) foi adicionado ao residuo. O cloreto de titânio (IV)(54,2 μL;, 0,49 mmol) foi adicionado, gota a gota, à misturade reação sobre um banho de gelo (0°C), e agitado por 30minutos na temperatura ambiente. A água, o acetato de etilae o tetraidrofurano foram adicionados sobre o banho de gelo(0°C) para separar a mistura de reação. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O residuo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 5), para obter o composto do titulo(51 mg, 47%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,80 (2H, s),6,96-7,03 (4H, m) , 7,12-7,16 (1H, m) , 7, 26-7, 28 (2H, m) ,7,36-7,41 (2H, m), 11,7 (1H, s).
[Exemplo 18]
3-(3-(4-(2-Flúor-benzilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 213</formula>A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (72,4 mg, 0,26 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(51,2 μΐϋ, 0,26 mmol), que foi irradiada por onda ultra-sônica por 5 minutos. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter os sólidos(77,9 mg). A uma solução dos sólidos resultantes (14,5 mg,0,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado obrometo de 2-f luorbenzila (11,5 μΐϋ, 0,10 mmol), que foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. A solução dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila) e então adicionalmente purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético), para obter o composto do título (6,7mg, 36%) como um sal de ácido trifluoracético.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),4,57 (2H, brs), 5,12 (2H, s), 5,90 (2H, brs), 5,91 (1H, d, J= 8,4 Hz), 5,98 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,11(1H, m), 7,14-7,24 (1H, m) , 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,33 (1H, m) , 7,48 (1H, d, J 2'3 = 8,4 Hz), 7,45-7,51 (1H, m)
[Exemplo de Manufatura 18-1-1]
4-(5- (2,6-Diamino-piridina-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma solução de 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina (100 mg, 0,27 ramol),descrita no Exemplo 13, em ácido trifluoracético (3 mL), foiadicionado o tioanisol (126 μΕ), na temperatura ambiente,que foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Asolução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foiadicionada à solução de reação, a 0°C, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila), paraobter o composto do título (72,4 mg, 95%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,82 (2H, s)5, 79 (2H, brs) , 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (2H, brs),6,32 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,27 (1H, s).
[Exemplo 19]
3- (3- (4-(3-Flúor-benzilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (72,4 mg, 0,26 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(51,2 μl, 0,26 mmol), que foi irradiada por onda ultra-sônica por 5 minutos. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter os sólidos(77,9 mg) . A uma solução dos sólidos resultantes (11,3 mg,0,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado obrometo de 3-fluorbenzila (9,1 μί, 0,07 mmol), que foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. A solução dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila), e adicionalmente purificado por cromato-grafia líquida de alta performance de fase reversa (usandouma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético), para obter o composto do título (6,7 mg,36%) como um sal de ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 391, 34 '(MH+)
[Exemplo 20]
3- (3-(4-(4-Flúor-benzilóxi) -benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 216</formula>A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (72,4 mg, 0,26 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(51,2 μL, 0,26 mmol), que foi irradiada por onda ultra-sônica por 5 minutos. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter os sólidos(77,9 mg) . A uma solução dos sólidos resultantes (13,7 mg,0,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado obrometo de 4-f luorbenzila (11,2 μΐ,, 0,09 mmol), que foiagitada por 2,5 horas na temperatura ambiente. A solução dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila), a mistura foi purificada por cromato-grafia líquida de alta performance de fase reversa (usandouma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético) e então purificada por cromatografia decamada fina preparativa (acetato de etila : hexano =1 : 1),para obter o composto do título (4,0 mg, 18%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),4,53 (2H, brs), 5,00 (2H, s), 5,30 (2H, brs), 5,91 (1H, d, J= 8,0 Hz), 5,98 (1H, s), 6,92 (2H, dd, J = 2,0, 6,8 Hz),7,05-7,15 (2H, m) , 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 26-7, 46 (2H,m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/e (ESI) 391, 04 (MH+)[Exemplo 21]3- (3-(4-Ciclopropilmetóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina
<formula>formula see original document page 218</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (72,4 mg, 0,26 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada a solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(51,2 μΐ;, 0,26 mmol), que foi irradiada por onda ultra-sônica por 5 minutos. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter os sólidos(77,9 mg). A uma solução dos sólidos resultantes (8,3 mg,0,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado obrometo de ciclopropilmetila (5,3 μΐϋ, 0,06 mmol), que foiagitada por 5 horas na temperatura ambiente. A mistura foipurificada por cromatografia liquida de alta performance defase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético) , e então adicional-mente purificada por cromatografia de camada fina prepara-tiva (acetato de etila), para obter o composto do titulo(1,1 mg, 12%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 33-0, 36 (2H,m) , 0, 63-0,66 (2H, m) , 1,24-1, 29 (1H, s), 3,79 (2H, d, J=4,8 Hz), 3,96 (2H, s), 4,57 (2H, brs), 5,34 (2H, brs), 5,92(1H, d, J = 8,4 Hz), 5,99 (1H, s), 6,87 (2H, dd, J = 2,0,6,8 Hz), 7,19 (2Η, dd, J = 2,0, 6,8 Hz), 7,49 (1Η, d, J = 8,4 Hz) .
MS m/e (ESI) 337,11 (MH+)
[Exemplo 22]
3- (3- (4-(Piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (49,7 mg, 0,18 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(35,2 μL, 0,18 mmol), que foi irradiada por onda ultra-sônica por 5 minutos. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter os sólidos(90,6 mg). Os sólidos resultantes foram transformados em umasolução de N,N-dimetilformamida (3 mL) . O tetraidrofurano(390 μl) e a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (390μL, 0,39 mol) foram adicionados ao cloridrato de cloreto de2-picolila (50 mg, 0,39 mmol), e então a camada orgânica foiseparada para obter a solução de cloreto de 2-picolila emtetraidrofurano. Uma parte da solução (0,30 mL) foi adicio-nada à solução de N,N-dimetilformamida antes mencionada, eagitada por 15 horas na temperatura ambiente. A solução dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila), para obter o composto do título (42,5 mg,38%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,88 (2H, s),5,15 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,83 (1H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz),6,11 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 5,2, 8,0 Hz), 7,49(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0), 7,82 (1H, dd, J= 8,0, 8,0 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).MS m/e (ESI) 374, 28 (MH+) .
[Exemplo 23]
3-(3-(4-(6-Metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 220</formula>
Ao 4- (5- (2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (150 mg, 0,53 mmol) descrito no Exemplo deManufatura 18-1-1 foram adicionados o metanol (3 mL) e asolução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (0,53 mL) , quefoi então dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica.Esta solução foi concentrada sob uma pressão reduzida. Aoresíduo resultante foram adicionadas a 2-clorometil-6-metil-piridina (90,2 mg, 0,64 mol) descrita no Exemplo demanufatura 10-1-1 e a N,N-dimetilformamida (2 mL) , que foiagitada por 2 horas e 50 minutos a 60°Ç. A solução de reaçãofoi separada em água e acetato de etila. A camada orgânicafoi evaporada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila =1:2, então acetato de etila),para obter o composto do título (106 mg, 51,5%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,48 (3H, s),3,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,78 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,10 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz),7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,70 (1H,dd, J = 8,0, 8,0 Hz).
[Exemplo 24]
3-(3- (4-(4-Metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 221</formula>
Ao 4- (5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (80 mg, 0,28 mmol) descrito no Exemplo deManufatura 18-1-1 foram adicionados o metanol (4 mL) e asolução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (0,29 mL), quefoi então dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica.Esta solução foi concentrada sob uma pressão reduzida. Aoresíduo resultante foram adicionadas a 2-clorometil-4-metil-piridina (50,9 mg, 0,36 mol) descrita no Exemplo de Manufa-tura 11-1-4 e a N,N-dimetilformamida (3 mL), que foi agitadapor 10 minutos a 60°C. A solução de reação foi separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato deetila = 1 : 2, então acetato de etila), para obter ocomposto do título (40 mg, 36,5%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,32 (3H, s),3,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,10 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,15 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz),7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[Exemplo 25]
3 - ( 3- ( 6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (230mg, 1,73 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, emtetraidrofurano anidro (20 mL) , foi adicionado o cloreto de(2-benzilóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoíIa (1,00 g, 3,61mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 12-1-5, sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente. A trie-tilamina (965 μΐ;, 6,92 mmols) foi adicionada, gota a gota, àmistura e agitada por 1,5 hora, na temperatura ambiente. Amistura de reação foi separada em água e acetato de etila,na temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano = 2 : 1), para obter o composto do título (470 mg,73%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,92 (2H, s),5,33 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(2H, brs), 6,40 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,317,39(3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66(1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,14 (1H, d; J = 2,4 Hz).
[Exemplo 26]
3-(3-(4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-6-metoximetil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 223</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-benzilóxi-fenil)-acetoidroximoíla (19 mg, 0,069 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 1-1-3, e tetraidrofurano (1 mL) foram adicionadasa 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina (8,6 mg, 0,053mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 26-1-7, e a20 trietilamina (15 μL, 0,11 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 5,5 horas na temperatura ambiente. Aágua foi adicionada, na temperatura ambiente, à mistura dereação, que foi então extraída com acetato de etila-tetraidrofurano (3:2). A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 2 : 3) , para obter o composto do título(8,8 mg, 41%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,47 (3H, s),3,99 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,50 (2H, brs),6,23 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6, 93-6, 97 (2H, m) ,7,18-7,22 (2H, m) , 7,31-7,44 (5H, m) , 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz).
O material de partida, 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 26-1-1]
Ácido 2-amino-6-cloro-nicotínico
<formula>formula see original document page 224</formula>
Uma mistura de ácido 2,6-dicloro-nicotínico (31 g,0,14 mol) e solução aquosa a 28% de amônia (200 mL) foiagitada em um tubo vedado por 10 horas, a 135°C. Estasolução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente,e o gás amônia em excesso foi removido sob uma pressãoreduzida. A água foi adicionada ao resíduo até um total de1000 mL, a mistura foi esfriada para 0°C, e o ácido cítricofoi adicionado até um pH ser cerca de 6. Os sólidosprecipitados foram filtrados para obter o composto do título(12 g, 49%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 6,63 (1H, d,J= 8,1 Hz), 7,55 (2H, brs), 8,02 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Exemplo de Manufatura 26-1-2]Éster metílico do ácido 2-amino-6-cloro-nicotínico
<formula>formula see original document page 225</formula>
O ácido sulfúrico concentrado (25 mL) e o ácido 2-amino-6-cloro-nicotínico (4,3 g, 25 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 26-1-1, foram adicionados ao metanol (50 mL) , sobre um banho de gelo, e agitados a 70°C por 5horas. A mistura de reação foi esfriada e então neutralizadapor adição de solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso(90 g). Os sólidos precipitados foram filtrados para obter ocomposto do titulo (3,2 g, 17 mmols, 68%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,88 (3H, s),6,62 (11-1, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Exemplo de Manufatura 26-1-3]Tributil-metoximetil-estanano
<formula>formula see original document page 225</formula>
A uma mistura de diisopropilamina (9,4 mL, 67 mmols) e tetraidrofurano (150 mL) foi adicionado, gota agota, o Λ-butil litio (solução a 2,4 M em n-hexano, 25 mL,61 mmols), a -78°C, que foi agitada por 30 minutos na mesmatemperatura. O hidreto de tributilestanho (16 mL, 61 mmols)foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação na mesma temperatura, e agitado por 30 minutos a 0°C. A mistura dereação foi esfriada para -78°C, e o éter clorometil metilico(4,6 mL, 61 mmols) foi adicionado, gota a gota, a ela. Amistura de reação foi gradualmente aquecida até atemperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação, que foi então extraída com éter dietilico. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gelneutra (acetato de etila : heptano = 1 : 30) , para obter ocomposto do título (18 g, 86%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,88-0,93(15H, m) , 1,26-1, 35 (6H, m) , 1, 471,55 (6H, m) , 3,30 (3H, s),3,71 (2H, t, J = 6,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 26-1-4]
Ester metilico do acido 2-amino-6-metoximetil-nicotinico
<formula>formula see original document page 226</formula>
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-amino-6-cloro-nicotínico (1,4 g, 7,6 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 26-1-2, tributil-metoximetil-estanano (3,1 g, 9,1mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 26-1-3, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (440 mg, 0,38 mmol) e N-metilpirro-lidinona (20 mL) foi agitada por 3,5 horas, a 130°C. Amistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente,e a solução aquosa de fluoreto de potássio e o acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, que foi entãofiltrada através de um recheio de Celite. A camada orgânicafoi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 2), para obtero composto do titulo (0,93 g, 63%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,47 (3H, s),3,88 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,14(1H, d, J = 7, 9 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 26-1-5](2-Amino-6-metoximetil-piridin-3-il)metanol
<formula>formula see original document page 227</formula>
A uma mistura de hidreto de litio alumínio (80%,220 mg, 4,6 mmols) e tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado oéster metílico do ácido 2-amino-6-metoximetil-nicotínico(300 mg, 1,5 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 26-1-4,a 0°C, que foi agitada por 20 minutos na mesma temperatura.Uma solução aquosa a 28% de amônia foi adicionada, gota agota, à mistura de reação, a 0°C. A mistura foi aquecidapara a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (260 mg, 100%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,45 (3H, s),4,39 (2H, s), 4,62 (2H, s) , 5,03 (2H, brs), 6,70 (1H, d, J =7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,5 Hz).
[Exemplo de Manufatura 26-1-6]2-Amino-6-metoximetil-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 227</formula>
A uma mistura de (2-amino-6-metoximetil-piridin-3-il)metanol (260 mg, 1,5 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 26-1-5, e cloreto de metileno (15 mL) foiadicionado o dióxido de manganês (1,3 g, 15 mmols) , que foiagitada durante a noite, na temperatura ambiente. A misturade reação foi filtrada através de um recheio de Celite, e ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano =3 : 2), para obter o compostodo título (210 mg, 81%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,48 (3H, s),4,44 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,7Hz) , 9,84 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 26-1-7]
3-Etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 228</formula>
A uma mistura de diisopropilamina (0,15 mL, 1,1mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado, gota a gota,o n-butil lítio (solução a 1, 6 M de n-hexano, 0,68 mL, 1,1mmol), a -78°C, que foi agitada por 30 minutos nestatemperatura. O trimetilsilil diazometano (solução a 2 M den-hexano, 0,50 mL, 0,99 mmol) foi adicionado à mistura dereação, a -78°C, e agitado por 30 minutos nesta temperatura.
Uma mistura de 2-amino-6-metoximetil-piridina-3-carbaldeído(150 mg, 0,90 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 26-1-6, e tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionada, gota a gota, àmistura de reação, a -78°C, e agitada por 30 minutos a 0°C.
A mistura de reação foi esfriada para -78°C, e uma misturade ácido acético (0,10 mL) e tetraidrof urano (1 mL) foiadicionada, gota a gota, à mistura de reação. Esta misturade reação foi gradualmente aquecida para 0°C, e separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila :heptano = 2 : 3) , para obter o composto do título (73 mg,50%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,40 (1H, s),3,45 (3H, s), 4,39 (2H, s), 5,07 (2H, brs), 6,72 (1H, d, J =7,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz).
[Exemplo 27]
6-Metoximetil-3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma mistura de cloreto de 4-(piridin-2-iloxi-metil)-fenil-acetoidroximoíIa (18 mg, 0,064 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 2-1-5, e tetraidrofurano (1 mL)foram adicionadas a 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina(8,6 mg, 0,053 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 26-1-7, e a trietilamina (15 uL, 0,11 mmol), que foi agitadapor 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambiente.A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH silica gel (acetato de etila : heptano = 2 :
3), para obter o composto do titulo (10 mg, 48%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,47 (3H, s),4,07 (2H, s), 4,44 (2H, s), 5,37 (2H, s), 5,56 (2H, brs),6,25 (1H, s), 6, 79-6, 84 (2H, m) , 6,87-6,91 (1H, m), 7,30 (2H,d, J = 7,9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,57-7,61 (1H, m) ,7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,2 Hz).
[Exemplo 28]
3-(5-(4-Benziloxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução de 5-etinil-piridin-2-ilamina (10 mg,85 μmols), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, ecloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroximoila (70 mg, 0,25mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 1-1-3, emtetraidrofurano (2 mL) foi adicionada a trietilamina (35 μΐ;,0,25 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por 3horas e 40 minutos, na temperatura ambiente. A solução dereação foi separada em água e acetato de etila, a 0°C. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alta performancede fase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter ocomposto do título (1 mg, 3%) como um sal de ácido trif luo-racético .MS m/e (ESI) 358, 00 (MH+)
O material de partida, 5-etinil-piridin-2-ilamina,foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 28-1-1]
2-Nitro-5-trimetilsilaniletinil-piridina
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (1,00 g,4,93 mmols) em N-metilpirrolidinona (20 mL) foram adicio-nados o trimetilsilil acetileno (1,39 mL, 9,85 mmols), otetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (114 mg, 985 μπιοίε), oiodeto de cobre (I) (37,5 mg, 197 pmols) e a N, N-diisopro-piletilamina (1,72 mL, 9,85 mmols), na temperatura ambiente,que foi agitada sob atmosfera de nitrogênio, por 4 horas, a65°C. A solução de reação foi separada em água e acetato deetila, a O°C. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi concentrado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 6 :1), para obter o composto do título (490 mg, 45%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 298 (9H, s),8, 03-8,05 (1H, m) , 8,22 (1H, J = 8,4 Hz), 8,66 (1H, d, J =2,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 28-1-2]
5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilaminaA uma solução de 2-nitro-5-trimetilsilaniletinil-piridina (405 mg, 1,84 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 28-1-1, em tetraidrofurano (10 mL) e água (5 mL)foram adicionados o pó de ferro (514 mg, 9,21 mmols) e ocloreto de amônio (197 mg, 3,69 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada por 75 minutos, a 70°C. A soluçãode reação foi esfriada para a temperatura ambiente efiltrada através de um recheio de Celite, e o filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1) , para obter o compostodo título (319 mg, 91%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,237 (9H, s),4,73 (2H, brs), 6,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J =2,2, 8,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 28-1-3]
5-Etinil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (26 mg, 137 pmols), descrita no Exemplo deManufatura 28-1-2, em tetraidrofurano (1 mL) e metanol (1mL) foi adicionado o carbonato de potássio (37,9 mg, 274|imols), na temperatura ambiente, que foi agitada por 1 horana temperatura ambiente. A solução de reação foi separada emágua e acetato de etila, a 0°C. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi concentrado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila =1:1), para obter o composto do título (16 mg, 99%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,07 (1H, s),4,73 (2H, brs), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J =2,2, 8,6 Hz), 8,21 (1H, s).
[Exemplo 29]
A uma solução de 3-(5-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-3-il)-5-cloro-piridin-2-ilamina (50 mg, 0,13 ramol),descrita no Exemplo de Manufatura 29-2-3, em N-metil-pirrolidinona (2 mL) foram adicionados o ácido fórmico (7,3μL, 0,19 mmol) , a N, N-diisopropiletilamina (67 μΐ,, 0,38mmol) e o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (15 mg, 13μmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente,que foi agitada por 2 horas e 20 minutos, a 100°C. A água eo acetato de etila foram adicionados à solução de reação, natemperatura ambiente, que foi então filtrada através de umrecheio de Celite. O filtrado foi separado em água e acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alta performancede fase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético) e então purificado novamente por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obter o compostodo título (5 mg, 11%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,07 (2H, s),5,07 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,34 (2H, brs), 6,67 (1H, dd, J = 4,9, 7,5 Hz), 6, 95-6, 98 (2H, m), 7, 20-7, 23 (2H, m) , 7,31-7,45 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 1,7, 7,5 Hz), 8,11 (1H, dei,J = 1,7, 4,9 Hz).
MS m/e (ESI) 358, 20 (MH+)
O material de partida, 3-(5-( 4-benzilóxi-benzil)- isoxazol-3-il)-5-cloro-piridin-2-ilamina, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 29-1-1]2-Amino-piridina-3-carbaldeído oxima
<formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de 2-amino-3-formilpiridina (1,00 g, 8,19 mmols) em piridina (20 mL) foi adicionado o cloridratode hidroxilamina (854 mg, 12,3 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada por 1 hora e 40 minutos, natemperatura ambiente. A solução de reação foi separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :metanol = 10 : 1), para obter o composto do título (951 mg,85%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 6,60 (1H, dd,J= 4,8, 7,3 Hz), 6,94 (2H, s), 7,55 (1H, m), 7,96 (1H, dd,J = 1,7, 4,8 Hz), 8,22 (1H, s), 11,2 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 29-1-2]
Cloreto de 2-amino-5-cloro-N-hidroxipiridin-3-carboxiimidoíIa
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução de 2-amino-piridina-3-carbaldeídooxima (951 mg, 6,93 mmols), descrita no Exemplo de Manufa-tura 29-1-1, em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionadaa N-clorossuccinimida (2,22 g, 16,6 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada na temperatura ambiente por 5horas e 30 minutos. A solução de reação foi separada em águae acetato de etila, na temperatura ambiente. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obter o compostodo título (294 mg, 17%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,24 (2H,brs), 7,91-7,92 (1Η, m), 8,06-8,07 (1Η, m), 12,6 (1Η, s)
[Exemplo, de Manufatura 29-2-1]
(3- (4-Benzilóxi-fenil)-prop-l-inil)-trimetil-silano
A uma solução de trimetilsilil acetileno (851 μL,6,02 mmols) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado obrometo de etil magnésio (solução a 3 M em éter dietilico,1,86 mL, 5,59 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, natemperatura ambiente, que foi agitada por 40 minutos a 65°C.
A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente,e o brometo de cobre (I) (308 mg, 2,16 mmols) e o cloreto de4-benziloxibenzila (1,00 g, 4,30 mmols) foram adicionados àsolução de reação e agitados por 8 horas e 45 minutos, a65°C. A solução saturada de cloreto de amônio foi adicionadaà solução de reação, na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila =30 : 1), para obter o composto do título (911 mg, 72%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0,18 (9H, s),3,59 (2H, s), 5,06 (2H, s) , 6, 926, 95 (2H, m) , 7, 23-7, 26 (2H,m), 7, 30-7, 34 (1H, m) , 7,36-7, 40 (2H, m) , 7, 42-7, 44 (2H, m) .
[Exemplo de Manufatura 29-2-2]
1-Benzilóxi-4-prop-2-inil-benzeno<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução de (3-(4-benzilóxi-fenil)-prop-1-inil)-trimetil-silano (911 mg, 3,09 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 29-2-1, em metanol (20 mL) foiadicionado o carbonato de potássio (854 mg, 6,18 mmols), natemperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas e 10minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambiente.A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =20 : 1), para obter o compostodo título (618 mg, 90%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5 2,16 (1H, t,J = 2,4 Hz), 3,54 (2H, d, J = 2,4 Hz), 5,05 (2H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 7,24-7,26 (2H, m), 7,29-7,43 (,5H, m).
[Exemplo de Manufatura 29-2-3]
3-(5-(4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-3-il)-5-cloro-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução de cloreto de 2-amino-5-cloro-N-hidroxipiridin-3-carboxiimidoíla (100 mg, 485 μmols),descrito no Exemplo de Manufatura 29-1-2, em éter dietílico.reação, na temperatura ambiente, que foi então filtradaatravés de um recheio de Celite. 0 filtrado foi separado emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia líquida de alta performance de fase reversa (usandouma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético), e então adicionalmente purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =1 : 1), para obter o composto do título (0,66 mg,2,0%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,14 (2H, s),5,39 (2H, s), 6,27 (1H, s) , 6,49 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J= 4,9, 7,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88-6,91 (1H, m) ,7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,57-7,62 (1H, m) , 7,68 (1H, dd, J = 1,8, 7,5 Hz'), 8,09 (1H, dd,J = 1,8, 4,9 Hz), 8,17-8,19 (1H, m).
MS m/e (ESI) 359,11 (MH+)
O material de partida, 5-cloro-3-(5-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina, foisintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 30-1-1]
2- ( 4-Clorometil-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 239</formula>
Uma mistura de (4-(piridin-2-iloximetil)-fenil)metanol (540 mg, 2,51 rnmols), descrito no Exemplo de Manufa-tura 2-1-1, trifenilfosfina (856 mg, 3,27 mmols) etetracloreto de carbono (10,8 g, 10,2 mmols) foi agitada sobrefluxo, por 2 horas e 10 minutos. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (heptano : ácido acético =8 : 1),para obter o composto do título (300 mg, 51,1%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,76 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6, 86-6, 90 (1H, m), 6, 97-7, 20 (1H, m) , 7,44 (4H,s), 7,70-7,76 (1H, m), 8,15-8,18 (IHm).
[Exemplo de Manufatura 30-1-2]2- ( 4-Prop-2-inil-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma solução de trimetilsilil acetileno (496 μL;, 3,51 mmols) em tetraidrof urano (15 mL) foi adicionado obrometo de etil magnésio (solução a 3 M em éter dietílico,1,09 mL, 3,28 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, natemperatura ambiente, gue foi agitada por 30 minutos, a 65°C.A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e o brometo de cobre (I) (168 mg, 1,17 mmol) e a 2-(4-clorometil-benzilóxi)-piridina (548 mg, 2,34 mmols), manufa-turada no Exemplo de Manufatura 30-1-1, foram adicionados aela e agitados por 15 horas e 10 minutos, a 65°C. A soluçãode reação foi separada em solução aquosa saturada de cloretode amônio e acetato de etila, na temperatura ambiente. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. A umasolução do resíduo resultante em metanol (5 mL) e tetraidro-furano (10 mL) foi adicionado o carbonato de potássio (647mg, 4,68 mmols), que foi agitado por 3 horas e 25 minutos,na temperatura ambiente. A solução de reação foi separada emágua e acetato de etila, na temperatura ambiente. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano :acetato de etila = 20 : 1) , para obter o composto do títuloe a 2-(4-clorometil-benzilóxi)-piridina (448 mg, pureza-alvo
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,04 (1H, m)3,61 (2H, d, J = 2,6 Hz), 5,30 (2H, s), 6, 83-6, 87 (1H, m) ,6,95-6, 99 (1H, m) , 7, 30-7, 32 (2H, s), 7, 36-7, 40 (2H, m) ,7, 68-7, 73 (1H, m) , 8,14-8,16 (1H, m) .de 20%, 17%) .
[Exemplo de Manufatura 30-1-3]
5-Cloro-3-(5-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma solução de cloreto de 2-amino-5-cloro-N-hidroxipiridina-3-carboxiimidoí Ia (50 mg, 242 μmols),descrito no Exemplo de Manufatura 29-1-2, em tetraidrofurano(5 mL) foram adicionadas a trietilamina (41 μι, 292 μmols) ea 2-(4-prop-2-inil-benzilóxi)-piridina (271 mg, 243 μmols,pureza: 20%), descrita no Exemplo de Manufatura 30-1-2, natemperatura ambiente, que foi agitada por 30 minutos, natemperatura ambiente, e adicionalmente agitada sob refluxopor 2 horas e 25 minutos. A solução de reação foi esfriadapara a temperatura ambiente, e concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 5 :1), para obter o composto do título (37 mg, 39%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 4,22 (2H, s),5,34 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97-7,01 (1H, m) ,7,04 (1H, s), 7,07 (2H, brs), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44(2H, d, J = 8,0 Hz), 7, 70-7, 74 (1H, m) , 8,09 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16-8,18 (1H, m).
[Exemplo 31]3- (1- ( 4-Benzilóxi-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução de 2-amino-3-bromopiridina (44,1 mg,0,26 mmol) em tetraidrofurano anidro (7 mL) foram adicio-nados o 1-(4-benzilóxi-benzil)-4-tributilestananil-lH-pirazol(141 mg, 0,26 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 31-1-2, o iodeto de cobre (I) (19,4 mg, 0,10 mmol) e obis(trifenilfosfina)paládio (II) (35,8 mg, 0,05 mmol), sobatmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 4 horas, a 70°CA água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, na temperatura ambiente, que foi então filtradaatravés de um recheio de Celite, e o filtrado foi separadoem água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =2:1, então acetato de etila), para obtero composto do título (1,8 mg, 2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,09 (2H, s),526 (2H, s), 5,87 (2H, brs), 6,61 (1H, dd, J = 4,8, 7,2 Hz),6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 327, 44(5H, m), 7, 47-7, 49 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J =1, 6, 5,0 Hz), 8, 13 (1H, s).
O material de partida, 1-(4-benzilóxi-benzil)-4-tributilestananil-l#-pirazol, foi sintetizado como se segue.
[Método de Manufatura 31-1-1]
1-(4-Benzilóxi-benzil)-4-bromo-lH-pirazol
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma solução de 2-bromopirazol (500 mg, 3,40mmols) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (196 mg, 4,08 mmols, 60% em óleo), sobre umbanho de gelo (0°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. 0 cloreto de4-benziloxibenzila (791 mg, 3,40 mmols) foi então adicionadoe agitado por 60 minutos na temperatura ambiente. A misturade reação foi separada em água e acetato de etila, natemperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :5), para obter o composto do título (1,1 g, 94%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,04 (2H, s),5,17 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,31 (1H, s), 7,33-7,41 (5H, m) , 7,47 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 31-1-2]1-(4-Benzilóxi-benzil)-4-tributilestananil-lH-pirazol
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de 1-(4-benzilóxi-benzil)-4-bromo-líZ-pirazol (1,10 g, 3,20 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 31-1-1, em xileno (20 mL) foram adicionados otetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (370 mg, 0,32 mmol) eo hexa-n-butil estanano (5,57 g, 9,60 mmol), sob atmosferade nitrogênio, que foi agitada por 2 horas a 140°C. A água eo acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi então filtrada através de umrecheio de Celite, e o filtrado foi separado em água eacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 5),para obter o composto do título (141 mg, 8%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,87 (9H, t,J = 7,2 Hz), 0, 92-1, 00 (6H, m) , 1, 26-1, 35 (6H, m), 1,46-1,54(6H, m) , 5,05 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6, 93-6, 95 (2H, m) ,7,14-7,17 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,31-7,43 (5H, m), 7,46 (1H,s) .
[Exemplo 32]
3- (1- (4- (Piridin-2-iloximetil)-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (150 mg, 0,94 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 32-1-4, em N,N-dimetilformamida (10 mL) foiadicionado o hidreto de sódio (48,7 mg, 1,22 mmol, 60% emóleo) sobre um banho de gelo (0°C), sob atmosfera denitrogênio. Após 40 minutos de agitação na temperaturaambiente, a 2-(4-clorometil-benzilóxi)-piridina (228 mg,0,98 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 30-1-1, foiadicionada e agitada por 30 minutos, na temperatura ambiente.A mistura de reação foi separada em água e acetato de etila,na temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano =2:1, então acetato de etila), para obter ocomposto do título (307 mg, 92%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,33 (2H, s),5,35 (2H, s), 5,60 (2H, brs), 6,61 (1H, dd, J = 4,8, 7,4Hz), 6, 84-6, 87 (1H, m) , 6, 96-7, 00 (1H, m) , 7, 30-7, 43 (1H,m) , 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,48(1H, dd, J = 2,0, 7,2 Hz), 7, 69-7, 73 (1H, m) , 7,76 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 5,0 Hz), 8,15-8,17 (1H,m), 8,18 (1H, d, J = 0,8 Hz) .
O material de partida, 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 32-1-1]4-Bromo-l-tritil-lH-pirazol
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução de 4-bromopirazol (10,0 g, 68,0mmols) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionada, gotaa gota, a trietilamina (23,7 mL, 170 mmols), sob atmosferade nitrogênio, na temperatura ambiente. O cloreto de tritila(37,9 g, 136 mmols) foi adicionado à solução de reação sobreum banho de gelo (0°C), e agitado por 3 horas a 70°C. A água(400 mL) foi adicionada à solução de reação para precipitaros sólidos. Os sólidos precipitados foram filtrados esecados sob uma pressão reduzida. Os sólidos foram entãosecados de modo azeotrópico com o tolueno, para obter ocomposto do titulo (22,9 g, 87%).
Espectro de RMN-H (DMS0-d6) δ (ppm): 7,04-7,07(6H, m) , 7, 35-7, 38 (9H, m) , 7,52 (1H, d, J = 0,4 Hz), 7,76(1H, d, J = 0,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 32-1-2]
4 - (4,4,5,5-Tetrametil-(1,3, 2)dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol
<formula>formula see original document page 247</formula>
Uma mistura de 4-bromo-4-tritil-1H-pirazol (4,8 g,12,3 mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 32-1-1,bis(pinacolato)diborano (5,0 g, 19,7 mmols), acetato depotássio (3,62 g, 36,9 mmols), 1, 1' -bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (450 mg, 0,62 mmol) esulfóxido de dimetila (50 mL) foi agitada sob atmosfera deargônio por 17 horas e 10 minutos, a 80°C. A solução dereação foi deixada na temperatura ambiente, e separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi concentradasob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1). O heptano foi adicionado aos sólidos obtidos porconcentração do eluato sob uma pressão reduzida, que foramentão irradiados por onda ultra-sônica e filtrados paraobter o composto do titulo (1,51 g, 28,0%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm) : 1,30 (12H,s), 7,10-7,16 (6H, m), 7,26-7,31 (9H, m) , 7,75 (1H, s), 7,94(1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 32-1-3]3- (l-Tritil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 248</formula>
O 4 - (4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)dioxaborolan-2-il)-1-tritil-líí-pirazol (3,2 g, 7,33 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 32-1-2, a 3-bromo-piridina-2-ilamina (1,14 g,6,60 mmols), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (424 mg,0,37 mmol), o tolueno (40 mL) , a solução aquosa a 2 M decarbonato de sódio (10 mL) e o etanol (20 mL) foram agitadospor 1 hora a 95°C. A solução de reação foi deixada natemperatura ambiente, e separada em água e acetato de etila.A camada de acetato de etila foi lavada com água uma vez, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O residuofoi purificado por cromatografia sobre silica gel (heptano :acetato de etila = 1:2), para obter o composto do tituloEspectro de RMN-H (DMSO-d5) δ (ppm) : 5,52 (2H,brs) , 6,57 (1H, dd, J = 7,2, 4,8 Hz), 7,10-7,16 (6H, m) ,7,28-7,38 (9H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, s),7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,92 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 32-1-4]3-(lfí-Pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 249</formula>
A 3- (1-tritil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina(2,3 g, 5,71 itimols), descrita no Exemplo de Manufatura 32-1-3, o ácido clorídrico a 2 N (15 mL) , o metanol (15 mL) e otetraidrofurano (10 mL) foram agitados por 30 minutos, a70°C. A solução de reação foi deixada na temperaturaambiente, e separada em água e acetato de etila. A soluçãosaturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à camadaaquosa separada, que foi então extraída com acetato de etila,6 vezes. As camadas de acetato de etila foram combinadas e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia sobre sílica gel (acetatode etila, então acetato de etila : metanol = 10 : 1), paraobter o composto do título (625 mg, 68,3%) .
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,59 (2H,brs), 6,62 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,72-8,15 (2H, brs), 12,9(1H, brs) .
[Exemplo 33]3- (1- (4-Butoximeti1-benzil)-lif-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 250</formula>
A uma mistura de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (20 mg, 0,13 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 32-1-4, e N,N-dimetilformamida (1 mL) foiadicionado o hidreto de sódio (6,8 mg, 0,19 mmol, 66% emóleo), que foi agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. 0 l-butoximetil-4-clorometil-benzeno (29 mg, 0,14mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 33-1-4, foiadicionado à mistura de reação, na temperatura ambiente, eagitado por 1,5 hora a 40°C. A mistura de reação foiesfriada e separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 2 : 1), para obter ocomposto do título (33 mg, 78%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 0,92 (3H, t, J= 7,4 Hz), 1, 35-1, 44 (2H, m) , 1, 56-1, 62 (2H, m) , 3,48 (2H,t, J = 6,6 Hz), 4,49 (2H, s), 4,61 (2H, brs), 5,34 (2H, s),6,70 (1H, dd, J = 5,0, 7,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz),7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,8, 7,3 Hz),7,58 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J =1,8, 5,1 Hz).
0 material de partida, l-butoximetil-4-clorometil-benzeno, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 33-1-1]
4-Butoximetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 251</formula>
A uma mistura de hidreto de sódio (270 mg, 11mmols, 66% em óleo) e tetraidrofurano (20 mL) foi adicionadoo n-butanol (1,1 mL, 12 mmols), a 0°C, que foi agitado por45 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiesfriada para O°C, e uma mistura de brometo de 4-cianobenzila (1,5 g, 7,4 mmols) e tetraidrof urano (10 mL)foi adicionada, gota a gota, naquela temperatura. A misturade reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente, ea N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada à mistura dereação e agitada por mais 4,5 horas na mesma temperatura. Amistura de reação foi separada em água e éter dietilico. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :6), para obter o composto do título (1,2 g, 84%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ Cppm): 0,93 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1, 37-1, 46 (2H, m), 1, 59-1, 66 (2H, m), 3,50 (2H,t, J = 6,6 Hz), 4,55 (2H, s), 7, 43-7, 46 (2H, m), 7,62-7,65(2H, m).
[Exemplo de Manufatura 33-1-2]
4-Butoximetil-benzilamina
<formula>formula see original document page 251</formula>A uma mistura de hidreto de litio alumínio (600 mg,13 mmols, pureza: 80%) e tetraidrofurano (10 mL) foiadicionada uma mistura de 4-butoximetil-benzonitrila (600 mg,3,2 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 33-1-1, etetraidrofurano (10 mL) a 0°C, que foi agitada por 4 horasna temperatura ambiente. A solução aquosa a 28% de amôniafoi adicionada, gota a gota, à mistura de reação, a 0°C. Amistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (620 mg, 101%) comoum produto bruto.
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 0,92 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1, 37-1, 44 (2H, m) , 1, 56-1, 63 (2H, m) , 3,47 (2H,t, J= 6,6 Hz), 3,86 (2H, s), 4,49 (2H, s), 7,27-7,32 (4H, m).
[Exemplo de Manufatura 33-1-3](4-Butoximetil-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 252</formula>
A uma mistura de 4-butoximetil-benzilamina (250 mg,1,3 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 33-1-2, ácidoacético (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado o nitrito desódio (1,1 g, 16 mmols), a 0°C, que foi agitada por 40minutos, na temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio e cloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O metanol (2 mL) e ocarbonato de potássio (360 mg, 2,6 mmols) foram adicionadosao resíduo, e a mistura de reação foi agitada por 1,5 hora,na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (acetato deetila : heptano = 1 : 1), para obter o composto do título(200 mg, 78%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 0,92 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1, 35-1, 44 (2H, m) , 1, 57-1, 64 (2H, m) , 3,47 (2H,t, J = 6,6 Hz), 4,50 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,34 (4H, s).
[Exemplo de Manufatura 33-1-4]
1-Butoximetil-4-clorometil-benzeno
<formula>formula see original document page 253</formula>
Uma mistura de (4-butoximetil-fenil)-metanol (190mg, 0,98 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 33-1-3,trifenilfosfina (310 mg, 1,2 mmol) e tetracloreto de carbono(3 mL) foi agitada sob refluxo, por 7 horas. A mistura dereação foi esfriada para a temperatura ambiente, e concen-rada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (acetato deetila : heptano = 1 : 15), para obter o composto do título(180 mg, 86%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 0,92 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1, 35-1, 45 (2H, m), 1, 57-1, 64 (2H, m) , 3,47 (2H,t, J= 6,6 Hz) , 4,50 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7, 32-7, 38 (4H, m).
[Exemplo 34]
3- (1- ( 4-Fenóxi-benzil)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 254</formula>
A uma solução de 3- (lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (20 mg, 0,13 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-ura 32-1-4, em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (7,5 mg, 0,19 mmol, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, sobre um banho de gelo (0°C), quefoi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O 1-clorometil-4-fenóxi-benzeno (32,8 mg, 0,15 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 34-1-1, foi então adicionado àmistura e agitado por 30 minutos na temperatura ambiente. Amistura de reação foi separada em água e acetato de etila,na temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O residuo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH silica gel (acetato deetila : heptano =2:1, então acetato de etila somente),para obter o composto do titulo (41 mg, 86%, pureza: 90%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):5,33 (2H, s),5,60 (2H, brs) , 6,61 (1H, dd, J = 4,8, 7,4 Hz), 6,98-7,01(2H, m) , 7,12-7,16 (1H, m) , 7, 34-7, 40 (2H, m) , 7,48-7,65(5H, m), 7,77 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 1,2, 5,0 Hz), 8,18(1H, s) .
0 material de partida, l-clorometil-4-fenóxi-benzeno, foi sintetizado como se segue.[Exemplo de Manufatura 34-1-1]
l-Clorometil-4-fenóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 255</formula>
A uma solução de (4-fenóxi-fenil)-metanol (408 mg,2,04 mmols) em tetracloreto de carbono (8,2 mL) foiadicionada a trifenilfosfina (642 mg, 2,45 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, e asolução de reação foi agitada sob refluxo por 7 horas e 40minutos. A mistura de reação foi esfriada para a temperaturaambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 10 : 1), para obter o compostodo título (409 mg, 92%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):4,76 (2H, s),6, 98-7, 05 (4H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7, 39-7, 46 (4H, m).
[Exemplo 35]
3-(1- (3-Fenóxi-benzil)-lH-pirazol-4-il) -piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 255</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (20 mg, 0,13 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 32-1-4, em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (7,5 mg, 0,19 mmol, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, sobre um banho de gelo (0°C), quefoi agitada por 40 minutos na temperatura ambiente. O 1-clorometil-3-fenoxibenzeno (32,8 mg, 0,15 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 35-1-1, foi então adicionado e agitadopor 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi separada em água e acetato de etila, na temperaturaambiente. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano =2:1, entãoacetato de etila somente), para obter o composto do título(20 mg, 47%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):5,35 (2H, s),5,59 (2H, brs), 6,62 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,90-6,95(2H, m) , 6, 99-7, 06 (3H, m) , 7,13-7,17 (1H, m) , 7,34-7,41(3H, m) , 7,48 (1H, dd, J = 2,0, 7,4 Hz), 7,70 (1H, d, J =0,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 5,0 Hz), 8,18 (1H, d, J =0,8 Hz).
O material de partida, l-clorometil-3-fenoxi-benzeno, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 35-1-1]
1-Clorometil-3-fenóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 256</formula>
A uma solução de (3-fenóxi-fenil)-metanol (2,00 g,10,0 mmols) em tetracloreto de carbono (40 mL) foiadicionada a trifenilfosfina (3,15 g, 12,0 mmols), natemperatura ambiente. A solução de reação foi agitada sobatmosfera de nitrogênio, por 5 horas e 40 minutos, sobrefluxo. A mistura.de reação foi esfriada para a temperaturaambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =10 : 1), para obter o compostodo título (2,05 g, 94%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):4,37 (2H, s),6, 94-6, 97 (1H, m) , 7, 00-7, 03 (2H, m) , 7, 05-7, 06 (1H, m) ,7,13-7,20 (3H, m) , 7,37-7,41 (2H, m) .
3- (1-(4-Benzilóxi-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
[Exemplo 3 6]3-(1-(4-Benziloxi_benzil)1H-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 257</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina (25 mg, 0,14 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 36-1-2, em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (8,6 mg, 0,22 mmol, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, sobre um banho de gelo (0°C), quefoi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. 0cloreto de 4-benziloxibenzila (49,9 mg, 0,22 mmol) foi entãoadicionado e agitado por 30 minutos na temperatura ambiente.A mistura de reação foi separada em água e acetato de etila,na temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =2:1, então acetato de etila somente),para obter o composto do título (24,0 mg, 45%) .
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):5,06 (2H,brs), 5,09 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,43 (2H, brs), 5,77 (1H,5 d, J = 8,0 Hz), 6, 97-7,00 (2H, m) , 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz),7,23-7, 26 (2H, m) , 7, 30-7, 34 (1H, m) , 7, 36-7, 44 (4H, m) ,7,56 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,2 Hz).
O material de partida, 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 36-1-1]3-(1-Tritil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 258</formula>
A uma solução de 3-iodo-piridin-2,6-diamina (3,3 g,7,74 mmols, pureza: 70%), descrita no Exemplo de Manufatura13-1-1, em tolueno (50 mL) foram adicionados o etanol (2515 mL), a solução aquosa a 2 N de carbonato de sódio (12,5 mL) ,o 4 - ( 4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lfí-pirazol (3,3 g, 7,56 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 32-1-2, e o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)(1,02 g, 0,88 mmol) , sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 2,5 horas a 95°C. A água e o acetato de etilaforam adicionados à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi então filtrada através de um recheio deCelite, e o filtrado foi separado em água e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano =1:2, então 2 : 1,então 5:1), para obter o composto do título (2,4 g, 73%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 4,63 (2H, brs),4,79 (2H, brs), 5,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,20 (6H, m),7,29-7,32 (10H, m), 7,45 (1H, s), 7,77 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 36-1-2]
3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 259</formula>
A uma solução de 3-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina (10,0 g, 25,7 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 36-1-1, em cloreto de metileno (14 mL) foiadicionado o ácido trifluoracético (7 mL), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitado por 1 hora na temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila, entãoacetato de etila : metanol =10 : 1), para obter o compostodo título (600 mg, 60%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):5,04 (2H,brs), 5,41 (2H, brs), 5,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,62 (1H, brs), 7,78 (1H, brs), 12,8 (1H, brs).[Exemplo 37]
3- (1-(4-(Piridin-2-iloximetil)-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 260</formula>
A uma solução de 3- (lH-pirazol-4-il)-piridin-2 , 6-diamina (25 mg, 0,14 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 36-1-2, em N,N-dimetilformamida (3 mL) , foi adicionadoo hidreto de sódio (8,6 mg, 0,22 mmol, 60% em óleo), sob umaatmosfera de nitrogênio, sobre um banho de gelo (O0C) . Após30 minutos de agitação na temperatura ambiente, a 2-(4-clorometil-benzilóxi)-piridina (43,4 mg, 0,19 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 30-1-1, foi adicionada eagitada por 30 minutos, a 60°C. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambienteA camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano =2:1, entãoacetato de etila somente), para obter o composto do título(22,8 mg, 43%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):5,07 (2H,brs), 5,30 (2H, s), 5,32 (2H, s), 5,43 (2H, brs), 5,78 (1H,d, J = 8,0 Hz), 6, 84-6, 86 (1H, m) , 6, 96-7, 00 (1H, m) , 7,16(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (2H, d,J = 7,6 Hz), 7,58 (1Η, s), 7,69-7,73 (1Η, m), 7,94 (1Η, s),8,15-8,17 (1Η, m).
[Exemplo 38]
3-(1-(4-Butoximetil-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 261</formula>
A uma solução de 3-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina (20 mg, 0,11 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 36-1-2, em N,N-dimetilformamida (4 mL) , foi adicionadoo hidreto de sódio (5,9 mg, 0,15 mmol, 60% em óleo), sob umaatmosfera de nitrogênio, sobre um banho de gelo (0°C). Após30 minutos de agitação na temperatura ambiente, o 1-butoximetil-4-clorometil-benzeno (26,7 mg, 0,13 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 33-1-4, foi adicionado eagitado por 30 minutos, na temperatura ambiente. A misturade reação foi separada em água e acetato de etila, natemperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano =2 : 1, então acetato de etila), para obter o composto dotítulo (29,0 mg, 72%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):0,864 (3H, d,J = 7,6 Hz), 1, 30-1, 35 (2H, m) , 1, 47-1, 54 (2H, m) , 3,40 (2H,d, J = 6,4 Hz), 4,42 (2H, s), 5,07 (2H, brs), 5,29 (2H, s),5,43 (2H, brs), 5,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, t, J =8,0 Hz), 7, 24-7, 29 (4H, m) , 7,58 (1H, s), 7,93 (1H, s).
[Exemplo 39]
3-(4-(4-Benzilóxi-benzil)-pirazol-1-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 262</formula>
A uma mistura de 3-(4-bromo-pirazol-l-il)-piridin-2-ilamina (34 mg, 0,14 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 39-1-4, (4-benzilóxi-benzil)-tributil-estanano (84 mg,0,17 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 39-2-1, e Ν-metilpirrolidinona (1,5 mL) foram adicionados a tri-o-tolilfosfina (17 mg, 0,057 mmol) e o acetato de paládio (II)(3,2 mg, 0,014 mmol), na temperatura ambiente, que foiagitada por 5 horas a 120°C. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente, e filtrada após aadição de uma solução aquosa de fluoreto de potássio e oacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , para obter o composto do título (2,6mg, 4%) como um sal de ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 357,18 (MH+).
O material de partida, 3-(4-bromo-pirazol-l-il)-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como se segue.[Exemplo de Manufatura 39-1-1]
2,2-Dimetil-N-piridin-2-il-propionamida
<formula>formula see original document page 263</formula>
A uma solução de 2-aminopiridina (50,0 g, 531mmols) em cloreto de metileno (500 ml) foram adicionados atrietilamina (81,4 mL, 584 mmols) e o cloreto de pivaloila(71,9 mL, 584 mmols), a 0°C, que foi agitada por 4 horas e30 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada em água e cloreto de metileno. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. A uma solução do resíduoresultante em metanol (300 mL) foi adicionado o carbonato depotássio (73,4 g, 531 mmols), a 0°C, que foi agitado por 90minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada em água e acetato de etila, na temperatura ambiente.
A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O heptano(300 mL) foi adicionado ao resíduo, e os sólidos precipi-tados foram filtrados para obter o composto do título (80,2g, 85%). 0 filtrado foi então concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano:acetato de etila = 2:1),para obter o composto do título (12,2 g, 13%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):l,22 (9H, s),7, 06-7, 09 (IH, m) , 7, 72-7, 77 (1Η, m) , 8,01-8,03 (1Η, m) ,8,29-8,31 (1Η, m), 9,71 (1Η, s).
[Exemplo de Manufatura 39-1-2]N- (3-Iodo-piridin-2-il)-2 , 2-dimetil-propionamida
<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma mistura de 2,2-dimetil-N-piridin-2-il-propionamida (3,0 g, 17 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 39-1-1, Ν,Ν,N',N'-tetrametiletilenodiamina (6,3mL, 42 mmols) e tetraidrofurano (60 mL) foi adicionado, gotaa gota, o n-butil litio (solução a 1,6 M em n-hexano, 30 mL,47 mmols), a -78°C, que foi agitada durante a noite a 0°C. Oiodo (6,8 g, 27 mmols) foi adicionado à mistura de reação, a-78°C, e agitado por 1,5 hora a 0°C. A água e a soluçãoaquosa saturada de tiossulfato de sódio foram adicionadas àmistura de reação, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =2 : 1),para obter o composto do título (2,9 g, 57%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 1,38 (9H, s),
6,85 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 7,94 (1H, brs), 8,11 (1H,dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,7, 4,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 39-1-3]
N-(3-(4-Bromo-pirazol-l-il)-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamidaA uma mistura de N-(3-iodo-piridin-2-il)-2 , 2-dimetil-propionamida (380 mg, 1,2 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 39-1-2, e tolueno (10 mL) foram adicionados o4-bromopirazol (160 mg, 1,1 mmol), o iodeto de cobre (I) (11mg, 0,056 mmol), a trans-1,2-cicloexanodiamina (26 mg, 0,22mmol) e o carbonato de potássio (340 mg, 2,5 mmols), natemperatura ambiente, que foi agitada durante a noite, a110°C. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 :1), para obter o composto do título (190 mg, 52%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,10 (9H, s),7,45 (1H, dd, J = 4,8, 8,1 Hz), 7,84 (1H, s), 8,00 (1H, dd,J = 1,7, 7,9 Hz), 8,23 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J = 1,7, 4,8Hz), 9,83 (1H, brs) .
[Exemplo de Manufatura 39-1-4]
3-(4-Bromo-pirazol-l-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 265</formula>
Uma mistura de N-(3-(4-bromo-pirazol-l-il)-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (380 mg, 1,2 mmol), descritano Exemplo de Manufatura 39-1-3, e solução aquosa a 2,5 N deácido clorídrico (2 mL) foi agitada durante a noite, a 105°C.A mistura de reação foi esfriada para 0°C, e a solução a 5 Nde hidróxido de sódio (1 mL) foi adicionada. Os sólidosresultantes foram filtrados para obter o composto do titulo(100 mg, 72%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm):6,34 (2H,brs), 6,69 (1H, dd, J = 4,8, 7,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 1,7,7,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 1,7, 4,8 Hz), 8,45(1H, s) .
O material de partida, (4-benzilóxi-benzil)-tribu-til-estanano, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 39-2-1]
(4-Benzilóxi-benzil)-tributil-estanano
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma mistura de diisopropilamina (1,1 mL, 7,7mmols) e tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado, gota a gota,o n-butil litio (solução a 1,6 M em n-hexano, 4,5 mL, 7,1mmols), a -78°C, que foi agitada por 30 minutos nestatemperatura. 0 hidreto de tributilestanho (1,7 mL, 6,5mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação namesma temperatura e então agitado por 30 minutos a 0°C. Amistura de reação foi esfriada para -78°C, e uma mistura decloreto de 4-benziloxibenzila (1,5 g, 6,5 mmols) etetraidrofurano (10 mL) foi adicionada, gota a gota, naquelatemperatura. A mistura de reação foi gradualmente aquecidapara a temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em água e n-heptano. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (acetatode etila : heptano = 1 : 30) , para obter o composto dotítulo (2,6 g, 83%) .
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 0,77-0,81 (6H,m) , 0,86 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,21-1,30 (6H, m) , 1,38-1,46(6H, m) , 2,24 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6, 80-6, 83 (2H, m) ,6,88-6,91 (2H, m) , 7,29-7, 44 (5H, m) .
[Exemplo 40]
3-(3-(6-Fenóxi-piridin-3-ilmetil) -isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 267</formula>
A uma solução de cloreto de (2-fenóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoíIa (59,1 mg, 225 pmols), descrito noExemplo de Manufatura 40-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(20,0 mg, 150 |amols), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (1,3 mL) foi adicionada a trietila-mina (41,8 μΐ, 300 pmols), na temperatura ambiente, que foiagitada por 65 minutos a 50°C. A solução de reação foideixada na temperatura ambiente e separada em água e acetatode etila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : metanol =10 : 1), para obter o composto do título (52 mg, 97%).Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,93 (2H, s),5,79 (2H, s), 5,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (2H, s), 6,40(1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08-7,10 (2H, m) , 7,16-7,20 (1H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz),7,76 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz).
O material de partida, cloreto de (2-fenóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 40-1-1]
5-Bromo-2-fenóxi-piridina
<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução de fenol (1,97 g, 20,9 mmols) emN,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado o hidreto desódio (1,00 g, 20,9 mmols), a 0°C, que foi agitada por 5minutos a 0°C. A 2,5-dibromopiridina (4,50 g, 19,0 mmols)foi então adicionada a esta solução de reação, a 0°C, eagitada por 40 minutos na temperatura ambiente. A solução dereação foi então agitada por mais 3 horas a 120°C. Apósdeixar na temperatura ambiente, a solução de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 6 : 1), para obter o compostodo título (3,85 g, 81%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,02 (1H, dd,J = 0,55, 8,8 Hz), 7,11-7,14 (2Η, m) , 7,19-7,23 (1Η, m) ,7, 38-7, 43 (2Η, m), 8,04 (1Η, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,25 (1Η,dd, J = 0,55, 2,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 40-1-2]
<formula>formula see original document page 269</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-fenóxi-piridina (3,85 g,15,4 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 40-1-1, emtetraidrofurano (60 mL) foi adicionado o n-butil litio (10,6mL, solução a 1,60 M em hexano, 16,9 mmols), sob atmosferade nitrogênio, a -78°C, que foi agitada por 35 minutos, a -78°C. A N, N-dimetilformamida (1,55 mL, 20,0 mmols) foi entãoadicionada a esta solução de reação, a -78°C, que foiagitada por mais 10 minutos na temperatura ambiente. Apósdeixar na temperatura ambiente, a solução de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 5 : 1) , para obter ocomposto do título (1,12 g, 37%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 7,04 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,26-7,31 (1H, m) ,7, 44-7, 48 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,63 (1H,d, J = 2,2 Hz) , 9, 99 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura]5- (2-Nitro-etil)-2-fenóxi-piridina
A uma solução de 6-fenóxi-piridina-3-carbaldeído(1,12 g, 5,62 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 40-1-2, em ácido acético (10 mL) , foram adicionados onitrometano (1,52 mL, 28,1 mmols) e o acetato de amônio (866mg, 11,2 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 3 horas a 100°C. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a solução de reação foi separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo resultantefoi dissolvido em sulfóxido de dimetila (17 mL) e ácidoacético (3 mL) . O boroidreto de sódio (336 mg, 8,43 mmols)foi adicionado a esta solução, na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente, e agitado por 30minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada por adição de hidrogenocarbonato de sódio, água eacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 3 : 1), para obter o compostodo título (753 mg, 55%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 3,28 (2H, t, J= 7,1 Hz), 4,60 (2Η, t, J = 7,1 Hz), 6,88 (1Η, d, J = 8,8Hz), 7,11-7,14 (2H, m) , 7,20-7, 24 (1H, m) , 7, 39-7,43 (2H,m) , 7,55 (1H, ddd, J = 0,37, 2,6, 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J =2,4 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 40-1-4]Cloreto de (2-fenóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoila
Η0Ύχχο
A uma solução de 5-(2-nitro-etil)-2-fenóxi-piridina (753 mg, 3,08 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 40-1-3, em metanol (10 mL) foi adicionado ometóxido de litio (234 mg, 6,16 mmols), que foi agitada por90 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O residuo resultantefoi suspenso em uma solução de mistura de tetraidrofurano(10 mL) e cloreto de metileno (10 mL) . O cloreto de titânio(IV) (745 μL, 6,87 mmols) foi adicionado à suspensão, sobatmosfera de nitrogênio, a -78°C, e agitado por 140 minutosa 0°C. A solução de reação foi separada em água e acetato deetila, a 0°C. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (785 mg,97%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,81 (2H, s),6,99 (1H, dd, J = 0,73, 8,4 Hz), 7,09-7,12 (2H, m) , 7,17-7, 21 (1H, m) , 7, 38-7, 42 (2H, m) , 7,72 (1H, dd, J = 2,6, 8,4Hz), 8,03 (1H, dd, J = 0,55, 2,6 Hz), 11,8 (1H, s).[Exemplo 41]
3- (3- (4-(5-Flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
0 tetraidrofurano (10 mL) e a solução aquosa a 5 Nde hidróxido de sódio (448 \iL, 2,24 mmols) foram adicionadosao 4- (5-(2-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol(600 mg, 2,24 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 5-1-1, que foi irradiado por onda ultra-sônica por 1 minuto. Asolução de reação foi então concentrada sob uma pressãoreduzida, para obter um sólido branco. A 2-clorometil-5-flúor-piridina (359 mg, 2,46 mols), descrita no Exemplo deManufatura 41-2, e a N,N-dimetilformamida (10 mL) foramadicionadas ao sólido branco resultante e agitadas por 1hora a 60°C. Após ser esfriada para a temperatura ambiente,a solução de reação foi separada em água e acetato de etila.A camada orgânica foi separada e concentrada sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (650 mg, 77%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,96 (2H, s),5,15 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J = 4,8, 8,0Hz), 6,79 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,76 (1H, ddd, J= 2,8, 8,8, 8,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 8,08(1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 3,2 Hz).A 2-clorometil-5-flúor-piridina foi sintetizadacomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 41-1-1]
(5-Flúor-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-fluorpiridina (3,67 g,20,8 mmols) em tolueno (100 mL) foi adicionado, gota a gota,o n-butil litio (15,6 mL, solução a 1,6 M em hexano, 25,0mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foiagitada por 30 minutos. A N,N-dimetilformamida (8,05 mL,104,0 mmols) foi adicionada, gota a gota, a esta solução, a-78°C, e agitada por 20 minutos a 0°C. Esta solução dereação foi vigorosamente agitada após a adição de água etetraidrofurano. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. O boroidreto de sódio(1,58 g, 41,8 mmols) foi adicionado ao filtrado, a 0°C, eagitado por 1 hora na temperatura ambiente. Esta solução dereação foi separada por adição de água e tetraidrofurano. Acamada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (hexano : éterdietílico =1 : 2), para obter o composto do título (945 mg,36%) .
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 4,75 (2H, s),7,29 (1H, dd, J = 4,4, 8,8 Hz), 7,43 (1Η, ddd, J = 2,8, 8,4,8,4 Hz), 8,42 (1Η, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 41-1-2]
2-Clorometil-5-flúor-piridina
<formula>formula see original document page 274</formula>
A uma solução de (5-flúor-piridin-2-il)-metanol(945 mg, 7,43 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 41-1-1, em cloreto de metileno (70 mL) foi adicionado, gota agota, o cloreto de tionila (813 uL, 11,1 mmols), natemperatura ambiente, que foi agitado por 30 minutos. Estasolução de reação foi separada por adição de água,hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada.
O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (hexano : éter dietílico = 1 : 1) , para obter ocomposto do título (761,1 mg, 70%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 4,67 (2H, s),7,26-7,51 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo 42]
3- (3-(4-(5-Metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 274</formula>O 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,19 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura5-1-1, e a 2-clorometil-5-metil-piridina (32 mg, 0,23 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 42-1-2, foram usados paraobter o composto do titulo (23 mg, 33%) de acordo com osmétodos similares àqueles do Exemplo 10.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,29 (3H, s),3,95 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J= 4,8, 8,OHz), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,24(2H, d, J = 8,4Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,62 (1H, d, J= 8,OHz), 7,86 (1H, dd, J = 1,6, 8,0Hz), 8,08 (1H, dd, J =1, 6, 4,8Hz), 8,40 (1H, s) .
O material de partida, 2-clorometil-5-metil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 42-1-1]
(5-Metil-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 275</formula>
O composto do titulo (1,1 g) foi obtido de acordocom o método descrito no Exemplo de Manufatura 11-1-1,através do Exemplo de Manufatura 11-1-3.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,27 (3H, s),4,45 (2H, d, J = 5,6Hz), 5,31 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,34 (1H,d, J = 8,OHz), 7,59 (1H, dd, J = 1,6, 8,0Hz), 8,31 (1H, d, J= 1,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 42-1-2]
2-Clorometil-5-metil-piridina
<formula>formula see original document page 275</formula>Uma solução mista de (5-metil-piridina-2-il)-metanol (500 mg, 4,1 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 11-1-1, cloreto de tionila (0,59 mL, 8,1 mmols) ecloreto de metileno (10 mL) foi agitada por 5 minutos, sobrefluxo. A solução de reação foi esfriada para a temperaturaambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduoresultante foi separado em éter dietílico e solução saturadade bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada epassada através de um filtro de vidro revestido com sílicagel (eluído com acetato de etila). O eluato foi concentradopara obter o composto do título (440 mg, 76%) como umproduto bruto. O composto resultante foi usado na reaçãoseguinte, sem purificação adicional.
[Exemplo 43]
3-(3-(4-(4-Metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 276</formula>
A uma solução em tetraidrofurano (7,00 mL) decloreto de (4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoi-droximoíla (270 mg, 0,930 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 43-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (40,0 mg,0,339 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, foiadicionada a trietilamina (189 μL, 1,36 mmol), natemperatura ambiente, gue foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas. A água foi adicionada à solução dereação na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi evaporado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 3 —> 1 : 2), para obter o composto dotítulo (28,9 mg, 20,6%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,26 (3H, s),4,03 (2H, s), 5,30 (2H, s) , 6,25 (2H, brs), 6, 68-6, 70 (2H,m) , 6,80 (1H, s), 6,81-6,82 (1H, m) , 7,32 (2H, d, J =8,0Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0Hz), 7, 86-7, 88 (1H, m) , 8,00-8,02 (1H, m), 8,08-8,09 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíla, foi sinteti-zado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 43-1-1]2-(4-Bromo-benzilóxi)-4-metil-piridina
<formula>formula see original document page 277</formula>
A uma mistura de álcool 4-bromobenzíIico (4,54 g,24,3 mmols) e N,N-dimetilformamida (50,0 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (1,00 g, 25,0 mmols, 60% em óleo), a 0°C,sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 50 minutosna temperatura ambiente. A 2-flúor-4-metilpiridina (1,80 g,16,2 mmols) foi então adicionada a ela, a 0°C, e agitada por2 horas e 30 minutos na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, efiltrada. 0 filtrado foi evaporado sob uma pressão reduzida,e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 15), para obtero composto do título (2,65 g, 58,8%) .
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,28 (3H, s),5.31 (2H, s), 6,60-6,61 (1H, m) , 6,69 -6,71 (1H, m) , 7,29-7.32 (2H, m), 7, 46-7, 48 (2H, m) , 8,00-8,01 (1H, m) .
Exemplo de Manufatura 43-1-2]
A uma solução em tetraidrofurano (150 mL) de 2-(4-bromo-benzilóxi)-4-metil-piridina (5,70 g, 20,5 mmols),descrita no Exemplo de Manufatura 43-1-1, foi adicionado,gota a gota, o n-butil lítio (solução a 2,67 M em n-hexano,9,21 mL, 24,6 mmols) sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 20minutos a -78°C. A N,N-dimetilformamida (3,16 mL, 41,0mmols) foi então adicionada, gota a gota, a ela e agitadapor 10 minutos a -78°C. A solução de reação foi deixada natemperatura ambiente, a água foi adicionada, e a solução foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano =1 : 3), para obter o compostodo titulo (2,58 g, 55,4%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,31 (3H, s),5,45 (2H, s), 6, 66-6, 67 (1H, m) , 6, 72-6, 74 (1H, m) , 7,58-7,60 (2H, m), 7,85-7, 88 (2H, m) , 8,00-8,01 (1H, m) , 10,0 (1H,s) .
[Exemplo de Manufatura 43-1-3]
4-Metil-2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 279</formula>
A uma solução de 4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-benzaldeido (2,60 g, 11,5 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 43-1-2, em ácido acético (20,0 mL) , foramadicionados o nitrometano (3,50 g, 57,3 mmols) e o acetatode amônio (1,76 g, 22,9 mmols), na temperatura ambiente, sobatmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 4 horas a IOO0CA água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, para obter o composto do título (3,40g) como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (3H, s),5,39 (2H, s), 6,75 (1H, m) , 6, 84-6, 85 (1H, m) , 7,50-7,53(2H, m) , 7,85-7, 87 (2H, m), 8,00-8, 02 (1H, m), 8,13 (1H, d,J = 13,6Hz), 8,23 (1Η, d, J = 13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 43-1-4]
4-Metil-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi) piridina
<formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução de 4-metil-2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (3,10 g, 11,5 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 43-1-3, e ácido acético (3,10 mL) , emsulfóxido de dimetila (50 mL) , foi adicionado o boroidretode sódio (733 mg, 18,4 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente sob uma atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 10 minutos. A água foi entãoadicionada, gota a gota, à solução de reação, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente, e amistura de reação foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano = 1 : 5 —> 1 : 2) para obter o composto do título(1,10 g, 35,1%) .
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,27 (3H, s),3,22 (2H, t, J = 6,8Hz) , 4,84 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,29 (2H,s), 6,69 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,27 (2H, d, J =8,0Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,2Hz).[Exemplo de Manufatura 43-1-5]Cloreto de (4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução de 4-metil-2-(4-(2-nitro-etil) -benzilóxi)piridina (500 mg, 1,84 mraol), descrita no Exemplode Manufatura 43-1-4, em metanol (10,0 mL), foi adicionado ometóxido de litio (140 mg, 3,68 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado damistura de reação sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (10,0 mL) e o tetraidrofurano anidro(5,00 mL) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (667 μL, 6,07 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C),e agitado por 45 minutos a 0°C, e então por 60 minutos natemperatura ambiente. A água, o acetato de etila e otetraidrofurano foram adicionados à mistura de reação sobreum banho de gelo (0°C), e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (409 mg, 76,5%)como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMS0-d6) δ (ppm): 2,27 (3H, s),3, 82 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,82-6, 84 (1H, m) ,7, 24-7, 28 (2Η, m) , 7,39-7,41 (2Η, m) , 8,01-8,03 (1Η, m) ,11,73 (1Η, s).
[Exemplo 44]
3- (3- (4- (5-Metil-piridin-2-iloximetil) -benzil) -isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(5-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (246 mg, 0,846 mraol),descrito no Exemplo de Manufatura 44-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (40,0 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (7,00 mL), foiadicionada a trietilamina (189 μ1>, 1,36 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1 : 3 —» 1 : 2), para obter o composto dotítulo (21,3 mg, 16,9%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (3H, s),4,03 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,68-6,71 (1H,m), 6,75-6,77 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,32 (2H, d, J =8,0Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0Hz), 7, 52-7, 55 (1H, m), 7,85-7,88 (1H, m), 7, 96-7, 97 (1H, m), 8, 08-8, 09 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-(5-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila, foi sinteti-zado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 44-1-1]
2-(4-Bromo-benzilóxi)-5-metil-piridina
<formula>formula see original document page 283</formula>
A uma solução de álcool 4-bromobenzílico (4,54 g,24,3 mmols) em N,N-dimetilformamida (50,0 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (1,00 g, 25,0 mmols, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, a 0°C, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A 2-flúor-5-metilpiridina(1,80 g, 16,2 mmols) foi então adicionada a 0°C, e agitadapor 5 horas na temperatura ambiente. A água foi adicionada àsolução de reação na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 15), para obter o compostodo título (2,67 g, 59,3%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,24 (3H, s),5,30 (2H, s), 6, 70-6,72 (1H, m), 7,31 -7,33 (2H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,95-7,96 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 44-1-2]
4- (5-Metil-piridin-2-iloximetil)-benzaldeído<formula>formula see original document page 284</formula>
A uma solução de 2-(4-bromo-benzilóxi)-5-metil-piridina (5,40 g, 19,4 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 44-1-1, em tetraidrofurano (150 mL), foiadicionado, gota a gota, o n-butil litio (solução a 2,67 Mem n-hexano, 8,73 mL, 23,3 mmols), sobre um banho de geloseco-etanol (-78°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 30 minutos, a -78°C. A N,N-dimetilformamida(2,99 mL, 38,8 mmols) foi então adicionada, gota a gota, aela, que foi agitada por 10 minutos a -78°C. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 6 —> 1 : 4),para obter o composto do título (2,93 g, 66,5%).
s) ,5,41 (2H, s), 6, 72-6, 74 (1H, m) , 7,38-7,41 (1H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7, 83-7, 85 (2H, m) , 7, 92-7, 93 (1H, m), 9,97 (1H,
Espectro de RMN-H (CDC13) δ (ppm): 2,21 (3H,s) .
[Exemplo de Manufatura 44-1-3]
5-Metil-2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 284</formula>A uma solução de 4-(5-metil-piridin-2-iloximetil)-benzaldeido (2,93 g, 12,9 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 44-1-2, em ácido acético (20,0 mL) , foramadicionados o nitrometano (3,94 g, 64,5 mmols) e o acetatode amônio (1,99 g, 25,8 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, que foi agitada por 2,5 horas a100°C. A água e o acetato de etila foram adicionados àmistura de reação, e a camada orgânica foi extraida comacetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,50g) como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,21 (3H, s),5,38 (2H, s), 6, 82-6, 84 (1H, m) , 7,52 (2H, d, J = 8,4Hz),7,55-7,58 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,96-7,97 (1H,m), 8,12 (1H, d, J = 13,6Hz), 8,22 (1H, d, J = 13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 44-1-4]5-Metil-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)piridina
<formula>formula see original document page 285</formula>
A uma solução de 5-metil-2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (3,50 g, 12,9 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 44-1-3, e ácido acético (3,50 mL) , emsulfóxido de dimetila (40,0 mL), foi adicionado o boroidretode sódio (822 mg, 20,6 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 10 minutos. A água foi entãoadicionada, gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente. A mistura de reação foiextraída com acetato de etila, e a camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 4), para obter o compostodo título (1,91 g, 54,3%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (3H, s),3,22 (2H, t, J = 6,8Hz), 4,84 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,27 (2H,s), 6,76-6,78 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,36 (2H, d,J = 8,0Hz), 7, 52-7, 55 (1H, m) , 7, 97-7, 98 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 44-1-5]
Cloreto de (4-(5-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 286</formula>
A uma solução de 5-metil-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)piridina (700 mg, 2,57 mmols), descrita no Exemplode Manufatura 44-1-4, em metanol (30 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (195 mg, 5,14 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (15,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (10,0 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (904 μί,8,22 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reaçãosobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), e então agitadopor 45 minutos na temperatura ambiente. A água, o acetato deetila e o tetraidrofurano foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. Esta camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (569 mg,76,1%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,02 (3H, s),3,81 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,77-6,79 (1H, m), 7,25 (2H, d,J = 8, OHz) , 7,40 (2H, d, J = 8,0Hz), 7, 53-7, 55 (1H, m) ,7,97-7,98 (1H, m), 11,74 (1H, s).
[Exemplo 45]
3-(3-(4-(6-Flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 287</formula>
0 tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (36,0 μΐ,, 0,18 mmol) foramadicionados ao 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (48,2 mg, 0,18 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 5-1-1, que foi dissolvido por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A mistura de reação foi entãoconcentrada sob uma pressão reduzida para obter um sólidobranco. Este sólido e a 2-clorometil-6-flúor-piridina (63,2mg, 0,43 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 45-1-1,foram adicionados à N, N-dimetilformamida (3 mL) , que foiagitada por 3 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em água e acetato de etila. Esta camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (47,9 mg, 59%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),5,12 (2H, s), 5,40 (2H, br s), 6,24 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J= 4,8, 7,6Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,8, 8,4Hz), 6,94 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8Hz), 7, 40-7, 42 (1H, m) , 7,70(1H, dd, J = 1,6, 7,6Hz), 7,81 (1H, q, J = 8,0Hz), 8,13 (1H,dd, J= 1,6, 4,8Hz)
O material de partida, 2-clorometil-6-flúor-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 45-1-1]2-Clorometil-6-flúor-piridina
<formula>formula see original document page 288</formula>
Uma mistura de 2-flúor-6-metilpiridina (420 mg,3,78 iranols), N-clorossuccimida (757 mg, 5,67 mmols), peróxidode benzoíla a 75% (24,4 mg, 0,08 mmol), ácido acético (130,23 mmol) e acetonitrila (7 mL) foi agitada por 3 horas e30 minutos, a 85°C. A mistura de reação foi esfriada, a águafoi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato" demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =1 : 1), para obter o composto do título (370,7 mg,67%) .
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,75 (2H, s),7,17-7,19 (1H, m) , 7, 50-7, 52 (1H, m), 8, 02-8, 08 (1H, m) .
[Exemplo 46]
3- (3- (4-(5-Metil-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (11 mg, 0,043 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 46-1-6, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2-ilamina (4,0mg, 0,032 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, ea trietilamina (9,4 μΐϋ, 0, 068 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 3 horas a 45°C. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente, a água foi adicionadana mesma temperatura, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 : 3) , paraobter o composto do título (5,1 mg, 41%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,24 (3H, s),3,90 (2H, s), 4,03 (2H, s), 5,53 (2H, br s), 5,85 (1H, d, J= 2, 9Hz) , 5,87 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,26 (1H, s), 6,72 (1H,dd, J = 5,0, 7,6Hz), 7,21 (4H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,7Hz),8,12 (1H, dd, J = 1,8, 4,9Hz).
O material de partida, cloreto de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoiIa, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 46-1-1]
4-(Hidróxi-(5-metil-furan-2-il)-metil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 290</formula>
A uma mistura de 4-bromobenzaldeído dimetil acetal(2,0 mL, 12 mmols) e éter dietílico (30 mL) foi adicionado,gota a gota, o n-butil litio (solução a 1,6 M em n-hexano,9,0 mL, 14 mmols), a -78°C, que foi agitada por 20 minutosna mesma temperatura. O 5-metilfurfural (1,3 mL, 13 mmols)foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação naquelatemperatura, e agitado por 50 minutos a 0°C. A água e oacetato de etila foram adicionados para extrair a mistura dereação. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente/N foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 2),para obter o composto do título (320 mg, 12%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (3H, s),5,86 (1H, s), 5,90-5,91 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 3,1Hz),7,63 (2Η, d, J = 8, 4Hz) , 7,89 (2H, d, J = 7,9Hz), 10,03 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 46-1-2]
(4- (5-Metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-metanol4,9 mmols) e tetraidrofurano (15 mL) foi adicionado o
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma mistura de hidreto de litio aluminio (230 mg,cloreto de aluminio (830 mg, 6,2 mmols), a 0°C, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Uma misturade 4-(hidróxi-(5-metil-furan-2-il)-metil)-benzaldeido (320mg, 1,5 rrtmol), descrito no Exemplo de Manufatura 46-1-1, etetraidrofurano (5 mL) foi adicionada, gota a gota, àmistura de reação, a 0°C, e agitada por 2 horas naquelatemperatura. Uma solução aquosa a 28% de amônia foiadicionada, gota a gota, à mistura de reação na mesmatemperatura para finalizar o reagente em excesso. A misturade reação foi esfriada para a temperatura ambiente, efiltrada por sendo passada através de um recheio de Celite.O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida paraobter o composto do titulo (330 mg) como um produto bruto.Este composto foi usado na reação seguinte, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo de Manufatura 46-1-3]
4-(5-Metil-furan-2-ilmetil)-benzaldeido
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma mistura de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-metanol (350 mg, 1,7 mmol), obtido no Exemplo deManufatura 46-1-2, e diclorometano (10 mL) foi adicionado odióxido de manganês (3,5 g, 4,7 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada durante a noite, na temperaturaambiente. A mistura de reação foi filtrada através de umrecheio de Celite, e o filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1:6), para obter o composto do título (100 mg, 29%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,25 (3H, s),3,99 (2H, s), 5, 876-5, 883 (1H, m) , 5,92 (1H, d, J = 3,1Hz),7,39-7,41 (2H, m), 7,81-7,83 (2H, m), 9,99 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 46-1-4]2-Metil-5-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzil)-furano
<formula>formula see original document page 292</formula>
A uma mistura de 4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-benzaldeído (96 mg, 0,48 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 46-1-3, e ácido acético (1 mL) foram adicionadoso nitrometano (190 \iL, 3,6 mmols) e o acetato de amônio (110mg, 1,4 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por3 horas a 100°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente, e extraída por adição de água eacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio.0 filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, paraobter o composto do título (120 mg) como um produto bruto.Este composto foi usado na reação seguinte, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo de Manufatura 46-1-5]
<formula>formula see original document page 293</formula>
A uma mistura de 2-metil-5-(4 -((E)-2-nitro-vinil)-benzil)-furano (120 mg), descrito no Exemplo de Manufatura46-1-4, ácido acético (0,2 mL) e sulfóxido de dimetila (3,4mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (29 mg, 0,77 ramol),na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente, que foi agitada por 20 minutos na temperaturaambiente. A água foi adicionada à mistura de reação, que foientão extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra(acetato de etila : heptano =1 : 5), para obter o compostodo título (90 mg, 77%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,24 (3H, s),3,30 (2H, t, J = 7, 4Hz), 3,89 (2H, s), 4,59 (2H, t, J =7,4Hz), 5,85-5, 87 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,20 (2H,d, J = 8,2Hz).
[Exemplo de Manufatura 46-1-6]
Cloreto de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 293</formula>
A uma mistura de 2-metil-5-(4-(2-nitro-etil)-benzil)-furano (87 mg, 0,36 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 46-1-5, e metanol (2 mL) foi adicionado ometóxido de litio (27 mg, 0,71 mmol), na temperaturaambiente, que foi agitada por 15 minutos na temperaturaambiente. O solvente foi evaporado da mistura de reação sobuma pressão reduzida. O cloreto de titânio (IV) (86 μΕ, 0,78mmol) foi adicionado a -78°C a uma mistura do resíduoresultante, cloreto de metileno (2 mL) e tetraidrofurano (1mL) , que foi agitada por 1 hora a 0°C. A mistura de reaçãofoi esfriada para -78°C, a água (5 mL) foi adicionada, e atemperatura foi gradualmente elevada para a temperaturaambiente. A mistura de reação foi extraída por adição deacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comágua até que o pH se tornasse aproximadamente 5. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro. Após isso, a camadaorgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, para obter o composto do título (79 mg, 84%)
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 2,24 (3H, s),3,78 (2H, s), 3,90 (2H, s), 5,85-5,87 (2H, m), 7,20 (4H, s).
[Exemplo 47]3- (3- (4- (2-Metil-piridin-4-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 294</formula>
O (2-metil-piridin-4-il)-metanol (40 mg, 0,33mmo1), descrito no Exemplo de Manufatura 47-1-1, o cloretode tionila (0, 047 ml, 0,65 rtunol) e o cloreto de metileno(4,0 ml) foram agitados por 5 minutos, a 60°C. A solução debicarbonato de sódio e o acetato de etila foram adicionadospara separar a solução de reação, e a camada de acetato deetila foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foievaporado sob uma pressão reduzida, para obter a 4-clorometil-2-metil-piridina como um produto bruto.
O hidróxido de sódio a 2 N (0,16 ml, 0,32 mmol) eo metanol (1,0 ml) foram adicionados para dissolver o 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (87 mg, 0,33mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 5-1-1, e o metanolfoi evaporado sob uma pressão reduzida. Uma solução da 4-clorometil-2-metil-piridina antes mencionada em dimetilfor-mamida (1 ml) foi adicionada ao resíduo e agitada por 10minutos a 60°C. A água e o acetato de etila foram adicio-nados para separar a solução de reação, a camada de acetatode etila resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida,e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =1:3) para obter ocomposto do título (47 mg, 39%).
Espectro de RMN-H (DMS0-d6) δ (ppm): 2,47 (3H, s),3,96 (2H, s), 5,11 (2H, s) , 6,25 (2H, brs), 6,68 (1H, dd, J= 4,8, 8,OHz) , 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,20(1H, d, J = 5,2Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,29 (1H, s),7,86 (1H, dd, J = 2,0, 8,0Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,0,4,8Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,2Hz).
O material de partida, (2-metil-piridin-4-il)-metanol, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 47-1-1]
(2-Metil-piridin-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 296</formula>
O composto do titulo (200 mg) foi obtido de acordocom os métodos similares àqueles do Exemplo de Manufatura11-1-1, através do Exemplo de Manufatura 11-1-3.
[Exemplo 48]
Espectro de RMN-H (DMS0-d6) δ (ppm): 2,45 (3H, s),4,50 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,37 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,11 (1H,d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,2Hz).
3-(3-(5-p-Tolilóxi-tiofen-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 296</formula>
A uma solução de cloreto de (5-p-tolilóxi-tiofen-2-il)-acetoidroximoíIa (191 mg, 0,678 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 48-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ílamina(40,0 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (7,00 mL) , foi adicionada atrietilamina (189 μΐ^, 1,36 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. A águafoi adicionada à solução de reação, na temperatura ambiente,que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 3), para obter o composto do título(2, 03 mg, 1, 65%) .
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,32 (3H, s),4,14 (2H, s), 5,54 (2H, brs), 6, 34-6, 36 (1H, m) , 6,40 (1H,s), 6, 62-6, 63 (1H, m) , 6,73-6, 77 (1H, m) , 6, 98-7, 00 (2H, m) ,7,11-7,13 (2H, m) , 7, 76-7,78 (1H, m) , 8,14-8,15 (1H, m) .
O material de partida, cloreto de (5-p-tolilóxi-tiofen-2-il)-acetoidroximoíla, foi sintetizado como se segue
[Exemplo de Manufatura 48-1-1]
5-p-Tolilóxi-tiofeno-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 297</formula>
A uma solução de 5-nitro-2-tiofenocarbonitrila(6,30 g, 40,9 mmols) em sulfóxido de dimetila (100 mL) foramadicionados o p-cresol (8,85 g, 81,8 mmol) e o carbonato depotássio (11,3 g, 81,8 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,gue foi agitada por 5 horas a 60°C. A solução de reação foiesfriada para a temperatura ambiente, e extraída com acetatode etila após a adição de água. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1 : 3 -> 2 : 1), para obter o composto dotítulo (6,95 g, 78,9%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 2,36 (3H, s),6, 38-6, 39 (1H, m) , 7, 03-7,05 (2H, m) , 7,18 -7,20 (2H, m) ,7,33-7,35 (1Η, m).
[Exemplo de Manufatura 48-1-2]
A uma solução de 5-p-tolilóxi-tiofeno-2-carboni-trila (2,00 g, 9,29 mmols), descrita no Exemplo de Manufa-tura 48-1-1, em tetraidrofurano (70,0 mL) , foi adicionado,gota a gota, o hidreto de diisobutil alumínio (solução a0,97 M em n-hexano, 23,9 mL, 23,2 mmols) sobre um banho degelo seco-etanol (-78°C), sob uma atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. Amistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente eextraída com acetato de etila após a adição de água. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 5),para obter o composto do título (958 mg, 47,2%) .
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm): 2,36 (3H,s) , 6, 47 (1H, d, J = 4, OHz) , 7,08 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,20(2H, d, J = 8,0Hz), 7,51 (1H, d, J =. 4,0Hz), 9,69 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 48-1-3]
2-((E)-2-Nitro-vinil)-5-p-tolilóxi-tiofeno
<formula>formula see original document page 298</formula>
A uma solução de 5-p-tolilóxi-tiofeno-2-carbal-deído (2,30 g, 10,5 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 48-1-2, em ácido acético (20,0 mL) , foramadicionados o nitrometano (3,20 g, 52,5 mmols) e o acetatode amônio (1,62 g, 21,0 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, que foi agitada por 2,5 horas a100°C. A água e o acetato de etila foram adicionados àmistura de reação, e a camada orgânica foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado dofiltrado sob uma pressão reduzida, para obter o composto dotítulo (2,50 g) como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,32 (3H, s),6,70 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,28 (2H,d, J = 8, OHz) , 7,65 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,78 (1H, d, J =12,8Hz), 8,26 (1H, d, J = 12,8Hz).
[Exemplo de Manufatura 48-1-4]
2-(2-Nitro-etil)-5-p-tolilóxi-tiofeno
<formula>formula see original document page 299</formula>
A uma solução de 2-((E)-2-nitro-vinil)-5-p-tolilóxi-tiof eno (2,50 g, 9,57 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 48-1-3, e ácido acético (2,50 mL) , emsulfóxido de dimetila (30,0 mL), foi adicionado o boroidretode sódio (610 mg, 20,6 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. A água foi então adicionada, gota a gota, natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriada-mente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila,e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :4), para obter o composto do título (1,20 g, 47,6%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (3H, s),3,33 (2H, t, J = 6, 4Hz), 4,81 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,45-6,46(1H, m), 6, 67-6, 69 (1H, m), 6, 98-7, 00 (2H, m), 7,17-7,20 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 48-1-5]
Cloreto de (5-p-tolilóxi-tiofen-2-il)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 300</formula>
A uma solução de 2-(2-nitro-etil)-5-p-tolilóxi-tiofeno (500 mg, 1,90 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 48-1-4, em metanol (10,0 mL), foi adicionado ometóxido de lítio (144 mg, 3,80 mmol), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado damistura de reação, sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (15,0 ml) e o tetraidrofurano anidro(10,0 ml) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (668 μL, 6,08 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C),que foi agitada por 45 minutos na temperatura ambiente. Aágua, o acetato de etila e o tetraidrof urano foramadicionados à mistura de reação sobre um banho de gelo (0°C),e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. Estacamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (530 mg,99,0%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (3H, s),3, 94 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,74 (1H, d, J =3,6Hz) , 7,00-7,01 (2H, m) , 7,18-7,20 (2H, m) , 11,81 (1H, s).
[Exemplo 49]3- (3- (4- (Piridin-4-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 301</formula>
O tetraidrof urano (3 mL) e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (22,4 μL, 0,11 mmol) foramadicionados ao 4-(5-(2-amino-piridina-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 5-1-1, que foi dissolvido por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter um sólidobranco. O sólido resultante foi suspenso em N, N-dimetilformamida (1 mL) . Neste meio tempo, o THF (390 μL) ea solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (390 μL, 0,39mmol) foram adicionadosaocloridrato de4-(clorometil)piridina (50 mg, 0,39 mmol) e então a camadaorgânica foi separada para obter uma solução de 4-(clorometil)piridina em tetraidrofurano. Uma parte destasolução em tetraidrofurano (224 μΙΟ foi adicionada àsuspensão de N,N-dimetilformamida preparada acima, e agitadapor 45 minutos a 60°C. Esta mistura foi esfriada até atemperatura ambiente, e separada em água e acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila), para obter o composto do título (36 mg, 88%) .
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,97 (2H, s),5,17 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6, 68-6, 72 (1H, m) , 6,79 (1H,s), 6,99 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,43(2H, d, J = 6,OHz), 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 7,6Hz), 8,09 (1H,dd, J = 1,6, 4, 8Hz) , 8,57 (2H, dd, J = 1,6, 4,4Hz).
[Exemplo 50]
3- (3- (4-(Piridin-3-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 302</formula>
O tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (22,4 μΐ;, 0,11 mmol) foramadicionados ao 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 5-1-1, que foi dissolvido por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida para obter um sólidobranco. Este sólido foi suspenso em N,N-dimetilformamida (1mL). Neste meio tempo, o THF (390 μl) e uma solução aquosa a1 N de hidróxido de sódio (390 μl, 0,39 mmol) foramadicionados ao cloridrato de 3-(clorometil)piridina (50 mg,0,39 mmol), e então a camada orgânica foi separada paraobter uma solução de 3-(clorometil)piridina em tetraidro-furano. Uma parte desta solução em tetraidrofurano (224 μl,)foi adicionada à suspensão de N,N-dimetilformamida preparadaacima, e agitada por 45 minutos a 60°C. Esta mistura foiesfriada até a temperatura ambiente, e separada em água eacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila), para obter o composto do título (40,0 mg, 100%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,97 (2H, s),5,13 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6, 67-6, 74 (1H, m), 6,78 (1H,s), 7,00 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,40-7,46 (1H, m), 7, 85-7, 89 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 4,8Hz),8,54 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,65-8,68 (1H, m).
[Exemplo 51]3- (3- (4- (4-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 304</formula>
O tetraidrofurano (3 mL) e a solução aquosa a 5 Nde hidróxido de sódio (22,4 μl;, 0,11 mmol) foram adicionadosao 4-(5-(2-amino-piridina-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol(30 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 5-1-1,que foi dissolvido por irradiação de onda ultra-sônica por 1minuto. A seguir, a solução de reação foi concentrada sobuma pressão reduzida para obter um sólido branco. Umasolução de 4-cloro-2-clorometil-piridina (36,3 mg, 0,22mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 51-1-2, em N,N-dimetilformamida (1 mL) , foi adicionada a uma suspensãodeste sólido e N,N-dimetilformamida (1 mL) , que foi agitadapor 1 hora a 60°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, e separada em água e acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 1 : 1), para obter o composto do título(36,6 mg, 83%).
Espectro de RMN-H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,97 (2H, s),5,17 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J = 4,8, 8,0Hz),6,79(1H, s), 7,01 (2H, d, J =8,4Hz),7,26(2H,d,J=8,4Hz), 7,51(IH, dd, J = 2,0,5,2Hz),7, 61(1H,d,J=2,OHz), 7,87(IH, dd, J = 2,0,8,OHz),8, 08(1H,dd,J=2,0, 4,8Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2Hz).
O material de partida, 4-cloro-2-clorometil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 51-1-1]
(4-Cloro-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 305</formula>
A uma mistura de 4-cloro-2-picolina (1,0 g, 7,84mmols) e diclorometano (20 mL) foi adicionado o ácido m-cloroperbenzóico (3,5 g, 13,2 mmols) sobre um banho de gelo,que foi agitada por 1,5 hora na temperatura ambiente. A águae o hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados à reação,seguidos por extração com diclorometano. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososa.turado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 anidrido acético (20 mL) foi adicionado aoresíduo obtido por concentração do filtrado sob uma pressãoreduzida, e este foi agitado por 1 hora a 100°C. A misturade reação foi esfriada para a temperatura ambiente econcentrada sob uma pressão reduzida. Uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (1,57 mL, 7,87 mmols) foi adicionadaa uma mistura do resíduo resultante e metanol (20 mL) sobreum banho de gelo, que foi agitada por 1,5 hora natemperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 6 :1), para obter o composto do título (200 mg, 18%).
Espectro de RMN-H (CDCl3) δ (ppm) : 4,76 (2H, s),7, 23-7,25 (1H, m) , 7, 32-7, 33 (1H, m) , 8,46 (1H, d, J =5,6Hz) .
[Exemplo de Manufatura 51-1-2]4-Cloro-2-clorometil-piridina
<formula>formula see original document page 306</formula>
A uma mistura de (4-cloro-piridin-2-il)-metanol(146,8 mg, 1,0 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 51-1-1, e tolueno (3 mL) foi adicionado o cloreto de tionila(112 μL, 1,53 mmol) sobre um banho de gelo, que foi agitadapor 1 hora e 15 minutos, na temperatura ambiente. A soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foiadicionada à mistura de reação, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 4 : 1), para obter o compostodo título (97 mg, 59%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,65 (2H, s),7,26-7,28 (IH, m) , 7, 52-7, 53 (1Η, m) , 8,48 (IHf d, J =5,6Ηζ) .
[Exemplo 52]
3- (3- (4-(6-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 307</formula>
O tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (22,4 μΙ;, 0,11 mmol) foramadicionados ao 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 5-1-1, que foi dissolvido por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foi entãoconcentrada sob uma pressão reduzida para obter um sólidobranco. Uma solução de 2-cloro-6-clorometil-piridina (36,3mg, 0,22 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 52-1-2, emN,N-dimetilformamida (1 mL) , foi adicionada a uma suspensãodeste sólido e N, N-dimetilf ormamida (1 mL) , que foi agitadapor 1 hora a 60°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, e separada em água e acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato deetila = 1 : 1), para obter o composto do título (39,5 mg,90%) .Espectro de RMN-1H (DMSO-d5) δ (ppm): 3,97 (2H, s),5,15 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J = 4,8, 8,0Hz),6,79 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,26 (2H, d, J =8,4Hz), 7, 46-7, 52 (2H, m), 7, 85-7, 92 (2H, m), 8,08 (1H, dd,J = 2,0, 4,8Hz).
O material de partida, 2-cloro-6-clorometil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 52-1-1]
(6-Cloro-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 308</formula>
A uma mistura de 2-cloro-6-metilpiridina (1,0 g,7,84 mmols) e diclorometano (20 mL) foi adicionado o ácidom-cloroperbenzóico (3,5 g, 13,2 mmols) sobre um banho degelo, que foi agitada por 1,5 hora a 40°C. A água e ohidrogenocarbonato de sódio foram adicionados à mistura dereação, que foi então extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. 0 anidrido acético (20 mL) foi adicionado aoresíduo resultante e agitado por 1 hora a 100°C. A misturade reação foi esfriada para a temperatura ambiente econcentrada sob uma pressão reduzida. Uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (4 mL, 20,1 mmols) foi adicionada àmistura do resíduo resultante e metanol (20 mL) sobre umbanho de gelo, que foi agitada por 30 minutos. A água foiadicionada a esta mistura, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 3 : 1), para obter o compostodo título (200 mg, 18%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,08 (1H, brs),4,75 (2H, d, J = 5, 2Hz) , 7, 23-7, 27 (2H, m) , 7, 64-7, 69 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 52-1-2]
2-Cloro-6-clorometil-piridina
<formula>formula see original document page 309</formula>
A uma mistura de (6-cloro-piridina-2-il)-metanol(200 mg, 1,39 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 52-1-1, e tolueno (3 mL) foi adicionado o cloreto de tionila (152μl, 2,09 mmols) sobre um banho de gelo, que foi agitada por2 horas, na temperatura ambiente. A solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura dereação, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 4 : 1) , para obter o composto do título(163, 2 mg, 73%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,64 (2H, s),7,29 (IH, d, J = 8,0Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,70 (1H,dd, J = 7,6, 8,OHz).
[Exemplo 53]3- (3-(6-Fenóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 310</formula>
A uma solução de cloreto de (2-fenóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoíla (100 mg, 0,381 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 40-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina(30 mg, 0,25 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3,em tetraidrofurano (2 mL) , foi adicionada a trietilamina (71μl, 0,51 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitadapor 3 horas a 50°C. A água foi adicionada à mistura dereação, na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : metanol =10 : 1), para obter o compostodo título (27 mg, 31%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm):4,02 (2H, s),6,26 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J = 4,8, 7,7Hz), 6,83 (1H, s),6,98 (IH', d, J = 8,6Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,5Hz), 7,18 (1H,t, J = 7, 3Hz) , 7,39 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,79 (1H, dd, J =2,4, 8,6Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,8, 7,7Hz), 8,07 (1H, dd, J= 1,8, 4,8Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,2Hz).
[Exemplo 54]
3- (3-(6-Fenoximetil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
A uma solução de cloreto de (6-fenoximetil-piridin-3-il)-acetoidroximoila (80,0 mg, 0,289 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 54-1-6, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (20,0 mg, 0,169 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (3,00 mL), foiadicionada a trietilamina (70,7 μί, 0,507 mmol), natemperatura ambiente, gue foi agitada por 4.5 horas a 60°C.A água foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 2 : 1 —» 3 : 1) , paraobter o composto do título (4,00 mg, 6,60%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,10 (2H, s),5,16 (2H, s), 6,27 (2H, brs), 6, 69-6, 72 (1H, m) , 6,87 (1H,s), 6, 92-7, 02 (3H, m) , 7,27-7,31 (2H, m) , 7, 48-7, 50 (1H, m),7, 78-7, 79 (1H, m) , 7, 86-7, 88 (1H, m) , 8,09-8,10 (1H, m) ,8,58-8,59 (1H, m).O material de partida, cloreto de (6-fenoximetil-piridin-3-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 54-1-1]
(5-Bromo-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 312</formula>
A uma solução de 2,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2mmols) em tolueno (300 mL) foi adicionado, gota a gota, o n-butil litio (solução a 2,55 M em n-hexano, 18,2 mL, 46,4mmols) sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sobatmosfera de nitrogênio, gue foi agitada por 2 horas a -78°C.
A N, N-dimetilformamida (3,7 g, 50,6 mmols) foi entãoadicionada, gota a gota, a ela e agitada por 10 minutos a -78°C. O boroidreto de sódio (3,20 g, 84,4 mmols) e o metanol(20,0 mL) foram então adicionados e agitados por 30 minutosna temperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1:1—> 2 : 1), para obter o composto do título (4,70 g, 59,2%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,54 (2H, d,J = 5,6Hz), 5,28 (1H, t, J = 5,6Hz), 7, 44-7, 47 (1H, m) ,8,03-8,05 (1H, m), 8,59-8,60 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 54-1-2]
Cloridrato de 5-bromo-2-clorometil-piridina<formula>formula see original document page 313</formula>
A uma solução de (5-bromo-piridin-2-il)-metanol(4,70 g, 25,0 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 54-1-1, em tolueno (20,0 mL) , foi adicionado, gota a gota, ocloreto de tionila (3,65 mL, 50,1 mmols) sobre um banho degelo (0°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por5 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida, para obter o composto do título(4,2 g, 69,2%) como um cloridrato.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,78 (2H, s),7, 55-7, 57 (1H, m), 8,11-8,14 (1H, m) , 8, 70-8, 72 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 54-1-3]
5-Bromo-2-fenoximetil-piridina
<formula>formula see original document page 313</formula>
A uma solução de fenol (1,92 g, 20,4 mmols) emN,N-dimetilformamida (40,0 mL) foi adicionado o hidreto desódio (815 mg, 20,4 mmols, 60% em óleo) sobre um banho degelo (O0C) , sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por20 minutos na temperatura ambiente. À solução de reação foientão adicionada uma mistura de cloridrato de 5-bromo-2-clorometil-piridina (4,2 g, 20,4 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 54-1-2, e trietilamina (28,0 mL, 20,4 mmols),que foi agitada primeiramente por 30 minutos na temperaturaambiente e então por 45 minutos a 70°C. A água e o acetatode etila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi extraída com acetato de etila. Esta camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila :heptano = 1 : 10), para obter o composto do título (4,40 g, 81,7%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,15 (2H, s),6, 95-6, 99 (3H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7, 42-7, 45 (1H, m),7, 81-7, 83 (1H, m), 8, 64-8, 65 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 54-1-4]
6-Fenoximetil-piridin-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 314</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-fenoximetil-piridina(4,40 g, 16,6 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 54-1-3, em éter dietílico (250 mL), foi adicionado o n-butillítio (solução a 2,55 M em ii-hexano, 8,46 mL, 21,6 mmols)sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 40 minutos a -78°C. A N,N-dimetilformamida (1,93 mL, 25,0 mmols) foi então adicionada,gota a gota, a ela e agitada por 20 minutos a -78°C. Asolução de reação foi deixada na temperatura ambiente, aágua foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 3),para obter o composto do título (1,00 g, 28,3%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,29 (2H, s),6,97-7,01 (3H, m) , 7,29-7, 33 (2H, m) , 7, 73-7, 75 (1H, m) ,5 8,19-8,21 (1H, m), 9, 05-9, 06 (1H, m) , 10,12 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 54-1-5]
5- (2-Nitro-etil)-2-fenoximetil-piridina
<formula>formula see original document page 315</formula>
A uma solução de 6-fenoximetil-piridina-3-carbal-deído (1,00 g, 4,69 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 54-1-4, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (21,4 mg, 0,56 mmol), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente. Esta foi esfriada para0°C, e o nitrometano (372 mg, 6,10 mmols) e o metóxido delitio (193 mg, 5,07 mmols) foram adicionados e agitados por10 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foientão concentrada sob uma pressão reduzida. 0 tetraidro-furano (20,0 mL) foi adicionado ao resíduo, e então oanidrido acético (6,24 g, 61,1 mmols) e a trietilamina (1,42mL, 10,2 mmols) foram adicionados e agitados por 1 hora a70°C. A água e o acetato de etila foram adicionados àmistura de reação, e a camada orgânica foi extraída comacetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 solvente foi evaporado dofiltrado sob uma pressão reduzida. 0 metanol (20,0 mL) foiadicionado ao resíduo, e o boroidreto de sódio (263 mg, 6,96.mmols) foi então adicionado sobre um banho de gelo (O0C) .Após 5 minutos de agitação a 0°C, a água foi adicionada,gota a gota, a 0°C. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado dofiltrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =1 : 1), para obter o compostodo título (170 mg, 14,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,25 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,91 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,14 (2H, s), 6,93-6,97(1H, m) , 7, 00-7,02 (2H, m) , 7,27-7,31 (2H, m) , 7,46-7,48(1H, m), 7, 75-7, 78 (1H, m) , 8, 49-8, 50 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 54-1-6]Cloreto de (6-fenoximetil-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 316</formula>
A uma solução de 5-(2-nitro-etil)-2-fenoximetil-piridina (170 mg, 0,658 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 54-1-5, em metanol (7,00 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (50,0 mg, 1,32 mmol), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado damistura de reação sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (10,0 ml) e o tetraidrofurano anidro(5,00 ml) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (231 \xL, 2,11 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C)que foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Aágua, o acetato de etila e o tetraidrof urano foramadicionados à mistura de reação sobre um banho de gelo (O0C)e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. Estacamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (169 mg,92,8%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 3,90 (2H, s),5,17 (2H, s), 6, 93-6, 97 (1H, m) , 7,01-7,03 (2H, m) , 7,27-7,30 (2H, m) , 7,49-7,51 (1H, m) , 7, 72-7, 74 (1H, m) , 8,49-8,50 (1H, m), 11,83 (1H, s) .
[Exemplo 55]
3-(3-(4-(6-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
A uma solução de cloreto de (4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil) acetoidroximoiIa (200 mg, 0, 679 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 55-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg, 0,423 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada a trietilamina (237 μί, 1,7 mmol), na temperaturaambiente, que foi agitada por 2 horas a 50°C.. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano:acetato de etila = 4 : 1 —» 2 : 1) , para obter o composto dotítulo (59 mg, 23%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,07 (2H, s),5,32 (2H, s) ,5,64 (2H, brs), 6,27 (1H, s), 6, 47-6, 50 (1H,m) , 6, 64-6,67 (1H, m) , 6,71-6,74 (1H, m) , 7,30 (2H, d, J =8,4Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4Hz), 7, 63-7, 69 (1H, m) , 7,72-7,75 (1H, m), 8,11-8,12 (1H, m) .
O material de partida, cloreto de (4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil) acetoidroximoíIa, foi sinteti-zado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 55-1-1]4- ( 6-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 318</formula>
A uma solução de 2, 6-dif luorpiridina (5 g, 43,4mmols) e 4-(hidroximetil) benzonitrila (8,67 g, 65,1 mmols),em N,N-dimetilformamida (50 mL) , foi adicionado o hidreto desódio (2,56 g, 65,1 mmol, 60% em óleo), na temperaturaambiente. Esta mistura foi agitada por 4 horas a 70°C. Estamistura foi separada em acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (heptano :acetato de etila = 10 : 1 - 4 : 1) , para obter o composto dotítulo (5,99 g, 61%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,41 (2H, s),6, 74-6, 77 (1H, m) , 6, 87-6, 89 (1H, m) , 7, 63-7, 66 (2H, m) ,7,85-7,88 (2H, m), 7,90-7,96 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 55-1-2]
A uma solução de 4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzonitrila (5,99 g, 26,2 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 55-1-1, em tolueno (41 mL) , foi adicionado ohidreto de diisobutil alumínio (solução a 1,01 M em tolueno,39,3 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -70°C até -78°C.
Esta mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambienteEsta mistura foi separada em acetato de etila e solução desal de Rochelle aquosa a 20%. Após a remoção da matériainsolúvel por filtração através de um leito de Celite, ofiltrado foi separado. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =10 : 1-4 : 1), para obter ocomposto do título (4,57 g, 75%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,43 (2H, s),6, 50-6, 53 (1H, m) , 6, 70-6, 72 (1H, m) , 7, 60-7, 62 (2H, m) ,7,66-7,72 (1H, m), 7,88-7,91 (2H, m), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 55-1-3]
2-Flúor-6-(4-(E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 320</formula>
Uma mistura de 4-( 6-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzaldeido (4,57 g, 19,8 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 55-1-2, nitrometano (2,13 mL, 39,6 mmols),acetato de amônio (2,29 g, 29,7 mmols) e ácido acético (45,7mL) foi agitada por 19 horas a 100°C. Esta mistura foiesfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila, lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secado sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrado. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1) , para obtero composto do título (3,44 g, 63%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 5,39 (2H, s),6, 50-6, 53 (1H, m) , 6,68-6,71 (1H, m) , 7,52-7,61 (5H, m) ,7,66-7,72 (1H, m), 8,03-8,99 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 55-1-4]
2-Flúor-6-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 320</formula>A uma solução de 2-flúor-6-(4-(E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (3,44 g, 12,5 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 55-1-3, e ácido acético (3,44 mL), emsulfóxido de dimetila (58,5 mL), foi adicionado o boroidretode sódio (757 mg, 20 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente. Esta mistura foiagitada por 4 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,10 secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 10 : 1-4 : 1),para obter o composto do título (1,6 g, 46%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,31-3,35 (2H,m), 4, 60-4, 63 (2H, m), 5,31 (2H, s), 6, 48-6, 50 (1H, m),6, 64-6, 67 (1H, m), 7, 22-7, 24 (2H, m), 7,41-7,43 (2H, m),7,63-7, 69 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 55-1-5]
Cloreto de (4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 321</formula>
A uma solução de 2-flúor-6-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina (1,6 g, 5,79 mmols), descrita no Exemplode Manufatura 55-1-4, em metanol (20 mL), foi adicionado ometóxido de lítio (449 mg, 11,6 mmols). Esta mistura foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e este resíduofoi diluído com cloreto de metileno (24 mL) etetraidrofurano (12 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (2,04 mL, 18,5 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi esfriada para -78°C, e separada em acetato de etila eágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi triturado em acetatode etila. O sólido foi coletado e secado sob pressãoreduzida para obter o composto do título (1,36 g, 80%). Estecomposto foi usado na reação seguinte, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 56]
3- (3- (4-(5-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
A uma solução de cloreto de ( 4 - (5-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)acetoidroximoíIa (800 mg, 2,72 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 56-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (200 mg, 1,69 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5 mL) , foiadicionada a trietilamina (948 μΐ;, 6,8 mmols) , natemperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas a 50°C. Aágua foi adicionada à solução de reação na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila =4 : 1-2 : 1), para obtero composto do título (214 mg, 21%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,08 (2H, s),5,08 (2H, s), 5,54 (2H, brs), 6,27 (1H, s), 6,71-6,74 (1H,m) , 7,13-7,16 (1H, m) , 7,31-7,39 (5H, m) , 7,71-7,73 (1H, m) ,8,11-8,14 (2H, m).
O material de partida, cloreto de (4-(5-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)acetoidroximoíla, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 56-1-1]4-(5-Flúor-piridin-2-iloximetíl)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 323</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-f luorpiridina (5 g,28,4 mmols) e 4-(hidroximetil)-benzonitrila (5,67 g, 42,4mmols) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (1,7 g, 42,4 mmols, 60% em óleo), natemperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas a70°C. A mistura foi separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel(heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1-1: 1- acetatode etila), para obter o composto do título (5,5 g, 85%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,15 (2H, s),7,14-7,17 (1H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7, 53-7, 55 (2H, m),7, 70-7, 72 (2H, m), 8,12-8,13 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 56-1-2]
4-(5-Flúor-piridin-2-iloximetil)benzaldeído
<formula>formula see original document page 324</formula>
A uma solução de 4-(5-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzonitrila (5,5 g, 24,1 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 56-1-1, em tolueno (37 mL), foi adicionado ohidreto de diisobutil alumínio (35,8 mL, solução a 1,01 M emtolueno, 36,2 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -70°Caté -78°C. Esta mistura foi agitada por 3 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e solução de sal de Rochelle aquosa a 20%. Após aremoção da matéria insolúvel por filtração através de umrecheio de Celite, o filtrado foi separado. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1- 2 : 1), para obter o composto do título (2,71 g, 49%).Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,31-5,33(2H, m) , 7, 46-7, 50 (1H, m) , 7, 57-7, 59 (1H, m) , 7,64-7,69(2H, m) , 7, 88-7, 96 (2H, m), 8,21-8,22 (1H, m), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 56-1-3]5-Flúor-2-(4-((E)-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 325</formula>
Uma mistura de 4-(5-flúor-piridin-2-iloximetil)benzaldeido (2,71 g, 11,7 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 56-1-2, nitrometano (1,26 mL, 23,4 mmols),acetato de amônio (1,35 g, 17,6 mmols) e ácido acético (30mL) foi agitada por 10 horas a 100°C. Esta mistura foiesfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob umapressão reduzida, e diluida com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (2,9 g)
Este composto foi usado na reação seguinte, em serpurificado.
[Exemplo de Manufatura 56-1-4]
(5-Flúor-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 325</formula>
A uma solução de 5-flúor-2-(4-((E)-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (2,9 g, 10,6 mmols), descrita no Exemplode Manufatura 56-1-3, e ácido acético (2,9 mL), em sulfóxidode dimetila (49 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio(642 mg, 17 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel(heptano : acetato de etila =10 : 1), para obter o compostodo título (1,63 g, 56%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,21-3,25(2H, m) , 4, 83-4, 87 (2H, m) , 5,15 (2H, s), 7,31 (2H, d, J =8Hz), 7,40 (2H, d, J = 8Hz), 7, 44-7, 48 (1H, m) , 7,54-7,57(1H, m), 8,18-8,19 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 56-1-5]Cloreto de (4-(5-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 326</formula>
A uma solução de (5-flúor-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina (1,63 g, 5,9 mmols), descrita no Exemplode Manufatura 56-1-4, em metanol (20 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (448 mg, 11,8 mmols). Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi concentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduofoi destilada de modo azeotrópico com tolueno, e o resíduofoi diluído com cloreto de metileno (24 mL) etetraidrofurano (12 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (2,07 mL, 18,9 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi esfriada para -78°C e separada em acetato de etila eágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi pulverizado em acetatode etila. Este sólido foi coletado e secado sob pressãoreduzida para obter o composto do título (1,75 g).
Este composto foi usado na reação seguinte, sempurificação adicional.
[Exemplo 57]
3-(3-(l-Benzil-lH-pirrol-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 327</formula>
O composto do título (27 mg, 7,3%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 3, usandoa 3-etinil-piridin-2-ilamina (74 mg, 0,56 mmol) descrita noExemplo de Manufatura 1-2-3 e o cloreto de (1-benzil-1H-pirrol-3-il)-acetoidroximoíla (280 mg, 1,1 mmol) descrito noExemplo de Manufatura 57-1-3.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,78 (2H, s),5,03 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,24 (2H, brs), 6,68-6,80 (4H, m) , 7,18 (2H, d, J = 8,4Hz), 7, 23-7, 36 (3H, m) ,7,87 (1Η, dd, J = 2,0, 8,0Hz), 8,08 (1Η, dd, J = 2,0,4,8Hz).
O material de partida, cloreto de (1-benzil-lH-pirrol-3-il) acetoidroximoíla, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 57-1-1]
Benzil-3-((E)-2-nitro-vinil)-1H-pirrol
<formula>formula see original document page 328</formula>
O composto do titulo (3,0 g, 85%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo deManufatura 3-1-3, usando o l-benzil-lH-pirrol-3-carbaldeído(2,9 g, 15 mmols).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,16 (2H, s),6,60-6,63 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 7,22-7,40(5H, m) , 7,60 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 7,80 (1H, d, J =13,2Hz), 8,03 (1H, d, J = 13,2Hz).
[Exemplo de Manufatura 57-1-2]l-Benzil-3-(2-nitro-etil)-1-pirrol
<formula>formula see original document page 328</formula>
O composto do titulo (2,3 g, 75%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo deManufatura 3-1-4, usando o l-benzil-3-((E)-2-nitro-vinil)-1H-pirrol (3,0 g, 13 mmols) descrito no Exemplo deManufatura 57-1-1.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,00 (2H, d,J = 6,8Hz), 4,67 (2H, d, J = 6,8Hz), 5,01 (2H, s), 5,92 (1H,dd, J = 2,0, 2,0Hz), 6,66 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 6,73
<formula>formula see original document page 328</formula>(IH, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 7,13-7,17 (2Η, m), 7,23-7,35 (3H,m).
[Exemplo de Manufatura 57-1-3]
Cloreto de (l-benzil-ltf-pirrol-3-il) acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 329</formula>
O composto do titulo (550 mg, 51%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo deManufatura 3-1-5, usando o l-benzil-3-(2-nitro-etil)-IH-pirrol (280 mg, 1,1 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura57-1-2.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,57 (2H, s),5,03 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 6,77 (1H, dd, J= 2,0, 2,OHz) , 6,79 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 7,15-7,22 (2H,m), 7, 23-7, 40 (3H, m) , 11,46 (1H, s).
[Exemplo 58]
3- (3- (6-(4-Flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 329</formula>
A uma solução de cloreto de (6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il) acetoidroximoila (150 mg, 0,508mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 58-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (30,0 mg, 0,254 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (10,0 mL), foiadicionada a trietilamina (106 μΐ,, 0,762 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas a 60°C. Aágua foi adicionada à solução de reação na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila: heptano = 1 : 2), para obter ocomposto do título (21,2 mg, 22,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),5,31 (2H, s), 6,27 (2H, brs), 6,68-6,71 (1H, m) , 6,83 (1H,s), 6, 84-6, 86 (1H, m) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,47-7,51 (2H, m) ,7, 67-7, 70 (1H, m) , 7, 86-7, 88 (1H, m) , 8,08-8,10 (1H, m) ,8, 16-8,17 (1H, m) .
0 material de partida, cloreto de (6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 58-1-1]
5-Bromo-2-(4-flúor-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 330</formula>
A uma solução de álcool 4-fluorbenzíIico (2,60 g,20,6 mmols) em N,N-dimetilformamida (30,0 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (0,88 g, 22,2 mmols, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio a 0°C, que foi agitada por 10minutos na temperatura ambiente. A seguir, a 2,5-dibromopiridina (3,50 g, 14,8 mmols) foi adicionada a 0°C, eagitada por 19 horas na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 5), para obter o compostodo título (3,75 g, 89,8%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,29 (2H, s),6, 68-6, 70 (1H, m) , 7, 02 -7,06 (2H, m) , 7, 38-7, 42 (2H, m) ,7, 61-7,64 (1H, m) , 8,19-8,20 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 58-1-2]
6- ( 4-Flúor-benzilóxi)-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 331</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-(4-flúor-benzilóxi)-piridina (3,75 g, 13,3 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 58-1-1, em éter dietílico (150 mL) , foiadicionado o n-butil lítio (solução a 2,55 M em n-hexano,6,26 mL, 16,0 mmols) sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 30minutos a -78°C. A N,N-dimetilformamida (1,54 mL, 20,0mmols) foi então adicionada, gota a gota, e agitada por 5minutos a -78°C. A solução de reação foi deixada natemperatura ambiente, a água foi adicionada, e a solução foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 3) , para obter o composto do titulo(2,23 g, 72,5%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,45 (2H, s),6, 87-6,90 (1H, m) , 7, 05-7, 09 (2H, m) , 7, 42-7, 46 (2H, m) ,8,07-8,10 (1H, m), 8,64-8,65 (1H, m), 9,96 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 58-1-3]
2-(4-Flúor-benzilóxi)-5-((E)-2-nitro-vinil)-piridina
<formula>formula see original document page 332</formula>
A uma solução de 6-( 4-flúor-benzilóxi)-piridina-3-carbaldeido (2,23 g, 9,64 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 58-1-2, em ácido acético (20,0 mL) , foramadicionados o nitrometano (2,94 g, 48,2 mmols) e o acetatode amônio (1,49 g, 19,3 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 2,5 horas a 105°C. A água e o acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi extraída com acetato de etila. Esta camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida, para obter o composto do título (2,60 g)como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,41 (2H, s),7, 00-7, 02 (1H, m) , 7,18-7,24 (2H, m) , 7, 50-7, 54 (2H, m) ,8,14-8,18 (1H, m) , 8,22-8,26 (1H, m) , 8, 26-8, 29 (1H, m) ,8, 64-8,65 (1H, m) .[Exemplo de Manufatura 58-1-4]
2-(4-Flúor-benzilóxi) -5-(2-nitro-etil)-piridina
<formula>formula see original document page 333</formula>
A uma solução de 2-(4-flúor-benzilóxi)-5-((E)-2-nitro-vinil)-piridina (2,60 g, 9,48 mraols), descrita noExemplo de Manufatura 58-1-3, e ácido acético (3,00 mL) , emsulfóxido de dimetila (20,0 mL), foi adicionado o boroidretode sódio (574 mg, 15,2 mmols) na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 20 minutos. A água foi entãoadicionada, gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente para finalizar o boroidretode sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato deetila, e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 5) , para obter o composto do título(785 mg, 30,0%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,18 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,85 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,31 (2H, s), 6,84-6,86(1H, m) , 7,18-7,23 (2H, m) , 7, 48-7, 52 (2H, m), 7, 68-7, 70 (1H,m) , 8, 07-8, 08 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 58-1-5]
Cloreto de (6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 334</formula>
A uma solução de 2-(4-flúor-benzilóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina (785 mg, 2,84 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 58-1-4, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (216 mg, 5,68 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado damistura de reação sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro(5,00 mL) foram adicionados ao resíduo. 0 cloreto de titânio(IV) (998 μL, 9,09 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C),que foi agitada por 45 minutos na temperatura ambiente. Aágua, o acetato de etila e o tetraidrof urano foramadicionados à mistura de reação sobre um banho de gelo (0°C),e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. Estacamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida, para obter o composto do título (801 mg,95,7%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,79 (2H, s),5,31 (2H, s), 6,85-6, 87 (1H, m) , 7,18-7,22 (2H, m) , 7,48-7,52 (2H, m) , 7, 60-7, 62 (1H, m) , 8, 07-8, 08 (1H, m) , 11,76(1H, s).
[Exemplo de Manufatura 59]3- (3- (4-(4-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 335</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(4-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila (200 mg, 0,679 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 59-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg, 0,423 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a trietilamina (237 μL, 1,7 mmols), natemperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas a 50°C. Aágua foi adicionada à solução de reação na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1-1 : 1),para obter o composto do título (57 mg, 22%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,09 (2H, s),5,09 (2H, s), 5,84 (2H, brs), 6,30 (1H, s), 6,74-6,77 (1H,m), 6, 80-6,82 (1H, m), 6,90-6,91 (1H, m), 7, 33-7, 42 (3H, m),7, 76-7, 78 (1H, m), 8,09-8,11 (1H, m), 8,19-8,21 (2H, m).
0 material de partida, cloreto de (4-(4-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizadocomo se segue.[Exemplo de Manufatura 59-1-1]
A uma solução de 2-cloro-4-fluorpiridina (2,88 g,21,9 mmols) e 4-(hidroximetil)benzonitrila (4,37 g, 32,9mmols) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (1,29 g, 32,9 mmols, 60% em óleo), natemperatura ambiente. Esta mistura foi agitada por 4 horas a70°C. Esta mistura foi separada em acetato de etila e água.A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1), para obter ocomposto do título (4,08 g, 82%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,17 (2H, s),6,81-6,83 (1H, m), 6,908-6,913 (1H, m), 7,52-7,54 (2H,m),7,70-7,73 (2H, m), 8,23-8,24 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 59-1-2]4-(4-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 336</formula>
A uma solução de 4-(4-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzonitrila (4,08 g, 17,9 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 59-1-1, em tolueno (28 mL) , foi adicionado ohidreto de diisobutil alumínio (26,6 mL, solução a 1,01 M emtolueno, 26,9 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -70°Caté -78°C. Esta mistura foi agitada por 3 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e solução de sal de Rochelle aquosa a 20%. Após omaterial insolúvel ter sido removido por filtração atravésde um recheio de Celite, o filtrado foi separado. Estacamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2 : 1), para obter o composto do título (1,5 g, 36%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,20 (2H, s),6, 82-6, 84 (1H, m) , 6, 92-6, 93 (1H, m) , 7, 57-7, 59 (2H, m) ,7,93-7, 95 (2H, m) , 8, 22-8, 24 (1H, m), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 59-1-3]4-Flúor-2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 337</formula>
Uma mistura do 4-(4-flúor-piridina-2-iloximetil)-benzaldeído (1,5 g, 6,49 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 59-1-2, nitrometano (698 μ1>, 13 mmols), acetatode amônio (750 mg, 9,74 mmols) e ácido acético (15 mL) foiagitada por 6 horas a 100°C. Esta mistura foi esfriada paraa temperatura ambiente, concentrada sob uma pressão reduzida,e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (1,72 g) .Este composto foi usado na reação seguinte, semser purificado.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,16 (2H, s),6, 82-6, 84 (1H, m) , 6, 917-6, 923 (1H, m) , 7,49-7,51 (2H, m) ,7, 59-7, 62 (3H, m), 8, 00-8, 04 (1H, m) , 8, 23-8, 24 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 59-1-4]4-Flúor-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 338</formula>
A uma solução de 4-flúor-2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (1,72 g, 6,27 mmols), descrita noy 10 Exemplo de Manufatura 59-1-3, em ácido acético (1,7 mL) esulfóxido de dimetila (29 mL) , foi adicionado o boroidretode sódio (380 mg, 10 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente. Esta mistura foiagitada por 5 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1- 1 : 1), para obter o composto do título (960 mg, 55%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,33-3,37 (2H,m), 4,61-4,65 (2H, m) , 5,09 (2H, s), 6,81-6,83 (1H, m),6,91-6,92 (1H, m), 7,25-7, 27 (3H, m) , 7, 36-7, 38 (1H, m) , 8,20-8,22(1H,m).
[Exemplo de Manufatura 59-1-5]Cloreto de (4-( 4-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 339</formula>
A uma solução de 4-flúor-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina (960 mg, 3,47 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 59-1-4, em metanol (12 mL), foiadicionado o metóxido de litio (264 mg, 6,94 mmols). Estamistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Estamistura foi concentrada sob uma pressão reduzida, a água noresíduo foi destilada de modo azeotrópico com tolueno, eaquele resíduo foi diluído com cloreto de metileno (14 mL) etetraidrofurano (7,2 mL). Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (1,22 mL, 11,1 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi esfriada para -78°C, e separada em acetato de etila eágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi pulverizado em acetatode etila. Este sólido foi coletado e secado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (969 mg).
Este composto foi usado na reação seguinte, sempurificação adicional.
[Exemplo 60]
3-(3- (3-(Piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 340</formula>
A uma solução de cloreto de 3-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoila (200 mg, 0,723 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 60-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (55 mg, 0,461 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada a trietilamina (252 μL, 1,81 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 2 horas a 50°C. Aágua foi adicionada à solução de reação na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1-1 : 1),para obter o composto do título (52 mg, 20%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,03 (2H, s),5,20 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 6,26 (1H, s), 6, 73-6, 76 (1H,m), 6,89-6,91 (4H, m) , 7,19-7,24 (1H, m) , 7,50-7,51 (1H, m) ,7,68-7,77 (2H, m), 8,09-8,11 (1H, m), 8,57-8,59 (1H, m).
O material de partida, cloreto de 3-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 60-1-1]3- (Piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeido
O 3-hidroxibenzaldeído (3 g, 24,6 mmols) e ocarbonato de potássio (10,2 g, 73,8 mmols) foram suspensosem N,N-dimetilformamida (60 mL) . 0 cloridrato de cloreto de2-picolila (4,44 g, 27,1 mmols) foi adicionado a estasuspensão, e agitado por 14 horas na temperatura ambiente.Esta mistura foi separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o residuo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =4 : 1-2 : 1-1 : 1), paraobter o composto do titulo (2,98 g, 57%) .
7, 24-7, 29 (2H, m) , 7, 44-7, 52 (4H, m) , 7,71-7,76 (lH,m),8,62-8,63 (1H, m), 9,98 (1H, s).
Uma mistura de 3-(piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeido(2,98 g, 14 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 60-1-1,nitrometano (1,51 mL, 28 mmols), acetato de amônio (1,62 g,
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,27 (2H, s)
[Exemplo de Manufatura 60-1-2]
2-(3-((E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil)-piridina21 mmols) e ácido acético (30 mL) foi agitada por 6 horas a100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperatura ambiente,concentrada sob uma pressão reduzida, e diluída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1-1 : 1), paraobter o composto do título (2,56 g, 71%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,27 (2H, s),7,12-7,17 (3H, m) , 7, 28-7, 30 (1H, m) , 7, 35-7, 39 (1H, m) ,7, 52-7, 58 (2H, m) , 7, 74-7, 78 (1H, m) , 7, 94-7, 97 (1H, m) ,8, 62-8, 64 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 60-1-3]2-(3-(2-Nitro-etil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 342</formula>
A uma solução de 2-(3-((E)-2-nitro-vinil)-fenoxi-metil)-piridina (2,56 g, 10 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 60-1-2, em ácido acético (2,5 mL) e sulfóxido dedimetila (43 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (605mg, 16 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1,5hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 10 : 1- 4 : 1-1 : 1), para obter o composto do título (1,66 g,64%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,20-3,23(2H, m) , 4, 83-4, 87 (2H, m) , 5,44 (2H, s), 6, 86-6, 89 (1H, m) ,6,91-6,93 (1H, m) , 7,00 (1H, m) , 7, 26-7, 30 (1H, m) , 7,64-7,67 (1H, m) , 7, 86-7, 88 (1H, m) , 8,21-8,24 (1H, m) , 8,75-8,76 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 60-1-4]
A uma solução de 2-(3-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina (1,66 g, 6,43 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 60-1-3, em metanol (20 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (488 mg, 12,9 mmols). Esta mistura foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. Esta mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e aquele resíduofoi diluído com cloreto de metileno (24 mL) etetraidrofurano (12 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (2,26 mL, 20,6 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi esfriada para -78°C, e separada em acetato de etila eágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (1,25 g).
Este composto foi usado na reação seguinte, sempurificação adicional.
[Exemplo 61]3-(3-(3-Benziloxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 344</formula>
A uma solução de cloreto de (3-benzilóxi-fenil)-acetoidroximoila (200 mg, 0,724 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 61-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (55 mg,0,462 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (252μL, 1,81 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por4 horas a 50°C. A água foi adicionada à solução de reação natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1-2 : 1),para obter o composto do título (58 mg, 22%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,03 (2H, s),5,05 (2H, s), 5,68 (2H, brs), 6,24 (1H, s), 6, 72-6, 75 (1H,m) , 6, 88-6, 90 (3H, m), 7, 30-7, 43 (6H, m), 7, 72-7, 74 (1H, m) ,8,10-8,12 (IH, m).
O material de partida, cloreto de (3-benzilóxi-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 61-1-1]
3-Benzilóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 345</formula>
0 3-hidroxibenzaldeído (3 g, 24,6 mmols) e ocarbonato de potássio (10,2 g, 73,8 mmols) foram suspensosem N, N-dimetilformamida (60 mL). O brometo de benzila (3,21mL, 27,1 mmols) foi adicionado a esta suspensão, e agitadopor 14 horas na temperatura ambiente. Esta mistura foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-15 fia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1-1 : 1), para obter o composto do título (5,16 g, 99%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,13 (2H, s)7, 24-7, 25 (1H, m), 7, 35-7, 49 (8H, m), 9,98 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 61-1-2]
l-Benzilóxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 345</formula>
Uma mistura de 3-benzilóxi-benzaldeído (5,16 g,24,3 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 61-1-1,nitrometano (2,16 mL, 48,6 mmols), acetato de amônio (2,81 g,36,5 mmols) e ácido acético (50 mL) foi agitada por 6 horasa 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2:1-1:1), para obter o composto do título (5,50 g, 89%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,11 (2H, s),7,10-7,16 (3H, m) , 7, 35-7, 45 (6H, m) , 7, 53-7, 57 (1H, m) ,7, 95-7, 98 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 61-1-3]1-Benziloxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 346</formula>
A uma solução de l-benzilóxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (5,5 g, 21,5 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 61-1-2, em ácido acético (5,5 mL) e sulfóxido dedimetila (94 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (1,3g, 34,4 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1,5hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 10 : 1- 4 : 1), para obter o composto do título (3,14 g, 57%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,17-3,21 (2H,m) , 4, 83-4, 86 (2H, m) , 5,07 (2H, s), 6,84-6, 86 (1H, m) ,6, 88-6, 90 (1H, m) , 6, 96-6, 97 (1H, m) , 7, 20-7, 24 (1H, m) ,7,31-7,35 (1H, m), 7,37-7,41 (2H, m) , 7, 44-7,46 (2H, m) .
[Exemplo de Manufatura 61-1-4]Cloreto de (3-benzilóxi-fenil)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 347</formula>
Ά uma solução de l-benzilóxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno (3,14 g, 12,2 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 61-1-3, em metanol (40 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (927 mg, 24,4 mmols). Esta mistura foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. Esta mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e aquele resíduofoi diluído com cloreto de metileno (48 mL) e tetraidro-furano (24 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (2,95 mL, 26,8 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi esfriada para -78°C, e separada em acetato de etila eágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,48 g) .
Este composto foi usado na reação subseqüente, sempurificação adicional.
[Exemplo 62]
3- (3- (4- (5-Cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 348</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoila (25 mg, 0,088 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 62-1-6, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2-ilamina (8,0mg, 0,068 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, ea trietilamina (19 μΐϋ, 0,14 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 1 hora a 55°C. A mistura foi esfriadapara a temperatura ambiente e a água foi adicionada na mesmatemperatura, seguida por extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquidade alta performance de fase reversa (usando uma fase móvelde acetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título como um produto bruto, eeste foi então purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 1), paraobter o composto do título (3,8 mg, 15%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,90 (2H, s),4,04 (2H, s), 5,54 (2H, br s), 5,99 (1H, td, J = 0,9,3,3Hz), 6,04 (1H, d, J = 3,1Hz), 6,27 (1H, s), 6,72 (1H, dd,J = 4,9, 7,7Hz), 7,19-7,25 (4H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,8,7,7Hz), 8,12 (1H, dd, J = 1,8, 4,9Hz).
O material de partida, cloreto de (4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoí Ia, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 62-1-1]4-((5-Cloro-furan-2-il)-hidróxi-metil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 349</formula>
A uma mistura de iodobenzonitrila (3,0 g, 13mmols) e tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado, gota a gota,o cloreto de isopropil magnésio (solução a 1-2 M em éterdietilico, 11 mL, 11-22 mmols), a -78°C, que foi agitada por1 hora a 0°C. A mistura de reação foi esfriada para -78°C, o5-cloro-2-furaldeido (2,2 g, 17 mmols) foi adicionado nestatemperatura, e a temperatura foi gradualmente elevada para0°C. Após 30 minutos de agitação a 0°C, a solução aquosasaturada de cloreto de amônio, a água e o acetato de etilaforam adicionados para extrair a mistura de reação. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. o acetato de etila foi adicionado ao resíduo, quefoi então filtrado com NH sílica gel. o filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, para obter o compostodo titulo (3,2 g) como um produto bruto. Este composto foiusado na reação subseqüente, sem purificação adicional.
[Exemplo de Manufatura 62-1-2]
4- (5-Cloro-furan-2-ilmetil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 350</formula>
A uma mistura de hidreto de litio aluminio (3,3 g,69 mmols) e tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado ocloreto de aluminio (13 g, 96 mmols), a 0°C, que foi agitadapor 1 hora na temperatura ambiente. Uma mistura de 4 —((5 —cloro-furan-2-il)-hidróxi-metil)-benzonitrila (3,2 g) ,descrita no Exemplo de Manufatura 62-1-1, e tetraidrofuranofoi adicionada, gota a gota, à mistura de reação, e agitadapor 1 hora na temperatura ambiente. Uma solução aquosa a 28%de amônia foi adicionada, gota a gota, à mistura de reação,a 0°C, para finalizar o reagente em excesso. A mistura dereação foi deixada na temperatura ambiente e filtradaatravés de um recheio de Celite. O solvente foi evaporado dofiltrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi filtradoapós adição de éter dietílico. O filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida para obter o composto do título(2,6 g) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,85 (2H, s),3,90 (2H, s), 5,97 (1H, td, J = 0,9, 3,1Hz), 6,04 (1H, d, J= 3,1Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,9Hz).
[Exemplo de Manufatura 62-1-3]
(4- (5-Cloro-furan-2-ilmetil)-fenil)-metanolA uma mistura de 4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-benzilamina (2,6 g) , descrita no Exemplo de Manufatura 62-1-2, ácido acético (25 mL) e água (25 mL) foi adicionado onitrito de sódio (9,8 g, 140 mmols), a 0°C, que foi agitadapor 40 minutos na temperatura ambiente. A água e o acetatode etila foram adicionados para extrair a mistura de reação.A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água,hidrogenocarbonato de sódio saturado e cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O metanol (25 mL) foi adicionado ao resíduo, a 0°C,seguido por adição de carbonato de potássio (3,3 g, 24mmols) na mesma temperatura. Este foi agitado por 1 hora namesma temperatura. A água e o acetato de etila foramadicionados para extrair a mistura de reação. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com água, hidrogeno-carbonato de sódio saturado e cloreto de sódio aquososaturado, e a camada orgânica foi concentrada sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel neutra (acetato de etila :heptano = 1 : 2), para obter o composto do título (1,2 mg,44%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,91 (2H, s),4,68 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 3,1Hz), 6,04 (1H, d, J =3,IHz), 7,23 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1Hz).
[Exemplo de Manufatura 62-1-4]4- (5-Cloro-furan-2-ilmetil)-benzaldeídoA uma mistura de (4-(5-cloro-furan-2-ilmet.il )-
fenil)-metanol (650 mg, 2,9 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 62-1-3, e diclorometano (20 mL) foi adicionado odióxido de manganês (6,5 g, 75 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. A mistura de reação foi filtrada através de umrecheio de Celite. 0 filtrado foi evaporado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (530 mg, 83%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),6, 04-6, 05 (1H, m) , 6, 07-6, 08 (1H, m) , 7,40 (2H, d, J =7,9Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,9Hz), 10,00 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 62-1-5]2-Cloro-5-(4-(2-nitro-etil)-benzil)-furano
<formula>formula see original document page 352</formula>
A uma mistura de 4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-benzaldeido (270 mg, 1,2 mmol) , descrito no Exemplo deManufatura 62-1-4, e ácido acético (3 mL) foram adicionadoso nitrometano (500 μΙ;, 9,3 mmols) e o acetato de amônio (290mg, 3,7 mmols), na temperatura ambiente, que foi agitada por3 horas a IOO0C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente, e extraída por adição de água eacetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.A uma mistura de ácido acético (0,6 mL) e sulfóxido dedimetila (10 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (76 mg,2,0 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente, que foi agitada por 10 minutos natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi concentradasob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (acetato deetila : heptano = 1 : 5), para obter o composto do título(210 mg, 62%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,30 (2H, t, J= 7,4Hz), 3,89 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 7,4Hz), 5,97 (1H,d, J = 3, IHz) , 6,04 (1H, d, J = 3,1Hz), 7,15 (2H, d, J =8,2Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2Hz).
[Exemplo de Manufatura 62-1-6]Cloreto de (4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 353</formula>
A uma mistura de 2-cloro-5-(4-(2-nitro-etil)-benzil)furano (100 mg, 0,38 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 62-1-5, e metanol (2 mL) foi adicionado ometóxido de lítio (29 mg, 0,75 mmol), na temperaturaambiente, que foi agitada por 10 minutos na temperaturaambiente. O solvente foi evaporado da mistura de reação sobuma pressão reduzida. O cloreto de titânio (IV) (91 μl., 0,83mmol) foi adicionado a -78°C a uma mistura do resíduoresultante, cloreto de metileno (2 mL) e tetraidrofurano (1mL) , e agitado por 1 hora a 0°C. A mistura de reação foiesfriada para -78°C, a água (1 mL) foi adicionada, e atemperatura foi gradualmente elevada para a temperaturaambiente. 0 acetato de etila e a água foram adicionados paraextrair a mistura de reação. A camada orgânica foi lavadacom água até que o pH se tornasse aproximadamente 5. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzidapara obter o composto do titulo (110 mg, 84%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,78 (2H, s) ,3,91 (2H, s), 5, 97-5, 99 (1H, m) , 6,04 (1H, d, J = 3,3Hz),7,21 (4H, d, J= 1,7Hz).
[Exemplo 63]
3-(3-(4-(5-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il) -piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 354</formula>
0 tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (22,4 μL, 0,11 mmol) foramadicionados ao 4-(5-(2-amino-piridina-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 5-1-1, que foi dissolvido por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foi entãoconcentrada sob uma pressão reduzida para obter um sólidobranco. Uma solução de 5-cloro-2-clorometil-piridina (20 mg,0,12 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 63-1-2, emN,N-dimetilformamida (1 mL) , foi adicionada a uma suspensãodeste sólido e N,N-dimetilformamida (1 mL) , e agitada por 1hora a 60°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, e separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 1 : 1) , para obter o composto do título(41,1 mg, 93%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,97 (2H, s),5,17 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6,68-6,72 (1H, m), 6,80 (1H,s), 6,99 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,55(1H, d, J = 8,4Hz), 7,87 (1H, dd, J = 1,6, 8,0Hz), 7,97 (1H,dd, J = 2,4, 8,4Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,6, 4,8Hz), 8,64 (1H,d, J = 2,4Hz) .
O material de partida, 5-cloro-2-clorometil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 63-1-1](5-Cloro-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 355</formula>
A uma mistura de 2-bromo-5-cloropiridina (2,0 g,10,4 mmols) e tolueno (50 ml) foi adicionada uma solução a1,6 M em hexano de n-butil lítio (7,8 mL, 12,5 mmols), a -78°C, que foi agitada por 1 hora. A N,N-dimetilformamida(4,0 mL, 52,0 mmols) foi então adicionada, gota a gota, àmistura na mesma temperatura, que foi então agitada por uns15 minutos mais, na temperatura ambiente. A água e otetraidrofurano foram adicionados a esta solução de reação,seguidos por agitação vigorosa. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Oboroidreto de sódio (1,18 g, 31,2 mmols) foi adicionado, a0°C, ao filtrado, e agitado por 1 hora na temperaturaambiente. Esta solução de reação foi separada em água etetraidrofurano. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (hexano :éter dietílico = 1 : 2), para obter o composto do título(706 mg, 47%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,75 (2H, s),7,25 (1H, dd, J = 0,8, 8,4Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4,8,4Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4Hz).
[Exemplo de Manufatura 63-1-2]
5-Cloro-2-clorometil-piridina
<formula>formula see original document page 356</formula>
A uma mistura de (5-cloro-piridina-2-il)-metanol(706 mg, 4,92 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 63-1-1, e diclorometano (70 mL) foi adicionado o cloreto detionila (539 μL, 7,38 mmols), que foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. A solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura dereação, que foi então extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (620, 0 mg, 78%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,66 (2H, s),7,45 (1H, d, J = 8,OHz), 7,71 (1H, dd, J = 2,8, 8,0Hz), 8,54(1H, d, J = 2,8Hz).
[Exemplo 64]
3-(3-(3-Fenóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina(1H,d,J=2,8Hz).
<formula>formula see original document page 357</formula>
A uma solução de cloreto de (3-fenóxi-fenil)-acetoidroximoíla (150 mg, 0,573 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 64-1-3, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (30,0 mg,0,254 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (10,0 mL) , foi adicionada a trietilamina(106 μL, 0, 762 mmol), na temperatura ambiente, que foiagitada por 2 horas a 60°C. A água foi adicionada à soluçãode reação na temperatura ambiente, que foi então extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH silica gel. (acetato de etila : heptano = 1 :2), a mistura foi adicionalmente purificada porcromatografia liquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , para obter o composto do titulo (6,6mg, 43%) como um sal de ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 344, 07 (MH+)
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 4,08 (2H, s),6,81 (1H, s), 6, 85-6, 87 (1H, m) , 6, 96-6, 98 (3H, m), 7,03-7,12 (3H, m) , 7, 29-7,36 (3H, m) , 8, 03-8, 04 (1H, m) , 8,32-8,34 (1H, m).
0 material de partida, cloreto de (3-fenóxi-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 64-1-1]
-((E)-2-nitro-vinil)-3-fenóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 358</formula>
A uma solução de 3-fenoxibenzaldeido (3,00 g, 15,1mmols) em ácido acético (20,0 mL) foram adicionados onitrometano (4,61 g, 75,5 mmols) e o acetato de amônio (2,33g, 30,2 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperaturaambiente, que foi agitada por 3 horas a 100°C. A água e oacetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e acamada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do título (3,60 g) como um produto bruto.Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,03-7,06(2H, m) , 7,12-7,19 (2H, m) , 7, 39-7, 44 (2H, m) , 7,47-7,51(1H, m) , 7,61-7,66 (2H, m) , 8,13 (1H, d, J = 13,6Hz), 8,25(1H, d, J = 13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 64-1-2]1-(2-Nitro-etil)-3-fenóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 359</formula>
A uma solução de 1-((E)-2-nitro-vinil)-3-fenóxi-benzeno (3,60 g, 14,9 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 64-1-1, e ácido acético (3,00 mL) , em sulfóxidode dimetila (30,0 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio(902 mg, 23,8 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 3 minutos. A água foi então adicionada,gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. A mistura de reação foi extraídacom acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 5) , para obter o compostodo título (2,47 g, 68,1%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,22 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,84 (2H, t, J = 6,8Hz), 6, 85-6, 88 (1H, m) ,6,98-7, 00 (3H, m) , 7, 04-7,06 (1H, m) , 7,12-7,16 (1H, m) ,7,30-7, 34 (1H, m), 7,37-7,41 (2H, m) .[Exemplo de Manufatura 64-1-3]Cloreto de (3-fenóxi-fenil)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 360</formula>
A uma solução de 1-(2-nitro-etil)-3-fenóxi-benzeno(800 mg, 3,29 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 64-1-2, em metanol (10,0 mL) , foi adicionado o metóxido delitio (250 mg, 6,58 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, natemperatura ambiente, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado da mistura dereação sob uma pressão reduzida, e o diclorometano anidro(20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (10,0 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (1,08 mL,9,87 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reaçãosobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), e então agitadopor 45 minutos na temperatura ambiente. A água e o acetatode etila foram adicionados à mistura de reação sobre umbanho de gelo (0°C), e a camada orgânica foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado paraobter o composto do título (860 mg, 100%) como um produtobruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,81 (2H, s),6,90-6,91 (2H, m) , 7, 00-7, 04 (3H, m) , 7,13-7,17 (1H, m) ,7,34-7,42 (3H, m), 11,75 (1H, s).
[Exemplo 65]
3-(3-(3-Butóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 361</formula>
A uma solução de cloreto de (3-butóxi-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,621 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 65-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (47 mg,0,396 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (216µL, 1,55 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por2 horas a 50°C. A água foi adicionada à solução de reação natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1),para obter o composto do título (33 mg, 8%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 95-0, 99 (3H,m), 1,46-1,51 (2H, m) , 1, 72-1, 79 (2H, m), 3, 93-3, 96 (2H, m) ,4,02 (2H, s), 5,51 (2H, brs), 6,27 (1H, s), 6, 70-6, 73 (1H,m), 6,79-6,86 (4H, m),7,71-7,73 (1H, m), 8,12-8,13 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (3-butóxi-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 65-1-1]
3-Butóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 361</formula>O 3-hidroxibenzaldeído (3 g, 24,6 mmols) e ocarbonato de potássio (10,2 g, 73,8 mmols) foram suspensosem N, N-dimetilformamida (60 mL) . 0 1-bromobutano (3,17 mL,29,5 mmols) foi adicionado a esta suspensão e agitado por 19horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. Esta camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (4,23 g) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,97-1,01 (3H,m) , 1, 48-1, 56 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m) , 4,01-4,04 (2H, m) ,7,16-7,19 (1H, m) , 7, 384-7, 390 (1H, m) , 7, 43-7, 45 (2H, m) ,9, 97 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 65-1-2]1-butoxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 362</formula>
Uma mistura de 3-butóxi-benzaldeído (4,23 g, 23,7mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 65-1-1, nitrometano(2,55 mL, 47,7 mmols), acetato de amônio (2,74 g, 35,6mmols) e ácido acético (40 mL) foi agitada por 5 horas a100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperatura ambiente,concentrada sob uma pressão reduzida, e diluída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aguoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre silica gel (heptano : acetato deetila = 4 : 1-1 : 1), para obter o composto do titulo(3,92 g, 75%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 0,93-0,96(3H, m), 1, 42-1, 47 (2H, m), 1, 68-1,75 (2H, m), 3,97-4,05(2H, m), 7,07-7,10 (1H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7, 458-7, 462(1H, m), 8,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,27 (1H, d, J =13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 65-1-3]
1-Butóxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 363</formula>
A uma solução de l-butóxi-3-({E)-2-nitro-vinil)-benzeno (3,92 g, 17,7 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 65-1-2, em ácido acético (3,9 mL) e sulfóxido dedimetila (67 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (1,07g, 28,3 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 4horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre silica gel (heptano : acetato de etila = 10 : 1- 4 : 1), para obter o composto do título (2,29 g, 58%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,91-0,95 (3H,m) , 1, 38-1, 47 (2H, m) , 1, 65-1, 70 (2H, m) , 3,16-3,20 (2H, m),3,92-3, 95 (2Η, m) ,4,82-4,86 (2Η, m) , 6,78-6, 82 (2Η, m) ,6,85-6, 86 (1Η, m), 7,18-7,22 (1Η, m) .
[Exemplo de Manufatura 65-1-4]Cloreto de (3-butóxi-fenil)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 364</formula>
A uma solução de l-butóxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno(2,29 g, 10,3 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 65-1-3, em metanol (28 mL) , foi adicionado o metóxido de litio(782 mg, 20,6 mmols). Esta mistura foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob umapressão reduzida, a água no resíduo foi destilada de modoazeotrópico com tolueno, e aquele resíduo foi diluído comcloreto de metileno (33 mL) e tetraidrofurano (16,5 mL) .Este foi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio(IV) (2,49 mL, 22,7 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. Esta mistura foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para -78°C,e separada em acetato de etila e água gelada. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e20 filtrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (2,85 g) . Estecomposto foi usado na reação seguinte, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 66]
3- (3- (3-Ciclopropilmetóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 365</formula>
A uma solução de cloreto de (3-ciclopropilmetóxi-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,624 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 66-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina(47 mg, 0,398 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3,em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(220 μL;, 1,56 mmol), na temperatura ambiente, que foiagitada por 2 horas a 50°C. A água foi adicionada à soluçãode reação na temperatura ambiente, que foi então extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 4 :1-2:1), para obter o composto do título (26 mg, 13%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 32-0, 36 (2H,m), 0, 62-0, 66 (2H, m) , 1,24-1, 28 (1H, m) , 3, 78-3, 80 (2H, m) ,4,02 (2H, s), 5,55 (2H, brs), 6,27 (1H, s), 6, 70-6,74 (1H,m), 6, 79-6, 87 (3H, m) , 7,22-7, 24 (1H, m) , 7,71-7,74 (1H, m) ,8,11-8,13 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (3-ciclopropi-lmetóxi-fenil)-acetoidroximoíla, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 66-1-1]3-Ciclopropilmetóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 366</formula>
O 3-hidroxibenzaldeído (3 g, 24,6 mmols) e ocarbonato de potássio (10,2 g, 73,8 mmols) foram suspensosem N,N-dimetilformamida (60 mL). 0 cloreto de ciclopropilmetila (2,86 mL, 29,5 mmols) foi adicionado a esta suspensão,e agitado por 19 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto, do titulo (4,32 g) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 36-0, 39 (2H,m) , 0, 65-0, 69 (2H, m), 1, 24-1, 29 (1H, m) , 3, 86-3, 88 (2H, m) ,7,18-7,21 (1H, m) , 7, 37-7, 38 (1H, m) , 7, 44-7, 45 (2H, m) ,9, 97 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 66-1-2]
1-Ciclopropilmetóxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 366</formula>
Uma mistura de 3-ciclopropilmetóxi-benzaldeído(4,32 g, 24,5 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 66-1-1, nitrometano (2,64 mL, 49 mmols), acetato de amônio(2,83 g, 36,8 mmols) e ácido acético (40 mL) foi agitada por5 horas a 100°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, concentrada sob uma pressão reduzida,e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 4 : 1-1 : 1), para obter ocomposto do título (3,73 g, 69%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,31-0,36(2H, m) , 0,56-0,61 (2H, m) , 1, 22-1, 26 (1H, m) , 3,86-3,91(2H, m) , 7,08-7,11 (1H, m) , 7,35-7,41 (2H, m) , 7,45-7,46(1H, m), 8,08 (1H, d, J = 14Hz), 8,27 (1H, d, J = 14Hz).
[Exemplo de Manufatura 66-1-3]1-Ciclopropilmetóxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 367</formula>
A uma solução de l-ciclopropilmetóxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (3,73 g, 17 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 66-1-2, em ácido acético (3,7 mL) e sulfóxidode dimetila (63 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio(1,03 g, 27,2 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitadapor 4 horas na temperatura ambiente. Esta mistura foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =10 : 1), para obter o composto do titulo (2,21 g, 59%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6)õ (ppm): 0,30-0,32 (2H,m) , 0, 54-0,57 (2H, m), 1,17-1,24 (1H, m) , 3,17-3,19 (2H, m) ,3, 78-3, 80 (2H, m) , 4, 82-4, 85 (2H, m) , 6, 77-6, 82 (2H, m) ,6, 85-6, 86 (1H, m) , 7,17-7,21 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 66-1-4]Cloreto de (3-ciclopropilmetóxi-fenil)-acetoidroximolla
<formula>formula see original document page 368</formula>
A uma solução de l-ciclopropilmetóxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno (2,21 g, 10 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 66-1-3, em metanol (27 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (759 mg, 20 mmols) . Esta mistura foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e aquele resíduofoi diluído com cloreto de metileno (32 mL) etetraidrofurano (16 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (2,42 mL, 22 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura foiesfriada para -78°C e separada em acetato de etila e águagelada. A camada orgânica foi separada, lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (2,5 g).Este composto foi usado na reação seguinte, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 67]3-(3-(4-Butoxi-benzil)-isoxazol-5-il) -piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 369</formula>
A uma solução de cloreto de (4-butóxi-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,619 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 67-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (47 mg,0,395 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (216μL, 1,55 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por2 horas a 50°C. A água foi adicionada à solução de reação natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1),para obter o composto do título (27 mg, 14%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 95-0, 99 (3H,m) , 1, 44-1, 53 (2H, m), 1, 72-1, 79 (2H, m), 3, 93-3, 96 (2H, m) ,4,00 (2H, s), 5,65 (2H, brs), 6,25 (1H, s),6,71-6,74 (1H,m) , 6, 86-6, 88 (2H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7, 72-7, 75 (1H,m) , 8,10-8,12 (1H, m) .
O material de partida, cloreto de (4-butóxi-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 67-1-1]4-Butóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 370</formula>
O 4-hidroxibenzaldeído (3 g, 24,6 mmols) e ocarbonato de potássio (10,2 g, 73,8 mmols) foram suspensosem N,N-dimetilformamida (60 mL) . O 1-bromobutano (3,17 mL,29,5 mmols) foi adicionado a esta suspensão, e agitado por17 horas na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (4,72 g) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,97-1,01 (3H,m) , 1, 48-1, 54 (2H, m), 1, 79-1, 82 (2H, m) , 4, 03-4, 07 (2H, m) ,6,98-7,00 (2H, m), 7,82-7,84 (2H, m), 9,88 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 67-1-2]l-Butóxi-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 370</formula>
Uma mistura de 4-butóxi-benzaldeído (4,72 g, 26,5mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 67-1-1, nitrometano(2,85 mL, 53 mmols), acetato de amônio (3,06 g, 39,8 mmols)e ácido acético (40 mL) foi agitada por 13 horas a 100°C.Esta mistura foi esfriada para a temperatura ambiente,concentrada sob uma pressão reduzida, e diluída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre silica gel (heptano : acetato deetila = 4 : 1-1 : 1) , para obter o composto do titulo(4,44 g, 76%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 0,92-0,95(3H, m) , 1,41-1,46 (2H, m) , 1, 67-1, 74 (2H, m) , 4,04-4,09(2H, m) , 7,13 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8Hz),8,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 13,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 67-1-3]l-Butóxi-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 371</formula>
A uma solução de l-butóxi-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (4,44 g, 20,1 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 67-1-2, em ácido acético (4,4 mL) e sulfóxido dedimetila (75 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (1,22g, 32,2 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 4horas na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre silica gel (heptano : acetato de etila = 10 :1), para obter o composto do título (3,42 g, 76%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,90-0,95 (3H,m) , 1, 37-1, 47 (2H, m) , 1, 63-1, 70 (2H, m) , 3,12-3,16 (2H, m) ,3, 91-3, 94 (2H, m) , 4, 76-4, 80 (2H, m) , 6, 83-6, 87 (2H, m) ,7,14-7,18 (2H, m).[Exemplo de Manufatura 67-1-4]
Cloreto de (4-butóxi-fenil)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 372</formula>
A uma solução de l-butóxi-4-(2-nitro-etil)-benzeno(3,42 g, 15,3 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 67-1-3, em metanol (42 mL) , foi adicionado o metóxido de litio(1,16 g, 30,6 mmols). Esta mistura foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob umapressão reduzida, a água no resíduo foi destilada de modoazeotrópico com tolueno, e aquele resíduo foi diluído comcloreto de metileno (50 mL) e tetraidrofurano (25 mL) . Estefoi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio (IV)(3,7 mL, 33,7 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. Esta mistura foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para -78°C,e separada em acetato de etila e água gelada. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (3,5 g) . Estecomposto foi usado na reação seguinte, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 68]
3-(3-(4-Benzilamino-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 372</formula>A uma solução de cloreto de (4-benzilamino-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,546 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 68-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (41 mg,0,348 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (190μL, 1,37 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por7 horas a 50°C. A água foi adicionada à solução de reação,na temperatura ambiente, que foi então extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano: acetato de etila = 4 : 1-2 : 1), paraobter o composto do título (14 mg, 7%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,94 (2H, s),4,32 (2H, s), 5,69 (2H, brs), 6,26 (1H, s), 6, 59-6, 62 (2H,m), 6,71-6,74 (1H, m) , 7, 06-7, 09 (2H, m), 7, 24-7, 38 (4H, m),7,73-7,75 (1H, m), 8,09-8,10 (lH,m).
(Não foi observado que o próton sobre o grupoaraino de NH-CH2Ph aparecia sobre o gráfico de RMN.)
O material de partida, cloreto de (4-benzilamino-fenil )-acetoidroximoíla, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 68-1-1]4-Benzilamino-benzaldeído
<formula>formula see original document page 373</formula>
A uma solução de 4-benzilamino-benzonitrila (5 g,24 mmols) , em tolueno (35 mL) , foi adicionado o hidreto dediisobutil alumínio (35,6 mL, solução a 1,01 M em tolueno,36 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -70°C até -78°C.Esta mistura foi agitada por 5 horas na temperatura ambiente.A mistura foi separada em acetato de etila e solução de salde Rochelle aquosa a 20%. Após a remoção da matéria insolúvel por filtração através de um recheio de Celite, ofiltrado foi separado. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o composto do titulo (5 g, 99%) .
[Exemplo de Manufatura 68-1-2].Benzil-(4-((E)-2-nitro-vinil)-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 374</formula>
Uma mistura de 4-benzilamino-benzaldeído (5 g,23,7 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 68-1-1, nitrometano (2,55 mL, 47,7 mmols), acetato de amônio (2,74 g,35,6 mmols) e ácido acético (50 mL) foi agitada por 6 horasa 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (5,82 g).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,41-4,43 (2H,m) , 4,68 (1H, brs), 6, 62-6, 67 (2H, m) , 7, 25-7, 39 (6H, m) ,7,47-7,50 (1H, m), 7,69-7,71 (1H, m), 7,93-7,96 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 68-1-3]Benzil-(4-(2-nitro-etil)-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 375</formula>
A uma solução de benzil-(4-((E)-2-nitro-vinil)-fenil)-amina (5,82 g, 22,9 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 68-1-2, em ácido acético (5,8 mL) e sulfóxido dedimetila (100 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio(1,39 g, 36,6 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitadapor 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi separadaem acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2 : 1), para obter o composto do título (2,79 g, 48%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,19-3,22 (2H,m) , 4,32 (2H, s), 4, 52-4, 56 (3H, m) , 6, 60-6, 62 (2H, m) ,7, 00-7, 02 (2H, m) , 7, 27-7, 37 (5H, m) .
[Exemplo de Manufatura 68-1-4]Cloreto de ( 4-benzilamino-fenil) acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 375</formula>
A uma solução de benzil-(4-(2-nitro-etil)-fenil)-amina (1 g, 3,91 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura68-1-3, em metanol (12 mL) , foi adicionado o metóxido delítio (297 mg, 30,6 mmols) . Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobuma pressão reduzida, a água no resíduo foi destilada demodo azeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (15 mL) e tetraidrofurano (7,6 mL). Estefoi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio (IV)(945 μΐ,, 8,6 mmols) foi adicionado, gota a gota, à suspensão.Esta mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente.Esta mistura foi esfriada para -78°C, e separada em acetatode etila e água gelada. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (1,1 g) · Este composto foi usado na reaçãoseguinte, sem purificação adicional.
[Exemplo 69]
3- (3-(4-Fenilamino-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 376</formula>
A uma solução de cloreto de (4-fenilamino-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,576 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 69-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (43 mg,0,367 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (201μL,, 1,44 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por7 horas a 50°C. A água foi adicionada à solução de reação,na temperatura ambiente, que foi então extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. 0 solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1),para obter o composto do título (48 mg, 24%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),5,58 (2H, brs), 5,70 (1H, brs), 6,29 (1H, s), 6,71-6,74 (1H,m) , 6,91-6,95 (1H, m) , 7, 03-7, 07 (4H, m) , 7,16-7,19 (2H, m) ,7, 24-7, 28 (2H, m) , 7, 73-7, 75 (1H, m) , 8,11-8,13 (1H, m) .
0 material de partida, cloreto de (4-fenilamino-fenil)-acetoidroximoíla, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 69-1-1]4-Fenilamino-benzaldeído
<formula>formula see original document page 377</formula>
A uma solução de 4-fenilamino-benzonitrila (3 g,15,4 .mmols), em tolueno (20 mL) , foi adicionado o hidreto dediisobutil alumínio (22,9 mL, solução a 1,01 M em tolueno,23,1 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C. Estamistura foi agitada por 5 horas na temperatura ambiente. Amistura foi separada em acetato de etila e solução de sal deRochelle aquosa a 20%. Após a remoção da matéria insolúvelpor filtração através de um recheio de Celite, o filtradofoi separado. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (3 g,98%). Este composto foi usado na reação seguinte, sempurificação adicional.
[Exemplo de Manufatura 69-1-2](4-((E)-2-nitro-vinil)-fenil)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 378</formula>
Uma mistura de 4-fenilamino-benzaldeido (3 g, 15,2mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 69-1-1, nitrometano(1,63 mL, 30,4 mmols), acetato de amônio (1,76 g, 22,8mmols) e ácido acético (30 mL) foi agitada por 6 horas a100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperatura ambiente,concentrada sob uma pressão reduzida, e diluída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (3,2 g).Este composto foi usado na reação seguinte, sem serpurificado.
[Exemplo de Manufatura 69-1-3](4-(2-Nitro-etil)-fenil)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 378</formula>
A uma solução de (4-((E)-2-nitro-vinil)-fenil)-fenil-amina (3,2 g, 13,4 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 69-1-2, em ácido acético (3,2 mL) e sulfóxido dedimetila (54 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (811mg, 21,4 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2 : 1), para obter o composto do título (2,01 g, 62%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3, 24-3, 28 (2H,m), 4, 56-4, 60 (2H, m), 5,81 (1H, brs), 6, 93-6, 98 (1H, m),7,00-7,12 (6H, m), 7,24-7,29 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 69-1-4]
Cloreto de (4-fenilamino-fenil)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 379</formula>
A uma solução de (4-(2-nitro-etil)-fenil)-fenil-amina (1 g, 4,13 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura69-1-3, em metanol (12 mL), foi adicionado o metóxido delítio (314 mg, 8,26 mmols). Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobuma pressão reduzida, a água no resíduo foi destilada demodo azeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (15 mL) e tetraidrofurano (7,6 mL). Estefoi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio (IV)(999 μL, 9,09 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. A mistura foi agitada por 1 hora na temperaturaambiente. Esta mistura foi esfriada para -78°C, e separadaem acetato de etila e água gelada. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do titulo (1,2 g) . Este composto foi usado nareação seguinte, sem purificação adicional.
[Exemplo 70]
3-(3-(4-Butil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 380</formula>
A uma solução de cloreto de (4-butil-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,665 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 70-1-3, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg,0,424 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (232μL, 1,66 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por8 horas a 50°C. A água foi adicionada à solução de reação natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1-2 : 1),para obter o composto do título (55 mg, 18%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0,91-0,94 (3H,m) , 1,31-1,40 (2H, m) , 1, 55-1, 63 (2H, m) , 2,57-2,61 (2H, m) ,4,03 (2H, s), 5,53 (2H, brs), 6,26 (1H, s), 6,70-6,73 (1H,m), 7,14-7,20 (4H, m), 7,71-7,73 (1H, m), 8,11-8,13 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-butil-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 70-1-1]1-butil-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 381</formula>
Uma mistura de 4-n-butilbenzaldeído (5 g, 30,8mmols), nitrometano (3,31 mL, 61,6 mmols), acetato de amônio(3,56 g, 46,2 mmols) e ácido acético (50 mL) foi agitada por5 horas a 100°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, concentrada sob uma pressão reduzida,e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (5,7 g) . Este composto foi usado na reaçãosubseqüente, sem ser purificado.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 92-0, 95 (3H,m) , 1, 34-1, 39 (2H, m) , 1, 58-1, 65 (2H, m) , 2, 64-2, 68 (2H, m) ,7, 25-7, 27 (2H, m), 7, 45-7, 48 (2H, m) , 7, 56-7, 59 (1H,m) , 7, 98-8, 02 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 70-1-2]l-Butil-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 381</formula>
A uma solução de l-butil-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (5,7 g, 27,8 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 70-1-1, em ácido acético (5,7 mL) e sulfóxido dedimetila (95 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (1,68g, 44,5 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 3horas na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2 : 1), para obter o composto do título (1,48 g, 26%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,90-0,94 (3H,
m) , 1,31-1,37 (2H, m) , 1,54-1,61 (2H, m), 2, 56-2, 60 (2H, m) ,3, 27-3, 30 (2H, m) , 4,57-4,61 (2H, m) , 7,10-7,15 (4H, m) .
[Exemplo de Manufatura 70-1-3]
Cloreto de (4-butil-fenil)-acetodroximoila
<formula>formula see original document page 382</formula>
A uma solução de l-butil-4-(2-nitro-etil)-benzeno(1,48 g, 7,14 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 70-1-23, em metanol (18 mL), foi adicionado o metóxido de lítio(542 mg, 14,3 mmols). Esta mistura foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob umapressão reduzida, a água no resíduo foi destilada de modoazeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (22 mL) e tetraidrofurano (11 mL) . Estefoi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio (IV)(1,7 mL, 15,7 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. Esta mistura foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para -78°C,e separada em acetato de . etila e água gelada. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (1,5 g) . Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 71]
3-(3-(6-(3-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il) -piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 383</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (20 mg,0,17 itimol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, ecloreto de ( 6- (3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila(95 mg, 0,34 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 71-1-4,em tetraidrofurano (4 mL) , foi adicionada a trietilamina (47μl, 0,34 mmol), que foi agitada por 3 horas a 50°C, sobatmosfera de nitrogênio. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o filtrado foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : metanol = 20 : 1) e adicionalmente purificado porcromatografia liquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , para obter o composto do titulo (33mg, 33%) como um sal de ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) (MH+) 363, 01 (MH+)
O material de partida, cloreto de (6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 71-1-1]
5-Bromo-2-(3-flúor-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 384</formula>
A uma solução de 3-fluorfenol (3,30 g, 29,4 mmols)em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado o hidreto desódio (1,41 g, 29,4 mmols, 50% em óleo), que foi agitada por10 minutos a 0°C. A 2,5-dibromopiridina (4,64 g, 19,6 mmols)foi então adicionada a esta mistura, a 0°C, seguida por 7horas, e 45 minutos de agitação a 110°C. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 3 :1), para obter o composto do título (5,81 g, quant.).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):7,00-7,02 (1H,m) , 7,08-7,13 (3H, m) , 7, 43-7, 49 (1H, m) , 8,09 (1H, dd, J =2,8, 8,8 Hz), 8,31 (1Η, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 71-1-2]
6-(3-Flúor-fenóxi)-piridina-3-carbaldeido
<formula>formula see original document page 385</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-(3-flúor-fenóxi)-piridina (5,81 g, 21,7 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 71-1-1, em éter dietilico (100 mL) , foiadicionado o n-butil litio (13,8 mL, solução a 1,57 M em n-hexano, 21,7 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C,que foi agitada por 40 minutos a -78°C. A Ν,Ν-dimetilformamida (2,02 mL, 26,0 mmols) foi então adicionadaà mistura, a -78°C, e agitada por 25 minutos à medida em quea temperatura era gradualmente elevada para 0°C. A água foiadicionada à solução de reação, a 0°C, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com solução aquosa a 1 N de hidróxido desódio e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 5 : 1), para obter o compostodo título (2,47 g, 52%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):6,91-7,01 (3H,m) , 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7, 37-7, 42 (1H, m) , 8,20 (1H,dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,98 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 71-1-3]2-(3-Flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina
<formula>formula see original document page 386</formula>
A uma solução de 6-(3-flúor-fenóxi)-piridina-3-carbaldeido (2,47 g, 11,4 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 71-1-2, em ácido acético (20 mL), foramadicionados o nitrometano (3,09 mL, 57,0 mmols) e o acetatode amônio (1,76 g, 22,8 mmols), que foi agitada por 6 horasa 100°C. A água foi adicionada à solução de reação, natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida. 0 boroidreto de sódio (681 mg, 17,1 mmols)foi adicionado a uma solução do resíduo em sulfóxido dedimetila (35 mL) e ácido acético (5 mL) , que foi agitada por40 minutos, na temperatura ambiente. O hidrogenocarbonato desódio e a água foram adicionados à mistura de reação, natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriada-mente, que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada.O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obtero composto do título (1,96 g, 66%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,30 (2H, t, J =7,1 Hz), 4,61 (2Η, t, J =7,1 Hz), 6,86-6,94 (4Η, m), 7,32-7,38 (1Η, m), 7,58 (1Η, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 8,07 (1Η, d, J= 2,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 71-1-4]Cloreto de (6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 387</formula>
A uma solução de 2-( 3-flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina (1,96 g, 7,47 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 71-1-3, em metanol (20 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (567 mg, 14,9 mmols), que foi agitada por35 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. 0 tetracloreto detitânio (IV) (1,81 mL, 16,4 mmols) foi adicionado, sobatmosfera de nitrogênio, a uma suspensão do resíduo emtetraidrofurano (20 mL) e cloreto de metileno (20 mL) , eagitado por 1 hora e 15 minutos, a 0°C. A água foiadicionada à mistura de reação, a 0°C, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do título (2,1 g, quant. ) . Este composto foiusado na reação subseqüente, sem purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,77 (2H, s),6, 87-6, 95 (4H, m) , 7,31-7,38 (1H, m) , 7,65 (1H, dd, J = 2,6,8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz).
[Exemplo 72]3- (3- (6-(4-Flúor-fenoximetil) -piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 388</formula>
A uma solucao de 2-(4-fluor-fenoximetil)-5-(2-nitro-etil)-piridina (50,0 mg, 0,181 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 72-1-3, em metanol (5,00 mL), foiadicionado o metóxido de litio (13,7 mg, 0,362 mmol), sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O solventefoi evaporado da mistura de reação, sob uma pressão reduzida,e o diclorometano anidro (4,00 mL) e o tetraidrofuranoanidro (2,00 mL) foram adicionados ao resíduo. O cloreto detitânio (IV) (63,7 μL, 0,579 mmol) foi adicionado, gota agota, à mistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol(-78°C), e agitado por 40 minutos a 0°C. A água e o acetatode etila foram adicionados à mistura de reação sobre umbanho de gelo (0°C), e a camada orgânica foi extraída comacetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, para obter um produto bruto (43,0 mg).A trietilamina (12,2 μL, 0,083 mmol) foi adicionada a umasolução deste produto bruto (23,0 mg) e 3-etinil-piridin-2-ilamina, descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 (3,44 mg,0, 029 mmol), em tetraidrofurano (5,00 mL), na temperaturaambiente, que foi agitada por 2 horas na temperatura
A uma solução de 2-(4-flúor-fenoximetil)-5-(2-ambiente. A água foi adicionada à solução de reação natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 2), a mistura foiadicionalmente purificada por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (3,62 mg, 25,4%) como um salde ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 377, 18 (MH+)
O material de partida, 2-(4-flúor-fenoximetil)-5-(2-nitro-etil)-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 72-1-1]
5-Bromo-2-(4-flúor-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 389</formula>
A uma solução de 4-fluorfenol (3,00 g, 26,8 mmols)em N,N-dimetilformamida (40,0 mL) foi adicionado o hidretode sódio (1,00 g, 25,0 mmols, 60% em óleo) sobre um banho degelo (0°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por20 minutos na temperatura ambiente. Uma mistura decloridrato de 5-bromo-2-clorometil-piridina (4,6 g, 22,3mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 54-1-2, etrietilamina (30,6 mL, 20,4 mmols) foi então adicionada àsolução de reação, que foi agitada por 10 minutos na389
temperatura ambiente. A água e o acetato de etila foramadicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foiextraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 solvente foievaporado do filtrado sob uma pressão reduzida, e o resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 4), para obter o compostodo título (4, 0 g, 63, 6%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,10 (2H, s),6,88-6,91 (2H, m) , 6, 95-6, 99 (2H, m) , 7, 40-7, 42 (1H, m) ,
7,81-7,84 (1H, m) , 8, 64-8, 65 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 72-1-2]6- (4-Flúor-fenoximetil)-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 390</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-(4-flúor-fenoximetil)-piridina (4,00 g, 14,2 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 72-1-1, em éter dietílico (100 mL) , foiadicionado, gota a gota, o n-butil lítio (solução a 2,55 Mem n-hexano, 6,13 mL, 15,6 mmols), sobre um banho de geloseco-etanol (-78°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 40 minutos a -78°C. A N, N-dimetilformamida (1,32mL, 17,0 mmols) foi então adicionada, gota a gota, e agitadapor 5 minutos a -78°C. A solução de reação foi esfriada paraa temperatura ambiente e a água foi adicionada, seguida porextração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 4), para obter o composto do título(1,00 g, 30,5%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ ppm) : 5,25 (2H, s),6,91-7,02 (4H, m) , 7,71-7,75 (1H, m) , 8,19-8,22 (1H, m) ,9,04-9, 05 (1H, m) , 10,12 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 72-1-3]2-(4-Flúor-fenoximetil) -5-(2-nitro-etil)-piridina
<formula>formula see original document page 391</formula>
A uma solução de 6-(4-flúor-fenoximetil)-piridina-3-carbaldeído (500 mg, 1,30 rnmol), descrito no Exemplo deManufatura 72-1-2, em ácido acético (5,00 mL) , foramadicionados o nitrometano (923 mg, 15,1 mmols) e o acetatode amônio (333 mg, 4,32 mmols) sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 2 horas a 105°C. A água e o acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida. O sulfóxido de dimetila (10,0 mL) e oácido acético (600 μL,) foram adicionados ao resíduo, e oboroidreto de sódio (131 mg, 3,46 mmols) foi entãoadicionado na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriandoapropriadamente. Após 20 minutos de agitação, a água foiadicionada, gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente. A mistura de reação foiextraída com acetato de etila, e a camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 1), para obter o compostodo título (50 mg, 8,38%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,36 (2H, t,J = 6,8 Hz), 4,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,40 (2H, s), 7,01-7,05 (2H, m), 7,16-7,20 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz),8,17 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,75 (1H, s).
[Exemplo 73]
3-(3-(4-Fenilaminometil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 392</formula>
A uma solução de cloreto de (4-fenilaminometil-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,546 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 73-1-6, e 3-etinil-piridin-2-ilamina(41 mg, 0,348 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3,em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina(104 μL, 0, 748 mmol), que foi agitada por 7 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano: acetato de etila = 1 : 1-1 : 2) , para obtero composto do título (11 mg, 6%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,05 (2H, s),4,32 (2H, s), 5,39 (2H, brs), 6,26 (1H, s), 6,62-6, 64 (2H,m), 6, 69-6,74 (2H, m) , 7,15-7,23 (5H, m) , 7, 34-7, 36 (2H, m) ,7, 69-7, 72 (1H, m) , 8,13-8,15 (1H, m) .
o material de partida, cloreto de (4-fenilamino-metil-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 73-1-1]4-[1,3] Dioxolan-2-ilbenzaldeído
<formula>formula see original document page 393</formula>
A uma solução de 2-(4-bromo-fenl)-1,3-dioxolano (8g, 34,9 mmols) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado,gota a gota, o n-butil lítio (19,6 mL, solução a 2,67 M emhexano, 52,4 mmols), a -78°C. Após 1 hora de agitação a -78°C, a N-formilmorfolina (4,42 g, 38,4 mmols) foiadicionada à mistura, e agitada por 3 horas na mesmatemperatura. Esta mistura foi separada em éter dietílico eágua. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (6,3 g).Este composto foi usado na reação subseqüente, sem serpurificado.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,04-4,16 (4H,m) , 5,89 (1H, s), 7, 65-7,67 (2H, m), 7, 90-7, 92 (2H, m) , 10,0(1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 73-1-2](4 — [ 1,3] Dioxolano-2-il-benzil)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 394</formula>
A uma solução de 4-[1,3] dioxolan-2-ilbenzaldeído(6,32 g, 35,5 mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 73-1-1, anilina (2,08 mL, 35,5 mmols) e ácido acético (10,2 mL,178 mmols), em tetraidrofurano (200 mL) , foi adicionado otriacetoxiboroidreto de sódio (15 g, 71 mmols) . Esta misturafoi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =4 : 1), para obter o composto do título (4,16 g,46%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,02-4,15 (5H,m), 4,35 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,61-6,63 (2H, m),6,69-6,73(1H, m) , 7,14-7,18 (2H, m) , 7, 38-7, 40 (2H, m) , 7,45-7,47(2H, m).
[Exemplo de Manufatura 73-1-3]
4-Fenilaminometil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 394</formula>A uma solução em mistura de metanol etetraidrofurano (1:1, 20 mL) de (4-[l,3] dioxolano-2-il-benzil)-fenil-amina (4,16 g, 16,3 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 73-1-2, foi adicionado o ácidoclorídrico a 5N (20 mL). Esta mistura foi agitada por 1 horana temperatura ambiente. Esta mistura foi neutralizada comsolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, eextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (3,5 g).Este composto foi usado na reação subseqüente, sem serpurificado.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,19 (1H, brs),4, 45 (2H, s), 6, 59-6, 62 (2H, m) , 6, 72-6, 76 (1H, m) , 7,15-7,20(2H, m) , 7,53-7, 55 (2H, m), 7, 84-7, 87 (2H, m),10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 73-1-4](4-((E)-2-nitro-vinil)-benzil)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 395</formula>
Uma mistura de 4-fenilaminometil-benzaldeído (3,5g, 16,6 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 73-1-3,nitrometano (4,46 mL, 83 mmols), acetato de amônio (2,56 g,33,2 mmols) e ácido acético (30 mL) foi agitada por 4 horas,a 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =10 : 1-4 : 1), para obter o composto do título(1,53 g, 36%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,16 (1H, brs),4,42 (2H, m), 6, 60-6,62 (2H, m), 6,72-6, 76 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7, 45-7, 47 (2H, m), 7,51-7,53 (2H, m), 7,58(1H, d, J = 13,6Hz), 8,00 (1H, d, J = 13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 73-1-5](4-(2-Nitro-etil)-benzil)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 396</formula>
A uma solução de (4-((E)-2-nitro-vinil)-benzil)-fenil-amina (1,53 g, 6,02 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 73-1-4, em ácido acético (1,5 mL) e sulfóxido dedimetila (26 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (364mg, 9,63 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1,5hora, na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (1,5 g). Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem ser purificado.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,29-3,33(2H,m), 4,32 (2H, s), 4,59-4, 62 (2H, m), 6,61-6,63 (2H, m),6,70-6, 74 (1H, m), 7,15-7,20 (4H, m), 7, 33-7, 35 (2H, m).[Exemplo de Manufatura 73-1-6]
Cloreto de (4-fenilaminometil-fenil)-açetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 397</formula>
A uma solução de (4-(2-nitro-etil)-benzil)-fenil-amina (1,5 g, 5,66 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura73-1-5, em metanol (24 mL) , foi adicionado o metóxido delitio (430 mg, 11,3 mmols) . Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi concentradasob uma pressão reduzida, a água no resíduo foi destilada demodo azeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (25 mL) e tetraidrofurano (12,5 mL) .Este foi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio(IV) (1,99 mL, 18,1 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. Esta mistura foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para -78°C eseparada em acetato de etila e água gelada. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (1,5 g) . Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 74]
3- (3- (6-(2-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il) -piridin-2-ilaminaA uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (9,0mg, 0,076 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, ecloreto de ( 6-(2-flúor-fenóxi)-piridina-3-il)-acetoidroxi-moila (28 mg), descrito no Exemplo de Manufatura 74-1-4, emtetraidrofurano (1 mL) , foi adicionada a trietilamina (21 μΐϋ,0,15 mmol), que foi agitada por 5 horas a 55°C. A misturafoi esfriada para a temperatura ambiente e a água foiadicionada naquela temperatura, seguida por extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 :1), para obter o composto do título como um produto bruto.Este foi então purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético). Atrietilamina foi adicionada para tornar o solvente básicoquando concentrando a fase móvel, e o eluato foi concentradosob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavadocom água para obter o composto do título (1,0 mg, 4%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,01 (2H, s),5,53 (2H, brs) , 6,27 (1H, s), 6,73 (1H, dd, J = 4,9, 7,7Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14-7,25 (4H, m), 7,63 (1H,dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 1,8, 7,7 Hz), 8,09(1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 1,9, 4,9 Hz).O material de partida, cloreto de (6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 74-1-1]5-Bromo-2-(2-flúor-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 399</formula>
A uma mistura de 2-fluorfenol (2,1 g, 19 mmols),2,5-dibromopiridina (3,0 g, 13 mmols) e N, N-dimetilformamida(30 mL) foi adicionado o hidreto de sódio (730 mg, 15 mmols,50% em óleo) , a 0°C, que foi agitada por 10 minutos natemperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitadapor 5 horas a 110°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e a água foi adicionada, seguida porextração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadaduas vezes com água e então lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, foi concentrada sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila =15 : 1), para obtero composto do título (940 mg, 28%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 6,91-6,93 (1H,m), 7,16-7,24 (4H, m), 7,79 (1H, ddd, J = 0,6, 2,6, 8,6 Hz),8,17 (1H, dd, J = 0,6, 2,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 74-1-2]6- (2-Flúor-fenóxi)-piridina-3-carbaldeído<formula>formula see original document page 400</formula>
A uma mistura de 5-bromo-2-(2-flúor-fenóxi)-piridina (500 mg, 1,9 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 74-1-1, e tetraidrofurano (7 mL) foi adicionado on-butil litio (1,7 mL, solução a 1,5 M em n-hexano, 2,6mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C. A N, N-dimetilformamida (0,29 mL, 3,7 mmols) foi adicionada àmistura de reação nesta mesma temperatura, e a temperaturafoi então gradualmente elevada para 0°C. A água foiadicionada à solução de reação, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1),para obter o composto do título (210 mg, 53%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 7,12-7,15 (1H,m) , 7,20-7,31 (4H, m) , 8,22 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 8,60(1H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz), 9,99 (1H, d, J = 0,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 74-1-3]2-(2-Flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina
<formula>formula see original document page 400</formula>
A uma mistura de 6-(2-flúor-fenóxi)-piridina-3-carbaldeido (210 mg, 0,97 ramol), descrito no Exemplo deManufatura 74-1-2, e ácido acético (3 mL) foram adicionadoso nitrometano (0,39 mL, 7,3 mmols) e o acetato de amônio(220 mg, 2,9 mmols), que foi agitada por 3 horas a 100°C. Amistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente ea água foi adicionada a ela, seguida por extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. Umamistura de sulfóxido de dimetila (3 mL) e ácido acético (0,2mL) foi adicionada ao resíduo resultante, e o boroidreto desódio (58 mg, 1,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação,na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriandoapropriadamente. A mistura de reação foi agitada por 10minutos. A água foi adicionada à solução de reação, natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (heptano : acetato de etila = 2 : 1), paraobter o composto do título (150 mg, 61%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,28 (2H, t, J= 7,1 Hz), 4,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,15-7,24 (4H, m), 7,57 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 74-1-4]
Cloreto de (6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíla<formula>formula see original document page 402</formula>
A uma mistura de 2-(2-flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina (150 mg, 0,59 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 74-1-3, e metanol (1,5 mL) foi adicionado ometóxido de litio (45 mg, 1,2 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 5 minutos na temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado da mistura de reação sob uma pressãoreduzida. O cloreto de titânio (IV) (140 μί, 1,3 mmol) foiadicionado a -78°C a uma mistura do resíduo resultante,cloreto de metileno (2 mL) e tetraidrofurano (1 mL) , eagitado por 80 minutos a 0°C. A mistura de reação foiesfriada para -78°C, a água (1 mL) foi adicionada, e atemperatura foi gradualmente elevada para a temperaturaambiente. A água foi adicionada à solução de reação natemperatura ambiente, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água até que o pHfosse 5, e então lavada com cloreto de sódio aquoso saturado.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro, e foi concentrada sob uma pressão reduzida, paraobter o composto do título (160 mg) como um produto bruto.Este composto foi usado na reação subseqüente, sem purifi-cação adicional.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,74 (2H, s),6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J= 2,4, 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[Exemplo 75]3- (3- (6-(4-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il) -piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 403</formula>
A uma mistura de cloreto de (6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa (25 mg), descrito no Exemplode Manufatura 75-1-4, e tetraidrofurano (1 mL) foramadicionadas a 3-etinil-piridin-2-ilamina (6,0 mg, 0,051mmol) , descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, e atrietilamina (21 μΐ,, 0,15 mmol), que foi agitada por 5 horasa 55°C. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e a água foi adicionada a ela nesta temperatura,seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 2 : 1), para obter o compostodo título (5,9 mg, 32%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,02 (2H, s),5,41 (2H, br s), 6,27 (1H, s), 6,73 (1H, dd, J = 4,8, 7,7Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,06-7,12 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 8,13(1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,7, 4,9 Hz).
O material de partida, cloreto de (6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 75-1-1]5-Bromo-2-(4-flúor-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 404</formula>
A uma mistura de 4-fluorfenol (2,1 g, 19 mmols),2,5-dibromopiridina (3,0 g, 13 mmols) e N,N-dimetilformamida(30 mL) foi adicionado o hidreto de sódio (730 mg, 15 mmols,50% em óleo) , a 0°C, que foi agitada por 10 minutos natemperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitadapor 5 horas a 110°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e a água foi adicionada a ela, seguidapor extração com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água duas vezes, e então lavada com cloreto desódio aquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila =15 : 1), para obter o composto do titulo (2,6 g, 75%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 6,83-6,85 (1H,m), 7,09 (4H, d, J = 6,4 Hz), 7, 76-7, 79 (1H, m), 8,20 (1H,dd, J = 0, 6, 2, 6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 75-1-2]
6-(4-Flúor-fenóxi)-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 404</formula>
A uma mistura de 5-bromo-2-(4-flúor-fenóxi)-piridina (940 mg, 3,5 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 75-1-1, e tetraidrofurano (10 mL) foi adicionadoo n-butil lítio. (1,7 mL, solução a 1,5 M em n-hexano, 2,6mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foiagitada por 30 minutos nesta temperatura. A N, N-dimetilformamida (0,54 mL, 7,0 mmols) foi adicionada àmistura de reação na mesma temperatura, e a temperatura foigradualmente elevada para 0°C. A água foi adicionada àsolução de reação, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obtero composto do título (280 mg, 36%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 7,04-7,06 (1H,m), 7,13-7,15 (4H, m), 8,20 (1H, ddd, J = 0,9, 2,4, 8,6 Hz),8,61 (1H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz), 9,99 (1H, d, J = 0,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 75-1-3]
2-(4-Flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina
<formula>formula see original document page 405</formula>
A uma mistura de 6-( 4-flúor-fenóxi)-piridina-3-carbaldeído (150 mg, 0,69 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 75-1-2, e ácido acético (2 mL) foram adicionadoso nitrometano (0,28 mL, 5,2 mmols) e o acetato de amônio(160 mg, 2,1 mmols), que foi agitada por 3 horas a 100°C. Amistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente ea água foi adicionada a ela, seguida por extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. Umamistura de sulfóxido de dimetila (3 mL) e ácido acético (0,2mL) foi adicionada ao resíduo resultante, e o boroidreto desódio (42 mg, 1,1 mmol) foi adicionado, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. Amistura de reação foi agitada por 10 minutos nestatemperatura. A água foi adicionada, na temperatura ambiente,à solução de reação, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 : 1), paraobter o composto do título (130 mg, 70%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,28 (2H, t, J= 7,1Hz), 4,60 (2H, t, J = 7,1Hz), 6,89 (1H, dd, J = 0,4,8,4 Hz), 7,09 (4H, d, J = 6,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,6,8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 75-1-4]Cloreto de ( 6-( 4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 406</formula>
A uma mistura de 2-( 4-flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-piridina (120 mg, 0,46 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 75-1-3, e metanol (2 mL) foi adicionado ometóxido de lítio (35 mg, 0,91 mmol), na temperaturaambiente, que foi agitada por 5 minutos na temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada sob umapressão reduzida. Uma mistura de cloreto de metileno (2 mL)e tetraidrofurano (1 mL) foi adicionada ao resíduo, e ocloreto de titânio (IV) (110 μl;, 1,0 mmol) foi adicionado àmistura de reação, a -78°C, e agitado por 100 minutos a 0°C.
A mistura de reação foi esfriada para 0°C, a água (1 mL) foiadicionada, e a temperatura foi gradualmente elevada para atemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água até que o pH fosse 5, eentão lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida, para obter o compostodo título (130 mg) como um produto bruto. Este composto foiusado na reação subseqüente, sem purificação adicional.
[Exemplo 76]
3- (3- (4-(Piridin-3-ilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
A uma solução de 3-( 4-(2-nitro-etil)-fenóxi)-piridina (819 mg, 3,35 nxmols), descrita no Exemplo deManufatura 76-1-3, em metanol (10,0 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (254 mg, 6,70 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado damistura de reação sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (15,0 ml) e o tetraidrofurano anidro(7,00 mL) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (1,18 mL, 10,7 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C),e agitado por 30 minutos na temperatura ambiente. A soluçãode bicarbonato de sódio e o acetato de etila foramadicionados à mistura de reação, sobre um banho de gelo (°C),que foi então filtrada através de um recheio de Celite. Acamada orgânica do filtrado foi extraída com acetato deetila, e esta camada orgânica foi lavada com água e cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter um produto bruto (400 mg). Atrietilamina (142 μL, 1,02 mmol) foi adicionada a umasolução deste produto bruto (250 mg) e 3-etinil-piridin-2-ilamina, descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 (40,0 mg,0, 339 mmol), em tetraidrofurano (5,00 mL) , na temperaturaambiente, que foi agitada por 3 horas a 60°C. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 1), a mistura foi adicionalmentepurificada por cromatografia líquida de alta performance defase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter ocomposto do título (11,7 mg, 10,0%) como um sal de ácidoditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 345,13 (MH+)
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 4,17 (2H, s),6,89 (1H, s), 7,06-7,10 (1H, m) , 7,19-7,22 (2H, m) , 7,48-8,50 (2H, m) , 7, 94-7, 98 (1H, m) , 8, 04-8, 06 (1H, m) , 8,08-8,11 (1H, m) , 8, 37-8, 39 (1H, m) , 8,55 (1H, d, J = 5,6Hz),8,60 (1H, d, J= 2,8Hz).
0 material de partida, 3-(4-(2-nitro-etil)-fenóxi)-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 76-1-1]
4- (Piridina-3-ilóxi)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 409</formula>
A uma solução de 3-hidroxipiridina (3,00 g, 31,5mmols) e 4-fluorbenzaldeido (5,08 g, 41,0 mmols), em N, N-dimetilformamida (30,0 mL) , foi adicionado o carbonato depotássio (8,71 g, 63,0 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 17 horas a 70°C. A mistura de reação foientão esfriada para a temperatura ambiente e a água foiadicionada a ela, seguida por extração com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1:1—> 3 : 1), para obter o composto do título (1,70 g, 27,1%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 7,09-7,11 (2H,s), 7,35-7, 39 (1H, m) , 7,41-7,44 (1H, m) , 7,88-7,91 (2H, m) ,8,48-8,51 (2H, m), 9,96 (1H, s).[Exemplo de Manufatura 76-1-2]
3-(4-((E)-2-Nitro-vinil)-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 410</formula>
A uma solução de 4-(piridina-3-ilóxi)-benzaldeido(1,70 g, 8,53 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 76-1-1, em ácido acético (17,0 mL), foram adicionados onitrometano (2,60 g, 42,7 mmols) e o acetato de amônio (1,32g, 17,1 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitadapor 3 horas a 110°C. A água e o acetato de etila foramadicionados à solução de reação, e a camada orgânica foientão extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (2,00 g) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,12-7,14(2H, m) , 7,48-7,51 (1H, m) , 7,57-7,61 (1H, m) , 7,91-7,94(2H, m) , 8,16-8,19 (2H, m) , 8, 46-8, 47 (2H, m) .
[Exemplo de Manufatura 76-1-3]
3-(4-(2-Nitro-etil)-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 410</formula>
A uma solução de 3-(4-((E)-2-nitro-vinil)-fenóxi)-piridina (2,00 g, 8,26 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 76-1-2, e ácido acético (2,00 mL), em sulfóxidode dimetila (15,0 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio(500 mg, 13,2 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente, sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Aágua foi então adicionada, gota a gota, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. Amistura de reação foi extraída com acetato de etila, e acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :3 —> 1 : 2), para obter o composto do título (819 mg, 40,6%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,26 (2H, t,J = 6, 8Hz) , 4,88 (2H, t, J = 6,8Hz), 7,17 (2H, d, J =8,4Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4Hz), 7, 68-7, 76 (2H, m) , 8,23(1H, s), 8,35 (1H, d, J = 5,2Hz).
[Exemplo 77]
3- (3- (4-(Tiofen-3-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 411</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(tiofen-3-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,532 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 77-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (40 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada a trietilamina (185 μL, 1,33 mmol), que foiagitada por 3 horas a 50°C. A água foi adicionada à soluçãode reação na temperatura ambiente, que foi então extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1-2 : 1-1 : 1), para obter o composto do título (46mg, 24%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),5,06 (2H, s), 5,41 (2H, brs), 6,24 (1H, s), 6, 69-6, 72 (1H,m), 6, 93-6, 95 (2H, m) , 7,14-7,15 (1H, m) , 7,19-7,22 (2H, m) ,7,31-7,35 (2H, m) , 7,69-7,71 (1H, m) , 8,13-8,14 (1H, m) .ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como sesegue.0 material de partida, cloreto de (4-(tiofen-3-ilmetoxi)fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se
[Exemplo de Manufatura 77-1-1]
4-(Tiofen-3-ilmetóxi)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 412</formula>
A uma solução de azodicarboxilato de dietila (16,1mL, 40,9 mmols) em tetraidrof urano (250 mL) foramadicionados o 4-hidroxibenzaldeído (5 g, 40,9 mmols), o 3-tiofeno metanol (3,86 mL, 40,9 mmols) e a PS-trifenilfosfina(29 g, 1,41 mmol/g, 40,9 mmols). Esta mistura foi agitadapor 7 horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi25 concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obter o compostodo título (3,61 g, 40%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,17 (2H, s),7,07-7,09 (2H, m), 7,15-7,17 (1H, m), 7,35-7,39 (2H,m),7,84-7,86 (2H, m), 9,90 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 77-1-2]3-(4-((E)-2-Nitro-vinil)-fenoximetil)-tiofeno
Uma mistura de 4-(tiofen-3-ilmetóxi)-benzaldeido(3,61 g, 16,5 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 77-1-1, nitrometano (4,44 mL, 82,5 mmols), acetato de amônio(2,54 g, 33 mmols) e ácido acético (36 mL) foi agitada por 5horas, a 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (4,1 g) ,
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 5,14 (2H, s),7,01-7,03 (2H, m) , 7,14-7,16 (1H, m) , 7, 34-7, 35 (1H, m) ,7, 37-7, 39 (1H, m) , 7, 50-7,54 (3H, m), 7, 96-8, 00 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 77-1-3]3-(4-(2-Nitro-etil)-fenoximetil)-tiofeno
A uma solução de 3-(4-((£)-2-nitro-vinil)-fenoxi-metil ) -tiofeno (4,1 g, 15,7 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 77-1-2, em ácido acético (4,1 mL) e sulfóxido dedimetila (70 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (950mg, 25,1 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1,5hora na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2 : 1), para obter o composto do título (1,93 g, 47%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,24-3,28 (2H,m) , 4, 55-4, 59 (2H, m) , 5,05 (2H, s), 6,91-6,93 (2H, m) ,7,11-7,15 (3H, m) , 7,31-7,32 (1H, m) , 7, 34-7, 36 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 77-1-4]Cloreto de (4-(tiofen-3-ilmetoxi)-fenil)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 414</formula>
A uma solução de 3-(4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-tiofeno (1 g, 3,8 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura77-1-3, em metanol (12 mL) , foi adicionado o metóxido delítio (289 mg, 7,6 mmols). Esta mistura foi agitada por 1,5hora, na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobuma pressão reduzida, a água no resíduo foi destilada demodo azeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (16 mL) e tetraidrofurano (8 mL) . Estefoi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio (IV)(1,34 mL, 12,2 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. Esta mistura foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para -780C eseparada em acetato de etila e água gelada. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (1,1 g) . Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo de Manufatura 78]3- (3- (4-Ciclopentilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 415</formula>
A uma solução de cloreto de (4-ciclopentilóxi-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,592 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 78-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina,descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 (45 mg, 0,378 mmol),em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(206 μl, 1,48 mmol), que foi agitada por 3 horas a 50°C. Aágua foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1) ,para obter o composto do título (44 mg, 22%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1, 57-1, 75 (2H,m) , 1, 75-1, 92 (6H, m), 3,98 (2H, s), 4,71-4,75 (1H, m), 5,39(2H, brs) , 6,24 (1H, s), 6, 69-6, 72 (1H, m) , 6, 82-6, 85 (2H,m), 7,16-7,18 (2H, m) , 7,69-7,71 (1H, m) , 8,12-8,14 (1H, m) .
O material de partida, cloreto de (4-ciclopentilóxi-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 78-1-1]4-Ciclopentilóxi-benzaIdeido
<formula>formula see original document page 416</formula>
A uma solução de azodicarboxilato de dietila (16,1mL, 40,9 mmols) em tetraidrof urano (250 mL) foramadicionados o 4-hidroxibenzaldeido (5 g, 40,9 mmols), ociclopentanol (3,71 mL, 40,9 mmols) e a trifenilfosfina(10,7 g, 40,9 mmols). Esta mistura foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura foi concentradasob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =2 : 1), para obter o composto do título (4,36 g,56%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,61-1,70 (2H,m) , 1, 77-2, 00 (6H, m) , 4, 84-4, 87 (1H, m) , 6, 95-6, 98 (2H, m) ,7,80-7,83 (2H, m), 9,87 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 78-1-2]1-Cicloclopentiloxi-4-((E)-2-nitro-vinil-benzeno
<formula>formula see original document page 416</formula>Uma mistura de 4-ciclopentilóxi-benzaldeído (4,36g, 22,9 mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 78-1-1,nitrometano (6,16 mL, 115 mmols), acetato de amônio (3,53 g,33 mmols) e ácido acético (45 mL) foi agitada por 14 horas,a 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (4,8 g).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,61-1,66 (2H,m) , 1, 78-1, 97 (6H, m), 4, 80-4, 84 (1H, m) , 6, 90-6, 93 (2H, m) ,7, 46-7, 53 (3H, m) , 7, 96-7, 99 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 78-1-3]
A uma solução de l-ciclopentilóxi-4-((E)-2-nitro-vinil-benzeno (4,8 g, 20,4 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 78-1-2, em ácido acético (4,8 mL) e sulfóxido dedimetila (82 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (1,23g, 32,6 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. A mistura foi agitada por 1,5hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4:1-2 : 1), para obter o composto do titulo (3,24 g, 68%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1, 59-1, 65 (2H,m) , 1, 76-1, 92 (6H, m), 3, 23-3, 27 (2H, m) , 4, 55-4, 58 (2H, m) ,4, 70-4, 74 (1H, m) , 6, 80-6, 84 (2H, m) , 7,07-7,11 (2H, m) .
[Exemplo de Manufatura 78-1-4]Cloreto de (4-ciclopentilóxi-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 418</formula>
A uma solução de l-ciclopentilóxi-4-(2-nitro-etil)-benzeno (1 g, 4,26 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 78-1-3, em metanol (12 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (356 mg, 9,37 mmols) . Esta mistura foiagitada por 1,5 hora, na temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e este resíduofoi diluído com cloreto de metileno (16 mL) e tetraidro-furano (8 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (1,03 mL, 9,37 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. Esta mistura foiesfriada para -78°C e separada em acetato de etila e águagelada. A camada orgânica foi separada, lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (1,1 g).Este composto foi usado na reação subseqüente, sempurificação adicional.
[Exemplo 79]
3- (3-(4-Cicloexilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 419</formula>
A uma solução de cloreto de (4-cicloexilóxi-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,56 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 79-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina(42 mg, 0,357 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3,em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina(195 μί, 1,4 mmol), que foi agitada por 4 horas a 50°C. Aágua foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 4 : 1-2 : 1),para obter o composto do título (37 mg, 19%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,29-1,41 (3H,m) , 1,47-1, 56 (3H, m) , 1, 79-1,80 (2H, m) , 1, 96-1, 99 (2H, m) ,20 3, 99 (2H, s), 4,18-4,24 (1H, m) , 5,38 (2H, brs), 6,25 (1H,s), 6, 69-6, 72 (1H, m), 6,85-6, 88 (2H, m), 7,12-7,18 (2H, m) ,7,69-7,71 (1H, m), 8,13-8,14 (1H, m) .
O material de partida, cloreto de (4-cicloexilóxi-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como se segue.[Exemplo de Manufatura 79-1-1]4-Cicloexilóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 420</formula>
A uma solução de azodicarboxilato de dietila (16,1mL, 40,9 mmols) em tetraidrof urano (250 mL) foramadicionados o 4-hidroxibenzaldeido (5 g, 40,9 mmols), ocicloexanol (4,31 mL, 40,9 mmols) e a trifenilfosfina (10,7g, 40,9 mmols) . Esta mistura foi agitada por 30 horas natemperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =2 : 1), para obter o composto do título (2,84 g,34%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,31-1,46 (4H,m) , 1, 53-1, 63 (2H, m), 1, 80-1, 86 (2H, m) , 1, 98-2, 02 (2H, m) ,4, 35-4, 41 (1H, m), 6, 97-7, 00 (2H, m), 7, 80-7, 84 (2H, m) , 9,87(1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 79-1-2]1-Cicloexilóxi-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 420</formula>
Uma mistura de 4-cicloexilóxi-benzaldeído (2,84 g,13,9 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 79-1-1,nitrometano (3,74 mL, 69,5 mmols), acetato de amônio (2,14 g,27,8 mmols) e ácido acético (30 mL) foi agitada por 14 horas,a 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,3 g) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,34-1,45 (3H,m) , 1,51-1,61 (3H, m), 1, 80-1, 82 (2H, m) , 1, 98-2, 00 (2H, m) ,4,31-4,36 (1H, m), 6,91-6,95 (2H, m), 7,45-7,50 (2H,m), 7, 53-7,57 (1H, m) , 7, 96-7, 99 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 79-1-3]l-Cicloexilóxi-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 421</formula>
A uma solução de l-cicloexilóxi-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (3,3 g, 13,1 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 79-1-2, em ácido acético (3,3 mL) e sulfóxido dedimetila (55 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio (793mg, 21 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1),para obter o composto do título (1,45 g, 44%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,26-1,43 (3H,m), 1, 46-1, 58 (3H, m) , 1,79-1,81 (2H, m) , 1, 95-1, 98 (2H, m) ,3, 23-3, 27 (2H, m) , 4,17-4,24 (1H, m) , 4, 55-4, 58 (2H, m) ,6, 83-6, 87 (2Η, m), 7,08-7,10 (2Η, m) .
[Exemplo de Manufatura 79-1-4]Cloreto de (4-cicloexiloxi-fenil)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 422</formula>
A uma solução de l-cicloexilóxi-4-(2-nitro-etil)- benzeno (1,45 g, 5,82 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 79-1-3, em metanol (17 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (442 mg, 11,6 mmols) . Esta mistura foiagitada por 2 horas, na temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foi destilada de modo azeotrópico com tolueno, e este resíduofoi diluído com cloreto de metileno (24 mL) e tetraidro-furano (12 mL) . Este foi esfriado para -78°C, e otetracloreto de titânio (IV) (1,41 mL, 12,8 mmols) foiadicionado, gota a gota, à suspensão. Esta mistura foi agitada por 1,5 hora na temperatura ambiente. Esta misturafoi esfriada para -78°C e separada em acetato de etila eágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (1,5 g).Este composto foi usado na reação subseqüente, sempurificação adicional.
[Exemplo 80]
3- (3-(4-(2-Furan-2-il-etil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 423</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (33,1mg, 0,281 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado o cloreto de(4-(2-furan-2-il-etil)-fenil)-acetoidroximoila (224 mg, 0,85mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 80-1-7, sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente. Atrietilamina (0,24 mL, 1,7 mmol) foi então adicionada, gotaa gota, seguida por 1,5 hora de agitação a 60°C. A misturade reação foi separada em água e acetato de etila, natemperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano =1:9, então 3:7), para obter o composto do título (39,6mg, 40,8%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2, 88-2, 98 (4H,m), 4,03 (2H, s), 5,41 (2H, brs), 5,97 (1H, d, J = 3,2 Hz),6,25 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J = 2,0, 3,2 Hz), 6,71 (1H, dd,J= 4,8, 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,0,8,0 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz).
0 material de partida, cloreto de (4 -(2-furan-2-il-etil)-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como sesegue.[Exemplo de Manufatura 80-1-1]
O hidreto de sódio a 60% (0,48 g, 12 nxmols) foisuspenso em tetraidrofurano anidro (10 mL) , sob atmosfera denitrogênio, e o 4-etoxicarbonil benzilfosfonato de dietila(3,6 g, 12 itunols) , preparado a partir do benzoato de 4-bromometila e o fosfito de trietila, de acordo com osmétodos similares àqueles do Exemplo de Manufatura 93-1-1,foi adicionado, na temperatura ambiente, e agitado por 30minutos na temperatura ambiente. O furfural (1 g, 10,4mmols) foi então adicionado na temperatura ambiente, eagitado por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila sobre umbanho de gelo (0oC). A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH silica gel (acetato de etila : heptano =1:20), para obter o composto do título (1,07 g, 42%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,40 (3H, t, J= 5,2Hz), 4,38 (2H, q, J = 5,2Hz) , 6, 40-6, 48 (2H, m) , 6,99(1H, d, J = 16 Hz), 7,05 (1H, d, J = 16 Hz), 7,43 (1H, m) ,7,50 (2H, dd, J = 2, .0, 6,4Hz), 8,01 (2H, dd, J = 2,0,6,4Hz).
[Exemplo de Manufatura 80-1-2]Éster etílico do ácido 4-(2-furan-2-il-etil)-benzóico<formula>formula see original document page 425</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido 4-((E)-2-furan-2-il-vinil)-benzóico (1,07 g, 4,4 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 80-1-1, em tetraidrofurano anidro (25mL) , foi adicionado o paládio-carbono a 10% (50% de hidrato,500 mg) , que foi agitada por 2 horas, sob uma atmosfera dehidrogênio, na temperatura ambiente. 0 produto de reação foifiltrado, e o filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre silica gel (éter t-butilmetiIico : heptano =5 : 95), para obter o composto do título (706 mg, 65,4%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,39 (3H, t, J= 7,2Hz), 2,90-3,08 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,2Hz), 5,94(1H, m) , 6,26 (1H, m) , 7,21 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,32 (1H,m) , 7, 95 (2H, d, J = 8, 0Hz) .
[Exemplo de Manufatura 80-1-3](4-(2-Furan-2-il-etil)-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 425</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido 4-(2-furan-2-il-etil)-benzóico (706 mg, 2,89 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 80-1-2, em tetraidrofurano anidro (10mL) , foi adicionado o hidreto de diisobutil alumínio(solução a 0,97 M em tolueno, 7,45 mL, 7,23 mmols) sobre umbanho de gelo seco-etanol (-78°C) , sob atmosfera denitrogênio. Após 30 minutos de agitação, a solução aquosa a15% de tartarato de potássio sódio (40 mL) foi adicionada àsolução de reação, e agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. O acetato de etila (100 mL) foi adicionado, e acamada orgânica e a camada de água foram separadas. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para obter ocomposto do titulo (580 mg, 99%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,58 (1H, t, J= 6,0Hz), 2, 90-3, 00 (4H, m) , 4,66 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,96(1H,m) , 6,27 (1H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,28 (2H, d,J = 8,0Hz), 7,32 (1H,m).
[Exemplo de Manufatura 80-1-4]
4-(2-Furan-2-il-etil)-benzaldeido
<formula>formula see original document page 426</formula>
A uma solução de (4-(2-furan-2-il-etil)-fenil)-metanol (580 mg, 2,87 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 80-1-3, em acetato de etila (50 mL) , foiadicionado o dióxido de manganês ativado (8 g, 92 mmols),que foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. Asolução de reação foi filtrada por sucção através de umrecheio de Celite, e lavada com acetato de etila (50 mL) . Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do titulo (480 mg, 83,5%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 2, 94-3, 08 (4H,m) , 5,96 (lH,m), 6,27 (lH,m), 7,32 (3H, d, J = 8,0Hz), 7,80(2 H, d, J = 8,0Hz), 9,98 (lH,s).
[Exemplo de Manufatura 80-1-5]
4-(2-Furan-2-il-etil) -( (E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 427</formula>
A uma solução de 4-(2-furan-2-il-etil)-benzaldeído(480 mg, 2,4 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 80-1-4, em ácido acético (5 mL), foram adicionados o nitrometano(732 mg, 12 mmols) e o acetato de amônio (370 mg, 4,8 mmols),sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, quefoi agitada por 2 horas a 120°C. A mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida para obter o composto do titulo(554 mg, 95%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2, 90-3, 08 (4H,m) , 5,95 (1H, m) , 6,27 (1H, m) , 7,23 (2H, d, J = 8,0Hz),7,32 (lH,m), 7,46 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,57 (1H, d, J =13,6Hz), 7,99 (1H, d, J = 13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 80-1-6]
4-(2-Furan-2-il-etil)-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 427</formula>
A uma solução de 4-(2-furan-2-il-etil)- ( (E) -2-nitro-vinil)-benzeno (554 mg, 2,28 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 80-1-5, e ácido acético (0,5 mL) , emtetraidrofurano-sulfóxido de dimetila mistos (1:1, 10 mL),foi adicionado o boroidreto de sódio (129 mg, 3,42 mmols),na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente, sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 10minutos na temperatura ambiente. A água foi adicionada, gotaa gota, a esta solução de reação, na temperatura ambiente,ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (éter t-butilmetiIico : heptano = 5 : 95) , para obter ocomposto do título (300 mg, 53%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2, 88-2, 96 (4H,m), 3,29 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,59 (2H, t, J = 7,2Hz), 5,95(1H, m), 6,27 (1H, m) , 7,10-7,16 (4H, m) , 7,32 (1H, m)
[Exemplo de Manufatura 80-1-7]Cloreto de (4-(2-furan-2-il-etil)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 428</formula>
A uma solução de 4-(2-furan-2-il-etil)-(2-nitro-etil)-benzeno (300 mg, 1,22 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 80-1-6, em metanol (5 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (92,7 mg, 2,44 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. 0 cloreto de metilenoanidro (7 mL) e o tetraidrofurano anidro (3 mL) foramadicionados ao resíduo. 0 cloreto de titânio (IV) (2,7 mL,solução a 1 M em diclorometano, 2,7 mmols) foi adicionado,gota a gota, à mistura de reação, sobre um banho de geloseco-etanol (-78°C), que foi agitada por 45 minutos, a 0°C.A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação sobre um banho de gelo (0°C), e a camada orgânica foiseparada. Esta camada orgânica foi lavada com cloreto desódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzidapara obter o composto do titulo (324 mg, 100%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2, 88-2, 96 (4H,m) , 3,77 (2H, s), 5,96 (1H, m) , 6,27 (1H, m), 7,15 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,32 (1H, m), 7,36 (1H, s).
[Exemplo 81]3- (3- (4- (3-Flúor-fenóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 429</formula>
A uma solução de cloreto de (4 -(3-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoiIa (290 mg, 1,04 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 81-1-2, e 3-etinil-piridin-2-ilamina,descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 (50,0 mg, 0,423mmol), em tetraidrofurano (5,00 mL), foi adicionada atrietilamina (177 μL, 1,27 mmols), na temperatura ambiente,que foi agitada por 30 minutos a 60°C. A água foi adicionadaà solução de reação, na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano =1:5), para obter o composto do título (38,7 mg, 25,3%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,05 (2H, s),6,27 (2H, brs), 6,70 (1H, dd, J = 3,2, 8,0Hz), 6,79-6,93(2H, m), 6,84 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7, 04-7, 06 (2H, m),7,37-7,43 (3H, m), 7,88 (1H, dd, J = 1,6, 8,0Hz), 8,08-8,10(1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-(3-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoíla, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 81-1-1]
1-(3-Flúor-fenóxi)-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 430</formula>
A uma solução de 3-fluorfenol (5,43 g, 48,4 mmols)e 4-fluorbenzaldeído (3,00 g, 24,2 mmols), em N,N-dimetil-formamida (30,0 mL), foi adicionado o carbonato de potássio(10,1 g, 72,5 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foiagitada por 16 horas, a 80°C. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente e a água foi adicionada,seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 15 —> 1 : 10) , para obteruma mistura com o material de partida (6,00 g) . A umasolução desta mistura (6,0 g) em ácido acético (50,0 mL)foram adicionados o nitrometano (6,78 g, 111 mmols) e oacetato de amônio (3,42 g, 44,4 mmols), na temperaturaambiente, que foi agitada por 4 horas, a IlO0C. A água e oacetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e acamada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, para obter um produto bruto (5,5 g). A uma soluçãodeste produto bruto (5,5 g) e ácido acético (5,00 mL) emsulfóxido de dimetila (40,0 mL) foi adicionado o boroidretode sódio (1,28 g, 33,9 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente, que foi agitada por 5minutos na temperatura ambiente. A água foi então adicionada,gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. A mistura de reação foi extraídacom acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 5), para obter o compostodo título (2,10 g, 37,9%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,24 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,86 (2H, t, J = 6,8Hz), 6, 78-6, 85 (2H, m) ,6,94-6, 98 (1Η, m) , 7,03 (2Η, d, J = 8,0Hz), 7,33 (2Η, d, J =8,OHz) , 7, 40-7, 42 (1Η, m) .
[Exemplo de Manufatura 81-1-2]
Cloreto de (4-(3-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 432</formula>
A uma solução de 1-(3-flúor-fenóxi)-4-(2-nitro-etil)-benzeno (500 mg, 1,91 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 81-1-1, em metanol (10,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (145 mg, 3,82 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos, na temperatura ambiente. O solvente foi evaporadodo filtrado sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (10,0 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (525 μL,4,78 mmols) foi adicionado, gota à gota, à mistura de reaçãosobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foi agitadapor 40 minutos na temperatura ambiente. A água e o acetatode etila foram adicionados à mistura de reação sobre umbanho de gelo (0°C), e a camada orgânica foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (490 mg,91,7%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,83 (2H, s),6,80-6, 89 (2H, m) , 6, 95-7, 00 (1H, m) , 7,05 (2H, d, J =8, 4Hz) , 7,31 (2H, d, J = 8,4Hz), 7, 38-7, 45 (1H, m) , 11,75(1Η, s) .
[Exemplo 82]
3- (3- (4-(2-(Tetraidrofuran-2-il)-etil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 433</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina,descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 (43,7 mg, 0,37 mmol)em tetraidrofurano anidro (5 mL) , foi adicionado o cloretode ( 4-(2-tetraidrofuran-2-il-etil) fenil)-acetoidroximoila(300 mg, 1,12 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 82-1-6, em tetraidrof urano anidro (5 mL) , sob uma atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente. A trietilamina (0,31 mL,2,24 mmols) foi então adicionada, gota à gota, e agitada por2 horas, a 60°C. A mistura de reação foi separada em água eacetato de etila, na temperatura ambiente. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato deetila : heptano = 1:9, então 3 : 7) , para obter o compostodo título (68 mg, 53%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,55 (1H,m) , 1,70-2, 00 (5H, m), 2, 60-2, 80 (2H, m) , 3, 70-3, 90 (3H, m) ,4,02 (2H, s) , 5,41 (2H, brs), 6,25 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J= 4,8, 8,OHz), 7,16-7,24 (4H, m) , 7,70 (1H, dd, J = 2,0,8,OHz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 4,8Hz).O material de partida, cloreto de (4-(2-tetraidro-furan-2-il-etil) fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 82-1-1]
Éster etilico do ácido 4-(2-(tetraidrofuran-2-il)-etil)-benzóico
<formula>formula see original document page 434</formula>
A uma solução de éster etilico do ácido 4-( (E)-2-furan-2-il-vinil)-benzóico (2,2 g, 9,39 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 80-1-1, em tetraidrofurano anidro (25mL) , foi adicionado o paládio-carbono a 10% (50% de hidrato,1 g) , que foi agitada por 6 horas, sob uma atmosfera dehidrogênio, na temperatura ambiente. O liquido de reação foifiltrado, e o filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (2,2 g, 100%) comoum produto bruto.
[Exemplo de Manufatura 82-1-2]
(4- (2-(Tetraidrofuran-2-il)-etil)-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 434</formula>
A uma solução de éster etilico do ácido 4-(2-(tetraidrofuran-2-il)-etil)-benzóico (2,2 g , 9,39 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 82-1-1, em tetraidrofuranoanidro (20 mL) , foi adicionado o hidreto de diisobutilalumínio (solução a 0,97 M em tolueno, 24,2 mL, 23,5 mmols)sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sob atmosfera denitrogênio. Após agitar por 30 minutos, a solução aquosa a15% de tartarato de potássio sódio (100 mL) foi adicionadaao liquido de reação, e agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. Após adição de acetato de etila (200mL) , a camada orgânica e a camada de água foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 9), para obtero composto do título (600 mg, 31%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1, 40-1, 55 (1H,m) , 1,63 (1H, t, J = 6,0Hz) , 1, 70-2, 00 (5H, m) , 2,60-2,80(2H, m) , 3, 70-3, 90 (3H, m) , 4,66 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,21(2H, d, J = 8,OHz), 7,28 (2H, d, J = 8,0Hz).
[Exemplo de Manufatura 82-1-3]4-(2-(Tetraidrofuran-2-il)-etil)-benzaldeido
<formula>formula see original document page 435</formula>
A uma solução de (4-(2-tetraidrofuran-2-il)-etil)-fenil)-metanol (600 mg, 2,91 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 82-1-2, em acetato de etila (50 mL) , foiadicionado o dióxido de manganês ativo (10 g, 115 mmols),que foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. Olíquido de reação foi filtrado por sucção através de umrecheio de Celite e lavado com acetato de etila (50 mL) . Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do título (565 mg, 95%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1, 40-1, 55 (1H,m) , 1, 70-2, 00 (5H, m), 2, 60-2, 80 (2H, m) , 3, 70-3, 90 (3H, m),7,37 (2H, d, J = 8, 4Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0Hz), 9,97 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 82-1-4]
4-(2-(Tetraidrofuran-2-il)-etil)-((E)-(2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 436</formula>
A uma solução de 4-(2-(tetraidrofuran-2-il)-etil)-benzaldeido (565 mg, 2,77 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 82-1-3, em ácido acético (10 mL), foramadicionados o nitrometano (1,69 g, 27,7 mmols) e o acetatode amônio (427 mg, 5,54 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas a 120°C.A mistura de reação foi separada em água e acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida paraobter o composto do título (646 mg, 94%) como um produtobruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,55 (1H,20 m), 1,70-2,00 (5H, m) , 2, 60-2, 80 (2H, m) , 3, 70-3, 90 (3H, m),7,29 (2H, d, J = 8,OHz), 7,47 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,57 (1H,d, J = 13,6Hz), 7,99 (1H, d, J = 13,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 82-1-5]
4-(2-(Tetraidrofuran-2-il)-etil)-(2-nitro-etil)-benzeno<formula>formula see original document page 437</formula>
A uma solução de A-(2-(tetraidrofuran-2-il)-etil)-( (E)-2-nitro-vinil)-benzeno (646 mg, 2,61 mmols), descritono Exemplo de Manufatura 82-1-4, e ácido acético (0,6 mL) ,em tetraidrofurano-sulfóxido de dimetila mistos (1:1, 10 mL),foi adicionado o boroidreto de sódio (148 mg, 3,92 mmols),na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente, sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 10minutos na temperatura ambiente. A água foi adicionada, gotaa gota, à mistura de reação, na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente. A mistura de reaçãofoi separada em água e acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (acetato deetila : heptano = 2 : 8), para obter o composto do título(421 mg, 65%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1, 40-1, 55 (1H,m) , 1, 70-2, 00 (5H, m), 2,60-2, 80 (2H, m), 3,29 (2H, t, J =7, 2Hz), 3, 70-3, 90 (3H, m) , 4,59 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,11(2H, d, J = 8,4Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4Hz)
[Exemplo de Manufatura 82-1-6]
Cloreto de (4-(2-(tetraidrofuran-2-il)-etil)-fenil)-acetoidroximoíIa<formula>formula see original document page 438</formula>
A uma solução de 4-(2-(tetraidrofuran-2-il)-etil)-(2-nitro-etil)-benzeno (421 mg, 1,69 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 82-1-5, em metanol (5 mL) , foiadicionado o metóxido de litio (128 mg, 3,38 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 cloretode metileno anidro (10 mL) e o tetraidrofurano anidro (5 mL)foram adicionados ao resíduo. Um cloreto de titânio (IV) (solução a 1 M em diclorometano, 3,7 mL, 3,72 mmols) foiadicionado, gota a gota, à mistura de reação, sobre um banhode gelo seco-etanol (-78°C), que foi agitada por 45 minutos,a 0°C. A água e o acetato de etila foram adicionados àmistura de reação sobre um banho de gelo (0°C), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (445 mg, 98%) comoum produto bruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,55 (1Hm) , 1, 70-2, 00 (5H, m) , 2, 60-2, 80 (2H, m) , 3, 70-3, 90 (3H,m),3,77 (2H, s), 7,18 (4H, brs), 7,51 (1H, brs).
[Exemplo 83]
3- (3- (4-(2-Flúor-fenóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 439</formula>
A uma solução de cloreto de ( 4-(2-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoila (290 mg, 1,04 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 83-1-3, e 3-etinil-piridin-2-ilamina(50,0 mg, 0,423 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (10,0 mL), foi adicionada atrietilamina (177 μι, 1,27 mmols), na temperatura ambiente,que foi agitada por 30 minutos a 60°C. A água foi adicionadaà solução de reação, na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfatode magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano =1:5), para obter o composto do título (57,0 mg, 37,3%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (2H, s),6,27 (2H, brs), 6,81-6,72 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,94 (2H,d, J = 8,4Hz), 7,13-7,18 (1H, m), 7, 20-7, 25 (2H, m) , 7,33(2H, d, J = 8, 4Hz), 7,36-7,41 (1H, m), 7, 87-7, 89 (1H, m),8, 08-8,10 (1H, m).
0 material de partida, cloreto de (4-(2-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 83-1-1]
4-(2-Flúor-fenóxi)-benzaldeído<formula>formula see original document page 440</formula>
A uma solução de 2-fluorfenol (5,43 g, 48,4 mmols)e 4-fluorbenzaldeido (3,00 g, 24,2 mmols), em N,N-dimetilformamida (30,0 mL) , foi adicionado o carbonato depotássio (10,1 g, 72,5 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 16 horas, a 80°C. A água foi adicionadaà solução de reação, na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 15 —» 1 : 10) , para obter o compostodo título (5,20 g, 99,4%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 7,04 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,17-7,24 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8Hz), 9,91 (1H, s)
[Exemplo de Manufatura 83-1-2]
1- (2-Flúor-fenóxi)-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 440</formula>
A uma solução de 4-(2-flúor-fenóxi)-benzaldeído(3,00 g, 13,9 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 83-1-1, em ácido acético (30,0 mL), foram adicionados onitrometano (4,24 g, 69,5 mmols) e o acetato de amônio (2,14g, 27,8 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitadapor 3 horas, a 110°C. A água e o acetato de etila foramadicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, para obter um produtobruto (3,60 g). A uma solução deste produto bruto (3,60 g) eácido acético (3,00 mL) em sulfóxido de dimetila (50,0 mL)foi adicionado o boroidreto de sódio (789 mg, 20,9 mmols),na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente, que foi agitada por 20 minutos na temperaturaambiente. A água foi então adicionada, gota a gota, natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente. A mistura de reação foi extraída com acetato deetila, e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano = 1 : 10 —> 1 : 5) , para obter o composto do título(1,80 g, 49,6%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,20 (2H, d,J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,91-6,93 (2H, m) ,7,13-7,17 (1H, m) , 7, 20-7,29 (4H, m) , 7,36-7,41 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 83-1-3]
Cloreto de (4-(2-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoí1a
<formula>formula see original document page 441</formula>A uma solução de 1-(2-flúor-fenóxi)-4-(2-nitro-etil)-benzeno (1,80 g, 6,89 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 83-1-2, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (524 mg, 13,8 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos, na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (15,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (5,00 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (1,74 mL,15,8 mmols) foi adicionado, gota à gota, à mistura de reaçãosobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C) , que foi agitadapor 30 minutos na temperatura ambiente. A água, o acetato deetila e o tetraidrofurano foram adicionados à mistura dereação sobre um banho de gelo (0°C), e a camada orgânica foiextraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (2,00 g, 51,9%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,79 (2H, s),6, 93-6, 95 (2H, m) , 7,16-7,27 (5H, m) , 7, 28-7, 42 (1H, m) ,11,73 (1H, s).
[Exemplo 84]
3- (3- (3-Piridin-2-il-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
A uma mistura de cloreto de (3-(piridin-2-il) -fenil)-acetoidroximoíla (100 mg), descrito no Exemplo deManufatura 84-1-3, e tetraidrofurano (2 mL) foram adicio-nadas a 3-etinil-piridin-2-ilamina (10 mg, 0,20 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, e a trietilamina(71 μΐ;, 0,51 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitadapor 2,5 horas a 55°C. A mistura de reação foi esfriada paraa temperatura ambiente, e a água foi adicionada nestatemperatura, seguida por extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano = 2 : 1), para obtero composto do título como um produto bruto. Este foi entãopurificado por cromatografia líquida de alta performance defase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água,contendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter ocomposto do título (7,2 mg, 15%) como um sal de ácidoditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 329, 20 (MH+)O material de partida, cloreto de (3-(piridin-2-il)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 84-1-1]3-Piridin-2-il-benzaldeído
<formula>formula see original document page 443</formula>
A uma mistura de 3-bromobenzaldeído (930 mg, 5,0mmols) e tolueno (10 mL) foram adicionados o tri-n-butil (2-piridil) estanho (2,1 g, 5,6 mmols) e o cloreto debis (trifenilfosfina) paládio (II) (350 mg, 0,50 mol), e amistura de reação foi refluxada por 5 horas. A mistura dereação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a soluçãoaquosa saturada de f luoreto de potássio (1 mL) foiadicionada nesta temperatura e agitada por 30 minutos, natemperatura ambiente. A água e o acetato de etila foramadicionados à mistura de reação, que foi então filtradaatravés de um recheio de Celite. A camada orgânica dofiltrado foi separada e lavada com cloreto de sódio aquososaturado. 0 solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida,e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1), para obtero composto do título (530 mg, 58%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 7, 28-7, 32 (1H,m) , 7,65 (1H, t, J = 7,7Hz), 7, 80-7, 82 (2H, m) , 7,93-7,95(1H, m) , 8,29-8,31 (1H, m) , 8,50-8,51 (1H, m) , 8,72-8,74(1H, m) , 10, 12 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 84-1-2]2- (3-(2-Nitro-etil)-fenil)-piridina
A uma mistura de 3-piridin-2-il-benzaldeído (290mg, 1,6 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 84-1-1, eácido acético (5 mL) foram adicionados o nitrometano (0,65mL, 12 mmols) e o acetato de amônio (370 mg, 4,8 mmols), quefoi agitada por 2 horas a 100°C. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente e a água foi adicionada,seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada·sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. Uma mistura de sulfóxido dedimetila (6 mL) e ácido acético (0,4 mL) foi adicionada aoresíduo resultante, e o boroidreto de sódio (97 mg, 2,6mmols) foi adicionado, na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente. A mistura de reação foiagitada por 10 minutos na mesma temperatura. A água foiadicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 2 : 1) , para obter ocomposto do título (260 mg, 71%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,41 (2H, t, J= 7,5Hz), 4,67 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,24-7,27 (2H, m), 7,44(1H, t, J = 7,7Hz), 7, 70-7, 79 (2H, m) , 7,85 (1H, d, J =7,9Hz) , 7,90 (1H, s), 8, 68-8, 70 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 84-1-3]Cloreto de (3-(piridin-2-il)-fenil)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 445</formula>
A uma mistura de 2-(3-(2-nitro-etil)-fenil)-piridina (260 mg, 1,1 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 84-1-2, e metanol (4 mL) foi adicionado o metóxido delitio (86 mg, 2,3 mmols), na temperatura ambiente, que foiagitada por 5 minutos na temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Uma misturade cloreto de metileno (6 mL) e tetraidrofurano (3 mL) foiadicionada ao resíduo resultante, e o cloreto de titânio(IV) (400 μL, 3,6 mmols) foi adicionado à mistura de reação,a -78°C, e agitado por 60 minutos a 0°C. A mistura de reaçãofoi esfriada para 0°C e a solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio foi adicionada nesta temperatura,seguida por água e acetato de etila. A mistura de reação foifiltrada através de um recheio de Celite, e a camadaorgânica do filtrado foi separada. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e foi então filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do título (160 mg) como um produto bruto. Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo de Manufatura 85]
3- (3-Bifenil-3-ilmetil-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
A uma mistura de cloreto de bifenil-3-il-acetoidroximoíIa (120 mg), descrito no Exemplo de Manufatura85-1-3, e tetraidrofurano (6 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2-ilamina (28 mg, 0,24 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 1-2-3, e a trietilamina (200 μL, 1,4mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por 2,5horas, a 55°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e a água foi adicionada nesta tempera-tura, seguida por extração com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, efoi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 2 : 1), para obter o compostodo título (27 mg, 34%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,13 (2H, s),5,41 (2H, br s), 6,28 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 4,9,7,7Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,7Hz), 7, 33-7, 37 (1H, m) , 7,40-7,46 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 6,8Hz), 7, 56-7, 59 (2H, m) ,7, 70 (1H, dd, J = 1,8, 7,7Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,7,4,9Hz).
0 material de partida, cloreto de bifenil-3-il-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 85-1-1]3-Fenil-benzaldeido
<formula>formula see original document page 447</formula>
A uma mistura de 3-bromobifenila (0,50 mL, 3,0mmols) e tetraidrofurano (8 mL) foi adicionado o n-butillítio (2,6 mL, solução a 1,5 M em n-hexano, 3,9 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foi agitada por 20minutos nesta temperatura. A N,N-dimetilformamida (0,35 mL,4,5 mmols) foi adicionada à mistura de reação na mesmatemperatura, e a temperatura foi gradualmente elevada paraO0C. A água foi adicionada à mistura de reação, que foientão extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 6 : 1), para obter o compostodo título (430 mg, 79%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 7, 38-7, 42 (1H,m) , 7, 46-7,50 (2H, m), 7, 60-7, 64 (3H, m) , 7,86 (2H, dd, J =1,7, 7,9Hz), 8,11 (1H, t, J = 1,8Hz), 10,09 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 85-1-2]3-(2-Nitro-etil)-bifenila
<formula>formula see original document page 448</formula>
A uma mistura de 3-fenil-benzaldeído (430 mg, 2,4mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 85-1-1, e ácidoacético (7 mL) foram adicionados o nitrometano (0,95 mL, 18mmols) e o acetato de amônio (540 mg, 7,1 mmols), que foiagitada por 2,5 horas a 100°C. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente, e a água foiadicionada na mesma temperatura, seguida por extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.Uma mistura de sulfóxido de dimetila (9,3 mL) e ácidoacético (0,62 mL) foi adicionada ao residuo resultante, e oboroidreto de sódio (140 mg, 3,8 mmols) foi adicionado àmistura de reação, na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. A mistura de reação foi agitadapor 10 minutos na mesma temperatura. A água foi adicionada àsolução de reação, na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e foi concentrada sobuma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 5 : 1), para obter o composto do título(380 mg, 71%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,39 (2H, t, J= 7,4Hz), 4, 64-4, 68 (2H, m), 7,18-7,20 (1H, m), 7,34-7,52(6H, m), 7,55-7, 57 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 85-1-3]
Cloreto de bifenil-3-il-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 449</formula>
A uma mistura de 3- (2-nitro-etil)-bifenila (380 mg,1,7 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 85-1-2, emetanol (6 mL) foi adicionado o metóxido de lítio (130 mg,3,4 mmols), na temperatura ambiente, que foi agitada por 5minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado damistura de reação sob uma pressão reduzida. Uma mistura decloreto de metileno (7 mL) e tetraidrofurano (3,5 mL) foiadicionada ao resíduo resultante, na temperatura ambiente, eo cloreto de titânio (IV) (410 μl, 3,7 mmols) foi adicionado,a -78°C, à mistura de reação, que foi agitada por 60 minutosa 0°C. A mistura de reação foi esfriada para 0°C, a água foiadicionada nesta temperatura, e o acetato de etila foi entãoadicionado, na temperatura ambiente, para extrair a mistura.A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água,solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ecloreto de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio, e então filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do titulo (420 mg) como um produto bruto. Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 86]
<formula>formula see original document page 450</formula>
A uma solução de cloreto de (4-fenoximetil-fenil)-3-(3-(4-Fenoximetil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilaminaacetoidroximoila (150 mg, 0,545 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 86-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (41 mg,0,348 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (104μl;, 0, 747 mmols), que foi agitada por 2 horas a 50°C. A águafoi adicionada à solução de reação, na temperatura ambiente,que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano: acetato de etila = 4:1 - 2:1), para obter ocomposto do título (39 mg, 20%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,07 (2H, s),5,05 (2H, s), 5,39 (2H, brs), 6,25 (1H, s), 6, 70-6, 73 (1H,m), 6, 95-6, 98 (3H, m) , 7,29-7, 32 (4H, m) , 7,41-7,43 (2H, m),7,69-7,72 (1H, m), 8,13-8,15 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-fenoximetil-fenil)-acetoidroximoíla, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 86-1-1]
1-Bromo-4-fenoximeti1-benzeno
<formula>formula see original document page 451</formula>
A uma solução de brometo de 4-bromobenzila (5 g,20 mmols) e fenol (2,26 g, 24 mmols), em N,N-dimetilfor-mamida (50 mL), foi adicionado o carbonato de potássio (8,29g, 60 mmols) . Esta mistura foi agitada por 1 hora, natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (heptano: acetato de etila =4 : 1), para obter ocomposto do título (4,69 g, 89%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 5,02 (2H, s),6, 94-6, 99 (3H, m), 7, 27-7, 33 (4H, m), 7, 49-7, 52 (2H, m) .
[Exemplo de Manufatura 86-1-2]
4-Fenoximetil-benzaldeido<formula>formula see original document page 452</formula>
A uma solução de l-bromo-4-fenoximetil-benzeno(4,69 g, 17,8 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 86-1-1, em tetraidrofurano (50 mL) , foi adicionado, gota a gota,o n-butil litio (16,8 mL, solução a 1,59 M em hexano, 26,7mmols), a -78°C. Após 40 minutos de agitação a -78°C, a N-formilmorfolina (2,25 g, 19,6 mmols) foi adicionada a estamistura, que foi então agitada por uns 30 minutos mais,nesta temperatura. Esta mistura foi separada em éterdietilico e água. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,8 g) .Este composto foi usado na reação subseqüente, sempurificação adicional.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,16 (2H, s),6, 96-6, 99 (3H, m) , 7, 29-7, 33 (2H, m) , 7, 60-7, 62 (2H, m) ,7,90-7,92 (2H, m), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 86-1-3]1-((E)-2-Nitro-vinil)-4-fenoximetil-benzeno
<formula>formula see original document page 452</formula>
Uma mistura de 4-fenoximetil-benzaldeido, descritono Exemplo de Manufatura 86-1-2 (3,8 g, 17,8 mmols),nitrometano (4,79 mL, 89 mmols), acetato de amônio (2,74 g,35,6 mmols) e ácido acético (38 mL) foi agitada por 3 horasa 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente, concentrada sob uma pressão reduzida, e diluídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (4,1 g)Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,13 (2H, s),6,96-7,01 (4H, m) , 7, 29-7, 33 (2H, m) , 7, 52-7, 62 (4H, m) ,8, 00-8, 03 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 86-1-4]1-(2-Nitro-etil)-4-fenoximetil-benzeno
<formula>formula see original document page 453</formula>
A uma solução de 1-{(E)-2-nitro-vinil)-4-fenoxi-metil-benzeno (4,1 g, 16,2 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 86-1-3, em ácido acético (4,1 mL) e sulfóxido dedimetila (70 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (981mg, 25,9 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatograf ia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1),para obter o composto do título (2,11 g, 51%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,21-3,24(2H, m) , 4, 83-4, 87 (2H, m) , 5,06 (2H, s), 6,91-6,95 (1H, m) , 6, 98-7, 01 (2H, m) , 7,27-7,31 (4H, m), 7, 38-7, 40 (2H, m) .[Exemplo de Manufatura 86-1-5]
Cloreto de (4-fenoximetil-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 454</formula>
A uma solução de 1-(2-nitro-etil)-4-fenoximetil-benzeno descrito no Exemplo de Manufatura 86-1-4 (1 g, 3,89mmol), em metanol (12 mL) , foi adicionado o metóxido delitio (295 mg, 7,78 mmols). Esta mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobuma pressão reduzida, a água no resíduo foi destilada demodo azeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (16 mL) e tetraidrofurano (8 mL) . Estefoi esfriado para -78°C, e o tetracloreto de titânio (IV)(940 μL, 8,56 mmols) foi adicionado, gota a gota, àsuspensão. A mistura foi agitada por 1,5 hora, na tempera-tura ambiente. Esta mistura foi esfriada para -78°C, eseparada em acetato de etila e água gelada. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (1 g) . Estecomposto foi usado na reação subseqüente, sem purificaçãoadicional.
[Exemplo 87]
3- (3-(3-Flúor-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 455</formula>
A uma solução de 2-(2-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenóxi)piridina (500 mg, 1,81 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 87-1-3, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (137 mg, 3,61 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado damistura de reação sob uma pressão reduzida, e o dicloro-metano anidro (15,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (7,00 mL)foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (656μL, 5,97 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura dereação, sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foiagitada por 30 minutos nesta temperatura. O hidrogenocar-bonato de sódio e o acetato de etila foram adicionados àmistura de reação, sob um esfriamento com gelo (0°C), quefoi então filtrada através de um recheio de Celite. A camadaorgânica do filtrado foi extraída com acetato de etila, eesta camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter um produto bruto (300 mg). Atrietilamina (106 μL, 0,762 mmol) foi adicionada a umasolução deste produto bruto (150 mg) e 3-etinil-piridin-2-ilamina (3,0 mg, 0,254 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5,00 mL), natemperatura ambiente, que foi agitada por 30 minutos a 50°C.A água foi adicionada à solução de reação na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 1), a mistura foiadicionalmente purificada por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (6,9 mg, 4,49%) como um salde ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 377,15 (MH+)
O material de partida, 2-(2-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenóxi) piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 87-1-1]
3-Fluor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-benzaleido
<formula>formula see original document page 456</formula>
A uma solução de 2-(hidroximetil)-piridina (3,00 g,27,5 mmols) em N,N-dimetilformamida (40,0 mL) foi adicionadoo hidreto de sódio (1,00 g, 25,0 mmols, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, a 0°C, que foi agitada por 20minutos na temperatura ambiente. O 3,4-difluorbenzaldeído(4,69 g, 33,0 mmols) foi então adicionado, a 0°C, e agitadopor 20 minutos na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 1 —> 2 : 1), para obter ocomposto do título (2,90 g, 45,6%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,36 (2H, s),7,15 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,26-7,29 (1H, m), 7,55 -7,67 (3H,m), 7, 74 - 7, 78 (1H, m) , 8,61-8,63 (1H, m) , 9, 86-9, 87 (1H,m) .
[Exemplo de Manufatura 87-1-2]2- (2-Flúor-4-((E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 457</formula>
A uma solução de 3-flúor-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeído (2,80 g, 12,1 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 87-1-1, em ácido acético (25,0 mL), foramadicionados o nitrometano (3,69 g, 60,5 mmols) e o acetatode amônio (1,87 g, 24,2 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, que foi agitada por 2 horas a 110°C.A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (3,00 g)como um produto bruto.Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,35 (2H, s),7,34-7,40 (2H, s), 7,54-6,84 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,67 (1H,d, J = 8,0 Hz), 7, 85-7, 92 (2H, m) , 8,09 (1H, d, J = 13,4Hz),8,19 (1H, d, J = 13,4Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,0Hz).
[Exemplo de Manufatura 87-1-3]
2-(2-Flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil) piridina
<formula>formula see original document page 458</formula>
A uma solução de 2-(2-flúor-4-((E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil)-piridina (3,00 g, 10,9 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 87-1-2, e ácido acético (3,00 mL), emsulfóxido de dimetila (30,0 mL), foi adicionado o boroidretode sódio (660 mg, 17,4 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 20 minutos na temperaturaambiente. A água foi então adicionada, gota a gota, natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente. A mistura de reação foi extraída com acetato deetila, e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado com umsistema de tetraidrofurano-acetato de etila-heptano, efiltrado para obter o composto do título (1,50 g, 49,8%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,18 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,84 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,50 (2H, s), 7,06-7,08(2Η, m) , 7,28-7,31 (1Η, m) , 7, 65-7, 69 (1Η, m) , 7,88 (IHf d,J = 8,OHz) , 8, 23-8,27 (1Η, m) , 8,76 (IH, J = 5,6Ηζ).
[Exemplo 88]
3- (3- (4- (Tiazol-2-ilmetóxi) -benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 459</formula>
Ao 4-(5-(2-amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50,0 mg, 0,19 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 5-1-1, foram adicionados o tetraidrofurano (3 mL)e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (37,3 μΕ,0,19 mmol), que foi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1 minuto. A mistura de reação foi entãoconcentrada sob uma pressão reduzida, para obter um sólidobranco. Uma solução de 2-clorometil-tiazol (29,8 mg, 0,22mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 88-1-2, em N,N-dimetilformamida (1 mL) , foi adicionada a uma suspensãodeste sólido e N,N-dimetilformamida (2 mL) , que foi agitadapor 1 hora a 60°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, e separada em água e acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 1 : 1) , para obter o composto do título(53, 0 mg, 78%) .Espectro de RMN-1H (DMSO-Ci6) δ (ppm) : 3,97 (2H, s),5,42 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,68-6,71 (1H, m) , 6,79 (1H,s), 7,03 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,77(1H, d, J = 3,2Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,85-7,88 (1H,m), 8,08 (1H, dd, J = 2,0, 4,8Hz).
O material de partida, 2-clorometil-tiazol, foisintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 88-1-1]Tiazol-2-il-metanol
<formula>formula see original document page 460</formula>
A uma mistura de 2-f ormiltiazol (300 mg, 2,65mmols) e metanol (30 mL) foi adicionado o boroidreto desódio (201,0 mg, 5,30 mmols), a 0°C, que foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A água foi adicionada a estamistura de reação, que foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (éter dietílico) paraobter o composto do título (251,2 mg, 82%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,74 (2H, d,J = 6,0Hz), 6,04 (1H, t, J = 6,0Hz), 7, 63-7, 65 (1H, m) ,7,73-7,75 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 88-1-2]
2-Clorometil-tiazol
<formula>formula see original document page 460</formula>A uma mistura de tiazol-2-il-metanol (251 mg, 2,18mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 88-1-1, ediclorometano (10 mL) foi adicionado o cloreto de tionila(191 μL, 2,62 mmols), na temperatura ambiente, que foiagitada por 30 minutos. A solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura dereação, que foi então extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (220, 5 mg, 76%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,11 (2H, s),7,81-7,83 (2H, m).
[Exemplo 89]
3- (3- (6- (3,4-Diflúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 461</formula>
O composto do título (23 mg, 17%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 3, usandoa 3-etinil-piridin-2-ilamina (40 mg, 0,34 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 1-2-3, e o cloreto de (6-(3,4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa (210 mg, 0,68mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 89-1-1.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,01 (2H, s),5,32 (2H, s), 6,27 (2H, brs), 6,70 (1H, ddd, J = 2,0, 4,8,8,0Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8Hz),7, 28-7, 34 (IH, ra) , 7, 39-7, 48 (1Η, m) , 7, 49-7, 56 (1Η, m) ,7, 68-7, 73 (IH, m) , 7, 85-7, 89 (1Η, m) , 8,08-8,12 (1Η, πι),8, 17 (1Η, s) .
O material de partida, cloreto de (6-(3, 4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila, foi sin-tetizado como se segue..
[Exemplo de Manufatura 89-1-1]
Cloreto de (6-(3, 4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila
O composto do titulo (810 mg) foi obtido de acordocom os métodos similares àqueles dos Exemplos de Manufatura12-1-1 até 12-1-5, usando o álcool 3,4-diflúor-benzilico.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,80 (2H, s),5,32 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,0Hz), 7, 29-7, 34 (1H, m) ,7, 40-7, 49 (1H, m) , 7,50-7,57 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J =8,0Hz), 8,08 (1H, s), 11,76 (1H, s).
[Exemplo 90]
3- (3-(6-(2,4-Diflúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-
<formula>formula see original document page 462</formula>
0 composto do titulo (45 mg, 34%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 3, usandoa 3-etinil-piridin-2-ilamina (40 mg, 0,34 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 1-2-3, e o cloreto de (6-(2,4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila (210 mg, 0,68mmo1), descrito no Exemplo de Manufatura 90-1-1.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,01 (2H, s),5,34 (2H, s), 6,27 (2H, brs), 6,70 (1H, dd, J = 4,8, 8,0Hz),5 6, 84 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,08-7,14 (1H, m) ,7,26-7, 33 (1H, m) , 7, 57-7, 64 (1H, m) , 7,69 (1H, dd, J = 2,4,8, OHz) , 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 8,0Hz), 8,09 (1H, dd, J =2,0, 4,8Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4Hz).
O material de partida, cloreto de (6-(2,4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila, foi sintetizadocomo se segue..
[Exemplo de Manufatura 90-1-1]Cloreto de (6-(2,4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 463</formula>
O composto do titulo (600 mg) foi obtido de acordocom os métodos similares àqueles dos Exemplos de Manufatura12-1-1 até 12-1-5, usando o álcool 2,4-diflúor-benzilico.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,80 (2H, s),5,34 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,08-7,14 (1H, m) ,7,26-7, 33 (1H, m) , 7,58 (2H, m) , 8,09 (1H, s), 11,75 (1H, s).
[Exemplo 91]
3- (3- (5- ( 4-Flúor-fenóxi)-tiofen-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 463</formula>A uma solução de cloreto de (5-( 4-flúor-fenóxi)-tiofen-2-il)-acetoidroximoíIa (250 mg, 0,875 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 91-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (50,0 mg, 0,423 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foiadicionada a trietilamina (177 μΐ,, 1,27 mmols), natemperatura ambiente, que foi agitada por 30 minutos a 60°C.A água foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 2 —> 1 : 1) , paraobter o composto do título (11,2 mg, 7,21%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,17 (2H, s),6,28 (2H, brs) , 6,53 (1H, d, J = 4,0Hz), 6, 69-6, 73 (1H, m) ,6,78 (1H, d, J = 4, OHz) , 6,88 (1H, s), 7,13-7,17 (2H, m) ,7, 20-7,25 (2H, m) , 7,88-7,91 (1H, m) , 8,09-8,11 (1H, m) .
O material de partida, cloreto de (5-(4-flúor-fenóxi)-tiofen-2-il)-acetoidroximoíla, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 91-1-1]5-(4-Flúor-fenóxi)-tiofeno-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 464</formula>
A uma solução de 5-nitro-2-tiofeno carbonitrila(5,00 g, 32,4 mmols) em sulfóxido de dimetila (100 mL) foramadicionados o 4-fluorfenol (5,45 g, 48,6 mmols) e ocarbonato de potássio (11,2 g, 81,0 mmols), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 16 horas a 60°C. A soluçãode reação foi esfriada para a temperatura ambiente e a águafoi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :10 -» 1 : 5), para obter o composto do título (6,10 g,85,9%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 6,40 (1H, d, J= 4,4Hz) , 7,07-7,16 (4H, m) , 7,36 (1H, d, J = 4,4Hz).
[Exemplo de Manufatura 91-1-2]
5-(4-Flúor-fenóxi)-tiofeno-2-carbaldeído
<formula>formula see original document page 465</formula>
A uma solução de 5-(4-flúor-fenóxi)-tiofeno-2-carbonitrila (6,10 g, 27,8 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 91-1-1, em tetraidrofurano (150 mL) , foiadicionado, gota a gota, o hidreto de diisobutil alumínio(solução a 0,97 M em n-hexano, 43,0 mL, 41,7 mmols), sobreum banho de gelo seco-etanol (-78°C), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 2 horas na temperaturaambiente. A solução de reação foi adicionada à água, seguidapor extração com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e o solventefoi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre silica gel(acetato de etila : heptano =1 : 5) , para obter o compostodo titulo (3,4 g, 55,0%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 6, 48-6, 49 (1H,m) , 7,08-7,12 (2H, m), 7,16-7,19 (2H, m) , 7, 52-7, 54 (1H, m) ,9,71 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 91-1-3]
2-(4-Flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-tiofeno
<formula>formula see original document page 466</formula>
A uma solução de 5-(4-flúor-fenóxi)-tiofeno-2-carbaldeido (2,60 g, 11,7 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 91-1-2, em ácido acético (20,0 mL) , foramadicionados o nitrometano (3,57 g, 58,5 mmols) e o acetatode amônio (1,80 g, 23,4 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, gue foi agitada por 4 horas a 110°CA água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. Esta camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, para obter um produto bruto (3,00 g) . Oboroidreto de sódio (684 g, 18,1 mols) foi adicionado a umasolução deste produto bruto (3,00 g) e ácido acético (3,00mL), em sulfóxido de dimetila (30,0 mL) , na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente, que foiagitada por 20 minutos na temperatura ambiente. A água foientão adicionada, gota a gota, na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente. A mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 5), para obter o compostodo título (1,38 g, 45,7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,34 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,82 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,6Hz),6,69-6,71 (1H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,21-7,26 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 91-1-4]
Cloreto de (5-(4-flúor-fenóxi)-tiofen-2-il)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 467</formula>
A uma solução de 2-(4-flúor-fenóxi)-5-(2-nitro-etil)-tiofeno (500 mg, 1,87 ramol), descrito no Exemplo deManufatura 91-1-3, em metanol (20,0 mL), foi adicionado ometóxido de lítio (142 mg, 3,74 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos, na temperatura ambiente. O solvente foi evaporadoda mistura de reação sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (10,0 mL) e o tetraidrofurano anidro(5,00 mL) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (514 μL, 4,68 mmols) foi adicionado, gota à gota, àmistura de reação sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C),que foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Aágua, o acetato de etila e o tetraidrof urano foramadicionados à mistura de reação sob um resfriamento com gelo(0°C), e a camada orgânica foi extraída com acetato de etilaEsta camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaguoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O solvente foi evaporado do filtrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (500 mg,93,6%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,95 (2H, s),6,52 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,76 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,14-7,26(4H, m) , 11, 82 (1H, s).
[Exemplo 92]
3-(3-(5-(4-Metil-benzil)-tiofen-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 468</formula>
A uma solução de cloreto de (5-(4-metil-benzil)-tiofen-2-il)-acetoidroximoíIa (250 mg, 0,894 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 92-1-5, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (50,0 mg, 0,423 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5,00 mL), foi adicio-nada a trietilamina (177 μL, 1,27 mmols), na temperaturaambiente, gue foi agitada por 2 horas a 60°C. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, guefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aguoso saturado e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH silica gel (acetato deetila : heptano =1 : 3 —> 1 : 2), para obter o composto dotitulo (27,7 mg, 18,1%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,26 (3H, s),4, 02 (2H, s), 4,15 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6, 68-6,72 (2H,m) , 6,80-6,81 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,08-7,14 (4H, m) , 7,88(1H, dd, J = 2,0, 7,6Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,0, 4,8Hz).
O material de partida, cloreto de (5-(4-metil-benzil)-5-tiofen-2-il)-acetoidroximoila, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 92-1-1](5-Bromo-tiofen-2-il)-p-tolil-metanol
<formula>formula see original document page 469</formula>
A uma solução de 2,5-dibromotiofeno (5,00 g, 19,6mmols) em tetraidrofurano anidro (70,0 mL) foi adicionado,gota a gota, o n-butil litio (solução a 2,55 M em n-hexano,7,69 mL, 19,6 mmols), sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 20minutos a -78°C. O p-tolaldeido (2,35 g, 19,6 mmols) foientão adicionado, gota a gota, e agitado por 10 minutos a -78°C. A mistura de reação foi deixada na temperaturaambiente e a água foi adicionada, seguida por extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH silica gel (acetato de etila : heptano =1 : 5 —> 1 : 1), para obter o composto do titulo (4,30 g,77,5%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,34 (3H, s),2,62 (1H, brs), 5,84 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,56-6,57 (1H, m),6,84 (1H, d, J = 4,OHz), 7,15-7,17 (2H, m), 7,25-7,27 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 92-1-2]-(4-Metil-benzil) -tiofeno-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 470</formula>
A uma solução de iodeto de sódio (11,4 g, 76,0mmols) em acetonitrila (50,0 mL) foi adicionado, gota a gota,o clorotrimetilsilano (9,65 mL, 76,0 mmols), sob atmosferade nitrogênio, que foi agitada por 1,5 hora, na temperaturaambiente. A solução de reação foi esfriada para -30°C, e umasolução de (5-bromo-tiofeno-2-il)-p-tolil-metanol (4,30 g,15,2 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 92-1-1, emacetonitrila (10,0 mL), foi adicionada, gota a gota, eagitada por 1,5 hora na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :10), para obter uma mistura (4,30 g) . A uma solução destamistura (2,30 g) em tetraidrofurano (40,0 mL) foi adicionado,gota a gota, o n-butil lítio (solução a 1,57 M em n-hexano,6, 03 mL, 9,47 mmols) sobre um banho de gelo seco-etanol (-78 °C), que foi agitada por 10 minutos a -78°C. A N,N-dimetilformamida (864 uL, 11,2 mmols) foi então adicionada,gota a gota, a -78°C, e agitada por 5 minutos a -78°C. Asolução de reação foi deixada na temperatura ambiente e aágua foi adicionada, seguida por extração com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :10), para obter o composto do título (1,05 g, 56,4%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,33 (3H, s),4,14 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,13 (4H, s), 7,59(1H, d, J = 3,6Hz), 9,79 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 92-1-3]2- (4-Metil-benzil)-5-((E)-2-nitro-vinil)-tiofeno
<formula>formula see original document page 471</formula>
A uma solução de 5-(4-metil-benzil)-tiofeno-2-carbaldeído (1,05 g, 4,85 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 91-1-2, em ácido acético (10,0 mL), foramadicionados o nitrometano (1,48 g, 24,3 mmols) e o acetatode amônio (748 mg, 9,70 mmols), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas a 110°C.A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, para obter o composto do titulo (1,20 g)como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,27 (3H, s),4,16 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,14-7,18 (4H, m) ,7,66 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,83 (1H, d, J = 13,2Hz), 8,27 (1H,d, J = 13,2Hz).
[Exemplo de Manufatura 92-1-4]
2- ( 4-Metil-benzil)-5-(2-nitro-etil)-tiofeno
<formula>formula see original document page 472</formula>
A uma solução de 2-(4-metil-benzil)-5-((E)-2-nitro-vinil)-tiofeno (1,20 g, 4,63 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 92-1-3, e ácido acético (1,20 mL) , emsulfóxido de dimetila (20,0 mL) , foi adicionado o boroidretode sódio (280 mg, 7,41 mmols) na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 20 minutos na temperaturaambiente. A água foi então adicionada, gota a gota, natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriandoapropriadamente. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado com umsistema de tetraidrofurano-acetato de etila-heptano, efiltrado para obter o composto do título (525 mg, 43,4%) .Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,26 (3H, s),3,33 (2H, t, J = 6,4Hz), 4,01 (2H, s), 4,78 (2H, t, J =6,4Hz), 6, 68-6, 69 (1H, m) , 6, 72-6,73 (1H, m) , 7,11 (4H, s).
[Exemplo de Manufatura 92-1-5]
Cloreto de (5- ( 4-metil-benzil)-tiofen-2-il)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 473</formula>
A uma solução de 2-(4-metil-benzil)-5-(2-nitro-etil)-tiofeno, descrito no Exemplo de Manufatura 92-1-4 (525mg, 2,01 mmols) , em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (153 mg, 4,02 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos, na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (10,0 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (582 μί,5,30 mmols) foi adicionado, gota à gota, à mistura de reaçãosobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foi entãoagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A água, oacetato de etila e o tetraidrofurano foram adicionados àmistura de reação sobre um banho de gelo (0°C), e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (520 mg,92,5%) como um produto bruto.Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,26 (3H, s),3,93 (2H, s), 4,02 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 3,2Hz), 6,78(1H, d, J = 3,2Hz), 7,09-7,15 (4H, m) , 11,76 (1H, s).
[Exemplo 93]
3- (3- (4- (2-Piridin-2-il-etil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 474</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (39 mg,0,33 mmol) , descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, emtetraidrofurano anidro (5 mL) , foi adicionado o cloridrato- 10 de cloreto de ( 4-(2-piridin-2-il-etil)-fenil)-acetoidroxi-moila (310 mg, 1,0 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura93-1-8, sob atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente.A trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmols) foi então adicionada,gota a gota, e agitada por 2 horas a 60°C. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila, natemperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 3 :7, então 4 : 6), e o produto bruto resultante foiadicionalmente purificado por cromatografia em camada finasobre sílica gel (acetato de etila), para obter o compostodo título (21,2 mg, 18%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,00-3,16 (4H,m) , 4,02 (2H, s), 5,42 (2H, brs), 6,25 (1H, s), 6,71 (1H,dd, J = 4,8, 8,0Hz), 7,10-7,25 (6H, m) , 7, 55-7, 60 (1H, m) ,7,70 (1H, dd, J = 2,0, 8,0Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0,4,8Hz), 8,56 (1H, m).
O material de partida, cloridrato de cloreto de(4- (2-piridin-2-il-etil)fenil)-acetoidroximoila, foisintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 93-1-1]4-Metoxicarbonil benzilfosfonato de dietila
<formula>formula see original document page 475</formula>
O 4-(bromometil) benzoato de metila (50 g, 218mmols) e o fosfito de trietila (43,5 g, 262 mmols) forammisturados, agitados por 30 minutos a IOO0C e então agitadospor 30 minutos, a 120°C. A solução de reação foi evaporadosob uma pressão reduzida (165 - 175°C, 0, 1333 kPa (1 mm deHg)), para obter o composto do titulo (58,6 g, 94%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,24 (6H, t, J= 7,2Hz), 3,20 (2H, d, J = 22 Hz), 3,91 (3H, s), 3,98-4,18(4H, m) , 7,38 (2H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 7,99 (2H, J =8,4Hz).
[Exemplo de Manufatura 93-1-2]4-(2-Piridin-2-il-etilenil) benzoato de metila
<formula>formula see original document page 475</formula>O hidreto de sódio (0,97 g, 24,2 mmols, 60% emóleo) foi suspenso em tetraidrofurano anidro (20 mL) , sobatmosfera de nitrogênio, o 4-metoxicarbonil benzilfosfonatode dietila (6,96 g, 24,2 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 93-1-1, foi adicionado, na temperatura ambiente,e o metanol (0,5 mL) foi adicionado, seguido por 30 minutosde agitação na temperatura ambiente. A seguir, o 2-piridinacarboxialdeido (2 g, 18,7 mmols) foi adicionado, natemperatura ambiente, e agitado por 1 hora na temperaturaambiente. A mistura de reação foi separada em água e acetatode etila, sobre um banho de gelo (O0C) . A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 9), para obter o composto do título(3,71 g, 83%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,93 (3H, s),7,19 (1H, dd, J = 4,8, 7,6Hz), 7,27 (1H, d, J = 16 Hz), 7,41(1H, d, J = 7,6Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,66 (1H, d, J= 16 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,8Hz),8,63 (1H, d, J = 4,8Hz).
[Exemplo de Manufatura 93-1-3]
4-(2-Piridin-2-il-etil) benzoato de metila
<formula>formula see original document page 476</formula>A uma solução de 4-(2-piridin-2-il-etilenil)
benzoato de metila (3,71 g, 15,5 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 93-1-2, em tetraidrofurano anidro (25 mL) , foiadicionado o paládio-carbono a 10% (50% de hidrato, 1 g) ,que foi agitada sob atmosfera de hidrogênio, por 2 horas, natemperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do titulo (3,71 g, 99%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,11 (4H, m) ,3, 90 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,12 (1H, dd, J =6,0, 7,6Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,55 (1H, t, J =7,6Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,0Hz).
[Exemplo de Manufatura 93-1-4]
<formula>formula see original document page 477</formula>
Álcool 4-(2-piridin-2-il-etil) benzílicoA uma solução de 4-(2-piridin-2-il-etil) benzoatode metila (3,71 g, 15,4 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 93-1-3, em tetraidrofurano anidro (50 mL) , foiadicionado o hidreto de diisobutil alumínio (solução a 0,97M em tolueno, 39,7 mL, 38,5 mmols), sobre um banho de geloseco-etanol (-78°C), sob atmosfera de nitrogênio. Após 30minutos de agitação, a solução aquosa a 15% de tartarato depotássio sódio (100 mL) foi adicionada à mistura de reação,e agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O acetatode etila (100 mL) foi adicionado, e a camada orgânica e acamada de água foram separadas. A camada orgânica foi lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (3,16 g, 96%)Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,79 (1H, brs),3, 07 (4H, m) , 4,66 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,12(1H, dd, J = 6,0, 7,6Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,28 (2H,d, J = 8,0Hz), 7,57 (1H, t,. J = 7,6Hz), 8,56 (1H, d, J =6,OHz).
[Exemplo de Manufatura 93-1-5]4-(2-Piridin-2-il-etil) benzaldeido
<formula>formula see original document page 478</formula>
A uma solução de álcool 4-(2-piridin-2-il-etil)benzilico (3,16 g, 14,8 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 93-1-4, em acetato de etila (100 mL) , foiadicionado o dióxido de manganês ativado (45 g, 518 mmols),que foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. Amistura de reação foi filtrada através de um recheio deCelite, e lavada com acetato de etila (100 mL) . O filtradofoi concentrado sob uma pressão reduzida para obter ocomposto do titulo (2,57 g, 82%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3,10-3,20 (4H,m), 7,07 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,12 (1H, dd, J = 6,0, 7,6Hz),7,34 (2H, d, J = 8,OHz), 7,57 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,79 (2H,d, J = 8,OHz), 8,56 (1H, d, J = 6,0Hz), 9,97 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 93-1-6]4-(2-piridin-2-il-etil)-((E)-2-nitro-vinil)benzeno
<formula>formula see original document page 479</formula>
A uma solução de 4-(2-piridin-2-il-etil)-benzal-deido (2,57 g, 12,2 mmols), descrito no Exemplo de Manufa-tura 93-1-5, em ácido acético (30 mL) , foram adicionados onitrometano (7,45 g, 122 mmols) e o acetato de amônio (1,88g, 24,4 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperaturaambiente, que foi agitada por 3 horas a 120°C. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para obter ocomposto do titulo (2,83 g, 91%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,10-3,20 (4H,m) , 7,07 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,12 (1H, dd, J = 6,0, 7,6Hz),7,26 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,56 (1H,d, J = 13,6Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,98 (1H, d, J =13,6Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,0Hz).
[Exemplo de Manufatura 93-1-7]
4-(2-Piridin-2-il-etil)-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 479</formula>
A uma solução de 4-(2-piridin-2-il-etil)-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (2,83 g, 11,1 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 93-1-6, e ácido acético (3 mL), emtetraidrofurano-sulfóxido de dimetila mistos (1:1), foiadicionado o boroidreto de sódio (630 mg, 16,7 mmols), natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriada-mente, sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 15minutos na temperatura ambiente. A água foi adicionada, gotaa gota, a esta mistura de reação, na temperatura ambiente,ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano =1:9, então 2:8), paraobter o composto do título (2,11 g, 74%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,07 (2H, t, J= 7,6Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,6Hz),4,60 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,19 (2H,d, J = 8, OHz) , 7,19 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,30 (1H, dd, J =6,0, 7, 6Hz) , 7,78 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,78 (1H, d, J =7,6Hz).
[Exemplo de Manufatura 93-1-8]
A uma solução de A-(2-piridin-2-il-etil)-(2-nitro-etil)-benzeno (1 g, 3, 9 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 93-1-7, em metanol (30 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (296 mg, 7,8 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O cloreto de metilenoanidro (20 mL) e o tetraidrof urano anidro (10 mL) foramadicionados ao resíduo. 0 cloreto de titânio (IV) (solução a1 M em diclorometano, 12,5 mL, 12,5 mmols) foi adicionado,gota a gota, à mistura de reação, sobre um banho de geloseco-etanol (-78°C), que foi agitada por 30 minutos, a 0°C.A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação sobre um banho de gelo (0°C), que foi entãoneutralizada por adição de uma solução aquosa a 10% dehidrogenocarbonato de sódio. O líquido de reação, incluindoo precipitado, foi filtrado através de um recheio de Celitee lavado com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada do filtrado. Esta camada orgânica foi lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o sulfato de magnésio anidrofoi filtrado. Uma solução de ácido clorídrico a 4 N-acetatode etila (4 mL) foi adicionada ao filtrado, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida para obter o composto dotítulo (324 mg, 100%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,08 (2H, t,J = 7,6Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,78 (2H, s), 7,12-7,26(4H, m) , 7, 80-7, 94 (2H, m) , 8,43 (1H, m) , 8,80 (1H, m) .
[Exemplo 94]
3- (3- (3-Flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 482</formula>
A uma solução de cloreto de (3-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa (170 mg, 0,554mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 94-1-3, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (40,0 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5,00 mL), foiadicionada a trietilamina (142 μΐ,, 1,02 mmol), na tempera-tura ambiente, gue foi agitada por 4 horas na temperaturaambiente. A água foi adicionada à solução de reação, natemperatura ambiente, gue foi então extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 3 —> 1 : 2), paraobter o composto do título (18,0 mg, 13,5%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),5,23 (2H, s), 6,27 (2H, brs), 6,70 (1H, dd, J = 0,8, 8,0Hz),6,82 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,18-7,26 (2H, m) ,7,61 (1H, dd, J = 0,8, 8,4Hz), 7,76-7,81 (1H, m), 7,86-7,88(1H, m) , 8,09 (1H, dd, J = 1,6, 4,8Hz), 8,58-8, 59 (1H, m) .
0 material de partida, cloreto de (3-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sin-tetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 94-1-1]3-Flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 483</formula>
A uma solução de (5-flúor-piridin-2-il)-metanol(760 mg, 5,98 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 41-1-1, em N,N-dimetilformamida (20,0 mL) , foi adicionado ohidreto de sódio (239 mg, 5,98 mmols, 60% em óleo), sobatmosfera de nitrogênio, a 0°C, que foi agitada por 10minutos na temperatura ambiente. O 3,4-difluorbenzaldeido(935 mg, 6,58 mmols) foi então adicionado, na temperaturaambiente, e agitado por 30 minutos na temperatura ambiente.A água foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 3),para obter o composto do título (629 mg, 42,2%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,33 (2H, s),7,15 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,45-7,50 (1H, m), 7,57-7,66 (3H,m) , 8,47 (1H, d, J = 3,2Hz), 9,87 (1H, d, J = 2,0Hz).
[Exemplo de Manufatura 94-1-2]5-Flúor-2-(2-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 483</formula>A uma solução de 3-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeído (629 mg, 2,52 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 94-1-1, em ácido acético (8,00 mL) ,foram adicionados o nitrometano (769 mg, 12,6 mmols) e oacetato de amônio (388 mg, 5,04 mmol), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 6horas a 100°C. A água e o acetato de etila foram adicionadosà solução de reação, e a camada orgânica foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, para obter o produto bruto (736 mg) . Auma solução deste produto bruto (736 mg) e ácido acético(700 μL) , em sulfóxido de dimetila (10,0 mL) , foi adicionadoo boroidreto de sódio (153 mg, 4,03 mmols), na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente, que foiagitada por 30 minutos, na temperatura ambiente. A água foientão adicionada, gota a gota, na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente. A mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 5) , para obter o compostodo título (341 mg, 46,0%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,16 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,83 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,22 (2H, s), 7,01-7,03(1H, m) , 7,16-7,24 (2Η, m) , 7, 59-7, 63 (1Η, m), 7,77-7,82(1Η, m), 8,59 (IH, d, J = 2,8Ηζ).
[Exemplo de Manufatura 94-1-3]Cloreto de (3-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 485</formula>
A uma solução de 5-flúor-2-(2-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina (341 mg, 1,16 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 94-1-2, em metanol (20,0 mL) , foiadicionado o metóxido de litio (88,1 mg, 2,32 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro(10,0 mL) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (408 μL, 3,71 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação, sobre um banho de gelo seco-etanol(-78°C) , que foi agitada por 60 minutos na temperaturaambiente. A água, o acetato de etila e o tetraidrofuranoforam adicionados à mistura de reação, sobre um banho degelo (O0C) , e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. Esta camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (340 mg,93,7%) como um produto bruto.Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,77 (2H, s),5,24 (2H, s), 7,01-7,02 (1H, m) , 7,12-7,16 (1H, m) , 7,20-7,24 (1H, m) , 7, 60-7, 63 (1H, m) , 7, 77-7, 82 (1H, m) , 8,59 (1H,d, J = 2,8Hz), 11,74 (1H, s).
[Exemplo 95]
3-(3-(2-Flúor-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 486</formula>
A uma solução de 2-(3-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina (400 mg, 1,45 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 95-1-3, em metanol (20,0 mL) , foiadicionado o metóxido de lítio (110 mg, 2,90 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O solventefoi evaporado da mistura de reação sob uma pressão reduzida,e o diclorometano anidro (20,0 mL) e o tetraidrofuranoanidro (10,0 mL) foram adicionados ao resíduo. 0 cloreto detitânio (IV) (510 μί, 4,64 mmols) foi adicionado, gota agota, à mistura de reação, sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foi agitada por 60 minutos na tempera-tura ambiente. A água, o acetato de etila e o tetraidro-furano foram adicionados à mistura de reação, sobre um banhode gelo (0°C), e a camada orgânica foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter um produto bruto (360 mg). A umasolução deste produto bruto (180 mg) e 3-etinil-piridin-2-ilamina (40,0 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foiadicionada a trietilamina (142 μΐϋ, 1,02 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 1 hora a 60°C. Aágua foi adicionada ã solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 1 : 3 —> 1 : 2), paraobter o composto do título (25,2 mg, 19,7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),5,18 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6,68-6,71 (1H, m) , 6,77 (1H,s), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,4,12,0Hz), 7,29-7,37 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,82-7,88 (2H, m), 8, 08-8, 09 (1H, m), 8, 57-8, 59 (1H, m) .
O material de partida, 2-(3-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 95-1-1]
<formula>formula see original document page 487</formula>
A uma solução de 2-flúor-4-hidróxi-benzaldeído(1,60 g, 11,4 mmols), em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), foiadicionado o hidreto de sódio (547 mg, 13,7 ramols, 60% emóleo), sob atmosfera de nitrogênio, a 0°C, que foi agitadapor 30 minutos na temperatura ambiente. O cloreto de 2-picolila (2,80 g, 17,1 mmols) foi então adicionado, natemperatura ambiente, e agitado por 1 hora a 70°C. A águafoi adicionada à solução de reação, na temperatura ambiente,que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 3), para obter o compostodo título (1,07 g, 40,6%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,27 (2H, s),6, 74-6, 77 (1H, m), 6, 87-6, 90 (1H, m), 7, 26-7, 29 (1H, m),7, 47-7, 49 (1H, m), 7, 73-7, 85 (2H, m), 8, 62-8, 64 (1H, m),10,21 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 95-1-2]
2-(3-Flúor-4-((E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil) piridina
<formula>formula see original document page 488</formula>
A uma solução de 2-flúor-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeído (1,07 g, 4,63 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 95-1-1, em ácido acético (15,0 mL), foramadicionados o nitrometano (1,41 g, 23,2 mmols) e o acetatode amônio (714 mg, 9,26 mmol), sob atmosfera de nitrogênio,na temperatura ambiente, que foi agitada por 2 horas a 100°C.
A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, para obter o composto do título (1,20 g)como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,30 (2H, s),7, 02-7, 05 (1H, m) , 7,14-7,18 (1H, m) , 7, 36-7, 39 (1H, m) ,7,54 (1H, d, J = 7,6Hz), 7, 85-7, 89 (1H, m) , 7,93 (1H, t, J =8,8Hz), 8,06 (2H, s), 8,59-8,61 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 95-1-3]
A uma solução de 2-(3-flúor-4-((E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil)piridina (1,20 g) , descrita no Exemplo de Manufatura 95-1-2, e ácido acético (1,00 mL) , em sulfóxidode dimetila (20,0 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio(249 mg, 6,57 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 30 minutos, na temperatura ambiente. Aágua foi então adicionada, gota a gota, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente. Amistura de reação foi extraída com acetato de etila, e acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, seguido por cristalização com um sistema deacetato de etila-heptano e filtração para obter o compostodo titulo (614 mg, 50,7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,21 (2H, t,J = 7,2Hz), 4,79 (2H, t, J = 7,2Hz), 5,46 (2H, s), 6,82 (1H,dd, J = 2,4, 8, 4Hz) , 6,92 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 7,32(1H, t, J = 8,8Hz), 7,66 (1H, t, J = 6,4Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,0Hz), 8,21-8,25 (1H, m) , 8,76 (1H, d, J = 5,6Hz).
[Exemplo 96]
3- (3-(2-Flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 490</formula>
A uma solução de cloreto de (2-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoila (170 mg, 0,554mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 96-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (40,0 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 1-2-3, em tetraidrofu-rano (5,00 mL), foiadicionada a trietilamina (142 µL, 1,02 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 4 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 3 —> 1 : 2),para obter o composto do titulo (32,0 mg, 23,9%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,99 (2H, s),5,18 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6,68-6,71 (1H, m) , 6,77 (1H,s), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,4,12,0Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, dd, J = 4,8,8,8Hz), 7,78 (1H, ddd, J = 2,8, 8,4, 17,2Hz), 7,87 (1H, dd,J = 1,6, 7,6Hz), 8,08 (1H, dd, J = 1,6, 7,6Hz), 8,59 (1H, d,J = 2,8Hz) .
O material de partida, cloreto de (2-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoila, foisintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 96-1-1]
2-Flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeido
A uma solução de 2-flúor-4-hidróxi-benzaldeido(1,48 g, 10,2 mmols), em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), foiadicionado o hidreto de sódio (411 mg, 10,3 mmols, 60% emóleo) , sob atmosfera de nitrogênio, a 0°C, que foi agitadapor 20 minutos na temperatura ambiente. A 2-clorometil-5-flúor-piridina (1,20 g, 8,56 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 41-1-2, foi então adicionada, na temperaturaambiente, e agitada por 30 minutos a 80°C. A água foiadicionada, na temperatura ambiente, à solução de reação,que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 5 —> 1 : 2) , para obter o composto do titulo (901 mg, 42,2%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,24 (2H, s),6,73-6,77 (1H, m) , 6, 87-6, 89 (1H, m) , 7,46-7,51 (2H, m) ,7,84 (1H, t, J= 8, 4Hz) , 8,48 (1H, d, J=2,8Hz), 10,22 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 96-1-2]5-Fluor-2-(3-fluor-4-((E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 492</formula>
A uma solução de 2-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeido (901 mg, 3,62 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 96-1-1, em ácido acético (20,0 mL) ,foram adicionados o nitrometano (1,10 g, 18,1 mmols) e o acetato de amônio (558 mg, 7,24 mmol), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 2 horas a 110°C. A água e oacetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e acamada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, para obter o composto do título (1,00 g) como umproduto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,30 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4,7,2Hz), 7, 63-7, 66 (1Η, m) , 7, 78-7, 83 (1Η, m), 7,93 (1Η, d, J= 8,4Ηz), 8,06 (2Η, s), 8,61 (1Η, d, J = 2,8Hz).
[Exemplo de Manufatura 96-1-3]
5-Flúor-2-(3-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 493</formula>
A uma solução de 5-flúor-2-(3-flúor-4-( (E)-2-nitro-vinil)-fenoximetil)-piridina (1,00 g, 3,42 mmols),descrita no Exemplo de Manufatura 96-1-2, e ácido acético(1,00 mL) , em sulfóxido de dimetila (20,0 mL) , foiadicionado o boroidreto de sódio (207 mg, 5,47 mmols), natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriada-mente sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 10minutos, na temperatura ambiente. A água foi entãoadicionada, gota a gota, na temperatura ambiente, ao mesmotempo esfriando apropriadamente. A mistura de reação foiextraída com acetato de etila, e a camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foicristalizado com um sistema de acetato de etila : heptano efiltrado, para obter o composto do título (346 mg, 34,4%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,20 (2H, t,J = 6,8Hz), 4,79 (2H, t, J = 6,8Hz), 5,17 (2H, s), 6,84 (1H,dd, J = 2,4, 8,4Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 12,0Hz), 7,27(1H, t, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, dd, J = 4,4, 8,8Hz), 8,78 (1H,ddd, J = 2,8, 8,8, 17,6Hz), 8,58-8,59 (1H, m).[Exemplo de Manufatura 96-1-4]Cloreto de (2-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 494</formula>
A uma solução de 5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina (346 mg, 1,18 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 96-1-3, em metanol (20,0 mL) , foiadicionado o metóxido de litio (89,6 mg, 2,36 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, que foiagitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e odiclorometano anidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro(10,0 mL) foram adicionados ao resíduo. O cloreto de titânio(IV) (584 μL, 5,30 mmols) foi adicionado, gota a gota, àmistura de reação, sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foi agitada por 60 minutos na temperaturaambiente. A água, o acetato de etila e o tetraidrofuranoforam adicionados à mistura de reação, sobre um banho degelo (0°C) , e a camada orgânica foi extraída com acetato deetila. Esta camada orgânica foi lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (300 mg,81,3%) como um produto bruto.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,79 (2H, s),5,19 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 6,95 (1H, dd, J= 2,8, 12,OHz) , 7,26 (1Η, t, J = 8,8Ηζ), 7,62 (1Η, dd, J =4,4, 8,8Hz), 7,78 (IHf ddd, J = 3,2, 8,8, 13,6Hz), 8,59 (1Η,dd, J = 0,4, 2,8Ηζ), 11,72 (1Η, s).
[Exemplo 97]
3- (3- ( 6-Fenilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 495</formula>
A uma solução de cloreto de (6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-acetoidroximoila (149 mg, 0,54 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 97-1-4, e 3-etinil-piridin-2-ilamina (15 mg, 0,13 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 1-2-3, em tetraidrofurano (5 mL) , foi adicionadaa trietilamina (80 μΐ;, 0,57 mmol), que foi agitada por 4horas a 50°C, sob atmosfera de nitrogênio. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : metanol = 10 : 1), e entãoadicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : metanol =10 : 1), para obtero composto do título (11 mg, 23%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,99 (2H, s),5, 39 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J = 4,8, 7,7Hz),6,87 (IH, d, J = 8,2Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,4, 8,2Hz),7, 40-7, 43 (3H, m) , 7, 58-7, 60 (2H, m) , 7,70 (1H, dd, J = 1,8,7, 7Hz) , 8,15 (1H, dd, J = 1,8, 4,8Hz), 8,40 (1H, d, J =2,4Hz) .
O material de partida, cloreto de (6-fenilsul-fanil-piridin-3-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 97-1-1]5-Bromo-2-fenilsulfanil-piridina
<formula>formula see original document page 496</formula>
A uma solução de tiofenol (1,02 g, 9,28 mmols) emN,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado o hidreto desódio (446 mg, 9,28 mmols, 50% em óleo), que foi agitada por15 minutos na temperatura ambiente. A 2,5-dibromopiridina(2,00 g, 8,44 mmols) foi então adicionada a esta mistura dereação e agitada por 35 minutos na temperatura ambiente, eentão por uns 45 minutos mais a 55°C. A água foi adicionadaà solução de reação, na temperatura ambiente, que foi entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila =4 : 1), para obtero composto do título (2,24 g, quant.) .Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):6,78 (1H, dd, J= 0,73, 8,4Hz), 7, 42-7, 45 (3H, m) , 7, 56-7, 60 (3H, m) , 8,47(1H, dd, J = 0,73, 2,6Hz) .
[Exemplo de Manufatura 97-1-2]6-Fenilsulfanil-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 497</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-fenilsulfanil-piridina(2,24 g, 8,42 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 97-1-1, em tetraidrofurano (40 mL) , foi adicionado o n-butillitio (6,35 mL, solução a 1,6 M em hexano, 10,1 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foi agitada por 45minutos, a -78°C. A seguir, a N, N-dimetilformamida (848 μΐ,,10,9 mmols) foi adicionada a esta mistura de reação, eagitada por 35 minutos, à medida que a temperatura eragradualmente elevada para a temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi então extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obtero composto do título (583 mg, 32%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):6,94 (1H, d, J =8,4Hz) , 7, 48-7, 52 (3H, m), 7,62-7, 65 (2H, m), 7,89 (1H, dd,J= 2,4, 8,4Hz), 8,82 (1H, dd, J = 0,73, 2,2Hz), 9,98 (1H, s).[Exemplo de Manufatura 97-1-3]5- (2-Nitro-etil)-2-fenilsulfanil-piridina
<formula>formula see original document page 498</formula>
A uma solução de 6-fenilsulfanil-piridina-3-carbaldeido (583 mg, 2,71 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 97-1-2, em ácido acético (10 mL) , foramadicionados o nitrometano (734 μL, 13.6 mmols) e o acetatode amônio (418 mg, 5,42 mmols), e que foi agitada por 4horas e 35 minutos, a 100°C, sob atmosfera de nitrogênio. Aágua foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. A uma solução do resíduo em sulfóxido de dimetila(10 mL) e ácido acético (1 mL) foi adicionado o boroidretode sódio (205 mg, 5,42 mmols), que foi agitada por 55minutos, na temperatura ambiente. O hidrogenocarbonato desódio e a água foram adicionados à mistura de reação, natemperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-damente, que foi então extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato deetila = 1 : 1) , para obter o composto do titulo (212 mg,30%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,27 (2H, t, J =6,6Hz), 4,60 (2H, t, J = 6,6Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,6Hz),7,39 (1H, d, J = 8,4Hz) , 7, 50-7, 58 (3H, m) , 7, 62-7, 64 (2H,m), 8,57 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 97-1-4]Cloreto de (2-fenilsulfanil-piridin-3-il)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 499</formula>
A uma solução de 5-(2-nitro-etil)-2-fenilsulfanil-piridina (212 mg, 0,814 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 97-1-3, em metanol (5 mL) foi adicionado ometóxido de litio (62 mg, 1,6 mmol), que foi agitada por 5minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foisuspenso em tetraidrofurano (3 mL) e cloreto de metileno (3mL) . O tetracloreto de titânio (IV) (197 μL, 1,8 mmol) foiadicionado a esta suspensão, sob uma atmosfera de nitrogênio,a -78°C, que foi agitada por 1 hora e 30 minutos, a 0°C. Amistura de reação foi então agitada por outros 50 minutos,na temperatura ambiente, após o que a água foi adicionada, a0°C, à mistura de reação, que foi então extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (249 mg,quant.). Este composto foi usado na reação seguinte, semnenhuma purificação adicional.
[Exemplo 98]
3- (3- (4- (3-Metóxi-benzilóxi) -benzil) -isoxazol-5-il) -piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 500</formula>
Ao 4- (5-(2-amino-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura5-1-1 foram adicionados o tetraidrofurano (3 mL) e umasolução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (22,4 0,11
mmol), que foi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foi entãoconcentrada sob uma pressão reduzida, que deu um sólidobranco. A uma suspensão deste sólido em N, N-dimetilformamida(1 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 3-metoxibenzila (21,0 mg, 0,13 mmol), em N,N-dimetilformamida(1 mL) , que foi agitada por 12 horas a 60°C. Esta misturafoi esfriada para a temperatura ambiente e separada em águae acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e este resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obter o compostodo título (35,1 mg, 81%).Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,75 (3H, s),3,95 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,67-6,71 (1H,m), 6,78 (1H, s), 6,86-6, 90 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,97-7,00 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H,t, J = 8,0 Hz), 7,85-7,88 (1H, m), 8,07-8,10 (1H, m).
[Exemplo 99]
3-(3-(4-(6-Metóxi-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 501</formula>
O tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a de hidróxido de sódio (22,4 μL, 0,11 mmol) foram adicionadosao 4-(5- (2-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30mg, 0,11 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura 5-1-1, quefoi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1minuto. A solução de reação foi então concentrada sob umapressão reduzida, que deu um sólido branco. A uma suspensãodeste sólido em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionadauma solução da 2-clorometil-6-metóxi-piridina (21,2 mg, 0,13mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 99-1-2, em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foi agitada por 12 horas a 60°C.
Esta mistura de reação foi esfriada para a temperaturaambiente e separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressão
5Nreduzida, e este resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (36,7 mg, 84%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,85 (3H, s),3,96 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J= 4,8, 7,6 Hz), 6,75 (1H, d, 8,0Hz), 6,79 (1H, s), 6,99 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,25 (2H, d, J =8,8 Hz), 7, 69-7, 74 (1H, m) , 7, 85-7, 88 (1H, m) , 8,08 (1H, dd,J = 2,0, 4,8 Hz).
O material de partida, 2-clorometil-6-metóxi-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 99-1-1]
(6-Metóxi-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 502</formula>
A uma mistura de 2-bromo-6-metoxipiridina (500 mg,2,66 mmols) e tolueno (20 mL) foi adicionado, gota a gota, on-butil lítio (1,84 mL, solução a 1,6 M em hexano, 2,93mmols), a -78°C, que foi agitada por 30 minutos. A N, N-dimetilformamida (412 μL, 5,32 mmols) foi adicionada, gota agota, à mistura, na mesma temperatura, que foi agitada por45 minutos a O°C. A água e o tetraidrofurano foramadicionados à solução de reação e agitados vigorosamente. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O boroidreto de sódio (201 mg, 5,31mmols) foi adicionado a este filtrado, a 0°C, que foiagitado por 2 horas na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, que foi então extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada com sulfato demagnésio anidro, e então secada. Este filtrado foi concen-trado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (hexano :éter dietílico = 2:1), para obter o composto do título(104,8 mg, 28%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3, 81 (3H, s)4, 47 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,34 (1H, t, J = 5,6, 6,0 Hz),6,65 (1H, dd, J= 0,8, 8,4 Hz), 7,03-7,05 (1H, m), 7,68 (1H,dd, J = 7,2, 8,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 99-1-2]2-Clorometil-6-metóxi-piridina
<formula>formula see original document page 503</formula>
A uma mistura de diclorometano (5 mL) e o (6-metóxi-piridin-2-il)-metanol (105 mg, 0,75 mmol) descrito noExemplo de Manufatura 99-1-1 foi adicionado o cloreto detionila (84,2 μΐι, 1,13 mmol), que foi agitada por 30 minutosna temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a esta mistura dereação, que foi então extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (105,8 mg, 89%).Espectro de RMN-1H (DMSO-ds) δ (ppm) :3,85 (3H, s),4,69 (2H, s), 7,79 (1H, dd, J = 0,4, 8,4 Hz), 7,12 (1H, dd,J = 0,4, 7,2 Hz), 7,73 (IHf dd, J = 7,2, 8,4 Hz).
[Exemplo 100]
3- (3- (6- (Piridin-3-ilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 504</formula>
A uma mistura de 5-(2-nitroetil)-2-(piridin-3-ilóxi)piridina (157,0 mg, 0,64 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 100-1-2, e metanol (6 mL) foi adicionado o metóxido de litio (48,7 mg, 1,28 mmol), que foi agitada por1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, que deu um sólidobranco. A uma mistura de uma solução deste sólido emdiclorometano (4 mL) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado o tetracloreto de titânio (155,0 μL, 1,41 mmol), sobatmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foi agitada por outras3 horas a 0°C. A água foi adicionada à solução de reação,que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. A uma mistura do resíduo assim obtido (30,7 mg),3-etinil-piridin-2-ilamina (13,7 mg, 0,12 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 1-2-3, tetraidrofurano (1 mL), esulfóxido de dimetila (1 mL) foi adicionada a trietilamina(32,4 μί, 0,23 mmol), na temperatura ambiente, que foiagitada por 1 hora a 55°C. A mistura de reação foi esfriadapara a temperatura ambiente, a água foi adicionada a ela,que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , e então adicionalmente purificadopor cromatografia em camada fina preparativa (NH sílica gel,acetato de etila), para obter o composto do título (1,41 mg,4%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,03 (2H, s),5,39 (2H, brs) , 6,28 (1H, s), 6,73 (1H, ddd, J = 0,8, 4,8,7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 4,8,8,0 Hz), 7,51-7,54 (1H, m) , 7,67 (1H, ddd, J = 0,2, 2,4, 8,4Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,15-8,17 (1H, m) , 8,46 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,50 (1H,d, J = 2,4 Hz) .
O material de partida, 5-(2-nitroetil)-2-(piridin-3-ilóxi)piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 100-1-1]
6- (Piridin-3-ilóxi)-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 505</formula>A uma suspensão de hidreto de sódio (407 mg, 8,48mmols, 50% em óleo) e N, N-dimetilf ormamida (45 mL) foiadicionada uma solução de 3-hidroxipiridina (806 mg, 8,48mmols) em N,N-dimetilformamida (5 mL), a 0°C, que foiagitada por 30 minutos. Uma solução de 2-cloro-5-formilpiridina (1,0 g, 7,06 mmols) em N,N-dimetilformamida(5 mL) foi adicionada a esta mistura de reação, na mesmatemperatura, que foi agitada por 5 horas a 100°C. A misturade reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a águafoi adicionada a ela, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila), para obter o composto do título (505,1 mg, 36%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,32-7,36(1H, m) , 7,53 (1H, ddd, J = 0,8, 4,8, 8,4 Hz), 7,72-7,75(1H, m) , 8,30-8, 34 (1H, m) , 8, 50-8, 54 (2H, m) , 8,70-8,72(1H, m), 10,01 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 100-1-2]
5- (2-Nitroetil)-2-(piridin-3-ilóxi)piridina
<formula>formula see original document page 506</formula>
Uma mistura de 6-(piridin-3-ilóxi)-piridina-3-carbaldeído (505,1 mg, 2,52 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 100-1-1, nitrometano (680 μL, 12,6 mmols),acetato de amônio (388 mg, 5,04 mmol), e ácido acético (20mL) foi agitada por 2,5 horas, a 140°C. Esta mistura dereação foi esfriada para a temperatura ambiente e separadaem água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada,lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. A uma mistura desteresíduo em sulfóxido de dimetila (20 mL) e ácido acético (2mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (114,0 mg, 3,02mmols), na temperatura ambiente, que foi agitada por 15minutos. A água foi adicionada a esta reação, que foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obtero composto do título (157,3 mg, 26%) .
J = 6,8 Hz), 4,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18-7,22 (1H, m) , 7, 77 (1H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 8,02-8,07 (1H, m), 8,07-8,10 (1H, m), 8,45 (1H, d, J =6,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo 101]
piridin-2,6-diamina3- (3- (4-(5-Metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,23 (2H, t
<formula>formula see original document page 507</formula>O composto do título (120 mg, 57%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 18,usando o 4-(5- (2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (150 mg, 0,53 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 18-1-1, e a 2-clorometil-5-metil-piridina (90 mg,0,64 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 42-1-2.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,29 (3H, s),3,87 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,78 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,0 Hz), 6,10 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,810 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz),7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,40(1H, s) .
[Exemplo 102]
3-(3-(4-(4-Metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina
<formula>formula see original document page 508</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (130 mg, 0,447 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 43-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (30,0 mg, 0,226 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) ,foi adicionada a trietilamina (126 μL, 0, 903 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por croraatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 : 1), paraobter o composto do título (37,4 mg, 42,7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :2,26 (3H, s),3,95 (2H, s), 5,30 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,83 (2H, d, J =8,4 Hz), 6,11 (1H, brs), 6,37 (1H, s), 6, 67-6, 68 (1H, m),6,81-6,83 (1H, m) , 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08-8,09 (1H, d, J =5,2 Hz).
[Exemplo 103]
3- (3-(4-(5-Metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina
<formula>formula see original document page 509</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(5-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (130 mg, 0,447 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 44-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (30,0 mg, 0,226 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL),foi adicionada a trietilamina (126 μΐϋ, 0, 903 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada ã solução dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com soluçãosaturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 :1), para obter o composto do título (57,4 mg, 65,6%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :2,20 (3H, s),3,95 (2H, s), 5,28 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,11 (2H, brs), 6,36 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz),7,51 (1H, d, J = 8, 4 Hz) , 7, 53-7, 55 (1H, m) , 7, 96-7, 97 (1H, m) .
[Exemplo 104]
3- (3- (4-(6-Flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
A uma solução de 4-(5-(2, 6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (40 mg, 0,14 ramol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N(28,3 μΐί, 0,14 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, que deu um sólidobranco. A uma suspensão deste sólido em N,N-dimetilformamida(1 mL) foi adicionada uma solução de 2-clorometil-6-flúor-piridina (52,7 mg, 0,36 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 45-1-1, em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) , que foiagitada por 14 horas na temperatura ambiente. A mistura dereação foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :2), e então adicionalmente purificado por cromatografialíquida de alta performance de fase reversa (usando uma fasemóvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético), para obter o composto do título (7,8 mg,11%) como um sal de ácido trifluoracético.
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 3,96 (2H, s)5,08 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1H, s), 6,96(2H, d, J = 8,8 Hz), 6, 96-7, 00 (1H, m) , 7,23 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,43-7,46 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H,q, J = 8, 4, 7, 6 Hz) .MS m/e (ESI) 391, 99 (MH+)
[Exemplo 105]3- (3- (4-(5-Metil-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 511</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (11 mg, 0,043 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 46-1-6, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (4,5mg, 0,034 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ea trietilamina (9,4 μΐ·, 0, 068 mmol), que foi agitada por 3horas a 40°C. A água foi adicionada a ela na mesmatemperatura, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, efoi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =3 : 2), para obter o compostodo título (9,2 mg, 76%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,24 (3H, s),3,89 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4,53 (2H, br s), 5,31 (2H, brs), 5,84-5, 87 (2H, m) , 5,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,99 (1H,s), 7,20 (4H, d, J = 2,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz).
[Exemplo 106]
3- (3- (5-p-Tolilóxi-tiofen-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina
A uma solução de cloreto de (5-p-tolilóxi-tiofen-2-il)-acetoidroximoíIa (130 mg, 0,461 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 48-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(30,0 mg, 0,226 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foi adicionada atrietilamina (126 \iL, 0, 903 mmol), que foi agitada por 7horas a 60°C. A água foi adicionada ã solução de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em.coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 2 : 1), para obter ocomposto do titulo (12,0 mg, 14,0%) .
Espectro de RMN-^1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,27 (3H, s),4,08 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 5,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13(2H, brs), 6,44 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,73 (1H,d, J = 3,6 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,17-7,19 (2H, m), 7,54(1H, d, J= 8,8 Hz).
[Exemplo 107]3-(3-(4-(Piridin-4-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina
<formula>formula see original document page 513</formula>
A uma solução de 4-(5-(2, 6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,18 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(35,4 μL, 0,18 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. Este sólido foi suspenso em N, N-dimetilformamida (1mL) . Neste meio tempo, o THF (780 μΐι) e uma solução aquosa a1 N de hidróxido de sódio (780 μΐ,, 0,78 mmol) foramadicionados ao cloridrato de 4-(clorometil)piridina (100 mg,0,78 mmol) e então a camada orgânica foi separada para obteruma solução de 4-(clorometil)piridina em tetraidrofurano.Uma parte desta solução (354 μΐι) foi adicionada à suspensãode N,N-dimetilformamida mencionada acima, e agitada por 14,5horas na temperatura ambiente. Esta mistura de reação foi separada em água e acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila) , para obter o composto do título(64,6 mg, 98%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,88 (2H, s),5,16 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,10(2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,5 1 (1H, d, J =8,4 Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,2 Hz).
[Exemplo 108]
3- (3- (4-(Piridin-3-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 514</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,18 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(35,4 μL, 0,18 mmol), que foi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. Este sólido foi suspenso em N, N-dimetilformamida (1mL). Neste meio tempo, o THF (780 μL) e uma solução aquosa a1 N de hidróxido de sódio (780 μL, 0,78 mmol) foramadicionados ao cloridrato de 3-(clorometil)piridina (100 mg,0,78 mmol) e então a camada orgânica foi separada para obteruma solução de 3-(clorometil)piridina em tetraidrofurano.Uma parte desta solução (354 μL) foi adicionada à suspensãode N,N-dimetilformamida mencionada acima, e agitada por 15horas na temperatura ambiente. Esta mistura de reação foiseparada em água e acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila), para obter o composto do título(49,6 mg, 75%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,88 (2H, s),5,13 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,51 (1H, d,J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,8Hz), 8, 55-8,58 (1H, m).
[Exemplo 109]3-(3-(4-(4-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diaminaA uma solução de 4-(5-(2, 6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(21,2 μΐϋ, 0,11 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um. sólidobranco. Uma solução de 4-cloro-2-clorometil-piridina (34,3mg, 0,21 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 51-1-2, emN,N-dimetilformamida (1 mL), foi adicionada a uma suspensãodeste sólido em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foi agitadapor 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila =1 : 2), e então adicionalmente purificadopor cromatografia líquida de alta performance de fasereversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo0,1% de ácido trifluoracético), para obter o composto dotítulo (5,1 mg, 12%) como um sal de ácido triflúor acético.
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 3,94 (2H, s),5, 16 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,21 (1H, s), 6,98(2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,45(1H, m) , 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 62-7, 63 (1H, m) , 8,47(1H, d, J = 5,2 Hz).
MS m/e (ESI) 408,21 (MH+)
[Exemplo 110]
3- (3- (4- ( 6-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina
<formula>formula see original document page 517</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 ramol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(21,2 μΐϋ, 0,11 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. Uma solução de 2-cloro-6-clorometil-piridina (34,3mg, 0,21 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 52-1-2, emN,N-dimetilformamida (1 mL) , foi adicionada a uma suspensãodeste sólido em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foi agitadapor 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila =1 : 2), e então adicionalmente purificadopor cromatografia liquida de alta performance de fasereversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo0,1% de ácido trifluoracético), para obter o composto dotitulo (15,9 mg, 37%) como um sal de ácido trifluoracético.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,95 (2H, s),4,56 (2H, brs), 5,15 (2H, s), 5,30 (2H, brs), 5,90 (1H, d, J= 8,0 Hz), 5,99 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H,d, J = 8,0 Hz), 7,27-7,28 (1H, m) , 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz),7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,6, 8,0 Hz).MS m/e (ESI) 408, 19 (MH+)
[Exemplo 111]
3- (3-(6-Fenoximetil-piridin-3-iImetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 518</formula>
A uma solução de cloreto de (β-fenoximetil-piridin-3-il)-acetoidroximoila (89,0 mg, 0,322 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 54-1-6, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(25,0 mg, 0,188 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foi adicionada atrietilamina (78,6 μL, 0,564 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 4,5 horas na temperatura ambiente. Aágua foi adicionada à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1 : 1 —> 3 : 1), para obter o composto dotítulo (21,0 mg, 29,9%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :4,02 (2H, s),5,15 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12(2H, brs), 6,43 (1H, s), 6, 92-6, 96 (1H, m) , 7,01 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,27-7,31 (2H, m) , 7,50 (2H, dd, J = 4,0, 16,4 Hz),7,74-7,77 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo 112]
3- (3-(4-(5-Flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 519</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (25,5 mg, 0,09 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(18,1 μί, 0,09 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. Uma solução de 2-clorometil-5-flúor-piridina (13,2mg, 0,09 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 41-1-2, emN,N-dimetilformamida (1 mL), foi adicionada a uma suspensãodeste sólido em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foi agitadapor 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia líquida de alta performance de fase reversa (usandouma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético) , para obter o composto do título (23,6 mg,67%) como um sal de ácido trifluoracético.
Espectro de RMN-1H (DMSO-D6) δ (ppm) :3,93 (2H, s),5,15 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 6,98(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,61(1H, m) , 7,77 (1H, dt, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,81-7,86 (1H, m) ,8,57 (1H, d, J = 2,8 Hz) .
[Exemplo 113]
3-(3-(4-(6-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-
il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 520</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (200 mg, 0,678 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 55-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (57,6 mg, 0,433 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada a trietilamina (236 μΐϋ, 1,7 mmol). Esta misturafoi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Estamistura foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano: acetato de etila = 1 :1 ~ acetato de etila), para obter o composto do título (150mg, 57%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,02 (2H, s),4,57 (2H, brs), 5,32 (2H, s), 5,34 (2H, brs), 5,91-5,93 (1H,m) , 6,00 (1H, s), 6, 47-6,50 (1H, m) , 6, 64-6, 66 (1H, m) , 7,30(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,48-7,50(1H, m) , 7, 62-7, 68 (1H, m) .
[Exemplo 114]
3- (3- (4- (5-Flúor-piridin-2-iloximetil) -benzil) -isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 521</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(5-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíla (200 mg, 0,679 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 56-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (57,7 mg, 0,433 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a trietilamina (237 µL 1,7 mmol) . A mistura foi
agitada por 4 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em água e acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano: acetato de etila = 1 :1 ~ acetato de etila), para obter o composto do título (86mg, 32%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,03 (2H, s),4,62 (2H, brs), 5,07 (2H, s), 5,39 (2H, brs), 5, 92-5,94 (1H,m), 6,00 (1H, s), 7,13-7,16 (1H, m), 7,31-7,33 (2H, m),7, 35-7,38 (3H, m), 7,49-7,51 (1H, m), 8,11-8,12 (1H, m).
[Exemplo 115]
3-(3-(l-Benzil-1H-pirrol-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 522</formula>
O composto do título (7,6 mg, 2,0%) foi obtido deacordo com o método similar àqueles do Exemplo 3, usando ocloreto de (l-benzil-lH-pirrol-3-il)acetoidroximoíIa (280 mg,1,1 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 57-1-3, e a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (74 mg, 0,56 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (2H, s),5,02 (2H, s), 5,77 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,97(1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,09 (2H, brs), 6,35 (1H, s),6,70 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7, 23-7, 28 (1H, m), 7,30-7,35(2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz).[Exemplo 116]3- (3- (6- ( 4-Flúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 523</formula>
A uma solução de cloreto de (6-(4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa (133 mg, 0,450 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 58-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (30,0 mg, 0,225 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (10,0 mL) ,foi adicionada a trietilamina (94,1 μΐ;, 0, 675 mmol), que foiagitada por 3 horas na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila: heptano = 3 : 1), para obter o composto do título(67,4 mg, 76,5%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,92 (2H, s),5,31 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12(2H, brs), 6,40 (1H, s), 6,84 (1H, d, 8,4 Hz), 7,19 (2H, d,J = 8,8 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,65-7,67 (1H, m), 8,14 (1H,d, J = 2,0 Hz) .
[Exemplo 117]3-(3-(4-(4-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 524</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(4-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila (200 mg, 0,679 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 59-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (57,7 mg, 0,433 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a trietilamina (237 μΐ,, 1,7 mmol) . A mistura foiagitada por 4 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em água e acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano: acetato de etila = 1 :1 ~ acetato de etila), para obter o composto do título (113mg, 43%) .
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 4,02 (2H, s),5,18 (2H, s), 5, 94-5, 96 (1H, m) , 6,23 (1H, s), 6,99-7,01(1H, m) , 7, 097-7, 103 (1H, m) , 7, 34-7, 36 (2H, m) , 7,40-7,42(2H, m) , 7, 54-7, 56 (1H, m) , 8,14-8,15 (1H, m) .
[Exemplo 118]3-(3-(3-(Piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diaminaA uma solução de cloreto de 3-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoila (200 mg, 0,723 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 60-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (61,4 mg, 0,461 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a trietilamina (252 μΐ;, 1,81 mmol) . Esta misturafoi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Estamistura foi separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano: acetato de etila = 1 :1 ~ acetato de etila), para obter o composto do título (87mg, 32%) .
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),5,16 (2H, s), 5, 94-5, 97 (1H, m) , 6,17 (1H, s), 6,87-6,92(3H, m) , 7,21-7,25 (1H, m) , 7, 29-7, 32 (1H, m) , 7,53-7,57(2H, m), 7, 79-7, 84 (1H, m), 8, 48-8, 50 (1H, m) .
[Exemplo 119]
3- (3- (3-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diaminaA uma solução de- cloreto de (3-benzilóxi-fenil)-acetoidroximoíla (200 mg, 0,724 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 61-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (61,5mg, 0,462 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(252 μL, 1,81 mmol) . Esta mistura foi agitada por 4 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em água eacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano: acetato de etila = 1 :1 ~ acetato de etila), paraobter o composto do título (138 mg, 51%).
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 3,95 (2H, s),5,07 (2H, s), 5, 95-5,97 (1H, m) , 6,17 (1H, s), 6,86-6,88(2H, m) , 6,92 (1H, m), 7,20-7, 27 (2H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) ,7,39-7,41 (2H, m) , 7, 53-7, 55 (1H, m) .
[Exemplo 120]
3- (3- (4- (5-Cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 526</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(5-cloro-furan-2-iilmetil)-fenil)-acetoidroximoíla (25 mg, 0,088 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 62-1-6, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (9mg, 0, 068 mmol) , descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ea trietilamina (19 μL;, 0,14 mmol), que foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A água foi adicionada àmistura de reação na mesma temperatura, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquidade alta performance de fase reversa (usando uma fase móvelde acetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título como um trifluoracetato (10mg, 28%) .
MS m/e (ESI) 381,13 (MH+).
[Exemplo 121]
3- (3-(5-Fenóxi-piridin-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 527</formula>
0 composto do título (26 mg, 34%) foi obtido deacordo com o método similar àqueles do Exemplo 3, usando ocloreto de (5-fenóxi-piridin-2-il)-acetoidroximoíIa (56 mg,0,21 mmol), descrito no Exemplo de manufatura 121-1-5, e a3-etinil-piridin-2, 6-diamina (42 mg, 0,32 mmols), descritano Exemplo de Manufatura 13-1-3.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,11 (2H, s),5,80 (2H, brs) , 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,12 (2H, brs),6,40 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,21 (1H, m) ,7,38-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, s).O material de partida, cloreto de (5-fenóxi-piridin-2-il)-acetoidroximoila, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 121-1-1] 2-Metil-5-fenóxi-piridina
<formula>formula see original document page 528</formula>
O iodeto de difeniliodônio (5,8 g, 14 mmols), a 3-hidróxi-6-metilpiridina (1,6 g, 14 mmols), o terc-butóxidode potássio (1,7 g, 15 mmols), e o tetraidrofurano (60 mL)foram agitados por 2,5 horas, a 60°C. A água foi adicionadaà solução de reação, que foi extraída com acetato de etila.O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 3 : 1), para obtero composto do título (1,5 g, 56%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,46 (3H, s),7,00-7,04 (2H, m), 7,13-7,18 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 8,24(1H, d, J = 2, 8 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 121-1-2](5-Fenóxi-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 528</formula>
Uma mistura de 2-metil-5-fenóxi-piridina (3,6 g,19 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 121-1-1, ácido3-cloroperoxibenzóico (5,6 g, 33 mmols), e cloreto demetileno (80 mL) foi agitada na temperatura ambiente, por 45 minutos. O sulfito de sódio aquoso foi adicionado à soluçãode reação, e a camada orgânica foi separada e foi lavada comhidróxido de sódio aquoso a 5 N (7 mL) . A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para obter o1-óxido de 2-metil-5-fenóxi-piridina (3,3 g). O 1-óxido de2-metil-5-fenóxi-piridina (3,3 g, 16 mmols) e o anidridoacético (20 mL) foram agitados por 40 minutos, a 115°C. Oanidrido acético foi evaporado sob uma pressão reduzida, obicarbonato de sódio aquoso e o acetato de etila foramadicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. Asolução de acetato de etila foi concentrada sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 2:1),para obter um éster 5-fenóxi-piridin-2-ilmetíIico do ácidoacético (3,0 g). O éster 5-fenóxi-piridin-2-ilmetíIico doácido acético (3,0 g, 12 mmols), o hidróxido de sódio a 5 N(8,0 mL), e o metanol (20 mL) foram agitados por 20 minutos,a 60°C. A água e o acetato de etila foram adicionados àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada de acetato de etila foi secada sobre sulfato demagnésio anidro, e então o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (2,6 g, 65%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,57 (2H, d,J = 6,0 Hz), 5,44 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7, 00-7, 08 (2H, m) ,7, 15-7, 20 (1H, m) , 7,38-7,53 (4H, m) , 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo de Manufatura 121-1-3]3-Fenóxi-piridina-2-carbaldeído<formula>formula see original document page 530</formula>
0 (5-fenóxi-piridin-2-il)metanol (300 mg, 1,5mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 121-1-2, o óxido demagnésio (IV) (1,3 g, 15 mmols), e a acetona (10 mL) foramagitados sob refluxo, por 20 minutos. Mais óxido de magnésio(IV) (1,5 g, 17 mmol) foi então adicionado, que foi agitadosob refluxo por outros 20 minutos. A solução de reação foifiltrada através de um recheio de Celite, e então o filtradofoi concentrado sob uma pressão reduzida para obter ocomposto do titulo (220 mg, 74%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,20-7,25(2H, m) , 7, 29-7, 34 (1H, m) , 7, 47-7, 54 (3H, m) , 7,95-8,00(1H, m), 8,57-8,60 (1H, m), 9,94 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 121-1-4]2- (2-Nitro-etil)-5-fenóxi-piridina
<formula>formula see original document page 530</formula>
Uma mistura de 5-fenóxi-piridina-2-carbaldeido(700 mg, 3,5 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 121-1-3, metóxido de litio (170 mg, 4,6 mmols), nitrometano (280mg, 4,6 mmols), e metanol (10 mL) foi dissolvida porirradiação de onda ultra-sônica por 2 minutos, natemperatura ambiente, após o que a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. 0 anidrido acético (30mL) e a trietilamina (1,1 g, 11 mmols) foram adicionados aoresíduo, que foi agitado por 10 minutos na temperaturaambiente, após o que a solução de reação foi concentrada sobuma pressão reduzida. 0 acetato de etila foi adicionado aoresíduo, e a camada orgânica foi separada e lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, uma vez, e então secadasobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida, o sulfóxido de dimetila (5,0 mL) ,o ácido acético (0,50 mL) , e o boroidreto de sódio (270 mg,7,0 mmols) foram adicionados ao resíduo, que foi agitado por5 minutos na temperatura ambiente. A água e o acetato deetila foram adicionados à solução de reação, e então acamada de acetato de etila foi separada e lavada combicarbonato de sódio aquoso, água, e cloreto de sódio aquososaturado. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida,e o resíduo foi purificado primeiramente por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 2 :1), e então cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 4:1, então 2 : 1) , paraobter o composto do título (76 mg, 8,9%).
= 6,4 Hz), 4,98 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7, 02-7, 06 (2H, m) ,7, 16-7, 21 (1H, m) , 7, 39-7, 46 (4H, m) , 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 121-1-5]Cloreto de (5-fenóxi-piridin-2-il)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 531</formula>
À 2- (2-nitro-etil)-5-fenóxi-piridina (76 mg, 0,31mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 121-1-4 e metanol(6,0 mL) foi adicionado o metóxido de lítio (24 mg, 0,62mmol), na temperatura ambiente, que foi agitado por 3minutos, e então o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado aoresíduo, o cloreto de titânio (IV) (0,11 mL, 1,0 mmol) foiadicionado na temperatura ambiente, que foi agitado por 10minutos. 0 bicarbonato de sódio aquoso gelado e o acetato deetila foram adicionados à solução de reação, que foifiltrada através de um recheio de Celite, e então a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada sobuma pressão reduzida para obter o composto do título (56 mg,69%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,99 (2H, s),7,00-7,10 (2H, m) , 7,13-7,22 (1H, m) , 7, 34-7, 48 (4H, m) ,8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,75 (1H, s).
[Exemplo 122]3- (3-(4-(5-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 532</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(21,2 μL, 0,11 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. Uma solução de 5-cloro-2-clorometil-piridina (18,9mg, 0,12 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 63-1-2, emΝ,N-dimetilformamida (1 mL), foi adicionada a uma suspensãodeste sólido em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foi agitadapor 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :
acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título(38,4 mg, 89%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,88 (2H, s),5,16 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H,15 d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,63 (1H, d, J =2,8 Hz).
[Exemplo 123]
3-(3-(3-Fenóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 533</formula>
A uma solução de cloreto de (3-fenóxi-fenil)-acetoidroximoíIa (133 mg, 0,508 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 64-1-3, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (30,0mg, 0,254 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (10,0 mL) , foi adicionada a trietilamina(94,1 μL, 0,675 mmol), na temperatura ambiente, que foiagitada por 14 horas na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila: heptano = 3 : 1), para obter o composto do título(26,1 mg, 80,6%).
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 3,95 (2H, s),5,81 (2H, brs) , 5,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (2H, brs),6,38 (1H, s), 6,84-6, 87 (1H, m) , 6, 98-7, 02 (3H, m) , 7,07(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,16 (1H, m) , 7,31-7,41 (3H, m) ,7, 52 (1H, d, J = 8, 4 Hz) .
[Exemplo 124]3-(3-(3-Butoxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 534</formula>
A uma solução de cloreto de (3-butóxi-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,621 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 65-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (52,8mg, 0,396 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina(216 μL, 1,55 mmol) . Esta mistura foi agitada por 4 horas natemperatura ambiente. A mistura foi separada em acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila: heptano = 1 : 1 ~ acetato de etila) , paraobter o composto do título (43 mg, 21%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 95-0, 98 (3H,m) , 1,45-1,51 (2H, m) , 1, 72-1, 77 (2H, m) , 3, 96-3, 99 (2H, m) ,3,98 (2H, s), 4,59 (2H, brs), 5,36 (2H, brs), 5,91-5,93 (1H,m) , 6,01 (1H, s), 6, 78-6, 86 (4H, m), 7,21-7,24 (1H, m) .
[Exemplo 125]3-(3-(3-Ciclopropilmetóxi-benzil) -isoxazol-5-il) -piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 535</formula>
A uma solução de cloreto de (3-ciclopropilmetóxi-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,626 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 66-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(53,2 mg, 0,399 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina(218 μL, 1,57 mmol) . Esta mistura foi agitada por 4 horas natemperatura ambiente. A mistura foi separada em acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aguoso saturado, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila: heptano = 1. : 1 ~ acetato de etila), para obter ocomposto do titulo (117 mg, 56%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0, 32-0, 36 (2H,m) , 0,61-0,66 (2H, m), 1, 22-1, 29 (1H, m) , 3, 77-3, 79 (2H, m) ,3,98 (2H, s), 4,58 (2H, brs), 5,35 (2H, brs), 5,91-5,93 (1H,m) , 6,00 (1H, s), 6,78-6, 87 (3H, m) , 7,21-7,25 (1H, m) ,7,48-7,50 (1H, m).
[Exemplo 126]
3- (3- (4-Butóxi-benzil) - isoxazol-5-il) -piridin-2 , 6-diamina
<formula>formula see original document page 536</formula>
A uma solução de cloreto de (4-butóxi-f enil) -acetoidroximoíla (150 mg, 0,621 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 67-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (52,8mg, 0,396 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina(216 μL, 1,55 mmol). Esta mistura foi agitada por 4 horas natemperatura ambiente. A mistura foi separada em acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o residuo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH silica gel(acetato de etila: heptano = 1 : 1 ~ acetato de etila), paraobter o composto do titulo (155 mg, 74%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): , 0, 95-0, 99 (3H,m) , 1,46-1, 53 (2H, m) , 1,72-1, 79 (2H, m) , 3, 92-3, 96 (4H, m),4,60 (2Η, brs.) , 5,37 (2Η, brs), 5,91-5,92 (1Η, m) , 5,98 (1Η,s), 6, 84-6, 86 (2Η, m) , 7,17-7,19 (2Η, m) , 7, 48-7, 50 (1Η, m) .
[Exemplo 127]
3- (3- (5-Benzil6xi-piridin-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 537</formula>
A uma mistura de 2-(5-benzilóxi-piridin-2-il)-N-hidróxi-acetamidina (50 mg, 0,19 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 127-1-5, e uma solução aquosa a 5 N de ácidoclorídrico (1 mL) foi adicionado o nitrito de sódio (20 mg,0,29 mmol), a 0°C, que foi agitada por 20 minutos a 0°C. Ohidrogenocarbonato de sódio e a água foram adicionados àmistura de reação, a 0°C, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida. A uma solução deste resíduo emtetraidrofurano (3 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (10 mg, 0,39 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, e a trietilamina (27 μΙ;, 0,19 mmol), quefoi agitada por 40 minutos, a 50°C, sob atmosfera denitrogênio. A água foi adicionada à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 :1), e então purificado adicionalmente por cromatografialíquida de alta performance de fase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético) , para obter o composto do título (4,7 mg,4,0%) como um sal de ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) (MH+) 374, 01 (MH+)
O material de partida, 2-(5-benzilóxi-piridin-2- il)-N-hidróxi-acetamidina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 127-1-1]5-Benzilóxi-2-metil-piridina
<formula>formula see original document page 538</formula>
A uma solução de 3-hidróxi-6-metilpiridina (5,00 g,45,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (2,02 g, 50,4 mmols, 60% em óleo), que foiagitada por 15 minutos a 0°C. A seguir, o brometo de benzila(5,99 mL, 50,4 mmols) foi adicionado a esta mistura dereação, a 0°C, que foi agitada por 3,5 horas na temperaturaambiente. A água foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obter o compostodo título (5,99 g, 66%) .Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,49 (3H, s),5,08 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J =2,9, 8,4 Hz), 7,31-7,44 (5H, m) , 8,27 (1H, d, J = 2,9 Hz).
[Exemplo de Manufatura 127-1-2](5-Benzilóxi-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 539</formula>
A uma solução de 5-benzilóxi-2-metil-piridina(5,99 g, 30,1 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 127-1-1, em cloreto de metileno (100 mL) , foi adicionado o ácidom-cloroperbenzóico (8,79 g, 33,1 mmols, pureza: 65%), a 0°C,que foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Obicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação, a 0°C, que foi extraída com cloreto demetileno. A camada orgânica foi separada, lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, para obter o 1-óxido de 5-benzilóxi-2-metil-piridina (7,71 g). O anidrido acético (77 mL) foi adicionadoao 1-óxido de 5-benzilóxi-2-metil-piridina (7,71 g) assimobtido, que foi agitado por 80 minutos a 120°C. Esta misturafoi esfriada para a temperatura ambiente e então concentradasob uma pressão reduzida. A uma solução deste resíduo emetanol (50 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 5 N dehidróxido de sódio (7 mL) , que foi agitada por 50 minutos,na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi separado em cloretode sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (4,17 g, 54%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,46 (2H, d,J= 5,9 Hz), 5,15 (2H, s), 5,26 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,29-7,40 (4H, m) , 7, 42-7, 45 (3H, m) , 8,22 (1H, d, J = 2,9 Hz).
[Exemplo de Manufatura 127-1-3]
5-Benzilóxi-2-clorometil-piridina
A uma solução de (5-benzilóxi-piridin-2-il)-metanol(500 mg), descrito no Exemplo de Manufatura 127-1-2, emtetracloreto de carbono (10 mL) , foi adicionada a trifenil-fosfina (791 mg) , que foi refluxada por 19 horas e 35minutos, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reaçãofoi esfriada para a temperatura ambiente e então concentradasob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila = 3 : 1), para obter o composto do título (386 mg) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4, 64 (2H, s),5,12 (2H, s), 7, 25-7, 28 (1H, m) , 7, 35-7, 44 (6H, m) , 8,34(1H, d, J = 2,7 Hz).
[Exemplo de Manufatura 127-1-4](5-Benziloxi-piridin-2-il)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 541</formula>
A uma solução de 5-benzilóxi-2-clorometil-piridina(2,13 g, 9,11 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 127-1-3, em etanol (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado ocianeto de sódio (580 mg, 11,8 mmols), que foi agitada por 4horas e 25 minutos, sob refluxo. A água foi adicionada àmistura de reação, na temperatura ambiente, que foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =1 : 1), para obter o compostodo título (1,77 g, 87%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,88 (2H, s)5,12 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7, 32-7, 42 (6H, m),8, 33 (1H, d, J = 2,7 Hz).
[Exemplo de Manufatura 127-1-5]
2- (5-Benzilóxi-piridin-2-il)-N-hidróxi-acetamidina
<formula>formula see original document page 541</formula>
A uma solução de (5-benzilóxi-piridin-2-il)-acetonitrila (1,77 g, 7,89 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 127-1-4, em etanol (30 mL), foram adicionados ocloreto de hidroxilamônio (848 mg, 11,8 mmols) e o carbonatode potássio (2,18 g, 15,8 mmols), que foi agitada por 11horas e 20 minutos, a 70°C. A mistura foi então agitada poroutras 5 horas e 45 minutos, sob refluxo. A água foiadicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : metanol = 10 :1), para obter o composto do título (550 mg, 27%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):3,61 (2H, s),5,15 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,47 (6H, m),8,08 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,32 (1H, s), 9,49(1H, s) .
[Exemplo 128]
3- (3-(4-Benzilamino-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 542</formula>
A uma solução de cloreto de (4-benzilamino-fenil)-acetoidroximoíla (150 mg, 0,546 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 68-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (46,4mg, 0,348 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(190 μL, 1,37 mmol) . A mistura foi agitada por 6,5 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano: acetato de etila =1:1- acetato de etila), paraobter o composto do título (17 mg, 8,4%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,89 (2H, s),4,31 (2H, s), 4, 52-4,58 (2H, m) , 5,33 (2H, brs), 5,90-5,92(1H, m) , 5,99 (1H, s), 6, 58-6, 62 (2H, m) , 7, 07-7, 09 (2H, m) ,7,25-7, 38 (5H, m), 7, 48-7, 52 (1H, m) .
Observar que não foi observado que o próton sobreo grupo amino de NH-CH2Ph apareceu sobre o gráfico de RMN.
[Exemplo 129]
A uma solução de cloreto de (4-fenilamino-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,576 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 69-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (48,9mg, 0,367 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(201 μl 1,44 mmol). Esta mistura foi agitada por 6,5 horasna temperatura ambiente. A mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH silica gel(heptano: acetato de etila = 1 : 1 ~ acetato de etila), paraobter o composto do titulo (107 mg, 52%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),4, 55 (2H, brs) , 5,34 (2H, brs), 5,69 (1H, brs) , 5,91-5,94(1H, m), 6,02 (1H, s), 6,91-6,94 (1H, m), 7,03-7,07 (4H, m),7,16-7,18 (2H, m) , 7, 24-7, 28 (2H, m) , 7,49-7,51 (1H, m) .
[Exemplo 130]
A uma solução de cloreto de (4-butil-fenil)-acetoidroximoila (150 mg, 0,665 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 70-1-3, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (56,5mg, 0,424 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(232 μl;, 1,66 mmol) . Esta mistura foi agitada por 5 horas natemperatura ambiente. A mistura foi separada em acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsilica gel (heptano: acetato de etila =1:1- acetato deetila), para obter o composto do título (66 mg, 31%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,90-0,94 (3H,m) , 1, 30-1, 40 (2H, m) , 1, 55-1, 62 (2H, m) , 2,57-2,61 (2H, m) ,3,98 (2H, s), 4,55 (1H, brs), 5,34 (2H, brs), 5,91-5,93 (2H,m) , 6,00 (IH, s), 7,14 (2Η, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2Η, d, J =8,0 Hz), 7,48-7,50 (1Η, m).
[Exemplo 131]
3- (3- (6-(3-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 545</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2, 6-diamina (10mg, 75 fxmols) , descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de (6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíla(42 mg, 0,15 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 71-1-4,em tetraidrofurano (2 mL), foi adicionada a trietilamina (21μL, 0,15 mmol), que foi agitada por 1 hora a 50°C, sobatmosfera de nitrogênio. A água foi adicionada, natemperatura ambiente, à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : metanol =20 : 1), para obter o composto do título (27 mg, 95%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,98 (2H, s),4,57 (2H, s), 5,33 (2H, s) , 5,94 (1H, dd, J = 0,73, 8,2 Hz),6,01 (1H, s), 6, 86-6, 94 (4H, m) , 7,31-7,37 (1H, m) , 7,49(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 8,15(1H, d, J = 2, 6 Hz) .[Exemplo 132]
3- (3- (6-(4-Flúor-fenoximetil)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il-piridin-2, 6-diamina
<formula>formula see original document page 546</formula>
A uma solução de 2-(4-flúor-fenoximetil)-5-(2-nitro-vinil)-piridina (50,0 mg, 0,181 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 72-1-3, em metanol (5,00 mL) , foiadicionado o metóxido de litio (13,7 mg, 0,362 mmol), sobatmosfera de nitrogênio, gue foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida, e o diclorometano anidro (4,00 mL)e o tetraidrofurano anidro (2,00 mL) foram adicionados aoresiduo. 0 tetracloreto de titânio (IV) (63,7 μL, 0,579mmol) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação,sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), após o gue osistema foi agitado por 40 minutos, a 0°C. A água e oacetato de etila foram adicionados à mistura de reação,sobre um banho de gelo (0°C) , e a camada orgânica foiextraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aguoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e então filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obterum produto bruto (43,0 mg). A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (4,00 mg, 0,030 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, e este produto bruto (20,0 mg),em tetraidrofurano (5,00 mL) , foi adicionada a trietilamina(12,5 μL, 0, 090 mmol), que foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com umcloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquidade alta performance de fase reversa (usando uma fase móvelde acetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (1,53 mg, 25,4%) como um salde ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 392,18 (MH+)
[Exemplo 133]
3- (3-(4-Fenilaminometil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 547</formula>
A uma solução de cloreto de (4-fenilaminometil-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,546 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 73-1-6, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(46,4 mg, 0,348 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada atrietilamina (104 μΐ, 0,748 mmol). Esta mistura foi agitadapor 7 horas na temperatura ambiente. Esta mistura foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (heptano: acetato deetila = 1:1 até 1: 2 ~ acetato de etila) , para obter ocomposto do título (26 mg, 13%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s)4,31 (2H, brs) , 4,46 (2H, brs), 5,25 (2H, brs), 5,90-5,92(1H, m) , 5,99 (1H, s), 6, 62-6, 64 (2H, m) , 6, 69-6, 73 (1H, m) ,7,15-7,20 (2H, m) , 7,25-7, 27 (1H, m) , 7, 32-7, 34 (2H, m) ,7,47-7,49 (1H, m).
Observar que não foi observado que o próton sobreo grupo amino de PhNHCH2 apareceu sobre o gráfico de RMN.
[Exemplo 134]
3- (3- (6-(2-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 548</formula>
A uma mistura de cloreto de (6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíla (28 mg), descrito no Exemplode Manufatura 74-1-4, e tetraidrofurano (1 mL) foramadicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (10 mg, 0,075mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e atrietilamina (21 μL, 0,15 mmol), que foi agitada por 5 horasna temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação na mesma temperatura, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH silica gel (acetato de etila sozinho), para obter ocomposto do título (13 mg, 45%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),4,50 (2H, br s), 5,27 (2H, br s), 5,93 (1H, d, J = 8,4 Hz),5, 99 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16-7,23 (4H, m) ,7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz),8,08 (1H, d, J = 2,6 Hz).
[Exemplo 135]
3- (3- (6-(4-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
A uma mistura de cloreto de (6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoiIa (25 mg), descrito no Exemplode Manufatura 75-1-4, e tetraidrofurano (1 mL) foramadicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (8 mg, 0,060mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e atrietilamina (17 μι, 0,12 mmol), que foi agitada por 5 horasna temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação na mesma temperatura, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila) , para obter o composto dotítulo (8,7 mg, 38%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,95 (2H, s),5,81 (2H, br s), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (2H, br s),6,41 (1Η, s) , 7,00 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,14-7,18 (2Η, m),7,21-7,26 (2Η, m), 7,52 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J= 2,4, 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz).
[Exemplo 136]3-(3-(4-(Tiofen-3-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 550</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(tiofen-3-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíla (150 mg, 0,532 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 77-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(45,2 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietila-mina (185 μL, 1,33 mmol). Esta mistura de reação foi agitadapor 1,5 hora na temperatura ambiente. Esta mistura foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (heptano: acetato deetila =1 : 1 ~ acetato de etila), para obter o composto dotítulo (73 mg, 36%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 3,87 (2H, s),5,06 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,81-5,83 (1H, m) , 6,11 (2H,brs) , 6,34 (1H, s), 6, 94-6, 96 (2H, m) , 7,15-7,17 (1H, m) ,7,20-7,22 (2H, m), 7,50-5,56 (3H, m).
[Exemplo 137]550
3- (3- ( 4-Ciclopentilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 551</formula>
A uma solução de cloreto de (4-ciclopentilóxi-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,592 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 78-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(50,3 mg, 0,378 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada atrietilamina (206 \iL, 1,48 mmol) . Esta mistura de reação foiagitada por 1,5 hora na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano:acetato de etila = 1 : 1 ~ acetato de etila), para obter ocomposto do título (64 mg, 31%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,56-1,58(2H, m) , 1,67-1, 68 (4H, m) , 1, 88-1, 89 (2H, m) , 3,86 (2H, s),4, 76-4, 77 (1H, m) , 5,79 (2H, brs), 5,81-5,84 (1H, m) , 6,1020 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6, 82-6, 84 (2H, m) , 7,17-7,19 (2H,m) , 7, 50-7, 52 (1H, m) .
[Exemplo 138]3- (3-(4-(Piridin-3-ilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diaminaA uma solução de 3-( 4-(2-nitro-etil)-fenóxi)-piridina (819 mg, 3,35 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 76-1-3, em metanol (10,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (254 mg, 6,70 mmols), que foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (15,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (7,00 mL) foramadicionados ao resíduo. O cloreto de titânio (IV) (1,18 mL,10,7 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação,sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), então a misturade reação foi agitada por 30 minutos, na temperaturaambiente. O bicarbonato de sódio aquoso e o acetato de etilaforam adicionados à mistura de reação, sobre um banho degelo (0°C), e a mistura foi filtrada através de um recheiode Celite. A camada orgânica do filtrado foi extraída comacetato de etila, e esta camada orgânica foi lavada com águae cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, o que deu um produto bruto (400 mg). A umasolução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (40,0 mg, 0,300mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e esteproduto bruto (150 mg), em tetraidrofurano (5,00 mL) , foiadicionada a trietilamina (125 μL, 0,900 mmol), que foiagitada por 3 horas a 60°C. A água foi adicionada à soluçãode reação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com umcloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 3 :1 —> 5 : 1), para obter o composto do título (17,0 mg,15,8%) .
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),5,81 (2H, brs) , 5,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (2H, brs),6,40 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,40-7,42 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,35-8,38(2H, m).
[Exemplo 139]
3- (3- (4-Cicloexilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 553</formula>
A uma solução de cloreto de (4-cicloexilóxi-fenil)-acetoidroximoíIa (150 mg, 0,56 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 79-1-4, e 3-etinil-piridina-2,6-diamina (47,6 mg, 0,357 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionadaa trietilamina (195 μί, 1,4 mmol) . Esta mistura de reaçãofoi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. Estamistura foi separada em acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano:acetato de etila = 1 : 1 ~ acetato de etila) , para obter ocomposto do título (83 mg, 41%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,24-1,41 (3H,m) , 1,46-1, 52 (3H, m), 1, 79-1, 80 (2H, m) , 1, 97-1, 99 (2H, m) ,3,94 (2H, s), 4,18-4,24 (1H, b) , 4,46 (2H, brs), 5,25 (2H,brs) , 5,90-5, 93 (1H, m) , 6,00 (1H, s), 6, 84-6, 86 (2H, m) ,7,16-7,18 (2H, m), 7, 47-7, 49 (1H, m) .
[Exemplo 140]
3- (3- (4- (2-Furan-2-il-etil) -benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 554</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(2-furan-2-il-etil)fenil)-acetoidroximoíla (100 mg, 0,38 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 80-1-7, e tetraidrofurano (3 mL)foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (25,3 mg,0,19 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e atrietilamina (0,1 mL, 0,76 mmol), que foi agitada por 2horas na temperatura ambiente. A água e o acetato de etilaforam adicionados à mistura de reação, e a camada orgânicafoi separada. Esta camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH silica gel (acetato de etila : heptano = 1 :1, então acetato de etila), para obter o composto do titulo(50 mg, 72%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 2,88-2,98 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,47 (2H, brs), 5,26 (2H, brs), 5,91 (1H,d, J = 8,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,99 (1H, s), 6,27(1H, dd, J = 2,0, 3,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d,J = 8,4 Hz) . [Exemplo 141]
3- (3- (4-(Flúor-fenóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 555</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(4-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoila (290 mg, 1,04 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 141-1-3, e 3-etinil-piridina-2,6-diamina (40,0 mg, 0,300 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foiadicionada a trietilamina (105 μ]!,, 0, 750 mmol), sobatmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A água foiadicionada na temperatura ambiente à solução de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH silicagel (acetato de etila: heptano =3:1—» acetato de etila),para obter o composto do titulo (38,1 mg, 33,7%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,94 (2H, s),5 5,81 (2H, brs) , 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,12 (2H, brs),6,39 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 03-7, 06 (2H, m) ,7,19-7,24 (2H, m) , 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, d, J= 8,0 Hz) .
0 material de partida, cloreto de (4-(4-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoila, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 141-1-1]4-(4-Flúor-fenóxi)-benzaldeido
<formula>formula see original document page 556</formula>
A uma solução de 4-fluorfenol (5,00 g, 44,6 mmols)e 4-f luorbenzaldeido (4,00 mg, 32,2 mmols), em N,N-dimetilformamida (40,0 mL) , foi adicionado o carbonato depotássio (13,4 g, 96,6 mmols), que foi agitada por 21 horasa 80°C. A solução de reação foi então esfriada para atemperatura ambiente, a água foi adicionada a ela, e asolução de reação foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 15—» 1 : 10), para obter o composto do título (6,60 g, 90,1%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 7,02-7,11 (6H,m) , 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,91 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 141-1-2]
4-(4-Flúor-fenóxi)-1-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 557</formula>
A uma solução de 4-(4-flúor-fenóxi)-benzaldeido(3,00 g, 48,4 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 141-1-1, em ácido acético (30,0 mL), foram adicionados onitrometano (4,03 g, 66,0 mmols) e o acetato de amônio (2,03g, 26,4 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, na temperaturaambiente, que foi agitada por 4 horas a 110°C. A água e oacetato de etila foram adicionados à mistura de reação, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e um cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, o que deuum produto bruto (3,4 g). A uma solução deste produto bruto(3,4 g) e ácido acético (3,00 mL), em sulfóxido de dimetila(30,0 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio (793 mg,21,0 mmols), na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A água foi então adicionada, gota agota, na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriandoapropriadamente. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila :heptano = 1 : 3 —> 1 : 1), para obter o composto do título(1,80 g, 52,6%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,21 (2H, t,
J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4Hz), 7, 03-7,06 (2H, m) , 7,22 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H,d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 141-1-3]
Cloreto de (4-(4-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 558</formula>
A uma solução de 4-(4-flúor-fenóxi)-1-(2-nitro-etil)-benzeno (500 mg, 1,91 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 141-1-2, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de lítio (145 mg, 3,82 mmols), sob atmosfera denitrogênio, na temperatura ambiente, que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (5,00 mL) foramadicionados ao resíduo. 0 cloreto de titânio (IV) (525 μL,4,78 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação,sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), após o que osistema foi agitado por 30 minutos, na temperatura ambiente.A água e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, sobre um banho de gelo (0°C), e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e então filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo titulo (500 mg, 93,6%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,80 (2H, s),6, 95-6, 97 (2H, m) , 7, 05-7, 08 (2H, m) , 7,21-7,27 (4H, m) ,11,73 (1H, s).
[Exemplo 142]3-(3-(4-(3-Flúor-fenóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 559</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(3-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoila (210 mg, 0,622 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 81-1-2, e 3-etinil-piridina-2,6-diamina (30,0 mg, 0,225 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foiadicionada a trietilamina (94,1 μΐ, 0,675 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila: heptano = 2 : 1), paraobter o composto do título (29,0 mg, 34,2%).Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,97 (2H, s),5,81 (2H, brs) , 5,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (2H, brs),6,41 (1H, s), 6,79-6,81 (1H, m) , 6, 84-6, 87 (1H, m) , 6,93-6,98 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,45 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo 143]
3- (3- (4-(2-(Tetraidrofuran-2-il)-etil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 560</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(2-tetraidrofuran-2-il-etil)-fenil)-acetoidroximoila (145 mg, 0,54 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 82-1-6, e tetraidrofurano(3 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (36mg, 0,27 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ea trietilamina (0,15 mL, 1,08 mmol), que foi agitada por 2horas na temperatura ambiente. A água e o acetato de etilaforam adicionados à mistura de reação, e a camada orgânicafoi separada. Esta camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :1, então acetato de etila), para obter o composto do título(7 6 mg, 77%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,55 (1H,m), 1, 70-2, 00 (5H, m) , 2, 60-2, 80 (2H, m), 3, 70-3, 90 (3H, m) ,3,91 (2Η, s), 4,47 (2Η, brs), 5,26 (2Η, brs), 5,91 (1Η, d, J= 8,4 Hz), 5,99 (1Η, s), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo 144]
3- (3- (4-(2-Flúor-fenóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 561</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(2-flúor-fenóxi)-fenil)-acetoidroximoila (210 mg, 0,622 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 83-1-3, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina(30,0 mg, 0,225 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL), foi adicionada atrietilamina (94,1 μΐ;, 0, 675 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A águafoi adicionada, na temperatura ambiente, à solução de reação,na temperatura ambiente, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila: heptano = 2 : 1), para obter ocomposto do título (41,7 mg, 49,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,94 (2H, s),5,81 (2H, brs), 5, 82-5, 85 (1H, m), 6,12 (2H, brs), 6,39 (1H,s), 6, 92-6,95 (2Η, m), 7,13-7,24 (3Η, m) , 7, 30-7, 32 (2Η, m) ,7,35-7,41 (1Η, m), 7,51-7,54 (1Η, m).
[Exemplo 145]
3- (3- (5-Fenóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 562</formula>
A uma solução de 3-(2-nitro-etil)-5-fenóxi-piridina (210 mg, 0,860 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 145-1-4, em metanol (5 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (65 mg, 1,72 mmol), que foi agitada por 25minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. A uma suspensão desteresíduo em tetraidrofurano (5 mL) e cloreto de metileno (5mL) foi adicionado o tetracloreto de titânio (IV) (236 μL,2,15 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitadapor 50 minutos a 0°C. 0 hidrogenocarbonato de sódio foiadicionado à mistura de reação, a 0°C, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida. A uma solução deste resíduo emtetraidrofurano (4 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (15 mg, 0,11 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, e a trietilamina (240 μL, 1,72 mmol), quefoi agitada por 1 hora e 15 minutos, a 50°C. A água foiadicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (5,6 mg, 1,1%) como um salde ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) (MH+) 360, 02 (MH+)
O material de partida, 3-(2-nitro-etil)-5-fenóxi-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 145-1-1]
Ester metílico do ácido 5-fenóxi-nicotínico
<formula>formula see original document page 563</formula>
A uma solução de éster metílico do ácido 5-hidróxi-nicotínico (903 mg, 5,90 mmols), em tetraidrofurano(10 mL) e N,N-dimetilformamida (10 mL) , foram adicionados ocloreto de difeniliodônio (1,87 g, 5,90 mmols) e o t-butóxido de potássio (662 mg, 5,90 mmols), a 0°C, que foiagitada por 2 horas e 30 minutos na temperatura ambiente. Aágua foi adicionada à mistura de reação, que foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obter o compostodo título (1,11 g, 82%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,93 (3H, s),7, 04-7, 06 (2H, m) , 7,19-7,23 (1H, m) , 7, 39-7, 43 (2H, m) ,7,83 (1H, dd, J = 1,7, 2,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,9 Hz),8,95 (1H, d, J = 1, 7 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 145-1-2](5-Fenóxi-piridin-3-il)-metanol
<formula>formula see original document page 564</formula>
A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (68 9mg, 14,5 mmols, pureza: 80%), em tetraidrofurano (20 mL) ,foi adicionado o éster metílico do ácido 5-fenóxi-nicotínico(1,11 g, 4,84 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 145-1-1, a 0°C, que foi agitada por 20 minutos na temperaturaambiente. Primeiramente a água (689 μΣ.) , então uma soluçãoaquosa a 5 N de hidróxido de sódio (689 μί) , e então a água(2,07 mL) foram adicionadas, a 0°C, à mistura de reação, quefoi filtrada através de um recheio de Celite. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obter o compostodo título (756 mg, 78%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):l,77 (1H, t, J =5,9 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,03-7,06 (2H, m), 7,15-564
7,19 (1Η, m) , 7, 32-7, 33 (1Η, m) , 7,36-7, 40 (2Η, m) , 8,33-8,34 (2Η, πι) .
[Exemplo de Manufatura 145-1-3]
5-Fenóxi-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 565</formula>
A uma solução de (5-fenóxi-piridin-3-il)-metanol(756 mg, 3,76 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 145-1-2, em cloreto de metileno (20 mL) , foi adicionado odióxido de manganês (IV) (3,27 g, 37,6 mmols), que foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. Os insolúveisforam removidos por filtração através de um recheio deCelite, após o que o filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 2 :1 a 1 : 1) para obter o composto do título (607 mg, 81%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 7, 06-7, 08 (2H,m) , 7, 22-7, 26 (1H, m) , 7,41-7,45 (2H, m) , 7,64 (1H, dd, J =1,7, 2,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 1,7Hz), 10,1 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 145-1-4]
3-(2-Nitro-etil)-5-fenóxi-piridinaA uma solução de 5-fenóxi-piridina-3-carbaldeído(607 mg, 3,05 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 145-1-3, em ácido acético (15 mL) , foram adicionados onitrometano (826 μΐϋ, 15,3 mmols) e o acetato de amônio (470 mg, 6,10 mmols), e que foi agitada por 3 horas, a 100°C. Aágua foi adicionada à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida. A uma solução deste resíduo em sulfóxido dedimetila (10 mL) e ácido acético (1 mL) foi adicionado oboroidreto de sódio (182 mg, 4,58 mmols), que foi agitadapor 20 minutos, na temperatura ambiente. O hidrogenocarbo- ato de sódio e a água foram adicionados à mistura de reação,na temperatura ambiente, ao mesmo tempo esfriando apropria-amente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (210 mg, 28%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,34 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m) , 7,38 (1H, s), 7, 44-7, 48 (2H, m) , 8,23-8,24(2H, m).
[Exemplo 146]3- (3-(3-Piridin-2-il-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 567</formula>
A uma mistura de cloreto de (3-(piridin-2-il)-fenil)-acetoidroximoila (50 mg), descrito no Exemplo deManufatura 84-1-3, e tetraidrofurano (2 mL) foram adiciona-as a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (6,0 mg, 0,045 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e a trietilamina(38 μΐϋ, 0,27 mmol), que foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada à. mistura dereação na mesma temperatura, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila), para obter o composto dotítulo em um produto bruto. Então, o resíduo foi purificadopor cromatografia líquida de alta performance de fasereversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo0,1% de ácido trifluoracético), para obter o composto dotítulo (3,7 mg, 14%) como um sal de ácido ditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 344,24 (MH+)
[Exemplo 147]3- (3-Bifenil-3-ilmetil-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 567</formula>A uma mistura de cloreto de bifenil-3-il-acetoi-roximoíla (60 mg), descrito no Exemplo de Manufatura 85-1-3,e tetraidrofurano (3 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (15 mg, 0,11 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 13-1-3, e a trietilamina (94 μl), 0,68 mmol),que foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A águafoi adicionada à mistura de reação na mesma temperatura, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foi concen-trada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila), para obter o composto do título em um produto bruto.Então, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida dealta performance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (32 mg, 62%) como um sal deácido trifluoracético.
<formula>formula see original document page 568</formula>
[Exemplo 148]
A uma solução de cloreto.de (4-fenoximetil-fenil)-3- (3-(4-Fenoximetil-benzil) -isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diaminaacetoidroximoíIa (150 mg, 0,545 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 86-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (46,3mg, 0,348 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3,
<formula>formula see original document page 568</formula>em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trietilamina(104 μΐϋ, 0, 747 mmol) , que foi agitada por 1 hora natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila), para obter o composto do título (45 mg,22%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,03 (2H, s),4,46 (2H, brs) , 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, brs), 5,91-5,93 (1H,m) , 5,99 (1H, s), 6, 97-6, 99 (3H, m) , 7, 26-7, 32 (4H, m) ,7,40-7,42 (2H, m), 7,47-7,49 (1H, m).
[Exemplo 149]3-(3-(4-(3-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 569</formula>
A uma solução de cloreto de (4-(3-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (33 mg, 0,11 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 149-1-4, em tetraidro-furano (2 mL) , foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (10 mg, 75 μιηοΐβ), descrita no Exemplo de Manufatura13-1-3, e a trietilamina (21 μΐ;, 0,15 mmol), que foi agitadapor 2 horas e 25 minutos a 50°C e sob atmosfera denitrogênio. A água foi adicionada à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : metanol =20:1), para obter o composto do título (27 mg, 92%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):3,97 (2H, s),5,23 (2H, s), 5,80 (2H, s), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(2H, s), 6,39 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H,dd, J = 4,6, 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, d,J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J= 1,6, 4, 8 Hz).
Ό material de partida, cloreto de (4-(3-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa, foi sinteti-zado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 149-1-1]
2-(4-Bromo-benzilóxi)-3-flúor-piridina
<formula>formula see original document page 570</formula>
A uma solução de (4-bromo-fenil)-metanol (1,56 g,8,34 mmols) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (401 mg, 8,35 mmols, 50% em óleo), que foiagitada por 5 minutos na temperatura ambiente. Então, umasolução de 2-cloro-3-fluorpiridina (967 mg, 7,35 mmols) emN,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada a esta mistura,que foi agitada por 1 hora e 10 minutos na temperaturaambiente. A água foi adicionada à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato deetila = 2 : 1), para obter o composto do título (2,03 g,98%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):5,13 (2H, s),7,17 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,1Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz),8,02 (1H, dd, J = 2,0, 4,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 149-1-2]4-(3-Flúor-piridin-2-iloximetil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 571</formula>
A uma solução de 2-(4-bromo-benzilóxi)-3-flúor-piridina (2,03 g, 7,20 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 149-1-1, em tetraidrofurano (40 mL) , foi adicio-nado o n-Butil lítio (5,04 mL, solução a 1,6 M em hexano,7,92 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foiagitada por 45 minutos a -78°C. Então, a N,N-dimetilfor-mamida (725 μΐ^, 9,36 mmols) foi adicionada à mistura dereação, a -78°C, que foi agitada por 1 hora e 10 minutos, aomesmo tempo em que a temperatura era elevada para atemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =2 : 1), para obter o composto do título (887 mg,53%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):5,26 (2H, s),7,17-7,26 (2H, m) , 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J= 8,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 1,8, 4,4 Hz), 10,0 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 149-1-3]3-Flúor-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 572</formula>
A uma solução de 4-(3-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzaldeído (887 mg, 3,84 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 149-1-2, em ácido acético (20 mL), foramadicionados o nitrometano (1,04 mL, 19,2 mmols) e o acetatode amônio (592 mg, 7,68 mmols), que foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio por 4 horas e 30 minutos, a 100°C. Aágua foi adicionada à mistura de reação, a 0°C, que foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. A umasolução deste resíduo em sulfóxido de dimetila (20 mL) eácido acético (1 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio(291 mg, 7,68 mmols), que foi agitada por 30 minutos, natemperatura ambiente. O hidrogenocarbonato de sódio e a águaforam adicionados à solução de reação, na temperaturaambiente, ao mesmo tempo esfriando apropriadamente, que foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 2:1), para obter ocomposto do título (674 mg, 64%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,33 (2H, t, J =7,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,15 (2H, s), 7,16 (1H,dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,23-20 7,25 (2H, m) , 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J =1,6, 4,4 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 149-1-4]
Cloreto de (4-(3-flúor-piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíIa
<formula>formula see original document page 573</formula>
A uma solução de 3-flúor-2-(4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina (674 mg, 2,44 mmols), descrita no Exemplode Manufatura 149-1-3, em metanol (10 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (185 mg, 4,87 mmol), que foi agitada por 5minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. A uma suspensão desteresíduo em tetraidrofurano (10 mL) e cloreto de metileno (10mL) foi adicionado o tetracloreto de titânio (IV) (590 μL,5,37 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foiagitada por 1 hora a 0°C. A água foi adicionada à mistura dereação, a 0°C, que foi então extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, eentão filtrada com sílica gel neutra. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (629 mg, 88%) . Este composto foi usado na reaçãoseguinte, sem nenhuma purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,82 (2H, s),5,17 (2H, s), 7,17 (1H, ddd, J = 0,4, 4,8, 8,0 Hz), 7,23(1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 1,7,4,6 Hz) .
[Exemplo 150]3-(3-(3-Flúor-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 574</formula>A uma solução de 2-(2-flúor-4-(2-nitro-etil)-fenoximetil)-piridina (500 mg, 1,81 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 87-1-3, em metanol (20,0 mL) , foiadicionado o metóxido de litio (137 mg, 3,61 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida, e o diclorometano (15,0 mL) e otetraidrofurano anidro (7,00 mL) foram adicionados aoresíduo. O cloreto de titânio (IV) (656 μί, 5,97 mmol) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação, sobre um banhode gelo seco-etanol (-78°C), e que foi agitada por 30minutos, na temperatura ambiente. O bicarbonato de sódioaquoso e o acetato de etila foram adicionados à mistura dereação, sobre um banho de gelo (0°C), que foi filtrada através de um recheio de Celite. A camada orgânica dofiltrado foi extraída com acetato de etila, e esta camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obter um produto bruto (300 mg). A uma soluçãodeste produto bruto (150 mg) e 3-etinil-piridin-2, 6-diamina(30,0 mg, 0,225 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foi adicionada atrietilamina (94,1 μL, 0,675 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A águafoi adicionada à solução de reação, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 : 1 —» 10 : 1),para obter o composto do título (35,0 mg, 39,7%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) :3,90 (2H, s),5,22 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,12(2H, brs), 6,38 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,23(2H, m) , 7,34-7, 37 (1H, m) , 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,85(1H, t, J = 8,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,8 Hz).
[Exemplo 151]
3-(3-(4-(Tiazol-2-ilmetóxi) -benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 576</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,18 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(35,4 μL,, 0,18 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. Uma solução de 2-clorometil-tiazol (28,4 mg, 0,21mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 88-1-2, em N,N-dimetilformamida (1 mL) , foi adicionada a uma suspensãodeste sólido em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foi agitadapor 3 horas a 60°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila),para obter o composto do título (43,0 mg, 64%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,89 (2H, s),5,41 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,11(2H, brs), 6,35 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J =3,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz).
[Exemplo 152]
3-(3-(6-(3,4-Diflúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 577</formula>
0 composto do título (90 mg, 73%) foi obtido deacordo com o método similar àqueles do Exemplo 3, usando a3-etinil-piridin-2,6-diamina (40 mg, 0,30 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, e o cloreto de (6-(3,4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa (140 mg,0,45 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 89-1-1.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,92 (2H, s),5,31 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 5,83 (1H, dd, J = 1,6, 8,0Hz), 6,12 (2H, brs), 6,40 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,86 (1H, d,J = 8,0 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,39-7,47 (1H, m), 7,48-7,56(2H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,14 (1H, s).577[Exemplo 153]
3- (3- (6-(2,4-Diflúor-benzilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-
5-il)-piridin-2,6-diamina
0 composto do titulo (62 mg, 67%) foi obtido deacordo com o método similar àqueles do Exemplo 12, usando a3-etinil-piridin-2,6-diamina (30 mg, 0,23 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, e o cloreto de (6-(2,4-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila (110 mg,0,34 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 90-1-1.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,92 (2H, s),5,34 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,12(2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07-7,14(1H, m) , 7, 25-7,33 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56-7,64 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J= 2, 0 Hz) .
[Exemplo 154]
3- (3- (6-(Piridin-2-iloximetil)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-
A uma solução de cloreto de (6-(piridin-2-iloxime-til)-piridin-3-il)-acetoidroximoila (24 mg), descrito noExemplo de Manufatura 154-1-8, em tetraidrofurano (2 mL),foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (5,0 mg, 38μmols), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e atrietilamina (13 μι, 94 pmols) , que foi agitada por 1 hora a50°C. A água foi adicionada à mistura de reação, que foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : metanol =20 : 1), para obtero composto do título (8,2 mg, 58%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):4,03 (2H, s),4,53 (2H, s), 5,28 (2H, s), 5,50 (2H, s), 5,92 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,00 (1H, s), 6,85-6,91 (2H, m) , 7,43' (1H, d, J =7,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 8,14-8,16 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz).
O material de partida, cloreto de (6-(piridin-2-iloximetil)-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 154-1-1]6-Bromo-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 579</formula>
A uma solução de 2,5-dibromopiridina (3,00 g, 12,7mmols) , em éter dietílico (60 mL) , foi adicionado o n-butillítio (7,99 mL, solução a 1,6 M em hexano, 12,7 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foi agitada por 50minutos a -78°C. Então, a N,N-dimetilformamida (1,18 mL,15,2 mmols) foi adicionada à mistura, que foi agitada por 35minutos, ao mesmo tempo em que a temperatura era elevadapara a temperatura ambiente. A água foi adicionada à soluçãode reação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =3 : 1), para obter o composto do título (1,56 g,66%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):7,69 (1H, dd, J= 0,73, 8,2 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 8,84 (1H,dd, J = 0,73, 2,4 Hz), 10,1 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 154-1-2]
<formula>formula see original document page 580</formula>
A uma solução de 6-bromo-piridina-3-carbaldeído(5,0 g, 27 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 154-1-1-, em tolueno (100 mL), foram adicionados o etileno glicol(3,0 mL, 54 mmols) e o monoidrato de ácido p-toluenossul-fônico (512 mg, 2,7 mmols), que foi refluxada por 3 horas e40 minutos, sob atmosfera de nitrogênio. O hidrogenocarbo-nato de sódio e a água foram adicionados à mistura de reação,que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obtero composto do título (6,0 g, 97%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) :4 , 03-4,13 (4H,m) , 5,83 (1H, s), 7, 49-7, 52 (1H, m) , 7, 64-7, 67 (1H, m) , 8,46(1H, d, J = 2,4 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 154-1-3]5-[1,3]Dioxolan-2-il-piridina-2-cabaldeido
<formula>formula see original document page 581</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[1,3]dioxolan-2-il-piridina (4,77 g, 20,7 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 154-1-2, em tetraidrofurano (100 mL), foiadicionado o n-butil lítio (14,3 mL, solução a 1,6 M emhexano, 22,8 mmols), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C,que foi agitada por 20 minutos a -78°C. Então, a N,N-dimetilformamida (1,92 mL, 24,8 mmols) foi adicionada àmistura de reação, que foi agitada por 15 minutos, ao mesmotempo em que a temperatura era elevada para a temperaturaambiente. A água foi adicionada à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1),para obter o composto do título (1,73 g, 47%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) :4 , 07-4,16 (4H,m) , 5,94 (1H, s), 7,98 (2H, s), 8,88 (1H, s), 10,1 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 154-1-4]
(5-[1,3]Dioxolan-2-il-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 582</formula>
A uma solução de 5-[1, 3]dioxolan-2-il-piridina-2-carbaldeído (1,73 g, 9,66 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 154-1-3, em etanol (20 mL) e tetraidrofurano (20mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio (731 mg, 19,3mmols), que foi agitada por 25 minutos na temperaturaambiente. A água foi adicionada à mistura de reação, que foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 1 : 2), para obtero composto do título (1,37 g, 78%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3, 65 (1H, s),4,05-4,16 (4H, m) , 4,78 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,26-7,28(1H, m) , 7,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 8,65 (1H, d, J =2,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 154-1-5]5-[1,3]Dioxolan-2-il-2-(piridin-2-iloximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 583</formula>
A uma solução de (5-[ 1,3]dioxolan-2-il-piridin-2-il)-metanol (1,37 g, 7,56 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 154-1-4, em N, N-dimetilf ormamida (40 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (333 mg, 8,32 mmols, 60% emóleo), que foi agitada por 5 minutos a 0°C. A seguir, a 2-fluorpiridina (716 μΐ;, 8,32 mmols) foi adicionada à misturade reação, que foi agitada por 45 minutos a 50°C. A água foiadicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 2:1 até 1:1),para obter o composto do título (1,51 g, 77%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4 , 04-4 , 15 (4H,m) , 5,53 (2H„ s), 5,87 (1H, s), 6,86-6,91 (2H, m) , 7,47 (1H,d, J = 8,1 Hz), 7, 58-7, 63 (1H, m) , 7,79 (1H, dd, J = 2,0,8,2 Hz), 8,14-8,16 (1H, m) , 8,70 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 154-1-6]6-(Piridin-2-iloximetil)-piridina-3-carbaldeído<formula>formula see original document page 584</formula>
A uma solução de 5-[1,3]dioxolan-2-il-2-(piridin-2-iloximetil)-piridina (1,51 g, 5,85 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 154-1-5, em tetraidrofurano (15 mL) esulfóxido de dimetila (10 mL) , foi adicionada uma soluçãoaquosa a 5 N de ácido clorídrico (3 mL) , que foi agitada por25 minutos, na temperatura ambiente, . e então por outra 1hora e 20 minutos, a 60°C. Uma solução aquosa a 5 N dehidróxido de sódio foi adicionada à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =1 : 1),para obter o composto do título (603 mg, 48%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):5,61 (2H, s),6,90-6,94 (2H, m) , 7, 26-7, 66 (2H, m) , 8,12-8,14 (1H, m) ,8,17 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,7 Hz),10, 1 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 154-1-7]5-(2-Nitro-etil)-2-(piridin-2-iloximetil)-piridina<formula>formula see original document page 585</formula>
A uma solução de 6-(piridina-2-iloximetil)-piridina-3-carbaldeído (504 mg, 2,35 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 154-1-6, em ácido acético (20 mL),foram adicionados o nitrometano (635 μL, 11,8 mmols) e oacetato de amônio (363 mg, 4,71 mmols), que foi agitada por4 horas, a 100°C, sob uma atmosfera de nitrogênio. A águafoi adicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente,que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. A umasolução deste resíduo em sulfóxido de dimetila (25 mL) eácido acético (2,5 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio(178 mg, 4,71 mmols), que foi agitada por 25 minutos, natemperatura ambiente. O hidrogenocarbonato de sódio e a águaforam adicionados à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (93 mg, 15%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,38 (2H, t, J =6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,83 (2H, s), 6,90-6,96(2H, m) , 7, 63-7, 70 (2H, m) , 7,78 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz),8,14 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 154-1-8]Cloreto de (6-(piridin-2-iloximetil)-piridin-3-il)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 586</formula>
A uma solução de 5-(2-nitro-etil)-2-(piridin-2-iloximetil)-piridina (93 mg, 0,36 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 154-1-7, em metanol (5 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (27 mg, 0,72 mmol), que foi agitada por 5minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. A uma suspensão desteresíduo em tetraidrofurano (3 mL) e cloreto de metileno (3mL) foi adicionado o tetracloreto de titânio (IV) (87 μL,0,79 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foiagitada por 2 horas a 0°C. Mais tetracloreto de titânio (IV)(50 μL, 0,46 mmol) foi adicionado, a -78°C, que foi agitadopor 3 horas a 0°C. A água foi adicionada à mistura de reação,a 0°C, que foi então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e entãofiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (24 mg) . Estecomposto foi usado na reação seguinte, sem nenhumapurificação adicional.
[Exemplo 155]
3- (3- (5-(4-Flúor-fenóxi-tiofen-2-ilmetil)-isoxazoi-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 587</formula>
A uma solução de cloreto de (5-(4-flúor-fenóxi)-tiofen-2-il)-acetoidroximoila (250 mg, 0,875 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 91-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (50,0 mg, 0,376 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL) , foiadicionada a trietilamina (157 μ]1, 1,27 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 3 horas a 60°C. Aágua foi adicionada à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila: heptano = 2 : 1 —» 3 : 1), para obter o composto dotítulo (20,9 mg, 14,5%) .
Espectro de RMN-1H (DMSCKd6) δ (ppm) :4,09 (2H, s),5,82 (2H, brs) , 5,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,14 (2H, brs),6,44 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,13-7,16 (2H, m) , 7,19-7,25 (2H, m) , 7,54 (1H, d, J =8,0 Hz) .[Exemplo 156]
3- (3- (5-(4-Metil-benzil)-tiofen-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 588</formula>
A uma solução de cloreto de (5-(4-metil-benzil)-tiofen-2-il)-acetoidroximoila (250 mg, 0,894 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 92-1-5, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (50,0 mg, 0,376 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL), foi adicio-nada a trietilamina (157 μΐ,, 1,13 mmol), na temperaturaambiente, que foi agitada por 30 minutos a 60°C. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila: heptano = 2 : 1 —» 3 : 1) , para obter o composto dotítulo (49,8 mg, 35,2%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :2,25 (3H, s),4, 01 (2H, s), 4,07 (2H, s) , 5,80 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,13 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,08-7,13 (4H, m), 8,09 (1H,d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo 157]3- (3- (3-Flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 589</formula>
A uma solução de cloreto de (3-flúor-4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa (170 mg, 0,554irimo 1), descrito no Exemplo de Manufatura 94-1-3, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (40,0 mg, 0,300 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (5,00 mL),foi adicionada a trietilamina (125 μL, 0, 900 mmol), natemperatura ambiente, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A água foi adicionada à solução dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 : 1 —> 3 : 1),para obter o composto do título (59,0 mg, 48,0%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,90 (2H, s),5,22 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(1H, brs), 6,38 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19-7,22(2H, m) , 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 59-7, 62 (1H, m) , 7,76-7,81 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo 158]3-(3-(2-Flúor-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 590</formula>
A uma solução de 2-(3-flúor-4-(2-nitro-etil)-feno-ximetil)-piridina (400 mg, 1,45 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 95-1-3, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (110 mg, 2,90 mmols), que foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, e o diclorometanoanidro (20,0 mL) e o tetraidrofurano anidro (10,0 mL) foramadicionados ao resíduo. 0 cloreto de titânio (IV) (510 μL,4,64 mmols) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação,sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), que foi agitadapor 60 minutos na temperatura ambiente. A água, o acetato deetila, e o tetraidrofurano foram adicionados à mistura dereação, sobre um banho de gelo (0°C), e a camada orgânicafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e então filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obterum produto bruto (360 mg) . A uma solução de 3-etinil-piridin-2,6-diamina (40,0 mg, 0,300 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, e este produto bruto (180 mg),em tetraidrofurano (5,00 mL) , foi adicionada a trietilamina(125 μL, 0,900 mmol), na temperatura ambiente, que foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. A água foiadicionada à solução de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 2 : 1 —> 3 : 1), e então adicionalmentepurificado por cromatografia líquida de alta performance defase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter ocomposto do título (3,20 mg, 1,72%) como um sal de ácidoditrifluoracético.
MS m/e (ESI) 392,19 (MH+)
[Exemplo 159]3-(3-(4-(2-Piridin-2-il-etil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 591</formula>
A uma mistura de cloridrato de cloreto de (4-(2-piridin-2-il-etil)-fenil)-acetoidroximoíIa (780 mg, 2,51mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 93-1-8, edimetilformamida (10 mL) foram adicionadas a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (96 mg, 0,721 mmol), descrita no Exemplode Manufatura 13-1-3, e a trietilamina (1,05 mL, 7,53 mmols),que foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A águae o acetato de etila foram adicionados à mistura de reação,e a camada orgânica foi separada. Esta camada orgânica foilavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado e secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =4:6, então acetato de etila), para obtero composto do título (80 mg, 30%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3, 00-3, 10 (4H,m) , 3,98 (2H, s), 4,46 (2H, brs), 5,25 (2H, brs), 5,91 (1H,d, J = 8,4 Hz), 5,99 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,1210 (1H, dd, J = 6,0, 7,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, t,J = 7,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,0 Hz) .
[Exemplo 160]3- (3-(1-(3-Flúor-benzil)-lH-pirrol-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 592</formula>
O cloreto de 1-(3-flúor-benzil)-lH-pirrol-3-il)-acetoidroximoíla (1,1 g) foi obtido de acordo com os métodossimilares àqueles do Exemplo de Manufatura 57-1-3, usando o1- (3-flúor-benzil)-3-(2-nitro-etil) -lH-pirrol (1,7 g, 6,9mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 160-1-1. Ocomposto do título (4,7 mg, 4,3%) foi obtido de acordo comos métodos similares àqueles do Exemplo 12, usando a 3-etinil-piridin-2,6-diamina (40 mg, 0,30 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 13-1-3, e o cloreto de l-(3-flúor-benzil)-lH-pirrol-3-il)-acetoidroximoíIa (400 mg, 1,5 mmol)acima mencionado.
Espectro de RMN-1H (DMSOd6) δ (ppm) : 3,71 (2H, s),5,05 (2H, s), 5,77 (2H, brs), 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,99(1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,09 (2H, brs), 6,35 (1H, s),6,72 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06-7,12(1H, m) , 7, 34-7, 40 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz).
O material de partida, 1-(3-flúor-benzil)-3-(2-nitro-etil)-ΙΗ-pirrol, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 160-1-1]1- (3-Flúor-benzil)-3-(2-nitro-etil)-lH-pirrol
<formula>formula see original document page 593</formula>
O composto do titulo (1,7 g, 48%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles dos Exemplos deManufatura 57-1-1 até 57-1-2, usando o 1-(3-flúor-benzil)-1fí-pirrol-3-carbaldeido (2,9 g, 14 mmols).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 (2H, t,J = 6,8 Hz), 4,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,05 (2H, s), 5,94(1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz),20 6,75 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,90-6,95 (1H, m), 6,98 (1H,d, J = 8,0 Hz), 7,06-7,12 (1H, m), 7,33-7,49 (1H, m).
[Exemplo 161]
3-(3-(6-Fenilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina<formula>formula see original document page 594</formula>
A uma solução de cloreto de (6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa (100 mg, 0,359 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 97-1-4, e 3-etinil-piridin-2,6-diamina (15 mg, 0,13 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, em tetraidrofurano (4 mL), foi adicionadaa trietilamina (55 μL, 0,40 mmol), que foi agitada sobatmosfera de nitrogênio, por 1 hora, a 50°C. A água foiadicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : metanol = 10 : 1), para obter o composto do título(25 mg, 58%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,94 (2H, s),4,51 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,97(1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,4,8,2 Hz), 7, 40-7, 43 (3H, m) , 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,57-7,60 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo 162]
3- (3- (4-(3-Metóxi-benzilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina<formula>formula see original document page 595</formula>
A uma solução de 4-(5-(2, 6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(21,2 μL, 0,11 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. A uma mistura deste sólido e N,N-dimetilformamida (1mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 3-metoxibenzila(17,0 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), que foiagitada por 12 horas a 60°C. Esta mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente, e então separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi separada,lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila), para obter o composto do título (34,4 mg,81%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) :3,75 (3H, s),3,87 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,89 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,10 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6, 86-6, 89 (1H, m) ,6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-7,02 (2H, m), 7,21 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,51 (1H, d, J =25 8,4 Hz).[Exemplo 163]3-(3-(4-(6-Metóxi-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 596</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (30 mg, 0,11 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio(21,2 μL, 0,11 mmol), que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. A uma mistura deste sólido e N,N-dimetilformamida (1mL) foi adicionada uma solução de 2-cloromeitl-6-metoxipiri-dina (20,0 mg, 0,13 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura99-1-2, em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) , que foi agitada por1 hora a 60°C. Esta mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente, e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila),para obter o composto do título (26,1 mg, 61%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,85 (3H, s),3,88 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8, 4 Hz), 6,11 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J =0,8, 8,4 Hz), 6,98 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7, 05-7, 08 (1H, m) ,7, 2 0-7,24 (2H, m) , 7, 51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7, 69-7, 7 4 (1H, m) .
[Exemplo 164]
3-(3- (6-(Piridin-3-ilóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 597</formula>
A uma mistura de 5- (2-nitroetil)-2-(piridin-3-ilóxi)piridina (157,0 mg, 0,64 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 100-1-2, e metanol (6 mL) foi adicionado ometóxido de litio (48,7 mg, 1,28 mmol), que foi agitada por1 hora. A mistura de reação foi então concentrada sob umapressão reduzida, o que deu um sólido branco. A uma misturadeste sólido em diclorometano (4 mL) e tetraidrofurano (2mL) foi adicionado o tetracloreto de titânio (155,0 μL, 1,41mmol), sob atmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foi agitadapor 3 horas a 0°C. A água foi adicionada à mistura de reação,que foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. A umamistura do resíduo resultante (30,7 mg), 3-etinil-piridin-2,6-diamina (15,4 mg, 0,12 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 13-1-3, tetraidrofurano (1 mL) , e sulfóxido dedimetila (1 mL) foi adicionada a trietilamina (32,4 μL, 0,23mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por 1 hora a55°C. A mistura de reação foi esfriada para a temperaturaambiente, a água foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo assim obtidofoi purificado por cromatografia líquida de alta performancede fase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético), e entãoadicionalmente purificado por cromatografia em camada finapreparativa (NH sílica gel, acetato de etila), para obter ocomposto do título (3,6 mg, 9%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),
4,52 (2H, brs) , 5,28 (2H, brs), 5,93 (1H, d, J = 8,4 Hz),6,01 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 0,4, 8,4 Hz), 7,34 (1H, ddd,15 J= 0,8, 4,4, 8,4 Hz), 7, 50-7, 53 (1H, m) , 7,66 (1H, dd, 2,4,8,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz), 8,45 (1H, dd, J =1,2, 1,6, 4,8, 5,2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,8 Hz).
MS m/e (ESI) 361, 05 (MH+)
[Exemplo 165]6-Metoximeti1-3-(3-(4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 598</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (11 mg, 0,043 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 46-1-6, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilmetila (6,5 mg, 0,035 rnmol), descrita no Exemplo deManufatura 26-1-7, e a trietilamina (9,6 μΐ,, 0, 069 rnmol),que foi agitada por 3 horas a 40°C. A mistura de reação foideixada na temperatura ambiente, a água foi adicionada namesma temperatura, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 2 :3), para obter o composto do título (9,2 mg, 58%, pureza:84%) como uma mistura com o material de partida 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,24 (3H, s),3,46 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,02 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,46(2H, brs), 5, 85-5, 87 (2H, m) , 6,23 (1H, s), 6,81 (1H, d, J =7,9 Hz), 7,21 (4H, s), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Exemplo 166]
6-Metoximetil-3-(3-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 599</formula>
A uma solução de 4-(5-(2-amino-6-metoximetil-piridin-3-il)isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,16 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 166-1-1, em metanol (1,5mL), foi adicionada uma solução aquosa a 1 N de hidróxido desódio (160 µL, 0,16 mmol), que foi concentrada sob uma25 pressão reduzida. A N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foiadicionada ao resíduo assim obtido, na temperatura ambiente,e o cloreto de 2-picolila (29 mg, 0,23 mmol; este cloreto de2-picolila foi preparado por adição de uma solução aquosa aN de hidróxido de sódio ao cloridrato de cloreto de 2-5 picolila) foi adicionado à mistura de reação, na mesmatemperatura. A mistura de reação foi agitada por 100 minutosna mesma temperatura. A água foi adicionada à mistura dereação, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano = 4 : 1), para obtero composto do título (32 mg, 52%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,46 (3H, s),3, 99 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,43 (2H, br s),6,22 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6, 95-6, 97 (2H, m),7,19-7,24 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69-7,73 (2H,m), 8, 60 (1H, d, J = 4,2 Hz).
O material de partida, 4-(5-(2-amino-6-metoximetil-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol, foi sintetizadocomo se segue.
[Exemplo de Manufatura 166-1-1]
4- (5- (2-Amino-6-metoximetil-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol
<formula>formula see original document page 600</formula>
A uma mistura de 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-6-metoximetil-piridin-2-ilamina (30 mg, 0,075 mmol),descrita no Exemplo 26, e diclorometano (1 mL) foiadicionado o tribrometo de boro (220 μl, solução a 1 M emdiclorometano, 0,22 mmol), a -78°C, que foi agitada por 1hora a 0°C. A mistura de reação foi esfriada para -78°C, ometanol foi adicionado na mesma temperatura, e o tribrometode boro em excesso foi finalizado. A mistura de reação foigradualmente deixada na temperatura ambiente, uma soluçãoaquosa de acetato de sódio foi adicionada à mistura dereação, na temperatura ambiente, que foi neutralizada, apóso que a água foi adicionada, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =2 : 1),para obter o composto do título (4,6 mg, 20%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,47 (3H, s),
3,98 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,50 (2H, br s), 6,22 (1H, s),6, 78-6, 83 (3H, m) , 7,13-7,16 (2H, m) , 7,73 (IH,' d, J = 7,9 Hz)
[Exemplo 167]
6-Metoximetil-3-(3-(6-fenóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-
<formula>formula see original document page 601</formula>
A uma solução de cloreto de (2-fenóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoíla (93 mg, 0,36 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 40-1-4, e 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina (32 mg, 0,20 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 26-1-7, em tetraidrofurano (2-mL) foi adicionadaa trietilamina (55 μΐϋ, 0,39 mmol), que foi agitada sobatmosfera de nitrogênio, por 5 horas e 25 minutos, a 50°C. Aágua foi adicionada à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =1 : 1),para obter o composto do título (54 mg, 71%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):3,35 (3H, s),4.03 (2H, s), 4,33 (2H, s), 6,31 (2H, s), 6,73 (1H, d, J =7,7 Hz), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,12(2H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7, 38-7, 44 (2H, m), 7,81 (1H, dd,J = 2,4, 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,15 (1H, d, J =2.4 Hz).
[Exemplo 168]
3- (3-(4-(5-Cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-6-metoximetil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 602</formula>
A uma mistura de cloreto de ( 4 - (5-cloro-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (25 mg, 0,088 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 62-1-6, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 3-etinil-6-metoximetil-piridin-2-ilamina (11 mg, 0,069 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 26-1-7, e a trietilamina (19 μι, 0,014 mmol), quefoi agitada por 1 hora a 55°C. A mistura foi deixada natemperatura ambiente, a água foi adicionada na mesma temperatura, e a mistura foi extraida com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. Oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografialíquida de alta performance de fase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético), para obter o composto do título como umproduto bruto. Este produto foi então purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 1), para obter o composto do título(7,5 mg, 27%).
MS m/e (ESI) 410,10 (MH+)
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,46 (3H, s),
3,90 (2H, s), 4,03 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,46 (2H, br s),5, 98-5, 99 (1H, m) , 6, 04-6, 05 (lH, m) , 6,24 (1H, s), 6,81(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d,J = 8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Exemplo 169]
( 6-Amino-5-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-metanol
<formula>formula see original document page 603</formula>
A uma mistura de cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroximoíIa (9,8 mg, 0,043 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 1-1-3, e tetraidrof urano (1 mL) foramadicionados o (6-amino-5-etinil-piridin-2-il)-metanol (6,1mg, 0,024 mmol, pureza: 57%), descrito no Exemplo deManufatura 169-1-2, e a trietilamina (6,5 μΐ;, 0, 047 mmol),que foi agitada por 1 hora a 55°C. A mistura de reação foideixada na temperatura ambiente, a água foi adicionada namesma temperatura, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografialíquida de alta performance de fase reversa (usando uma fasemóvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético) , para obter o composto do título como umproduto bruto. Este produto foi então purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila), para obter o composto do título (3,3 mg, 36%).
MS m/e (ESI) 388, 01 (MH+)
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,00 (2H, s),4,63 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,52 (2H, brs), 6,22 (1H, s),6, 63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6, 93-6, 97 (2H, m) , 7,19-7,22 (2H,m), 7,30-7,44 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz).
O material de partida, (6-amino-5-etinil-piridin-2-il)-metanol, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 169-1-1]
2-Amino-6-hidroximetil-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 604</formula>A uma mistura de 2-amino-6-metoximetil-piridina-3-carbaldeido (57 mg, 0,34 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 26-1-6, e diclorometano (2 mL) foi adicionado otribrometo de boro (1,0 mL, solução a 1 M em diclorometano,1,0 mmol), a -78°C, que foi agitada por 1 hora a 0°C. Amistura de reação foi esfriada para -78°C, o metanol foiadicionado na mesma temperatura, e o reagente em excesso foifinalizado. A mistura de reação foi gradualmente deixada natemperatura ambiente e foi neutralizada por adição de umasolução aquosa de amônio (28%) . A água foi adicionada àmistura de reação, que foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 4 : 1), para obtero composto do título (18 mg, 34%).
Espectro de RMN-1H (DMSOd6) δ (ppm) : 4,40 (2H, d,J = 5,9 Hz), 5,42 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,52 (2H, br s), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,81 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 169-1-2]
(6-Amino-5-etinil-piridin-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 605</formula>
A uma mistura de 2-amino-6-hidroximetil-piridina-3-carbaldeído (16 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 169-1-1, e metanol (1,5 mL) foram adicionados o(l-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (30 mg, 0,16mmol) e o carbonato de potássio (23 mg, 0,17 mmol), a -10°C,que foi agitada por 10 minutos, a 0°C, e então por outras 6horas na temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturadade cloreto de amônio e o cloreto de sódio aquoso saturadoforam adicionados à mistura de reação, na mesma temperatura,que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo assim obtidofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(acetato de etila), para obter o composto do título (13 mg,47%, pureza: 57%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,41 (1H, s),4,60 (2H, s), 5,12 (2H, br s), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz),7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz).
[Exemplo 170]3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-6-metil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 606</formula>
A uma solução de cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroxim oíIa (63 mg, 0,23 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 1-1-3, e 3-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina (20mg, 0,15 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 170-1-5,em tetraidrofurano (2 mL), foi adicionada a trietilamina (42μL, 0,30 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por4 horas a 50°C. A água foi adicionada à mistura de reação,que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila =2 : 1), e então adicionalmentepurificado por cromatografia líquida de alta performance defase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter ocomposto do título (26 mg, 34%) como um sal de ácidotrifluoracético.
<formula>formula see original document page 607</formula>
O material de partida, 3-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 170-1-1]
Ester etílico do ácido 2-amino-6-cloro-nicotínicorico concentrado (10 mL) e o ácido 2-amino-6-cloro-nicotí-nico (6,3 g, 27 mmols, pureza: 75%), descrito no Exemplo deManufatura 26-1-1, sobre um banho de gelo, que foi agitadodurante a noite, a 65°C. A mistura de reação foi gradual-mente esfriada, após o que uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio foi adicionada para neutralizar a misturaOs sólidos precipitados foram filtrados para obter o compostodo título (4,1 g, 74%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,38 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,1
Ao etanol (20 mL) foram adicionados o ácido sulfú-Hz) \, 8, 07 (1Η, d, J = 8, 1 Hz).
[Exemplo de Manufatura 170-1-2]
Ester etilico do ácido 2-amino-6-metil-nicotinico
<formula>formula see original document page 608</formula>
A uma solução de éster etilico do ácido 2-amino-6-cloro-nicotinico (2,00 g, 7,78 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 170-1-1, em N-metilpirrolidinona (20 mL),foram adicionados o tetrametilestanho (1,62 mL, 11,7 mmols)e o tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (899 mg, 0,778mmol), que foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 5horas e 40 minutos, a 130°C. A água foi adicionada à misturade reação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada, e o filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila =3 : 1), e então adicionalmentepurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 2 : 1), para obter o compostodo título (670 mg, 48%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):l,38 (3H, t, J =7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,49 (1H,d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 170-1-3]
(2-Amino-6-meti1-piridin-3-il)-metanolA uma solução de hidreto de litio alumínio (706 mg,14,9 mmols, pureza: 80%) em tetraidrof urano (12 mL) foiadicionado o éster etilico do ácido 2-amino-6-metil-nicotí-nico (670 mg, 3,72 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura170-1-2, a 0°C, que foi agitada por 30 minutos na tempera-tura ambiente. A água (706 μΐ,) , uma solução aquosa a 5 N dehidróxido de sódio (706 μΐι) , e a água (2,12 mL) foramadicionadas à mistura de reação, nesta ordem, a 0°C, que foifiltrada através de um recheio de Celite. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : metanol = 10:1), para obter o compostodo título (379 mg, 74%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):2,38 (3H, s),4,61 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,23(1H, d, J = 7,2 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 170-1-4]2-Amino-6-metil-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 609</formula>
A uma solução de (2-amino-6-metil-piridin-3-il)-metanol (379 mg, 2,74 mmols), descrito no Exemplo de Manu-fatura 170-1-3, em cloreto de metileno (8 mL) , foiadicionado o dióxido de manganês (IV) (1,19 mg, 13,7 mmols),na temperatura ambiente, que foi agitada por 11 horas, natemperatura ambiente. A mistura de reação foi filtradaatravés de um recheio de Celite, e o filtrado foi concen-trado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =1 : 2), para obter o composto do título (328 mg,88%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):2,44 (3H, s),6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,80(1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 170-1-5]3-Etinil-6-metil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 610</formula>
A uma solução de diisopropilamina (439 μΐϋ, 3,13mmols) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado o n-butillítio (1,81 mL, solução a 1,6 M em hexano, 2,89 mmols), sobatmosfera de nitrogênio, a -78°C, que foi agitada por 15minutos a 0°C. Então, o trimetilsilildiazometano (1,81 mL,solução a 2 M em tetraidrofurano, 3,62 mmols) foi adicionadoà mistura de reação, a -78°C, que foi agitada por 30 minutosa -78°C. À mistura de reação foi adicionada uma solução de2-amino-6-metil-piridina-3-carbaldeído (328 mg, 2,41 mmols),descrito no Exemplo de Manufatura 170-1-4, em tetraidro-furano (2 mL) , a -78°C, que foi agitada por 25 minutos, aomesmo tempo em que a temperatura era lentamente elevada para-30°C. O ácido acético (414 mL, 7,23 mmols) foi adicionado àmistura de reação, a -78°C, e a temperatura foi lentamenteelevada, após o que a água foi adicionada e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 2 : 1), para obter o composto do título(243 mg, 76%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):2,39 (3H, s),3,38 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,47(1H, d, J = 7, 7 Hz).
[Exemplo 171]
6-Metil-3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 611</formula>
A uma solução de 3-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina(20,0 mg, 0,15 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 170-1-5, em tetraidrofurano (2 mL), foram adicionados o cloretode 4-(piridin-2-iloximetil)-fenil-acetoidroximoíIa (63 mg,0,23 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 2-1-5, e atrietilamina (42 μΐ;, 0,30 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 2 horas e 50 minutos, a 50°C. A água foiadicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada, após o que ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila =2 : 1), e então adicional-mente purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (29 mg, 32%) como um sal deácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) (MH+) 373, 19 (MH+)
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):2,28 (3H, s),4,00 (2H, s), 5,30 (2H, s) , 6,17 (2H, s), 6,54 (1H, d, J =7,9 Hz), 6,72 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-6,98(1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz),7, 67-7, 72 (1H, m) , 7,7 5 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 8,14-8,15 (1H, m).
[Exemplo 172]
5-cloro-3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il-cloro-3-(4-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 612</formula>
A uma mistura de 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina (10,0 mg, 0,03 mmol), descrita noExemplo 2, e N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada a N-clorossuccinimida (3,7 mg, 0,03 mmol), que foi agitada por 2horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi entãoagitada por 1 hora a 50°C, e então por outras 14 horas natemperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético) , para obter o composto do título (4,0mg, 11%) como um sal de ácido ditrifluoracético.
Espectro de RMN-1H (CD3OD) δ (ppm) : 4,08 (2H, s),5,34 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99-7,02 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,75-7,79 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H,d, J = 2,8 Hz), 8,12-8,17 (1H, m).
MS m/e (ESI) 393, 03 (MH+)
[Exemplo 173]3-(3-(4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-5-flúor-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 613</formula><formula>formula see original document page 613</formula>A uma mistura de 3-etinil-5-flúor-piridin-2-ilamina (129 mg, 0,95 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 173-1-2, e cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroxi-moíla (314 mg, 1,14 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura1-1-3, em tetraidrofurano (10 mL) , foi adicionada atrietilamina (264 μΐϋ, 1,90 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 1 hora a 55°C, e então por outra hora a60°C. Esta mistura de reação foi esfriada para a temperaturaambiente, e então separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 3 : 1), para obter o composto do título(212 mg, 60%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) :3,97 (2H, s),5,08 (2H, s), 6,24 (2H, brs), 6,90 (1H, s), 6,98 (2H, d, J =8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 28-7, 45 (5H, m) , 7,83-7,90 (1H, m), 8,10-8,12 (1H, m).
O material de partida, 3-etinil-5-flúor-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 173-1-1]
5-Flúor-3-iodo-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 614</formula>
A uma mistura de 2-amino-5-fluorpiridina (2,0 g,17,8 mmols) e sulfóxido de dimetila (50 mL) foi adicionada aN-iodossuccinimida (4,8 g, 21,4 mmols), que foi agitaa por 1hora na temperatura ambiente. Uma quantidade adequada deácido acético foi adicionada a esta mistura, que foi agitadapor 1 hora na mesma temperatura, e então agitada por outras3 horas a 55°C. Esta mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente, após. o que uma solução aquosa dehidrogenocarbonato de sódio saturada foi adicionada, e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila), para obter o composto do título (751 mg, 18%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,99 (2H,brs), 8,05 (1H, dt, J = 2,8, 8,0 Hz), 8,80-8,81 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 173-1-2]
3-Etinil-5-flúor-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 615</formula>
A uma mistura de 5-flúor-3-iodo-piridin-2-ilamina(751 mg, 3,16 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 173-1-1, trimetilsililacetileno (874 μL;, 6,32 mmols), iodeto decobre (I) (60,2 mg, 0,32 mmol), N,N-diisopropiletilamina(1,07 mL, 6,32 mmols), e N-metilpirrolidinona (15 mL) foiadicionado o tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (183 mg,0,16 mmol), que foi agitada por 3 horas, sob atmosfera denitrogênio, a 70°C. Esta solução de reação foi esfriada paraa temperatura ambiente, e então separada em acetato de etilae água. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel eentão cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano :acetato de etila = 1 : 1), para obter o composto do titulo(129 mg, 30%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,56 (1H, s),6,13 (2H, brs), 7,56 (1H, dd, J = 3,2, 8,8 Hz), 7,97 (1H, d,J = 3,2 Hz).
[Exemplo 174]
5-Flúor-3-(3-(4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 616</formula>
Ao 4- (5-(2-amino-5-flúor-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (20,0 mg, 0,07 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 174-1-1, foram adicionados o tetraidrofurano (3mL) e uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio (14,0μL, 0,07 mmol), que foi dissolvida por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A seguir, a solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. A uma mistura deste sólido e N,N-dimetilformamida (1mL) foi adicionada uma solução de 2-clorometil-5-flúor-piridina (11,2 mg, 0,08 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 41-1-2, em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) , que foiagitada por 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi esfriadapara a temperatura ambiente e então separada em água eacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH silica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1), para obter o compostodo titulo (24,7 mg, 89%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):3,98 (2H, s),5,16 (2H, s), 6,25 (2H, brs), 6,91 (1H, s), 7,00 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,63 (1H, m), 7,77(1H, dt, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),8,12 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,58 (1H, d, J = 3,6 Hz).
O material de partida, 4-(5-(2-amino-5-flúor-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 174-1-1]4-(5-(2-Amino-5-fluor-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol
<formula>formula see original document page 617</formula>
A uma solução de 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-5-flúor-piridin-2-ilamina (180 mg, 0,48 mmol),descrita no Exemplo 173, em ácido trifluoracético (5 mL) ,foi adicionado o tioanisol (225 μL, 1,92 mmol), que foiagitada por 6 horas, na temperatura ambiente. Uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicio-nada a esta solução de reação, a 0°C, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 2 ~ acetato de etila) ,para obter o composto do título (134,0 mg, 98%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) :3,91 (2H, s),6,24 (2H, brs), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, s), 7,10(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 8,11(1H, d, J = 2,8 Hz), 9,32 (1H, brs).
[Exemplo 175]3-(3-(4-(4-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-
O tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a 5N de hidróxido de sódio (14,0 μΐ., 0,07 mmol) foramadicionados ao 4-(5-(2-amino-5-flúor-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (20,0 mg, 0,07 mmol), descrito no Exemplode Manufatura 174-1-1, que foi dissolvida por irradiação deonda ultra-sônica por 1 minuto. A seguir, a solução dereação foi concentrada sob uma pressão reduzida, o que deuum sólido branco. A uma mistura deste sólido e N,N-dimetilf ormamida (1 mL) foi adicionada uma solução de 4-clorometil-2-clorometil-piridina (11,4 mg, 0,07 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 51-1-2, em N, N-dimetilformamida (1 mL) , que foi agitada por 1 hora a 60°C.A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambientee então separada em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (24,3 mg, 84%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :3,98 (2H, s),5,18 (2H, s), 6,24 (2H, brs), 6,90 (1H, s), 7,01 (2H, d, J =7,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,50-7,54 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m) , 7, 85-7, 89 (1H, m) , 8,11-8,13 (1H, m) , 8,55-8,57 (1H, m) .
[Exemplo 176]
5- (3- (4- (Piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 619</formula>
A uma solução de 5-etinil-piridin-2-ilamina (300mg, 2,54 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3,em tetraidrofurano (2,0 mL), foram adicionados o cloreto de4-(piridin-2-iloximetil)-fenil-acetoidroximoíIa (1,05 g,3,81 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 2-1-5, e atrietilamina (566 μΐϋ, 4,06 mmols), que foi agitada por 2horas e 40 minutos, a 50°C. A água foi adicionada à misturade reação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila), eadicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobreNH silica gel (acetato de etila : metanol = 10 : 1), paraobter o composto do titulo (196 mg, 22%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm):3,96 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 0,73, 8,6 Hz), 6,50 (2H, s),6,55 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6, 95-6, 98 (1H, m) ,7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67-7,74 (2H, m), 8,14-8,16 (1H, m) , 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo 177]
5- (3- (4- (Piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 620</formula>
A uma solução de 4-(5-(6-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (150 mg, 0,561 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 177-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) e acetona (3 mL) , foi adicionada uma solução aquosa a 5 N dehidróxido de sódio (112 μL, 0,561 mmol), que foi dissolvidapor irradiação de onda ultra-sônica por 1 minuto. A soluçãode reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, o quedeu um sal de sódio marrom-claro (162 mg, quant. ) . Uma solução de cloreto de 2-picolila (preparada por adição deuma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio (13 μL, 62μmols) a uma solução de cloridrato de cloreto de 2-picolila(10 mg, 62 μmols) em tetraidrof urano (1 mL) e cloreto desódio aquoso saturado (1 mL) , agitação por 1 minuto, e então separação da camada de tetraidrofurano), em tetraidrofurano,foi adicionada a uma solução de sal de sódio (15 mg, 52μmols) obtida acima, em sulfóxido de dimetila (2 mL) , quefoi agitada por 30 minutos a 65°C. A água foi adicionada àmistura de reação, na temperatura ambiente, que foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavadacom água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em' coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : metanol =20 : 1), para obter o compostodo título (4,4 mg, 24%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,97 (2H, s),4,84 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,13 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J =0,73, 8,6 Hz), 6, 94-6, 97 (2H, m) , 7,19-7,24 (3H, m) , 7,52(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, dt, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,78(1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 0,73, 2,4 Hz),8,59-8, 60 (1H, m) .
O material de partida, 4-(5-(6-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 177-1-1]
4-(5(6-Amino-piridin-3il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol
<formula>formula see original document page 621</formula>
A uma solução de 5-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina (270 mg, 0,755 mmol),descrita no Exemplo 28, em ácido trifluoracético (5 mL), foiadicionado o tioanisol (355 μl, 3,02 mmols), a 0°C, que foiagitada por 1 hora e 20 minutos, na temperatura ambiente. Ohidrogenocarbonato de sódio e a água foram adicionados àmistura de reação, a 0°C, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila :metanol =10 : 1), para obter o composto do título (150 mg,74%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):3,84 (2H, s),6,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,53 (1H, s), 6,57 (2H, s), 6,70(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd,J = 2,4, 8,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,28 (1H, s).
[Exemplo 178]5-(3-(4-(5-Metil-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 622</formula>
A uma mistura de cloreto de (4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíIa (38 mg, 0,14 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 46-1-6, e tetraidrofurano (1 mL)foram adicionadas a 5-etinil-piridin-2-ilamina (15 mg, 0,13mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, e atrietilamina (35 μί, 0,25 mmol), que foi agitada por 3,5horas a 50°C. A mistura de reação foi deixada na temperaturaambiente, e a água foi adicionada ao sistema na mesmatemperatura, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado efoi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo assimobtido foi purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),após o que a trietilamina foi adicionada a uma mistura doproduto-alvo resultante e a fase móvel, desse modo tornandobásica a fase móvel, e o eluato foi concentrado sob umapressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com águapara obter o composto do título (5,1 mg, 12%).
MS m/e (ESI) 346, 05 (MH+)
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,17 (3H, s),3,86 (2H, s), 3,94 (2H, s), 5,93 (1H, s), 5,96 (1H, s),6, 49-6, 57 (4H, m) , 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,38 (1H, s).
[Exemplo 179]
5- (3- ( 6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 623</formula>
A uma solução de cloreto de (2-benzilóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoíla (191 mg, 0,690 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 12-1-5, e 5-etinil-piridin-2-ilamina(40,0 mg, 0,339 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, em tetraidrofurano (7,00 mL) , foi adicionada a trieti-lamina (142 μL, 1,02 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, natemperatura ambiente, que foi agitada por 3 horas a 60°C. Aágua foi adicionada à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1 : 1 —> 2 : 1), para obter o composto dotítulo (15,7 mg, 12,9%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,94 (2H, s),5,33 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 6,53 (2H,brs), 6,61 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,39 (3H,m), 7,42-7,45 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,75(1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,38(1H, d, J = 2,4 Hz) .
[Exemplo 180]5- (3-(4-(Piridin-4-ilmetóxi)-benzil) -isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 624</formula>
A uma solução de 4-(5-(6-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (150 mg, 0,561 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 177-1-1, em tetraidrofurano (3 mL) eacetona (3 mL) , foi adicionada uma solução aquosa a 5 N dehidróxido de sódio (112 μΐ;, 0,561 mmol), na temperaturaambiente, que foi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foi concentrada sobuma pressão reduzida, o que deu um sal de sódio marrom-claro(162 mg, quant.)· Uma solução de 4-clorometilpiridina(preparada por adição de uma solução aquosa a 5 N dehidróxido de sódio (21 μL, 0,10 mmol) a uma solução decloridrato de 4-clorometilpiridina (17 mg, 0,10 mmol) emtetraidrofurano (1 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (1mL), agitação por 1 minuto, e então separação da camada detetraidrofurano), em tetraidrofurano, foi adicionada a umasolução do sal de sódio (15 mg, 52 (imols) obtida acima, emsulfoxido de dimetila (1 mL), que foi agitada por 2 horas eminutos, na temperatura ambiente, e então por outra horaa 60°C. A água foi adicionada à mistura de reação, natemperatura ambiente, que foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi separada, lavada com água e cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre NH sílica gel (acetato de etila),para obter o composto do título (4,2 mg, 23%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):3,98 (2H, s),4,88 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,13 (1H, s), 6,56 (1H, d, J =8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz),7,36 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz),8,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,62 (2H, d, J = 6,0 Hz).
[Exemplo 181]
5-(3-(6-Fenóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilaminaA uma solução de 5-etinil-piridin-2-ilamina (30 mg,0,25 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, emtetraidrofurano (2 mL) , foram adicionados o cloreto de (2-fenóxi-piridin-5-il)-acetoidroximoila (100 mg, 0,381 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 40-1-4, e a trietilamina(70,8 μία, 0, 508 mmol), que foi agitada por 8 horas, a 50°C.A água foi adicionada à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila), para obter ocomposto do título (26 mg, 30%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):3,97 (2H, s),6,48 (1H, dd, J = 0,73, 8,6 Hz), 6,52 (2H, s), 6,61 (1H, s),6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08-7,10 (2H, m), 7,16-7,20 (1H,m) , 7,37-7,41 (2H, m), 7, 72-7, 77 (2H, m), 8,11 (1H, d, J =2,2 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 0,73, 2,4 Hz).
[Exemplo 182]5-(3-(4-(5-Cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilaminaA uma mistura de cloreto de (4-(5-cloro-furan-2-
ilmetil)-fenil)-acetoidroximoíla (25 mg, 0,088 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 62-1-6, e tetraidrofurano (1 mL)foram adicionadas a 5-etinil-piridin-2-ilamina (8,0 mg,0,068 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, e atrietilamina (19 μΐϋ, 0,14 mmol), que foi agitada por 1 horaa 50°C. A mistura de reação foi deixada na temperaturaambiente, e a água foi adicionada ao sistema na mesmatemperatura, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado efoi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo assimobtido foi purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético),para obter o composto do título (1,6 mg, 4,9%) como um salde ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 366, 09 (MH+)
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,93 (2H, s),3,98 (2H, s), 6, 24-6, 25 (1H, m) , 6, 34-6, 35 (1H, m) , 6,71(1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz),7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,42(1H, d, J = 2,4 Hz) .
[Exemplo 183]5- (3- (4-(4-Cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 627</formula>Ao 4- (5- ( 6-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (20,0 mg, 0,07 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 177-1-1, foram adicionados o tetraidrofurano (3mL) e uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio (14,9μL, 0,07 mmol), que foi dissolvida por irradiação de ondaultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida, o que deu um sólidobranco. A uma mistura do sólido obtido acima e N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada uma solução de 4-cloro-2-clorometil-piridina (13,3 mg, 0,08 mmol), descritano Exemplo de Manufatura 51-1-2, em N,N-dimetilformamida (1mL) , que foi agitada por 1 hora a 60°C. A mistura de reaçãofoi esfriada para a temperatura ambiente e então separada emágua e acetato de etila. A camada orgânica foi separada,lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 1 : 1) , para obter o compostodo título (7,2 mg, 25%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) :3,89 (2H, s),5,15 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,53(1H, s), 6,85 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,4, 5,2 Hz), 7,72 (1H,25 dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,54 (1H, d,J = 5,2 Hz).
[Exemplo 184]
5-(3-(4-(5-Flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 629</formula>
Ao 4- (5- ( 6-amino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (20,0 mg, 0,07 mmol), descrito no Exemplo de Manufa-tura 177-1-1, foram adicionados o tetraidrofurano (3 mL) e uma solução aquosa a 5 N de hidróxido de sódio (14,9 μΐ,,0,07 mmol), que foi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1 minuto. A solução de reação foi concentrada sobuma pressão reduzida, o que deu um sólido branco. A umamistura do sólido obtido acima e N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada uma solução de 2-clorometil-5-flúor-piridina(12,0 mg, 0,08 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 41-1-2, em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) , que foi agitada por 1hora a 60°C. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e então separada em água e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 : 1) , para obter o composto do título(3,0 mg, 11%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,96 (2H, s),4,73 (2H, brs), 5,16 (2H, s), 6,12 (1H, s), 6,52 (1H, d, J =8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, dt, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 7,75 (1H,m) , 8, 42-8, 44 (2Η, m) .
[Exemplo 185]
5- (3- (6-(2-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 630</formula>
A uma mistura de cloreto de (6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila (28 mg), descrito no Exemplode Manufatura 74-1-4, e tetraidrofurano (1 mL) foramadicionadas a . 5-etinil-piridin-2-ilamina (9,0 mg, 0,076mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, e atrietilamina (21 μ!·, 0,15 mmol), que foi agitada por 5 horasa 50°C. A mistura de reação foi deixada na temperaturaambiente, e a água foi adicionada na mesma temperatura, e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila), para obter o composto do título (4,6 mg,17%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),4, 73 (2H, br s), 6,14 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J = 0,7, 8,6Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14-7,26 (4H, m), 7,63 (1H,dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 8,08(1H, dd, J = 0,6, 2,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo 186]
5- (3- (6- (4-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 631</formula>
A uma mistura de cloreto de (6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-acetoidroximoila (25 mg), descrito no Exemplode Manufatura 75-1-4, e tetraidrofurano (1 mL) foram adicio-nadas a 5-etinil-piridin-2-ilamina (6,0 mg, 0,051 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 28-1-3, e a trietilamina(14 uL, 0,10 mmol), que foi agitada por 5 horas a 50°C. Amistura de reação foi deixada na temperatura ambiente, aágua foi adicionada na mesma temperatura, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e foi concentrada sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila), para obter o composto do título (3,5 mg, 19%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),4,72 (2H, br s), 6,15 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J = 0,7, 8,6Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,12 (4H, m), 7,62 (1H,dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,12(1H, d, J = 2,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo 187]
6-Metil-5-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 631</formula>A uma mistura de cloreto de (4-(piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoila (55 mg, 0,20 mmol),descrito no Exemplo de Manufatura 2-1-5, e tetraidrofurano(1 mL) foram adicionadas a 5-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina (20 mg, 0,15 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 187-1-2, e a trietilamina (43 μΐ;, 0,31 mmol), quefoi agitada por 2 horas a 50°C. A mistura de reação foideixada na temperatura ambiente, e a água foi adicionada aela na mesma temperatura, que foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :2), para obter o composto do título. (35 mg, 61%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,52 (3H, s),4,06 (2H, s), 4,64 (2H, br s), 5,36 (2H, s), 6,05 (1H, s),6,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79-6,81 (1H, m), 6,87-6,90 (1H,m) , 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Hz),7, 5 6-7, 60 (1H, m) , 7,7 4 (1H, d, J = 8, 4 Hz) , 8,16-8,18 (1H, m) .
O material de partida, 5-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 187-1-1]6-Meti1-5-trimetiIsilaniletinil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 632</formula>
A uma mistura de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina(200 mg, 1,0 mmol), trimetilsililacetileno (0,22 mL, 1,6mmol), iodeto de cobre (I) (9,9 mg, 0, 052 mmol), e 1,4-dioxana (1,5 mL) foi adicionado o cloreto de bis (trifenil-fosfina) paládio (II) (73 mg, 0,10 mmol), que foi agitada sobatmosfera de nitrogênio, por 3 horas e 30 minutos, a 100°C.A mistura de reação foi deixada na temperatura ambiente, aágua foi adicionada à mistura de reação na mesma temperatura,o acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi filtradaatravés de um recheio de Celite. A camada orgânica dofiltrado foi separada e lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida, e oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1),para obter o composto do título (140 mg, 57%, pureza: 86%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0,24 (9H, s),2,50 (3H, s), 4,59 (2H, br s), 6,26 (1H, d, J = 8,2 Hz),7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 187-1-2]5-Etinil-6-metil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 633</formula>
A uma mistura de 6-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (450 mg, 1,9 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 187-1-1, e metanol (5 mL) foi adicionado ocarbonato de potássio (390 mg, 2,8 mmols), que foi agitadapor 30 minutos na mesma temperatura. A água foi adicionada àmistura de reação, que foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =1 : 1), para obtero composto do título (220 mg, 88%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,52 (3H, s),3,24 (1H, s), 4,58 (2H, br s), 6,29 (1H, d, J = 8,4 Hz),7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo 188]5- (3-(4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-6-metil-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 634</formula>
A uma mistura de cloreto de 4-benzilóxi-fenil-acetoidroximoíIa (59 mg, 0,21 ramol), descrito no Exemplo deManufatura 1-1-3, e tetraidrofurano (1 mL) foram adicionadasa 5-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina (22 mg, 0,16 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 187-1-2, e a trietilamina(46 μΐϋ, 0,33 mmol), que foi agitada por 2 horas a 50°C. Amistura de reação foi deixada na temperatura ambiente, aágua foi adicionada na mesma temperatura, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, e foi concentrada sobuma pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificadopor cromatografia em coluna sobre NH sílica gel (heptano :acetato de etila = 1 : 2), para obter o composto do título(35 mg, 57%) .Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,52 (3H, s),3,99 (2H, s), 4,60 (2H, br s), 5,05 (2H, s), 6,04 (1H, s),6,39-6,41 (1H, m) , 6, 92-6, 96 (2H, m) , 7,19-7,23 (2H, m) ,7,30-7,44 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo 189]
3- (5- (4- (Piridin-2-ilmetóxi) -benzil) -isoxazol-3-il) -piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 635</formula>
A uma solução de 5-cloro-3-(5-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina (141 mg,0,359 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 189-1-2, emA7-metilpirrolidinona (4 mL) , foram adicionados o tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (42 mg, 36 μmols), o ácidofórmico (20 μL, 0,58 mmol), e a N,N-diisopropiletilamina(193 μL,, 1,08 mmol), que foi agitada sob uma atmosfera denitrogênio por 5 horas e 35 minutos, a 100°C. A água foiadicionada à mistura de reação, na temperatura ambiente, quefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alta performancede fase reversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-águacontendo 0,1% de ácido trifluoracético) , e então adicional-mente purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : metanol = 10 : 1), para obter ocomposto do título (8,3 mg, 6,5%).
MS m/e (ESI) (MH+) 359,24 (MH+)
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):4,07 (2H, s),5,21 (2H, s), 6,24 (1H, s) , 6,25 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J =4,9, 7,7 Hz), 6, 96-7, 00 (2H, m) , 7, 20-7, 25 (3H, m) , 7,52(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,72(1H, dt, J = 1,8, 7,7 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 1,7, 4,8 Hz),8,59-8,61 (1H, m).
O material de partida, 5-cloro-3-(5-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina, foi sin-tetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 189-1-1]4-(3-(2-Amino-5-cloro-piridin-3-il) - isoxazol-5-ilmetil)-fenol
<formula>formula see original document page 636</formula>
A uma solução de 3-(5-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina (304 mg, 0,776 mmol),descrita no Exemplo de Manufatura 29-2-3, em ácidotrifluoracético (6 mL) , foi adicionado o tioanisol (364 mL,3,10 mmols) , a 0°C, que foi agitada por 3 horas na tempera-tura ambiente. A esta mistura de reação foram adicionados ohidrogenocarbonato de sódio e a água, a 0°C, que foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : metanol =20 : 1), para obtero composto do título (146 mg, 62%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):4,07 (2H, s),6,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 7,07 (2H, s), 7,12(2H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,13 (1H, d,J = 2,6 Hz), 9,36 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 189-1-2]5-Cloro-3-(5-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 637</formula>
A uma solução de 4-(3-(2-amino-5-cloro-piridin-3-il)-isoxazol-5-ilmetil)-fenol (146 mg, 0,484 mmol), descritono Exemplo de Manufatura 189-1-1, em tetraidrofurano (4 mL) ,foi adicionada uma solução aquosa a 5 N de hidróxido desódio (96,8 μ]^, 0, 484 mmol), na temperatura ambiente, quefoi dissolvida por irradiação de onda ultra-sônica por 1minuto. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressãoreduzida para obter um sal de sódio. Uma solução de cloretode 2-picolila (preparada por adição de uma solução aquosa a5 N de hidróxido de sódio (242 μΐϋ, 1,21 mmol) a uma soluçãode cloridrato de cloreto de 2-picolila (198 mg, 1,21 mmol)em tetraidrof urano (2 mL) e água (2 mL) , agitação por 1minuto, e então separação da camada de tetraidrofurano), emtetraidrofurano, foi adicionada, na temperatura ambiente, auma solução do sal de sódio obtida acima, em N, N-dimetilformamida (5 mL), que foi agitada por 2 horas a 60°C.A água foi adicionada à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :1), para obter o composto do título (141 mg, 74%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):4,08 (2H, s),5,22 (2H, s), 6,22 (1H, s), 6,25 (2H, s), 6,99 (2H, d, J =8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,31 (1H, m), 7,54(1H, d, J = 6,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1H, dt,J = 1,8, 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,61 (1H, d, J =4,9 Hz) .
[Exemplo 190]2-Metil-5-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina
<formula>formula see original document page 638</formula>
A uma solução de 5-etinil-2-metil-piridina (10 mg,85 μmols), descrita no Exemplo de Manufatura 190-1-1, emtetraidrofurano (2 mL) , foram adicionados o cloreto de (4-(piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoidroximoíla (31 mg, 0,11mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 2-1-5, e atrietilamina (18 μL, 0,13 mmol), que foi agitada por 2 horase 30 minutos a 50°C. A água foi adicionada à mistura dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =1 : 1),para obter o composto do título (14 mg, 46%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm):2,52 (3H, s),4,05 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,85 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,96(1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 5,1, 6,6 Hz), 7,33 (2H, d, J =8,1 Hz), 7, 39-7, 43 (3H, m), 7, 69-7, 74 (1H, m) , 8,10 (1H, dd,J = 2,2, 8,1 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 2,0, 5,1 Hz), 8,91 (1H,d, J = 2,2 Hz) .
O material de partida, 5-etinil-2-metil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 190-1-1]5-Etinil-2-metil-piridina
<formula>formula see original document page 639</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-metil-piridina (1,00 g,5,81 mmols) em i\7-metilpirrolidinona (20 mL) , foram adicio-nados o trimetilsililacetileno (1,23 mL, 8,72 mmols), otetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (134 mg, 0,116 mmol),o iodeto de cobre (I) (44,3 mg, 0, 232 mmol), e a N,N-diisopropiletilamina (2,02 mL, 11,6 mmols), que foi agitadasob uma atmosfera de nitrogênio, por 13 horas, natemperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila =5 : 1), para obter uma mistura(656 mg) de 5-bromo-2-metil-piridina e 2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina. A uma solução desta mistura(656 mg) em metanol (10 mL) foi então adicionado o carbonatode potássio (956 mg, 6,92 mmols), que foi agitada por 2horas na temperatura ambiente. A água foi adicionada, natemperatura ambiente, à mistura de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com éter dietílico. A camadaorgânica foi separada, lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1),para obter o composto do título (166 mg, 25%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):2,57 (3H, s),3,17 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J =2,0, 8,1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[Exemplo 191]
3- (1- ( 6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 641</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (20,0 mg, 0,125 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 32-1-4, em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (5,50 g, 0,138 mmol, 60% emóleo) sobre um banho de gelo (0°C), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. Após isto, a 2-benzilóxi-5-clorometil-piridina(49,7 mg, 0,213 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura191-1-2, foi adicionada a esta mistura, que foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente. Esta mistura foiseparada em acetato de etila e água, na temperatura ambiente.A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado, e secada sobre sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano = 2:1—» acetato deetila), para obter o composto do título (31,3 mg, 70,1%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :5,30 (2H, s),
5,34 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,61 (1H, dd, J = 4,8, 7,2
Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31-7,39 (3H, m) , 7,42-7,44
(2H, m) , 7,48 (1H, dd, J = 1,6, 7,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J =
2,4, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,87 (1H, dd, J =
2,0, 4,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,8Hz) .
O material de partida, 2-benzilóxi-5-clorometil-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 191-1-1](6-Benzilóxi-piridin-3-il)-metanol
<formula>formula see original document page 642</formula>
A uma solução de 6-benzilóxi-piridina-3-carbaldeído(2,00 g, 9,38 ramols), descrito no Exemplo de Manufatura 12-1-2, em metanol (20,0 mL) , foi adicionado o boroidreto desódio (426 mg, 11,3 mmols), sobre um banho de gelo (0°C),sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por 10 minutosna temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura dereação, na temperatura ambiente, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida,para obter o composto do título (1,84 g, 91,1%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,55 (2H, s),
5,39 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 30-7, 45 (5H, m) ,7,63- 7,66 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 191-1-2]2-Benzilóxi-5-clorometil-piridina
<formula>formula see original document page 642</formula>
A uma solução de (6-benzilóxi-piridin-3-il)-metanol (1,80 g, 8,36 mmols), descrito no Exemplo de Manufa-tura 191-1-1, em diclorometano (4,00 mL) , foi adicionado,gota a gota, o cloreto de tionila (732 μΐϋ, 10,0 mmols),sobre um banho de gelo (0°C), sob atmosfera de nitrogênio,que foi agitada por 5 minutos na temperatura ambiente. 0bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à solução dereação, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida, para obter o composto dotítulo (1,70 g, 87,0%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,60 (2H, s),5,37 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,46 (5H, m),7,61- 7,63 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Exemplo 192]
3- (1- (4- (Piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 643</formula>
A 2-( 4-clorometil-fenoximetil)-piridina foi obtidade acordo com os métodos similares àqueles do Exemplo deManufatura 199-1-1 e do Exemplo de Manufatura 199-1-2,usando o 4-(piridina-2-ilmetóxi)-benzaldeído descrito noExemplo de Manufatura 203-1-1.
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (20,0 mg, 0,125 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 32-1-4, em N,N-dimetilformamida (5,00 mL), foiadicionado o hidreto de sódio (5,50 mg, 0,138 mmol, 60% emóleo), sobre um banho de gelo (0°C), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. Após isso, a 2-(4-clorometil-benzilóxi)-piridina(49,7 mg, 0,213 mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 30-1-1 foi adicionada à mistura acima descrita, que foi agitadapor 30 minutos na temperatura ambiente. Esta mistura foiseparada em acetato de etila e água, na temperatura ambiente.
A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano =2:1—» acetato de etila),para obter o composto do título (21,9 mg, 49,0%).
2- (4-clorometil-fenoximetil)-piridina
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,56 (2H, s),5,21 (2H, s), 6, 95-6, 99 (2H, m) , 7,21-7,23 (1H, m) , 7,29-7,32 (2H, m) , 7,49-7,51 (1H, m) , 7, 69-7, 73 (1H, m) , 8,59-8, 61 (1H, m) .
o composto do título
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :5,16 (2H, s),5,26 (2H, s), 5,59 (2H, brs)/ 6,61 (1H, dd, J = 5,2, 7,2Hz), 6, 99-7, 02 (2H, m) , 7, 26-7, 29 (2H, m) , 7, 32-7, 35 (1H,m) , 7, 46-7, 50 (2H, m) , 7,74 (1H, s), 7, 80-7, 84 (1H, m) ,7, 84-7, 87 (1H, m) , 8, 13 (1H, d, J = 1, 2 Hz) , 8, 55-8, 58 (1H, m) .
[Exemplo 193]
3- (1- ( 6-Fenóxi-piridin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-
2-ilamina
<formula>formula see original document page 644</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (20,0 mg, 0,125 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 32-1-4, em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (5,50 mg, 0,138 mmol, 60% emóleo), sobre um banho de gelo (0°C), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 10 minutos na temperaturaambiente. Após isso, a 5-clorometil-2-fenóxi-piridina (49,7mg, 0,226 mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 193-1-2foi adicionada à mistura acima descrita, que foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente. A mistura foi separadaem acetato de etila e água, na temperatura ambiente. Acamada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila : heptano = 2 : 1 —» acetato de etila)para obter o composto do título (25,0 mg, 58,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) :5,34 (2H, s),
5,62 (2H, brs), 6,61 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,01 (1H, d,J = 8,4 Hz), 7,10-7,12 (2H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,39-7,43(2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,0, 7,2 Hz), 7,67 (1H, s), 7,83(1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz),8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, s).
0 material de partida, 5-clorometil-2-fenóxi-piridina, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 193-1-1]
(6-Fenóxi-piridin-3-il)-metanol
<formula>formula see original document page 645</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-fenóxi-piridina (1,02 g4,08 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 40-1-1, eméter dietílico (30,0 mL) , foi adicionado, gota a gota, o n-butil litio (solução a 2,55 M em n-hexano, 1,92 mL, 4,90mmols) sobre um banho de gelo seco-etanol (-78°C), sobatmosfera de nitrogênio, gue foi agitada por 30 minutos a -78°C. Após isso, a N, N-dimetilf ormamida (378 μL, 4,90 mmols)foi adicionada, gota a gota, que foi agitada por 10 minutos,a -78°C. Então, o boroidreto de sódio (309 mg, 8,16 mmols) eo metanol (15,0 mL) foram adicionados, que foi agitada por20 minutos na temperatura ambiente. A água foi adicionada àmistura de reação, que foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (acetato de etila : heptano =1 : 1),para obter o composto do título (2,93 g, 66,5%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,62 (2H, s),6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,13 (2H, m), 7,18-7,22 (1H,m) , 7,37-7,41 (2H, m) , 7,70-7, 73 (1H, m) , 8,12-8,13 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 193-1-2]
5-Clorometil-2-fenóxi-piridina
<formula>formula see original document page 646</formula>
A uma solução de (6-fenóxi-piridin-3-il)-metanol(458 mg, 2,28 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 193-1-1, em diclorometano (5,00 mL), foi adicionado, gota a gota,25 o cloreto de tionila (333 μL, 4,56 mmols) sobre um banho degelo (0°C), sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitada por5 minutos, na temperatura ambiente. O bicarbonato de sódioaquoso foi adicionado à solução de reação, na temperaturaambiente, que foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado esecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida, para obter o composto dotítulo (450 mg, 89,8%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,55 (2H, s),6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,20-7,24 (1H,m) , 7, 38- 7, 43 (2H, m) , 7, 72-7, 7 5 (1H, m) , 8, 17 (1H, d, 2, 4 Hz) .
[Exemplo 194]3-(1-( 4-Prop-2-iniloximetil-benzil)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 647</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (30 mg, 0,19 mmol), descrita no Exemplo de Manufa-tura 32-1-4, e tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (12 mg, 0,24 mmol, 50% em óleo), a 0°C, eentão a N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada. Amistura de reação foi agitada por 10 minutos, na temperaturaambiente, após o que o l-clorometil-4-prop-2-iniloximetil-benzeno (47 mg, 0,24 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 194-1-2, foi adicionado a esta mistura, a 0°C,que foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A águafoi adicionada à mistura de reação, que foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 4 :1), para obter o composto do título (37 mg, 62%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,47 (1H, t, J= 2,4 Hz), 4,18 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,56 (2H, br s), 4,61(2H, s), 5,35 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 5,0, 7,4 Hz), 7,28(2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36-7, 40 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 0,7Hz), 7,74 (1H, d, J= 0,9 Hz), 8,01 (1H, dd, J =1,8, 4,9 Hz).
O material de partida, l-clorometil-4-prop-2-iniloximetil-benzeno, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 194-1-1]
(4-Prop-2-iniloximetil-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 648</formula>
A uma mistura de hidreto de sódio (400 mg, 8,4mmols, 50% em óleo) e tetraidrofurano (30 mL) foi adicionadoo 1,4-benzenodimetanol (2,3 g, 17 mmols), a 0°C, e então aN,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente, por 10 minutos,após o que o brometo de propargila (1,0 g, 8,4 mmols) foiadicionado, gota a gota, à mistura de reação, a 0°C. Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente, por 1hora, após o que a água foi adicionada à mistura de reação,que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e foiconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo assim obtidofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 3 : 2), para obter ocomposto do título (860 mg, 58%).Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,64 (1H, t, J= 6,0 Hz), 2,47 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,18 (2H, d, J = 2,4Hz), 4,62 (2H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,37 (4H, s).
[Exemplo de Manufatura 194-1-2]1-Clorometil-4-prop-2-iniloximetil-benzeno
<formula>formula see original document page 649</formula>
Uma mistura de (4-prop-2-iniloximetil-fenil)-metanol (190 mg, 1,1 mmol), descrito no Exemplo de Manufa-tura 194-1-1, trifenilfosfina (340 mg, 1,3 mmol), etetracloreto de carbono (3 mL) foi agitada por 6 horas, sobrefluxo. A mistura de reação foi esfriada para a temperaturaambiente, após o que a mistura de reação foi concentrada sobuma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (acetato deetila : heptano = 1 : 10), para obter o composto do título.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 2,47 (1H, t, J= 2,4 Hz), 4,18 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,59 (2H, s), 4,62 (2H,s), 7,35-7,40 (4H, m).
[Exemplo 195]
3- (1- ( 4-Ciclopropilmetoximetil-benzil)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 649</formula>
A uma mistura de 3-(1-(4-bromo-benzil)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (24 mg, 0,073 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 195-1-1, e 1,4-dioxana (1,5 mL) foramadicionados a água (150 μl) , o carbonato de césio (95 mg,0,29 mmol), o ciclopropilmetoximetil trifluorborato de sódio(19 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 195-2-2, o acetato de paládio (II) (1,6 mg, 0, 0073 mmol), e a (±) -2,2'-bis(difeniIfosfino)-1,1'-binaftila (4,5 mg, 0,0073mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada por 6 horas,a 100°C, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reaçãofoi esfriada para a temperatura ambiente, após o que a águae o acetato de etila foram adicionados e a mistura foifiltrada através de um recheio de Celite. A camada orgânicado filtrado foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado,e foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo assimobtido foi purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético) ,após o que a trietilamina foi adicionada a uma mistura doproduto-alvo resultante e a fase móvel, desse modo tornandobásica a fase móvel, e o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi filtradoatravés de NH sílica gel (acetato de etila), para obter ocomposto do título (1,6 mg, 6,6%) .
MS (m/e) (ESI) 335, 30 (MH+)
O material de partida, 3- (1-(4-bromo-benzil)-IH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 195-1-1]
3- (1- ( 4-Bromo-benzil) -lH-pirazol-4-il) -piridin-2-ilamina<formula>formula see original document page 651</formula>
A uma mistura de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (150 mg, 0,94 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 32-1-4, e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado ohidreto de sódio (12 mg, 0,24 mmol, 50% em óleo), a 0°C, eentão a N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada. Amistura de reação foi agitada por 10 minutos, na temperaturaambiente, após o que o brometo de 4-bromobenzila (260 mg,1,0 mmol) foi adicionado a esta mistura, a 0°C, que foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. A água foiadicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobreNH sílica gel (acetato de etila : heptano = 4 : 1), paraobter o composto do título (270 mg, 86%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,55 (2H, brs),5,30 (2H, s), 6,71 (1H, ddd, J = 0,7, 4,9, 7,3 Hz), 7,16(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,50(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,02 (1H,dd, J = 1,7, 4, 9 Hz).
O material de partida, ciclopropilmetoximetiltrifluorborato de sódio, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 195-2-1]
2-(Bromometil)-4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano<formula>formula see original document page 652</formula>
A uma mistura de borato de triisopropila (20 g,110 mmols) , dibromometano (8,6 mL, 120 mmols), e tetraidro-furano (150 mL) foi adicionado, gota a gota, o n-butil litio(solução a 2,6 M em n-hexano, 39 mL, 100 mmols), durante umperíodo de 1,5 hora, a -78°C, e então a mistura de reaçãofoi agitada por 1,5 hora, na mesma temperatura. Esta misturafoi então agitada por 2 horas, na temperatura ambiente, apóso que ela foi esfriada para 0°C, o ácido metanossulfônico(6,5 mL, 100 mmols) foi adicionado à mistura de reação, eentão a mistura de reação foi agitada por 1 hora, natemperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 0°C, opinacol (12 g, 100 mmols) foi adicionado à mistura de reação,e a mistura de reação foi então agitada por 1 hora, natemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradasob uma pressão reduzida, após o que o resíduo assim obtidofoi destilado sob uma pressão reduzida (74 - 76°C, 1,067 kPa(8 mm de Hg)), para obter o composto do título (16 g) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,29 (12H, s),2,59 (2H, s).
[Exemplo de Manufatura 195-2-2]
Ciclopropilmetoximetil trifluorborato de sódio
<formula>formula see original document page 652</formula>
A uma mistura de hidreto de sódio (430 mg, 12mmols, 66% em óleo) e tetraidrofurano (20 mL) foi adicionadoo ciclopropilmetanol (1,2 mL, 15 mmols), a 0°C, e a misturade reação foi agitada por 30 minutos, na temperaturaambiente. À mistura de reação foi adicionado o 2-(bromo-metil)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (2,0 g, 9,1mmols) , descrito no Exemplo de Manufatura 195-2-1, a 0°C, ea mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperaturaambiente, e então por 4 horas a 45°C. A mistura de reaçãofoi esfriada para 0°C, o hidrogenofluoreto de sódio (2,2 g,36 mmol) foi adicionado, e então a água (15 mL) foi adicio-nada, gota a gota, à mistura de reação, na mesma temperatura.A mistura de reação foi elevada para a temperatura ambiente,após o que o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida.A acetona (100 mL) e o metanol (1 m) foram adicionados aoresíduo assim obtido, que foi aquecido e então gradualmenteesfriado para cerca de 40°C, e então filtrado. O filtradofoi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foilavado com acetato de etila, para obter o composto do título(1,2 g).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 0,05-0,09(2H, m) , 0, 35-0, 40 (2H, m) , 0, 86-0, 96 (1H, m) , 2,46 (2H, q,J = 5,6 Hz), 3,00 (2H, d, J= 6,8 Hz).
[Exemplo 196]
3-(1-(4-Etoximetil-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 653</formula>
A uma mistura de 3-(1-(4-bromo-benzil)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (24 mg, 0,073 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 195-1-1, e 1,4-dioxana (1,5 mL) foramadicionados a água (150 μL) , o carbonato de césio (95 mg,0,29 mmol), ο etoximetil trifluorborato de potássio (18 mg,0,11 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 196-1-2, oacetato de paládio (II) (1,6 mg, 0,0073 mmol), e a (±)-2,2'~bis (difenilfosfino)-1, 1' -binaftila (4,5 mg, 0, 0073 mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada sob atmosfera denitrogênio, por 6 horas, a 100°C. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente, após o que a água e oacetato de etila foram adicionados e a mistura foi filtradaatravés de um recheio de Celite. A camada orgânica do filtrado foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, efoi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo assimobtido foi purificado por cromatografia líquida de altaperformance de fase reversa (usando uma fase móvel deacetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter o composto do título (5,2 mg, 17%) como um sal deácido trifluoracético.
MS (m/e) (ESI) 309, 29 (MH+)
O material de partida, etoximetil trifluorboratode potássio, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 196-1-1]Tributil-etoximetil-estanho
<formula>formula see original document page 654</formula>
A uma mistura de diisopropilamina (2,1 mL, 15mmols) e tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado, gota a gota,o n-butil lítio (solução a 2,4 M em n-hexano, 5,0 mL, 12 mmols), a -78°C, e então a mistura de reação foi agitada por30 minutos. O hidreto de tributilestanho (3,3 mL, 12 mmols)foi adicionado, gota a gota, a esta mistura, a -78°C, eentão a mistura de reação foi agitada por 40 minutos, a 0°C.A mistura de reação foi esfriada para -78°C, após o que ocloreto de etoximetila (1,1 mL, 12 mmols) foi adicionado,gota a gota, à mistura de reação. A mistura de reação foielevada para a temperatura ambiente, o éter dietilico e umasolução aquosa de cloreto de amônio foram adicionados àmistura de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, após o que a camada orgânica foi concentrada sobuma pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra(heptano : éter dietilico = 30 : 1), para obter o compostodo título (2,8 g, 66%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,87-0,92 (15H,m) , 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26-1, 35 (6H, m) , 1,43-1,55(6H, m), 3,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,5 Hz).
[Exemplo de Manufatura 196-1-2]
Etoximetil trifluorborato de potássio
<formula>formula see original document page 655</formula>
A uma mistura de tributil-etoximetil-estanho (1,0g, 2,9 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 196-1-1, etetraidrofurano (10 mL) foi adicionado, gota a gota, o n-butil lítio (solução a 1,5 M em n-hexano, 2,0 mL, 3,2 mmols),a -78°C, e então a mistura de reação foi agitada por 30minutos, na mesma temperatura. A mistura de reação foiadicionada a uma mistura de borato de triisopropila (0,73 mL,3,2 mmols) e tetraidrofurano (10 mL) , gota a gota, porcanulação, a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 30minutos, na temperatura ambiente. O hidrogenofluoreto depotássio (1,3 g, 17 mmols) foi adicionado, a 0°C, à mistura,e então a água (10 mL) foi adicionada, gota a gota, àmistura de reação. A mistura de reação foi elevada para atemperatura ambiente, após o que a mistura de reação foiconcentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo assim obtidofoi lavado com éter dietílico (50 mL) . A acetona (100 mL)foi adicionada a este resíduo, que foi filtrado. 0 filtradofoi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foirecristalizado a partir de acetonitrila, para obter ocomposto do título (150 mg, 32%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 0,99 (3H, t,J = 7,0 Hz) , 2,42 (2H, q, J = 5,6 Hz), 3,18 (2H, q, J = 7,0 Hz).
[Exemplo 197]
3-(1-(4-Ciclobutoximetil-benzil)-lfí-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 656</formula>
A uma mistura de 3-(1-(4-bromo-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina (24 mg, 0,073 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 195-1-1, e 1,4-dioxana (1,5 mL) foramadicionados a água (150 μL) , o carbonato de césio (95 mg,0,29 mmol), o ciclobutoximetil trifluorborato de potássio(21 mg, 0,11 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 197-1-2, o acetato de paládio (II) (1,6 mg, 0,0073 mmol), e a (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (4,5 mg, 0,0073mmol), na temperatura ambiente, que foi agitada sobatmosfera de nitrogênio, por 6 horas, a 100°C. A mistura dereação foi esfriada para a temperatura ambiente, após o quea água e o acetato de etila foram adicionados e a misturafoi filtrada através de um recheio de Celite. A camadaorgânica do filtrado foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado, e foi concentrada sob uma pressão reduzida. Oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografialíquida de alta performance de fase reversa (usando uma fasemóvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácido trifluo-racético), para obter o composto do título (5,2 mg, 16%)como um sal de ácido trifluoracético.
MS (m/e) (ESI) 335, 19 (MH+)
O material de partida, ciclobutoximetil trifluor-borato de potássio, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 197-1-1]
Tributil-ciclobutoximetil-estanho
<formula>formula see original document page 657</formula>
A uma mistura de hidreto de sódio (250 mg, 7,0mmols, 66% em óleo) e tetraidrofurano (20 mL) foram adicio-nados o ciclobutanol (0,55 mL, 7,0 mmols) e a N,N-dimetilformamida (20 mL), a 0°C, e então a mistura de reaçãofoi agitada por 40 minutos na temperatura ambiente. 0tributil-iodometil-estanho (2,0 g, 4,6 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 197-2-2, foi adicionado, gota a gota,à mistura de reação, a O°C, e então a mistura de reação foiagitada durante a noite, na temperatura ambiente. O heptanoe a água foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, e foi concentrada sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila =20 : 1), para obter o composto do título (1,6 g, 92%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,81-0,98 (15H,m) , 1, 26-1, 35 (6H, m) , 1,43-1,57 (7H, m) , 1, 65-1, 70 (1H, m) ,1, 80-1, 87 (2H, m) , 2,14-2,21 (2H, m) , 3,57 (2H, dd, J = 7,3,7,0 Hz), 3,68-3,76 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 197-1-2]Ciclobutoximetil trifluorborato de potássio
<formula>formula see original document page 658</formula>
A uma mistura de tributil-ciclobutoximetil-estanho(1,0 g, 2,7 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 197-1-1, e tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado o n-butil lítio(solução a 1,5 M em n-hexano, 1,7 mL, 2,7 mmols), gota agota, a -78°C, e então a mistura de reação foi agitada por60 minutos, na mesma temperatura. Uma solução de borato detriisopropila (0,80 mL, 3,5 mmols) em tetraidrofurano (10mL) foi adicionada, gota a gota, a esta mistura, a -78°C, eentão a mistura de reação foi agitada por 5 minutos, natemperatura ambiente. 0 hidrogenofluoreto de potássio (1,25g, 16 mmols) foi adicionado à mistura de reação, a 0°C, eentão a mistura de reação foi agitada por 50 minutos natemperatura ambiente. A água (10 mL) foi adicionada, gota agota, ao composto, na temperatura ambiente, e então amistura de reação foi agitada por mais 50 minutos na mesmatemperatura. A mistura de reação foi concentrada sob umapressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi lavado com éterdietilico. A acetona foi adicionada a este resíduo, que foifiltrado. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, para obter o composto do título (210 mg, 42%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 1,30-1,42(1H, m) , 1, 48-1, 58 (1H, m) , 1,61-1,73 (2H, m) , 1,99-2,08(2H, m) , 2,31 (2H, q, J = 5, 6 Hz) , 3, 60 (1H, quin, J = 6,8 Hz).
O material de partida, tributil-iodometil-estanho,foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 197-2-1]TributiIestanil-metanol
<formula>formula see original document page 0</formula>
A uma mistura de diisopropilamina (62 mL, 0,44mol) e tetraidrofurano (1000 mL) foram adicionados, gota agota, o n-butil lítio (solução a 2,6 M em n-hexano, 100 mL,0,26 mol) e o n-butil lítio (solução a 1,6 M em n-hexano, 95mL, 0,15 mol), a -78°C, e então a mistura de reação foiagitada por 30 minutos. A esta mistura foi adicionado, gotaa gota, o hidreto de tributilestanho (100 mL, 0,37 mol), a -78°C, e então a mistura de reação foi agitada por 60 minutosa 0°C. A mistura de reação foi esfriada para -78°C, após oque o paraf ormaldeído (13 g, 0,15 mol) foi adicionado àmistura de reação. A mistura de reação foi lentamenteelevada para a temperatura ambiente, e então a mistura dereação foi agitada durante a noite, na temperatura ambiente.À mistura de reação foram adicionados a água, uma soluçãoaquosa de cloreto de amônio, e o éter dietilico, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada primei-ramente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio e então com cloreto de sódio aquoso saturadoA camada orgânica foi separada, e foi concentrada sob umapressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel neutra (heptano : éter dietilico=4 : 1), para obter o composto do título (95 g, 80%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 0,88-0,94 (15H,m) , 1, 27-1, 36 (6H, m), 1,49-1, 55 (6H, m) , 4,02 (2H, dd, J =1,8, 6,6 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 197-2-2]
Tributil-iodometil-estanho
<formula>formula see original document page 660</formula>
A uma mistura de trifenilfosfina (70 g, 0,27 mol)e tetraidrofurano (500 mL) foi adicionada, gota a gota, umamistura de N-iodossuccinimida (60 g, 0,27 mol) e tetraidro-furano (500 mL) , a 0°C, e então a mistura de reação foiagitada por 30 minutos a 0°C. A esta mistura foi adicionado,gota a gota, o tributilestanil-metanol (71 g, 0,22 mol),descrito no Exemplo de Manufatura 197-2-1, a 0°C, e então amistura de reação foi agitada por 20 minutos a 0°C. Amistura de reação foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. O éter dietilico e a água foram adicionados àmistura de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada primeiramente com uma soluçãoaquosa saturada de tiossulfato de sódio e então com cloretode sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, efoi concentrada sob uma pressão reduzida. O heptano (400 mL)foi adicionado ao resíduo e filtrado. 0 solvente no filtradofoi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano) para obter o composto do título (90 g, 94%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 0,91 (9H, t, J= 7,2 Hz), 0,96-1,00 (6H, m) , 1, 28-1, 37 (6H, m) , 1,49-1,56(6H, m), 1,94 (2H, t, J = 8,9 Hz).
[Exemplo 198]
3- (1- (6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 661</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridina-2,6-diamina (30,0 mg, 0,171 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 36-1-2, em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (7,52 mg, 0,188 mmol, 60% emóleo) sobre um banho de gelo (0°C), que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. Após isso, a 2-benzilóxi-5-clorometil-piridina (59,9 mg, 0,257 mmol), descrita noExemplo de Manufatura 191-1-2, foi adicionada à mistura, quefoi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Amistura de reação foi separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e secada com sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH silica gel (acetato de etila), para obter ocomposto do titulo (27,4 mg, 43,0%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,09 (2H,brs), 5,26 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,44 (2H, brs), 5,77 (1H,dd, J= 2,8, 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,14-7,16 (1H, m), 7, 29-7, 44 (5H, m) , 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz),7,68-7,71 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,17 (1H, s).
[Exemplo 199]
3- (1-(4-(Piridin-2-ilmetóxi) -benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 662</formula>
A uma solução de 3-(lH-pirazol-4-il)-piridina-2,6-diamina (30,0 mg, 0,171 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 36-1-2, em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (7,52 mg, 0,188 mmol, 60% emóleo) sobre um banho de gelo (0°C), sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. Após isso, a 2-(4-clorometil-fenoximetil)-piridina(59,9 mg, 0,257 mmol), descrita no Exemplo 192, foiadicionada à mistura acima mencionada, onde foi agitada por30 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foiseparada em acetato de etila e água, na temperatura ambiente.A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH silicagel (acetato de etila :. heptano = 2:1—» acetato de etila) ,para obter o composto do titulo (11,5 mg, 18,1%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,06 (2Hbrs), 5,16 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,43 (2H, brs), 5,77 (1H,d, J = 8,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7, 35 (1H, m) , 7,49(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7, 80-7, 84 (1H, m) , 7,90(1H, s), 8,56-8,57 (1H, m).
[Exemplo 200]3- (1- ( 6-Fenóxi-piridin-3-ilmetil) -ltf-pirazol-4-il)-piridin —2,6-diamina
<formula>formula see original document page 663</formula>
A uma solução de 3-(lfí-pirazol-4-il)-piridina-2,6-diamina (30,0 mg, 0,171 mmol), descrita no Exemplo deManufatura 36-1-2, em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (7,52 mg, 0,188 mmol, 60% emóleo) sobre um banho de gelo (O0C) , sob atmosfera denitrogênio, que foi agitada por 10 minutos na temperaturaambiente. Após isso, a 5-clorometil-2-fenóxi-piridina (59,9mg, 0,273 mmol), descrita no Exemplo 193-1-2, foi adicionadaà mistura acima mencionada, que foi agitada por 30 minutosna temperatura ambiente. A mistura de reação foi separada emacetato de etila e água, na temperatura ambiente. A camadaorgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila), para obter o composto do título(15,4 mg, 25,2%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,09 (2H,brs) , 5,29 (2H, s), 5,44 (2H, brs), 5,77 (1H, dd, J = 0,8,8,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,23 (4H, m) , 7,41(2H, t, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J = 2,0,8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[Exemplo 201]3-(3-(4-Benziloxi-benzil)-isoxasol-5-il)-piridina
<formula>formula see original document page 664</formula>
A uma solução de 3-etinilpiridina (50 mg, 0,485itimol) e cloreto de ( 4-benzilóxi-f enil)-acetoidroximoí la (214mg, 0,776 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 1-1-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (270μL, 1,94 mmol), que foi agitada por 2,5 horas na temperaturaambiente. Esta mistura foi separada em acetato de etila eágua. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano = 1 : 4 até 1 : 2), para obter o composto dotítulo (80 mg, 48%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,02 (2H, s),5,05 (2Η, s) , 5,37 (1Η, s), 6, 93-6, 97 (2Η, m) , 7,19-7,22(2Η, m) , 7, 30-7,44 (6Η, m) , 8, 04-8, 06 (1Η, m) , 8,63-8,65(IH, m) , 8, 95-8, 96 (1Η, πι) .
[Exemplo 202]
3- (3- (4- (Piridin-2-iloximetil) -benzil)-isoxazol-5-il)-piridina
<formula>formula see original document page 665</formula>
A uma solução de 3-etinilpiridina (10 mg, 0,097mmol) e cloreto de ( 4 - (piridin-2-iloximetil)-fenil)-acetoi-droximoila (42,9 mg, 0,155 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 2-1-5, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionadaa trietilamina (54,1 μΐ;, 0, 388 mmol), que foi agitada por2,5 horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi separadaem acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH silica gel(acetato de etila : heptano =1:4 até 1 : 2, então 1:1),para obter o composto do título (8 mg, 24%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,09 (2H, s),5, 37 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,79-6,81 (1H, m) , 6,87-6,90(1H, m) , 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 37-7, 40 (1H, m) , 7,45(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,61 (1H, m), 8, 02-8, 05 (1H, m) ,8,16-8,18 (1H, m), 8, 64-8, 65 (1H, m), 8, 956-8, 959 (1H, m) .
[Exemplo 203]
3- (3- (4-(Piridin-2-ilmetóxi) -benzil)-isoxazol-5-il)-piridina<formula>formula see original document page 666</formula>
A uma solução de 3-etinilpiridina (50 mg, 0,485mmol) e cloreto de (4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidro-ximoila (215 mg, 0,776 mmol), descrito no Exemplo deManufatura 203-1-4, em tetraidrofurano (3 mL), foiadicionada a trietilamina (270 μL, 1,94 mmol), que foiagitada por 2,5 horas na temperatura ambiente. Esta misturafoi separada em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :4 até 1 : 2, então 1:1), para obter o composto do título(71 mg, 43%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,02 (2H, s),5,20 (2H, s), 6,37 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 37-7, 40 (1H,m),7,51-7,53 (1H, m), 7, 69-7, 73 (1H, m), 8, 02-8, 05 (1H, m),8, 59-8, 60 (1H, m), 8, 63-8, 65 ( 1H, m), 8, 95-8, 96 (1H, m).
0 material de partida, cloreto de (4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíla, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 203-1-1]
4-(Piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeido<formula>formula see original document page 667</formula>
A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (20 g, 164mmols) e cloreto de 2-picolila (27 g, 165 mmols), em N,N-dimetilformamida (250 mL), foi adicionado o carbonato depotássio (68 g, 492 mmols), que foi agitada por 3 dias natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, paraobter o composto do titulo (29 g, 83%). O composto do titulonão foi purificado, porém usado para a reação seguinte.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 5,31 (2H, s),7,21-7,25 (2H, m), 7, 35-7, 39 (1H, m), 7, 53-7,55 (1H, m),7,83-7,90 (3H, m), 8,59-8,61 (1H, m), 9,88 (lH,s).
[Exemplo de Manufatura 203-1-2]
2- (4-((E) -Nitro-vinil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 667</formula>
Uma mistura de 4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzaldeido(29 g, 136 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 203-1-1,nitrometano (36,6 mL, 680 mmols), acetato de amônio (21 g,272 mmols), e ácido acético (300 mL) foi agitada por 21horas, a 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduofoi separado em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (33,9 g, 97%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,27 (2H, s),7,04-7, 06 (2H, m) , 7, 25-7, 28 (1H, m) , 7, 49-7, 54 (4H, m) ,7,72-7, 76 (1H, m), 7, 96-7, 99 (1H, m) , 8, 62-8, 63 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 203-1-3]2-(4-(2-Nitro-etil)-fenoximetil)-piridina
<formula>formula see original document page 668</formula>
A uma solução de 2-(4-( (E)-nitro-vinil)-fenoxime-til )-piridina (33,9 g, 132 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 203-1-2, em ácido acético (34 mL) e sulfóxido dedimetila (576 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (7,99g, 211 mmols) , na temperatura ambiente, ao mesmo tempoesfriando apropriadamente. Esta mistura foi agitada por 5horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de heptanoe acetato de etila, para obter o composto do título (6,81 g,20%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 3, 26-3, 30 (2H,m) , 4,57-4,61 (2H, m) , 5,51 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,44 (1H, m), 7,89-7,91(1H, m), 7, 96-8, 00 (1H, m) , 8, 77-8, 78 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 203-1-4]Cloreto de (4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil)-acetoidroximoíIa<formula>formula see original document page 669</formula>
A uma solução de 2-(4 -(2-nitro-etil)-fenoximetil)-
piridina (3 g, 11,6 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 203-1-3, em metanol (36 mL), foi adicionado ometóxido de litio (881 mg, 23,2 mmols), e esta mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e este resíduofoi diluído com cloreto de metileno (46 mL) e tetraidro-furano (23 mL) . A mistura foi esfriada para -78°C, após oque o tetracloreto de titânio (IV) (4,08 mL, 37,1 mmols) foiadicionado, gota a gota, a esta suspensão. A mistura foiagitada por 1 hora na temperatura ambiente. Esta mistura foiesfriada para -78°C e separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica fina foi separada, lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (1,98 g).
Este composto foi usado na reação seguinte, semnenhuma purificação adicional.
[Exemplo 204]
3-(3-(2-Flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 669</formula>A uma solução da 3-etinil-piridin-2-ilamina (38,4mg, 0,325 mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 e ocloreto de (2-flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-fenil) acetoi-droximoíla (150 mg, 0,509 mmol) descrito no Exemplo deManufatura 204-1-8, em tetraidrofurano (3 mL) , foiadicionada a trietilamina (97,2 μΙ;, 0, 697 mmol), que foiagitada por 2 horas a 60°C. A mistura foi esfriada para atemperatura ambiente e separada em acetato de etila e água.A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =1:4 até 1 : 2, então 1:1),para obter o composto do título (46 mg, 24%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,09 (2H, s),5,37 (2H, s), 5,43 (2H, brs), 6,32 (1H, s), 6, 70-6, 73 (1H,m) , 6, 80-6, 82 (1H, m) , 6, 88-6, 92 (1H, m) , 7,19-7,30 (3H, m) ,7,58-7,62 (1H, m) , 7, 70-7,73 (1H, m) , 8,13-8,18 (2H, m) .
O material de partida, cloreto de (2-flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-fenil) acetoidroximoíIa, foi sinteti-zado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 204-1-1]
2-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-[1,3]dioxolano
<formula>formula see original document page 670</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-fluorbenzaldeído (10 g,49,3 mmols), etileno glicol (27,5 mL, 493 mmols), ácidocanforassulfônico (115 mg, 0,493 mmol), e tolueno (250 mL)foi agitada por 5 horas, sob refluxo. A mistura foi esfriadapara a temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a ela. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (12,5 g). Ocomposto do titulo foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
Espectro.de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4, 03-4, 09 (2H,m), 4,10-4,16 (2H,m), 6,03 (1H, s), 7, 25-7, 28 (1H, m), 7,30-7,32 (1H, m), 7,40-7,44 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 204-1-2]
4-[1,3]Dioxolan-2-il-3-flúor-benzaldeído
<formula>formula see original document page 671</formula>
A uma solução de 2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-[1,3]dioxolano (12,5 g, 50,7 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 204-1-1, em tetraidrofurano (600 mL) , foiadicionado, gota a gota, o n-butil litio (28,5 mL, solução a2,67 M em hexano, 76,1 mmols), durante 15 minutos. A misturafoi agitada por 5 minutos a -78°C, após o que uma solução deN- f ormilmor f olina (5,61 mL, 55,8 mmols) em THF foiadicionada a esta solução de reação, que foi agitada poroutras 2,5 horas, na temperatura ambiente. A água e oacetato de etila foram adicionados a esta mistura, que foiseparada. A camada orgânica foi separada, lavada com cloretode sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (9,99 g) . 0composto do titulo foi usado na reação seguinte, semgualquer purificação adicional.
[Exemplo de Manufatura 204-1-3](4-[l,3]Dioxolan-2-il-3-flúor-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 672</formula>
A uma solução de 4-[1,3]dioxolan-2-il-3-flúor-benzaldeido (10 g, 50,9 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 204-1-2-, em metanol (200 mL) , foi adicionado oboroidreto de sódio (2,12 g, 56 mmols), que foi agitada por1 hora na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :1), para obter o composto do título (2,44 g, 24%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,80 (1H, brs),4,03-4,17 (4H, m), 6,21 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,08 (1H, s),20 7,09-7,19 (1H, m), 7,38-7,54 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 204-1-4]2-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-3-fluor-benziloxi)-piridina
<formula>formula see original document page 672</formula>
A uma solução de (4-[1, 3] dioxolan-2-il-3-flúor-fenil)-metanol (2,44 g, 12,3 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 204-1-3, em Ν,N-dimetilformamida (20 mL) , foiadicionado o hidreto de sódio (537 mg, 14,8 mmols, 60% emóleo) , que foi esfriada para 0°C, após o que a 2-fluorpiridina (1,27 mL, 14,8 mmols) foi adicionada a estasuspensão, que foi agitada por 2 horas a 60°C. A mistura foiesfriada para a temperatura ambiente e separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 4), para obtero composto do título (2,17 g, 64%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,05-4,17 (4H,m) , 5,38 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6, 79-6,83 (1H, m) , 6,88-6,91 (1H, m) , 7,16-7,25 (2H, m) , 7, 50-7, 54 (1H, m) , 7,56-7,62(1H, m), 8,14-8,16 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 204-1-5]
2-Flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 673</formula>
A uma solução de 2-(4-[1, 3]dioxolan-2-il-3-flúor- benzilóxi)-piridina (2,17 g, 7,88 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 204-1-4, em metanol (10 mL) etetraidrofurano (10 mL), foi adicionado o ácido clorídrico a5 N (8,43 mL, 8,43 mmols) . Esta solução foi agitada por 15minutos, na temperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para 0°C e neutralizada com uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, após o que ela foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada comágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do titulo (1,81 g). O composto do titulo foiusado na reação seguinte, sem qualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm):5,46 (2H, s),6, 82-6, 94 (3H, m), 7, 29-7, 34 (1H, m), 7, 59-7, 65 (1H, m),7, 85-7, 89 (1H, m), 8,14-8,17 (1H, m), 10,35 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 204-1-6]
2-(3-Fluor-4-(E)-2-nitro-vinil)-benziloxi)-piridina
<formula>formula see original document page 674</formula>
Uma mistura de 2-flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-benzaldeido (1,81 g, 7,81 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 204-1-5, nitrometano (2,12 mL, 39,1 mmols),acetato de amônio (1,2 g, 15,6 mmols), e ácido acético (20mL) foi agitada por 5 horas a 100°C. Esta mistura foiesfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi separado em acetato de etilae água. A camada orgânica foi separada, lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (acetato de etila : heptano = 1 : 4), para obtero composto do título (980 mg, 46%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 5,44 (2H, s),6, 84-6, 87 (1H, s), 6,91-6,94 (1H, m), 7, 24-7, 32 (3H, m),7, 48-7, 52 (1H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m),8,14-8,16 (1H, m).[Exemplo de Manufatura 204-1-7]2-(3-Fluor-4-(2-nitro-etil)-benziloxi)-piridina
<formula>formula see original document page 675</formula>
A uma solução de 2-(3-flúor-4-(E)-2-nitro-vinil)-benzilóxi)-piridina (980 mg, 3,57 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 204-1-6, em ácido acético (1 mL) esulfóxido de dimetila (17 mL), foi adicionado o boroidretode sódio (203 mg, 5,36 mmols), na temperatura ambiente, aomesmo tempo esfriando apropriadamente. Esta mistura foiagitada por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (960 mg).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,34-3, 39 (2H,m) , 4, 60-4, 67 (2H, m) , 5,36 (2H, s), 6, 80-6, 83 (1H, m) ,6, 89-6, 92 (1H, m) , 7,17-7,21 (3H, m) , 7, 58-7, 62 (1H, m) ,8, 15-8,17 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 204-1-8]Cloreto de (2-flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-fenil)acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 675</formula>
A uma solução de 2-(3-flúor-4-(2-nitro-etil)-benzilóxi)-piridina (960 mg, 3,47 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 204-1-7, em metanol (20 mL) , foiadicionado o metóxido de litio (264 mg, 6,94 ramols) , e estamistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Amistura foi concentrada sob uma pressão reduzida, a água noresíduo foi destilada de modo azeotrópico com tolueno, eeste resíduo foi diluído com cloreto de metileno (15 mL) etetraidrofurano (5 mL) . A mistura foi esfriada para -78°C,após o que o tetracloreto de titânio (IV) (1,22 mL, 11,1mmols) foi adicionado, gota a gota, a esta suspensão. Amistura foi agitada por 2 horas a 0°C. Esta mistura foiesfriada para -78°C e separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, para obter o composto do título (890 mg) . Ocomposto do título foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
[Exemplo 205]
3-(3-(4-Benzilsulfanil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 676</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg,0, 423 mino 1) descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 e ocloreto de ( 4-fenilsulfanilmetil-fenil) acetoidroximoíIa(197 mg, 0,677 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura 205-1-6, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietila-mina (147 μί, 1,06 mmol), que foi agitada por 18 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente e separada em acetato de etila e água.A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =1:4 até 1 : 2), para obter ocomposto do título (29 mg, 18%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),4,11 (2H, s), 5,38 (2H, brs), 6,22 (1H, s), 6, 70-6, 73 (1H,m), 7,16-7,18 (2H, m), 7,22-7,31 (7H, m), 7,69-7,71 (1H, m),8,14-8,15 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (4-benzilfenil-sulfanil-fenil) acetoidroximoíla, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 205-1-1]
2- ( 4-Benzilsulfanil-fenil)-[1, 3]dioxolano
<formula>formula see original document page 677</formula>
A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1,3-dioxano (5 g,0, 677 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado o n-butil lítio (14,9 mL, solução a 2,64 M em hexano, 39,2mmols), a -78°C, que foi agitada por 15 minutos. Odissulfeto de benzila (5,91 g, 24 mmols) foi adicionado,gota a gota, à mistura de reação, a -78°C, que foi agitadapor 5 horas. A mistura foi elevada para 0°C e separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre silica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 4), para obter o compostodo titulo (1,06 g, 18%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,90-4,04(4H,m), 4,26 (2H, s), 5,67 (1H, s), 7, 23-7, 37 (9H, m) .
[Exemplo de Manufatura 205-1-2]4-Benzilsulfanil-benzaIdeido
<formula>formula see original document page 678</formula>
A uma solução de 2-( 4-benzilsulfanil-fenil)-[1, 3 ]dioxolano (1,06 g, 3,89 mmols) , descrito no Exemplo deManufatura 205-1-1, em metanol (5 mL) e tetraidrofurano (5mL) , foi adicionado o ácido clorídrico a 1 N (4,16 mL) , quefoi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Amistura foi esfriada para 0°C e neutralizada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (840 mg). Ocomposto do título foi usado na reação seguinte, sem nenhumapurificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,40 (2H, s),7,26-7,28 (1H,m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,43-7,45 (2H, m),7,51-7,53 (2H, m), 7,79-7,81 (2H, m), 9,90 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 205-1-3]I-Benzilsulfanil-4-((£)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 678</formula>Uma mistura de 4-benzilsulfanil-benzaldeído (840mg, 3,68 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 205-1-2,nitrometano (997 uL, 18,4 mmols), acetato de amônio (567 mg,7,36 mmols), e ácido acético (10 mL) foi agitada por 2 horasa 100°C. Esta mistura foi esfriada para a temperaturaambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduofoi separado em acetato de etila e água. A camada orgânicafoi separada, lavada com água e cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, para obter o composto do título (950 mg) . Ocomposto do título foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,37 (2H, s),7,23-7, 34 (3H, m) , 7, 40-7, 45 (4H, m) , 7,76-7,81 (2H, m) ,8,08 (1H, d, J = 14 Hz), 8,20 (1H, d, J = 14 Hz).
[Exemplo de Manufatura 205-1-4]1-Benzilsulfanil-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 679</formula>
A uma solução de 1-benzilsulfanil-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (950 mg, 3,5 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 205-1-3, em ácido acético (0,6 mL) e sulfóxido dedimetila (10 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (212mg, 5,6 mmols), ao mesmo tempo em que a temperatura internaera mantida em 30°C ou menos, que foi agitada por 30 minutosna temperatura ambiente. A mistura foi esfriada com águagelada, a água foi adicionada, que foi agitada por outros 30minutos. Esta mistura foi separada em acetato de etila eágua. A camada orgânica foi separada, lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obtero composto do titulo (936 mg) . 0 composto do titulo foiusado na reação seguinte, sem nenhuma purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-ds) δ (ppm): 3,15-3,18(2H, m), 4,21 (2H, s), 4, 80-4, 83 (2H, m) , 7,18-7,35 (9H, m) .
[Exemplo de Manufatura 205-1-5]
Cloreto de (4-benzilfenilsulfanil-fenil) acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 680</formula>
A uma solução de l-benzilsulfanil-4-(2-nitro-etil)-benzeno (936 mg, 3,42 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 205-1-4, em metanol (12 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (260 mg, 6,84 mmols), que foi agitada por10 minutos na temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e este resíduofoi diluído com cloreto de metileno (16 mL) etetraidrofurano (8 mL) . O sistema foi esfriado para -78°C,após o que o tetracloreto de titânio (IV) (825 μL, 7,52mmols) foi adicionado, gota a gota, a esta suspensão. Amistura foi agitada por 1 hora a 0°C. Esta mistura foiesfriada para -78°C e separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzidapara obter o composto do titulo (1,01 g) . O composto dotitulo foi usado na reação seguinte, sem qualquerpurificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,77 (2H, s) ,4,23 (2H, s), 7,16-7,38 (9H, m), 11,7 (1H, s).
[Exemplo 206]
3- (3- (4-Fenilsulfanilmetil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 681</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg,0,423 mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 e ocloreto de ( 4-fenilsulfanilmetil-fenil) acetoidroximoila(197 mg, 0,677 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura 206-1-6, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietila-mina (147 μΐ,, 1,06 mmol), que foi agitada por 18 horas natemperatura ambiente. A mistura foi esfriada para atemperatura ambiente e separada em acetato de etila e água.A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =1:4 até 1:2), para obter ocomposto do título (41 mg, 26%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,03 (2H, s),4,11 (2H, s), 5,42 (2H, brs), 6,23 (1H, s), 6, 69-6, 73 (1H,m) , 7,16-7,35 (9H, m), 7,69-7,71 (1H, m) , 8,13-8,15 (1H, m) .O material de partida, cloreto de (4-fenilsulfa-nilmetil-fenil) acetoidroximoila, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 206-1-1][Acido 4-fenilsulfanilmetil-benzóico
<formula>formula see original document page 682</formula>
Uma mistura de ácido 4-(bromometil)benzóico (10 g,46,5 mmols), tiofenóxido de sódio (6,15 g, 46,5 mmols), eetanol (100 mL) foi agitada por 1,5 hora, sob refluxo. Estamistura foi esfriada para a temperatura ambiente eacidificada com ácido clorídrico a 1 Ν. O precipitado assimproduzido foi coletado, dissolvido em acetato de etila, elavado com água. A camada orgânica foi concentrada sob umapressão reduzida para obter o composto do título (10 g) . Ocomposto do título foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,31 (2H, s),7,16-7,20 (1H, m) , 7, 26-7 , 34 (4H, m) , 7,45-7, 47 (2H, m) ,7,84-7,86 (2H, m), 12,9 (1H, br s).
[Exemplo de Manufatura 206-1-2](4-Fenilsulfanilmetil-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 682</formula>
A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (1,95g, 51,3 mmols) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionada,gota a gota, uma solução de ácido 4-fenilsulfanilmetil-benzóico (5 g, 20,5 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura206-1-1, em tetraidrofurano, que foi agitada por 30 minutosna temperatura ambiente. Esta mistura foi esfriada com águagelada, e a água foi cuidadosamente adicionada. A misturafoi filtrada através de um leito de Celite, e o filtrado foicombinado. A camada orgânica foi separada, lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, paraobter o composto do titulo (2,01 g). 0 composto do titulofoi usado na reação seguinte, sem qualquer purificaçãoadicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,22 (2H, s),4,45 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,13 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,16-7,34 (9H, m).
[Exemplo de Manufatura 206-1-3]
4-Fenilsulfanilmetil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 683</formula>
A uma solução de (4-fenilsulfanilmetil-fenil)-metanol (1 g, 4,34 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura206-1-2, em clorofórmio (10 mL), foi adicionado o dióxido demanganês (3,77 g, 43,4 mmols), que foi agitada por 15 horasna temperatura ambiente. 0 dióxido de manganês foi removidocom um leito de Celite, e o filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (990 mg). 0composto do titulo foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,34 (2H, s),7,16-7,20 (1H, m), 7,27-7,35 (4H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,95 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 206-1-4]1- ((E) -2-Nitro-vinil)-4-fenilsulfanilmetil)-benzeno
<formula>formula see original document page 684</formula>
Uma mistura de 4-fenilsulfanilmetil-benzaldeído(990 mg, 4,34 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 206-1-3, nitrometano (1,18 mL, 21,7 mmols), acetato de amônio(669 mg, 8,68 mmols), e ácido acético (5 mL) foi agitada por6 horas a IOO0C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente e separada em acetato de etila e água.A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo titulo (1,15 g). 0 composto do titulo foi usado na reaçãoseguinte, sem qualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,29 (2H, s),7,16-7,20 (1H, m), 7,27-7,35 (4H, m), 7,44 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,77 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 13,6 Hz),8,18 (1H, d, J = 13,6 Hz).
[Exemplo de Manufatura 206-1-5]
1- (2-Nitro-etil)-4-fenilsulfanilmetil-benzeno
<formula>formula see original document page 684</formula>
A uma solução de 1-((E)-2-nitro-vinil)-4-fenilsul-fanilmetil)-benzeno (1,15 g, 4,24 mmols), descrito noExemplo de Manufatura 206-1-4, em ácido acético (0,6 mL) esulfóxido de dimetila (10 mL) , foi adicionado o boroidretode sódio (257 mg, 6,78 mmols), que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada comágua gelada e separada em acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida para obter o composto do titulo(1,15 g). O composto do titulo foi usado na reação seguinte,sem nenhuma purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,17-3,20(2H, m), 4,21 (2H, s), 4, 80-4, 84 (2H, m), 7,15-7,20 (3H, m),7,27-7, 33 (6H, m).
[Exemplo de Manufatura 206-1-6]
Cloreto de (4-fenilsulfanilmetil-fenil) acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 685</formula>
A uma solução de 1-(2-nitro-etil)-4-fenilsulfanil-metil-benzeno (1,1 g, 4,03 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 206-1-5, em metanol (12 mL), foi adicionado ometóxido de litio (306 mg, 8,06 mmols), que foi agitada por10 minutos na temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob uma pressão reduzida, a água no residuo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e este residuofoi diluído com cloreto de metileno (16 mL) e tetraidro-furano (8 mL). O sistema foi esfriado para -78°C, após o queo tetracloreto de titânio (IV) (972 μl, 8,87 mmols) foiadicionado, gota a gota, a esta suspensão. A mistura foiagitada por 1 hora a 0°C. Esta mistura foi esfriada para -78°C e separada em acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (1,15 g). 0composto do titulo foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,78 (2H, s),4,23 (2H, s), 7,15-7,19 (3H, m) , 7, 27-7, 34 (6H, m) , 11,7(1H, s) .
[Exemplo 207]3-(3-(4-bromo-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 686</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg,0,423 mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 e ocloreto de 4-bromofenil acetoidroximoíIa (168 mg, 0,677mmol) descrito no Exemplo de Manufatura 207-1-3, em tetrai-drofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (147 μΐϋ,1,06 mmol), que foi agitada por 15 horas na temperaturaambiente. A mistura foi separada em acetato de etila e água.A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =1:4 até 1:2), para obter ocomposto do título (33 mg, 24%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 4,02 (2H, s),5,42 (2H, brs) , 6,24 (1H, s), 6, 70-6, 74 (1H, m) , 7,16-7,18(2Η, m) , 7, 44-7, 48 (2Η, m) , 7, 70-7, 72 (1Η, m) , 8,14-8,16(1Η, m).
O material de partida, cloreto de 4-bromofenilacetoidroximoíIa, foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 207-1-1]l-Bromo-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 687</formula>
Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (16,8 g, 91mmols), nitrometano (24,6 mL, 455 mmols), acetato de amônio(14 g, 182 mmols), e ácido acético (160 mL) foi agitada por4 horas a 100°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente e separada em água. O precipitado assimproduzido foi coletado, lavado com água, e secado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (17,4 g). Ocomposto do titulo foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,71 (2H, d,J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 13,6Hz), 8,27 (1H, d, J = 13,β Hz).
[Exemplo de Manufatura 207-1-2]
l-Bromo-4-(2-nitro-etil)-benzeno
<formula>formula see original document page 687</formula>
A uma solução de l-bromo-4-((E)-2-nitro-vinil)-benzeno (1 g, 4,37 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura207-1-1, em ácido acético (0,6 mL) e sulfóxido de dimetila(10 mL), foi adicionado o boroidreto de sódio (265 mg, 6,99mmols), que foi agitada por 30 minutos na temperaturaambiente. A mistura foi esfriada com água gelada e separadaem acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do titulo (948 mg). Ocomposto do titulo foi usado na reação seguinte, sem nenhumapurificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,20 (2H, t,J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz) .
[Exemplo de Manufatura 207-1-3]Cloreto de 4-bromofenil acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 688</formula>
A uma solução de l-bromo-4-(2-nitro-etil)-benzeno(948 mg, 4,12 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 207-1-2, em metanol (12 mL) , foi adicionado o metóxido de litio(313 mg, 8,24 mmols), que foi agitada por 10 minutos natemperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob umapressão reduzida, a água no resíduo foi destilada de modoazeotrópico com tolueno, e este resíduo foi diluído comcloreto de metileno (16 mL) e tetraidrofurano (8 mL) . Osistema foi esfriado para -78°C, após o que o tetracloretode titânio (IV) (994 μL, 9,06 mmols) foi adicionado, gota agota, a esta suspensão. A mistura foi agitada por 1 hora a0°C. Esta mistura foi esfriada para -78°C e separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo titulo (990 mg). O composto do titulo foi usado na reaçãoseguinte, sem qualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-^1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,82 (2H, s),7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 11,8(1H, s) .
[Exemplo 208]3-(3-(5-(4-Flúor-benzil)-furan-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 689</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (50 mg,0,423 mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 e ocloreto de (5-(4-fluorbenzil)-furan-2-il) acetoidroximoila(181 mg, 0,677 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura 208-1-5, em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada atrietilamina (147 μL, 1,06 mmol), que foi agitada por 19horas na temperatura ambiente. A mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (acetato de etila : heptano = 1 :4 até 1:2), para obter o composto do título (9 mg, 6%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,91 (2H, s),4,04 (2H, s), 5,39 (2H, brs), 5,93 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,07(1H, d, J = 3,0 Hz), 6,30 (1H, s), 6, 72-6, 75 (1H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7, 66-7, 68 (1H, m), 8,15-8, 17 (1H, m).
O material de partida, cloreto de (5-(4-fluor-benzil)-furan-2-il) acetoidroximoíIa, foi sintetizado comose segue.
[Exemplo de Manufatura 208-1-1]
2- (5-(4-Flúor-benzil)-furan-2-il)-[1,3]dioxolano
<formula>formula see original document page 690</formula>
A uma solução de 2-(1,3-dioxolan-2-il-furano (5 g,35,7 mmols) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado o n-butil litio (15,6 mL, solução a 2,64 M em hexano, 41,1mmols), a -78°C, que foi agitada por 1 hora nestatemperatura. Uma solução de brometo de 4-fluorbenzila (6,9 g,36,5 mmols) em tetraidrofurano foi adicionada, gota a gota,a esta mistura, que foi agitada por outra hora a -78°C. Amistura foi elevada para a temperatura ambiente e separadaem acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloretode amônio. A camada orgânica foi separada, lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila :heptano = 1 : 10 até 1 : 3), para obter o composto do título(4,5 g, 51%).Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,86-3,90(2H, m), 3,96-4,00 (4H, m) , 5,78 (1H, s), 6,07 (1H, d, J =3,0 Hz), 6,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,12-7,16 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m) .
[Exemplo de Manufatura 208-1-2]5- (4-Flúor-benzil)-furan-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 691</formula>
A uma solução de 2-(5-(4-flúor-benzil)-furan-2-il)-[1,3]dioxolano (4,51 g, 18,2 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 208-1-1, em metanol (45 mL), foi adicionadauma solução (45 mL) de ácido citrico (12,2 g, 63,7 mmols),que foi vigorosamente agitada por 1 hora na temperaturaambiente. Esta mistura foi separada em acetato de etila eágua. A camada orgânica foi separada, lavada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, para obter o compostodo titulo (4,51 g, 51%). O composto do titulo foi usado nareação seguinte, sem qualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 4,11 (2H, s),6, 47-6, 48 (1H, m) , 7,15-7,19 (2H, m) , 7, 30-7, 34 (2H, m) ,7,47-7,48 (1H, m), 9,49 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 208-1-3]2-(4-Flúor-benzil)-5-((E)-2-nitro-vinil)-furano
<formula>formula see original document page 691</formula>
Uma mistura de 5-(4-flúor-benzil)-furan-2-carbal-deido (1 g, 4,89 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura208-1-2, nitrometano (1,32 mL, 24,5 mmols), acetato deamônio (754 mg, 9,78 mmols), e ácido acético (10 mL) foiagitada por 3 horas a IOO0C. Esta mistura foi esfriada paraa temperatura ambiente e separada em acetato de etila e águaA camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida para obter o compostodo titulo (1,21 g). O composto do titulo foi usado na reaçãoseguinte, sem qualquer purificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-ds) δ (ppm) : 4,08 (2H, s),6,42 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,08-7,19 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,29-7, 37 (2H, m) , 7,64 (1H, d, J = 13,2 Hz),7,96 (1H, d, J= 13,2 Hz).
[Exemplo de Manufatura 208-1-4]2-(4-Flúor-benzil)-5-(2-nitro-etil)-furano
<formula>formula see original document page 692</formula>
A uma solução de 2-(4-flúor-benzil)-5-((E)-2-nitro-vinil)-furano (1,21 g, 4,89 mmols), descrito no Exemplode Manufatura 208-1-3, em ácido acético (0,6 mL) e sulfóxidode dimetila (10 mL) , foi adicionado o boroidreto de sódio(296 mg, 7,82 mmols), que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. A mistura foi esfriada com água geladae separada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do titulo (1,14 g) . Ocomposto do titulo foi usado na reação seguinte, sem nenhumapurificação adicional.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,20-3,24(2H, m) , 3,91 (2H, s), 4,77-4, 80 (2H, m) , 6,00 (1H, d, J =3,0 Hz), 6,10 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m).
[Exemplo de Manufatura 208-1-5]Cloreto de (5-(4-fluor-benzil)-furan-2-il) acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 693</formula>
A uma solução de 2-(4-flúor-benzil)-5-(2-nitro-etil)-furano (1,14 g, 4,57 mmols), descrito no Exemplo deManufatura 208-1-4, em metanol (12 mL) , foi adicionado ometóxido de litio (347 mg, 9,14 mmols), que foi agitada por10 minutos na temperatura ambiente. A mistura foi concen-trada sob uma pressão reduzida, a água no resíduo foidestilada de modo azeotrópico com tolueno, e este resíduofoi diluído com cloreto de metileno (16 mL) e tetraidro-furano (8 mL). O sistema foi esfriado para -78°C, após o queo tetracloreto de titânio (IV) (1,1 mL, 10,1 mmols) foiadicionado, gota a gota, a esta suspensão. A mistura foiagitada por 1 hora a 0°C. Esta mistura foi esfriada para -78°C e separada em acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquososaturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, efiltrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressãoreduzida para obter o composto do título (940 mg) . Ocomposto do título foi usado na reação seguinte, semqualquer purificação adicional.Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,82 (2H, s),3,93 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 3,0.Hz), 6,20 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 11,8 (1H, s).
[Exemplo 209]
3- (3- (4-(Piridin-2-ilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 694</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridin-2-ilamina (45 mg,0,38 mmo1) descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3 e ocloreto de (4-(piridin-2-ilóxi)benzeno)-acetoidroximoíIa(200 mg, 0,76 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura 209-1-4, em tetraidrofurano (5 mL), foi adicionada a trietilamina(139 mg, 1,4 mmol), que foi agitada por 10 minutos a 60°C. Asolução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente,o NH silica gel foi adicionado, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. 0 produto bruto que tinhaadsorvido ao NH silica gel foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH silica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1, 1 : 1), para obter o composto do titulo (40 mg, 30%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (2H, s),6, 28 (2H, brs), 6, 68-6,72 (1H, m), 6,87 (1H, s), 7,00-7,03(1H, m), 7,06-7,14 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81-87 (1H, m), 7,87-7,91 (1H, m), 8,08-8,11 (1H, m), 8,11-8,14(1H, m).
0 material de partida, cloreto de (4-(piridin-2-ilóxi)benzeno)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 209-1-1]
4-(Piridin-2-ilóxi)-benzaldeido
<formula>formula see original document page 695</formula>
A uma solução (100 mL) de 4-hidroxibenzaldeído (10g, 82 mmols) e 2-fluorpiridina (8,0 g, 82 mmols), em N,N-dimetilformamida, foi adicionado o hidreto de sódio (3,3 g,82 mmols, 60% em óleo), que foi agitado por 30 minutos a120°C, então por 45 minutos a 140°C, e então por 2 horas a160°C. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente eseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água (três vezes), e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =4:1), para obtero composto do título (9,3 g, 57%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,15-7,20(1H, m) , 7, 20-7, 25 (1H, m) , 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40-8,00 (3H, m), 8,20-8,24 (1H, m), 9,98 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 209-1-2]
2-(4-((E)-2-Nitro-vinil)-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 695</formula>
Uma mistura de 4-(piridin-2-ilóxi)-benzaldeido(9,3 g, 47 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 209-1-1,nitrometano (14 g, 230 mmols), acetato de amônio (11 g, 140mmols), e ácido acético (50 mL) foi agitada por 1 hora e 30minutos, a 100°C. Esta mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, e a água foi adicionada paraprecipitar um sólido. O sólido foi filtrado para obter ocomposto do titulo (9,9 g, 87%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 7,11-7,14(1H, m) , 7,18-7,25 (3H, m) , 7, 89-7, 94 (3H, m) , 8,13-8,24(3H, m) .
[Exemplo de Manufatura 209-1-3]
2- (4-(2-Nitro-etil)-fenóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 696</formula>
A uma solução de 2-(4-((E)-2-nitro-vinil)-fenóxi)-piridina (9,9 g, 41 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 209-1-2, ácido acético (2,5 g) e sulfóxido dedimetila (60 mL) foi adicionado o boroidreto de sódio (770mg, 20 mmols), ao mesmo tempo em que a temperatura eramantida a 30°C ou menor, que foi agitada por 15 minutos, natemperatura ambiente. Esta solução de reação foi separada emacetato de etila e água, ao mesmo tempo em que a temperaturaera mantida em 30°C ou menor. A camada orgânica foi separadae concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila = 3 : 1), para obter o compostodo título (4,5 g, 45%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 3,24 (2H, t,J = 7,2 Hz), 4,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6, 99 -7, 20 (1H, m) ,7,07 (2Η, d, J = 8,0 Hz), 7,09-7,14 (1H, m), 7,31 (2H, d, J
= 8,0 Hz), 7,81-7,86 (1H, m), 8,12-8,16 (1H, m) .
[Exemplo de Manufatura 209-1-4]
Cloreto de (4-(piridin-2-ilóxi)benzeno)-acetoidroximoíla
<formula>formula see original document page 697</formula>
A uma solução (30 mL) de 2-( 4-(2-nitro-etil)-fenóxi)-piridina (2,0 g, 8,2 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 209-1-3, em metanol, foi adicionado o metóxido delitio (470 mg, 12 mmols), e esta mistura foi concentrada sobuma pressão reduzida. O tolueno foi adicionado ao resíduo, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. A umasolução deste resíduo em cloreto de metileno (40 mL) etetraidrofurano (20 mL) foi adicionado o tetracloreto detitânio (IV) (2,3 mL, 21 mmols), ao mesmo tempo agitando a -76°C. Esta suspensão foi agitada por 15 minutos a 0°C, e então por outros 20 minutos na temperatura ambiente. Amistura foi vertida em água gelada e agitada por 30 minutos.O acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foiseparada, lavada com cloreto de sódio aquoso (uma vez),secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, paraobter o composto do título (2,1 g, 98%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,84 (2H, s),7,01-7,05 (1H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,0Hz), 7, 82-7, 88 (1H, m) , 8,13-8,16 (1H, m) , 11,75 (1H, s). [Exemplo 210]
3- (3-(6-Benzil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 698</formula>
Uma mistura de 3-etinil-piridin-2-ilamina (30 mg,0,25 itimol), descrita no Exemplo de Manufatura 1-2-3, cloretode 2-(6-benzil-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa (88 mg, 0,34mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 210-1-7, trieti-lamina (77 mg, 0,76 mmol), e tetraidrof urano (5 mL) foiagitada por 25 minutos, a 50°C. Esta solução de reação foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada e concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (heptano : acetato de etila = 2 : 1, 1 : 1, acetato deetila), para obter o composto do título (4,6 mg, 5,3%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,03 (2H, s),4,06 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 6,69 (1H, dd, J = 4,8, 7,6Hz), 6,84 (1H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 7, 22-7, 30 (5H, m),7,65 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,0, 8,0Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,4, 4,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz).
0 material de partida, cloreto de (6-benzil-piridin-3-il)-acetoidroximoíIa, foi sintetizado como sesegue.
[Exemplo de Manufatura 210-1-1]
6-Bromo-piridina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 698</formula>A uma solução de 2,5-dibromopiridina (25 g, 110mmols) em éter dietílico (500 mL) foi adicionado, gota agota, o n-butil litio (solução a 2,67 M em n-hexano, 45 mL,120 mmols), a -76°C, que foi agitada por 25 minutos. A estasolução foi adicionada, gota a gota, a N,N-dimetilformamida(9,0 mL, 120 mmols), a -76°C. No término desta adição, asolução de reação foi gradualmente esfriada para a tempera-tura ambiente. Esta mistura foi separada em acetato de etilae água. A camada orgânica foi separada e concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (heptano : acetato de etila = 8 :1), para obter o composto do título (8,0 g, 41%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 7,89-7,92(1H, m), 8,15-8,19 (1H, m) , 8, 89-8, 92 (1H, m) , 10,09 (1H, s).
[Exemplo de Manufatura 210-1-2]
Uma mistura de 6-bromo-piridina-3-carbaldeído (8,0g, 43 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 210-1-1,etileno glicol (5,3 g, 86 mmols), ácido p-toluenossulfônico(820 mg, 4,3 mmols), e tolueno (110 mL) foi agitada por 40minutos, sob refluxo. (A água produzida nesta reação foiremovida com um sifão de Dean-Stark.) A solução de reaçãofoi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foiseparado em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada e passada através de um filtro de vidro provido comNH sílica gel (eluido com acetato de etila) . O eluato foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano : acetato de etila = 8 : 1), para obter o compostodo título (5,8 g, 59%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,93-4,11(4H, m), 5,84 (1H, s), 7, 68-7, 72 (1H, m) , 7, 77-7, 82 (1H, m) ,8,44-8,47 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 210-1-3]
2-Benzil-5-[1,3]dioxolan-2-il-piridina
<formula>formula see original document page 700</formula>
A uma suspensão de zinco (5,0 g, 77 mmols, metalde Rieke altamente reativo, 100 mL de suspensão emtetraidrofurano) e tetraidrofurano (300 mL) foi adicionado,gota a gota, o brometo de benzila (7,0 mL, 66 mmols), a 0°C,que foi agitada por 4 horas na mesma temperatura. A estasuspensão foram adicionados o cloreto de bis (trifenil-fosfina) níquel (II) (5,8 g, 8,8 mmols) e a 2-bromo-5-[1,3] dioxolan-2-il-piridina (11 g, 49 mmols), descrita noExemplo de Manufatura 210-1-2, que foi agitada por outras 2horas na temperatura ambiente. A solução de reação foiseparada em acetato de etila e uma solução aquosa de cloretode amônio. A camada orgânica foi separada e concentrada sobuma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila = 2 : 1, 1 : 1), para obter o composto do título(7,3 g, 62%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,92-4,06(4H, m) , 4,10 (2H, s), 5,78 (1H, s), 7,16-7,22 (1H, m) ,7,25-7,32 (5H, m), 7,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,55 (1H,d, J = 2,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 210-1-4]
<formula>formula see original document page 701</formula>
A 2-benzil-5-[1, 3]dioxolan-2-il-piridina (7,3 g,30 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura 210-1-3, e oácido clorídrico a 2 N (100 mL) foram agitados por 15minutos, a 100°C. A solução de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e separada em acetato de etila e umasolução a 5 N de hidróxido de sódio (40 mL) . A camadaorgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob umapressão reduzida para obter o composto do título (4,7 g, 79%) .
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 4,20 (2H, s),7,18-7,25 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,97-9,01 (1H, m) ,10, 06 (1H, s) .
[Exemplo de Manufatura 210-1-5]2-Benzil-5-((E)-2-nitro-vinil)-piridina
<formula>formula see original document page 701</formula>
Uma mistura de 6-benzil-piridina-3-carbaldeído(4,7 g, 24 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura 210-1-4,nitrometano (7,3 g, 120 mmols), acetato de amônio (5,6 g, 72mmols), e ácido acético (40 mL) foi agitada por 90 minutos a100°C. A solução de reação foi separada em acetato de etilae água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato desódio aquoso saturado e concentrada sob uma pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila =2 : 1), para obtero composto do título (1,2 g, 21%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,11 (2H, s),7,14-7,21 (1H, m), 7,23-7,29 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,12 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,0, 8,0Hz), 8,26 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[Exemplo de Manufatura 210-1-6]2-Benzil-5-(2-nitro-etil)-piridina
<formula>formula see original document page 702</formula>
A uma mistura de 2-benzil-5-((E)-2-nitro-vinil)-piridina (1,2 g, 5,0 mmols), descrita no Exemplo deManufatura 210-1-5, ácido acético (300 mg, 5,0 mmols), esulfóxido de dimetila (10 mL) foi adicionado o boroidreto desódio (94 mg, 2,5 mmols), que foi agitada por 10 minutos, natemperatura ambiente. A solução de reação foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada epassada através de um filtro de vidro provido com NH sílicagel (eluído com acetato de etila) . O eluato foi concentradosob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila =2 : 1), para obter o composto do título (260 mg,22%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,19 (2H, t,J = 6,8 Hz), 4,04 (2H, s), 4,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,16-7,30 (6H, m) , 7,62 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 8,39 (1H, d, J= 2,4 Hz).
[Exemplo de Manufatura 210-1-7]Cloreto de (6-benzil-piridin-3-il)-acetoidroximoila
<formula>formula see original document page 703</formula>
À 2-benzil-5-(2-nitro-etil)-piridina (260 mg, 1,1mmol) descrita no Exemplo de Manufatura 210-1-6 e metanol (5mL) foi adicionado o metóxido de litio (81 mg, 2,1 mmols),que foi concentrado sob uma pressão reduzida. O tetracloretode titânio (IV) (0,38 mL, 3,4 mmols) foi adicionado, gota agota, a -76°C, a uma suspensão do resíduo em cloreto demetileno (5 mL) e tetraidrofurano (2,5 mL) , que foi agitadapor 20 minutos na temperatura ambiente. Esta solução dereação foi adicionada à água gelada e extraída com acetatode etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilanovamente (quatro vezes). As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com cloreto de sódio aquoso (uma vez),secadas sobre sulfato de magnésio anidro, e filtradas. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e otetraidrofurano foi adicionado ao resíduo. Os insolúveisassim produzidos foram filtrados. 0 filtrado foi concentradosob uma pressão reduzida para obter o composto do título(180 mg, 63%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,83 (2H, s),4,07 (2H, s), 7,17-7,22 (1H, m) , 7, 25-7, 30 (5H, m) , 7,60(1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,77(1H, s) .
[Exemplo 211]
3-(3-(2-Flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 704</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina(43,2 mg, 0,325 mmols), descrita no Exemplo de Manufatura13-1-3, e cloreto de (2-flúor-4-(piridin-2-iloximetil)-fenil) acetoidroximoila (150 mg, 0,509 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 204-1-8, em tetraidrofurano (3 mL),foi adicionada a trietilamina (97,2 μΕ, 0,697 mmol), que foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura foiseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado,secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre NHsílica gel (acetato de etila : heptano =1:1, entãoacetato de etila), para obter o composto do título (73 mg,37%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 4,05 (2H, s),4,49 (2H, brs), 5,26 (2H, brs), 5,37 (2H, s), 5,91-5,94 (1H,m) , 6,06 (IH, s) , 6,81-6,83 (1Η, m) , 6, 89-6, 92 (IHr m) ,7,18-7,29 (3Η, m) , 7,48-7,51 (1Η, m) , 7, 58-7, 62 (1Η, m) ,8,16-8,18 (1Η, m) .
[Exemplo 212]
3- (4- (5-(2,6-Diamino-piridin-3-il) -isoxazol-3-ilmetil)-fenoximetil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 705</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (100 mg, 0,36 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em metanol (6,3 mL) , foiadicionada uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio(180 μl, 0,36 mmol) . Esta mistura foi concentrada sob umapressão reduzida. A N, N-dimetilf ormamida (1,3 mL) e a 3-bromometil-benzonitrila (58 mg, 0,29 mmol) foram adicionadasao resíduo, que foi agitado por 15 minutos a 60°C. Estasolução de reação foi separada em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre NH sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 :2, então acetato de etila), para obter o composto do título(24 mg, 17%).
Espectro de RiMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 3,88 (2H, s),5,14 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11(2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J =8,0, 8,0 Hz), 7,76-7,82 (2Η, m), 7,91 (1Η, s).
[Exemplo 213]
Éster metílico do ácido 3-(4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenoximetil)-benzóico
O composto do título (48 mg, 16%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 212,usando o 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (200 mg, 0,71 mmol) descrito no Exemplo de Manufatura18-1-1 e o éster metílico do ácido 3-bromometil-benzóico(160 mg, 0,71 mmol).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,86 (3H, s),3,88 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,11 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz),7, 55 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz),7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, s).
[Exemplo 214]
3- (3- (4-(3-Etinil-benzilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (150 mg, 0,53 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, (3-etinil-fenil)-metanol (91mg, 0,69 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 214-1-2, etrifenilfosfina (180 mg, 0,69 mmol), em tetraidrofurano (10mL) , foi adicionado o azodicarboxilato de dietila (300 mg,0,69 mmol, solução a 40% em tolueno), que foi agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O NH silica gel foiadicionado à solução de reação, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O produto bruto que tinhaadsorvido ao NH silica gel foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH silica gel (heptano : acetato de etila =2:1, então 1:1, então acetato de etila), para obter ocomposto do titulo (110 mg, 51%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,88 (2H, s),4,20 (1H, s), 5,09 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,10 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 38-7, 54 (5H, m) .
O material de partida, (3-etinil-fenil)-metanol,foi sintetizado como se segue.
[Exemplo de Manufatura 214-1-1]
l-Bromo-3-metoximetoximetil-benzeno
<formula>formula see original document page 707</formula>
A uma solução de álcool 3-bromobenzíIico (10 g, 54mmols) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado o hidretode sódio (2,3 g, 98 mmols, 60% em óleo), na temperaturaambiente. Então, o éter clorometil metilico (5,2 g, 64mmols) foi adicionado a esta suspensão, que foi agitada por15 minutos a 60°C. Esta mistura foi separada em acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada e concentradasob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila = 8 : 1), para obter o composto do título (10 g, 83%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,30 (3H, s),4,53 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7, 30-7, 38 (2H, m), 7,47-7,51(1H, m), 7, 54 (1H, m).
[Exemplo de Manufatura 214-1-2]
(3-Etinil-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 708</formula>
A uma mistura de l-bromo-3-metoximetoximetil-benzeno (3,0 g, 13 mmols), descrito no Exemplo de Manufatura214-1-1, trimetilsililacetileno (2,6 g, 26 mmols), N,N-diisopropiletilamina (3,4 g, 26 mmols), iodeto de cobre (I)(500 mg, 2,6 mmols), e l-metil-2-pirrolidona (30 mL) foiadicionado o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,5 g,1,3 mmol), que foi agitada por 15 minutos a 60°C. Estamistura foi separada em acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada e concentrada sob uma pressão reduzida.0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (heptano : acetato de etila = 8 : 1), para obteruma mistura de (3-metoximetoximetil-feniletinil)-trimetil-silano e l-bromo-3-metoximetoximetil-benzeno (3,0 g demistura, incluindo aproximadamente 30% de (3-metoximetoxi-metil-f eniletinil ) -trimetil-silano). O fluoreto de tetrabu-tilamônio (2 mL, solução a 1 M em tetraidrof urano) foiadicionado a uma solução desta mistura em tetraidrofurano(20 mL) , que foi agitada por 15 minutos, na temperaturaambiente. A solução de reação foi separada em acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada e concentradasob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano : acetatode etila = 20 : 1), para obter o 1-et inil-3-metoximetoxi-metil-benzeno (470 mg) . A uma solução deste l-etinil-3-metoximetoximetil-benzeno (470 mg, 2,6 mmols) em metanol (10mL) foi adicionado o ácido clorídrico a 5 N, que foi agitadapor 25 minutos a 70°C. A solução de reação foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada econcentrada sob uma pressão reduzida para obter o compostodo título (350 mg, 20%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 4,15 (1H, s),4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,25 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,31-7,35 (3H, m), 7,40-7,42 (1H, m).
[Exemplo 215]3-(3-(4-(6-Cloro-pirazin-2-ilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il) -piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 709</formula>
A uma solução de 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,18 mmol), descrito noExemplo de Manufatura 18-1-1, em metanol (1,5 mL), foiadicionada uma solução a 2 N de hidróxido de sódio (89 μ!!,) ,que foi concentrada sob uma pressão reduzida. A 2,6-dicloropirazina (28 mg, 0,19 mmol) e a N, N-dimetilformamida(0,75 mL) foram adicionadas ao resíduo, que foi agitado por 10 minutos a 100°C. A solução de reação foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada econcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(heptano : acetato de etila =1:1, então acetato de etila), para obter o composto do título (47 mg, 67%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm) : 4,01 (2H, s),5,82 (2H, brs) , 5,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (2H, brs),6,44 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, s). [Exemplo 216]
3- (3- ( 4-Benzilsulfanil-benzil) -isoxazol-5-il)-piridin-2,6-
diamina
<formula>formula see original document page 710</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina (50mg, 0,376 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de ( 4-benzilfenilsulfanil-fenil) acetoidroximoíla(176 mg, 0,602 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 205-1-5, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietila-mina (131 μL, 0,94 mmol), que foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano = 1 : 1, então acetato de etila),para obter o composto do título (80 mg, 55%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,97 (2H, s),4,10 (2H, s), 4,47 (2H, brs), 5,25 (2H, br s), 5,92 (1H, d,J =8,2 Hz), 5,96 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7, 29 (7H, m) , 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz).
[Exemplo 217]
3- (3- (4-Fenilsulfanilmetil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 711</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina (50mg, 0,376 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de (4-fenilsulfanilmetil-fenil) acetoidroximoíIa(176 mg, 0,602 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 206-1-6, em tetraidrofurano (3 mL), foi adicionada a trieti-lamina (131 μΙ>, 0,94 mmol), que foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. Esta mistura foi separada em acetatode etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH silica gel(acetato de etila : heptano =1:1, então acetato de etila),para obter o composto do titulo (80 mg, 55%) .
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,98 (2H, s),
4,11 (2H, s), 4,46 (2H, brs), 5,25 (2H, brs), 5,92 (1H, d, J= 8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 7,18-7,32 (9H, m), 7,47 (1H, d, J =8,4 Hz) ,
[Exemplo 218]
3- (3- (4-(3-Metil-2-but-2-enilóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 712</formula>
0 composto do titulo (15 mg, 23%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 212,usando o 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,18 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura18-1-1, e o l-bromo-3-metil-but-2-eno (32 mg, 0,21 mmol).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,69 (3H, s),1,73 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,48 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,41(1H, t, J = 6,4 Hz), 5,79 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,10 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz),7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz).
[Exemplo 219]
3- (3- ( 4-Prop-2-inilóxi-benzil) -isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina<formula>formula see original document page 713</formula>
0 composto do titulo (38 mg, 66%) foi obtido deacordo com os métodos similares àqueles do Exemplo 212,usando o 4-(5-(2,6-diamino-piridin-3-il)-isoxazol-3-ilmetil)-fenol (50 mg, 0,18 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura18-1-1, e o brometo de propargila (32 mg, 0,27 mmol).
-J = 2,0 Hz), -3,89 (2H, s), 4,76 (2H, d, J 2,0 Hz), 5,79(2H, brs) , 5,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (2H, brs), 6,35(1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,54 (1H, t
[Exemplo 220]
3- (3- ( 4-Bromo-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 713</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina (50mg, 0,376 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, e cloreto de 4-bromofenil acetoidroximoila (150 mg, 0,602mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 207-1-3, emtetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada a trietilamina (131μl,, 0,94 mmol), que foi agitada por 2 horas na temperaturaambiente. Esta mistura foi separada em acetato de etila e20 água. A camada orgânica foi separada, lavada com água ecloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrada. .0 filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre NH sílica gel (acetato deetila : heptano =1:1, então acetato de etila), para obtero composto do título (85 mg, 66%).
Espectro de RMN-1H (CDCl3) δ (ppm) : 3,97 (2H, s),4,48 (2H, brs) , 5,26 (2H, brs), 5,92 (1H, d, J = 8,4 Hz),5,97 (1H, s), 7,15-7,13 (2H, m) , 7,44-7, 46 (2H, m) , 7,48(1H, d, J = 8,4 Hz).
[Exemplo 221]
3°(3°(5°(4-Flúor-benzil)-furan-2-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina (50mg, 0,376 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de (5-(4-fluorbenzil)-furan-2-il) acetoidroximoíIa(161 mg, 0,602 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 208-1-5, em tetraidrofurano (3 mL) , foi adicionada atrietilamina (131 μΐϋ, 0,94 mmol), que foi agitada por 19horas na temperatura ambiente. Esta mistura foi separada emacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada,lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : heptano =1:1, então acetato de etila),para obter o composto do titulo (45 mg, 33%).
Espectro de RMN-1H (CDCl^3) δ (ppm) : 3,91 (2H, s),3,99 (2H, s), 4,49 (2H, brs), 5,25 (2H, brs), 5,92 (1H, d, J= 2,8 Hz), 5,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,04 (1H, s), 6,06 (1H,d, J = 2,8 Hz), 6,96-7,01 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,45(1H, d, J = 8, 4 Hz) .
[Exemplo 222]3-(3-(4-(Piridin-2-il6xi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 715</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina (45mg, 0,34 mmol), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de (4-(piridin-2-ilóxi)benzeno)-acetoidroximoila(300 mg, 1,1 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 209-1-4, em tetraidrofurano (15 mL) , foi adicionada a trietilamina(120 mg, 1,1 mmol), que foi agitada por 10 minutos a 60°C. Asolução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente,o NH silica gel foi adicionado, e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O produto bruto que tinhaadsorvido ao NH silica gel foi purificado por cromatografiaem coluna sobre NH silica gel (heptano : acetato de etila =1 : 1, então acetato de etila), para obter o composto dotitulo (57 mg, 14%).
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) δ (ppm): 3,97 (2H, s),5,82 (2H, brs), 5,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,11 (2H, brs),715
6,42 (1Η, s), 6, 99-7, 03 (1Η, m) , 7,05-7,13 (3Η, m) , 7,34(2Η, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1Η, d, J = 8,0 Hz), 7,81-7,86(1H, m), 8,12-8,14 (1H, m).
[Exemplo 223]3-(3-(6-Benzil-piridin-3-ilmetil) -isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina
<formula>formula see original document page 716</formula>
A uma solução de 3-etinil-piridina-2,6-diamina (20mg, 0,15 mmol.), descrita no Exemplo de Manufatura 13-1-3, ecloreto de 2-(6-benzil-piridin-3-il)-acetoidroximoila (79 mg,0,30 mmol), descrito no Exemplo de Manufatura 210-1-7, emtetraidrofurano (5 mL), foi adicionada a trietilamina (46 mg,0,45 mmol), que foi agitada por 30 minutos a 50°C. A soluçãode reação foi esfriada para a temperatura ambiente eseparada em acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada e concentrada sob uma pressão reduzia. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre NH sílicagel (acetato de etila, então acetato de etila : metanol =20 : 1), para obter o composto do título (43 mg, 80%) .
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,95 (2H, s),4,05 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 5,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,11(2H, brs), 6,40 (1H, s), 7,15-7,30 (6H, m), 7,50 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,46 (1H, d, J =2,0 Hz) .
[Exemplo 224]3- (3-(6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-N6-metil-piridin-2 , 6-diamina
<formula>formula see original document page 717</formula>
Ά uma mistura de 3-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina (50 mg, 0,13mmol), descrita no Exemplo 25, e N,N-dimetilformamida (0,5mL) foram adicionados uma solução aquosa de formaldeido (14mg, 0,17 mmol, teor: 37%), o a-picolina-borano (17 mg, 0,16mmol), e o ácido acético (50 μL) , na temperatura ambiente,que foi agitada durante a noite na mesma temperatura. Umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ,foiadicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro,após o que a camada orgânica foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo assim obtido foi purificado porcr.omatograf ia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético), para obter um produto bruto, e entãopurificado por cromatografia de camada fina em sílica gel(éter dietílico : hexano = 2:1), para obter o composto dotítulo (2,3 mg, 4,4%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,76 (3H, d,J = 4,2 Hz), 3,91 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,83 (1H, d, J =8,4 Hz), 5,87 (2H, br s), 6,40 (1H, s), 6,68 (1H, br s),6,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31-7,33 (1H, m), 7,35-7,39 (2H,m) , 7, 42-7, 44 (2Η, m), 7,52 (IHf d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1Η,dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,6 Hz).
[Exemplo 225]
2-(6-Amino-5-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamino)-etanol
<formula>formula see original document page 718</formula>
A uma mistura de 3-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina (40 mg, 0,11mmol), descrita no Exemplo 25, e N,N-dimetilformamida (0,5mL) foram adicionados o 2-hidroxiacetaldeído (7,7 mg, 0,131mmol), o a-picolina-borano (14 mg, 0,13 mmol), e o ácidoacético . (40 μL;) , na temperatura ambiente, que foi agitadapor 100 minutos na mesma temperatura. Uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada àmistura de reação, que foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro, após oque a camada orgânica foi concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromato-grafia líquida de alta performance de fase reversa (usandouma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% de ácidotrifluoracético), para obter um produto bruto, e entãopurificado por cromatografia em coluna sobre NH sílica gel(acetato de etila : metanol =50 : 1), para obter o compostodo título (4,5 mg, 10%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,31-3,34(2Η, m) , 3,48-3,51 (2Η, m), 3,91 (2Η, s), 5,33 (2Η, s), 5,86(2Η, br s), 5,89 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,72(1H, br s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 29-7, 33 (1H, m),7,35-7,39 (2H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,66 (1H, dd, J=2,6, 8,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[Exemplo 226]
N-( 6-Amino-5-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-il)-2-metóxi-acetamida
<formula>formula see original document page 719</formula>
A uma mistura de 3-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina (40 mg, 0,11mmol), descrita no Exemplo 25, e diclorometano (1 mL) foramadicionados a trietilamina (22 μL, 0,16 mmol) e o cloreto demetoxiacetila (15 mg, 0,14 mmol), na temperatura ambiente,que foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. Os sólidosque precipitaram na mistura de reação foram filtrados. Otetraidrofurano foi adicionado ao sólido assim obtido, eesta mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sobuma pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,4 mg, 7%).
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,37 (3H, m),3,98 (2H, s), 4,05 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,23 (2H, br s),6,73 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 29-7, 33 (1H, m),7, 35-7, 44' (5H, m) , 7,68 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,91 (1H,d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,50 (1H, br s).
[Exemplo 227]Éster etilico do ácido (6-amino-5-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamino)-acético
<formula>formula see original document page 720</formula>
A uma mistura de 3-(3-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina (40 mg, 0,11 mmol), descrita no Exemplo 25, e N,N-dimetilformamida (0,5mL) foram adicionados a espuma de polímero de éster etilicodo ácido glioxílico (16 mg, 0,16 mmol), o a-picolina-borano(14 mg, 0,13 mmol), e o ácido acético (40 μΐι) , que foiagitada durante a noite na mesma temperatura. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foiadicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidro,após o que a camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa(usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo 0,1% deácido trifluoracético), para obter o composto do título (4,9mg, 8%) como um sal de ácido trifluoracético.
MS m/e (ESI) 460, 51 (MH+)
[Exemplo 228]
(3- (3-(4-Benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-il)-
dimetil-amina<formula>formula see original document page 721</formula>
A uma mistura de 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina (50 mg, 0,14 mmol), descrita noExemplo 1, e N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foram adicionadosuma solução aquosa de formaldeído (34 mg, 0,42 mmol, teor:37%), o a-picolina-borano (37 mg, 0,35 mmol), e o ácidoacético (50 μΐ.) , que foi agitada durante a noite na mesmatemperatura. 0 ácido trifluoracético (50 μΐ,) foi adicionadoà mistura de reação, que foi agitada por 30 minutos natemperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob umapressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificadopor cromatografia líquida de alta performance de fasereversa (usando uma fase móvel de acetonitrila-água contendo0,1% de ácido trifluoracético) para obter o composto dotítulo (15 mg, 21%) como um trifluoracetato.
MS m/e (ESI) 386, 30 (MH+)
Os compostos (I) da presente invenção ou os seussais exibem atividade de inibição sobre o processo detransporte de proteína ancorada por GPI, com base nainibição da biossíntese de GPI fúngico, atividade anti-Candida e atividade anti-Aspergillus excelentes, e sãotambém superiores em termos de suas propriedades físicas,segurança e estabilidade metabólica, tornando-os extrema-mente úteis como um agente preventivo ou terapêutico parainfecções fúngicas.[Exemplos de testes farmacológicos]
Para demonstrar a utilidade dos compostos (I) dapresente invenção, a atividade antifúngica dos compostos (I)da presente invenção foi medida medindo-se 1; a atividadeanti-Candida e anti-Aspergilus e 2; a atividade no modelo deinfecção por Candida sistêmica experimental em camundongos.
1. Atividade anti-Candida e anti-aspergillus
(1) Preparação da suspensão fúngica
Para a cepa CAF2-1 de C. albicans, uma suspensãofúngica a partir de uma cultura em repouso por 48 horas, a30°C, em meio de cultura liquida de dextrose Sabouraud (SDB),foi diluída com meio RPMI1640 para ajustar a suspensãofúngica de 1,2 χ IO3 células/mL. Para a cepa de A. fumigatusTsukuba, a cepa armazenada a -80°C foi diluída com meioRPMI1640 para ajustar para uma suspensão fúngica de 4,5 χ103 células / mL.
(2) Preparação de uma placa de diluição de agenteUsando uma placa com 96 poços, de fundo em U,prepararam-se 8 amostras/placa (A a H) de soluções dediluição da amostra. Na 2- até a 12- fileira foram distri-buídos 10 μί de solução de sulfóxido de dimetila. A amostrapesada foi dissolvida em sulfóxido de dimetila para prepararuma solução a 2,5 mg/mL, 20 μΐ. desta solução foramadicionados à primeira fileira da placa preparada, e 12etapas de diluições em etapas duplas (10 μΐϋ de solução + 10ul, de solução de sulfóxido de dimetila) foram efetuadassobre a placa. Esta solução de diluição da amostra foidistribuída na quantidade de 1 μl, para uma placa com 96poços, de fundo plano, para a medição da MIC para prepararuma placa de diluição da amostra.
(3) Inoculação da suspensão fúngica e cultura
A suspensão fúngica preparada em (1) foi usada naquantidade de 99 μΐ,/poço, para inocular a placa com 96 poçosde fundo plano, contendo 1 μΙ;/ροςο da diluição do compostode teste preparada em (2), e efetuou-se uma cultura emrepouso aerobicamente por 42-48 horas, a 35°C.
(4) Medição de MIC
A concentração mínima que claramente inibiu ocrescimento fúngico, em comparação com o controle, por ins-peção visual, foi determinada como a concentração inibitóriamínima (MIC).
Os compostos representativos a seguir preparadosnos exemplos foram medidos quanto à atividade anti-Candida eà atividade anti-Aspergillus pelo método de medição descritoem 1. Como um resultado, conforme mostrado nas Tabelas 1 a 6verificou-se que os compostos de acordo com a presenteinvenção claramente tinham atividade anti-Candida e anti-Aspergillus.
<table>table see original document page 723</column></row><table><table>table see original document page 724</column></row><table><table>table see original document page 725</column></row><table>
TABELA 3
<table>table see original document page 725</column></row><table><table>table see original document page 726</column></row><table>
TABELA 4
<table>table see original document page 726</column></row><table>
TABELA 5
<table>table see original document page 726</column></row><table><table>table see original document page 727</column></row><table>
TABELA 6
<table>table see original document page 727</column></row><table><table>table see original document page 728</column></row><table>
2. Modelo de infecção por Candida sistêmicaexperimental em camundongos
(1) Preparação do inoculante fúngico
Uma cultura em repouso da cepa de C. albicansE81022 foi realizada por 48 horas, a 30°C, em meio de ágardextrose de sabouraud (SDA), as células fúngicas recuperadasforam suspensas em solução salina fisiológica esterilizada.Por contagem do número fúngico sobre a placa de citometria,a suspensão foi diluída para 2 χ IO7 células/mL com soluçãosalina fisiológica esterilizada para servir o inóculofúngico.
(2) Infecção
0 inóculo fúngico foi usado nas quantidades de 0,2mL para inocular camundongos ICR fêmeos de 4,5 a 5,5 semanasde idade na veia do rabo (4 χ IO6 células/camundongo) .
(3) Tratamento
De 0,5 a 1 hora após a inoculação fúngica, 0,2 mLde solução de agente (dissolvido ou suspenso em soluçãosalina fisiológica esterilizada contendo 6,5% de sulfóxidode dimetila e 3,5% de Tween 80) foi administrado ao estômagousando uma sonda peroral, 3 vezes a cada 4 horas. Aconcentração de agente era 2,5 mg/kg ou 10 mg/kg, e o númerode animais em um grupo era 5 animais.
(4) Determinação dos efeitos
0 efeito protetor foi determinado por observaçãoda vida/morte até 14 dias após a infecção e cálculo dos diasmédios de sobrevivência.
Como um resultado, conforme mostrado nas Tabelas 7e 8, os camundongos administrados com os compostos dapresente invenção sobreviveram por um longo tempo,comparados ao grupo não tratado, e os compostos de acordocom a presente invenção também foram verificadosdemonstrarem atividade anti-Candida in vivo.
TABELA 7
<table>table see original document page 729</column></row><table><table>table see original document page 730</column></row><table>
TABELA 8
<table>table see original document page 730</column></row><table><table>table see original document page 731</column></row><table>
Aplicabilidade IndustrialDe acordo com a presente invenção, o composto (!)
da presente invenção, ou um sal dele, 1) atua contra oinicio, o desenvolvimento e a persistência de infecções porinibição da biossintese do GPI fúngico, desse modo inibindoa expressão das proteínas das paredes celulares e bloqueandoa estrutura da parede celular, ao mesmo tempo impedindo queo fungo se una às células de modo que o patógeno não possatornar-se patogênico, e 2) é superior em termos depropriedades físicas, segurança e estabilidade metabólica, eé extremamente útil como um agente preventivo ou terapêuticopara infecções fúngicas.

Claims (25)

1. Composto, CARACTERIZADO por ser representadopela fórmula (I) a seguir, ou um seu sal:<formula>formula see original document page 732</formula>onde R1 representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo amino, R11-NH- (onde R11representa um grupo alquila de Cxs, um grupo hidróxi alquilade C1s, um grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1-6, ou um grupoalcoxicarbonila de C1_6 alquila de C1_6) , R12-(CO)-NH- (ondeR12 representa um grupo alquila de C1_6 ou um grupo alcóxi de-C1-6 alquila de C1-õ) , um grupo alquila de C1_6, um grupohidróxi alquila de C1-6, um grupo C1ano alquila de C1s, umgrupo alcóxi de C1_6 ou um grupo alcóxi de C1-6 alquila de C1--6R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila de C1-6, um grupo amino ou um grupo di alquilamino deC1-6;um de X e Y é um átomo de nitrogênio, enquanto ooutro é um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;o anel A representa um anel de heteroarila de 5 ou-6 elementos ou um anel de benzeno que pode ter 1 ou 2 átomosde halogênio, ou 1 ou 2 grupos alquila de C1_6;Z representa· uma ligação simples, um grupometileno, um grupo etileno, um átomo de oxigênio, um átomode enxofre, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S-,ou -SCH2-;R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila de C1-6, um grupo cicloalquila deC3-8, um grupo arila de C6-Io^ um grupo heteroarila de 5 ou 6elementos, ou um grupo heterociclico não-aromático de 5 ou 6 elementos, o qual pode ter 1 ou 2 substituintes selecionadosa partir do grupo de substituinte a; e[grupo substituinte a]o grupo substituinte a representa o grupoconsistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila de C1-6, um grupo alcóxi de C1-6, um grupoalcoxicarbonila de C1-6, um grupo cicloalquila de C3-8, umgrupo alquenila de C2-6 e um grupo alquinila de C2-6R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomode halogênio; excluindo os compostos onde todos de R1, R2, e R4representam o átomo de hidrogênio ao mesmo tempo quando Zrepresentar a ligação simples ou R3 representar o átomo dehidrogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que uma estruturaparcial representada pela fórmula (II) :no composto representado pela fórmula (I):é uma estrutura parcial selecionada a partir dogrupo que consiste em:<formula>formula see original document page 734</formula>
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou oseu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que um de X e Y é umátomo de nitrogênio e o outro é um átomo de oxigênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou oseu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que uma estruturaparcial representada pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 734</formula>no composto representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 734</formula>é uma estrutura parcial representada pela fórmula(III) a seguir:<formula>formula see original document page 734</formula>ou uma estrutura parcial representada pela fórmula(IV) a seguir:<formula>formula see original document page 735</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou oseu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que XeY são ambosátomos de nitrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou oseu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que uma estruturaparcial representada pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 735</formula>no composto representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 735</formula>é uma estrutura parcial representada pela fórmula(V) a seguir:<formula>formula see original document page 735</formula>ou uma estrutura parcial representada pela fórmula(VI) a seguir:<formula>formula see original document page 735</formula>
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou o seu sal, CARACTERIZADO pelo fatode que R2 representa um grupo amino.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou oseu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa umátomo de hidrogênio, um grupo amino ou um grupo alcóxi deC1-6 alquila de C1-6·
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou o seu sal, CARACTERIZADO pelo fatode que R1 representa um grupo amino e R2 representa um átomode hidrogênio.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou o seu sal, CARACTERIZADO pelo fatode que o anel A representa um anel de piridina, um anel debenzeno, um anel de furano, um anel de tiofeno ou um anel depirrol.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ouum seu sal, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel Arepresenta um anel de piridina ou um anel de benzeno.
12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, ou o seu sal, CARACTERIZADO pelo fatode qúe Z representa um átomo de oxigênio, -CH2O- ou -OCH2-.
13. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender o composto, conforme definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 12, ou o seu sal.
14. Medicamento, CARACTERIZADO por compreender ocomposto,. conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, ou o seu sal.
15. Agente antifúngico, CARACTERIZADO porcompreender o composto, conforme definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 12, ou o seu sal, como um ingredienteativo.
16. Método para prevenir e/ou tratar uma infecçãofúngica, CARACTERIZADO por compreender a administração deuma dose farmacologicamente efetiva do composto, conformedefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou doseu sal.
17. Uso do composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 12 ou do seu sal, CARACTERIZADOpor ser para a manufatura de um agente antifúngico.
18. Composto e um seu sal f armaceuticamenteaceitável, CARACTERIZADOS pelo fato de que o composto éselecionado a partir do grupo que consiste em:-3- (3- (4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;-3- (3-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;-3- (3- (4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;-3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin--2,6-diamina;-3- (3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina;-3- (3 - ( 6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;-3-(5-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-3-il)-piridin-2-ilamina;-3- (1-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-lff-pirazol--4-il)-piridin-2-ilamina;3- (3-(6-fenóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;3- (3-(4-(5-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(3-(4-(6-flúor-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;3- (3- (4-(4-cloro-piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2-ilamina;3- (3-(6-fenoximetil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5- il)-piridin-2-ilamina;3- (3- (4-(5-cloro-furan-2-ilmetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;3- (3- ( 4-fenilaminometil-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(3-(4-(4-metil-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso-xazol-5-il)-piridin-2, 6-diamina;3- (3- ( 6-fenoximetil-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;3-(3-(4-(6-flúor-piridin-2-iloximetil)-benzil)-iso- xazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;3- (3- (l-benzil-líí-pirrol-3-ilmetil) -isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina;3- (3-(6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina; 3-(3-(6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil)-isoxa-zol-5-il)-piridin-2,6-diamina; e5-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina.
19. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3-(3-(4-benzilóxi-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina represen-tada por:<formula>formula see original document page 739</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
20. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil}-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina representada por:<formula>formula see original document page 739</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
21. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3-(3-(4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina representada por:<formula>formula see original document page 739</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
22. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-benzil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina representada por:<formula>formula see original document page 740</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
23. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3-(3—(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-dia-mina representada por:<formula>formula see original document page 740</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
24. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3-(l-(4-(piridin-2-iloximetil)-benzil)-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina representada por:<formula>formula see original document page 740</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
25. Composto, CARACTERIZADO por ser a 3- (3- (6-fenóxi-piridin-3-ilmetil)^isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diaminarepresentada por:<formula>formula see original document page 740</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
BRPI0617880A 2005-10-31 2006-10-30 composto derivado de piridina substituído por heterociclo, composição farmacêutica, medicamento e agente antifúngico que compreende o dito composto e uso do mesmo para prevenir e/ou tratar infecção fúngica BRPI0617880B8 (pt)

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Publication Number Publication Date
BRPI0617880A2 true BRPI0617880A2 (pt) 2011-08-09
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US (4) US7691882B2 (pt)
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TW (1) TWI385169B (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
EP1864980A4 (en) * 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP2065377B1 (en) * 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
WO2008136279A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
CA2684105C (en) * 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
CN101910159B (zh) 2007-12-26 2013-06-19 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的制备方法
US8513287B2 (en) * 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
JP2012176900A (ja) * 2009-06-24 2012-09-13 Eisai R & D Management Co Ltd （（ホスホノオキシ）メチル）ピリジニウム環を有するピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
EP2306199A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-06 Academisch Ziekenhuis Leiden Acting Under The Name Leiden University Medical Center Reductive amination and analysis of carbohydrates using 2-picoline borane as reducing agent
EP2636409A1 (en) * 2010-11-05 2013-09-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition as antifungal agent
KR101727390B1 (ko) 2015-07-28 2017-04-26 엘에스산전 주식회사 전력 측정 시스템 및 이를 이용한 부하 전력 모니터링 시스템 및 그 동작 방법
KR101717854B1 (ko) * 2015-09-03 2017-03-17 엘에스산전 주식회사 전력 모니터링 시스템 및 그의 전력 모니터링 방법
SG11201801856XA (en) 2015-09-18 2018-04-27 Kaken Pharmaceutical Co Ltd Biaryl derivative and medicine containing same
IL275121B2 (en) * 2017-12-07 2025-11-01 Amplyx Pharmaceuticals Inc Heterocycle substituted pyridine derivative antifungal agents
KR20200144546A (ko) * 2018-04-13 2020-12-29 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법
KR20210023984A (ko) * 2018-06-25 2021-03-04 앰플릭스 파마슈티컬스, 인크. 헤테로환형 고리 및 아미노기로 치환된 피리딘 유도체
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020247804A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle substituted pyridine derivative antifungal agents
CA3187268A1 (en) * 2020-06-17 2021-12-23 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating fungal infections

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB919073A (en) 1960-09-15 1963-02-20 Farmaceutici Italia Benzylamine derivatives
JPS542325A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
US4306633A (en) 1980-01-22 1981-12-22 H. J. Langen & Sons Limited Bag transfer means
US4551532A (en) 1980-05-08 1985-11-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ethylene glycol derivatives having anti-protozoan, anti-fungal and anti-tumor activity
JPS57179192A (en) 1981-04-27 1982-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Ethylene glycol derivative
JPS5973575A (ja) * 1982-10-05 1984-04-25 Shionogi & Co Ltd プロピニルアミノイソオキサゾ−ル誘導体
JPS5984824A (ja) 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
GB8311003D0 (en) 1983-04-22 1983-05-25 Shell Int Research Aniline compounds
DE3316187A1 (de) 1983-05-04 1984-11-08 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 2-(aminomethyl)-pyrrol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3461711D1 (en) 1983-05-04 1987-01-29 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, process for their manufacture and their use
WO1986003203A1 (fr) 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
JP2556849B2 (ja) 1986-02-13 1996-11-27 三共株式会社 グリセリン誘導体
US5070082A (en) 1986-10-23 1991-12-03 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
JPH0823294B2 (ja) 1987-06-22 1996-03-06 マツダ株式会社 エンジンの吸気装置
JPS643162A (en) 1987-06-26 1989-01-06 Tokuyama Soda Co Ltd Sulfonamide compound
IL89028A0 (en) 1988-01-29 1989-08-15 Lilly Co Eli Quinoline,quinazoline and cinnoline derivatives
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03161470A (ja) 1989-11-17 1991-07-11 Nisshin Flour Milling Co Ltd インドール誘導体
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
JPH05294935A (ja) 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
US5208247A (en) 1991-08-01 1993-05-04 American Cyanamid Company Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
AU2697092A (en) * 1991-10-08 1993-05-03 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole derivative and agrohorticultural bactericide containing same
CA2121696C (en) * 1991-10-23 2003-07-08 James R. Lupski Fingerprinting bacterial strains using repetitive dna sequence amplification
US5250564A (en) 1991-12-12 1993-10-05 Trustees Of The University Of Pennsylvania Aromatic peptidomimetics
SE9103776D0 (sv) 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
JPH0725853A (ja) 1993-07-14 1995-01-27 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
WO1995009159A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
JP2759257B2 (ja) 1993-09-28 1998-05-28 大塚製薬株式会社 糖尿病治療剤
BR9408475A (pt) 1994-01-07 1997-08-26 Dowelanco Pesticidas de n-(4-pirimidinil) amidas
JP3452213B2 (ja) 1994-07-05 2003-09-29 エーザイ株式会社 抗真菌剤及びその製造方法
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
DE4434637A1 (de) 1994-09-28 1996-04-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
JPH08175993A (ja) 1994-12-21 1996-07-09 Green Cross Corp:The 抗酸化剤
ES2169773T3 (es) 1995-04-11 2002-07-16 Mitsui Chemicals Inc Derivados de tiofeno sustituido y fungicidas agricolas y horticolas que contienen dichos derivados como ingrediente activo.
US5710171A (en) 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080767A (en) 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
AU703203B2 (en) 1996-01-30 1999-03-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5945431A (en) 1996-03-15 1999-08-31 Biochem Therapeutics Incorporated Cytomegalovirus inhibiting compounds
GB9605437D0 (en) 1996-03-15 1996-05-15 Iaf Biochem Int Cytomegalovirus inhibiting compounds
ES2203819T3 (es) 1996-09-12 2004-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Terapia antifungica combinada.
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
CN1245486A (zh) 1996-12-11 2000-02-23 Basf公司 用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺
AU738037B2 (en) 1997-04-04 2001-09-06 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
PH11998001072B1 (en) 1997-05-07 2006-11-21 Univ Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
CA2288789C (en) 1997-05-08 2009-07-21 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands
DE19727117A1 (de) 1997-06-26 1999-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19732033A1 (de) 1997-07-25 1999-01-28 Bayer Ag Triazolinthion-phosphorsäure-Derivate
JPH11152275A (ja) 1997-09-16 1999-06-08 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
TW390963B (en) 1997-09-26 2000-05-21 Shinetsu Handotai Kk Method and apparatus for detecting heavy metals in silicon wafer bulk withhigh sensitivity
EP0913826A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-06 Hewlett-Packard Company Scratch protection in tape data storage system
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
CN1283995A (zh) 1997-12-11 2001-02-14 生化制药有限公司 抗病毒化合物
AU754965B2 (en) 1997-12-31 2002-11-28 University Of Kansas, The Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
BR9909277A (pt) 1998-03-31 2001-10-16 Acadia Pharm Inc Compostos com atividade em receptores muscarìnicos
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
JP2000178243A (ja) 1998-12-14 2000-06-27 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
US6235728B1 (en) * 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6340690B1 (en) 1999-02-22 2002-01-22 Bio-Chem Pharma Inc. Antiviral methods using [1,8]naphthyridine derivatives
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6319944B1 (en) 1999-05-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Aryl amidines, compositions containing such compounds and methods of use
DK1196397T3 (da) 1999-06-02 2006-01-02 Nps Pharma Inc Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
ES2288871T3 (es) 1999-09-24 2008-02-01 Genentech, Inc. Derivados de tirosina.
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
WO2001026652A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
GB9923710D0 (en) 1999-10-08 1999-12-08 Proteus Molecular Design Chemical compounds
AU1607501A (en) 1999-11-15 2001-05-30 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
CA2397575A1 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
KR100350983B1 (ko) * 2000-02-03 2002-08-28 삼성전자 주식회사 레이저 다이오드 드라이버, 이에 적합한 광기록/재생기기의 초기화 방법, 그리고 레이저 다이오드 드라이버의구동 방법
DE10005719A1 (de) 2000-02-09 2001-08-16 Schaeffler Waelzlager Ohg Linearwälzlager
AU4961001A (en) 2000-03-31 2001-10-15 Cocensys Inc Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
RU2286387C2 (ru) 2000-07-07 2006-10-27 Эйсай Ко., Лтд. Ген синтеза клеточной стенки грибков
US20040038239A1 (en) 2000-07-07 2004-02-26 Kappei Tsukahara Fungal cell wall synthesis gene
EP1301508A1 (en) 2000-07-17 2003-04-16 Smithkline Beecham Plc Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
DE10039477A1 (de) * 2000-08-08 2002-02-21 Aventis Cropscience Gmbh Heterocyclylalkylazol-Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE60137435D1 (de) 2000-09-15 2009-03-05 Anormed Inc Chemokin rezeptor bindenden heterozyklische verbindungen
EP1322614A2 (en) 2000-09-18 2003-07-02 E. I. du Pont de Nemours and Company Pyridinyl amides and imides for use as fungicides
US6658444B1 (en) * 2000-11-09 2003-12-02 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for performing a mask-driven interval division operation
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
ES2248231T3 (es) 2001-01-31 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
DE60203652T2 (de) 2001-01-31 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme
EE200300360A (et) 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid
CN1489588A (zh) 2001-01-31 2004-04-14 �Ʒ� 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物
JP2002275159A (ja) 2001-03-16 2002-09-25 Japan Tobacco Inc Ｈｃｐ阻害剤及びｈｃｐ阻害活性を有する化合物
CN1259316C (zh) 2001-04-05 2006-06-14 托伦脱药品有限公司 用于老龄相关性和糖尿病性血管系统并发症的杂环类化合物
GB0109122D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
EP1253131A1 (en) 2001-04-24 2002-10-30 Aventis Animal Nutrition S.A. Process for the preparation of an xanthophyll
EP1275301A1 (en) 2001-07-10 2003-01-15 Bayer CropScience S.A. Trisubstituted heterocyclic compounds and their use as fungicides
EP1275653A1 (en) 2001-07-10 2003-01-15 Bayer CropScience S.A. Oxazolopyridines and their use as fungicides
WO2003006628A2 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Virtual Drug Development, Inc. Nad synthetase inhibitors and uses thereof
EP1432706A2 (en) 2001-09-26 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
KR100437972B1 (ko) * 2001-10-27 2004-07-02 한국과학기술연구원 피롤리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는제약 조성물
WO2003037860A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US6596718B1 (en) 2001-11-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Morpholin-4yl-benzothiazole amide derivatives
CA2468159A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
MXPA04007737A (es) 2002-02-11 2004-10-15 Pfizer Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de fosfodesterasas 4.
US20030191158A1 (en) 2002-02-11 2003-10-09 Magee Thomas V. Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases
ATE375980T1 (de) 2002-02-12 2007-11-15 Smithkline Beecham Corp Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
EP1484972B1 (de) 2002-03-08 2008-11-19 Basf Se Fungizide mischungen auf der basis von prothioconazol mit einem insektizid
GEP20074230B (en) 2002-03-20 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Co Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
ES2307925T3 (es) 2002-04-26 2008-12-01 Eli Lilly And Company Antagonistas de los receptores de la taquiquinina.
AU2003230829B8 (en) 2002-04-26 2008-12-11 Eli Lilly And Company Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1369420A1 (en) 2002-06-06 2003-12-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of the GPib - vWF interaction
WO2004000813A1 (ja) 2002-06-25 2003-12-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシピリジン誘導体又はその塩
TW200424183A (en) 2002-08-09 2004-11-16 Nps Pharma Inc New compounds
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
GB0222495D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004033432A1 (ja) * 2002-10-09 2004-04-22 Ssp Co., Ltd. 抗真菌活性を有する新規ピラゾール化合物
JP4315907B2 (ja) 2002-11-22 2009-08-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 マラリア原虫のｇｐｉの生合成を阻害する化合物をスクリーニングする方法
AU2003293376A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US8030336B2 (en) 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
DE10315572A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
JP4156460B2 (ja) 2003-07-09 2008-09-24 Ｔｄｋ株式会社 ワークのピックアップ方法及びその装置、実装機
EP1687284B1 (en) 2003-07-25 2008-10-29 Novartis AG p-38 KINASE INHIBITORS
ATE547404T1 (de) * 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
JO2525B1 (en) 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
JP4885722B2 (ja) 2004-06-30 2012-02-29 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
EP1782811A4 (en) 2004-08-09 2010-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd INNOVATIVE ANTIPALUDITIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
US20090227799A1 (en) 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
KR101003569B1 (ko) 2005-10-31 2010-12-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체 및 이들을 함유하는 항진균제
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070099877A1 (en) 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20070150904A1 (en) * 2005-11-15 2007-06-28 International Business Machines Corporation Multi-threaded polling in a processing environment
WO2007110418A2 (de) 2006-03-27 2007-10-04 Basf Se Substituierte 5-hetaryl-4-aminopyrimidine
EP2065377B1 (en) 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
SI2070536T1 (sl) 2006-10-06 2012-03-30 Toyama Chemical Co Ltd Farmacevtska sestava vsebujoča derivat fenilamidina in postopek z uporabo farmacevtske sestave vkombinaciji s protiglivičnim sredstvom
BRPI0719937A2 (pt) 2006-12-05 2014-03-11 Neurogesx Inc Pró-fármacos e métodos de fazer e de usar os mesmos
US8316849B2 (en) * 2007-04-26 2012-11-27 Buxco Electronics, Inc. Integrated ventilator with calibration
WO2008136279A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US20090084621A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Giovannini Mario R Rack-mounted service center having separately removable housing
CN101910159B (zh) 2007-12-26 2013-06-19 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的制备方法
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
AU2009239778B2 (en) 2008-04-24 2014-03-13 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
GB0809773D0 (en) 2008-05-29 2008-07-09 F2G Ltd Antifungal combination therapy
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
JP2012176900A (ja) 2009-06-24 2012-09-13 Eisai R & D Management Co Ltd （（ホスホノオキシ）メチル）ピリジニウム環を有するピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤

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