BRPI0618354A2 - composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, antagonista do receptor-3 de histamina, agonista inverso do receptor-3 de histamina, preventivo ou remédio - Google Patents

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BRPI0618354A2
BRPI0618354A2 BRPI0618354-9A BRPI0618354A BRPI0618354A2 BR PI0618354 A2 BRPI0618354 A2 BR PI0618354A2 BR PI0618354 A BRPI0618354 A BR PI0618354A BR PI0618354 A2 BRPI0618354 A2 BR PI0618354A2
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spiro
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Makoto Jit-Suoka
Daisuke Tsukahara
Nagaaki Sato
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Banyu Pharma Co Ltd
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Abstract

COMPOSTO OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, ANTAGONISTA DO RECEPTOR-3 DE HISTAMINA, AGONISTA INVERSO DO RECEPTOR-3 DE HISTAMINA, PREVENTIVO OU REMéDIO. Um composto da seguinte fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido, em que X, Y, Z e W cada um independentemente representa um grupo metina ou um átomo de nitrogênio, desde que seja um caso onde todos os X, Y, Z e W são grupos metina; A representa -O- ou similar, B representa -C(O)- ou similar, D representa -(CH~2~)m~2~, -O- ou similar, e m2 representa O ou 1; Q representa um grupo metina ou um átomo de nitrogênio; e R representa um grupo representado pela seguinte fórmula (II-1) em que R^6^, R^7^ e R^8^ representam independentemente um grupo alquil inferior ou similar.

Description

COMPOSTO OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, ANTAGONISTADO RECEPTOR-3 DE HISTAMINA, AGONISTA INVERSO DO RECEPTOR-3 DEHISTAMINA, PREVENTIVO OU REMÉDIO
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a derivados de espirosubstituídos por aza.
TÉCNICA ANTERIOR
Sabe-se que, em organismos tais como mamíferostipicamente, a histamina que é um fator endógeno ativofisiologicamente funciona como um neurotransmissor e tematividades farmacológicas amplas (por exemplo, veja LifeScience, Vol. 17, p.503 (1975)).
Estudos imunohistoquímicos tornaram claro que um corpode célula (produzindo) agonista de histamina existe no núcleopapilar nodal em uma região hipotalâmica posterior e quefibras nervosas de histamina se projetam em uma sérieextremamente ampla no cérebro, que suporta vários efeitosfarmacológicos de histamina (por exemplo, veja Journal ofComparative Neurology, Vol. 273, p.283). A existência denervos de agonista de histamina no núcleo papilar nodal emuma região hipotalâmica posterior sugere que a histamina podeter um papel importante no controle de funções fisiológicasrelacionadas às funções do cérebro, especialmente as funçõeshipotalâmicas (dormir, ritmo de vigilância, increção, ação decomer e beber, ação sexual, etc.) (por'exemplo, veja Progressin Neurology, Vol. 63, p.637 (2001)).
A existência de projeção para a região do cérebro que serefere ao suporte de vigilância, por exemplo, para o córtexcerebral sugere a função no controle de vigilância ou ciclode sono de vigilância. A existência de projeção para muitasestruturas periféricas tais como o hipocampo e complexoamidalóide sugerem a função no controle de nervosautonômicos, emoção, controle de ação motivada e processo deaprendizagem/memória.
Quando liberada da produção de células, a histamina atuacom um polímero específico que é mencionado como um receptorna superfície de uma membrana celular ou dentro de uma célulaalvo, exibindo, portanto, seus efeitos farmacológicos paracontrole de várias funções do corpo. Antes quatro tipos dereceptores de histamina foram descobertos. Em particular, a presença de um receptor de histamina que participa dasfunções nervosas central e periférica, receptor H3 dehistamina, foi mostrado por vários estudos fisiológicos efarmacológicos (por exemplo, veja Trends in PharmacologicalScience, Vol. 8, p.24 (1987)); e recentemente, genes receptores H3 de histamina de humanos e roedores foramidentificados e sua existência ficou clara (por exemplo, vejaMolecular Pharmacology, Vol. 55, p.1101 (1999)).
Sugere-se que o receptor H3 de histamina existe namembrana presináptica dos neurócitos central e periférico e funciona como um auto-receptor, controlando portanto aliberação de histamina e controlando a liberação de outrosneurotransmissores. Especificamente, é relatado que umagonista de receptor H3 de histamina, ou seu antagonista ouagonista inverso controla a liberação de histamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina ou dopamina daextremidade nervosa. Por exemplo, a liberação destesneuritransmissores é inibida por um agonista tal como (R) -(a)-metilhistamina, e é promovida por um antagonista ouagonista inverso tal como tioperamida (por exemplo, vejaTrends in Pharmacological Science, Vol. 19, p.177 (1987)).
O WO99/22735 revela os compostos similares a estainvenção. Os compostos revelados nesta publicação têm umgrupo carbonil correspondente ao substituinte R na presenteinvenção, entretanto o composto da presente invenção não tem um grupo carbonil no substituinte R. Então esta publicação édiferente da presente invenção. Além disso, a aplicação dareferência é diferente da aplicação da presente invenção,porque a invenção da referência está relacionada ao agonistade Somatostatina.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é fornecer uma substância novatendo um efeito antagonista do receptor H3 de histamina (umefeito de inibir a histamina da ligação a um receptor H3 dahistamina) ou um efeito agonista inverso de receptor H3 dahistamina (um efeito de inibir a atividade homeostática queum receptor H3 de histamina tem) , ou isto é, uma substâncianova que atua como um agonista inverso ou antagonista dereceptor H3 da histamina nos corpos vivos.
Nós, os presente inventores, fornecemos compostos ousais da fórmula (I) para alcançar o objetivo acima.
(1) Um composto da seguinte fórmula (I) ou seu salaceitável farmaceuticamente:
<formula>formula see original document page 4</formula>
no qual
X, Y, Z e W, cada um, representam independentemente umgrupo metina tendo opcionalmente substituintes selecionadosde um grupo substituinte a, ou um átomo de nitrogênio (desdeque um caso onde Χ, Υ, Z e W todos representem um grupometina tendo opcionalmente substituintes selecionados de umgrupo substituinte α seja excluído);
A representa - (C (R3) (R4) ) m1-, -C (0)-, -O-ou-N (R5)-;
B representa -N (SO2R1)-, -N (COR2)-, -N (R50)-, -0-ou-C (0)-;
D representa - (C (R30) (R40) ) m2-,-0-,-N (R51)-ou-C (0)-;
m1 e m2 cada independentemente indicam 0 ou 1;
R1, R2 e R5, cada um, independentemente representam umátomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior, um grupoaralquil ou um grupo aril;
R3, R4, R30 e R40, cada um, independentemente representamum átomo de hidrogênio, um grupo hidroxil, um grupo alquilinferior, um grupo aralquil ou um grupo aril;
R50 e R51, cada um, independentemente representam umátomo de hidrogênio ou um grupo alquil inferior;
Q representa um grupo metina ou um átomo de nitrogênio;
R representa um grupo da seguinte fórmula (II)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquil inferior; R7 e R8, cada um, independentementerepresentam um grupo alquil inferior, um grupo cicloalquil,um grupo aralquil, um grupo heteroalquil; ou R7 e R8 juntoscom o átomo de nitrogênio para o qual eles formam ligação comum grupo heterociclico alifático contendo nitrogênio com 4 a8 membros; ou R7 forma, tomado junto com C2 e o átomo denitrogênio para o qual ele liga um grupo heterociclicoalifático contendo nitrogênio com 4 a 8 membros; um grupo de:
<formula>formula see original document page 5</formula>
nas fórmulas (II-2), (II-4) e (II-5) representa um grupoheterocíclico alifático contendo nitrogênio com 4 a 8membros; r indica de 0 a 2; t indica 0 ou 1; u indica 0 ou 1;mas t+u=l); e qualquer átomo de hidrogênio na fórmula (II)pode ter um substituinte selecionado de um grupo consistindoem um grupo alquil inferior (o grupo alquil inferior pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo oxo ou umgrupo alcóxi), um grupo cicloalquil, um grupo hidróxi, umgrupo alcóxi (o grupo alcóxi pode ser substituído com umátomo de halogênio) e um átomo de halogênio, e nas quais, ogrupo substituinte α inclui o seguinte:
Grupo substituinte a: um átomo de halogênio, um grupohidroxil, um grupo alquil inferior (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxil ouum grupo alcóxi), um grupo cicloalquil (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxil ouum grupo alcóxi), um grupo alcóxi (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio ou um grupo hidroxil),um grupo amino, um grupo ciano, um grupo alquilamino mono oudi-inferior, um grupo formil, um grupo alcanoil, um grupoalquilcarbamoil mono ou di-inferior, um grupo arilcabamoil,um grupo heteroarilcarbamoil, um grupo arilalquilcarbamoil,um grupo heteroarilalquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilinferior, um grupo alquiltio inferior, um grupoariloxicarbonilamino, um grupo arilalquiloxicarbonilamino, umgrupo alcóxicarbonilamino, um grupo alcanoilamino, um grupoarilcarbonilamino, um grupo arilalquilcarbonil, um grupoalquilsulfonilamino inferior, um grupo arilsulfonilamino, umgrupo alquilsulfamoil inferior, um grupo arilsulfamoil, umgrupo aril, um grupo arilóxi, um grupo heteroaril e um grupoaralquil.
(2) O composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1) , no qual 1 ou 2 de Χ, Υ, Z e W é átomo denitrogênio.
(3) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1) , no qual 1 de Χ, Υ, Z e W é um átomo denitrogênio.(4) O composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual Q é um grupo metina.
(5) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual A é -0- ou -N (R5)-, B é -C(O)-, D é(C(R30) (R40)m2-, e m2 é 0 ou 1.
(6) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual A é -C(O)-, B é -0- ou -N (R50)-, D é- (C (R30) (R40))m2-, e m2 é 0 ou 1.
(7) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual A é - (C(R3) (R4))mi-, B é -0-, D é -(C (R30) (R40)m2-, ml é 0 e m2 é 1.
(8) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual A é - (C(R3) (R4))mi-, B é -C(O)-, D é-O-N (R51)-ou-(C (R30) (R40)m2-, ml é 0 ou 1, e m2 é 0.
(9) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual R é a fórmula (II-I), (II-2), (II-3)ou (II-4).
(10) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual R é a fórmula (II-I), (II-4) ou (II-5), e R6 é um grupo alquil inferior.
(11) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual R é a fórmula (II-I).
(12) 0 composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentecomo acima (1), no qual R7 e R8, tomados juntos, formam umgrupo heterociclico alifático contendo nitrogênio com 4 a 8membros opcionalmente tendo substituintes selecionado de umgrupo consistindo em um grupo alquil inferior (o grupo alquilinferior pode ser substituído com um átomo de halogênio, umgrupo oxo, ou um grupo alcóxi), um grupo ciclo alquil, umgrupo hidróxi, um grupo alcóxi (o grupo alcóxi pode sersubstituído com um átomo de halogênio) e um átomo dehalogênio.
0 composto ou seu sal de acima (1) atua como umantagonista do receptor H3 da histamina ou agonista inversoem corpos vivos. Conseqüentemente, a invenção fornece umantagonista do receptor H3 da histamina ou agonista inversocompreendendo o composto ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente de acima (1).
Estudos recentes mostraram que um receptor H3 dahistamina tem atividades homeostáticas extremamente altas(atividades observadas na ausência de um fator agonistaendógeno (por exemplo, histamina)) nos tecidos/células deexpressão do receptor ou em uma fração de membrana derivadados tecidos/células de expressão e mesmo nos corpos vivos(por exemplo, veja Nature, Vol. 408, p. 860). É relatado queestas atividades homeostáticas são inibidas por um agonistainverso. Por exemplo, a tioperamida ou ciproxifan inibe aatividade auto-receptora homeostática de um receptor H3 dahistamina, e, como resultado, promove a liberação deneurotransmissores (por exemplo, histamina) da terminaçãonervosa.
No que concerne a ratos, um inibidor seletivo de altonivel de sintetase de histamina (histidina decarboxilase)inibe a vigilância de ratos e, portanto, a histasminaparticipa do controle da vigilância motriz. No que concerne agatos, a administração de (R) -(a)-metilhistamina a gatosaumenta seu sono de onda lenta, profundo (por exemplo, vejaBrain Research, Vol. 523, p.325 (1990)).
Contrário a isto, a dose de tioperamida dependentementeaumenta a vigilância, e diminui a onda lenta e o sono REM(por exemplo, veja Life Science, Vol. 48, p.2397 (1991)). Umantagonista receptor H3 de histamina ou agonista inverso,tioperamida ou GT-2331 reduz a cataplexia emocional e sono decães narcolépticos (por exemplo, veja Brain Research, Vol.793, p. 279 (1998)).
Estas informações sugerem que o receptor H3 podeparticipar do controle de sono de vigilância e em doençasassociadas a transtorno do sono, sugerindo adicionalmente umapossibilidade de que um agonista H3 de histamina seletiva,antagonista ou agonista inverso possam ser úteis para otratamento de transtornos de sono ou várias doençasassociadas ao transtorno do sono (por exemplo, hipersoniaidiopática, hipersonia repetitiva, hipersonia verdadeira,narcolepsia, transtorno de limitação periódica de movimentode sono, sindrome da apnéia do sono, transtorno de ritmocircadiano, sindrome da fatiga crônica, transtorno do sonoREM, insônia senil, insanidade de sono do trabalhadornoturno, insônia idiopática, insônia repetitiva, insôniaverdadeira, depressão, ansiedade, esquizofrenia).
Conseqüentemente pode ser considerado que os compostosou seus sais de acima (1) atuando como um antagonistareceptor H3 de histamina ou agonista inverso podem sereficazes para a prevenção e cura de transtornos do sono evarias doenças associadas ao transtorno do sono.
Em ratos, a tioperamida ou GT-2331 alivia a condição detranstorno de aprendizagem (LD) e transtorno dehiperatividade e déficit de atenção (ADHD) (por exemplo, vejaLife Science, Vol. 69, p. 469 (2001)). Adicionalmente emratos, (R) -(a)-metilhistamina reduz seus cognitivos deobjetos e efeitos de aprendizagem no teste de cognição deobjetos e no teste de produção de passiva com eles.
Por outro lado, em um teste de amnésia induzida porescopolamina, a dose de tioperamida dependentemente alivia aamnésia induzida pela substância química (por exemplo, vejaPharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol. 68, p.735(2001)).
Estas informações sugerem uma possibilidade de que oantagonista receptor H3 de histamina ou agonista inversopodem ser úteis para a prevenção ou remédio para o transtornode aprendizagem/memória e várias doenças acompanhadas por ele(por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson,transtorno de hiperatividade/déficit de atenção).Conseqüentemente, também pode ser considerado que o presentecomposto ou seu sal pode ser eficaz para a prevenção ouremédio de tal transtorno de aprendizagem/memória e váriasdoenças acompanhadas por ele.
No que concerne a ratos, a administração de histamina aseus ventrículos inibe suas ações de comer, sugerindo,portanto, que a histamina pode participar do controle da açãode comer (por exemplo, veja Journal of Physiology andPharmacology, Vol. 49, p. 191 (1998)). Na verdade, a dose detioperamida dependentemente inibe a ação de comer e promove aliberação de histamina intracerebral (por exemplo, vejaBehavioral Brain Research, Vol. 104, p.147 (1999)).
Estas informações sugerem que um receptor H3 dahistamina pode participar do controle da ação de comer,sugerindo adicionalmente que um antagonista H3 da histamina ou agonista inverso pode ser útil para a prevenção ou remédiode doenças do sistema metabólico (sindromes metabólicas) taiscomo transtorno de alimentação, obesidade, diabetes,emaciação, hiperlipemia. Conseqüentemente pode serconsiderado que o presente composto ou seu sal pode ser eficaz também para a prevenção ou remédio para tais doençasdo sistema metabólico.
Em ratos, a dose de (R) -(a)-metilhistaminadependentemente reduz sua pressão diastólica basal, e suaação é antagonizada pela tioperamida (por exemplo, veja European Journal of Pharmacology, Vol. 234, p.129, (1993)).
Estas informações sugerem que um receptor H3 dehistamina pode participar do controle da pressão sangüínea,batimentos cardíacos e saída cardíaca, sugerindoadicionalmente que um agonista receptor H3 da histamina, antagonista ou agonista inverso podem ser úteis para aprevenção ou remédio de doenças do sistema circulatório, talcomo hipertensão e vários transtornos cardíacos.Conseqüentemente pode ser considerado que o presente compostoou seu sal pode ser eficaz também para a prevenção ou remédio de tais doenças do sistema circulatório.
Em camundongos, a dose de tioperamida dependentementeinibe o espasmo induzido por choque elétrico ou o ataqueepileptóide induzido por pentileno-tetrazol (PTZ) (porexemplo, veja European Journal of Pharmacology, Vol. 234, p.129 (1993) e Pharmacology, Biochemistry and Behaviorf Vol.68, p.735 (2001)).Estas informações sugerem que um antagonista receptor H3da histamina ou agonista inverso podem ser úteis para aprevenção ou remédio para a epilepsia ou espasmo central.Conseqüentemente pode ser considerado que o presente compostoou seu sal pode ser eficaz também para a prevenção ou remédiopara tal epilepsia ou espasmo central.
Conseqüentemente, a invenção fornece adicionalmente umpreventivo ou remédio para doenças do sistema metabólico,doenças do sistema circulatório ou doenças do sistemanervoso, que contêm, como o ingrediente ativo dele, opresente composto ou seu sal aceitável farmaceuticamente.
As doenças do sistema metabólico é pelo menos umaselecionada entre obesidade, diabetes, transtorno de secreçãohormonal, hiperlipemia, gota ou fígado gorduroso.
As doenças do sistema circulatório é pelo menos umaselecionada entre estenocardia, insuficiência cardíacacongestiva/aguda, infartação cardíaca, arteriosclerosecoronária, hipertensão, nefropatia e transtorno deeletrólito.
As doenças do sistema nervoso são pelo menos selecionadaentre transtorno de sono, doenças acompanhadas pelotranstorno de sono, bulimia, transtorno emocional, epilepsia,delírio, demência, transtorno de hiperatividade/ déficit deatenção, transtorno de memória, doença de Alzheimer, doençade Parkinson, transtorno de cognição, transtorno demovimentos, parestesia, disosmia, resistência a morfina,dependência de drogas, alcoolismo e tremor.
As doenças do sistema nervoso é pelo menos umaselecionada entre hipersonia idiopática, hipersoniarepetitiva, hipersonia verdadeira, narcolepsia, transtorno delimitação periódica de movimento de sono, síndrome de apnéiado sono, transtorno do ritmo circadiano, síndrome da fatigacrônica, transtorno do sono REM, insônia senil, insanidade desono de trabalhador noturno, insônia idiopática, insôniarepetitiva, insônia verdadeira, ansiedade, esquizofrenia.
O presente composto ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente pode ser usado, combinado com uma co-droga.Conseqüentemente, a invenção fornece adicionalmente umpreventivo ou remédio para doenças do sistema metabólico,doenças do sistema circulatório ou doenças do sistemanervoso, que contem um presente composto ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente e uma co-droga, como o ingrediente ativodele. A co-droga inclui um remédio para diabetes, um remédiopara hiperlipemia, um remédio para hipertensão, uma drogaantiobesidade. Duas ou mais co-drogas podem ser usadas napresente invenção, quando combinado.
O preventivo ou remédio para tais doenças, que ainvenção fornece, pode compreender o seguinte (i), (ii) e(iü) :
(i) um composto ou seu sal aceitável farmaceuticamentede qualquer um acima (1);
(ii) pelo menos um selecionado de um grupo do seguinte(a) a (g):
(a) um antagonista receptor H3 da histamina ou agonistainverso exceto (i);
(b) uma biguanida,
(c) um PPAR agonista-(receptor ativado por proliferadorde peroxisoma);
(d) insulina,
(e) somatostatina,
(f) um inibidor a-glucosidase,
(g) um promotor de secreção de insulina;
(h) um transportador aceitável farmaceuticamente.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os significados dos termos usados nesta descrição sãodescritos primeiro, e então os compostos da invenção sãodescritos.
"Grupo Aril" inclui um grupo aril de anel hidrocarbonetotendo de 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, um grupofenil, um grupo naftil, um grupo bifenil, um grupo antril.
"Grupo heteroaril" significa um grupo heteroarilmonociclico com 5 ou 6 membros tendo nele de 1 a 4 átomosselecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum átomo de nitrogênio, ou um grupo heteroaril biciclico dogrupo heteroaril monociclico condensado com um anel benzenoou um anel piridina, incluindo, por exemplo, um grupo furil,um grupo tienil, um grupo pirrolil, um grupo imidazolil, umgrupo triazolil, um grupo tiazolil, um grupo tiadiazolil, umgrupo isotiazolil, um grupo oxazolil, um grupo isoxazolil, umgrupo piridil, um grupo pirimidinil, um grupo piridazinil, umgrupo pirazolil, um grupo pirazinil, um grupo quinolil, umgrupo isoquinolil, um grupo quinazolil, um grupoquinolidinil, um grupo quinoxalinil, um grupo cinolinil, umgrupo benzimidazolil, um grupo imidazopiridil, um grupobenzofuranil, um grupo naftiridinil, um grupo 1, 2-benzisoxazolil, um grupo benzoxazolil, um grupobenzotiazolil, um grupo oxazolopiridil, um grupopiridotiazolil, um grupo isotiazolopiridil, um grupobenzotienil e outros.
"Grupo alquil inferior" significa um grupo alquil linearou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo,por exemplo, um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil,um grupo isopropil, um grupo butil, um grupo isobutil, umgrupo sec-butil, um grupo tert-butil, um grupo pentil, umgrupo isoamil, um grupo neopentil, um grupo isopentil, umgrupo 1,1-dimetilpropil, um grupo 1-metilbutil, um grupo 2-metilbutil, um grupo 1,2-dimetilpropil, um grupo hexil, umgrupo isohexil, um grupo 1-metilpentil, um grupo 2-metilpentil, um grupo 3-metilpentil, um grupo 1,1-dimetilbutil, um grupo 1,2-dimetilbutil, um grupo 2,2-dimetilbutil, um grupo 1,3-dimetilbutil, um grupo 2,3-dimetilbutil, um grupo 3,3-dimetilbutil, um grupo 1-etilbutil, um grupo 2-etilbutil, um grupo 1,2,2-trimetilpropil, um grupo l-etil-2-metilpropil e outros.
"Grupo Alcóxi" significa um grupo hidroxil do qual oátomo de hiodrogênio é substituído com o grupo alquilinferior mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupometóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi e outros."Grupo cicloalquil" é preferivelmente um grupocicloalquil tendo de 3 a 9 átomos de carbono, incluindo, porexemplo, um grupo ciclopropil, um grupo ciclobutil, um grupociclopentil, um grupo ciclo hexil, um grupo cicloheptil, umgrupo ciclooctil, um grupo ciclononil.
"Grupo aralquil" significa o grupo alquil inferiormencionado acima tendo o grupo aril mencionado acima,incluindo, por exemplo, um grupo benzil, um grupo 1-feniletil, um grupo 2-feniletil, um grupo 1-naftilmetil, umgrupo 2-naftilmetil e outros.
"Grupo heteroalquil" significa um grupo formado pelogrupo heteroaril mencionado acima e o grupo alquil mencionadoacima se ligando um ao outro, incluindo, por exemplo, umgrupo furan-3il-metil, um grupo furan-2-ilmetil, um grupofuran-3-iletil, um grupo furan-2-iletil, um grupo furan-3-ilpropil, um grupo furan-2-ilpropil, um grupo tiofeno-3-ilmetil, um grupo tiofeno-2-ilmetil, um grupo tiofeno-3-iletil, um grupo tiofeno-2-iletil, um grupo tiofeno-3-ilpropil, um grupo tiofeno-2-ilpropil, um grupo 1H-pirrol-3-ilmetil, um grupo 1H-pirrol-2-ilmetil, um grupo 1H-pirrol-3-iletil, um grupo 1H-pirrol-2-iletil, um grupo 1H-pirrol-3-ilpropil, um grupo 1H-pirrol-2-ilpropil, um grupo IH-imidazol-4-ilmetil, um grupo 1H-imidazol-2-ilmetil, um grupo1H-imidazol-5-ilmetil, um grupo lH-imidazol-4-iletil, umgrupo 1H-imidazol-2-iletil, um grupo 1H-imidazol-5-iletil, umgrupo 1H-imidazol-4-ilpropil, um grupo 1H-imidazol-2-ilpropil, um grupo 1H-imidazol-5-ilpropil, um grupo 1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil, um grupo 1H-[1,2,3]triazol-5-ilmetil, um grupo IH-[1,2,3]triazol-4-iletil, um grupo 1H-[1,2,3]triazol-5-iletil, um grupo 1H-[1,2,3]triazol-4-ilpropil, um grupo 1H-[1,2,3]triazol-5-ilpropil, um grupo 1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil, um grupo 1H-[1, 2, 4]triazol-5-ilmetil, um grupo 1H-[1,2,4]triazol-3-iletil, um grupo 1H-[1,2,4]triazol-5-iletil, um grupo 1H-[1,2,4]triazol-3-ilpropil, um grupo 1H-[1,2,4]triazol-5-ilpropil, um grupotiazol-4-ilmetil, um grupo tiazol-3-ilmetil, um grupo tiazol-2-ilmetil, um grupo tiazol-4-iletil, um grupo tiazol-3-iletil, um grupo tiazol-2-iletil, um grupo tiazol-4-ilpropil,um grupo tiazol-3-ilpropil, um grupo tiazol-2-ilpropil, umgrupo [1,2,4]tiadiazol-3-ilmetil, um grupo [ 1,2,4]tiadiazol-3-iletil, um grupo [1,2,4]tiadiazol-3-ilpropil, um grupo[1, 2, 4]tiadiazol-5-ilmetil, um grupo [1,2,4]tiadiazol-5-iletil, um grupo [1,2,4]tiadiazol-5-ilpropil, um grupo[1, 3, 4]tiadiazol-2-2-ilmetil, um grupo [1,3,4]tiadiazol-2-iletil, um grupo [1,3,4]tiadiazol-2-ilpropil e outros.
"Átomo de halogênio" significa, por exemplo, um átomofluorino, um átomo clorino, um átomo bromino, um átomoiodino.
Para revelação adicional mais concretamente doscompostos da fórmula (I) da invenção, os compostos da fórmula(I):
Χ, Υ, Z e W, cada um, representam independentemente umgrupo metina tendo opcionalmente substituintes selecionadosde um grupo substituinte a, ou um átomo de nitrogênio.
Entretanto, um caso onde X, Y, ZeW todos representemum grupo metina tendo opcionalmente substituintesselecionados de um grupo substituinte α é excluído.
Concretamente, um ou dois de X, Y, ZeW são átomos denitrogênio, especialmente um é átomo de nitrogênio épreferível.
Combinações preferíveis de X, Y, ZeW são como sesegue;
X, Y, e W são grupos metina tendo opcionalmentesubstituintes, e Y é um átomo de nitrogênio;
X, Y, e W são grupos metina tendo opcionalmentesubstituintes, e Z é um átomo de nitrogênio;
X, Y, e Z são grupos metina tendo opcionalmentesubstituintes, e W é um átomo de nitrogênio, e maispreferivelmente,
X, Y, e Z são grupos metina tendo opcionalmentesubstituintes, e W é um átomo de nitrogênio;
X, Y, e W são grupos metina tendo opcionalmentesubstituintes, e Z é um átomo de nitrogênio, sãorecomendados.
"Grupo metina tendo opcionalmente substituintesselecionados de um grupo substituinte a" significa um grupometina não-substituido, ou um grupo metina tendosubstituintes selecionados de um grupo substituinte a.
O grupo substituinte a inclui um átomo de halogênio, umgrupo hidroxil, um grupo alquil inferior, (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxil ouum grupo alcóxi), um grupo cicloalquil (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxil ouum grupo alcóxi), um grupo alcóxi (o grupo pode sersubstituído com um grupo cicloalquil, um átomo de halogênioou um grupo hidroxil), um grupo cicloalcóxi (um átomo decarbono constituindo o grupo cicloalcóxi pode ser substituídocom um átomo de nitrogênio, e o átomo de nitrogênio pode sersubstituído com um grupo alcanoil), um grupo amino, um grupociano, um grupo alquilamino mono ou di-inferior, um grupoformil, um grupo alcanoil, um grupo alquilcarbamoil mono oudi-inferior, um grupo arilcabamoil, um grupoheteroarilcarbamoil, um grupo arilalquilcarbamoil, um grupoheteroarilalquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonil inferior,um grupo alquiltio inferior, um grupo ariloxicarbonilamino,um grupo arilalquilóxicarbonilamino, um grupoalcóxicarbonilamino, um grupo alcanoilamino, um grupoarilcarbonilamino, um grupo arilalquilcarbonil, um grupoalquilsulfonilamino inferior, um grupo arilsulfonilamino, umgrupo alquilsulfamoil inferior, um grupo arilsulfamoil, umgrupo aril, um grupo arilóxi, um grupo heteroaril, um grupoaralquil e um grupo aralquilóxi.
O átomo de halogênio para o substituinte inclui, porexemplo, um átomo fluorino, um átomo clorino, um átomobromino ou um átomo iodino.
O grupo alquil inferior para o substituinte inclui, porexemplo, um grupo metil, um grupo etil, um grupo n-propil, umgrupo isopropil.O grupo alquil inferior pode ser substituído com umátomo de halogênio, um grupo hidroxil ou um grupo alcóxi.
O grupo alquil inferior substituído com um átomo dehalogênio inclui, por exemplo, um grupo fluorometil, um grupoclorometil, um grupo 2-fluoroetil, um grupo 2-cloroetil eoutros.
O grupo alquil inferior substituído com um grupohidroxil inclui, por exemplo, um grupo hidroximetil, um grupo2-hidroxietil e outros.
O grupo cicloalquil para o substituinte inclui, porexemplo, um grupo ciclopropil, um grupo ciclobutil, um grupociclopentil, um grupo cicloexil e outros.
O grupo cicloalquil pode ser substituído com um a'tomohalogênio, um grupo hidroxil ou um grupo alcóxi.
O grupo alcóxi para o substituinte inclui, por exemplo,um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi eoutros.
O grupo alcóxi pode ser substituído com um átomo dehalogênio ou um grupo hidroxil.
O grupo cicloalquilóxi para o substituinte significa umgrupo do grupo cicloalquil mencionado acima se ligando a umátomo de oxigênio, incluindo concretamente, por exemplo, umgrupo ciclopropilóxi, um grupo ciclobutilóxi, um grupociclopentilóxi, um grupo ciclohexilóxi e outros.
Um átomo de carbono constituindo o grupo cicloalquilóxipode ser substituído com um átomo de nitrogênio.
O grupo cicloalquilóxi no qual um átomo de carbono ésubstituído com um átomo de nitrogênio é preferivelmente umanel alifático com 4 a 7 membros, incluindo concretamente,por exemplo, um grupo azetidina-3-ilóxi, um grupopirrolidina-3-ilóxi, um grupo piperidina-4-ilóxi, um grupohomopiperidina-4-il e outros.
O átomo de nitrogênio no anel alifático contendonitrogênio com 4 a 7 membros pode ser substituído com umgrupo alcanoil, um grupo alquilsulfonil inferior, um grupodifenilmetil, um grupo formil ou um grupo alcóxicarbonilinferior.
O grupo alcanoil inferior inclui, por exemplo, um grupoacetil, um grupo propionil e outros.
O grupo alquilsulfonil significa um grupo do grupo alquil inferior mencionado acima se ligando a um gruposulfonil, incluindo concretamente, por exemplo, um grupometilsulfonil, um grupo etilsulfonil, um grupoisopropilsulfonil, um grupo propilsulfonil, um grupobutilsulfonil e outros.
O grupo alcoxicarbonil significa um grupo do grupoalcóxi inferior mencionado acima se ligando a um grupocarbonil, incluindo concretamente, por exemplo, um grupometoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupoisopropiloxicarbonil e outros.
O grupo alquilamino mono inferior para o substituintesignifica um grupo amino mono-substituido com o grupo alquilinferior mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupometilamina, um grupo etilamina, um grupo propilamino, umgrupo isopropilamino, um grupo butilamino, um grupo sec- butilamino e um grupo tert-butilamino.
O grupo alquilamino di-inferior para o substituinte é umgrupo amino di-substituido com os mesmos ou diferentes,grupos alquil inferiores mencionados acima, incluindo, porexemplo, um grupo dimetilamina, um grupo dietilamina, um grupo dipropilamino, um grupo metilpropilamino e um grupodiisopropilamino.
O grupo alcanoil para o substituinte significa um grupodo grupo alquil mencionado acima se ligando a um grupocarbonil, incluindo, por exemplo, um grupo metilcarbonil, um grupo etilcarbonil, um grupo propilcarbonil, um grupoisopropilcarbonil e outros.
O grupo alquilcarbamoil mono-inferior para osubstituinte significa um grupo carbamoil mono-substituidocom o grupo alquil inferior mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo metilcarbamoil, um grupo etilcarbamoil, umgrupo propilcarbamoil, um grupo isopropilcarbamoil, um grupobutilcarbamoil, um grupo sec-butilcarbamoil, um grupo tert-butilcarbamoil e outros.
O grupo alquil carbamoil di-inferior para o substituintesignifica um grupo carbamoil di-substituido com os mesmos oudiferentes grupos alquil inferiores mencionados acima. "Grupoalquilcarbamoil di-inferior" inclui, por exemplo, um grupodimetilcarbamoil, um grupo dietilcarbamoil, um grupoetilmetilcarbamoil, um grupo dipropilcarbamoil, um grupometilpropilcarbamoil, um grupo diisopropilcarbamoil e outros.
O grupo arilcarbamoil para o substituinte significa umgrupo carbamoil com um ou dois "grupos aril" mecionados acimase ligando a ele, incluindo, por exemplo, um grupofenilcarbamoil, um grupo naftaleno-l-ilcarbamoil, um gruponaftaleno-2-ilcarbamoil e outros.
O grupo heteroarilcarbamoil para o substituintesignifica um grupo carbamoil com um ou dois "gruposheteroaril" mencionados acima se ligando a ele, incluindo,por exemplo, um grupo furan-2-ilcarbamoil, um grupo furan-3-ilcarbamoil, um grupo tiofeno-2-ilcarbamoil, um grupotiofeno-3-ilcarbamoil, um grupo 1H-pirrol-2-ilcarbamoil, umgrupo 1H-pirrol-3-ilcarbamoil, um grupo 1H-imidazol-2-ilcarbamoil, um grupo 1H-imidazol-4-ilcarbamoil, um grupo 3H-imidazol-4-ilcarbamoil, um grupo 4H-[1,3,4]triazol-3-ilcarbamoil, um grupo 2H-[1,2,4]triazol-3-ilcarbamoil, umgrupo 1H-[1,2,4]triazol-3-ilcarbamoil, um grupo tiazol-2-ilcarbamoil, um grupo tiazol-4-ilcarbamoil, um grupo tiazol-5-ilcarbamoil, um grupo piridina-2-ilcarbamoil, um grupopiridina-3-ilcarbamoil, um grupo piridina-4-ilcarbamoil, umgrupo pirimidina-2-ilcarbamoil, um grupo pirimidina-4-ilcarbamoil, um grupo pirimidina-5-ilcarbamoil, um grupopiridazina-3-ilcarbamoil, um grupo piridazina-4-ilcarbamoil,um grupo 2H-pirazol-3-ilcarbamoil, um grupo 1H-pirazol-4-ilcarbamoil, um grupo 1H-pirazol-3-ilcarbamoil, um grupopirazina-3-ilcarbamoil, um grupo pirazina-4-ilcarbamoil, umgrupo quinolina-2-ilcarbamoil, um grupo quinolina-3-ilcarbamoil, um grupo quinolina-4-ilcarbamoil, um grupoisoquinolina-l-ilcarbamoil, um grupo isoquinolina-3-ilcarbamoil, um grupo isoquinolina-4-ilcarbamoil, um grupoquinazolina-2-ilcarbamoil, um grupo quinazolina-3-ilcarbamoil, um grupo quinoxalina-2-ilcarbamoil, um grupoquinoxalina-3-ilcarbamoil, um grupo cinolina-3-ilcarbamoil,um grupo cinolina-4-ilcarbamoil, um grupo lH-benzimidazol-2-ilcarbamoil, um grupo IH-imidazo[4,5-b]piridina-5-ilcarbamoil, um grupo IH-imidazo[4,5-b]piridina-6-ilcarbamoil, um grupo IH-imidazo[4,5-b]piridina-7-ilcarbamoil, um grupo benzo[d]isoxazol-4-ilcarbamoil, umgrupo benzo[d]isoxazol-5-ilcarbamoil, um grupobenzo[d]isoxazol-6-ilcarbamoil, um grupo benzoxazol-4-ilcarbamoil, um grupo benzoxazol-5-ilcarbamoil, um grupobenzoxazol-6-ilcarbamoil e outros.
0 grupo arilalquilcarbamoil para o substituinte é umgrupo carbamoil com um ou dois "grupos aralquil" se ligando aele, incluindo, por exemplo, um grupo benzilcarbamoil, umgrupo 1-feniletilcarbamoil, um grupo 2-feniletilcarbamoil, umgrupo 1-naftilmetilcarbamoil, um grupo 2-naftilmetilcarbamoile outros.
O grupo heteroarilalquilcarbamoil para o substituintesignifica um grupo carbamoil com um ou dois "gruposheteroalquil" mencionados acima se ligando a ele, incluindo,por exemplo, um grupo furan-3-il-metilcarbamoil, um grupofuran-2-ilmetilcarbamoil, um grupo furan-3-iletilcarbamoil,um grupo furan-2-iletilcarbamoil, um grupo furan-3-ilpropilcarbamoil, um grupo furan-2-ilpropilcarbamoil, umgrupo tiofeno-3-ilmetilcarbamoil, um grupo tiofeno-2-ilmetilcarbamoil, um grupo tiofeno-3-iletilcarbamoil, umgrupo tiofeno-2-iletilcarbamoil, um grupo tiofeno-3-ilpropilcarbamoil, um grupo tiofeno-3-ilpropilcarbamoil, umgrupo lH-pirrol-3-ilmetilcarbamoil, um grupo lH-pirrol-2-ilmetilcarbamoil, um grupo lH-pirrol-3-iletilcarbamoil, umgrupo lH-pirrol-2-iletilcarbamoil, um grupo lH-pirrol-3-ilpropilcarbamoil, um grupo lH-pirrol-2-ilpropilcarbamoil, umgrupo lH-imidazol-4-ilmetilcarbamoil, um grupo lH-imidazol-2-ilmetilcarbamoil, um grupo lH-imidazol-5-ilmetilcarbamoil, umgrupo lH-imidazol-4-iletilcarbamoil, um grupo lH-imidazol-2-iletilcarbamoil, um grupo lH-imidazol-5-iletilcarbamoil, umgrupo lH-imidazol-4-ilpropilcarbamoil, um grupo lH-imidazol-2-ilpropilcarbamoil, um grupo lH-imidazol-5-ilpropilcarbamoi1, um grupo IH- 1, 2, 3]triazol- 4-ilmetilcarbamoil, um grupo IH- 1, 2, 3]triazol- 5-ilmetilcarbamoil, um grupo IH- 1, 2, 3]triazol- 4-iIetilcarbamoi1, um grupo IH- Ir 2, 3]triazol- 5-iIetilcarbamoil, um grupo IH- 1, 2, 3]triazol- 4-ilpropilcarbamoi1, um grupo IH- 1, 2, 3]triazol- 5-ilpropilcarbamoi1, um grupo IH- 1, 2, 4]triazol- 3-ilmetilcarbamoil, um grupo IH- 1, 2, 4]triazol- 5-ilmetilcarbamoil, um grupo IH- 1, 2, 4]triazol- 3-iIetilcarbamoi1, um grupo IH- 1, 2, 4]triazol- 5-iletilcarbamoil, um grupo IH- 1, 2, 4]triazol- 3-ilpropilcarbamoi1, um grupo IH- 1, 2, 4]triazol- 5-ilpropilcarbamoil, um grupo tiazol-4-ilmetilcarbamoil, umgrupo tiazol-3-ilmetilcarbamoil, um grupo tiazol-2-ilmetilcarbamoil, um grupo tiazol-4-iletilcarbamoil, um grupotiazol-3-iletilcarbamoil, um grupo tiazol-2-iletilcarbamoil,um grupo tiazol-4-ilpropilcarbamoil, um grupo tiazol-3-ilpropilcarbamoil, um grupo tiazol-2-ilpropilcarbamoil, umgrupo [1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilcarbamoil, um grupo[1,2 , 4]tiadiazol-3-iletilcarbamoil, um grupo[1, 2, 4]tiadiazol-3-ilpropilcarbamoil, um grupo[1, 2, 4]tiadiazol-5-ilmetilcarbamoil, um grupo[1, 2 , 4]tiadiazol-5-iletilcarbamoil, um grupo[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropilcarbamoil, um grupo[1, 3, 4]tiadiazol-2-2-ilmetilcarbamoil, um grupo[1,3,4]tiadiazol-2-ilpropilcarbamoil e outros.
0 grupo alquitio inferior para o substituinte significaum grupo do grupo alquil inferior mencionado acima se ligandoa um átomo de enxofre, incluindo, por exemplo, um grupometiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupoisopropiltio e outros.O grupo arilóxi para o substituinte significa um grupodo grupo aril mencionado acima se ligando a um átomo deoxigênio, incluindo, por exemplo, um grupo fenóxi, um gruponaftaleno-l-ilóxi, um grupo naftaleno-2-ilóxi.
O grupo ariloxicarbonilamino para o substituintesignifica um grupo do grupo arilóxi mencionado acima seligando a um grupo carbonilamino, incluindo, por exemplo, umgrupo fenoxicarbonilamino e outros.
O grupo arilalquiloxicarbonilamino para o substituinteinclui, por exemplo, um grupo benziloxicarbonilamino, umgrupo 1-feniletiloxicarbonilamino, um grupo 2-feniletiloxicarbonilamino, um grupo 1-naftilmetiloxicarbonilamino, um grupo 2-naftilmetiloxicarbonilamino e outros.
O grupo alcoxicarbonilamino para o substituintesignifica o grupo alcóxi mencionado acima se ligando a umgrupo carbonilamino, incluindo, por exemplo, um grupometoxicarbonilamino, um grupo etoxicarbonilamino, um grupopropoxicarbonilamino e outros.
O grupo alcanoilamino para o substituinte significa ogrupo alcanoil mencionado acima se ligando a um grupo amino,incluindo, por exemplo, um grupo metilcarbonilamino, um grupoetilcarbonilamino, um grupo propilcarbonilamino, um grupoisopropilcarbonilamino, um grupo isobutilcarbonilamino eoutros.
O grupo arilcarbonilamino para o substituinte significao grupo aril carbonil mencionado acima se ligando a um grupocarbonilamino, incluindo, por exemplo, um grupofenilcarbonilamino, um grupo naftaleno-l-ilcarbonilamino, umgrupo naftaleno-2-ilcarbonilamino e outros.
O grupo arilalquilcarbonil para o substituinte significao grupo arlaquil mencionado acima se ligando a um grupocarbonil, incluindo, por exemplo, um grupo benzilcarbonil, umgrupo naftaleno-l-ilcarbonil, um grupo naftaleno-2-ilcarbonile outros.
O grupo alquilsulfonilamino inferior para o substituintesignifica o grupo alquil inferior mencionado acima se ligandoa um grupo sulfonilamino, incluindo, por exemplo, um grupometilsulfonilamino, um grupo etilsulfonilamino, um grupoisopropilsulfonilamino, um grupo n-butilsulfonilamino eoutros.
O grupo arilsulfonilamino para o substituinte significao grupo aril mencionado acima se ligando a um gruposulfonilamino, incluindo, por exemplo, um grupofenilsulfonilamino, um grupo naftaleno-1-ilsulfonilamino, umgrupo naftaleno-2-ilsulfonilamino e outros.
O grupo alquilsulfamoil inferior para o substituintesignifica um grupo sulfonil com um ou dois "gruposalquilaminos" mencionados acima se ligando a ele, incluindo,por exemplo, um grupo metilsulfamoil, um grupo etilsulfamoil,um grupo propilsulfamoil, um grupo isopropilsulfamoil, umgrupo dimetilsulfamoil, um grupo dietilsulfamoil, um grupoetilmetilsulfamoil, um grupo isopropilmetilsulfamoil eoutros.
O grupo arilsulfamoil para o substituinte significa ogrupo aril mencionado acima se ligando a um grupoaminosulfonil, incluindo, por exemplo, um grupofenilsulfamoil, um grupo naftaleno-1-ilsulfamoil, um gruponaftaleno-2-ilsulfamoil.
O grupo aril para o substituinte inclui o mesmo que ogrupo aril mencionado acima.
O grupo heteroaril para o substituinte inclui o mesmoque o grupo heteroaril mencionado acima.
O grupo aralquil para o substituinte inclui o mesmo queo grupo aralquil mencionado acima.
O grupo 1 para o substituinte inclui o mesmo que o grupoaralquilóxi mencionado acima se ligando a um átomo deoxigênio.
O grupo substituinte α é preferivelmente um átomo dehalogênio, um grupo hidroxil, um grupo alquil inferior (ogrupo pode ser substituído com um átomo de halogênio, umgrupo hidroxil ou um grupo alcóxi), um grupo cicloalquil (ogrupo pode ser substituído com um átomo de halogênio, umgrupo hidroxil ou um grupo alcóxi), um grupo alcóxi, um grupocicloalcóxi (um átomo de carbono constituindo o grupocicloalcóxi pode ser substituído com um átomo de nitrogênio,e o átomo de nitrogênio pode ser substituído com um grupoalcanoilO, um grupo ciano, um grupo alcanoil, um grupoalquilsulfonil inferior, um grupo alquiltio inferior, umgrupo aril, um grupo arilóxi ou um grupo heteroaril; maispreferivelmente um átomo de halogênio, um grupo hidroxil, umgrupo alquil inferior 9o grupo pode ser substituído com umátomo de halogênio, um grupo hidroxil ou um grupo alcóxi) ouum grupo alcóxi.
A representa - (C (R3) (R4) ) mi-,-C (0) -,-O-ou-N (R5) -.
R3 e R4 cada independentemente representam um átomo dehidrogênio, um grupo hidroxil, um grupo alquil inferior, umgrupo aralquil ou um grupo aril.
ml significa 0 ou 1.
R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilinferior, um grupo aralquil ou um grupo aril.
-(C(R3) (R4)- para A inclui concretamente, por exemplo,uma ligação única, um grupo metileno, -CH(CHa)-, -C(CH3)-,-C(CH3) 2-, Destes, são preferidos uma ligação única, um grupometileno.
-N (R5)- para A inclui, por exemplo, -NH-, um grupometilamina, um grupo etilamina, um grupo isopropilamino eoutros. Destes, são preferidos -NH-, um grupo metilamina, umgrupo etilamina.
B representa -N (SO2R1)-,-N (COR2)-,-N (R50)-,-O-ou-C (0) -.
R1 e R2 cada independentemente representam um átomo dehidrogênio, um grupo alquil inferior, um grupo aralquil ou umgrupo aril.
R50 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilinferior.
-N (SO2R1)- para B inclui, por exemplo, um grupometanosulfonilamino, um grupo etanosulfonilamino, um grupoisopropilsulfonilamino, um grupo benzilsulfonilamino, umgrupo fenilsulfonilamino e outros. Destes, são preferidos umgrupo metanosulfonilamino, um grupo etanosulfonilamino.
-N (COR2)- para B inclui, por exemplo, um grupometilcarbonilamino, um grupo etilcarbonilamino, um grupoisopropilcarbonilamino, um grupo fenilcarbonilamino, um grupobenzilcarbonilamino e outros. Destes, são preferidos um grupometilcarbonilamino, um grupo etilcarbonilamino.
-N (R50) - para B inclui, por exemplo, -NH-, um grupometilamina, um grupo etilamina, um grupo isopropilamino, umgrupo benzilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonilamino eoutros. Destes, são preferidos -NH-, um grupo metilamina, umgrupo etilamina.
D representa -(C(R30)(R40))m2-,-O-,-N(R51)-ou-C(O) - .
R30 e R40 cada independentemente representam um átomo dehidrogênio, um grupo hidroxil, um grupo alquil inferior, umgrupo aralquil ou um grupo aril.
m2 significa 0 ou 1.
R51 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilinferior.
-(C(R30) (R40))m2- para D inclui, por exemplo, uma ligaçãoúnica, um grupo metileno, -CH(CH3)-, -C(CHs)2- e outros.
-N (R51)- para D inclui, por exemplo, -NH-, um grupometilamina, um grupo etilamina, um grupo isopropilamino eoutros. Destes, são preferidos -NH-, um grupo metilamina, umgrupo etilamina.
Q representa um grupo metina ou um átomo de nitrogênio.
Um grupo da seguinte fórmula (III):
<formula>formula see original document page 25</formula>
na qual os símbolos têm os mesmos significados queacima, inclui concretamente, por exemplo, grupos da seguintefórmula (III-I):
<formula>formula see original document page 26</formula>
grupos da seguinte fórmula (III — 2) :
<formula>formula see original document page 26</formula>grupos da seguinte fórmula (III-3):
<formula>formula see original document page 27</formula>
grupos da seguinte fórmula (III-4):
<formula>formula see original document page 27</formula>
grupos da seguinte fórmula (III—5):
<formula>formula see original document page 27</formula>Dos grupos de fórmulas (III-1) a (III-5), são preferidosos grupos (III-1), (III-2) ou (III-5), mais preferidos são osgrupos de (III-1) .
Dos grupos de fórmulas (III-1), são preferidos os gruposde (III-l-l), (III-1-2), (III-1-3), (III-1-4), (III-1-5),(III-1-6), (III-1-7), (III-1-8), (III-1-9); são maispreferidos os grupos de (III-1-3), (III-1-4), (III-1-5),(III-1-6) e (III-1-7) .
R representa um grupo da seguinte fórmula (II):
<formula>formula see original document page 28</formula>
na qual os símbolos têm os mesmos significados queacima.
Qualquer átomo de hidrogênio nas fórmulas (II) pode sersubstituído com um grupo consistindo em um alquil inferior(este alquil pode ser substituído com halogênio, oxo ou umalcóxi), um cicloalquil, um hidróxi, um alcóxi (este alcóxipode ser substituído com um halogênio), e um halogênio.
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilinferior.
R7 e R8, cada um, independentemente representam um grupoalquil inferior, um grupo cicloalquil, um grupo aralquil, umgrupo heteroalquil; ou R7 e R8 juntos com o átomo denitrogênio para o qual eles formam ligação com um grupoheterociclico alifático contendo nitrogênio com 4 a 8membros.
Ou R7 e C2 juntos com o átomo de nitrogênio para o qualeles formam ligação com um grupo heterociclico alifáticocontendo nitrogênio com 4 a 8 membros.
"0 grupo heterociclico alifático contendo nitrogênio com4 a 8 membros" inclui concretamente, por exemplo, um grupoazetidinil, um grupo pirrolidinil, um grupo piperidinil, umgrupo homopiperidinil, um grupo morfolina e.outros.
0 grupo de fórmula (II-I) inclui concretamente, porexemplo, grupos da seguinte fórmula (II-l-l):<formula>formula see original document page 30</formula>Destes, são preferidos os grupos da seguinte fórmula(II-1-2) :
<formula>formula see original document page 31</formula>
e mais preferido é o seguinte;
<formula>formula see original document page 31</formula>O grupo de fórmula (II-2) inclui concretamente, porexemplo, grupos da seguinte fórmula (II-2-1) :
<formula>formula see original document page 32</formula>
O grupo da fórmula (II-3) inclui concretamente, porexemplo, grupos da seguinte fórmula (II-3-1):
<formula>formula see original document page 32</formula>O grupo da fórmula (II-4) inclui concretamente, porexemplo, grupos da seguinte fórmula (II-4-1):
<formula>formula see original document page 33</formula>
Destes, são preferidos grupos da seguinte fórmula (II-4-2) :
<formula>formula see original document page 33</formula>
O grupo da fórmula (II-5) inclui concretamente, porexemplo, grupos da seguinte fórmula (II-5-1):
<formula>formula see original document page 33</formula>
Dos grupos de fórmula (II), são preferidos grupos de(II-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (IX — 4); mais preferidos são os gruposde (II-1).
Concretamente, os compostos de fórmula (I) ou seus saisaceitáveis farmaceuticamente incluem, por exemplo, o seguinte:
Trans-5'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1, 1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A- carboxamida,
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil) -espiro [ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)- espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-6'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-7'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-fluor-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-6'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-4'-azaisobenfuran]-A- carboxamida,
Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'Η)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4 -carboxamida,
Trans-5' -propóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-(morfolina-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(dimetilamina)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-(piperidina-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(piperidina-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1, l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-fenóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-(piridina-3-ilóxi)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-(4-fluorofenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-(pirimidina-5-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1, l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(6-metóxipiridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-[4-(metilsulfonil)fenil]-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(6-metóxipiridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(2,4-dimetóxipirimidina-5-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-etil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
N-meti1-7'-oxo-N-(2-piperidina-l-iletil)-7'H-espiro[ciclohexano-1, 5'furo[3,4-b]piridina] -4-carboxamida,
Trans-4'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-isopropóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-ilet il) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-isopropóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-ciclopropilmetóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-etil-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-(fluorofenil)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3' H)-5' -azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-fenóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-(4-fluorofenóxi)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1, l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-(pirrolidina-1-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-(piperidina-1-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-(pirrolidina-1-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-4'-(morfolina-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(piridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-(piridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-benzilóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-hidróxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,ou
Trans-6'-bromo-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida e outros.
Preferivelmente,
Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-A-carboxamida,
Trans-4'-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida,
Trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida e outros, são recomendados.
O método para preparar o composto da fórmula (I)
Um composto (I-I) ou seu sal aceitável farmaceuticamenteda invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com oseguinte método:<formula>formula see original document page 40</formula>
no qual Hal representa um átomo de halogênio; L1representa um grupo matanosulfonil, um grupotrifluorometanosulfonil ou um grupo p-toluenosulfonil; e osoutros símbolos têm os mesmos significados que acima.
(Etapa 1)Esta etapa é um processo para a produção de um composto(2) pela reação de um composto (1) com 1,4-ciclohexanodionamonoetileno cetal na presença de uma base.
O composto (1) para ser usado nesta reação pode serproduzido de acordo com um método descrito na literatura (porexemplo, W003/014083) , ou um método similar a ele, ou umacombinação do método com um método comum. O composto (1)inclui, por exemplo, 3-bromo-4-ácido piridina-carboxilico, 3-bromo-2-ácido piridina-carboxilico, 2-fluor-3-cloro-4-ácidopiridina-carboxilico e outros.
A quantidade de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal aser usada nesta etapa pode ser geralmente de 1 a 5equivalentes relativos a um equivalente do composto (1),preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
A base utilizável inclui, por exemplo, butil litio,litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidida e outros.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de2 a 10 equivalentes relativos a um equivalente do composto(1), preferivelmente de 2 a 4 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação podeser qualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, tetrahidrofuran (doravante abreviado como "THF"),dietil-éter, tert-butil metil éter e outros. Destes, THF sãopreferidos.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -IOO0Caté 100°C, preferivelmente de -78°C até 50.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 hora até 48horas, preferivelmente de 1 hora até 24 horas.
Obtido deste modo, o composto (2) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 2)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(3) pela remoção do grupo cetal do composto (2) obtido naetapa 1 anterior. 0 grupo cetal pode ser removido de acordocom um método descrito na literatura (por exemplo, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, de T.W. Green, 2a edição, JohnWiley & Sons, 1991), ou um método similar a ele, ou umacombinação do método com um método comum.
Concretamente, para remover o grupo acetal, por exemplo,pode ser usado ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidoparatolueno sulfônico ou ácido trifluoroacético.
A quantidade de ácido a ser usada pode ser geralmente de0,1 até 100 equivalentes relativos a um equivalente docomposto (2), preferivelmente de 0,5 até 50 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação podeser qualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, água, e metanol contendo água, etanol, acetona, THF,1,4-dioxano e ácido acético e outros. Destes, os preferidossão metanol, etanol, acetona, THF, 1,4-dioxano.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C até200 °C, preferivelmente de 20°C até 150°C.
0 tempo de reação pode ser geralmente de 1 hora até 48horas, preferivelmente de 1 hora até 10 horas.
Obtido deste modo, o composto (3) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 3)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(4) pela redução do grupo carbonil do composto (3) obtido naetapa anterior 2.
O agente de redução a ser usado nesta etapa inclui, porexemplo, borohidreto de sódio, borohidreto de litio, hidretode alumínio e litio, hidreto de diisobutilaluminio, tri(tert-butóxi), hidreto de litio e outros.
A quantidade do agente de redução a ser usada nestaetapa pode ser geralmente de 1 a 20 equivalentes relativos aum equivalente do composto (3), preferivelmente de 1 a 3equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podequalquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, THF, solvente misturado de THF-água, 1,4-dioxano,solvente misturado de dioxano-água, metanol, etanol, dietil-éter, diclorometano e outros. Destes, os preferidos são THF,solvente misturado de THF-água.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -100°Caté 100°C, preferivelmente de -100°C até 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 24horas, preferivelmente de 5 minutos até 4 horas.
Obtido deste modo, o composto (4) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.(Etapa 4)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(5) pela reação do composto (4) com um composto L1-C1, napresença de uma base.
Concretamente, a base a ser usada nesta etapa inclui,por exemplo, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato depotássio, diisopropiletilamina, piridina e outros. Destes,são preferidos trietilamina, diisopropiletilamina e outros.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de1 a 10 equivalentes relativos a um equivalente do composto(4), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
O composto L1-Cl a ser usado inclui, por exemplo,cloreto de metanosulfonil, cloreto detrifluorometanosulfonil, cloreto de p-toluenosulfonil,cloreto de benzenosulfonil e outros. Destes, são preferidoscloreto de metanosulfonil, cloreto de p-toluenosulfonil eoutros.A quantidade do composto Li-Cl a ser usada pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes relativos a um equivalentedo composto (4), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podequalquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, THF, cloreto de metileno, clorofórmio, etil acetatoe outros. Destes, são preferidos THF, cloreto de metileno,clorofórmio.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C até100°C, preferivelmente de 0°C até 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 12horas, preferivelmente de 5 minutos até 4 horas.
Obtido deste modo, o composto (5) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 5)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto
(6) pela reação do composto (5) com um composto ciano.
Concretamente, o composto ciano a ser usado nesta etapainclui, por exemplo, cianida de tetraetilamônio, cianida detetrabutilamônio, cianida de sódio, cianida de potássio eoutros. Destes, são preferidos cianida de tetraetilamônio,cianida de tetrabutilamônio.
A quantidade do composto de ciano pode ser geralmente de1 a 20 equivalentes relativos a um equivalente do composto(5), preferivelmente de 1 a 5 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podeser qualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, N,N-dimetilformamida (doravante abreviado como DMF) ,THF, dimetilsulfoxida, acetonitrila e outros. Destes, DMF épreferido.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até150 °C, preferivelmente de 50°C até 100°C.O tempo de reação pode ser geralmente de 1 hora a 48horas, preferivelmente de 1 hora até 24 horas.
Obtido deste modo, o composto (6) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 6)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(7) pela hidrolização do composto (6), na presença de umácido.
O ácido utilizável inclui, por exemplo, ácido sulfúrico,ácido clorídrico e outros.
A quantidade do ácido a ser usada pode ser geralmente de1 a 100 equivalentes relativos a um equivalente do composto(6), preferivelmente de 1 a 50 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podequalquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, dioxano, água e outros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 20°C até200 °C, preferivelmente de 50°C até 150°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 hora a 72horas, preferivelmente de 1 hora até 24 horas.
Obtido deste modo, o composto (7) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
O composto (7) também pode ser produzido de acordo comum método descrito na literatura (por exemplo, W003/014083).
(Etapa 7)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(I-I) da invenção pela reação do composto (7), com umcomposto (IV-I), (IV-2), (IV-3), (IV-4) ou (IV-5).Esta reação pode ser alcançada através de reação deformação de amido comum de acordo com um método descrito naliteratura (por exemplo, Bases and Experiments of PeptideSynthesis, Nobuo Izumiya, by Maruzen, 1983; ComprehensiveOrganic Synthesis, Vol. 6, by Pergamon Press, 1991), ou ummétodo similar a ele, ou uma combinação do método com ummétodo comum. Especificamente, ela pode ser alcançada usandoum agente condensador bem conhecido por qualquer pessoaversada na técnica ou de acordo com um método de ativação deéster, um método de ácido anidrido misturado, um método deácido clorídrico ou um método de carbodiimida disponível paraqualquer pessoa versada na técnica. O reagente de formação deamido inclui, por exemplo, cloreto de tionil, cloreto deoxalil, N,N-diciclohexilcarbodiimida, 1-metil-2-bromopiridinaiodida, N,N'-carbonildiimidazol, cloreto de difenilfosforil,difenilfosforil azida, carbonato de N, N'-disucinimidil,oxalato de N,N'-disucinimidil, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminapropil)carbodiimida, cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolina, cloroformato de etila, cloroformato deisobutil, 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-hexafluorofosfato de1,1,3,3-tetrametiluronio (doravante mencionado como "HATU"),hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamina)fosfônio e outros. Destes, por exemplo, sãopreferidos cloreto de tionil, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminapropil) carbodiimida, cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolina, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, HATU ouhexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamina)fosfônio. Na reação de formação de amido,uma base e um promotor de condensação podem ser usados juntocom o reagente de formação de amido acima.
A base utilizável inclui, por exemplo, aminas alifáticasterciárias tais como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU),1,5-azabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN) e outros; aminasaromáticas tais como piridina, 4-dimetilaminapiridina,picolina, lutidina, quinolina, isoquinolina e outros.Daquelas, por exemplo, são preferidas as aminas alifáticasterciárias; são mais preferidas a trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina e outras.
O promotor de condensação utilizável inclui, porexemplo, hidrato de N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxisucinimida, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxiimidaou 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol e outros.
Destes, por exemplo, prefere-se N-hidroxibenzotriazol eoutros.
A quantidade do composto (IV-I), (IV-2), (IV-3), (IV-4)ou (IV-51) a ser usado na presente invenção pode sergeralmente de- 0,1 até 10 equivalentes relativos a umequivalente do derivado de ácido carboxilico (7) ou seuderivado reativo, preferivelmente de 0,5 a 3 equivalentes.
O composto (IV-I) a ser usado significa um compostoamino correspondente ao (II-I) mencionado acima, incluindoconcretamente, por exemplo, compostos aminos correspondentesao (II-1-1) mencionado acima.
O composto (IV-2) a ser usado significa um compostoamino correspondente ao (II-2) mencionado acima, incluindoconcretamente, por exemplo, compostos aminos correspondentesao (II-2-1) mencionado acima.
O composto (IV-3) a ser usado significa um compostoamino correspondente ao (II-3) mencionado acima, incluindoconcretamente, por exemplo, compostos aminos correspondentesao (II-3-1) mencionado acima.
O composto (IV-4) a ser usado significa um compostoamino correspondente ao (II-4) mencionado acima, incluindoconcretamente, por exemplo, compostos aminos correspondentesao (II-4-1) mencionado acima.
O composto (IV-5) a ser usado significa um compostoamino correspondente ao (II-5) mencionado acima, incluindoconcretamente, por exemplo, compostos aminos correspondentesao (II-5-1) mencionado acima.
A quantidade de reagente de formação de amido a serusada pode variar dependendo do tipo de composto e solventeusado e das outras condições de reação, e pode ser geralmentede 1 a 10 equivalentes relativos a um equivalente do compostode ácido carboxilico (7) ou seu derivado reativo,preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A quantidade do promotor de condensação a ser usado podevariar dependendo do tipo do composto e do solvente usado edas outras condições de reação, e pode ser geralmente de 1 aequivalentes relativos a um equivalente do composto deácido carboxilico (7) ou seu derivado reativo,preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de1 a 10 equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivalentes.
O solvente de reação a ser usado nesta etapa é, porexemplo, um solvente inerte. Não definido especificamente, osolvente pode ser qualquer um que não interfira com a reação,e inclui concretamente, por exemplo, cloreto de metileno,clorofórmio, 1,2-dicloroetano, DMF, etil-acetato, metilacetato, acetonitrila, benzeno, xileno, tolueno, 1,4-dioxano,THF, dimetoxietano, e seus solventes misturados. Do ponto devista de assegurar uma temperatura de reação favorável, osolvente é, por exemplo, preferivelmente, cloreto demetileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetonitrila ou DMFe outros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -78°C atéo ponto de fervura do solvente, preferivelmente de 0°C até30 °C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 0,5 a 96 horas,preferivelmente de 3 até 24 horas.
Um ou mais tipos diferentes da base, o reagente deformação de amido e o promotor de condensação podem serusados nesta etapa, opcionalmente quando combinado.
Obtido deste modo, o composto (I-I) da invenção pode serisolado e purificado através de qualquer método depurificação e isolamento de, por exemplo, concentração,concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração desolvente, reprecipitação ou cromatografia.
0 composto (1-2) da invenção pode também ser produzidode acordo com o seguinte método:
<formula>formula see original document page 49</formula>
no qual os símbolos têm os mesmos significados queacima.
(Etapa 8)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(9) pela reação de um composto (8) com 1,l-dimetil-2-hidroxietilamina na presença de uma base.
A base a ser usada inclui, por exemplo, trietilamina,trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina,piridina e outras. Daquelas são preferidas a trietilamina,N,N-diisopropiletilamina, piridina e outras.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de1 a 10 equivalentes relativos a um equivalente do composto(8), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -780C até100°C, preferivelmente de 0°C até 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 48horas, preferivelmente de 30 minutos até 24 horas.
Não definido especificamente, o solvente de reação a serusado nesta etapa pode ser qualquer um que não interfira coma reação. Ele inclui concretamente, por exemplo, clorofórmio,cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, THF, etil-acetato,acetonitrila, 1,4-dioxano, tolueno, dimetoxietano e outros.São preferidos clorofórmio, cloreto de metileno, THF eoutros.
Obtido deste modo, o composto (9) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 9)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto
(10) pela reação do composto (9) com cloreto de tionil.
No lugar do cloreto de tionil, também é utilizávelcloreto de sulfuril ou oxicloreto de fósforo e outros.
A quantidade de cloreto de tionil a ser usada pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes relativos a um equivalentedo composto (9), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até100°C, preferivelmente de 0°C até 50°C.O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 48horas, preferivelmente de 10 minutos até 24 horas.
Não definido especificamente, o solvente de reação a serusado nesta etapa pode ser qualquer um que não interfira coma reação. Por exemplo, ele inclui benzeno, cloreto demetileno, 1,2-diclorometano e outros.
Obtido deste modo, o composto (10) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 10)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(11) pela reação do composto (10) com 1,4-ciclohexanedionemonometileno cetal, na presença de uma base.
A base inclui, por exemplo, butil litio, litio 2,2,6,6-tetrametil piperidida e outros. Butil litio é preferido.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de1 a 10 equivalentes relativos a um equivalente do composto(10), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A quantidade de 1,4-ciclohexanodione monometileno cetala ser usada pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentesrelativos a um equivalente do composto (10), preferivelmentede 1 a 3 equivalentes.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -780C até100°C, preferivelmente de -78°C até 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 24horas, preferivelmente de 10 minutos até 12 horas.
O solvente de reação a ser usado nesta etapa pode serqualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, THF, dietil éter, tert-butil metil eter e outros.Destes, é preferido o THF.
Obtido deste modo, o composto (11) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 11)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(12) pela reação do composto (11) com um ácido.
0 ácido utilizável inclui ácido sufúrico, ácidoclorídrico, ácido paratoluenosulfônico, ácidotrifluoroacético e outros. A quantidade de ácido a ser usada pode ser geralmente de0,1 a 1000 equivalentes relativos a um equivalente docomposto (11), preferivelmente de 0,1 a 10 equivalentes.
Ά temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até200 °C, preferivelmente de 20°C até 100°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 1 hora a 48horas.
O solvente de reação a ser usado nesta etapa pode serqualquer um que não interfira com a reação, e inclua, porexemplo, água, acetona, THF, 1,4-dioxano e outros. Destes,são preferidos acetona, THF e outros.
Obtido deste modo, o composto (12) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 12)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(13) pela redução do composto (12).
A reação nesta etapa pode ser alcançada da mesma maneiraque a etapa 3 acima, ou de acordo com um método similar aela, ou uma combinação do método com um método comum.
Obtido deste modo, o composto (13) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 13)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(14) pela reação do composto (13) com um composto L1-C1, napresença de uma base.
A reação nesta etapa pode ser alcançada da mesma maneiraque a etapa 4 acima, ou de acordo com um método similar aela, ou uma combinação do método com um método comum.
Obtido deste modo, o composto (14) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 14)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(15) pela reação do composto (14) com um composto ciano.
A reação nesta etapa pode ser alcançada da mesma maneiraque a etapa 5 acima, ou de acordo com um método similar aela, ou uma combinação do método com um método comum.
Obtido deste modo, o composto (15) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 15)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(16) pela hidrolização do composto (15).
A reação nesta etapa pode ser alcançada da mesma maneiraque a etapa 6 acima, ou de acordo com um método similar aela, ou uma combinação do método com um método comum.
Obtido deste modo, o composto (16) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 16)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(I-2) pela reação do composto (16) com um composto (IV-I) ,(IV-2), (IV-3), (IV-4) ou (IV-5).
A reação nesta etapa pode ser alcançada da mesma maneiraque a etapa 7 acima, ou de acordo com um método similar aela, ou uma combinação do método com um método comum.
O composto (IV-I) inclui, por exemplo, N-metil-N-(piperidinoetil)amina, N-metil-N-(pirrolidinoetil)amina, 1-(2-aminoetil)piperidina, 1-(2-aminoetil)pirrolidina, Ν,Ν,Ν'-trimetiletilenodiamina, N-ciclohexil-N,N'-dimetiletilenodiamina, N-etil-N-(piperidinoetil)amina eoutros.
O composto (IV-2) inclui, por exemplo, (S)-I-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina, (S)-1-(2-pirrolidinilmetil)piperidina, (S)-1-(2-piperidinilmetil) piperidina ou (S)-I-(2-piperidinilmetil)pirrolidina e outros.
O composto (IV-3) inclui, por exemplo, 1-metilpiperazina, 1-isobutilpiperazina, 1-ciclopentilpiperazina, (R)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina ou1-etil-(3S)-metilpiperazina e outros.
O composto (IV-4) inclui, por exemplo, N-(1-ciclopentil-3-pirrolidinil)-N-metilamina ou N-(1-isobutil-3-pirrodinil)-N-metilamina e outros.
O composto (IV-5) inclui, por exemplo, 1—(1—isopropilpirrolidina-2-il)-N-metil-metanoamina e outros.
Obtido deste modo, o composto (I-2) da invenção pode serisolado e purificado através de qualquer método depurificação e isolamento de, por exemplo, concentração,concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração desolvente, reprecipitação ou cromatografia.
Os compostos (I-3), (I-4) e (I-5) da invenção podem serproduzidos, por exemplo, de acordo com o seguinte método:<formula>formula see original document page 55</formula>
no qual R61 representa um grupo alquil inferior; Halrepresenta um átomo de halogênio; e os outros símbolos têm omesmo significado que acima.
(Etapa 17)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(1-3), (I-4) ou (I-5) da invenção pela reação do composto defórmula (I-1-1), (I-1-2) ou (I-1-3) da invenção, que estádentro do escopo da fórmula mencionada acima (I-1), com umcomposto (17) na presença de uma base.
A base utilizável inclui, por exemplo, hidreto de sódio,hidreto de potássio, hidreto de cálcio, butil litio e outros.Destes, prefere-se o NaH.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de1 a 10 equivalentes relativos a um equivalente do composto(I—1—1), (I-1-2) ou (I-1-3), preferivelmente de 1 a 320 equivalentes.
Concretamente, o composto utilizável (17), inclui, porexemplo, etil iodida, metil iodida, metil trifluor-metilsulfonato, metil metilsulfonato, metil paratolueno,metil bromida, etil bromida e outros.
A quantidade do composto (17) a ser usada pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes relativos a um equivalentedo composto (I-1-1), (I-1-2) ou (I-1-3), preferivelmente de 1a 3 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação a serusado nesta etapa pode ser qualquer um que não interfira coma reação. Por exemplo, ele inclui N,N-dimetilformamida, THF eoutros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -780C até100°C, preferivelmente de 0°C até 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 48horas, preferivelmente de 10 minutos até 24 horas.
Obtido deste modo, o composto (1-3), (1-4) ou (1-5) podeser isolado e purificado através de qualquer método depurificação e isolamento de, por exemplo, concentração,concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração desolvente, reprecipitação ou cromatografia.
O composto (1-6) da invenção pode ser obtido, porexemplo, de acordo com o seguinte método:
<formula>formula see original document page 56</formula>
no qual Pro representa um grupo protetor para um grupoamino; R9 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupoalquil inferior, R10 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquil inferior, um grupo aril ou um grupo heteroaril,ou R9 e R10 podem juntos formar um grupo cicloalquil com 3 a 9membros, e os outros símbolos têm os mesmos significados queacima.
(Etapa 18)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(19) pela reação do composto (7) mencionado acima com umcomposto (18).
A reação nesta etapa pode ser alcançada da mesma maneiraque na etapa 7 acima, ou de acordo com um método similar aela, ou uma combinação do método com um método comum.
O composto utilizável (18) inclui, por exemplo, I-Boc-piperazina, 1-Boc-homopiperazina, 1-benziloxicarbonil-piperazina, 1-acetilpiperazina, 1-benzonilpiperazina, 1-benzilpiperazina e outros.
Obtido deste modo, o composto (19) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 19)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(20) pela remoção do grupo protetor amino do composto (19)obtido na etapa 18 acima.
0 grupo protetor amino pode ser removido de acordo comum método descrito na literatura (por exemplo, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, de T.W. Green, segunda edição,John Eiley & Sons, 1991), ou um método similar a ele, ou umacombinação do método com um método comum.
Obtido deste modo, o composto (20) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia, ou não sujeito a isolamentoe purificação, ele pode estar sujeito à próxima etapa.
(Etapa 20)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(1-6) da invenção pela reação do composto (20) obtido naetapa 18 acima com um composto (21).
A reação nesta etapa é a chamada alquilação redutiva, naqual o composto (20) reage com um composto (21) na presençade uma base e um agente de redução para fornecer um composto(1-6) da invenção.
0 composto utilizável (21) inclui, por exemplo,ciclobutanona, ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona,acetona, 3-pentanona, 2-butanona, 3-metil-2-butanona, 3-hexanona, formaldeido, acetaldeido, propionaldeido, isobutilaldeido e outros.
A quantidade do composto (21) a ser usada pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes relativos a um equivalentedo composto (20), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A base utilizável inclui, por exemplo, trietilamina,trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina e outros.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de0 a 5 equivalentes relativos a um equivalente do composto(20), preferivelmente de 0 a 2 equivalentes.
O agente de redução utilizável inclui, por exemplo,ZnCl2-NaBH3CN, ácido acético-NaBH3CN e outros.
A quantidade do agente de redução a ser usada pode sergeralmente de 1 a 20 equivalentes relativos a um equivalentedo composto (20), preferivelmente de 1 a 5 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação a serusado nesta etapa pode ser qualquer um que não interfira coma reação, e inclua concretamente, por exemplo, metanol,etanol, clorofórmio, cloreto de metileno, THF, 1,4-dioxano eoutros. Destes, são preferidos metanol, etanol, cloreto demetileno.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até100°C, preferivelmente de 0°C até 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 48horas, preferivelmente de 10 minutos até 24 horas.
Obtido deste modo, o composto (1-6) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia.O composto (I-2-1) da invenção:
<formula>formula see original document page 59</formula>
no qual Xii Yi, Zi e Wi, cada um, independentementerepresentam um grupo metina ou um átomo de nitrogênio, mastodos os Xi, Yi, Zi e Wi não são um grupo metina; Arrepresenta um grupo aril ou heteroaril substituídoopcionalmente com um grupo alquil inferior, um grupo alcóxiinferior, um átomo de halogênio, um grupo ciano e outros; ρindica de 0 até 4; e os outros símbolos são os mesmos que osacima pode ser produzido de acordo com o método mencionadoabaixo, por exemplo, usando-se um composto de uma fórmula(A).
<formula>formula see original document page 59</formula>
na qual os símbolos têm os mesmos significados queacima.
(Etapa 21)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(1-2-1) da invenção pela reação do composto (A) com umcomposto (22) na presença de uma base e um catalisadorpaládio.
A base inclui, por exemplo, carbonato de sódio,carbonato de césio, fluoreto de césio, carbonato de cálcio,hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,fosfato de potássio, acetato de potássio, potássio tert-butoxida, trietilamina e outros.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de0,1 a 20 equivalentes relativos a um equivalente do composto(A), preferivelmente de 1 a 5 equivalentes.
O catalisador paládio inclui, por exemplo, tetraquistrifenil fosfina paládio, diclorobis trifenil fosfinapaládio, dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-paládio,acetato de paládio e outros.
A quantidade do catalisador paládio a ser usada pode sergeralmente de 0,01 a 10 equivalentes relativos a 1equivalente do composto (A), preferivelmente de 0,05 até 5equivalentes.
O composto (A) inclui, por exemplo, os compostosproduzidos nos Exemplos 1, 4, 32 e 33.
O composto (22) inclui, por exemplo, piridina-3-ácidoilborônico, piridina-4-ácido ilborônico, piridina-5-ácido, 2-metoxipirimidina-5-ácido ilborônico, 2-metoxipiridina-5-ácidoilborônico, 2-metilpiridina-5-ácido ilborônico, ácidofenilborônico, (l-metil-lH-pirazol-4-il) ácido borônico eoutros.
Não definido especificamente, o solvente de reação a serusado nesta etapa pode ser qualquer um que não interfira coma reação, e inclui, por exemplo, etileno glicol dimetil éter,DMF, tolueno, THF, 1,4-dioxano, benzeno, acetona, metanol eoutros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até atemperatura de refluxo do solvente de reação, preferivelmentede temperatura ambiente até 150°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 0,1 hora a 72horas, preferivelmente de 0,5 hora até 12 horas.
O composto (I-2-1) pode também ser produzido de acordocom o seguinte método:
<formula>formula see original document page 60</formula>no qual os símbolos são os mesmos que acima.
(Etapa 22)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(1-2-1) pela reação do composto (A) com um composto (23) napresença de cloreto de litio e um catalisador paládio.
A quantidade do cloreto de litio a ser usada pode sergeralmente de 0,01 a 10 equivalentes relativos a umequivalente do composto (A), preferivelmente de 0,05 a 5equivalentes.
0 catalisador paládio inclui, por exemplo, tetraquistrifenil fosfina paládio, diclorobis trifenil fosfinapaládio, dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-paládio,acetato de paládio e outros. A quantidade do catalisadorpaládio pode ser geralmente de 0,01 a 10 equivalentesrelativos a 1 equivalente do composto (A), preferivelmente de0,05 até 5 equivalentes.
O composto (23) inclui, por exemplo, 2-(tri-n-butiltin)pirazina, 2-(tri-n-butiltin)piridina e outros.
A quantidade do composto (23) pode ser geralmente de 0,1a 50 equivalentes relativos a 1 equivalente do composto (A),preferivelmente de 1 até 10 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podeser qualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, DMF, tolueno, THF, 1,4-dioxano, benzeno, acetona, eoutros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até atemperatura de refluxo do solvente de reação, preferivelmentede temperatura ambiente até 150°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 0,1 hora a 72horas, preferivelmente de 0,5 hora até 12 horas.
Obtido deste modo, o composto (1-2-1) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia.
Um composto de uma fórmula (1-2-2) da invenção:<formula>formula see original document page 62</formula>
na qual E representa um grupo alquil inferior tendo de 1a 6 átomos de carbono, ou Ar, e os outros símbolos são osmesmos que acima pode ser produzido, por exemplo, de acordocom o seguinte método:
<formula>formula see original document page 62</formula>
(Etapa 23)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(I-2-2) pela reação do composto (A) com um composto (24) napresença de uma base.
A base utilizável inclui, por exemplo, carbonato decésio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto desódio e outros.
A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de0,1 a 20 equivalentes relativos a um equivalente do composto(A), preferivelmente de 1 a 5 equivalentes.
O composto (24) inclui, por exemplo, metanol, etanol,propanol, butanol e álcool benzil e outros quando E é umgrupo alquil inferior, e inclui fenol, 2-hidroxipiridina e 3-hidroxipiridina e outros quando E é Ar.
A quantidade do composto (24) a ser usada pode sergeralmente de 0,1 a 50 equivalentes relativos a 1 equivalentedo composto (A), preferivelmente de 1 até 10 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podeser qualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, DMF, acetona, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, N-metil-2-pirrolidona, THF e outros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C até atemperatura de refluxo do solvente de reação, preferivelmentede temperatura ambiente até 150°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 0,1 hora a 72horas, preferivelmente de 0,5 hora até 12 horas.
Obtido deste modo, o composto (1-2-2) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia.
Um composto (1-2-3) da invenção pode ser produzido, porexemplo, de acordo com o seguinte método:
<formula>formula see original document page 63</formula>
no qual R91 e R92 são os mesmos ou diferentes, cada um
representando um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilinferior, ou R91 e R92, tomados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles se ligam, formam um anel alifáticocontendo nitrogênio com 4 a 8 membros opcionalmentetendosubstituintes; e os outros símbolos são os mesmos queacima.
(Etapa 24)
Esta etapa é um processo para a produção de um composto(I-2-3) pela reação do composto (A) com um composto (25) napresença de uma base.
A base inclui, por exemplo, carbonato de potássio,carbonato de césio, hidreto de sódio, fosfato de potássio,carbonato de sódio e outros.
A quantidade da base, quando usada pode ser geralmentede 0,1 a 20 equivalentes relativos a um equivalente docomposto (A), preferivelmente de 1 a 5 equivalentes.
A quantidade do composto (25) a ser usada pode sergeralmente de 0,1 a 50 equivalentes relativos a 1 equivalentedo composto (A), preferivelmente de 1 até 10 equivalentes.
Não definido especificamente, o solvente de reação podeser qualquer um que não interfira com a reação, e inclui, porexemplo, DMF, N-metil-2-pirrolidona, tolueno, benzeno, 1,4-dioxano, THF e outros.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C até atemperatura de refluxo do solvente de reação, preferivelmentede temperatura ambiente até 150°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 0,1 hora a 72horas, preferivelmente de 0,5 hora até 12 horas.
O composto (25) inclui dimetilamina, morfolina e outros.
Obtido deste modo, o composto (1-2-3) pode ser isolado epurificado através de qualquer método de purificação eisolamento de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente,reprecipitação ou cromatografia.
Na etapa 21, as etapas 22 e 23 são preferidas um casoonde em Xx, Y1, Zi e Wi, o átomo de nitrogênio está adjacenteao átomo de carbono ao qual o Hal se liga.
Um composto (1-7), (1-8) ou (1-9) da invenção:
<formula>formula see original document page 64</formula>
no qual os símbolos têm os mesmos significados que acimapode ser produzido de acordo com um método descrito naliteratura (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, 1976,Vol. 41, n° 15, pp. 2628-2633), ou um método similar a ele,ou uma combinação do método com um método comum.Um composto (I-10) da invenção:
<formula>formula see original document page 65</formula>
no qual os símbolos têm os mesmos significados que acimapode ser produzido de acordo com um método descrito naliteratura (por exemplo, W095/28389) , ou um método similar aele, ou uma combinação do método com um método comum.
No caso onde a fórmula (I), ou a fórmula (I-1) , (I-2),(I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9) ou (I-10),que está dentro do escopo da fórmula (I) tem um grupoprotetor em Χ, Υ, Z, ou W, o grupo protetor pode ser removidopara converter o composto iniciante no composto objetivo. 0grupo protetor pode ser removido de acordo com um métododescrito na literatura (por exemplo, Protective Groups inOrganic Synthesis, de T.W. Green, segunda edição, John Wiley& Sons, 1991), ou um método similar a ele, ou uma combinaçãodo método com um método comum.
Estes compostos podem ser convertidos em sais ou ésteresaceitáveis como medicamentos, de acordo com qualquer métodocomum. Ao contrário, os sais e os ésteres podem serconvertidos em compostos livres também de acordo com qualquermétodo comum.
Os derivados de espiro da invenção substituídos porcarbamoil podem sair como sais aceitáveis farmaceuticamente,e tais sais podem ser produzidos dos compostos da fórmulaacima (I), ou da fórmula acima (I-I) , (I-1-1), (I-1-2), (I-1-3), (1-2), (1-2-1), (1-2-2), (1-2-3), (1-2-4), (1-2-5), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) ou (1-10) queestá dentro do escopo da fórmula (I). Estes compostos podemser formados em sais ou ésteres aceitáveis como medicamentosde acordo com qualquer método comum, e ao contrário, os saise os ésteres podem ser convertidos em compostos livres tambémde acordo com qualquer método comum.
Os sais de adição ácida incluem, por exemplo,hidroálidos (por exemplo, cloridratos, fluoratos,hidrobromidas, hidroiodidas e outros), sais de ácidoinorgânico (por exemplo, nitratos, percloratos, sulfatos,fosfatos, carbonatos e outros), alquilsulfonatos inferiores(por exemplo, metasulfonatos, trifluor metasulfonatos,etanosulfonatos e outros), arilsulfonatos (por exemplo,benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos e outros), sais ácidosorgânicos (por exemplo, fumaratos, sucinatos, citratos,tartratos, oxalatos, maleatos e outros), e sais amino-ácidos(por exemplo, glutamatos, aspartatos e outros).
Os sais de adição de base incluem, por exemplo, sais demetal de álcalis (por exemplo, sais de sódio, sais depotássio e outros), sais de metal alcalino terroso (porexemplo, sais de cálcio, sais de magnésio e outros), sais deamônia, e sais de adição de base orgânica (por exemplo,guanidina, trietilamina, diciclohexilamina e outros).
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser emqualquer forma de hidratos ou solvatos de sues compostoslivres ou sais.
Os compostos da fórmula (I) e seus sais aceitáveisfarmaceuticamente podem ser administrados oralmente ouparentalmente.
No uso clinico dos compostos da invenção, aditivosaceitáveis farmaceuticamente podem ser adicionados tambémpara formular várias preparações de acordo com a rota deadministração pretendida para eles. Vários aditivos usadosgeralmente no campo de composições farmacêuticas podem serusados na presente invenção, incluindo, por exemplo,gelatina, lactose, açúcar branco, óxido de titânio, amido,celulose cristalina, hidroxipropilmetil celulose,
carboximetil celulose, amido de milho, cêra microcristalina,petrolato branco, aluminato de metasilicato de magnésio,fosfato de cálcio anidro, ácido citrico, citrato de trisódio,hidroxipropil celulose, sorbitol, éster de ácido graxo desorbitano, polisorbato, éster de ácido graxo de sacarose,polioxietileno, óleo de ricino endurecido,
polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, anidrido deácido silicico leve, talco, óleo vegetal, álcool benzil, gomaarábica, propileno glicol, polialquileno glicol,ciclodextrina, e hidroxipropil ciclodextrina e outros.
Combinado com tais aditivos, o composto da invenção podeser formulado em preparações sólidas (por exemplo, tabletes,cápsulas, grânulos, pós, supositórios) e preparações líquidas(por exemplo, xaropes, elixires, injeções). Estas preparaçõespodem ser produzidas em qualquer método conhecido no campo decomposições farmacêuticas. As preparações líquidas podem serde uma forma que sejam dissolvidas ou suspensas em água ou emoutro meio adequado antes do uso. Especialmente parainjeções, a preparação pode ser dissolvida ou suspensa, sedesejada, em uma solução salina fisiológica ou solução deglicose, e um tampão e um preservativo podem ser adicionadosa ela. As preparações podem conter o composto da invenção emuma quantidade de 1,0 a 100% em peso, preferivelmento de 1,0a 60% em peso da preparação.
Os compostos da invenção podem ser formulados empreparações, por exemplo, de acordo com os seguintes Exemplosde Formulação. Exemplo de Formulação 110 partes do composto do Exemplo 1 a ser descritoabaixo, 15 partes de óxido de magnésio pesado e 75 partes delactose são misturadas uniformemente para preparar umapreparação granular ou em pó tendo um tamanho de partícula deno máximo 350 μm. A preparação é encapsulada para fornecercápsulas.Exemplo de Formulação 2
45 partes do composto do Exemplo 1 a ser descritoabaixo, 15 partes de amido, 16 partes de lactose, 21 partesde celulose cristalina, 3 partes de álcool de polivinil e 30partes de água destilada são misturadas uniformemente, entãotrituradas, granuladas e secas, e então peneiradas parafornecer uma preparação granular tendo um diâmetro departícula de 1410 a 177 um.
Exemplo de Formulação 3
Uma preparação granular é preparada da mesma maneira queno Exemplo de formulação 2. 96 partes da preparação granularsão misturadas com 3 partes de estearato de cálcio, emoldadas sob compressão em tabletes tendo um diâmetro de10mm.
Exemplo de Formulação 4
90 partes da preparação granular obtida de acordo com ométodo do Exemplo de Formulação 2 são misturadas com 10partes de celulose cristalina e 3 partes de estearato decálcio, e moldadas sob compressão em tabletes tendo umdiâmetro de 8 mm. Estes são revistados com uma suspensãomisturada de gelatina de xarope e carbonato de cálcioprecipitado para fornecer tabletes revestidos de açúcar.
Estas preparações podem conter qualquer outra drogaeficaz terapeuticamente, como é descrito abaixo.
Em seus usos os compostosda invençãopodem ser combinadoscom qualquer outra droga eficaz parao tratamento (prevençãoou terapia) de transtornos metabólicos ou transtornosdietéticos. Os ingredientes individuais a serem combinadospodem ser administrados em horários diferentes ou ao mesmotempo durante o periodso de tratamento, como uma preparaçãoou divididos como preparações diferentes. A combinação docomposto da invenção com qualquer outra droga eficaz para otratamento de transtornos metabólicos ou transtornosdietéticos inclui, em princípio, combinações dele comqualquer droga eficaz para o tratamento de transtornosmetabólicos ou transtornos dietéticos.Os compostos da invenção também podem ser combinados comqualquer droga eficaz para a hipertensão, hipertensãorelacionada à obesidade, transtornos relacionados ahipertensão, cardiomegalia, hipertrofia do ventriculoesquerdo, transtornos metabólicos, obesidade, transtornosrelacionados a obesidade (estes serão doravante mencionadoscomo "co-drogas"). Tais co-drogas podem ser administradas aomesmo tempo ou em horários diferentes ou sucessivamente emordem na prevenção ou tratamento dos transtornos mencionadosacima. Quando o composto da invenção é usado simultaneamentecom uma ou mais co-drogas, então ele pode estar em umacomposição farmacêutica para administração de dose única.
Entretanto, em tal terapia de combinação, a composiçãocontendo o composto da invenção e a co-droga pode seradministrada a sujeitos simultaneamente, ou separadamente ousucessivamente. A composição e a co-droga podem serempacotadas separadamente. Elas podem ser admimistradas emhorários diferentes.
A dose da co-droga pode depender do uso clinico damesma, e pode ser determinada adequadamente de acordo com osujeito da administração, as doenças e a combinação. A formada co-droga para administração não é definidaespecificamente, e ela pode ser combinada com o composto dainvenção quando else são administrados. 0 modo deadministração inclui, por exemplo, o seguinte: 1) Umcompostoda invenção é combinado com uma co-droga parafornecer uma preparação única para administração única; 2) umcomposto da invenção e uma co-droga são formuladosseparadamente em duas preparações diferentes, e as duaspreparações são admimistradas simulataneamente em uma rota deadministração; 3) um composto da invenção e uma co-droga sãoformulados separadamente em duas preparações diferentes, eelas são admimistradas em horários diferentes em uma e namesma rota de administração; 4) um composto da invenção e umaco-droga são formulados separadamente em duas preparaçõesdiferentes, e elas são admimistradas ao mesmo tempo em duasrotas de administração diferentes; 5) um composto da invençãoe uma co-droga são formulados separadamente em duaspreparações diferentes, e elas são admimistradas em horáriosdiferentes em rotas de administração diferentes (por exemplo,um composto da invenção e a co-droga são administradosnaquela ordem, ou em uma ordem contrária a ela). A proporçãode mistura do composto da invenção e da co-droga pode serdeterminada adequadamente dependendo do sujeito daadministração, da rota de administração, e da doença para aadministração.
As co-drogas utilizáveis na invenção incluem drogasterapêuticas para diabetes, drogas terapêuticas parahiperlipemia, drogas terapêuticas para hipertensão, e drogasantiobesidade. Duas ou mais tais co-drogas podem sercombinadas em qualquer proporção desejada.
As drogas terapêuticas para diabetes incluem, porexemplo, o seguinte:
1) PPAR (receptor ativado por proliferador do peroxisoma)agonistas -y tais como glitazonas (por exemplo, ciglitazona,darglitazona, englitazona, isaglitazona, MCC-555 e outros,pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, LY-300512 e outros;
2) biguanidas tais como metformina, buformina, fenforminae outros;
3) inibidores IB de fosfatase de tirosina proteína;
4) sulfonilureas tais como acetohexamida, cloropropamida,diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida,glicilazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, trazamida,tolubutamida e outros;
5) meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida eoutros;
6) inibidores de hidrolase de α-glucosida tais comoacarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitata, miglitol,voglibosa, pradimicina-Q, salbostatina, CKD-711, MDL-25.673,MDL-73.945, MOR14 e outros;
7) inibidores α-amilase tais como tendamistate,trestatina, Al3688 e outros;
8)promotores de secreção de incsulina tais comolinoglirida, A-4166 e outros;
9)inibidores de oxidação de ácido graxo tais comoclomoxir, etomoxir e outros;
10)antagonistas A2 tais como midaglizol, isaglidol,deriglidol, idazoxano, earoxano, fluparoxano e outros;
11)insulina ou miméticas da insulina tais como biota,LP-100, novalapid, insulina detemir, insulina lispro,
insulina glargina, insulina zinco, Lis-Pro-insulina, GLP-1(73-7), GLPl(7-36)-NH2 e outros;
12)não-tiazolidinedionas tais como JY-501, farglitazar eoutros;
13) agonistas duplo PPAR α/γ tais como CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, SB219994 eoutros;
14)outros sensibilizadores de insulina, e
15)agonistas receptores VPAC2.
As drogas terapêuticas para hiperlipemia incluem, porexemplo, o seguinte:
1)promotores de absorção de ácido-bile tais comocolestiramina, colesevelem, colestipol, derivados de dialquilaminoalquil dextrano com ligações cruzadas, Colestid®,LoCholest®, Questran® e outros;
2)inibidores da HMG-CoA redutase tais comoatorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina, ZD-4522 e outros;
3)inibidores da HMG-CoA sintase;
4)inibidores da absorção de colesterol tais como snatoléster, β-sitosterol, esterol glicosideo, ezitimiba e outros;
5)inibidortes de ACAT (acil-CoA, colesterolaciltransacilase) tais como avasimiba, eflucimiba, KY-505,SMP-709 e outros;
6)inibidores de CETP tais como JTT705, torcetrapibe,CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795 e outros;7) inibidores de sintetase de squalene;
8) antioxidantes tais como probucol;
9)agonistas PPARα tais como beclofibrato, benzafibrato,ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabeno,gemfibrozil, GW-7647, BM-170744, LY-518674, derivados deácido fibrico (por exemplo, Atromil®, Lopid®, Tricor®) eoutros;
10)antagonistas de receptores FXR tais como GW-4064, SR-103912 e outros;
ll)agonistas de receptores LXR tais como GW3965,T9013137, XTCO-179628 e outros;
12)inibidores de síntese de lipoproteina tais comoniacina e outros;
13)inibidores do sistema renina-angiotensina;
14)agonistas parciais PPAR*;
15)inibidores de reabsorção de ácido-bile tais comoBARAl453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706 e outros;
16)agonistas PPARα tais como GW501516, GW590735 eoutros;
17)inibidores de síntese de triglicerídeo;
18)inibidores de MTTP (transferência de triglicéridesmicrossômicos) tais como inplitapide, LAB687, CP346086 eoutros;
19) fatores modificadores de transcrição;
20) inibidores de epoxidase de squalane;
21) derivados de receptor de LDL (lipoproteina de baixadensidade)
22)inibidores de aglutinação de platelet;
23)inibidores 5-LO(5-lipoxigenase)/FLAP(proteína ativadade 5-lipoxigenase); e
24) agonistas receptores de niacina.
As drogas terapêuticas para a hipertensão incluem, porexemplo, o seguinte:
1)diuréticos tiazida tais como clorotalidona,clorotiazida, diclorofenamida, hidrofluorotiazida,indapamida, hidroclorotiazida e outros, diuréticos Loop taiscomo bumetida, ácido etacrínico, flosemida, tolusemida eoutros; diuréticos de sódio tais como amilorida, triamuterene outros; diuréticos antagonista da aldosterona tais comoespironolactona, epilenona e outros;
2)bloqueadores de β-adrenalina tais como acebutolol,atenolol, betaxolol, bevantolol, bisopropol, bopindolol,carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol,metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol,probanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol, timolol, eoutros;
3) bloqueadores de canal de cálcio tais como amlodipina,aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridil,cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina,galopamil, isradipina, lacidipina, lemildipina,lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina,nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina,pranidipina, verapamil e outros;
4)inibidores de enzima convertendo angiotensina taiscomo benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril,fosinopril, imidapril, rosinopril, moexipril, quinapril,quinaprilat, ramipril, perindopril, perindoropril, quanipril,espirapril, tenocapril, trandolapril, zofenopril e outros;
5) inibidores da endopeptidase neutra tais comoomapatrilat, cadoxatril, ecadotril, fosidotril, sampatrilat,AVE7688, ER4030 e outros;
6)antagonistas da endotelina tais como tezosentan,A308165, YM62899 e outros;
7)vasodilatadores tais como hidraladine, clonidina,minoxidil, álcool de nicotinila e outros;
8)antagonistas do receptor II de angiotensina tais comocandesartan, eporsatan, iribesartan, losartan, pratosartan,tasosartan, telmisartan, valsartan, EXP-3137, FI6828K,RNH6270 e outros;
9)bloqueadores α/β adrenalina tais como nipradilol,arotinolol, amoslalol e outros;
10)bloqueadores αl tais como terazosina, urapidil,purazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidil,indolamina, WHIP164, XENOlO e outros;
ll)agonistas a2 tais como lofexidina, tiamenidina,moxonidina, rilmenidina, guanobenz e outros; e
12)inibidores da aldosterona.
As drogas antiobesidade incluem, por exemplo, oseguinte:
1)inibidores de transportador 5HT (serotonina) tais comoparoxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina,sertralina, imipramina e outros;
2)inibidores do transportador NE(norepinefrina) taiscomo GW320659, desipramina, talsupram, nomifensina e outros;
3)antagonista/agonistas inverso CB-I (receptor 1canabinóide) tais como rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), ΒΔΥ-65-2520 (Bayer), SLV-319(Sorbay), asisim como os compostos revelados nas USP5.532.237, USP 4.973.587, USP 5.013.837, USP 5.081.122, USP5.112.820, USP5.292.736, USP 5.624.941, USP 6.028.084,W096/33159, W098/33765, W098/43636, W098/43635, W001/09120,WOOl/96330, W098/31227, W098/41519, W098/37061, W000/10967,W000/10968, W097/2 907 9, W099/02499, WOOl/58869, W002/076949,WOOl/64 632, WOOl/64633, WOOl/64634, W003/006007, W003/007887e EP-65854 6 e outros;
4)antagonistas ghrelin tais como compostos revelados nasWOO1/87355, W002/08250 e outros;
5)antagonistas/agonistas inversos (H3) da histamina taiscomo tioperamida, 3-(lH-imidazol-4-il)propil-N-(pentinil)carbonato, clobenpropit, iodofenpropit,imoproxifen, GT2395, A331440, compostos revelados naW002/15905, O-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol] carbamato,antagonistas do receptor H3 contendo piperazina (Lazewska, D.e outros, Pharmazie, 56:927-32 (200), derivados debenzofenona Sasse, A. e outros, Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001) , N-fenilcarbamatos substituídos (Reidemeister, Se outros, Pharmazie, 55:83-6 (2000)), derivados de proxifeno(Sasse, A e outros, J. Med. Chem., 43:3335-43 (2000) eoutros;
6) antagonistas MCH-IR (receptor 1 do hormônio deconcentração de melanina) tais como T-226296 (Takeda), SNP-7941(Synaptic), outros compostos revelados nas WOOl/82925,WOO1/87834, W002/051809, W002/06245, W002/076929,W002/076947, W002/04433, W002/51809, W002/083134,W002/094799, W003/004027 e JP-A-2001-226269 e outros;
7) agonistas/antagonistas MCH-2R (receptor 2 do hormôniode concentração de melanina);
8) antagonistas NPYl (neuropeptideo YYl) tais comoBIBP3226, J-115814, BIB03304, LY-357897, CP-671906, GI-264879, e outros compostos revelados nas USP 6.001.836,W096/14 307, WOOl/23387, W099/51600, W001/85690, W001/85098,W001/85173, WOO1/89528 e outros;
9) antagonistas NPY5 (neuropeptideo YY5) tais como152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X,FR2 35.2 08, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A,CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-12 0819A, JCF-104, H409/22, e outros compostos revelados nasUSP 6.140.354, USP 6.191.160, USP 6.258.837, USP 6.313.298,USP 6.337.332, USP 6.329.395, USP 340.683, USP 6.326.375, USP6.329.395, USP 6.337.332, USP 6.335.345, EP-01010691, EP-01044970, W097/19682, W097/20820, W097/20821, W097/20822,W097/20823, W098/27063, W000/107409, WOOO/185714,WO00/185730, W000/64880, WOOO/68197, WOOO/69849, W001/09120,WOOl/14376, WOOl/85714, W001/85730, W001/07409, W001/02379,WOO1/23388, W001/23389, W001/44201, W001/62737, W001/62738,W001/09120, W002/20488, W002/22592, W002/48152, W002/49648,W002/094789, e compostos revelados em Norman e outros, J.Med.Chem., 43:4288-4312(2000) e outros;
10) leptinas tais como leptina recombinate humana (PEG-OB, Hoffman La Roche), metionileptina recombinante (Amgen) eoutros;
11) derivados de leptina tais como compostos reveladosnas USP 5.552.524, USP 5.552.523, USP 5.552.522, USP5.521.283, W096/2 3513, W096/23514, W096/23515, W096/23516,WO96/23517, WO96/23518, WO96/23519 e WO96/23520 e outros;
12)antagonistas opióides tais como narlefen (Revex®), 3-metoxinaltorexon, naxolone, naltorexon, compostos reveladosna WO00/21509 e outros;
13)antagonistas da orexina tais como SB-334867A, eoutros compostos revelados nas WO01/96302, WO01/68609,WO02/512 32, WO02/51838 e WO03/023561 e outros;
14)agonistas BRS3(receptor do subtipo 3 para bombesina);
15)agonistas CCK-A (colecistoquinina A) tais como AR- R1584 9, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, e
outros compostos revelados na USP 5.739.106 e outros;
16)CNTF (fatores neurotróficos ciliares) tais como GI-181771 (Glaxo-Smith Kline), SR146131 (Sanofi Synthelabo),butabindide, PD170.292, PS149164 (pfizer) e outros;
17)derivados CNTF tais como axoquina (Regeneron), eoutros compostos revelados nas WO94/09134, WO98/22128,WO99/43813 e outros;
18)agonistas GHS (receptor promotor da secreção dohormônio de crescimento) tais como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-13068 6, CP-424.391, L-692.429, L-163.255, ecompostos revelados na USP 6.358.951, pedidos de patentes USn° 2002/049196, 2002/022637, WO01/56592, WO02/32888 e outros;
19)agonistas 5HT2c (receptor 2c da serotonina) tais comoBVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348,e outros compostos revelados nas USP3.914.250, WO02/36596,WO02/48124, WO02/10169, WOOl/66548, WO02/44152, WO02/51844,WOO2/4 04 56 e WO02/40457 e outros;
20)agonistas Mc3r (receptor de melanocortina tipo 3);
21)agonistas Mc4r (receptor de melanocortina tipo 4)tais como CHIR 86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure),e outros compostos revelados nas WO99/64002, WOOO/74679,WOOl/9917 52, WOOl/74844, WO01/70708, WO01/70337, WO01/91752,WO02/059095, WO02/059107, WO02/059108, WO02/059117,WO02/12166, WO02/11715, WO02/12178, WO02/15909, WO02/068387, WO02/068388, WO02/067869, WO03/007949 e WO03/009847 e outros;22)inibidores de re-uptake de monoamina tais comosibutramina (Meridia®/Reductil®) e seus sais, e outrosderivados revelados nas USP 4.746.680, USP 4.806.570, USP5.436.272, pedido de patente US 2002/0006964, W001/27068 eWOO1/62341;
23) inibidores de re-uptake de serotonina t6ais comodexfenfluramina, fluoxetina, e outros compostos revelados nasUSP 6.365.633, W001/27060 e W001/162341 e outros;
24) agonistas GLPl (peptideo 1 do tipo glucagon);
25)topiramato(Topamax®);
26) composto fitofarma 57 (por exemplo, CP644.673);
27) inibidores ACC2 (acetil CoA carboxilase 2);
28) agonistas β3 (receptor 3 de adrenalina) tais comoAD967 7/TAK67 7 (Dai-Nippon Pharmaceutical/Takeda Chemical),CL-316.243, SB4418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, trecadrina, ZenecaD7114, SR59119A, e outros compostos revelados nas USP5.705.515, USP 5.451.677, W001/74782 e W002/32897 e outros;
29) inibidores DGATl (diacilglicerol aciltransferase-1);
30) inibidores DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase-2);
31) inibidores FAS (sintase do ácido graxo) tais comocerulenina, C75;
32) inibidores PDE (fosfodiestarase) tais como teofilina,pentoxifilina zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona,cilostamida, rolipram e cilomilast e outros;
33) agonistas β do hormônio da tireóide tal como KB-2611(KaroBio BMS), e outros compostos revelados nas W002/15845,JP-A 2000-256190 e outros;
34) ativadores 1, 2 ou 3 UCP (proteína desacopladora)tais como ácido fitânico, 4-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil]ácido benzóico(TTNPB), ácido retinóico, eoutros compostos revelados naW099/00123 e outros;
35) acil estrógenos tal como oleoilestrona (revelados emdei Mar-Grasa, M. e outros, Obesity Research, 9:202-9 (2001)),
36) antagonistas glucocorticóides;37)inibidores ll-β HSDl (ΙΙ-β-hidroxi-esteróidedesidrogenase-1) tais como BVT3498, BVT2733, e outroscompostos revelados nas W001/90091, W001/90090, W001/90092 eoutros;
38)inibidores SCDl (estearoil-CoA desaturase-1);
39)inibidores DP-IV (dipeptil peptidase -IV) tais comoisoleucina tiazolidina, valina pirrolidida, NVP-DPP728,AF237, P93/01, TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364,VIP0177, SDZ27 4-444, e outros compostos revelados nasW003/004 4 98, W003/004496, EP 1258476, W002/083128,WO02/0 627 64, W003/000250, W003/002530, W003/002531,W003/002553, W003/002593, W003/000180 E W003/000181 e outros;
40)inibidores da lipase tais como tetrahidroliptatina(Orlistat/Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina,saponina de chá, dietil umbeliferil fosfato, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactone, esteracina, ebelactone A,ebelactone B, RHC80267, e outros compostos revelados nasW001/77094, USP 4.598.089, USP 4.452.813, USP 5.512.565, USP5.391.571, USP 5.602.151, USP 4.405.644, USP 4.189.438 e USP4.242.453 e outros;
41)inibidores do transportador de ácido graxo;
42)inibidores do transportador de dicarboxilato;
43)inibidores do transportador de glicose;
44)inibidores do transportador de fosfato;
45)agonistas da melanocortina tais como melanotan II, eoutros compostos revelados nas W099/64002 e WOOO/746799 eoutros;
46)antagonistas do hormônio de concentração da melanina;
47)antagonistas da galanina;
48)agonistas CCK;
49)hormônios de liberação da corticotropina;
50)agonistas PDE3 (fosfodiesterase 3B).
Os compostos da invenção podem ser combinados com uma oumais das co-drogas mencionadas acima. A combinação docomposto da invenção com uma ou mais co-drogas selecionadasde um grupo consistindo em drogas para diabetes e drogas parahiperlipemia é útil para a prevenção ou remédio paratranstornos metabólicos. Em particular, uma combinação docomposto da invenção com uma droga para hipertensão e umadroga antiobesidade junto com uma droga para diabetes ou umadroga para hiperlipemia é útil para a prevenção ou remédiopara transtornos metabólicos devido ao efeito sinergisticodelas.
Quando os compostos da invenção são usados em sítiosclínicos, então a dose e a freqüência da administração delaspodem variar dependendo do sexo, da idade, do peso do corpo eda condição do paciente e do tipo e do escopo do tratamentodopaciente. Na administração oral, em geral, a dose pode serde 0,01 até 100 mg/kg - adulto/dia, preferivelmente de 0,03até 1 mg/kg-adulto/dia, e ela pode ser administrada toda deuma vez ou pode ser administrada em algumas vezes dividida emalgumas porções. Na admimistração parenteral, a dose pode serde 0,001 até lOmg/kg-adulto/dia, preferivelmente de 0,001 até0,1 mg/kg-adulto/dia, e ela pode ser administrada toda de umavez ou pode ser administrada em algumas vezes dividida emalgumas porções.
Médicos, veterinários e clínicos comuns podem determinarprotamentea dose eficaz necessária para retardar, inibir ouparar o desenvolvimento de doenças.
EXEMPLOS:
A invenção é descrita mais concretamente com referênciaaos seguintes Exemplos, que, entretanto, não restrigem demodo algum a invenção.
Para a cromatograf ia da camada fina dos compostos nosExemplos, foi usada uma lâmina de Silicagel 6OF245 (Merck); epara detecção, foi usado um detector UV. Wakogel™ C-300 (WakoPure Chemicals) foi usado para a coluna de gel sílica; e LC-SORB™ SP-B-ODS (Chemco) ou YMC-GEL™ ODS-AQ 120-S50 (YamamuraChemical Laboratories) foi usado para coluna de gel sílica dafase reversa. O espectro de massa foi determinado de acordocom um processo de ionização de eletro-pulverização (ESI),usando Quattro II(Micromass).Na espectometria NMR, foi usado dimetilsulfoxida para opadrão interno em uma solução de dimetissulfoxida pesada. Aamostra foi analisada para o valor 8 total em ppm usando umespectometro de Gemini-200 (200MHz; Varian), Gemini-300 (300MHz; Varian), Mercury 400 ($00Mhz; Varian) ou Inova 400(400MHz; Varian).
Os significados das abreviações nos seguintes exemplossão mencionados abaixo.
i-Bu: grupo isobutil
n-Bu: grupo n-butil
t-Bu: grupo t-butil
Me: grupo metil
Et: grupo etil
Ph: grupo fenil
i-Pr: grupo isopropil
n-Pr: grupo n-propil
CDCI3: clorofórmio pesado
CD3OD: metanol pesado
DMSO-d6: dimetilsulfóxido pesado
Os significados das abreviações nos espectros deressonância nuclear são mencionados abaixo.
s: singleto
d: dubleto
dd: dubleto duplo
t: tripleto
m: multipleto
br: amplo
q: quarteto
J: constante de acoplamento
HZ: hertz
Exemplo 1:
Trans-5'-Cloro-Sy-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida.<formula>formula see original document page 81</formula>
Para uma solução de clorofórmio de (15 mL) de ácido
trans-2'-cloro-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxíIico (1,00 g) obtida no Exemplo deReferência 1 e N-metil-N-(pirrolidinoetil)amina (546 mg),trietilamina (0,99 mL), 1-hidroxibenzotriazol (652 mg) ecloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carboiimida(817 mg) foram adicionados, e agitados em temperaturaambiente por 6 horas. Uma solução de bicarbonato de sódiosaturado aquosa foi adicionada a ela, e extraída com etilacetato. A camada orgânica foi lavada com água salinasaturada, então seca com sulfato de sódio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foipurificado através da cromatografia de coluna de sílica-gel(Coluna de Biotage NH, etil acetato/hexano= 10% a 90%,gradiente) para obter o composto denominado (1,30 g, 93%)como uma substância oleosa incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,71-2,16 (10H,m),2,22-2, 35(2H,m), 2, 51-2, 73(6H,m), 2,91-3,02(1H,m), 2,99(3H χ1/2,s), 3,13(3H χ 1/2,s), 3,49 (2H χ 1/2,t,J=I,3Hz), 3,57 (2Hχ 1/2,t,J=7,3Hz), 7,56(IH χ 1/2,d,J=8,OHz), 7,56(1H χ1/2,d,J=8,0Hz), 8,07(1H χ 1/2,d,J=8,OHz), 8,11(1H χ1/2, d, J=8, OHz) .
Espectro de massa (ESI): 392,1 (M+H).
Exemplo 2:
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 81</formula>O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran] -4-carboxilico e N-metil-N(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,33-1,65 (6H,m),l,78-2,11(6H,m), 2,17-2,31(2H,m), 2,33-2,50(6H,m), 2,86-3,00(IHm),2, 95 (3H χ 1/2,s), 3,09 (3H χ 1/2,s), 3,43 (2H χ1/2, t,J=6,9Hz), 3,50(2H χ 1/2,t,J=7,OHz), 7 , 45-7 , 54(1H,m),8, 03-8, 15(lH,m), 8, 84(1H,d,J=4,7Hz) .
Espectro de massa (ESI): 372,2 (M+H).
Exemplo 3:
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran] -4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxilico e N-metil-N(pirrolidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,67-2,11 (10H, m) , 2, 17-2 , 30(2H,m), 2 , 47-2,69(6H, m) , 2 , 86-2, 98(1H, m) , 2,96(3H x1/2,s), 3,10 ( 3H x 1/2,s), 3,47 (2H x 1/2,t,J=I,5Hz), 3,54(2Hx 1/2,t,J=7,3Hz), 7,46-7,54(1H,m), 8,07 (1H x 1/2,d,j=x , 8Hz) , 8,12(IH x 1/2,d,J=7,8Hz), 8,85(1H,d,j=4,7HZ) .
Espectro de massa (ESI): 358,3 (M+H).
Exemplo 4
Trans-3'-cloro-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando do composto obtido no Exemplo deReferência 1(2) e N-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,34-1,46 (2H,m),l,48-1,59(4H,m),. 1,79-2,11(6H,m) , 2,20-2,31(2H,m) , 2,34-2,53(6H,m), 2,87-2,98(1H,m), 2,94(3H χ 1/2,s), 3,09 (3H χ1/2,s), 3,42 (2H χ 1/2,t,J=6, 9Hz) , 3,51(2H χ 1/2,t,J=6, 9Hz) ,7,52 (1H χ 1/2,d,j= 8,2Hz), 7,53(1H χ 1/2,d,J=8,2Hz) , 8,02(1Hχ 1/2,d,J=8,2Hz), 8,07(IH χ 1/2,d,J=8,2Hz).
Espectro de massa (ESI): 406,3 (M+H).
Exemplo 5
Trans-3,-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,Ir-(SfH)-Sf-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 83</formula>
0 composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,If - (3f H)-5f-azaisobenfuran]-A-carboxilico e N-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 35-1, 46 (2H,m),l,47-1,64(4H, m) , 1, 76-1, 89 (2H,m) , 1, 93-2,08 (4H,m) , 2,20-2, 33(2H,m), 2, 35-2,50(6H, m) , 2 , 87-2, 98(1H, m) 2,95(3H χ1/2,s), 3,08 (3H χ 1/2,s), 3,42 (2H χ 1/2,t,J=7,OHz), 3,50(2Hχ 1/2,t,J=7,0Hz), 7,62 (1H χ 1/2,d,j= 5,1Hz), 7,66(1H χ1/2,d,J=5,1Hz), 8,77-8,83(lH,m), 9,ll(lH,s).
Espectro de massa (ESI): 372,2 (M+H).
Exemplo 6Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 84</formula>
0 composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxilico e N-metil-N-(pirrolidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDC13, δ): 1,69-1,91 (8H,m),1,94-2,10(4H,m), 2, 22-2, 34(2H,m), 2, 48-2, 70(6H,m), 2,87-2,99(1H,m), 2,96(3H,s), 3,10(3H,s), 3,46 (2H,t,J=7,4Hz),3,55 (2H,t,J=7,2Hz), 7,61 (1H χ 1/2,d,j= 5,1Hz), 7,66(1H χ1/2,d,J=5,1Hz), 8,80(1H,d,j=5,IHz) , 9,12(1H,s).
Espectro de massa (ESI): 358,3 (M+H).
Exemplo 7
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1' - (3'H)-6'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-6'-azaisobenfuran]-4-carboxilico e N-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDC13, δ): 1,38-1, 49 (2H,m),152-1,62(4H,m), 1, 78-1, 93(2H,m), 2,0-2,13(4H,m), 2, 33-2, 52 (8H,m),2,90-3,02(1,m), 2,98(3H χ 1/2,s), 3,11 (3H χ 1/2,s), 3,45(2H χ 1/2,d,J=7,0Hz), 3,54(2H χ 1/2,d,J=7,OHz), 7,74 (1,d,j=5,1Hz), 8, 84(IH ,d,J=4,8Hz), 9,05-9,14(1H,m) .
Espectro de massa (ESI): 372,4 (M+H).Exemplo 8
Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)espiro[ciclohexano-1,1'-(3'Η)-7'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-7'-azaisobenfuran]-A-carboxilico e N-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 34-1, 47 (2H,m),l,47-1,61(4H,m), 1,81-2,00(6H,m), 2,22-2,51(8H,m), 2,76-2,89(1H,m), 2,94(3H χ 1/2,s), 3,08 (3H χ 1/2,s), 3,42 (2H χ15 1/2,t,J=7,1Hz), 3,51 (2H χ 1/2,t,J=7,1Hz), 7,41 (lH,dd,j =7,8Hz, 4,9Hz), 8,12(1H χ 1/2,d,J=7,8Hz, 1,6Hz), 8,79-8,86(lH,m).
Espectro de massa (ESI): 372,2 (M+H).
Exemplo 9
Trans-5'-fluor-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-6'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando ácido 6'-flúor-1'-oxo-1'H-espiro[ciclohexano-1,3'-furo[3,4-c]piridina]-4-carboxílico eN-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 38-1, 50 (2H, m), 1, 52-1, 64(4H,m), 1, 83-1,94 (2H,m), 1, 98-2,13(4H,m), 2,32-2,53(6Η,m), 2,91-3,OO(1Η,m), 2,98(3Η χ 1/2,s), 3,12 (3Η χ1/2,s), 3,45 (2Η χ 1/2,t,J=7,1Hz), 3,55(2Η χ 1/2,t,J=7,1Hz),7, 35-7, 36 (1Η,m) , 8,64 (1Η χ 1/2,s), 8,68(1Η χ 1/2,s).
Espectro de massa (ESI): 390,2 (M+H).
Exemplo 10
Trans-5'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Hidreto de sódio (10 mg) foi adicionado ao etanol(l,0mL) . A solução foi adicionada à solução de etanol(1,0 mL) docomposto (40 mg) obtido no Exemplo 1, e misturada a 65°C por18 horas. Ela foi feita para ter um pH de 2 com ácidoclorídrico 6 N a 0°C. Isto foi neutralizado com uma soluçãode bicarbonato de sódio saturada aquosa, e então extraída cometil acetato. A camada orgânica foi lavada com água salinasaturada, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentradasob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Coluna deBiotage NH, etil acetato/hexano= 10% a 90%, gradiente) paraobter o composto denominado (34 mg, 83%) como uma substânciaoleosa incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 41(3H,t,j =7 ,1HZ), 1,74-1,94(6H,m), 1,94-2,13(4H,m), 2,15-2,27(2H,m), 2,51-2,73(6H,m),2, 85-2, 97(1H,m), 2,99(3H χ 1/2,s), 3,13 (3H χ 1/2,s), 3,49(2H χ 1/2, t,J=7,4Hz), 3,57(2H χ 1/2,t,J=7,4Hz), 4,51 (2H,q,J=7,1Hz), 6, 96(IH χ 1/2, d,J=8,5Hz), 6,96(1H χ 1/2,d, J=8, 5Hz), 7, 93 (1H χ 1/2, d,J=8,5Hz), 7,98 (1H χ 1/2,d, J=8,5Hz).
Espectro de massa (ESI): 402,3 (M+H).
Exemplo 11Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e metanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,34-1,45(2H,m),1,48-1,60(4H,m), 1, 77-2, 08(6H,m), 2 , 13-2,25(2H,m), 2,35-2,49(6H,m), 2,83-2, 95(1H,m), 2,94(3H χ 1/2,s), 3,08 (3H χ1/2,s), 3,42 (2H χ 1/2,t,J=7,0Hz), 3,50(2H χ 1/2,t,J=7,OHz),4,02 (3H, s), 6,95 (1H χ 1/2, d, J=8 , 6Hz) , 6,95(1H χ1/2, d, J=8, 6), 7,91(IH χ 1/2,d,J=8,6Hz), 7,96(1H χ1/2, d,J=8,6Hz).
Espectro de massa (ESI): 402,3 (M+H).
Exemplo 12
Trans-5'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e etanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ) : 1, 37-1, 49 (2H,m)1,41(3H,t,J=7,1HZ), 1, 52-1, 62 (4H,m), 1,80-2,11(6H,m), 2,15-2,26(2H,m), 2, 37-2, 53(6H, m), 2, 86-2, 97(1H, m), 2,98(3H χ1/2,s), 3,12 (3H χ 1/2,s), 3,45 (2H χ 1/2,t,J=7,IHz), 3,54(2Hχ 1/2,t,J=7,1Hz), 4,51 (2H,q,J= 7,1Hz), 6,96(1H x 1/2,d,J=8,5Hz), 6,96(IH χ 1/2, d,J=8,5Hz), 7,93(1H χ 1/2,d,J=8,5Hz), 7,99 (1H χ 1/2, d,J=8,5Hz).
Espectro de massa (ESI): 416,3 (M+H).Exemplo 13
Trans-5'-metóxi-3f-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 1e metanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 72-1,93(6H,m), 1,93-2, 12(4H,m), 2, 15-2,30 (2H, m) , 2, 48-2, 75(6H, m, 2, 86-2,98(1H, m) ,2, 99 (3H χ 1/2,s), 3,12 (3H χ 1/2,s), 3,49 (2H χ1/2, t, J=7, 4Hz) , 3, 5 6(2H χ 1/2, t, J=7 , 4Hz) , 4,06(3H,s), 6,98(1Hχ 1/2, d,J=8,5Hz), 6,99(IH χ 1/2, d,J=8,5Hz), 7,94(1H χ20 1/2, d,J=8,5Hz), 7,99 (1H χ 1/2, d,J=8,5Hz).
Espectro de massa (ESI): 388,3 (M+H).
Exemplo 14:
Trans-5'-propóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3' H)-4'-azaisobenfuran] - 4- carboxamida.
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 1e propanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,02 ( 3H,t,J=7,3HZ) , 1,72-1, 93(8Η,m), 1,94-2,13(4H,m), 2,14-2,32(2H,m) , 2,51-2, 74(6Η,m), 2 , 86-2, 97(1Η, m) , 2,99(3Η χ 1/2,s), 3,12 (3Η χ1/2,s), 3,49 (2Η χ 1/2, t,J=I,4Ηζ), 3,56(2Η χ 1/2,t,J=7,4Ηζ),4,40(2H,t,J=6,7Hz), 6,97(1Η χ 1/2, d,J=8,5Hz), β,97(1Η χ1/2, d,J=8,5Hz), 7,93(1Η χ 1/2, d,J=8,5Hz), 7,98 (1Η χ 1/2,d,J=8,5Hz).
Espectro de massa (ESI): 416,4 (M+H).
Exemplo 15:
Trans-5'-(morfolina-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Morfolina (1,0 mL) foi adicionada ao composto (30 mg)obtido no Exemplo 1, e agitada a 65°C for 17 horas. 0 liquidoda reação foi concentrado sob pressão reduzida, e entãopurificado através da fase invertida HPLC (0,1% TFAacetonitrila/H20= 5% a 75%, gradiente) para obter o compostodenominado (31 mg, 92%) como uma substância oleosa incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,75-2,08(10H,m), 2,09-2,20(2H,m), 2,51-2,75(6H,m), 2,84-2,95(1H,m), 2,99(3H χ1/2,s), 3,13 (3H χ 1/2,s), 3,50 (2H χ 1/2,t,J=7,4Hz), 3,58(2Hχ 1/2,t,J=7,4Hz), 3,65(4H,t,J=4,9Hz), 3,82(4H,t,J=4,9Hz),6,84(IH χ 1/2, d,J=9,0Hz), 6,85(1H χ 1/2, d,J=9,0Hz), 7,87(1H χ 1/2, d,J=9,OHz), 7,92(1H χ 1/2,d,J=9,OHz).
Espectro de massa (ESI): 443,3 (M+H).
Exemplo 16:
Trans-5' (dimetilamino)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4 -carboxamida.<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 1e dimetilamino.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 6-1, 94 ( 6H, m) , 1,95-2,19(6H,m), 2, 52-2,77(6H,m) , 2, 82-2, 93(1H,m) , 2,99(3H x1/2,s), 3,13 (3H x 1/2,s), 3,18(6H,s), 3,49(2H x1/2,t,J=7,4Hz), 3,59(2H x 1/2,t,J=7,4Hz) , 6,72(1Η x 1/2,d,J=8,8Hz), 6,72(IH x 1/2, d,J=8,8Hz), 7,80(1H x 1/2,d,J=8,8Hz), 7,86 (1H x 1/2, d,J=8,8Hz).
Espectro de massa (ESI): 401,4 (M+H).
Exemplo 17:
Trans-5'(piperidina-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 1e piperidina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,52-2,20(18H,m), 2,52-2, 77(6H,m), 2, 80-2, 93(1H,m), 2,99(3H x 1/2,s), 3,13 (3H x1/2,s), 3,4 9(2H x 1/2,t,J=7,4Hz), 3,59(2H x 1/2,t,J=I,4Hz),3,62-3,73(4H,m), 6,84(1H x 1/2, d,J=9,0Hz), 6,84(1H χ 1/2,d, J=9, 0Hz) , 7, 7 9 (IH x 1/2, d,J=9,0Hz), 7,84 (1H x 1/2,d,J=9,OHz).
Espectro de massa (ESI): 441,4 (M+H).Exemplo 18:
Trans-5'(piperidina-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,If -(3'H)-4'azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e piperidina.
1HNMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1, 38-1, 80 (12H, m) , 1,81-2,20(8H, m) , 2, 36-2, 59 ( 6H, m) , 2,81-2,94(1H, m) , 2,98(3H χ1/2,s), 3,12 (3H χ 1/2,s), 3,46(2H χ 1/2,t,J=7,IHz), 3,56(2Hχ 1/2, t,J=7,1Hz), 3,60-3,71(4H,m) , 6,84(1H χ 1/2,d,J=8,8Hz), 6,85(IH χ 1/2, d,J=8,8Hz), 7,79(1H χ 1/2,d,J=8,8Hz), 7,84 (1H χ 1/2, d,J=8,8Hz).
Espectro de massa (ESI): 455,3 (M+H).
Exemplo 19:
Trans-5'-fenóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Fenol (40 mg) e carbonato de césio (209 mg) foramadicionados à solução de DMF (2,0 mL) do composto (100 mg)obtida no Exmplo 4, e agitados a 65°C por 23 horas. 0liquido da reação foi purificado através da fase invertidaHPLC (0,1% TFA acetonitrila/H20= 5% a 75%, gradiente) paraobter o composto denominado (57 mg, 57%) como uma substânciaoleosa incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 3 9-1, 50 (2H, m) , 1,53-1, 67 (4Η, m) , 1, 7 9-2 , 13 ( 6Η, m) , 2, 18-2, 31 (2Η, πι) , 2, 37-2, 62 ( 6Η, m) ,2,88-3,Ol(lH,m), 2,98(3Η χ 1/2,s), 3,12 (3Η χ 1/2,s), 3,46(2Ηχ 1/2,t,J=7,OHz), 3,57(2Η χ 1/2,t,J=7,OHz), 7 , 12-7 , 28(4Η,m),7, 36-7, 46(2H,m), 8,06(1Η χ 1/2, d,J=8,5Hz), 8,11(1Η χ 1/2,d,J=8,5Ηζ).
Espectro de massa (ESI): 464,3 (M+H).
Exemplo 20:
Trans-5'-(piridina-3-ilóxi)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1, l'-(3'H)-4'~azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 19, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e 3-hidroxipiridina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 39-1,51 (2H, m) , 1,52-1, 65(4H,m), 1,81-2,13 ( 6H, m) , 2, 20-2, 33 (2H,m) , 2,38-2, 69(6H, m) , 2 , 88-3,01 (1H, m) , 2,99(3H χ 1/2,s), 3,13 (3H χ1/2,s), 3,4 6(2H χ 1/2,t,J=7,0Hz), 3,57(2H χ 1/2,t,J=I,OHz),7, 22-7,41(2H,m) , 7 , 61-7,69(1H,m), 8,12(IH χ 1/2,d,J=8,5Hz), 8,18(IH χ 1/2, d,J=8,5Hz), 8, 45-8,56(2H,m).
Espectro de massa (ESI): 465,2 (M+H).
Exemplo 21:
Trans-5'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxamida.
<formula>formula see original document page 92</formula>Ácido fenilborônico (14 mg), paládio tetraquistrifenilfosfina (15 mg) e uma solução de carbonato de sódio2M aquosa (0,15 mL) foram adicionados a uma solução de 1,2dimetóxietano (1,0 mL) do composto (30 mg) obtido no Exemplo1, e agitados a 80°C por 5 horas. Água foi adicionada a ela,e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comágua salina saturada, seca com sulfato de sódio, e entãofiltrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através da cromatografia de colunade sílica-gel (Coluna de Biotage NH, etil acetato/hexano= 5%a 95%, gradiente) para obter o composto denominado (26 mg,78%) como uma substância oleosa incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 76-1, 88 (4H,m), 1,89-2,17(6H,m), 2,22-2,37(2H,m), 2,52-2,77(6H,m), 2,90-3,01(1H,m), 3,01(3H χ 1/2,s), 3,15(3H χ 1/2,s), 3,51 (2H χ1/2,t,J=7,3Hz) , 3,59 (2H x 1/2,t,J=7,3Hz) , 7, 43-7,56(3H,m) ,7,96(IH χ 1/2,d,J=8,3Hz), 7,97(1H χ 1/2,d,J=8,3Hz), 8,08-8,14(2H,m) 8,16(1H χ 1/2,d,J=8,3Hz), 8,20(1H χ1/2, d,J=8,3Hz) .
Espectro de massa (ESI): 434,2 (M+H).
Exemplo 22:
Trans-Sf-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido fenilborônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 35-1,48 (2H, m), 1,49-1,61(4H,m), 1, 84-2,13(6H,m), 2, 21-2,32(2H,m), 2,35-2,53(6H,m), 2 , 87-2, 99 (1H, m), 2,96(3H χ 1/2,s), 3,10 (3H χ1/2,s), 3,44(2H χ 1/2 , t,J=7,OHz), 3,53(2H χ 1/2,t,J=7,OHz),7,40-7,53(3H,m), 7,93(1H χ 1/2, d,J=8,2Hz), 7,94(1H χ 1/2,d,J=8,2Hz), 8,05-8,10(2H,m), 8,12(1H χ 1/2, d,J=8,2Hz),8,17(1H χ 1/2, d,J=8,2Hz).
Espectro de massa (ESI): 448,3 (M+H).
Exemplo 23:
Trans-5'-(fluorofenil)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido 4-fluorofenil borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 35-1, 47 (2H, m) , 1,48-1,61(4H,m) , 1,83-2,12 (6H,m) , 2,21-2,32 (2H,m) , 2,34-2,51(6H,m), 2, 88-2, 99 (1H, m) , 2,96(3H χ 1/2,s), 3,10 (3H χ1/2,s), 3, 4 4(2H χ 1/2,t,J=7,0Hz) , 3,52(2H χ 1/2, t,J=1,0Hz),7,09-7,19(2H,m), 7,88(1H χ 1/2, d,J=8,2Hz), 7,89(1H χ 1/2,d,J=8,2Hz), 8,04-8,20(3H,m).
Espectro de massa (ESI): 466,3 (M+H).
Exemplo 24:
Trans-5'-(pirimidina-5-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<table>table see original document page 94</column></row><table>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido pirimidina-5-borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,39-1,51(2H,m), 1,52-l,65(4H,m), 1,87-2,20(6H,m), 2,29-2,58(8Η,m), 2,94-3,07(1Η, m), 3,00(3Η χ 1/2,s), 3,14 (3Η χ 1/2,s), 3,47(2Η χ1/2,t,J=7,OHz), 3,56(2Η χ 1/2,t,J=I,OHz), 7,99(1Η χ 1/2,d,J=8, OHz), 8,OO(IH χ 1/2, d,J=8,0Hz), 8,26(1Η χ 1/2,d,J=8,OHz), 8,31(IH χ 1/2, d,J=8,0Hz), 9,32(lH,s),9,43 (2Η,s) .
Espectro de massa (ESI): 450,3 (M+H).
Exemplo 25:
Trans-5'-(6-metoxipiridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido 2-metoxi-5-piridina-borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,37-1,72(6H,m), 1,85-2,16(6H,m), 2,22-2,37(2H,m), 2,37-2,56(6H,m), 2,90-3, 03(1H,m), 2,99(3H χ 1/2,s), 3,13 (3H χ 1/2,s), 3,47(2H χ1/2,t,J=7,1Hz), 3,55(2H χ 1/2,t,J=7,IHz), 4,01(3h,S),6,87(1H, d,J=8,8Hz), 7,90(1H χ 1/2, d,J=8,3Hz), 7,91(1H χ1/2, d,J=8,3Hz), 8,15(IH χ 1/2, d,J=8,3Hz), 8,20(1H χ 1/2,d,J=8,3Hz), 8,4 3(1H, dd,J=8.8, 2,4Hz), 8, 77-8, 85(1H,m) .
Espectro de massa (ESI): 479,2 (M+H).
Exemplo 26:
Trans-5'-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 95</formula>O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido 4-(metanosulfonil)fenil borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,39-1,80(6H,m), 1,86-2,19(6H,m), 2,27-2,57(6H,m), 2,93-3,04(1H,m), 3,00(3H χ1/2,s), 3,11 (3H,s), 3,14 (3H χ 1/2,s), 3,48(2H χ1/2, t,J=7,0Hz), 3,56(2H χ 1/2,t,J=7,OHz), 8,03 (1H χ 1/2,d,J=8,3Hz), 8,04(IH χ 1/2, d,J=8,3Hz), 8,06-8,11(2H,m),8,24(IH χ 1/2, d,J=8,3Hz), 8,29(1H χ 1/2, d,J=8,3Hz), 8,31-8,35(2H,m).
Espectro de massa (ESI): 526,2 (M+H).
Exemplo 27:
Trans-5'- (6-metóxipiridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 1e ácido 2-metóxi-5-piridina-borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,57-1,86(4H,m), 1,86-2,16(6H,m), 2,21-2,38(6H,m), 2,49-2,75(6H,m), 2,90-3,04(1H,m), 3,01(3H χ 1/2,s), 3,14(3H χ 1/2,s), 3,51(2H χ1/2,t,J=7,3Hz), 3,57(2H χ 1/2,t,J=7,3Hz), 4,01(3H,s), 6,87(1H , d,J=8,8Hz), 7,90(IH χ 1/2, d,J=8,3Hz), 7,91(1H χ1/2, d,J=8,3Hz), 8,16(IH χ 1/2, d,J=8,3Hz), 8,20(1H χ 1/2,d, J=8,3Hz), 8, 43(1H,dd,J=8,8, 2,7Hz), 8,81(1H,d,J=2,7Hz) .
Espectro de massa (ESI): 465,2 (M+H).
Exemplo 28:
Trans-5'- (l-metil-lH-pirazol-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'~azaisobenfuran]-4-carboxamida.<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabororan)-IH-pirazol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, ·δ): 1, 32-1, 65 ( 6H, m) , 1,79-2,11(6H, m), 2 , 17-2,31 (2H, m), 2, 33-2,51(6H, m), 2,84-2,99(1H,m), 2,95(3H χ 1/2,s), 3,09(3H χ 1/2,s), 3,38-
3,57(2H,m), 3, 93(3H,s), 7, 58-7, 66 (1H,m) 7, 95-8, 08(2H,m) ,8,11(1H,s)
Espectro de massa (ESI): 452,2 (M+H).
Exemplo 29:
Trans-5' -(2,4-dimetoxipirimidina-5-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido 2,4-dimetoxipiridina-5-borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 32-1, 7 5 (6H, m) , 1,80-2,11(6H, m), 2,18-2,32 (2H,m), 2 , 32-2, 54(6H, m), 2,85-3, 00(1H,m), 2, 96(3H χ 1/2,s), 3,10(3H χ 1/2,s), 3,44(2H χ1/2, t,J= 7,OHZ), 3,52(2H χ 1/2, t,J=7,0HZ), 4.04(3H,s),4,08(3H, s),8,05-8,19(2H,m), 9, 04(IHf s) .
Espectro de massa (ESI): 510,2 (M+H).
Exemplo 30:
Trans-5'-etil- 3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'Η)-A'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 98</formula>
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) (38 mg), vinil trifluoroborato de potássio (41 mg) etrietilamina (0,036 mL) foram adicionados naquela ordem a umasolução de n-propanol (2,0 mL) do composto (120 mg) obtido noExemplo 4, e agitado a 80°C por 3 horas. 0 liquido da reaçãofoi diluído com etil acetato, e então lavado com água e águasalina saturada naquela ordem. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzidae purificada através da cromatografia de coluna de sílica-gel(Coluna de Biotage NH, etil acetato/hexano= 5% a 100%,gradiente). 0 resíduo resultante foi dissolvido em metanol(1,0 mL) , 5% de paládio-carbono (5 mg) foi adicionado a ele,e agitado em uma atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente por 1 hora. Após o catalisador ter sido removidoatravés de filtração, o resíduo foi concentrado sob pressãoreduzida para obter o composto denominado (10 mg, 10%) comouma substância oleosa amarelo-pálido.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 36(3H,t,J=7,6Hz), 1,40-1,69(6H,m), 1,76-2,14(6H,m), 2,16-2,33(2H,m), 2,37-2,58(6H,m), 2, 87-3, 04(3H,m), 2,98(3H χ 1/2,s), 3,12(3H χ1/2,s), 3,46(2H χ 1/2, t,J=7,lHZ), 3,55(2H χ 1/2, t,J=7,lHZ),7,49(IH χ 1/2, d,J=8,OHz), 7,40(1H χ 1/2, d,J=8,0Hz), 8,01(1Hχ 1/2, d,J=8,OHz), 8,06(IH χ 1/2, d,J=8,0Hz).
Espectro de massa (ESI): 400,3 (M+H).
Exemplo 31:
N-metil-7f-oxo-N-(2-piperidina-l-iletil)-7'H-espiro[ciclohexano-1,5'-furo[3,4-b]piridina]-4-carboxamida.<formula>formula see original document page 99</formula>
Com o resfriamento com gelo, N,N-diisopropiletilamina(10,6 mL) e N-metil-2-piperidina-l-iletilamina (7,10 g) foramadicionadas naquela ordem a uma solução de clorofórmio (140mL) de trifosgene (8,15 g). O liquido da reação foi agitado por 1 hora com resfriamento com gelo, e então água (25 mL)foi misturada a ela. O liquido da reação formou azeótropo comtolueno e então foi seco durante a noite sob pressão reduzidapara obter metil(2-piperidina-l-iletil)carbamil cloretomonocloridrato (20,0 g) como uma substância oleosa amarelo pálido. Não purificado adicionalemte, o composto foi usado nareação seguinte. Clorofórmio (2,0 mL), N,N-diisopropiletilamina (0,342 mL), dicloridrato 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-7-ona (136 mg)foram adicionados ao monocloridrato de cloreto metil(2- piperidina-l-iletil)carbamil (100 mg) obtido, e agitado a70°C por 11 horas. O liquido da reação foi concentrado sobpressão reduzida, e então purificado através da faseinvertida HPLC (0,1% TFA acetonitrila/H20 = 5% a 50%,gradiente) para obter o composto denominado (57 mg, 24%) como uma substância amarela-pálida.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 67-1, 81 (2H,m) , 1,84-2 , 01(4H, m) , 2, 14-2,29 (2H,m) , 2, 64-2, 97 (4H, m) , 2,98(3H,s),3,22-3, 45(4H,m) , 3, 52-3, 64 (2H,m) , 3, 69-3, 86(4H,m) , 7,60(1H,dd, J-1, 9, 4 , 8Hz) , 7,90(1H, dd,J=7,9, 1,3Hz), 8,92(1H, dd,J=4,8, 1,3Hz).
Espectro de massa (ESI): 373,2 (M+H).
Exemplo 32:
Trans-4'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,!'-(SfH)-S'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando do composto obtido no Exemplo deReferência 3 e N-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 39-1, 49 (2H, m), 1,52-1,65(4H,m), 1,74-1,85(2H,m), 1,95-2,14(4H,m), 2,29-10 2,58(8H,m), 2,92-3,04(1H,m) 2,97(3H x 1/2,s), 3,12(3H x1/2,s), 3,4 5(2H x 1/2, t,J=6,8Hz), 3,50-3,61(2H x 1/2,m),7,55 (1H x 1/2, d,J=4,9Hz), 7,60(1H x 1/2, d,J=4,9Hz), 8,58-8, 61(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 406,1, 408,1 (M+H).
Exemplo 33:
Trans-4'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-S'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando do composto obtido no Exemplo deReferência 3 e N-metil-N-(pirrolidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 4-1, 8 6 ( 6H, m), 1,94-2,15(4H,m), 2,30-2, 44 (2H, m), 2 , 53-2, 76(6H,m), 2,94-3,03(1H,m), 2,99(3H x 1/2,s), 3,13(3H x 1/2,s), 3,45-3,63(2H,m), 7,53-7,63(1H, m) , 8 , 57-8 , 63(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 392,1, 394,1 (M+H).
Exemplo 34:
Trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e metanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 4 0-1, 4 9 (2H, m) , 1,53-1,63(4H,m), 1, 72-1, 85(2H,m), 1,94-2,11(4H,m), 2,26-2,37 (2H,m), 2, 38-2,55(6H,m) , 2, 90-3, 02(1H, m) , 2,97(3H χ1/2,s), 3,11(3H χ 1/2,s), 3,45(2H χ 1/2, t,J=6,8Hz), 3,55(2Hχ 1/2, t,J=7,IHz) , 4,13 (3H,s), 7,18(1H χ 1/2, d,J=5,4Hz),7,22(IH χ 1/2, d, J=5, 4Hz) , 8, 35-8, 39(1H,m) .
Espectro de massa (ESI): 402,2 (M+H).
Exemplo 35:
Trans-4'-metóxi-3,-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro [ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e metanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 3-1, 88 ( 6H, m) , 1,94-2,12(4H,m), 2,23-2,36(2H,m), 2,54-2,79(6H,m), 2,90-2,98(1H,m), 2,99(3H χ 1/2,s), 3,13(3H χ 1/2,s), 3,49(2H χ1/2, t,J=7,6Hz), 3,60 (2H χ 1/2, t,J=7,3Hz), 4,13(3H,s),7,16-7,23(lH,m), 8,36(1H, d,J=5,4Hz).
Espectro de massa (ESI): 388,2 (M+H).
Exemplo 36:Trans-4' -etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil]espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e etanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,40-1,51(2H,m),1,48(3H,t,J=7,1Hz), 1, 53-1, 65(4H,m), 1, 73-1, 87(2H,m), 1,94-2,11(4H,m), 2, 24-2, 35(2H,m), 2, 39-2,57(6H,m), 2,89-2, 97(1H,m), 2,97(3H χ 1/2,s), 3,11(3H χ 1/2,s), 3,45(2H χ1/2, t,J= 7,IHz), 3,56(2H χ 1/2, t,J=6,8Hz), 4,61(2H,q,J= 7,2 Hz), 7,12-7,21(lH,m), 8,31-8,36(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 416,2 (M+H).
Exemplo 37:
Trans-4'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e etanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,48(3H, t,J=7,2Hz), 1,73-1, 89(6H,m) , 1, 93-2,13 (4H, m) , 2, 22-2, 35(2H, m) , 2,52-2 , 77(6H, m) , 2 , 88-2, 98(1H, m) , 2,99(3H χ 1/2,s), 3,12(3H χ1/2,s), 3, 4 8(2H χ 1/2, t,J=7,3Hz), 3,59(2H χ 1/2, t,J=7,lHz),4,61(2H, q, J=7,2Hz), 7 , 12-7,20(1H, m) , 8, 30-8,38(1H, m) .Espectro de massa (ESI): 402,2 (M+H).Exemplo 38:
Trans-4'-isopropóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e 2-propanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 4 0-1, 4 9 (2H, m) , 1,45(6H,d, J=6,3Hz), 1, 54-1, 64 (4H,m) , 1, 73-1,87(2H,m) , 1,94-2, 12(4H,m), 2,22-2, 34 (2H, m) , 2 , 38-2,57(6H,m) , 2,88-2 , 0 9(1H,m), 2 , 97(3H x 1/2,s), 3,11(3H x 1/2,s), 3,44(2H x1/2, t, J=7,1Hz), 3,55(2H x 1/2, t,J=7,1Hz), 5, 47-5, 58 (1H,m),7, 0 9-7, 18(lH,m), 8 , 30-8, 36(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 430,3 (M+H).Exemplo 39:
Trans-4'-isopropóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e 2-propanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,45(6H, d,J=6,3HZ), 1,70-1, 86(6H,m) , 1,94-2,10 ( 4H, m) , 2,20-2,34 (2H,m) , 2,52-2,72(6H, m) , 2 , 87-2, 97 (1H, m) , 2,99(3H x 1/2,s), 3,12(3H x1/2,s), 3,48(2Η χ 1/2, t,J=7,3Hz), 3,57(2Η χ 1/2, t,J=7,3Hz),5,47-5,58 (lH,m), 7,10-7,18(1Η,m), 8,30-8,34(1Η,m).
Espectro de massa (ESI): 416,2 (M+H).
Exemplo 40:
Trans-4'-ciclopropilmetóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,lf-(3fH)-5f-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e ciclopropanometanol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 0, 37-0, 45 (2H,m) , 0,57-0,66(2H,m), 1, 36-1,47(1H,m) , 1, 74-1, 87(6H,m) , 1,94-2,12(4H,m), 2, 22-2, 36(2H,m), 2,53-2,71(6H,m) , 2,89-2,98(1H,m), 2,99(3H χ 1/2,s), 3,12(3H χ 1/2,s), 3,49(2H χ1/2, t, J=7,6Hz), 3, 57(2H χ 1/2, t,J=7,3Hz), 4,37 (lH,s),4, 39(1H,s), 7, 12-7,20 (lH,m) , 8 , 29-8, 34(1H, m) .
Espectro de massa (ESI): 428,2 (M+H).
Exemplo 41:
Trans-4f-metil-3f-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,If-(SfH)-Sf-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e trimethylboroxine.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 4 0-1, 4 9 (2H, m) , 1,54-1,63(4H,m), 1, 76-1,90(2H,m), 1, 97-2,12(4Η,m), 2,25-2, 36(2Η,m), 2, 39-2, 55(6Η,m), 2,90(3H,s), 2,91-3,01(1Η, m) ,2,98(3Η x 1/2,s), 3,12(3Η x 1/2,s), 3,45(2Η x 1/2,t,J=6,8Hz), 3,56(2Η x 1/2, t,J=6,8Hz), 7,44 (1Η x 1/2,d,J=5,4Ηζ), 7,49 (1Η x 1/2, d,J=5,4Hz), 8,64-8,69(1Η,m).
Espectro de massa (ESI): 386,2 (M+H).
Exemplo 42:
Trans-4'-etil-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil) -espiro [ciclohexano-1,1'-(3'H)-5' -azaisobenf uran] - 4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 30, mas iniciando do composto obtido no Exemplo33.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,31-1,39(3H,m), 1,76-1,91(6H,m), 1,97-2,12(4H,m), 2,22-2,37(2H,m), 2,53-2,83(6H,m), 2,92-3,17(4H,m), 3,25-3,34(2H,m), 3,45-3,68(2H,m), 7,42-7,51(1H,m), 8,68-8,74(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 386,2 (M+H).
Exemplo 43:
Trans-4'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e ácido fenil borônico.1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 4 0-1, 4 9 (2H, m), 1,54-1,64(4Η,m), 1, 79-1, 90(2Η,m), 1,99-2,16(4Η,m), 2,35-2,57(8Η,m), 2,94-3,04(1Η,m), 2,99(3Η x 1/2,s), 3,12(3Η x1/2,s), 3,46(2Η x 1/2, t,J=7,1Hz), 3,57(2Η x 1/2, t,J=7,1Hz),7,48-7,52(3H,m), 7,56 (1Η x 1/2, d,J=5,4Hz), 7,60 (1Η x 1/2,d,J=5,4Hz), 7,88-7,95(2H,m), 8,84-8,88(1Η,m).
Espectro de massa (ESI): 448,2 (M+H).
Exemplo 44:
Trans-4'-(fluorofenil)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e (4-fluorofenil) ácido borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 7-1, 8 9 (6H, m), 1,99-
2, 16(4H,m), 2, 35-2, 47(2H,m), 2,55-2,77(6H,m) , 2,95-3,04 (1H,m), 3,00(3H x 1/2,s), 3,14(3H x 1/2,s), 3,50(2H x1/2, t,J=7,6Hz), 3,61(2H x 1/2, t,J=7,3Hz), 7,15-7,22(2H,m) ,7,53-7,61(1H,m), 7,92-7,99(2H,m), 8,82-8,86(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 452,2 (M+H).
Exemplo 45:
Trans-4'-(l-metil-1H-pirazol-4-il)- 3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1, If - PrH) -5' -azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 106</formula>O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e (1-metil-1H-pirazol-4-il) ácido borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,40-1,50(2H,m), 1,54-1,64(4H,m), 1,75-1,86(2H,m), 1,98-2,15(4H,m), 2,31-2,56(8H,m), 2,93-3, 03(1H,m), 2,98(3H χ 1/2,s), 3,12(3H χ1/2,s), 3,46(2H χ 1/2, t,J=6,8Hz), 3,56(2H χ 1/2, t,J=7,lHz),4,00 (3H, s), 7,35 (1H χ 1/2, d,J=4,9Hz), 7,40 (1H χ 1/2,d,J=4,9Hz), 8,47(1H,s), 8,70-8,74(1H,m), 8,84(1H,s).
Espectro de massa (ESI): 452,2 (M+H).
Exemplo 46:
Trans-4'-fenóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 19, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e fenol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 38-1, 7 9 ( 6H, m) , 1,80-1, 91(2H,m), 1, 97-2,15 (4H,m) , 2, 27-2, 67 (8H,m) , 2,91-3, 02(1H,m), 2, 98(3H χ 1/2,s), 3,13(3H χ 1/2,s), 3,46(2H χ1/2, t, J=7,IHz), 3, 54-3, 56(2H χ 1/2, m), 7, 17-7,32(4H,m),7,39-7,47(2H,m), 8,29 (1H, d,J=4,9Hz).
Espectro de massa (ESI): 464,2 (M+H).Exemplo 47:
Trans-4'-(4-fluorofenóxi)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 19, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e 4-fluorofenol.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 6-1, 96 ( 6H, m) , 1,98-2, 17(4H, m) , 2 , 27-2, 43 (2H, m) , 2, 52-2,88(6H,m), 2,93-3, 03(1H,m), 2,99(3H χ 1/2,s), 3,16(3H χ 1/2,s), 3,46-3, 73(2H,m), 7 , 08-7,21(4H,m) , 7 , 25-7, 34(1H,m) 8 , 28-8 , 31(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 468,2 (M+H).
Exemplo 48:
Trans-4'-(pirrolidina-l-il)3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-ilet il) -espiro [ ciclohexano-1, l'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 108</formula>
0 composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e pirrolidina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 38-1, 49 (2H,m) , 1,52-1, 62(4H,m), 1, 69-1,80(2H,m), 1,90-2,10(8H,m) , 2,23-2,35(2H,m), 2,38-2, 54(6H,m), 2, 88-2, 96(1H, m) , 2,97(3H χ1/2,s), 3,10(3H χ 1/2,s), 3,44(2H χ 1/2, t,J=6,8Hz), 3,54(2Hχ 1/2, t,J=7,IHz), 3, 75-3, 84(4H,m) , 6,72(1H χ 1/2,d,J=4 , 9Hz) , 6,76 (1H χ 1/2, d,J=5,4Hz), 8, 24-8, 28(1H,m) .
Espectro de massa (ESI): 441,2 (M+H).
Exemplo 49:
Trans-4'-(piperidina-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1, 1' -(3' H)-5' -azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e piperidina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 63-1, 8 6 (12H, m) , 1,93-2,10(4H,m), 2,21-2,35(2H,m), 2, 52-2, 73(6H,m) , 2,88-2,98 (1H,m), 2,98(3H χ 1/2,s), 3,11(3H χ 1/2,s), 3,48(2H χ1/2, t,J=7,6Hz), 3,57 (2H χ 1/2, t,J=7,3Hz), 3, 64-3, 77(4H,m) ,6,79-6,88(1Hfm), 8,2 5-8,31(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 441,2 (M+H).
Exemplo 50:
Trans-4'-(pirrolidina-1-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5' -azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 33e pirrolidina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,70-2,09(14H,m), 2,22-2, 35(2H,m), 2, 52-2, 72(6H,m), 2, 87-2,97(1H,m), 2,98(3H χ1/2,s), 3,11(3H χ 1/2,s), 3, 39-3,61(2H,m), 3, 74-3, 85(4H,m),6, 70-6, 78(lH,m), 8, 23-8, 29(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 427,2 (M+H).
Exemplo 51:
Trans-4'- (morfolina-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 15, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 32e morfolina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 3 9-1, 4 9 (2H, m) , 1,53-
1,63(4H,m), 1,68-1, 84(2H,m) , 1,94-2,11(4H,m), 2,25-2,38(2H,m), 2,38-2,55(6H,m), 2,90-3,00(1H,m), 2,97(3H x1/2,s), 3,11(3H x 1/2,s), 3,44(2H x 1/2, t,J=6,8Hz), 3,55(2Hx 1/2, t,J=7,IHz) , 3, 75-3, 89(8H,m) , 6,92 (1H x 1/2,d,J=4,9Hz), 6,96 (1H x 1/2, d,J=5,4Hz), 8,29-8,34(1H,m).
Espectro de massa (ESI): 457,2 (M+H).
Exemplo 52:
Trans-4'-(piridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 1e ácido 3-piridina-borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,74-1,86(4H,m), 1,87-2,19(6H,m), 2,23-2,40(2H,m), 2,52-2,75(6H,m), 2,92-3,05(1H,m), 3,01 (3H x 1/2,s), 3,15(3H x 1/2,s), 3,51(2H x1/2, t,J= 7,4 Hz) , 3,58(2H χ 1/2, t,J=7,3Hz), 7,42-7, 50 (1H,m) ,7, 98-8, 02(lH,m), 8 , 20-8 , 28(1H,m), 8,48-8, 52(1H, m) , 8,70-8, 73(lH,m), 9, 24-9, 27 (lH,m) .
Espectro de massa (ESI): 435,2 (M+H).
Exemplo 53:Trans-5'-(piridina-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e ácido 3-piridina-borônico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, d): 1, 38-1, 51 (2H, m) , 1,53-1, 68(4H,m) , 1, 86-2,16 (6H,m) , 2,26-2,38 (2H,m) , 2,41-2, 63(6H,m), 2, 92-3, 03(1H, m) , 3,00(3H x 1/2,s), 3,15(3H x1/2,s), 3, 43-3, 64 (lH,m) , 7, 41-7,49(1H,m), 7, 96-8, 03(1H,m),8, 18-8, 29(lH,m) , 8, 46-8,54(1H,m) , 8, 68-8, 75(lH,m),9,26(1H,s) .
Espectro de massa (ESI): 449,2 (M+H).
Exemplo 54:
Trans-5'-Pirazinil-Sf-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 21, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e 2-(tri-n-butiltin)pirazina .
1HNMR (400MHz, CDCl3, d): 1, 38-1, 72 (6H,m) , 1,87-2, 20(6H,m), 2, 30-2, 65(8H, m) , 2, 94-3, 03(1H, m) , 3,00(3H x1/2,s), 3, 15(3H x 1/2,s), 3, 42-3, 69 (2H, m) , 8 , 19-8,30 (1H,m) ,8, 62-8, 70 (3H,m) , 9,83(1H x 1/2,s), 9,84(1H x 1/2,s).
Espectro de massa (ESI): 450,2 (M+H).Exemplo 55:
Trans-5' -benzilóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3' H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida.
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 10, mas iniciando do composto obtido no Exemplo 4e álcool benzil.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, , 38-1, 51 (2H, m) , 1,52-1,69(4H,m), 1,82-1,95(2H,m), 1,96-2,12(4H,m), 2,15-2,59(8H,m), 2,87-2,97(1H,m), 2,98(3H χ 1/2,s), 3,13(3H χ15 1/2,s), 3,42-3,62(2H,m), 5,51(2H,s), 7,01-7,08(1H,m), 7,31-7,4 4(3H,m), 7, 46-7, 52(2H,m), 7, 93-8, 05(1H,m) .
Espectro de massa (ESI): 478,1 (M+H).
Exemplo 56:
Trans-5'-hidróxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1' -(3'H)-A'-azaisobenfuran]-A-carboxamida.
<formula>formula see original document page 112</formula>
0 composto (440 mg) obtido no Exemplo 55 foi dissolvidoem etil acetato (10 mL) e metanol (10 mL) , adicionado 10% depaládio carbono (250 mg) , e agitado por 2 horas em umaatmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. Após filtraro catalisador, o liquido filtrado foi concentrado em vácuopara obter o composto denominado (331 mg, 100%) como umsólido incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 39-1, 68(6H, m) , 1,70-2,12(6Η,m), 2,15-2,35(2Η,m), 2,42-2,61(6Η,m), 2,69-3,03(1Η,m), 2,96(3Η χ 1/2,s), 3,17(3Η χ 1/2,s), 3,44-3,56(2Ηχ 1/2, m) , 3, 68-3, 84(2Η χ 1/2, m) , 6,81-6,95(1Η,m), 7,63-7,83 (lH,m) .
Espectro de massa (ESI): 388,2 (M+H).
Exemplo 57:
Trans-6'-bromo-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidina-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métododo Exemplo 1, mas iniciando do composto obtido no Exemplo deReferência 4(5) e N-metil-N-(piperidinoetil)amina.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 3 9-1, 50 (2H, m) , 1,52-1,62(4H,m), 1,65-2,12(6H,m), 2,26-2,53(8H,m), 2,89-3, 00(1H,m), 2,98(3H χ 1/2,s), 3,11(3H χ 1/2,s), 3,45(2H χ1/2, t,J=7,lHz), 3,54(2H χ 1/2, t,J=7,0Hz), 4,14(3H,s),8 , 17(IH χ 1/2,s), 8 , 22(IH χ 1/2 ,s).
Espectro de massa (ESI): 480/482 (M+H).
Exemplo de Referência 1:
Produção de_ácido_trans-5' -cloro-3' -oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4-carboxilico<formula>formula see original document page 113</formula>
(1) Produção de metil trans-5'-cloro-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxilato:
Metanol (200 mL) e p-tolueno sulfônico ácido monohidrato(5,00 g) foram adicionados ao ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1' -(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxílico (5,00 g) , e aquecidos sob refluxo por 6 horas. Oliquido da reação foi concentrado sob pressão reduzida, águade bicarbonato de sódio saturada foi adicionada a ele eextraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comágua salina saturada, seca com sulfato de sódio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foidissolvido em acetronitrila (200 mL), então aduzido de uréia-peróxido de hidrogênio (3,75 g) foram adicionados a ele a0°C, e anidrido trifluoracético (5,63 mL) foi adicionado emforma de gotas a ele. Em seguida, ele isto foi agitado emtemperatura ambiente por 4 horas. Uma soluçãp de tiosulfatode sódio a 10% aquosa foi adicionada a ele, neutralizada comágua de bicarbonato de sódio saturada, e extraída com etilacetato. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Oxicloreto defósforo (50 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, eagitado a 100°C por 2 horas. O líquido da reação foiconcentrado sob pressão reduzida, então água e clorofórmioforam adicionados a ele, e neutralizado com carbonato depotássio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólidoresultante foi suspenso em etil acetato adicionado a ele, eentão filtrado para obter o composto pretendido (3,89 g, 65%)como um sólido incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 70-1, 82 (2H, m) , 2,06-2,20(6H,m), 2,80-2,86(1H,m), 3,76(3H,s), 7,57(1H, d,J=8,2Hz),7,84(1H, d,J=8,2Hz).
(2)Produção de ácido trans-5'-cloro-3'oxo-espiro[ciclohexano-11'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxíIico:
Metanol(120 mL) foi adicionado ao composto (3,00 g)obtido acima(1), e então uma solução aquosa de hidróxido desódio 2N (24 mL) foi adicionada a ele e misturada emtemperatura ambiente por 9 horas. O líquido da reação foifeito ter um pH de 2 com ácido clorídrico 2N a 0°C, então osólido precipitado foi retirado através de filtração, e secoa 50°C sob pressão reduzida para obter o composto denominado(2,53 g, 89%) como um sólido incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 0-1, 8 5 (2H, m) , 1,85-2 , 10(6H,m), 2, 63-2, 75(lH,m) , 7,83(1H, d,J=8,3Hz), 8,30(1H,d,J=8,3Hz), 12,34(lH,brs).
Exemplo de Referência 2:
Produção de ácido 6'-fluoro-1'-oxo-1'H-espiro[ciclohexano-1,3'furo[3,4-c]piridina]-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
(1)7"-Cloro-6"-fluoro-l"H-dispiro[1,3-dioxolan-2,1' -ciclohexano-4',3"-furo[3,4-c]piridina]-l"-ona:
A -60 °C, n-butil litio (solução de 1,50M hexano)(75,9mL) foi adicionado em forma de gotas à solução detetrahidrofuran (100 mL) de 2,2,6,6-tetrametil piperidina(12,5 g), e misturado a -78°C por 30 minutos. A -78°C, ácido3-cloro-2-flúor isonicotínico (5,00 g) foi adicionado aolíquido da reação, e agitado a -78°C por 2 horas. Então, a -78°C, uma solução de tetrahidrofuran (50 mL) de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (5,78 g) foi adicionada ao líquidoda reação, e agitada por 30 minutos a -78°C. 0 líquido dareação foi aquecido sob refrigeração com gelo, e água ehexano foram adicionados a ele naquela ordem. A camada aquosae a camada orgânica foram separadas uma da outra, então acamada aquosa foi tornada acídica (pH de 1 a 2) com ácidoclorídrico 2M adicionado a ela e agitado em temperaturaambiente por 2 horas. 0 sólido formado foi retirado atravésde filtração, lavado com água, e seco sob pressão reduzidapara obter o composto denominado (4,39 g, 49%) como um sólidomarrom pálido.
1HNMR (300MHz, CDCl3, δ): 1,79-1,93(4H,m), 2,07-2,20(2Η,m), 2, 24-2, 39(2Η,m), 3,98-4,08(4Η,m), 8,25(1H,s).
(2)6' -Fluoro-1'Η,4H-espiro[ciclohexano-1,3'-furo[3,4-c]piridina]-1',4-diona:
Trietilamina (2,00 mL) e um catalisador, 10% de paládio-carbono (500 mg) foram adicionados naquela ordem a umasolução de tetrahidrofuran (60 mL) do composto (4,38 g)obtido acima (1), e agitado durante a noite em uma atmosferade hidrogênio em temperatura ambiente. 0 catalisador foifitrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi lavado com etil acetato e seco sobpressão reduzida. Em temperatura ambiente, água (40 mL) eácido p-tolueno sulfônico monohidrato (274 mg) foramadicionados naquela ordem à solução de acetona (40 mL) doresíduo resultante (4,01 g), e agitados durante a noite comaquecimento sob refluxo. 0 líquido da reação foi resfriado emtemperaturta ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. 0 resíduo resultante foi diluído com água debicarbonato de sódio saturada, e extraído com etil acetato. Acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadoatravés da cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato/hexano= 33% a 50%) para obter o composto denominado(2,36 g, 72%) como um sólido amarelo-pálido.
1HNMR (300MHz, CDCl3, δ): 2, 18-2, 30(2H, m), 2,43-2, 62(4H,m), 7 , 40-7, 43(1H,m), 8,43(1H,s).
(3)6'-Fluoro-4-metileno-l'H-espiro[ciclohexano-1,3' -furo[3,4-c]piridina]-1'-ona:
A -78°C, n-butil lítio (solução de 2,6M hexano) (33,0mL) foi adicionado a uma suspensão de tetrahidrofuran (30030 mL) de brometo de (metil)trifenil fosfônio (34,9 g) , entãoaquecido até 0°C, e agitado por 2 horas. 0 líquido da reaçãofoi resfriado até -78°C, então uma solução de tetrahidrofuran(200 mL) do composto (10,4 g) obtida acima (2) adicionada aele a -78°C. O líquido da reação foi aquecido em temperaturaambiente, e então foi feito ter um pH de 4 a 5 com ácidoclorídrico IM adicionado a ele. O líquido da reação foiagitado durante a noite, depois diluído com água, e extraídocom etil acetato. A camada orgânica foi seca com sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna desílica-gel (etil acetato/hexano= 4% a 5% a 50%) para obter ocomposto denominado (6,00 g, 58%).
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1, 91-2, 14 (4H, m) , 2,38-2 , 4 9(2H,m), 2, 54-2, 70 (2H,m) , 4,87(2H,s, 7 , 33-7 , 40(1H,m),8, 38(1H,s) .
(4) ácido 6'-fluoro-1'-oxo-1'H-espiro[ciclohexano-1,3'-c]piridina]-4-carboxílico:
Com resfriamento com gelo, um complexo de sulfeto deborano metil (2,75 mL) foi adicionado à solução detetrahidrofuran (100 mL) do composto (5,82 g) obtido acima(4). 0 líquido da reação foi aquecido em temperaturaambiente, e agitado por 1 hora. Com resfriamento com gelo,uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4M (40 mL) e 30% deperóxido de hidrogênio (40 mL) foram adicionados naquelaordem ao líquido da reação, e então aquecidos até atemperatura ambiente. A 0°C, ácido clorídrico 6M foiadicionado ao líquido da reação de modo a fazer o líquido terum pH de 4, e então foi agitado por 1 hora. 0 líquido dareação foi extraído com ácido etil acetato adicionado a ele,e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através da cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano/etil acetato = 50% a 60% a 66%). Com resfriamento comgelo, o reagente de John (10 mL) foi adicionado à solução deacetona (90 mL) do resíduo resultante (6,50 g) . Comresfriamento com gelo, isto foi agitado por 1 hora. O líquidoda reação foi diluído com água e extraído com etil acetato. Acamada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada, econcentrada sob pressão reduzida para obter o compostodenominado (4,53 g, 68%) com um sólido branco. 1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 8 0-2, 35 (8H, m) , 2,90-2,99(1H,m), 7,35-7,40(1H,m), 8,40-8,50(1H,m).Exemplo de referência 3:
Produção de ácido trans-4'-cloro-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4-carboxilico.
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto denominado foi obtido de acordo com o métodode Exemplo de Referência 1, mas iniciando ácido trans-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxilico.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,71-1,84(2H,m), 2,07-2,31(6H,m), 2,89-2,98(lH,m), 7,39(1H, d,J=4,9HZ), 8,64(1H,d, J=4,9HZ) .
Exemplo de referência 4:
Produção de ácido trans-6'-bromo-5'-metóxi-3' -oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxilico.
<formula>formula see original document page 118</formula>
(1)Produção de ácido trans-5'-benzilóxi-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxilico.
Álcool benzil (770 mg) foi dissolvido em DMF (IOmL) , ehidreto de sódio (340 mg) foi adicionado a ele a 0°C, eagitado por 20 minutos a 0°C. Ácido trans-5'-cloro-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxilico (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 1 foiadicionado à solução, e agitado a 60°C por 2 horas.
A 0°C, esta solução foi feita ter um pH de 2 com ácidoclorídrico 6N, e extraída com etil acetato. A camada orgânicafoi lavada com água salina saturada, seca com sulfato desódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através da cromatografia decoluna de sílica-gel (Coluna Biotage, clorofórmio/metanol= 1%a 5%, gradiente) para obter o composto denominado (532 mg,85%) como um sólido incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1,70-1,83(2H,m), 2,02-2,28(6H,m), 2,85-2,94(1H,m), 5,51(2H,s), 7,05(1H, d,J=8,3Hz),7,31-7,43 (3H,m) 7,46-7,52(2H,m), 7,72(1H, d,J=8,3HZ).
(2)Produção de metil trans-5'-benzilóxi-3'0x0-espiro [ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxilato:
Metanol (5,0 mL) e p-tolueno sulfônico ácido monohidrato(400 mg) foram adicionados ao composto (460 mg) obtido acima(1), e aquecido sob refluxo por 3 horas. Isto foineutralizado com água de bicarbonato de sódio saturadaadicionada a ele, e então extraída com etil acetato. A camadaorgânica foi lavada com água salina saturada, seca comsulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara obter o composto denominado (467 mg, 98%) como um sólidoincolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 69-1,80(2H,m), 2,02-2,21(6H,m), 2,77-2,85 (1H,m), 3,76(3H,s), 5,51(2H,s), 7,05(1H,d,J=8,3Hz), 7,31-7,43 (3H,m) 7 , 46-7 , 52(2H,m), 7,73(1H,d,J=8,8HZ).
(3) Produção de metil-trans-5'-hidróxi-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-A-carboxilato:
O composto (440 mg) obtido acima (2) foi dissolvido emmetanol (20 mL) e etil acetato (10 mL) , então 10% de paládiocarbono (250 mg) foram adicionados a ele e agitados em umaatmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas.O líquido da reação foi filtrado através de Celite, e asubstância filtrada foi concentrada sob pressão reduzida paraobter o composto denominado (331 mg, 100%) como um sólidoincolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 61-1, 73(2H,m), 1,85-2,07(6H,m), 2,75-2,82(lH,m), 3,67(3H,s), 6,84(1H/ d,J=8,8Hz),7,90 (1H, d,J=8,8Hz), 12,16(lH,s).
(4)Produção de metil trans-6'-bromo-5'-metóxi-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran] - 4-carboxilato:
0 composto (320 mg) obtido acima (3) foi dissolvido emDMF (6,0 mL), e N-bromo sucinimida (247 mg) foi adicionada aele e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O liquidoda reação foi concentrado, e o resíduo resultante foipurificado através da cromatografia de coluna de sílica-gel(Coluna Biotage, clorofórmio/metanol= 0% a 6%, gradiente)para obter o composto denominado (520 mg, 85%) como um sólidoincolor de um produto purificado grosseiramente.
Clorofórmio (20 mL) foi adicionado ao produto obtidopurificado grosseiramente (200 mg), e carbonato de prata (500mg) e metil iodado (1,0 mL) foram adicionados a ele eagitados a 40°C por 7 horas. Metil iodado (1,0 mL) foiadicionado a ele, e agitado adicionalmente por 22 horas. 0líquido da reação foi filtrado através de Celite, asubstância filtrada foi concentrada sob pressão reduzida, e oresíduo resultante foi purificado através da cromatografia decoluna de sílica-gel (Coluna Biotage, hexano/etil acetato =0% a 100%, gradiente) para obter o composto denominado(112mg, 68%) como um sólido incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 68-1, 7 8 (2H, m) , 2,00-2,19(6H,m), 2,78-2,85(lH,m), 3,76(3H,s), 4,14(3H,s), 7,96(lH,s).
(5)Produção de trans-6'-bromo-5'-metóxi-3'-oxo-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenfuran]-4- ácidocarboxíIico:
Metanol (5,0 mL) foi adicionado ao composto (154 mg)obtido acima (4), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio2N (0,83 mL) foi adicionada a ele, e misturada em temperaturaambiente por 16 horas. A 0°C, o líquido da reação foi feitoter um pH de 2 com ácido clorídrico 2N, e extraído com etilacetato. A camada orgânica foi lavada com água salinasaturada, seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentradasob pressão reduzida para obter o composto denominado (145mg, 98%) com um sólido incolor.
1HNMR (400MHz, CDCl3, δ): 1, 7 0-1, 82 (2H, m) , 2,02-2,25(6H,m), 2,87-2,95(lH,m), 4,15(3H,s), 7,97(lH,s).
Exemplos de testes farmacêuticos com os compostos deExemplos são descritos abaixo.
(Exemplo de Teste Farmacêutico 1: teste de inibição deligação análoga de histamina)
Uma codificação de seqüência de cDNA para um receptor H3da histamina humana (veja WOOO/39164) foi clonada com vetoresde expressão pCR2,l, pEF1x (pelo Invitrogen) e pCI-neo (peloPromega). O vetor de expressão resultante foi transfectadopara células hospedeiras, HEK293 e CHO-K1 (Coleção de Culturado Tipo Americana), de acordo com um processo lipideocatiônico [veja Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of América, Vol., 84, p.7413(1987)] para obter células de expressão de receptor H3 dahistamina.
Uma amostra da membrana preparada das células que tinhamrepresentado um receptor H3 da histamina foi incubada em umtampão de testes (tampão Tris 50 mM, pH 7,4) junto com umcomposto de teste e 20.000 cpm [3H]Ν-α-metil histamina (porNEN) naquele lugar, a 25°C por 2 horas, e depois filtradoatravés de um filtro de vidro GF/C. Após ser lavado comTampão Tris 50 mM (pH 7,4), a radiotividade no filtro devidro foi determinada. A ligação não-especifica foideterminada na presença de 10 μΜ de tioperamida (pela SIGAM),e os 50% de concentração inibitória (IC50) do composto doteste para a ligação N-alfa-metil histamina especifica foicalculada [veja Molecular Pharmacology, Vol.55, p.1101(199)]. A tabela 1 mostra o resultado do teste.
Tabela 1
<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table>
Como acima, os compostos da invenção inibiram fortementea ligação de N-alfa-metil histamina (análogo da histamina)para o receptor H3 da histamina.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os presentes compostos têm uma atividade agonisticainversa ou antagonistica do receptor H3 da histamina forte, esão úteis para a prevenção ou remédio de doenças do sistemametabólico tais como obesidade, diabetes, transtorno desecreção de hormônio, hiperlipemia, gota, fígado gorduroso,doenças do sistema circulatório tais como estenocardia,isuficiênicia cardíaca congestiva/aguda, infartação cardíaca,arterioesclerose coronária, hipertensão, nefropatia,anormalidade eletrólita; ou doenças do sistema nervosocentral ou periférico tais como transtorno do sono, váriasdoenças acompanhadas pelo transtorno do sono (por exemplo,hipersonia idiopática, hipersonia repetitiva, hipersoniaverdadeira, narcolepsia, transtorno de limitação periódica demovimento de sono, síndrome da apnéia do sono, transtorno doritmo circadiano, síndrome da fatiga crônica, transtorno dosono REM, insônia senil, insanidade de sono do trabalhadornoturno, insônia idiopática, insônia repetitiva, insôniaverdadeira, depressão, ansiedade, esquizofrenia), bulimia,transtorno emocional, epilepsia, delírio, demência,transtorno de hiperatividade/déficit de atenção, transtornode memória, doença de Alzheimer, doença de Parkinson,transtorno de cognição, transtorno de movimento, parestesia,disosmia, resistência à morfina, dependência de drogas,alcoolismo, tremor e outros.

Claims (22)

1. Composto da seguinte fórmulafarmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 123</formula>(I)caracterizado pelo fato de que Χ, Υ, Z e W, cada umrepresenta independentemente um grupo metina tendoopcionalmente substituintes selecionados de um gruposubstituinte a, ou um átomo de nitrogênio (desde que um casoonde Χ, Υ, Z e W, todos representam um grupo metina tendoopcionalmente substituintes selecionados de um gruposubstituinte α seja excluído);A representa - (C (R3) (R4) )mi~, -C (0)-0-ou-N (R5)-;B representa -N (SO2R1)-N (COR2)-N (R50)-0-ou-C (0)-;D representa - (C (R30) (R40) )m2-, -0-, -N (R51) -ou-C (0)-;ml e m2, cada um independentemente indica 0 ou 1;R1, R2 e R5, cada um independentemente representa umátomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior, um grupoaralquil ou um grupo aril;R3, R4, R30 e R40 cada um independentemente representa umátomo de hidrogênio, um grupo hidroxil, um grupo alquilinferior, um grupo aralquil ou um grupo aril;R50 e R51 cada um independentemente representa um átomode hidrogênio ou um grupo alquil inferior;Q representa um grupo metina ou um átomo de nitrogênio;R representa um grupo da seguinte fórmula (II)<formula>formula see original document page 124</formula>em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquil inferior; R7 e R8 cada um independentemente representaum grupo alquil inferior, um grupo cicloalquil, um grupoaralquil, um grupo heteroalquil; ou R7 e R8 juntos com oátomo de nitrogênio para o qual eles formam ligação com umgrupo heterociclico alifático contendo nitrogênio com 4 a 8membros; ou R7 forma, tomado junto com C2 e o átomo denitrogênio para o qual ele liga um grupo heterociclicoalifático contendo nitrogênio com 4 a 8 membros; um grupo defórmulas (II-2), (II-4) e (II-5) representa um grupoheterociclico alifático contendo nitrogênio com 4 a 8membros; r indica de 0 a 2; t indica 0 ou 1; u indica 0 ou 1;mas t+u=l; e qualquer átomo de hidrogênio na fórmula (II)pode ter um substituinte selecionado de um grupo consistindoem um grupo alquil inferior (o grupo alquil inferior pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo oxo ou umgrupo alcóxi), um grupo cicloalquil, um grupo hidróxi, umgrupo alcóxi (o grupo alcóxi pode ser substituído com umátomo de halgênio) e um átomo de halogênio,e nas quais, o grupo substituinte α inclui o seguinte:Grupo substituinte α: um átomo de halogênio, um grupohidroxil, um grupo alquil inferior (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxil ouum grupo alcóxi), um grupo cicloalquil (o grupo pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxil ouum grupo alcóxi), um grupo alcóxi (o grupo pode sersubstituído com um grupo cicloalquil, um átomo de halogênioou um grupo hidroxil), um grupo amino, um grupo ciano, umgrupo alquilamino mono- ou di- inferior, um grupo formil, umgrupo alcanoil, um grupo alquilcarbamoil mono- ou di-inferior, um grupo arilcarbamoil, um grupoheteroarilcarbamoil, um grupo arilalquilcarbamoil, um grupoheteroarilalquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonil inferior,um grupo alquiltio inferior, um grupo ariloxicarbonilamino,um grupo arilalquiloxicarbonilamino, um grupoalcoxicarbonilamino, um grupo alcanoilamino, um grupoarilcarbonilamino, um grupo arilalquilcarbonil, umgrupoalquilsulfonilamino inferior, um grupoarilsulfonilamino, um grupo alquilsulfamoil inferior, umgrupo arilsulfamoil, um grupo aril, um grupo arilóxi, umgrupo heteroaril, um grupo aralquil e um grupo aralquilóxi.
2. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que-1 ou 2 de Χ, Υ, Z e W é átomo de hidrogênio.
3. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que-1 de Χ, Υ, Z e W é um átomo de hidrogênio.
4. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queQ é um grupo metina.
5. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queA é -0- ou -N (R5) -, B é -C(O)-, D é (C(R30)(R40)m2-, e m2 é 0ou 1.
6. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queA é -C(O)-, B é -O- ou -N (R50)-, D é -(C(R30)(R40))m2-, e m2 é-0 ou 1.
7. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queA é -(C(R3)(R4))ml-, B é -O-, D é -(C(R30)(R40)m2-, ml é O e m2é 1.
8. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queA é -(C(R3)(R4))mi-, B é -C(O)-, D é -O-, -N (R51) - ou -(C(R30) (R40)m2-, ml é 0 ou 1, e m2 é 0.
9. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR é a fórmula (II-I), (II-2), (II-3) ou (II-4).
10. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR é a fórmula (II-I) , (II-4) ou (II-5), e R6 é um grupoalquil inferior.
11. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de queR é a fórmula (II-I).
12. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de queR7 e R8, tomados juntos, formam um grupo heterociclicoalifático contendo nitrogênio com 4 a 8 membros opcionalmentetendo substituintes selecionados de um grupo consistindo emum grupo alquil inferior (o grupo alquil inferior pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo oxo, ou umgrupo alcóxi), um grupo ciclo alquil, um grupo hidróxi, umgrupo alcóxi (o grupo alcóxi pode ser substituído com umátomo de halogênio) e um átomo de halogênio.
13. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é:Trans-5'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'Ή)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'- (3'H)-6'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-7'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-flúor-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'- (3Ή)-6'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-A'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-propóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida,Trans-5'-(morfolin-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(dimetilamino)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin--1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(piperidin-1-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(piperidin-1-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-fenóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(piridin-3-ilóxi)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(4-fluorofenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida,Trans-5'-(pirimidin-5-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(6-metoxipiridin-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1, 1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-[4-(metilsulfonil)fenil]-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-(6-metoxipiridin-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1' - (3' H) -4' -azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5' -(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida, Trans-5'-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-5'-etil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'- (3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,N-metil-7' -oxo-N- (2-piperidin-l-iletil) -7'H-espiro[ciclohexano-1,5'furo[3,4-b]piridina]-4-carboxamida,Trans-4' -cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4' -cloro-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida, Trans-4'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-etóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-isopropóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-isopropóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-ciclopropilmetóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-etil-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-fenil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'- (3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-(fluorofenil)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-4'-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-fenóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil) -espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-(4-fluorofenóxi)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4' -(pirrolidin-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5' -azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-(piperidin-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3' H)-5' -azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-(pirrolidin-l-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida,Trans-4'-(morfolin-4-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin--1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran] --4-carboxamida,Trans-5'-(piridin-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin--1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran] --4-carboxamida,Trans-5' -(piridin-3-il)-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5' -benzilóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida,Trans-5'-hidróxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenzofuran]-A-carboxamida, ouTrans-6' -bromo-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin--1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-A'-azaisobenzofuran]--4-carboxamida.
14. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida.
15. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é trans-5'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida.
16. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é trans-4'-metóxi-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida.
17. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro [ciclohexano-1,1'-(3'H)-5' -azaisobenzofuran]-4-carboxamida.
18. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é trans-4'-(metil-lH-pirazol-4-il) -3' -oxo-N-metil-N-(2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,l'-(3'H)-5'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida.
19. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (I) é trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-l-iletil)-espiro[ciclohexano-1,1'-(3Ή)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamida.
20. Antagonista do receptor-3 de histamina,caracterizado pelo fato de compreender, como o ingredienteativo dele, um composto ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 19.
21. Agonista inverso do receptor-3 de histamina,caracterizado pelo fato de compreender, como o ingredienteativo dele, um composto ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 19.
22. Preventivo ou remédio, caracterizado pelo fato decompreender, como o ingrediente ativo dele, um composto ouseu sal farmaceuticamente aceitável, como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 19, que é para doençasdo sistema metabólico tais como obesidade, diabetes,transtorno de secreção de hormônios, hiperlipemia, gota,figado gorduroso, doenças do sistema circulatório tais comoestenocardia, insuficiência cardíaca congestiva/aguda,infartação cardíaca, arterioesclerose coronária, hipertensão,nefropatia, transtorno de sono e várias doenças acompanhadaspelo transtorno do sono tais como hipersonia idiopática,hipersonia repetitiva, hipersonia verdadeira, narcolepsia,transtorno de limitação periódica de movimento do sono,síndrome da apnéia do sono, transtorno do ritmo circadiano,síndrome da fatiga crônica, transtorno do sono REM, insôniasenil, insanidade de sono do trabalhador noturno, insôniaidiopática, insônia repetitiva, insônia verdadeira,transtorno de metabolismo de eletrólito, e doenças do sistemanervoso central e periférico tais como bulimia, transtornoemocional, depressão, ansiedade, epilepsia, delírio,demência, esquizofrenia, transtorno de hiper-atividade/déficit de atenção, transtorno de memória, doençade Alzheimer, doença de Parkinson, transtorno do sono,transtorno de cognição, transtorno de movimentos, parestesia,disosmia, epilepsia, resistência a morfina, dependência dedrogas, alcoolismo e tremor.
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