BRPI0619536A2 - compostos imidazolil bis-heterocìclicos - Google Patents

compostos imidazolil bis-heterocìclicos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0619536A2
BRPI0619536A2 BRPI0619536-9A BRPI0619536A BRPI0619536A2 BR PI0619536 A2 BRPI0619536 A2 BR PI0619536A2 BR PI0619536 A BRPI0619536 A BR PI0619536A BR PI0619536 A2 BRPI0619536 A2 BR PI0619536A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
BRPI0619536-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Michael Quirmbach
Christiane Marti
Aleksandar Stojanovic
Stefan Stutz
Original Assignee
Speedel Experimenta Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Experimenta Ag filed Critical Speedel Experimenta Ag
Publication of BRPI0619536A2 publication Critical patent/BRPI0619536A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPOSTOS IMIDAZOLIL BIS-HETEROCìCLICOS. A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos de fórmula geral (I), nos quais R, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^ e n têm as definições elucidadas em maiores detalhes na descrição a um processo para prepará-los e ao uso desses compostos como medicamentos, particularmente como inibidores da aldosterona sintase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS IMIDAZOLIL BIS-HETEROCÍCLICOS".
A presente invenção refere-se a novos compostos heterocícli- cos, aos processos para preparar os compostos, a produtos farmacêuticos compreendendo os mesmos, e aos seus usos como ingredientes farmacêu- ticos ativos, particularmente como inibidores da aldosterona sintase.
A presente invenção primeiramente proporciona compostos de fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
no qual
R a) é deutério, halogênio, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi, tri- fluormetila ou hidrogênio;
ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8;
R1 é arilalquila C0-C4 ou heterociclilalquila C0-C4 insaturada, cu- jos radicais são substituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, al- quila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogê- nio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila;
R2 a) é deutério, halogênio, hidroxila ou hidrogênio; ou C1-C4-alquila C1-C4, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C4, arilalquila C0-C4, carboxialquila C1-C4, cicloalquila C3-C8 ou heterociclilalquila C0-C4 insatura- da, cujos radicais são não-substituídos ou substituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1- C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, ha- logênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila; R3 a) é deutério, halogênio, hidroxila, trifluormetóxi, trifluormetila ou hidrogênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8;
R4 a) é deutério, halogênio, trifluormetóxi, trifluormetila ou hidro- gênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8; n é um número O, 1 ou 2;
e sais dos mesmos, preferivelmente sais farmaceuticamente úteis dos mesmos, onde
se R2 é hidrogênio, R1 não é carbazolila, fluorenila ou naftila;
1,1 se R é hidrogênio e R2 é hidroxila, R1 não é alcóxi C1-C8 ou ha- lobenzenotiofen-2-ila, carbamoilnaftila não-alquilada ou N-mono- ou N,N- dialquilado C1-8, bifenila ou 4-bromofenila não-substituída ou substituída.
A presente invenção ainda proporciona compostos de fórmula geral (I), nos quais (A) R1 é fenila ou piridila se R, R2, R3 e R4 são hidrogênio e n é 0, por meio do que fenila ou piridila é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1 C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, ha- logênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila, pelo menos um substituinte sendo loca- lizado na posição "para" (em relação ao sistema do anel 6,7-diidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il); ou
(B) R1 é fenila ou heterociclila insaturada se R, R2, R3 e R4 são hidrogênio e n é 1, por meio do que fenila ou heterociclila insaturada é subs- tituída por 3-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbo- nila Co-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalco- xicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substitu- ída, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila; ou
(C) R1 é arila ou heterociclila insaturada, cujos radicais são subs- tituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcar- bonila C0-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilaloxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não- substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, tri- fluormetóxi ou trifluormetila, pelo menos um substituinte sendo alquilsulfanila C1-C8, hidroxila, nitro ou óxido; ou
(D) R1 é arila ou heterociclila insaturada se R3 e R4 não forem ambos simultaneamente deutério ou hidrogênio, por meio do que arila ou heterociclila insaturada é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1- C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquisulfonila C1-C8, arila não- substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, hete- rociclila não-substituída ou substituída, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila; ou
(E) R1 é arila ou heterociclila insaturada se R2 for hidroxila ou alcóxi C1-C8, por meio do que arila ou heterociclila insaturada é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0- C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbo- nila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, oxo, trialquilsilila C1-C4l trifluormetóxi ou trifluormetila;
Ra) é deutério, halogênio, trialquilsilila C1-4, trifluormetóxi, triflu- ormetila ou hidrogênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 alcóxi ou alquila C1-C8;
R2 a) é deutério, halogênio, hidroxila ou halogênio; ou
ou b) é alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alcóxi C1-C8, alcoxicar- bonila C1-C4-alquila C1-C4, alquila C1-C8, alquilcarbonila Co-C4, arilalquila C0- C4, carboxialquila C1-C4, cicloalquila C3-C8 ou heterociclilalquila C0-C4 insatu- rado, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicar- bonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trial- quilsilila C1-C4l trifluormetóxi ou trifluormetila;
R3 a) é deutério, halogênio, hidroxila, trifluormetóxi, trifluormetila ou hidrogênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8; R4 a) é deutério, halogênio, trifluormetóxi, trifluormetila ou hidro- gênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8; η é um número O, 1 ou 2;
e sais dos mesmos, preferivelmente sais farmaceuticamente C1- teis dos mesmos,
onde,
se R2 é hidrogênio R1 não é carbazolila, fluorenila ou naftila;
se R é hidrogênio e R2 é hidroxila, R1 não é alcóxi C1-C8 ou ha- lobenzenotiofen-2-ila, 4-bromofenila ou bifenila não-substituída ou substituí- da.
O termo arila significa um hidrocarboneto aromático o qual con- tém geralmente de 5 a 14, preferivelmente de 6 a 10 átomos de carbono e é, por exemplo, fenila, ou naftila, por exemplo, 1- ou 2-naftila. É dada preferên- cia a arila contendo de 6 a 10 átomos de carbono, particularmente fenila. É preferido arila, o que está em conformidade com a regra de Hückel. Os radi- cais determinados podem ser não-substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, tais como uma ou duas, em cujo caso o substituinte pode estar em qualquer posição, tal como na posição o, m ou ρ do radical fenila ou na posi- ção 3 ou 4 do radical 1-ou 2-naftila, e também pode haver dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes. Exemplos de substituintes em radicais arila ou nos radicais fenila ou naftila preferidos são como se segue: alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfo- nila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, cia- no, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila.
Arilalquila C0-C4 é, por exemplo, fenila, naftila ou benzila.
O termo heterociclila significa um sistema de anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, de 4 a 8 membros, mais pre- ferivelmente de 5 membros, para um sistema de anel bicíclico saturado, par- cialmente saturado ou insaturado, de 7 a 12 membros, mais preferivelmente de 9 a 10 membros, e também para um sistema de anel tricíclico parcialmen- te saturado ou insaturado, de 7 a 12 membros, o qual contém um átomo de Ν, O ou S em pelo menos um dos anéis, sendo possível que um átomo de Ν, O ou S adicional esteja presente em um anel. Os radicais declarados po- dem ser não-substituídos ou podem ser substituídos uma ou mais vezes, tal como uma ou duas vezes, e também pode ser dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes. Exemplos de substituintes em radicais heterociclila são os seguintes: alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquil- carbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, oxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila.
Heterociclilalquila C0-C4 saturada é, por exemplo, azepanila, azetidinila, aziridinila, 3,4-diidroxilpirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dime- tilmorfolinila, dioxanila, [1,4]dioxepanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, 2-hidroxilmetilpirrolidinila, 4-hidroxilpiperidinila, 3-hidroxil- pirrolidinila, 4-metilpiperazinila, 1-metilpiperidinila, 1-metilpirrolidinila, morfoli- nila, oxatianila, oxepanila, 2-oxoazepanila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazo- lidinila, 2-oxopiperidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxotetraidropi- rimidinila, 4-oxotiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidro- furaniía, tetraidropiranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, tiepanila ou tiomorfolinila.
Heterociclilalquila C0-C4 bicíclico parcialmente saturado é, por exemplo, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila,4,5,6,7-tetraidrobenzofuranila ou 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila.
Heterociclilalquila C0-C4 bicíclica insaturada é, por exemplo, ben- zofuranila, benzoimidazolila, benzo[d]isotiazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo- tiofenila, quinolinila, imidazo[1,5-a]piridinila, indazolila, indolila or isoquinolinila.
Heterociclilalquila C0-C4 monocíclica insaturada é, por exemplo, imidazolila, oxazolila, piridila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila ou tiofenila.
Alquenila C2-C8 é, por exemplo, etenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, butenila secundária, butenila terciária ou um grupo pen- tenila, hexenila ou heptenila.
Alquinila C2-C8 é, por exemplo, etinila, propinila, butinila ou um grupo pentinila, hexinila ou heptinila.
Alcóxi C1-C8 é, por exemplo, alcóxi C1-C5, tal como metóxi, etó- xi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, butilóxi secundário, butilóxi ter- ciário ou pentilóxi, porém também pode ser um grupo hexilóxi ou heptilóxi.
Alcoxicarbonila C1-C8 é preferivelmente alcoxicarbonila C1-C4, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicar- bonila, butiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila, butiloxicarbonila secundária ou butiloxicarbonila terciária.
Alcoxicarbonila C1-C4-alquila C1-C4 é, por exemplo, metoxicar- bonila- ou etoxicarbonilmetila, 2-metoxicarbonila- ou 2-etoxicarboniletila, 3- metoxicarbonila- ou 3-etoxicarbonilpropila ou 4-etoxicarbonilbutila.
Alquila C1-C8 pode ser linear ou ramificado e/ou com ponte e é, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila secundária, butila terciária ou uma pentila, hexila ou heptila.
Alquilcarbonila C0-C8 é, por exemplo, formila, acetila, propionila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, butilcar- bonila secundária ou butilcarbonila terciária.
Carboxialquila C1-C4 é, por exemplo, carboximetila, 2- carboxietila, 2- ou 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, 2-carbóxi-2- etilbutila ou 4-carboxibutila, especialmente carboximetila.
Cicloalquila C3-C8 é preferivelmente cicloalquila de 3, 5 ou 6 membros, tais como ciclopropila, ciclopentila e cicloexila.
Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos dos compostos especificados abaixo não devem ser considerados como sendo fechados; ao contrário, partes desses grupos de compostos podem ser substituídos uns pelos outros ou através das defini- ções dadas acima, ou podem ser omitidos, de uma forma significativa, tal como de modo a substituir definições gerais por definições mais específicas. As definições estabelecidas se aplicam nas ligações dos princípios químicos gerais, tal como das valências habituais para átomos, por exemplo. Um grupo preferido para os compostos de fórmula (I) são os compostos nos quais (A) R1 é fenila ou piridiia se R, R21 R3 e R4 são hidro- gênio e ? é 0, por meio do que fenila ou piridiia é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila Co-C8, alquilsulfa- nila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalco- xicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substitu- ída, hidroxila, nitro, oxido, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila, pelo menos um substituinte estando localizado na posição "para" (em rela- ção ao sistema de anel 6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ila).
Outro grupo preferido dos compostos de fórmula (I) são os com- postos nos quais
(B) R1 é fenila ou heterociclila insaturada se R1 R2, R3 e R4 são hidrogênio e ? é 1, por meio do que fenila ou heterociclila insaturada é subs- tituída por 3-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbo- nila Co-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não- substituída ou substituída, hidroxila, nitro, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila.
Outro grupo preferido dos compostos de fórmula (I) são os com- postos nos quais
(C) R1 é arila ou heterociclila insaturada, cujos radicais são substituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquil- carbonila Co-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não- substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, hete- rociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsili- la C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila, pelo menos um substituinte sendo alquilsulfanila C1-C8, hidroxila, nitro ou óxido.
Outro grupo preferido dos compostos de fórmula (I) são os com- postos nos quais
(D) R1 é arila ou heterociclila insaturada se R3 e R4 são ambos não simultaneamente deutério ou hidrogênio, por meio do que arila ou hete- rociclila insaturada é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila Cr C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halo- gênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, oxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila.
Outro grupo preferido dos compostos de fórmula (I) são os com- postos nos quais
(E) R1 é arila ou heterociclila insaturada se R2 é hidroxila ou al- cóxi C1-C8, por meio do que arila ou heterociclila insaturada é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituí- da, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída 1,1 ou substituída, hidroxila, nitro, oxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila.
Outro grupo preferido dos compostos de fórmula (I) são os com- postos nos quais R1 é piridila, sob as condições conforme especificado para (A); ou é fenila, sob as condições conforme especificadas para (A) ou (B); ou é arila ou heterociclila insaturada, substituído conforme especificada em (C), (D) ou (E)1 heterociclil sendo selecionada com referência particular de ben- zofuranila, benzoimidazolila, benzo[d]isotiazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo- tiofenila, imidazolila, indazolila, indolila, oxazolila, piridila, pirrolila, tiazolila ou tiofenila; e sais dos mesmos, preferivelmente sais dos mesmos farmaceuti- camente úteis,
Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) são os com- postos nos quais R1 tem a definição conforme especificado para (A)1 (B), (C), (D) ou (E), mais preferivelmente conforme especificado para (A), (B) ou (C);
R é alquila C1 -C8, deutério, trialquilsilila C1-C4 ou hidrogênio;
R2 a) é deutério, halogênio, hidroxila ou hidrogênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8;
R3 a) é deutério, halogênio, hidroxila ou hidrogênio; ou
b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8;
a) é deutério, halogênio ou hidrogênio; ou b) é alcóxi C1-C8 ou alquila CrC8;
η é 0 ou 1;
e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.
Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula (I) nos quais R é preferivelmente alquila C1-C8, deutério, trialquilsilila C1-C4 ou hi- drogênio, particularmente preferivelmente deutério ou hidrogênio; e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.
Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula (I), nos quais R2 é preferivelmente alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, arilalquila C0-C4, deu- tério, hidroxila ou hidrogênio, particularmente preferivelmente alquila C1-C8, deutério, hidroxila ou hidrogênio; e seus sais, preferivelmente seus sais far- maceuticamente úteis.
Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula (I), nos quais R3 é preferivelmente alquila C1-C8, deutério, halogênio ou hidrogênio; e sais dos mesmos, preferivelmente sais dos mesmos farmaceuticamente ú- teis.
Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula (I), nos quais R4 é preferivelmente alquila C1-C8, deutério, halogênio ou hidrogênio; e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.
N é preferivelmente um número 0 ou 1.
Substituintes preferidos para arila ou heterociclila insaturada são alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, ciano, halogênio, nitro, óxido, arila substituído ou não-substituído, particularmente fenila não-substituída ou substituída, ou heterociclila não-substituída ou substituída, particularmente tetrazolila não-substituída ou substituída, tiazoli- Ia não-substituída ou substituída ou tiofenila não-substituída ou substituída. Substituintes especialmente preferidos para arila ou heterociclila insaturada são acetila, cloro, ciano, flúor, metanossulfonila, nitro ou óxido.
Preferivelmente R1 é 4-acetilfenila não-substituída ou substituí- da, 4-cianofenila não-substituída ou substituída, 4-fluorfenila não-substituída ou substituída, 4-metanossulfonilmetila não-substituída ou substituída ou 4- nitrofenila não-substituída ou substituída. Da mesma forma, preferivelmente R1 é um substituinte heteroci- clila não-saturado mono-, di- ou trissubstituído, os substituintes sendo prefe- rivelmente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcoxicarbonila C1-8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-8, arila não- substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, hete- rociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, oxido, oxo, trialquilsili- la C1-C4, trifluormetóxi e trifluormetila.
Com referência particular, R1 é benzofuran-3-ila, 1H- benzoimidazol-1-ila, benzo[d]isotiazol-3-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, ben- zo[b]tiofen-3-ila, imidazol-1-ila, indolila, oxazol-4-ila, piridin-4-ila, tiazol-4-ila ou tiofen-3-ila, cujos radicais são substituídos, e os substituintes são preferi- 1,1 velmente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcoxicarbonila C1-8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-8, arila não- substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, halogênio, ciano, hete- rociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, oxido, oxo, trialquilsili- a C1-C4, trifluormetóxi e trifluormetila.
Também com referência muito particular, R1 é 1H- benzoimidazol-1-ila, benzo[d]isotiazol-3-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, imidazol- 1-ila ou piridin-4-ila, cujos radicais são substituídos, e os substituintes são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcoxicarbonila C1-8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, halogênio, ciano, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido oxo, trial- quilsilila C1-C4, trifluormetóxi e trifluormetila.
Adicionalmente com referência particular, R1 é um radical fenila mono-, di- ou trissubstituído o qual tem pelo menos um substituinte, preferi- velmente ciano, flúor, acetila, metanossulfonila, nitro ou heterociclila não- substituída ou substituída, o heterociclo contendo preferivelmente pelo me- nos um átomo de nitrogênio, na posição 4.
É dada preferência particular aos compostos nos quais R2 é hi- drogênio, deutério, halogênio, hidroxila ou alquila C1-8, e R4 é hidrogênio, deutério ou alquila C1-8 e no qual R1 é um radical fenila mono-, di- ou tris- substituído o qual tem pelo menos um substituinte, preferivelmente acetila, metanossulfonila, nitro ou heterociclila não-substituída ou substituída, o hete- rociclo contendo preferivelmente pelo menos um átomo de nitrogênio, na posição 4.
Da mesma forma, são particularmente preferidos os compostos nos quais R2 é deutério, halogênio, hidroxila ou alquila CrC8 e/ou R4 é deu- tério ou alquila CrCe e no qual R1 é um radical 4-fIuorfenila ou 4-cianofenila não-substituído ou mono- ou dissubstituído.
Da mesma forma, são particularmente preferidos os compostos nos quais R1 é um 4-ciano-3-trifluorometilfenila, 4-ciano-3-metoxifenila, 4- ciano-3-trifluorometoxifenila, 3-bromo-4-cianofenila ou 3-cloro-4-cianofenila, 3,5-diflúor-4-cianofenila o qual, caso desejado, pode ser substituído por ou- tro substituinte no radical fenila, e R2 e R4são hidrogênio.
Da mesma forma, são particularmente preferidos os compostos nos quais R1 é um radical 4-cianofenila não-substituído ou mono- ou dis- substituído o qual é substituído na posição 3 por um radical fenila não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, e no qual R2 é hidrogênio, deuté- rio, halogênio, hidroxila ou alcoíla C1-C5 e R4 é hidrogênio, deutério ou alqui- la C1-C8.
Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são aque- les de fórmula geral (Ia)
<formula>formula see original document page 12</formula>
nos quais R, R1, R21 R3, R4 e η têm as definições especificadas acima para os compostos de fórmula (I), as preferências acima se aplicando de maneira análoga.
* denota um átomo de carbono assimétrico.
Os compostos de fórmula (I), os quais possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico, podem existir na forma de enantiômeros oti- camente puros, misturas de enantiômeros ou racematos. Compostos com um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de dias- tereoisômeros oticamente puros, de misturas de diastereoisômeros, de ra- cematos diastereoméricos, de misturas de racematos diastereoméricos ou de compostos meso. A invenção engloba todas essas formas. Misturas de enantiômeros, racematos, misturas de diastereômeros, racematos diastere- oméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser fracionadas por métodos convencionais, tal como pela resolução de racemato, cromato- grafia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e semelhantes.
Os compostos de fórmula (Ia) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, o qual é marcado com "*". Os compostos mencionados M são para serem entendidos como um composto individual com uma configu- ração específica ao redor do átomo de carbono assimétrico designado. Se um método de síntese for usado o qual leve a compostos racêmicos, a reso- lução de racemato é executada de acordo com métodos convencionais, tal como através de coluna de HPLC quiral. Os detalhes estão descritos nos exemplos. Os compostos de fórmula (Ia), conforme descritos na presente invenção, exibem uma atividade inibitória da aldosterona sintase e/ou da 11- β-hidroxilase pronunciada. A atividade acima mencionada pode, prontamen- te e conforme descrito abaixo, ser determinada através de ensaios celulares baseando-se na linhagem celular de çarcinoma adrenocortical humana NCI- H295R. No sistema de ensaio acima mencionado, os compostos de fórmula (Ia) têm uma atividade a qual é pelo menos 20 vezes melhor, porém preferi- velmente 40 vezes melhor do que a das substâncias de fórmula (Ia) com a configuração oposta ao redor do átomo de carbono assimétrico marcado*.
A expressão "sais farmaceuticamente úteis" engloba sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido meta- nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes. Sais dos compostos contendo grupos formadores de sal são, particularmente, sais de adição de ácido, sais com bases ou outro, caso apropriado, se dois ou mais grupos formadores de sal estão presentes, são sais misturados ou sais internos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados analoga- mente aos processos de preparação conhecidos da literatura (esquema).
<formula>formula see original document page 14</formula>
n = 0, 1 ou 2.
Ar = arila; Het = heterociclila insaturada.
Detalhes das variantes de preparação específicas podem ser encontrados nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados na forma oticamente pura. A separação em antípodos é possível através de métodos conhecidos per se, ou preferivelmente num estágio inicial na sínte- se, pela formação de sal como um ácido oticamente ativo tal como, por e- xemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fracional ou, preferivelmente, num estágio convenientemen- te tardio, por derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)canfanila, e separação dos produtos diastere- oméricos por cromatografia e/ou cristalização e pela subseqüente clivagem da ligação ao auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e derivados po- dem ser analisados para determinar a configuração absoluta do composto presente, usando métodos espectroscópicos habituais, com a espectrosco- pia de raio X de cristal individual representando um método particularmente apropriado.
Os sais são primariamente os sais farmaceuticamente úteis ou não-tóxicos dos compostos de fórmula (I). Tais sais são formados, por e- xemplo, por compostos de fórmula (I) contendo um grupo ácido, tal como um grupo carboxila ou sulfo e são, por exemplo, sais seus com bases adequa- das, tais como sais de metais não-tóxicos derivados de metais do grupo Ia, Ib, IIa e IIb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais de metais alcalinos, especialmente sais de lítio, sódio ou potássio, sais de metais alca- lino-terrosos, sais de magnésio ou cálcio, por exemplo, e também sais de zinco ou sais de amônio, e adicionalmente sais formados com aminas orgâ- nicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas não-substituídas ou substituí- das com hidroxila, especialmente mono-, di- ou trialquilaminas inferiores, ou com bases de amônio quaternário, por exemplo, metila-, etila-, dietila- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxil alquil inferiores)aminas, tais como etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, tris(hidroxilmetil)metilamina ou 2-hidroxil-butilamina terciária, N,N-dialquil-N-(hidróxi-alquil inferior)amina inferior, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou N-metil-D-gluca- mina, ou hidróxidos de amônio quaternários, tais como hidróxido de tetrabuti- lamônio. Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo básico, tal como 1,1 um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, com ácidos inorgâ- nicos adequados, por exemplo, tal como o ácido hidroálico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, com a substituição de um ou ambos os prótons, ácido fosfórico com a substituição de um ou mais prótons, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, por exemplo, ou ácido pirofosfóri- co com a substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílicos, sulfônicos ou fosfônicos orgânicos, ou com ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, áci- do málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurôni- co, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido sa- licílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxiben- zóico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico e também ami- noácidos, tais como os oc-aminoácidos especificados inicialmente, e também o ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxiletanossul- fônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose- 6-fosfato, ácido N-cicloexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como ácido ascórbico. Compostos de fór- mula (I) contendo grupos ácidos e básicos também podem formar sais inter- nos. O isolamento e a purificação podem ser executados usando sais farmaceuticamente inaceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) também incluem aqueles compos- tos nos quais um ou mais átomos foram substituídos pelos seus isótopos estáveis não-radioativos: por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.
Derivados de pró-fármacos dos compostos presentemente des- critos são derivados seus os quais, quando empregados in vivo, liberam o composto original como resultado de um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quando um pH fisiológico é alcançado ou como resultado da conversão en- zimática. Exemplos de derivados de pró-fármacos possíveis incluem ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, S- e O-aci!derivados dos tióis, alcoóis ou fenóis, o grupo acila sendo definido conforme acima. É dada pre- ferência aos derivados de éster farmaceuticamente úteis, os quais são con- vertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo, ésteres de alquila inferiores, ésteres de cicloalquila, és- teres de alquenila inferiores, ésteres benzílicos, ésteres de alquila mono- ou dissubstituídos, tais como ésteres de co-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxila, alcoxicarbonila inferior)-alquila ou tais como ésteres de a- (alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilaminocarbonil)alquila; ésteres de piva- loiloximetila e ésteres similares são convencionalmente usados como deri- vados de éster desse tipo.
Devido à íntima relação entre um composto livre, um derivado de pró-fármaco e um composto de sal, um composto definido dessa invenção também inclui seu derivado de pró-fármaco e sua forma de sal, à medida que isso for possível e apropriado.
Aldosterona é um hormônio esteroidal o qual é sintetizado nas células da zona glomerulosa do córtex adrenal pela enzima aldosterona sin- tase (CYP11B2). A produção de aldosterona e de secreção é regulada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons de sódio e po- tássio. A função biológica primária da aldosterona é a regulação do balanço de sal, com a aldosterona controlando a reabsorção dos íons de sódio do filtrado renal e a secreção dos íons de potássio no filtrado renal. O estado de secreção de aldosterona em excesso, também chamado de hiperaldostero- nismo, pode levar a uma elevada pressão sangüínea, hipocalemia, alcalose, fraqueza muscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colá- geno aumentada, fibrose e disfunção endotelial.
Os compostos químicos descritos nessa invenção inibem a en- zima citocromo P450 aldosterona sintase (CYP11B2) e podem, conseqüen- temente, ser usados para tratar estados induzidos pela aldosterona. Os compostos descritos podem ser empregados para prevenir, retardar a pro- gressão de ou tratar estados tais como hipocalemia, hipertensão, falência cardíaca congestiva, falência renal aguda e - em particular - crônica, reste- nose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adi- posidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário, nefropatia, enfarte do miocárdio, doença cardíaca coronária, formação de colágeno aumentada, fibrose, alterações de tecido vascular e coronário se- cundárias (remodelagem) à elevada pressão sangüínea, disfunção endotelial e edemas secundários à cirrose, nefrose e falência cardíaca congestiva.
Cortisol é um hormônio esteroidal o qual é sintetizado quase que exclusivamente nas células da zona fasciculada do córtex adrenal pela en- zima citocromo P450 11-β-hidroxilase (CYP11B1). A produção de cortisol é regulada pela ACTH. A função biológica primária do cortisol é regular a pro- dução e o fornecimento de carboidratos para o cérebro e outros tecidos me- tabolicamente ativos. A produção e a secreção de cortisol aumentada é uma resposta fisiológica normal ao estresse e leva à mobilização essencial de gorduras, proteínas e carboidratos para cobrir a demanda de energia física aumentada. A liberação de cortisol cronicamente excessiva descreve a con- dição da síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing pode acontecer, por um lado, como resultado da hipersíntese de cortisol, a qual pode ser gerada por um tumor adrenocortical ou, por outro lado, como conseqüência do estí- mulo excessivo do córtex adrenal pela ACTH. A primeira forma é referida como hipercortisolismo primário, a segunda forma como hipercortisolismo secundário. Uma secreção de cortisol excessiva e persistente também pode acompanhar uma resposta ao estresse, a qual pode levar à depressão e à supressão do sistema imune.
Os compostos químicos descritos nessa invenção inibem a en- zima 11-β-hidroxilase (CYP11B1) e podem, conseqüentemente, devido à inibição da síntese de cortisol, ser empregados para prevenir, retardar a pro- gressão de ou tratar a síndrome de Cushing e também as conseqüências físicas e mentais da secreção de cortisol excessiva e persistente em estados de estresse.
A inibição da aldosterona sintase (CYP11B2), assim como da 11-β-hidroxilase (Cyp11B1) e da aromatase (Cyp19) pelos compostos aqui descritos pode ser medida pelo seguinte ensaio in vitro.
A linhagem celular NCI-H295R foi originalmente derivada de um carcinoma adrenal e foi subseqüentemente caracterizada na literatura para a secreção induzível de hormônios esteroidais e a presença das enzimas cha- ves necessárias para a esteroidogênese. Essas incluem a Cyp11A (clivagem da cadeia lateral de colesterol), Cyp11B1 (esteróide 11 β-hidroxilase), Cyp11B2 (aldosterona sintase), Cyp17 (esteróide 17a-hidroxilase e 17,20 liase), Cyp 19 (aromatase), Cyp21B2 (esteróide 21-hidroxilase) e 3β-Η3ϋ (hidroxiesteróide desidrogenase). As células têm as características fisiológi- cas das células adrenais fetais humanas não diferenciadas por zona, com a capacidade de produzir os hormônios esteróides de cada uma das três zo- nas fenotipicamente distintas encontradas no córtex adrenal adulto.
As células NCI-295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, EUA) são cultivadas em meio Ham F12 Eagle Modificado da Dulbecco (DME/F12) que é suplementado com soro Ultroser SF (Sopra- chem, Cergy-Saint-Christophe, França) assim como insulina, transferrina, selenit (l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, FrankJin Lakes, NJ1 EUA) e anti- bióticos em frascos de cultura de células de 75 cm2 numa temperatura de 37°C e numa atmosfera umidificada de 95% de ar/5% de CO2. As células são subseqüentemente transferidas para uma placa de 24 poços e semea- das na presença de meio DME/F12 que é suplementado com 0,1% de albu- mina de soro bovino ao invés de soro Ultroser SF. O experimento é iniciado pela incubação das células por 72 horas em meio DME/F12 suplementado com 0,1% de albumina de soro bovino e compostos de teste na presença de agentes estimulatórios de células. O composto de teste é adicionado numa faixa de concentração de 0,2 nanomolar até 20 micromolar. A angiotensina Il (por exemplo, numa concentração de 10 ou 100 nanomolar), íons de potás- sio (por exemplo, em 16 milimolar), forscolina (por exemplo, em 10 micromo- lar) ou uma combinação dos dois agentes pode servir como agentes estimu- latórios de células. A secreção celular da aldosterona, cortisol, corticosterona e estradiol/estrona no meio de cultura de células pode ser quantitativamente avaliada com radioimunoensaios comercialmente disponíveis e anticorpos específicos (por exemplo, Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, M CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante.
O grau de secreção de um esteróide seletivo é usado como uma medida da atividade enzimática, respectivamente da inibição da enzima, na presença ou ausência de um composto de teste. A atividade inibitória da en- zima dose-dependente de um composto é refletida numa curva de inibição que é caracterizada por um valor de IC5o- Os valores de IC50 para os com- postos de teste ativos são gerados pela análise da regressão linear simples para estabelecer curvas de inibição sem peso de dados. A curva de inibição é gerada pelo ajuste de uma função logística de 4 parâmetros nos dados brutos das amostras usando a aproximação dos mínimos quadrados. A fun- ção é descrita como se segue:
Y = (d-a)/((1+(x/c)"b) + a) com:
a = mínimo
b = inclinação
c = IC50
d = máximo
χ = concentrações de inibidor
Os compostos da presente invenção mostram nos sistemas de teste in vitro aqui descritos atividades inibitórias com valores de IC50 para a inibição da síntese de aldosterona variando de 10'4 até 10'10 mol/L, e valores de IC50 para a inibição da síntese de cortisol variando de 10"4 até 10"10 mol/L.
A atividade supressora da aldosterona e corticosterona dos compostos aqui descritos pode ser avaliada com o seguinte protocolo iri vi- vo.
Ratos Wistar machos adultos pesando entre 250 e 350 gramas são mantidos sob as condições de 12 horas de luz e 12 horas de escuridão usuais numa temperatura de 23°C ± 2°C. No primeiro dia do experimento, os animais recebem uma injeção subcutânea de um depósito de produto de ACTH numa dose de peso de 1,0 mg/Kg (SYNACTEN-Depot, Novartis, Ba- sei, CH) 16 horas antes da administração de um composto de teste. Estudos pilotos mostraram que essa dose de ACTH aumentou significativamente os níveis de aldosterona e de corticosterona plasmáticos de 5 a 20 vezes num período de pelo menos 18 horas. Um método alternativo de estimular a se- creção de aldosterona consiste em submeter ratos a uma dieta de baixo teor de sal por 48 horas e aplicar a furosemida diurética em 10 mg/Kg pela admi- nistração subcutânea ou intraperitoneal 16 horas, respectivamente 2 horas antes do início do experimento. No segundo dia do experimento, os animais são divididos em grupos de teste de 5 animais e submetidos a uma primeira sangria 1 hora antes da administração do composto de teste. Subseqüente- mente, e 16 horas depois da injeção do produto ACTH, os animais recebem ou veículo ou composto teste dissolvido em veículo numa faixa de dose vari- ável de 0,02 até 20 mg/Kg por gavagem oral. Os animais são sangrados mais duas vezes a partir da veia subclaviar sob anestesia com isoflurano 2 e 6 horas depois da dosagem. O sangue é coletado em tubos tratados com heparina. As amostras de plasma são obtidas por centrifugação e estocadas a -20°C. Um método alternativo para sangrar animais de forma dependente com o tempo consiste no uso de animais que são cateterizados na carótida cronicamente, o que permite a amostragem periódica de até 0,2 ml_ de san- gue usando um AccuSampIer (DiLab Europe, Lund, Suécia). A amostragem de sangue com o AccuSampIer pode ocorrer 1 hora antes da administração de um composto de teste e 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas a partir daí. As a- mostras de sangue são anticoaguladas com heparina e centrifugadas. As concentrações de aldosterona e de corticosterona das amostras de plasma podem ser determinadas com um radioimunoensaio conforme descrito acima para os sistemas de teste in vitro.
A supressão seletiva dos níveis de esteróides plasmáticos como, por exemplo, aldosterona em comparação com corticosterona, pode servir como uma medida para a biodisponibilidade in vivo e para a atividade inibitó- ria da enzima farmacodinâmica dos compostos aqui descritos. A avaliação dos dados pode ocorrer em relação à aplicação de veículo ou, quantitativa- mente, pela determinação da área sob a curva (AUC).
Exemplos de supressão dos níveis de aldosterona e de corticos- terona:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
+As alterações resultantes nos níveis de aldosternona plasmáti- ca, respectivamente de corticosterona, na administração oral de um compos- to de teste são expressas como alteração de porcentagem (%) que é defini- da pela proporção de [(nível de esteróide plasmático 2 horas depois da ad- ministração do composto) - (nível de esteróide plasmático 1 hora antes da administração do composto)] dividido por (nível de esteróide plasmático 1 hora antes da administração do composto).
Para obter os efeitos desejados num paciente a ser tratado, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou entericamente, tais como, por exemplo, intravenosamente, intraperitoneal- mente, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou então por inje- ção direta da substância ativa localmente nos tecidos ou tumores. O termo paciente engloba espécies de sangue quente e mamíferos tais como, por exemplo, humanos, primatas, bovinos, cachorro, gato, cavalo, ovelha, ca- mundongo, rato e porco. Os compostos podem ser administrados como pro- duto farmacêutico ou ser incorporados num dispositivo de administração o qual assegure a liberação sustentada do composto. A quantidade de subs- tância a ser administrada pode variar numa ampla faixa e representar toda dose muito eficaz. Dependendo do paciente a ser tratado ou da condição a ser tratada e do modo de administração, a dose da substância eficaz a cada dia pode estar entre cerca de 0,005 e 50 miligramas por quilo de peso corpo- ral, porém está preferivelmente entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilo de peso corporal por dia.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas líquidas ou sólidas tais como, por exemplo, como cápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, solu- ções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida pode ser uma cápsula de gelatina dura comum, a qual pode ser preenchida com ingredientes ativos e excipientes tais como lubrificantes e enchimentos tais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administração pode ser representada pela compressão da substância ativa da presente invenção. A compressão pode ocorrer com excipientes de com- pressão convencionais tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho combinados com Iigante de goma acácia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes tais como amido de batata ou polivinilpirrolidona ligada de forma cruzada (PVPP) e lubrificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Exemplos de excipientes adequados para as cápsulas de gelati- na mole são os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, semi-sólidos e polióis líquidos etc.
Exemplos de excipientes adequados para a produção de solu- ções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Para a administração retal, os compostos podem ser formulados nas formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, supo- sitórios. Exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos etc.
Para administração parenteral, os compostos podem ser formu- lados como a dosagem injetável do ingrediente ativo num líquido ou suspen- são. As preparações geralmente compreendem um solvente estéril fisiologi- camente tolerável o qual pode compreender uma emulsão água-em-óleo, com ou sem tensoativo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos os quais podem ser usados para tais preparações são parafinas e tri- glicerídeos de origem vegetal, animal ou sintética tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Soluções injetáveis geral- mente compreendem veículos líquidos tais como, preferivelmente, água, sa- lina, dextrose ou soluções de açúcar relacionadas, etanol e glicóis tais como 1,1 propilenoglicol ou polietilenoglicol.
As substâncias podem ser administradas como um sistema de emplastro transdérmico, como uma injeção de depósito ou como um implan- te se a formulação tornar a distribuição sustentada do ingrediente ativo pos- sível. A substância ativa pode ser comprimida como grânulos ou em cilindros estreitos e ser administrada subcutaneamente ou intramuscularmente como um implante ou injeção de depósito.
Os produtos farmacêuticos podem, além disso, também com- preender conservantes, solubilizantes, substâncias aumentadoras da visco- sidade, estabilizantes, agentes de peso, emulsificantes, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, a - gentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem compreender outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os compostos da invenção aqui descritos permitem os seguintes métodos de uso:
- como uma combinação terapêutica na forma de um produto ou de um kit, a qual é composta de componentes individuais consistindo em um composto aqui descrito, na forma livre ou como um sal farmaceuticamente útil, e pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tenha um efeito redutor da pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redutor de obesidade ou redutor lipídico, o qual pode ser usado ou simultaneamente ou seqüencialmente. O produto e o kit podem compreender instruções para u- so.
- como um método para o uso combinado tal como, por exemplo, na sucessão seqüencial ou simultânea de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, na forma livre ou de sal farmaceutica- mente útil, e de um segundo ingrediente ativo com efeito redutor de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redutor de obesidade ou redutor de lipí- deo.
Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente ú- teis podem ser usados juntamente com
(i) um ou mais ingredientes ativos redutores de pressão sangüí- nea, como tais, por exemplo:
- inibidores da renina, tal como aliskiren;
- bloqueadores do receptor da angiotensina II, tais como cande- sartan, irbesartan, olmesartan, losartan, valsartan, telmisartan etc.;
- inibidores da ACE, tais como quinapril, ramipril, trandolapril, lisinopril, captopril, enalapril etc.;
- antagonistas de cálcio tais como nifedipina, nicardipina, vera- pamil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, perexilina, gallopamil etc.;
- diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazola- mida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, inda- crinona, metolazona, triamtereno, clortalidona etc.;
- bloqueadores do receptor da aldosterona, tais como espirono- lactona, eplerenona;
- bloqueadores do receptor da endotelina, tal como bosentan;
- inibidores da fosfodiesterase, tais como amrinona e sildenafil;
- vasodilatadores diretos, tais como diidralazina, minoxidil, pina- cidil, diazoxide, nitroprussiato, flosequinac etc.;
- bloqueadores do a- e β-receptor, tais como fentolamina, feno- xibenzamina, prazosin, doxasozin, terazosin, carvelidol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; - inibidores da endopeptidase neutra (NEP);
- simpaticolíticos, tais como metildopa, clonidina, guanabenz,
reserpina,
(ii) um ou mais agentes com atividade inotrópica, tais como, por exemplo:
- glicosídeos cardíacos, tal como digoxina;
- estimuladores do β-receptor, tal como dobutamina;
- hormônio da tiróide, tal como tiroxina;
(iii) um ou mais agentes com atividade antidiabética, tais como, por exemplo:
- insulinas, tais como aspartato de insulina, insulina humana, in- 1,1 sulina lispro, insulina glargina e outros derivados de insulina de ação prolon- gada, rápida e média e combinações,
- sensibilizadores de insulina, tais como rosiglitazona, pioglita- zona;
- sulfoniluréias, tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida, gliburide etc.;
- biguanidas, tal como metformina;
- inibidores da glucosidase, tal como acarbose, miglitol;
- meglitinides, tais como repaglinida e nateglinide;
(iv) um ou mais ingredientes redutores da obesidade, tais como, por exemplo:
- inibidores da lipase, tal como orlistat;
- supressores do apetite, tais como sibutramina e fentermina; (v) um ou mais ingredientes redutores de lipídeos, tais como, por exemplo,
- inibidores da HMG-CoA redutase, tais como lovastatina, fluvas- tatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina etc.;
- derivados de fibrato, tais como fenofibrato, gemfibrozila etc;
- ingredientes ativos de ligação do ácido biliar, tais como colesti- pol, colestiramina, colesvelam;
- inibidores de absorção do colesterol, tais como ezetimibe; - ácido nicotínico, tal como niacina;
e outros agentes os quais são adequados para o tratamento de pressão sangüínea elevada, falência cardíaca ou distúrbios vasculares as- sociados com diabetes e distúrbios renais, tais como falência renal aguda ou crônica, em seres humanos e em animais. Tais combinações podem ser u- sadas separadamente ou em produtos os quais compreendem uma plurali- dade de componentes.
Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente ú- teis podem ser adicionalmente usados em combinação com
(i) um sistema de teste de diagnóstico, o qual permita a determi- nação quantitativa do nível de aldosterona plasmática (PAC, concentração de aldosterona plasmática),
(ii) um sistema de teste de diagnóstico, o qual permita a deter- minação quantitativa do nível de renina plasmática (PRC, concentração de renina plasmática),
(iii) um sistema de teste de diagnóstico, o qual permita a deter- minação quantitativa da atividade da renina plasmática (PRA, atividade da renina plasmática),
(iv) um sistema de teste de diagnóstico, o qual permita a deter- minação quantitativa do nível de aldosterona/renina plasmático (ARC, con- centração de aldosterona renina),
(v) um sistema de teste de diagnóstico, o qual permita a deter- minação quantitativa da atividade da aldosterona/renina plasmática (ARR, proporção de atividade de aldosterona em relação à renina),
(vi) um sistema de teste de diagnóstico, o qual permita a deter- minação quantitativa do nível de cortisol plasmático (PCC, concentração de cortisol plasmático)
Tais combinações de diagnose-terapia podem ser usadas sepa- radamente ou em produtos os quais compreendam uma pluralidade de com- ponentes.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius, as pressões em mbar. A não ser que seja mencionado de outra forma, as reações ocorrem em tem- peratura ambiente. A abreviação "Rf = xx(A)" significa, por exemplo, que o Rf é encontrado no sistema de solvente A como tendo um valor xx. A pro- porção de solventes de um em relação ao outro é sempre estabelecida em frações por volume. Os nomes químicos dos produtos finais e intermediários foram gerados com a ajuda do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomen- clatura).
Os gradientes de HPLC numa coluna Hypersil BDS C-18 (5 μm); 4 χ 125 mm;
(I) 99% de água*/1% de acetonitrila* até 0% de água7100% de acetonitrila* em 10 minutos + 2 minutos (1 mL/min);
* contém 0,1% de ácido trifluoracético
As abreviações usadas são as seguintes:
Rf proporção da distância percorrida por uma substância em re- lação à distância do eluente do ponto de partida em cromatografia em ca- mada fina.
Ta tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minu- tos)
m.p. ponto de fusão (temperatura), <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>
Exemplo 1 4-(6,7-diidro-5H-pirrolon,2-c1imidazol-7-il)benzonitrila
Uma solução de 0,99 mmol de 4-(5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7- il)benzonitrila em 15 mL de MeOH é hidrogenada na presença de 123 mg de Pd/C 10% em temperatura ambiente por 5,5 horas. A mistura reacional é submetida à filtração clarificánte e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é obtido através de cromatografia instantânea (SiO2 60F) como um sólido avermelhado pálido. Rf = 0,22 (diclorometano/amônia (2M em EtOH) 97:3), Ta = 4,43 (Gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 4-(5H-pirrolo[1.2-c1imidazol-7-il)-benzonitrila
Uma mistura de 2,35 mmols de 4-(7-hidroxil-6,7-diidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-benzonitrila em 5 mL de tetraidrofurano e 10 mL de HCI 4 N é agitada a 50°C por 12 horas. A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente, vertida em gelo/NaOH 4 N e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. Do resíduo, o composto do título é obtido através de croma- tografia instantânea (SiO2 60F) como um sólido marrom claro. Ta = 4,55 (Gradiente I).
Alternativamente, o composto do título também pode ser prepa- rado como se segue:
Uma solução de 4 mmols de 4-(7-hidroxil-6,7-diidro-5H-pirrolo [1,2-c]imidazol-7-il)-benzonitrila e 8 mmols de cloreto de tionila em 30 mL de clorofórmio é aquecida em refluxo por 15 horas. A mistura reacional é esfria- da até a temperatura ambiente e vertida em solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é obtido através de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
b) 4-(7-hidroxil-6.7-diidro-5H-pirrolof1.2-c1imidazol-7-il)-benzonitrila
Uma solução de 8,18 mmols de 4-iodobenzonitrila [3058-39-7] em 20 mL de tetraidrofurano a -20°C é misturada em gotas com 8,18 mmols de cloreto de isopropilmagnésio (2 M em tetraidrof urano) e a mistura reacio- nal é subseqüentemente agitada por 15 minutos. Uma mistura de 4,09 mmols de 5,6-diidropirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em 5 mL de tetraidrofurano é adicionada. Depois de 1 hora, a mistura reacional é vertida em HCI 1 N/diclorometano 1:1 e as fases são separadas. A fase aquosa é tornada básica com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, agi- tada completamente, extraída com éter terc-butilmetílico (para separar a ce- tona que não reagiu) e, a seguir, extraída com diclorometano (3x). As fases de diclorometano combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas.
A partir do resíduo, o composto do título é obtido através de cromatografia instantânea (SiO2 60F) como uma espuma branca. Rf = 0,20 (diclorometa- no/amônia (2M em EtOH) 95:5), Ta = 3,81 (Gradiente I).
Pelo processo descrito no Exemplo 1, os seguintes compostos são prepara- dos de maneira análoga:
2 7-(3.4-difluorfenil)-6.7-diidro-5H-pirrolo[1.2-c1imidazol partindo de 1,2-diflúor-4-iodobenzeno [64248-58-4]
4 7-(3-fluorfenil)-6.7-diidro-5H-pirrolo[1.2-c1imidazol. partindo de 1 -flúor-3-iodobenzeno [1121 -86-4]
5 4-(6.7-diidro-5H-pirrolo[1.2-c1imidazol-7-il)-2-fluorbenzonitrila. partindo de 2-flúor-4-iodobenzonitrila [137553-42-5]
6 4-(6.7-diidro-5H-pirrolo[1.2-c1imidazol-7-il)-2.6-difluorbenzoni- trila. partindo de 2,6-diflúor-4-iodobnzonitrila [141743-50-2]
7 4-(6.7-diidro-5H-pirrolo[1.2-c1imidazol-7-il)ftalonitrila, partindo de 4-iodoftalonitrila [69518-17-8]
8 2.6-diflúor-4-(5.6.7.8-tetraidroimidazof1.5-a1oiridin-8-il)benzoni- trila. partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] e 2,6-diflúor-4-iodobenzonitrila [141743-50-2] 9 2,6-dimetil-4-(5,6,7,8-tetraidroimidazol[1,5-alpiridin-8-il)benzo- nitrila, partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] e 4-iodo-2,6-dimetilbenzonitrila [160682-00-8]
10 8-(5,7-dicloro-2-metilbenzofuran-3-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo [1,5-alpiridina, partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219- 51-4] e 5,7-dicloro-3-iodo-2-metilbenzofurano.
O material de partida é preparado como se segue: a) 5,7-dicloro-3-iodo-2-metilbenzofurano
Uma suspensão de 1,7 mmol de iodo pulverizado em 10 mL de ácido acético glacial é misturada com 3 mmols de 5,7-dicloro-2-metilbenzofu- rano [42969-85-7] e com 0,3 mmol de nitrato de sódio. A mistura é agitada a 85°C por 6 horas. Caso necessário, mais nitrato de sódio é adicionado de- pois de 1 hora. A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente e interrompida com solução de hidrogenossulfito de sódio 10%, e éter terc- butilmetílico é adicionado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraí- da com éter terc-butilmetílico (3X). As fases orgânicas combinadas são lava- das com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado através de cromatografia instan- tânea (S1O2, 60F) com base no valor de Rf. 11 8-(4-nitrofenil)-5.6.7.8-tetraidroimidazon .5-alpiridina. partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] e 1-iodo-4-nitro- benzeno [636-98-6].
19 4-(8-hidroxil-5.6,7,8-tetraidroimidazo[1.5-a]piridin-8-il)benzoni- trila. partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] e 4- iodobenzonitrila [3058-39-7].
Exemplo 3
1-[4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c1imidazol-7-il)fenil]etanona
Da mesma forma que no Exemplo 1 e 1a, 8-[4-(1,1-dimetoxietil) fenil]-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol reage. O composto do título é obtido como um óleo amarronzado.
Rf = 0,28 (diclorometano/metanol 95:5), Ta = 4,73 (Gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue: a) 8-[4-(1,1-dimetoxietil)fenil1-5,6,7,8-tetraidroimidazol[1,5-alpiridin-8-ol
O reagente de Grignard, preparado a partir de 3,68 mmols de 1- bromo-4-(1,1-dimetoxietil)benzeno [53578-00-0] e 14,72 mmols de magnésio em 5,5 mL de tetraidrofurano é adicionado lentamente gota a gota numa so- lução de 1,84 mmol de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51- 4] em 10 mL de tetraidrofurano sob argônio. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por 12 horas e, a seguir, interrompida com HCl 0,5 N. Ela é extraída com diclorometano e as fases são separadas. A fase aquo- sa é tornada básica com hidrogenocarbonato de sódio e o sólido precipitado é isolado por filtração e seco a 40°C. O composto do título é obtido como um sólido acinzentado. Ta = 3,42 (Gradiente I). Pelo processo descrito no E- xemplo 3, os seguintes compostos são preparados de maneira análoga:
21 8-(5,7-diclorobenzofuran-3-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] piridin-8-ol, partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51- 4] e 3-bromo-5,7-diclorobenzofurano [99660-98-7].
22 3-(8-hidroxil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-8-il) benzo- furan-7-carbonitrila, partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] e 3-bromobenzofuran-7-carbonitrila [215801-96-0].
23 8-(7-fluorobenzofuran-3-il)-5,6.7.8-tetraidroimidazof1.5-a1 piri- din-8-ol, partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] e 3-bromo-7-fluorbenzofurano [1288851-92-3].
Exemplo 12
8-(4-metilsulfanilfenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina
12,6 mmols de boroidreto de sódio são suspensos em 6 mL de tetraidrofurano, 19,1 mmols de etileterato de trifluoreto de boro são adiciona- dos gota a gota a 0°C e a mistura reacional é agitada completamente por 10 minutos. Uma suspensão de 1,27 mmol de 8-(4-metilsulfanilfenil)-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol em 6 mL de tetraidrofurano é adicionada e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mis- tura reacional é subseqüentemente vertida em solução de hidrogenocarbo- nato de sódio aquoso saturada e extraída com diclorometano (3x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A par- tir do resíduo, o composto do título é obtido através de cromatografia instan- tânea (S1O2 60F) como um sólido branco. Rf = 0,63 (diclorometano/metanol 9:1); Ta = 5,73 (Gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue: a) 8-(4-metilsulfanilfenil)-5,6.7.8-tetraidroimidazon,5-a1piridin-8-ol
Em analogia ao Exemplo 3a, brometo de 4-tioanisolmagnésio reage. O composto do título é obtido como um sólido branco. Ta = 5,04 (Gradiente I).
Exemplo 13
8-(2-nitrofenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a1piridina
0,055 mL de ácido sulfúrico é adicionado lentamente gota a gota 1,1 a 0°C em 0,046 mL de ácido nítrico. O ácido nitrante é subseqüentemente adicionado lentamente gota a gota a 0°C em 0,69 mmol de 8-fenil-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. A mistura reacional é subseqüentemente agi- tada a 0°C por 5 minutos e, a seguir, vertida em água gelada. A fase aquosa é tornada neutra com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa satu- rada e extraída com diclorometano (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evaporadas. A partir do resíduo, o compos- to do título é obtido através de cromatografia instantânea (S1O2 60F) como uma cera marrom. Rf = 0,25 (diclorometano/amônia (2M em EtOH) 97:3), Ta = 5,10 (Gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 8-fenil-5.6.7,8-tetraidroimidazori.5-a1piridina
Em analogia ao Exemplo 3, 8-fenil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5- a]piridin-8-ol reage. O composto do título é obtido como um sólido bege. Rf = 0,40 (tolueno/metanol 85:15); Ta = 5,03 (Gradiente I).
b) 8-fenil-5.6.7.8-tetraidroimidazon.5-a1piridin-8-ol
Em analogia ao exemplo 3a, 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin- 8-ona [426219-51-4] e solução de brometo de fenilmagnésio [100-58-3] (1M em tetraidrofurano) reagem. O composto do título é obtido como um sólido bege. Ta = 4,10 (Gradiente I). Exemplo 14 8-(1-oxipiridin-4-ilV5.67,8-tetraidroimiclazo[1.5-a1piriclina
Uma solução de 0,53 mmol de 8-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidroimi- dazo[1,5-a]piridina em 5 mL de ácido acético em temperatura ambiente é misturada com 0,53 mmol de peróxido de hidrogênio (30% em água) e agi- tada a 80°C por 24 horas. A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente, misturada com sulfito de sódio e, a seguir, evaporada. O resíduo é agitado completamente, enquanto quente com acetona, e a mistura é nova- mente filtrada e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identi- ficado através de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base do valor de Rf.
O material de partida é preparado como se segue: a) 8-pirídin-4-il-5.6.7.8-tetraidroimidazon.5-alpiridina
Em analogia ao exemplo 1, 6,7-diidro-5H-imidazo[T,5-a]piridin-8- ona [426219-51-4] e 4-iodopiridina [15854-87-2] reagem. O composto do título é obtido como uma espuma marrom clara. Ta = 2,26 (Gradiente I). Exemplo 16
4-(7.7-dimetil-5.6.7.8-tetraidroimidazo[1.5-a1piridin-8-il)benzonitrila 1,03 mmol de éster 4-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidroimidazo-[1,5-a] piridin-8-il)fenílico do ácido trifluormetanossulfônico e 2,06 mmols de cianeto de zinco (II) são introduzidos sob argônio em 10 mL de N,N-dimetilformami- da absoluta. A mistura reacional é misturada com 0,05 mmol de [1,1'-bis (di- fenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e agitada a 120°C por 20 horas. A mistu- ra reacional é vertida em água gelada e extraída com éter terc-butilmetílico (3x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é obtido através de cromatografia instantânea (SiO2 60F) como um sólido rosa pálido. Rf = 0,17 (diclorometano/amônia (2M em EtOH) 97:3), Rf = 5,40 (Gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Éster 4-(7.7-dimetil-5,6.7.8-tetraidroimidazof1.5-alpiridin-8-il)fenílico do ácido trifluormetanossulfônico
1,30 mmol de 4-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin- 8-il)fenol são suspensos sob argônio em 10 mL de N,N-dimetilformamida absoluta. A mistura reacional é esfriada até de 0 a 5°C e misturada com 2,90 mmols de hidreto de sódio (dispersão de 60% em parafina). A mistura rea- cional é subseqüentemente agitada a 0°C por 30 minutos e, a seguir, uma solução de 2,53 mmols de N-feniltrifluormetanossulfonimida em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida absoluta é adicionada gota a gota. A mistura reacional é subseqüentemente agitada em temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água e extraída com éter terc-butilmetílico (3x). As fases orgânicas com- binadas são secas em sulfato de magnésio e evaporadas. A partir do resí- duo, o composto do título é obtido através de cromatografia instantânea (Si- O2 60F) como um sólido bege. Rf = 0,22 (diclorometano/amônia (2M em E- tOH) 97:3), Ta = 7,00 (Gradiente I).
b) 4-(7.7-dimetil-5,6,7,8-tetraidroimidazof1.5-a1piridin-8-il)fenol
Uma solução de 3,30 mmols de 8-(4-metoxifenil)-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina em 50 mL dé diclorometano é mistura- da gota a gota entre 0 e 5°C com 8,25 mmols de tribrometo de boro (solução 1M em diclorometano). A solução reacional é subseqüentemente agitada a 0°C por 1 hora, a seguir misturada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com diclorometano (3x). As fases orgâni- cas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é ressuspenso em NaOH 0,5 N e a mistura é extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título é obtido como um sólido bege e usado sem purificação adicional para o próximo estágio. Ta = 4,91 (Gradiente I).
c) 8-(4-metoxifenil)-7,7-dimetil-5,6.7,8-tetraidroimidazof1.5-alpiridina
Uma solução de 3,50 mmols de 8-(4-metoxifenil)-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol em 10 mL de etanol é misturada com 3,5 mmols de ácido sulfúrico concentrado e 0,70 mmol de Pd/C 10% e a mistura reacional é hidrogenada numa autoclave em 400 KPa (4 bar) e 60°C por 4 a 8 horas. A mistura reacional é filtrada em Hyflo e o filtrado é concen- trado. O composto do título é usado sem purificação adicional para o próxi- mo estágio. Ta = 5,89 (Gradiente I).
d) 8-(4-metoxifenil)-7.7-dimetil-5.6.7.8-tetraidroimidazon.5-a1piridin-8-ol Uma solução de 7,90 mmols de 7,7-dimetil-6,7-diidro-5H-imidazo [1,5-a]piridin-8-ona em 50 mL de tetraidrofurano é misturada em 0 a 5°C com 15,8 mmols de brometo de 4-metoxifenilmagnésio (solução 0,5 M em tetrai- drofurano). A solução reacional é subseqüentemente agitada a 0°C por 1 hora e, a seguir, em temperatura ambiente por 16 horas. A solução reacional é hidrolisada com HCI 0,5 N e extraída com éter terc-butilmetílico. A fase aquosa é tornada básica com solução de hidrogenocarbonato de sódio a- quosa saturada e o precipitado sólido é isolado por filtração e seco. O com- posto do título é obtido como um sólido cinza e usado sem purificação adi- cional para o próximo estágio. Ta = 5,42 (Gradiente I).
e) 7.7-dimetil-6.7-diidro-5H-imidazof1,5-a1 piridin-8-ona
21,4 mmols de hidreto de potássio (dispersão de 35% em óleo) são lavados com hexano (2x) e, a seguir, ressuspensos sob argônio em 10 mL de tetraidrofurano absoluto. Uma solução de 7,12 mmols de 6,7-diidro- 5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] em 5 mL de tetraidrofurano é adicionada a 0°C. Uma solução de 15,7 mmols de iodeto de metila em 5 mL de tetraidrofurano é adicionada gota a gota durante 1 hora e a mistura rea- cional é subseqüentemente agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Ela é interrompida com água e a mistura é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é obtido através de cromatografia instantânea (SiO2 60F) como um sólido amarelado. Ta = 3,42 (Gradiente I).
Pelo processo descrito no Exemplo 16, os seguintes compostos são preparados de maneira análoga:
17 4-((7.8-trans)-7-metil-5.6.7.8-tetraidroimidazon.5-alpiridin-8-il) benzonitrila, partindo de 4-iodobenzonitrila [3058-39-7] e de (R,S)-7-metil- 6,7-diidro-5H-imidazo-[1,5-a]piridin-8-ona. os diastereoisômeros são separa- dos no estágio final. O composto do título é identificado com base no valor de Rf.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (R.S)-7-metil-6.7-diidro-5H-imidazon.5-a1piridin-8-ona Uma solução de 1,5 mmol de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin- 8-ona [426219-51-4] em 5 mL de tetraidrofurano é esfriada até O0C e mistu- rada em porções com 1,5 mmol de hidreto de potássio (35% de dispersão em óleo). A mistura é subseqüentemente agitada a 0°C por 1 hora e 1,5 mmol de iodeto de metila é adicionado a 0°C. A mistura reacional é lenta- mente aquecida até a temperatura ambiente. Ela é interrompida com solução de cloreto de amônio saturada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter dietílico (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado através de cromatografia instantânea (Si- O2 60F) com base no valor de Rf.
1,1 18 4-((7,8-cis)-7-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazori.5-a1piridin-8-il) benzonitrila, partindo de 4-iodobenzonitrila [3058-39-7] e (R,S)-7-metil-6,7- diidro-5H-imidazo-[1,5-a]piridin-8-ona (Exemplo 17a). Os diastereoisômeros são separados no estágio final. O composto do título é identificado com base no valor de Rf. Exemplo 20
4-(8-metóxi-5.6.7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-8-il)benzonitrila
Uma suspensão de 0,63 mmol de 4-(8-hidroxil-5,6,7,8-tetraidro- imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-benzonitrila (Exemplo 19) em 2 mL de tetraidrofu- rano é adicionada a O0C numa suspensão de 0,76 mmol de hidreto de sódio (60% de dispersão em parafina) em 1 mL de tetraidrofurano. A mistura rea- cional é subseqüentemente agitada a 20°C por 30 minutos e, a seguir, no- vamente esfriada até 0°C. Uma solução de 0,63 mmol de iodeto de metila em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura rea- cional é subseqüentemente agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional é vertida em água e extraída com éter terc-butilmetílico (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e eva- poradas. O resíduo é digerido com éter dietílico e o sólido é isolado por fil- tração e seco. O composto do título é obtido como um sólido branco. Rf = 0,14 (tolueno/metanol 85:15), Ta = 4,92 (Gradiente I).

Claims (14)

1. Composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 0</formula> no qual (A) R1 é fenila ou piridila se R, R21 R3 e R4 são hidrogênio e n é 0, por meio do que fenila ou piridila é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxi- carbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogê- nio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila, pelo menos um substituinte sendo localizado na posição "para" (em relação ao sistema do anel 6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-7-il); ou (B) R1 é fenila ou heterociclila insaturada se R, R21 R3 e R4 são hidrogênio e η é 1, por meio do que fenila ou heterociclila insaturada é subs- tituída por 3-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbo- nila C0-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalco- xicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substitu- ída, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila; ou (C) R1 é arila ou heterociclila insaturada, cujos radicais são substituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquil- carbonila C0-C8, alquilsulfanila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substi- tuída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila, pelo menos um substituinte sendo alquilsulfa- nila C1-C8, hidroxila, nitro ou óxido; ou (D) R1 é arila ou heterociclila insaturada se R3 e R4 não forem ambos simultaneamente deutério ou hidrogênio, por meio do que arila ou heterociclila insaturada é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1- C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquisulfonila C1-C8, arila não-substi- tuída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou tri- fluormetila; ou (E) R1 é arila ou heterociclila insaturada se R2 for hidroxila ou alcóxi C1-C8, por meio do que arila ou heterociclila insaturada é substituída por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0- C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituída, arilalcoxicarbo- nila C0-C4, ciano, halogênio, heterociclila não-substituída ou substituída, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila; R a) é deutério, halogênio, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi, trifluormetila ou hidrogênio; ou b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8; R2 a) é deutério, halogênio, hidroxila ou hidrogênio; ou b) é alquenila C2-C6, alquinila C2-C8, alcóxi C1-C8, alcoxicarbonila C1-C4-alquila C1-C4, alquila Ci-C8, alquilcarbonila C0-C4, arilalquila C0-C4, carboxialquila C1-C4, cicloalquila C3-C8 ou heterociclilalquila C0-C4 insatura- da, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 alcóxi C1-C8, alcoxicarboni- la C1-C8, alquila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não- substituída ou substituída, arilalcoxicarbonila C0-C4, ciano, halogênio, hete- rociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsili- la C1-C4, trifluormetóxi ou trifluormetila; R3 a) é deutério, halogênio, hidroxila, trifluormetóxi, trifluormeti- la ou hidrogênio; ou b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8; R4 a) é deutério, halogênio, trifluormetóxi, trifluormetila ou hi- drogênio; ou b) é alcóxi C1-C8 ou alquila C1-C8; n é um número 0, 1 ou 2; e sais dos mesmos, preferivelmente sais farmaceuticamente úteis dos mesmos, onde se R2 é hidrogênio, R1 não é carbazolila, fluorenila ou naftila; se R é hidrogênio e R2 é hidroxila, R1 não é alcóxi CrC8 ou halo- benzenotiofen-2-ila, 4-bromofenila ou bifenila não-substituída ou substituída.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele está em conformidade com a fórmula geral <formula>formula see original document page 0</formula> onde as definições dos substituintes R, R1, R2, R3 e R4 e η são conforme es- pecificadas para os compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação -1 e * denota um átomo de carbono assimétrico.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde R é alquila C1-C8, deutério, trialquilsilila C1-C4 ou hidrogênio, preferivelmente deutério ou hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, onde R1 é 4-metanossulfonilfenila, 4-nitrofenila, 4-heterociclilfenila ou 4-acetilfenila não-substituída ou substituída, o heterociclo contendo prefe- rivelmente pelo menos um átomo de nitrogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, onde R1 é 4-cianofenila substituída ou 4-fluorfenila substituída.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, onde R1 é benzofuran-3-ila, 1H-benzoimidazol-1-ila, benzofd] isoti- azol-3-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, imidazol-1-ila, indolila, oxazol-4-ila, piridin-4-ila, tiazol-4-ila ou tiofen-3-ila, cujos radicais são, em cada caso, substituídos, e os substituintes são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C8, alcóxi CrC8, alcoxicarbonila C1-C8, alquilcarbonila C0-C8, alquilsulfonila C1-C8, arila não-substituída ou substituí- da, arilalcoxicarbonila C0-C4, halogênio, ciano, heterociclila não-substituída ou substituída, hidroxila, nitro, óxido, oxo, trialquilsilila C1-C4, trifluormetóxi e trifluormetila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, onde R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, hidroxila ou alcóxi C1-Ce e R4 é hidrogênio, deutério ou alquila C1-C8 e no qual R1 é um radical fenila mo- no-, di- ou trissubstituído o qual tem pelo menos um substituinte na posição 4.
8. Uso de um composto de fórmula geral (I), como definido nas reivindicações de 1 a 7 para a produção de um medicamento.
9. Uso de um composto de fórmula geral (I), como definido nas reivindicações de 1 a 7, para produzir um medicamento humano para preve- nir, retardar a progressão de ou tratar estados patológicos os quais sejam completamente ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo.
10. Uso de um composto de fórmula geral (I), como definido nas reivindicações de 1 a 7, para a produção de um medicamento humano -1,1 para prevenir, retardar a progressão de ou tratar estados patológicos os quais sejam completamente ou parcialmente causados pela liberação ex- cessiva de cortisol.
11. Método de prevenção, retardo da progressão de ou de tra- tamento de estados patológicos os quais sejam completamente ou parcial- mente causados por hiperaldosteronismo, em que uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I), como definido nas reivindicações de 1 a 7 é usada.
12. Método de prevenção, retardo da progressão de ou de tra- tamento de estados patológicos os quais sejam completamente ou parcial- mente causados pela liberação excessiva de cortisol, em que uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I), como defi- nido nas reivindicações de 1 a 7, é usada.
13. Produto farmacêutico compreendendo um composto de fór- mula geral (I) como definido nas reivindicações de 1 a 7 e excipientes con- vencionais.
14. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou kit composto de componentes individuais consistindo a) de um composto de fórmula geral (I) como definido nas reivindicações de 1 a 7 e b) de pelo me- nos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeito de redução de pressão sangüínea, inotrópico, metabólico ou redutor de lipídeos.
BRPI0619536-9A 2005-12-09 2006-12-08 compostos imidazolil bis-heterocìclicos BRPI0619536A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111907.1 2005-12-09
EP05111907 2005-12-09
PCT/EP2006/069462 WO2007065942A2 (en) 2005-12-09 2006-12-08 Bis-heterocyclic imidazolyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0619536A2 true BRPI0619536A2 (pt) 2011-10-04

Family

ID=36284061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0619536-9A BRPI0619536A2 (pt) 2005-12-09 2006-12-08 compostos imidazolil bis-heterocìclicos

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8008334B2 (pt)
EP (1) EP1957489A2 (pt)
JP (1) JP5258573B2 (pt)
CN (2) CN102115473A (pt)
AR (1) AR056888A1 (pt)
BR (1) BRPI0619536A2 (pt)
CA (1) CA2629137A1 (pt)
IL (1) IL191844A0 (pt)
TW (1) TW200804378A (pt)
WO (1) WO2007065942A2 (pt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200804378A (en) 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200808813A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
SG176009A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5602250B2 (ja) 2010-01-14 2014-10-08 ノバルティス アーゲー 副腎ホルモン修飾剤の使用
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
SG10201605304VA (en) 2011-07-08 2016-08-30 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
HK1218252A1 (zh) 2013-07-25 2017-02-10 Novartis Ag 合成apelin多肽之生物结合物
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
JP2022507958A (ja) 2018-11-27 2022-01-18 ノバルティス アーゲー 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物
PY1998404A (es) 2018-11-27 2021-06-17 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) para el tratamiento de trastornos metabólicos
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
KR20260015867A (ko) 2023-05-24 2026-02-03 노파르티스 아게 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US5026712A (en) * 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
JPH0670064B2 (ja) 1986-12-08 1994-09-07 三井石油化学工業株式会社 二環性イミダゾ−ル誘導体
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
WO1997000257A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused imidazole derivatives and medicinal composition thereof
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
PE20020596A1 (es) * 2000-11-17 2002-08-13 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazol, metodos de produccion e intermediarios del mismo
US7662974B2 (en) * 2002-01-10 2010-02-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing fused imidazole compound, reformatsky reagent in stable form, and process for producing the same
WO2004075890A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Takeda Pharmaceutical Company 安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法
EP1607092A4 (en) 2003-03-17 2010-12-15 Takeda Pharmaceutical COMPOSITIONS WITH CONTROLLED RELEASE
US7612088B2 (en) * 2004-05-28 2009-11-03 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
JP5179174B2 (ja) * 2004-05-28 2013-04-10 ノバルティス ファーマ アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのテトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
CA2568164A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
EP1854463A4 (en) * 2005-03-03 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716634A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200804378A (en) * 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200808813A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808812A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200813071A (en) * 2006-04-12 2008-03-16 Speedel Experimenta Ag Spiro-imidazo compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009518365A (ja) 2009-05-07
US8008334B2 (en) 2011-08-30
EP1957489A2 (en) 2008-08-20
US20110028512A1 (en) 2011-02-03
CN102115473A (zh) 2011-07-06
IL191844A0 (en) 2008-12-29
TW200804378A (en) 2008-01-16
CN101326184B (zh) 2011-11-23
WO2007065942A3 (en) 2007-07-26
JP5258573B2 (ja) 2013-08-07
US8263615B2 (en) 2012-09-11
US20090197909A1 (en) 2009-08-06
CN101326184A (zh) 2008-12-17
WO2007065942A2 (en) 2007-06-14
AR056888A1 (es) 2007-10-31
CA2629137A1 (en) 2007-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8263615B2 (en) Bis-heterocyclic imidazolyl compounds
US8076327B2 (en) Condensed imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
ES2352358T3 (es) Compuestos imidazo.
US8324235B2 (en) Heterocyclic spiro-compounds
BRPI0611315A2 (pt) compostos espiro heterocìclicos como inibidores de aldosterona sintase
BRPI0611309A2 (pt) derivados fundidos de imidazol e uso dos mesmos como inibidores de aldosterona sintase
US8138179B2 (en) Spiro-imidazo compounds
PT2004657E (pt) Derivados de imidazole condensados como inibidores de aldosterona sintase

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2214 DE 11/06/2013.