BRPI0619963A2 - compostos derivados pirrólicos fundidos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como seus usos - Google Patents

compostos derivados pirrólicos fundidos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como seus usos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS PIRRóLICOS FUNDIDOS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO SEUS USOS. A invenção refere-se a novos derivados de pirrol fundidos da fórmula (I) em que A, Ar, R^ 1^,R^ 2^, R^ 2"^ e e n são como definido na descrição e nas reivindicações, bem como sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos inibem quimase e podem ser usados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DERIVADOS PIRRÓLICOS FUNDIDOS, COMPOSIÇÕES FARMA- CÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO SEUS USOS".
A presente invenção refere-se aos novos derivados pirrólicos fundidos de fórmula (I),
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em que
A é anel de benzeno ou anel de heteroarila, que é um anel aro- mático monocíclico de 5 a 6 átomos de anel tendo um, dois, ou três heteroá- tomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, e os átomos restantes do anel sendo C;
Ar é naftalenila, ou heteroarila, que é um radical aromático bicí- clico de 8 a 10 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático que contém um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, e os átomos de anel restantes sendo C, as ditas naftalenila e hetero- arila sendo opcionalmente substituídas por um a três substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halogênio, heteroalquila, heteroalcóxi, nitro, ciano, amino e amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila;
R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, carboxila, nitro, ciano, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, heteroal- quila, heteroalcóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heterociclilcarbonil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenil- C1-6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída fenil carbonil-C1-6 alquila, heteroaril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, hete- roarilcarbonil-C1-6 alquila ou heteroalcóxi-C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída, ou
R1 é N(R')(R"), N(R')(R")-C1-6 alquil- ou N(R')(R")-Carbonil-C1-6 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados a partir do gru- po que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenil C1-6 alquila op- cionalmente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída, heterociclil C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonila opcional- mente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída e heteroci- clilcarbonila opcionalmente substituída; ou
R1 é R'-CO-N(R")-C1-6 alquil-, R1-O-CO-N(R")-C1-6 alquil-, R'-S02- N(R")-C1-6 alquil- ou (R')(R")N-SO2-N(R"')-C1-6 alquil-, em que R', R" e R"' são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hi- drogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclica opcionalmente substituída, fenil C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente subs- tituída e heterociclil C1-6 alquila opcionalmente substituída;
R2, R2' e R2" são independentemente hidrogênio, halogênio, cia- no, nitro, amino, amino substituído por mono- ou di-C-6 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi ou heteroalcóxi;
né um número inteiro de O a 4; e profármacos e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
R1 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 al- cóxi, carboxila, nitro, ciano, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, heteroalquila, heteroalcóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alqui- la, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heterociclilcarbonil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonil-C1-6 al- quila opcionalmente substituída, Iieteroaril-C1-6 alquila opcionalmente substi- tuída, heteroarilcarbonil-C1-6 alquila ou heteroalcóxi-C1-6 alquila opcionalmen- te substituída, ou
R1 é N(R1)(Rn), N(R')(R")-C1-6 alquila- ou N(R')(R")-carbonil-C1-6 alquila-, em que R1 e R" são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloal- quil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenil C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída, heterociclil C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonila opcional- mente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída e heteroci- clilcarbonila opcionalmente substituída; ou
R1 é R'-0-C0-N(R,,)-C1-6 alquil-, R1-SO2-N(Rm)-C1-6 alquil- ou (R1)(Rm)N-SO2-N(Rim)-C1-6 alquil-, em que R1, R" e R1" são independentemen- te selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclia opcionalmente substituída, fenil C1-6 alquila opcio- nalmente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída e he- terociclil C1-6 alquila opcionalmente substituída.
Adicionalmente, a invenção trata de um processo e de um inter- mediário para a fabricação dos compostos acima, as preparações farmacêu- ticas que contêm tais compostos, o uso desses compostos para a produção de preparações farmacêuticas como também um processo para a fabricação do intermediário.
Os compostos de fórmula (I) inibem a Quimase. Quimase é uma proteínase serina com um padrão de expressão estritamente limitado a uma subpopulação de células da mama (mastócito Mct)- A Quimase é ativada somente mediante ativação e desgranulação do mastócito e que restringe a atividade de enzima para os tecidos positivos de Mct- A Quimase é especifi- camente clivagem de diversos substratos patologicamente relevantes (Ray- mond, W. W., S. W. Ruggles, et a/.; JBC 2003 278(36): 34517-34524), dessa maneira ela pode ativar Angiotensina II, Endotelina, TGFb, 111, SCF, colage- nase e proteínas de degradação como Trombina, FN, APO A1,2. Esse pa- drão torna a quimase um alvo atraente para doenças alérgicas, inflamatórias e fibróticas. Na realidade, diversos estudos em animais, que foram bem- sucedidos com inibidores de quimase, têm demonstrado eficácia em animais atópicos, lesão vascular e ateroescrerose (Doggrell SA1 Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2): 123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct; 15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immu- nol. 2004 Nov;114(5):997-1008; Takai S, et al, .Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai S1 et al, Trends Pharmacol Sei. 2004 0ct;25(10):518- 22; Takai S, Miyazaki M. CurrVasc Pharmacol. Junho de 2003; 1(2):217-24). Dessa maneira, a inibição de quimase revela-se uma modalide útil em Aler- gia, Asma, doença oclusiva arterial periférica, isquemia límbica crítica, paci- entes com placa aterosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, lesão de reperfusão de isquemia, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatoide, nefropatia diabética, Doença do Intestino irritável, doença de Cron, cicatrização de ferida (quei- maduras/úlceras em Diabetes/CLI).
A presente invenção provê os novos compostos de fórmula (I) que são inibidores de quimase.
A menos que seja de outra maneira indicado, as definições a seguir são demonstradas para ilustrar e definir o significado e o escopo dos vários termos usados para descrever a invenção aqui a seguir.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e sendo flúor preferidos.
O termo "C1-6 alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical de alquila monovalente de cadeia linear ou rami- ficada, tendo um a seis átomos de carbono. Este termo é ainda exemplifica- do por tais radicais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila. C1-4 alquila é mais preferido.
O termo "heteroalquila" signfica C1-6 alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitro, hidróxi, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, formila, C1-6 alquil- carbonila, carboxila, C1-6 alquilatio, C1-6 alquila sulfinila, C1-e alquila sulfonila, carbamoíla, amino substituído por amino mono- ou di- C1-6 alquila. Este ter- mo é ainda exemplificado por tais radicais como 2-hidroxietila, perflúormetila. C1-6 alquila substituída por um grupo hidróxi, um grupo carboxila, um grupo carbamoíla, um grupo C1-6 alcóxi ou um a três iguais ou diferentes átomos de halogênio são preferidos.
O termo "heteroalcóxi" significa heteroalquil-O-.
O termo "hidróxi C1-6 alquila" significa C1-6 alquila substituída por um ou mais, preferivelmente um grupo hidróxi.
O termo "C1-6 alquila hidrogenada" significa C1-6 alquila substituí- da por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes.
O termo "C3-7 cicloalquila", só ou em combinação com outros grupos, significa um radical de hidrocarboneto cíclico monovalente saturado de três a sete anéis de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, cicloe- xila.
OtermonC 1-6 alcóxi", só ou em combinação com outros, significa o grupo R'-0-, em que R' é uma C1-6 alquila.
O termo "C2-6 alquenila", só ou em combinação com outros gru- pos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear compreendendo uma ligação olefínica, tendo dois a seis átomos de carbono, 20 tais como por exemplo etenila, 2-propenila.
O termo "C2-6-alquinila", só ou em combinação com outros gru- pos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear compreendendo uma ligação tripla, tendo dois a seis átomos de carbono, tais como por exemplo etinila, 2-propinila.
O termo "heterociclila", só ou em combinação com outros gru- pos, significa radicais monocíclicos não-aromáticos de três e oito átomos de anzl em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)n (em que η é um número inteiro de O a 2), os átomos de anel restantes sendo C.
O termo "heteroarila", só ou em combinação com outros grupos, significa um radical aromático monocíclico de cinco a oito átomos de anel, contendo um, dois ou tês heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, os átomos de anel restantes sendo C.
O termo "fenila opcionalmente substituída", "heteroarila opcio- nalmente substituída" e "heterociclila opcionalmente substituída" significa, só ou em combinação com outros grupos, respectivamente fenila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, amino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 al- cóxi, amino substituído por mono- ou di- C1-6 alquila, heteroalquila e hetero- alcóxi.
O termo "radical aromático bicíclico" signfica um radical tendo dois anéis aromáticos que são fundidos um no outro.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições são dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exem- plos.
Compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos de mineral fisio- logicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos tais como ácido meta- nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido triflúoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se a tais sais. Compostos de fórmula (I) em que um grupo CO- OH está presente podem ainda formar sais com bases. Exemplos de tais sais são alcalino, alcalino-terroso e de sais de amônio tais como por exem- plo Na-, K-, Ca- e sal de Trimetilamônio. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se refere a tais sais. Sais de adição de ácido como des- crito acima são preferidos.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a cir- cunstância subseqüentemente descritos podem não ter que necessariamen- te ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou a circuns- tância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, "grupo arila op- cionalmente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila pode não ter necessidade de estar, e a descrição inclui situações em que o grupo arila é substituído por um grupo alquila e situações em que o grupo arila não é substituído pelo grupo alquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil para preparar uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica e nem biologicamente ou de outra maneira indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário como também uso far- macêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usa- do na especificação e reivindicações inclui ambos um e mais de um de tais excipiente.
Compostos que tem a mesma Fórmula molecular mas difere na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de sua átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que são imagens de espelho um do outro são denomina- dos "diastereômeros" e aqueles que não podem ser imagens de espelho superimpostas uma da outra são dneominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado por uma configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento de R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira em que as moléculas giram o plano de luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-)- respectivamente). Um composto quiral po- de existir tanto como enantiômero individual ou como uma mistura do mes- mo. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica".
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos. A menos que de outra maneira indicado, a descrição ou deno- minação de um composto particular na especificação e reivindicações pre- tende incluir ambos os enantiômeros individuais e misturas racêmicas ou de outra maneira, dos mesmos, como também epímeros individuais e mistura dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a sepa- ração de estereoisômeros são bem-conhecidos na técnica (veja discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Embora a definição mais ampla desta invenção seja descrita a- cima, certos compostos de fórmula (I) são preferidos.
i) Um composto preferido da invenção é um composto de fórmu- la (I), em que A é um anel de benzeno ou um anel de piridina, preferivel- mente um anel de benzeno.
ii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), em que Ar é naftalenila ou heteroarila, que é um radical aromático bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, contendo um a três heteroátomos de anel selecionados a partir de O, N e S, os átomos de anel restantes sendo C, as ditas naftalenila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio. Uma heteroarila preferida é um radical aromático bicíclico de 9 átomos de anel, contendo um heteroáto- mo de anel selecionado a partir de O, N e S, os átomos de anel restantes sendo C, que é opcionalmente substituído por um a três substituintes inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio.
iii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), em que η é um número inteiro de 1 a 4, mais preferivelmente 1.
iv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), em que R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, carboxi- la, heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heterociclilcarbonil-C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heteroalquila, ou
R1 é N(R')(R")-(C1-6 alquileno)- ou N(R')(R")-CarboniI-C1-6 alquil-, em que R1 e R" são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, heteroalquila, fenil C1-6 alquila opcio- nalmente substituída e fenilcarbonila opcionalmente substituída, mais prefe- rivelmente R1 é hidrogênio, C1-6 alquila, carboxil C1-6 alquila, hidróxi C1-6 al- quila, C1-6 aicóxi C1-6 alquila, carboxila, ou N{R')(R")-carbonil-C1-6 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em hidrogênio e C1-6 alquila. R1 é especialmente hidrogênio, metila, carboxilmetila, dimetilaminocarbonilmetila ou 2-metoxietila.
v) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), em que R1 é R1-O-CO-N(Rm)-C1-6 alquil-, R'-SO2-Ν(R")-C1-6 alquil- ou (R')(R")N-S02-N(R"')-C1-6 alquil-, em que R', R" e R''' são independentemen- te selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquila.
vi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), em que um de R21 R2 e R2 é hidrogênio e os outros dois são inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila hidrogenada ou C1-6 aicóxi, mais preferivelmente dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio ou halogênio. Flúor é preferido como halogênio.
vii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), que é
(<formula>formula see original document page 10</formula>
em que A, Ar, R1, R2, R2' e R2" e η são como descritos antes na definição mais ampla desta invenção. A, Ar, R1, R2, R2' e R2" e η são preferivelmente como descrito em i) a iv) acima. Ar é mais preferivelmente naftalenila. R1 é mais preferivelmente hidrogênio, carboxil C1-6 alquila ou C1-6 aicóxi C1-6 alqui- la. R2, R2' e R2' são mais preferivelmente hidrogênio.
viii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), que é <formula>formula see original document page 11</formula>
em que A, Ar, R1, Rz1 R2 e R*" e η são como descrito antes na definição mais ampla desta invenção. A, Ar, R11 R2, R2 e R2 e η são preferivelmente como descrito em i) a iv) acima. R1 é mais preferivelmente hidrogênio, C1-.6 alquila, carboxil C1-6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, carboxila, ou N(R')(R")-carbonil-C1-6 5 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados a partir do gru- po que consiste em hidrogênio e C1-6 alquila.
ix) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), que é
ácido 3-metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico , ácido 3-carboximetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico,
ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H- indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1-(8-metil-naftalen-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico, ácido 3-carboximetil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)- 1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1 -(3-metil-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 3-naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2-carboxílico ou
ácido 1 -(2-metoxi-etil)-3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico.
x) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), que é ácido 5-Flúor-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Flúor-3-(metanossulfonilamino-metil)-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Flúor-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1-naftalen-1- ilmetil-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 3-[(Etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1- ilmetil-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Flúor-3-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1-naftalen- 1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 3-[(Etil-metoxicarbonil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1- ilmetil-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 3-Etoximetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico,
ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1- ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Cloro-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-5-metil-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-4-metoxi-1H-indol-2- carboxílico,
ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)- 1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino- metil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 3-[(Etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1-(7-flúor-naftalen-1- ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-[(metanossulfonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- (metoxicarbonilamino-metil)-1 H-indol-2-carboxílico ,
ácido 5-Fiúor-1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-l H-indol-2-carboxílico ,
ácido 5-Flúor-1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metoxicarbonil- metil-amino)-metil]-1 H-indol-2-carboxílico,
ácido 3-[(Etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-(7-flúor- naftalen-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-[(metanossulfonil- metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1 -(5-Flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 1-(5-Flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3- ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-Flúor-1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-l H-indol-2-carboxílico, ou
ácido 5-Flúor-1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- [(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo. Procedimentos Sintéticos Gerais
Compostos de fórmula (Γ) podem ser preparados como apresentado no Es- quema 1.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Esquema 1
Ar, R1, R2, R2' e R2" e η são como definido antes. Ra é metila ou etila. X é cloro, bromo ou iodo.
O acoplamento dos indóis (V) e os derivados de halogênio- metila (IV) pode ser realizado com uma base, por exemplo LiH, KH ou prefe- rivelmente NaH em um solvente como tetraidrofurano, ou preferivelmente dimetilformamida a O0C até 1OO°C, preferivelmente a 20°G até 60°C para dar o indol éster (VI). A hidrólise do éster (VI) pode ser efetuada com LiOH, KOH ou preferivelmente NaOH em um solvente como H2O, MeOH ou tetraidrofu- rano, preferivelmente em uma mistura de H20, e MeOH para produzir os compostos de fórmula (I').
Derivados de halogênio-metila (IV), em que Ar é naftalenila, se não estiverem comercialmente disponíveis, podem ser preparados por uma pessoa versada com base no conhecimento geral comum. Além disso, os derivados (IV) podem ser preparados de acordo com as referências da litera- tura a seguir:
11) Bailey, Denis M. et ai, U.S. (1982), U.S. 4,169,108.
12) Andrieux, Jean et ai, Eur. Pat. Appl. (1996), EP709371A1.
13) Karlsson, Olle et al., PCT Int. Appl. (1998), W09857932A1.
14) Bonnier, Jane Marie et ai, Bulletin de Ia Societe Chimique de France (1967), (11), 067-9.
15) Mukerjee, Υ. N. et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1985), 24B(9), 985-7.
16) Cui, Dong-Mei et ai, Tetrahedron Letters (2003), 44(21), 4007-4010.
17) Chapman, Norman B. et ai, Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1968), (22), 2747-51.
18) Chapman, Norman Bellamy et ai, Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1968), (5), 518-22.
19) Saitou, Hirosi et al., PCT Int. Appl. (2002), W02002066457A1.
20) Cugnon de Sevricourt et al., Bulletin de Ia Societe Chimique de France (1977), (1-2, Pt. 2), 139-41.
Por exemplo, os materiais de partida de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 a seguir: <formula>formula see original document page 15</formula>
Rb e Rc são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halogênio, heteroalquila, heteroalcóxi, nitro, ciano, amino substi- tuído por amino ou mono- ou di-C1-6 alquila. X é cloro, bromo ou iodo.
Tetralonas (VII) podem ser metilatadas e desidratadas para dar o derivado de diidro naftalina (II). A aromatização do composto (II) pode ser efetuada com 3,4,5,6-tetracloro-1,2-benzoquinona para dar o derivado de metilnaftalenila (III) que pode ser clorinatado ou brominatado usando N- clorossuccinimida ou N-bromosuccínimida, respectivamente, para dar os derivados de cloro- ou bromo-naftalenila (IV'). O processo é descrito G.A. Potter et al., PCT Int. Appl. (1999), WO9940944.
Os materiais de partida de fórmula V estão comercialmente dis- poníveis ou podem ser preparados pela pessoa versada com base em seu conhecimento geral comum. Além disso, os materiais de partida de fórmula V podem ser preparados de acordo com a literatura a seguir:
1) Galun, Arjeh et ai, Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(2), 221-4.
2) Collot, Valerie etal., Heterocycles (1999), 51(12), 2823-2847.
3) Gray1 Nancy M. et ai, Journal of Medicinal Chemistry (1991), 34(4), 1283-92.
4) Brehm, Warren J. et ai, Journal of Organic Chemistry (1950), 15, 685-7.
5) El-Gendy, Adel A. et al., Archives of Pharmacal Research (2001), 24(1), 21-26.
6) Tani, Masanobu etal., Synlett (1996), (9), 931-932.
7) La Colla, Paolo etal., PCT Int. Appl. (2002), W02002083126.
8) Bentley, Jonathan Mark et ai, PCT Int. Appl. (2002), W02002010169.
9) Bos1 Μ. et ai., European Journal of Medicina! Chemistry (1997), 2(3), 253-261.
10) Evanno, Yannick etal., PCT Int. Appl. (1998), W09815552.
Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são compos- tos ativos e inibem a quimase. Esses compostos consequentemente previ- nem a ativação de Angiotensina II, Endotelia, TGFb, 111, SCF, colagenase e a degradação de proteínas como Trombina, FN, APO A1,2. Eles portanto podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de doenças alérgicas, inflamatórias e/ou fibróticas, tais como alergia, asma, doença oclusiva arteri- al periférica, isquemia de membro crítico, pacientes de placa aterosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ven- tricular esquerda, lesão de reperfusão de isquemia, acidente vascular cere- bral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatóide, nefropatia diabética, Do- ença do Intestino irritável, doença de Crohn, aterotrombose e/ou queimadu- ras/úlceras em Diabetes/CLI.
Prevenção e/ou tratamento de doenças alérgicas, inflamatórias ou fibróticas, particularmente aterotrombose ou asma, é a indicação preferi- da.
A invenção portanto também se refere às composições farma- cêuticas compreendendo um composto como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção da mesma maneira abrange os compostos como descrito acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especi- almente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças alérgicas, inflamatórias e/ou fibróticas, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de alergia, asma, doença oclusiva arterial periférica, isquemia de membro crítico, pacientes de placa aterosclerótica vulnerável, angina instável, insufi- ciência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, lesão de reper- fusão de isquemia, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatóide, nefropatia diabética, Doença do Intestino irritável, doença de Crohn, aterotrombose e/ou queimaduras/úlceras em Diabetes/CLI.
A invenção também se refere ao uso de compostos como descri- to acima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou proflático de doenças alérgicas, inflamatórias e/ou fibróticas, particular- mente para o tratamento terapêutico e/ou profilético de alergia, asma, doen- ça oclusiva arterial periférica, isquemia de membro crítico, pacientes de pla- ca aterosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca conges- tiva, hipertrofia ventricular esquerda, lesão por reperfusão de isquemia, aci- dente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatoide, nefro- patia diabética, Doença do Intestino irritável, doença de Crohn, aterotrombo- se e/ou queimaduras/úlceras em Diabetes/CLI. Tais medicamentos compre- endem um composto como descrito acima.
A invenção também se refere ao processo e aos intermediários para fabricação de compostos de fórmula (I) como também ao processo para a fabricação de intermediários.
A inibição de quimase pelos compostos da presente invenção pode ser demonstrada pelo ensaio de substrato de peptídeo como descrito aqui a seguir.
Para a quimase um substrato foi escolhido contendo o peptídeo de aminoácido 4 AAPF como um substrato-padrão para quimiotripsina como compostos (succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-amino-4-metilcumarina]; Lockhart BE, et ai, "Recombinant human mast-cell quimase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzima." Biotechnol Appl Biochem. Publicado como publicação imediata em 26 de maio de 2004 como manuscrito BA20040074)). O peptídeo foi sintetizado com uma pureza de 95% de Bachem, Bubendorf, Suíça). Mastócitos de pele de ser humano de forma purificada de quimase obtidos de Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, Califórnia, USA). O tampão de ensaio foi NaCI a 0,15 M, Tris HCI a 0,05M, 0,05% de CHAPS (sulfonato de 3-[(3- Colamidopropil)-dimetilamônio]-1-propano), 0,1 mg/ml de Heparina (Sódio de Heparina, Sigma, mucosa intestinal de suino), AAPF-substrato a 0,02mM, Quimase a 1nM em pH 7,4. O ensaio foi realizado em 96- placas de poço (Packard Optiplate), com um volume de 0,05 ml a temperatura ambiente. A atividade da quimase foi indicada pela taxa inicial de aumento em fluores- cência em 340/440nm (excitação/emissão) a partir de 7-amino-4- metilcumarina livre liberada do substrato. A inibição da atividade por com- postos inibidores estava pronta depois de 30 minutos de pré-incubação com a quimase em temperatura ambiente no tampão de ensaio sem substrato AAPF-. O ensaio foi então iniciado pela adição da concentração de substrato AAPF- indicada.
Os valores de IC50 dos compostos ativos da presente invenção preferivelmente elevam-se até cerca de 1000 a 0,1 nM, especialmente cerca de 40 a 0,1 nM.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- na dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exem- plo na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de so- luções ou suspensões para injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo na forma de unguentos, cremes ou óleos. A administração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, produzindo os compostos descritos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente cie vaior, em uma forma de administração galênica junto com meteriais de veículo sólido ou líquido apropriados, não- tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos u- suais.
Materiais de veículo apropriados não são somente materiais de veículo inorgânicos, mas também materiais de veículo orgânicos. Dessa maneira, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como materiais de ve- ículo para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de ge- latina dura. Materiais de veículo apropriados de cápsulas de gelatina mole são, for exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo de- verá, entretanto, ser requerido no caso de cápsulas de gelatina mole). Mate- rais de veículo apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Materiais de veículo a- propriados para soluções de injeção são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materais de veículo apropriados para supositórios são, for exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Materais de veículo apropriados para preprações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, conservantes, agentes umectantes e de emulsi- ficação usuais, agentes para melhorar a consistência, agentes para melhorar o sabor, sais para a variação da pressão osmótica, subtâncias de tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes são levados em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro de amplos limites dependendo da doença a ser controlada, idade e condição individual do paciente e o modo de administração, e deverá, naturalmente, ser adequada aos requisitos individuais em cada caso em particular. Para pacientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especial- mente cerca de 1 a 300 mg, é levada em consideração. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso, o composto poderá ser administrado com uma ou diversas unidades de dosagem por dia, por exemplo em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêticas convenientemente contêm cerca de 1-500 mg, preferivelmente 1-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhes. Eles não pretendem, entretanto, limitar seu escopo de maneira alguma. Exemplos
Procedimentos gerais A: Preparação dos materiais de partida (IV1)
1.1. A uma solução de tetralona (VII) (15 mmols) em tetraidrofu- rano (7,5 ml) foi adicionado MeMgI a 0°C (7,5 ml, 3,0 molares em dietil éter) e a mistura foi aquecida em temperatura de refluxo por 6 horas. A mistura foi lavada com NH4CI aquoso saturado, a camada orgânica seca e evaporada. O resíduo foi dissolvido em tolueno (20 ml), ácido toluenossulfônico (9,0 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 70°C durante 4 horas. A mistura foi lavada com água, a camada orgânica seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica (n-heptano/AcOEt, 20:1) para dar o derivado de diidronaftalina (II).
1.2. Uma mistura do derivado de diidronaftalina (II) (6,0 mmols) e 3,4,5,6-tetracloro-1,2-benzoquinona (6,6 mmols) em dietil éter (15 ml) foi agi- tada a 22°C durante 3 horas. A mistura foi cromatografada em sílica (n- heptano) para dar o derivado de metilnaftalina (III).
1.3. Uma mistura do derivado de metilnaftalina (III) (5,0 mmols), n-bromo- ou N-cloro-succinimida (5,5 mmols) e benzoilperóxido (0,35 mmol) em CCI4 (15 ml) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 4 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi cromatografado em sílica (n-heptano) para dar os derivados de cloro- ou bromo-naftalenila (IV').
Procedimentos Gerais B: Preparação do derivado de ácido 2-carboxílico (I1) 2.1. A uma solução de indol metil- ou etiléster (V) (9,0 mmols) em dimetilformamida (100 ml) foi adicionado NaH a 22°C (55-65% em óleo, 9,6 mmols) e a agitação foi continuada até cessar a evolução de gás (30 mi- nutos). A mistura foi tratada com derivados de halogênio- metila (IV) (9,6 mmols) e a agitação foi continuada a 50°C durante 3 horas. A mistura foi particionada entre NH4CI aquoso e acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água, seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica (n-heptano/AcOEt, 4:1) para dar o indol éster (VI).
2.2. A solução do indol éster (VI) (7,8 mmols) em etanol (300 ml) foi tratada com NaOH (4 N, 65 ml) e a agitação foi continuada a 60°C por 1 hora. A solução foi evaporada, o resíduo particionado entre HCI aquoso e AcOEt, a camada orgânica foi seca e evaporada e o resíduo triturado com dietil éter para dar o derivado de ácido indol-2-carboxílico (Γ). Exemplo 1 Ácido 3-Metil-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 21</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 3-metil-1H- indol-2-carboxílico acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 314,1 ([M-H]"). Exemplo 2
Ácido 3-Cloro-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 21</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 3-cloro-1 H- indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 334,3 ([M-H]-). Exemplo 3
Ácido 3-Metoxi-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 3-metoxi-1H-indol-2- carboxílico (Lit. 1) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 332,1 ([M+H]+).
Exemplo 4
Ácido 1-Naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
Usando o procedimento geral B, dimetil éster de ácido 1H-indol-2,3- dicarboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 344,3 ([M-H]").
Exemplo 5
Ácido 3-Carboximetil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
Usando o procedimento geral B, dietil éster de ácido 1H-indol-2,3- dicarboxílico (Lit. 2) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 358,9 ([M-H]").
Exemplo 6 Ácido 3-(2-Carboxi-etil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 3-(2-etoxicarbonil-etil)- 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 372,4 ([M-H] ).
Exemplo 7
Ácido 3-(3-Carboxi-propil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
O ácido 3-(3-Carboxi-propil)-1H-indol-2-carboxílico (Lit. 3) foi esterificado usando HCI/MeOH para dar metil éster de ácido 3-(3-metoxicarbonil-propil)- 1H-indol-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Usando o procedimento geral B1 metil éster de ácido 3-(3-metoxicarbonil- propil)-1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o pro- duto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 386,3 ([M-H] ).
Exemplo 8
Ácido 3-[(Benzil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 3-[(benzil-metil-amino)- metil]-1H-indol-2-carboxílico (Lit. 4) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 433,4 ([M-H]'). Exemplo 9
Ácido 3-Morfolin-4-ilmetil-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 24</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1 H- indol-2-carboxílico (Lit. 5) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 399,3 ([M-H] ). Exemplo 10
Ácido 3-[(4-Metil-benzoilamino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 24</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 3-[(4-metil- benzoilamino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil- naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 447,3 ([M-H]-). Exemplo 11
Ácido 4-Flúor-1 -naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 25</formula>
Usando ο procedimento geral Β, metil éster de ácido 4-flúor-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 318,1 ([M-H]-).
Exemplo 12
Ácido 4-Metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 4-metil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 314,1 ([M-H]).
Exemplo 13
Ácido 4-Metoxi-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando o procedimento geral B1 metil éster de ácido 4-metoxi-1H-indol-2- carboxílico ácido foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 330,1 ([M-H]-).
Exemplo 14
Ácido 5-Bromo-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-bromo-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 380,1 ([M-H]-). Exemplo 15 Ácido 5-Flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 5-flúor-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 318,1 ([M-H]). Exemplo 16
Ácido 5-Cloro-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-cloro-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como as um sólido branco. MS: 334,0 ([M-H] ). Exemplo 17 Ácido 5-Metil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 27</formula>
Usando ο procedimento geral Β, etil éster de ácido 5-metil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 314,1 ([M-H]).
Exemplo 18
Ácido 5-terc-Butil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 5-terc-butil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido marrom-claro. MS: 356,3 ([M-H]-).
Exemplo 19
Ácido 5-Etil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-etil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido marrom-claro. MS: 328,3 ([M-H]-).
Exemplo 20
Ácido 5-lsopropil-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-isopropil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido marrom-claro. MS: 342,0 ([M-H]").
Exemplo 21
Ácido 5-Metóxi-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-metóxi-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 330,0 ([M-H]").
Exemplo 22
Ácido 6-Bromo-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 6-bromo-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 380,1 ([M-H]").
Exemplo 23
Ácido 1-Naftalen-1-ilmetil-6-triflúormetil-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 29</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 6-triflúormetil-1H-indol- 2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 368,0 ([M-H]).
Exemplo 24
Ácido 6-Cloro-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 29</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 6-cloro-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 334,0 ([M-H]-). Exemplo 25
Ácido 6-Metóxi-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 29</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 6-metóxi-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 330,1 ([M-H]-). Exemplo 26
Ácido 6-Metil-1 -naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 30</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 6-metil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como sólido branco. MS: 314,1 ([M- H]-).
Exemplo 27
Ácido 7-Metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 30</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 7-metóxi-1 H-indol-2- carboxílico (Lit. 6) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 10 330,3 ([M-H]-).
Exemplo 28
Ácido 7-Metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 30</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 7-metil-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como sólido branco. MS: 314,3 ([Μ- Η]-).
Exemplo 29
Ácido 6-Cloro-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 31</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-2- carboxílico (Lit. 7) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 352,0 ([M-H] ).
Exemplo 30
Ácido 7-Flúor-4-metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 7-flúor-4-metil-1H-indol-2- carboxílico (Lit. 8) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 332,0 ([M-H]"). Exemplo 31
Ácido 5-Cloro-3-metóxi-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-cloro-3-metóxi-1 H- indol-2-carboxílico (Lit. 9) foi acoplado a 1-bromometil-náftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 364,1 ([M-H] ). Exemplo 32 Ácido 5-Flúor-3-metil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 32</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-flúor-3-metil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 332,1 ([M-H]).
Exemplo 33
Ácido 3-Carboximetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 32</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 3-etoxicarbonilmetil-5- flúor-1 H-indol-2-carboxílico (Lit. 10) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 376,4 ([M-H]'). Exemplo 34
Ácido 3-Butilcarbamoilmetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 32</formula>
34.1 Uma mistura de ácido 3-carboximetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H- indol-2-carboxílico (do exemplo 34, 0,5 g) em acetilcloreto (6,2 ml) foi aque- cida para refluxo por 5 horas. A solução foi evaporada e o resíduo triturado com dietil éter para dar 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4- b]indol-1,3-diona como um sólido amarelo-pálido. MS: 377,4 ([M+NH4]+). 34.2. A uma solução de 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4- b]indol-1,3-diona (1,0 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionado n-butilamina (5 mmols) e a agitação foi continuada a 60°C até a conclusão da reação. A mis- tura foi evaporada e o resíduo particionado entre HCI aquoso e AcOEt. A camada orgânica foi seca, evaporada e o resíduo triturado com dietil éter para dar o ácido 3-butilcarbamoilmetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. MS: 431,4 ([M-H]").
Exemplo 35
Ácido 5-Flúor-1-naftalen-1-ilmetil-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etila)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com piperidina a 22°C para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 445,4 ([M+H]+).
Exemplo 36
Ácido 5-Flúor-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1) foi aberta em anel com morfolina a 22°C para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 447,0 ([M+H]+).
Exemplo 37
Ácido 5-Flúor-3-[2-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etila]-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 34</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com 4-hidróxipiperidina a 22°C para dar o com- posto do título como um sólido branco. MS: 461,0 ([M+H]+). Exemplo 38
Ácido 5-Flúor-1-naftalen-1-ilmetil-3-(2-oxo-2-piperazin-1-il-etila)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com piperazina a 22°C para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 446,1 ([M+H]+).
Exemplo 39
Ácido 5-Flúor-3-[(2-hidróxi-etilacarbamoil)-metil]-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol- 2-carboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com etanolamina a 22°C para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 421,0 ([M+Hf). Exemplo 40 Ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (de exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com dimetilamina a 22°C para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 403,5 ([M-H]-).
Exemplo 41
Ácido 3-Carbamoilmetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico 6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com amônia a 22°C para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 375,1 ([M-H]-).
Exemplo 42
Ácido 3-[(Carbamoilmetil-carbamoil)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
6-Flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-diidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (do exem- plo 34.1.) foi aberta em anel com gicinamida a 22°C para dar o composto do título como uma goma incolor. MS: 432,3 ([M-H]-). Exemplo 43
Ácido 1 -(6,7-Dimetóxi-naftalen-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-clorometil-6,7-dimetóxi-naftaleno (Lit. 11) e o produto obtido foi 5 hidrolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 360,0 ([M-H]'). Exemplo 44
Ácido 1 -(7-Metóxi-naftalen-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi 10 acoplado a 1-clorometil-7-metóxi-naftaleno (Lit. 12) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 330,1 ([M-H]-). Exemplo 45
Ácido 1 -(7-Cloro-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 36</formula>
45.1. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.1), 7-cloro-3,4-diidro-2H- naftalen-1-ona (Lit. 13) foi reagido com MeMgI para dar 6-cloro-4-metil-1,2- diidro-naftaleno como um óleo amarelo. MS: 178,0 ([M]+). 45.2. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.2.), 6-cloro-4-metil-1,2-diidro- naftaleno foi reagido com 3,4,5,6-tetracloro-1,2-benzoquinona para dar 7- cloro-1-metil-naftaleno como um óleo incolor. 45.3. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.3.), 7-cloro-1-metil-naftaleno foi reagido com N-bromossuccinimida para dar 1-bromometil-7-cloro- naftaleno como um sólido branco. MS: 253,9 ([M]+).
45.4. Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-7-cloro-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o ácido 1-(7-cloro-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. MS: 334,0 ([M-H]").
Exemplo 46
Ácido 1-(6-Cloro-naftalen-1-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 6-cloro-1-clorometil-naftaleno (Lit. 14) e o produto obtido foi hi- drolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 334,0 ([M-H]).
Exemplo 47
Ácido 1-(6-Metóxi-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-6-metóxi-naftaleno (Lit. 15) e o produto obtido foi hidrolisado par dar o composto do título como um sólido branco. MS: 330,1 ([M-H]").
Exemplo 48
Ácido 1 -(6-lsopropoxi-naftalen-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 38</formula>
48.1. Usando ο procedimento geral A (Exp. 1.1), 6-isopropoxi-3,4-diidro-2H- naftalen-1-ona foi reagido com MeMgI para dar 7-isopropoxi-4-metil-1,2- diidro-naftaleno como um óleo incolor. MS: 203,4 ([M+H]+).
48.2. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.2.), 7-isopropoxi-4-metil-1,2- diidro-naftaleno foi reagido com 3,4,5,6-tetracloro-1,2-benzoquinona para dar 6-isopropoxi-1-metil-naftaleno como um óleo amarelo-pálido. MS: 201,3 ([M+H]+).
48.3. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.3.), 6-isopropoxi-1-metil- naftaleno foi reagido com N-bromossuccinimida para dar 1-bromometil-6- isopropoxi-naftaleno como um óleo incolor. MS: 279,1 ([M-H]-).
48.4. Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-6-isopropoxi-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar 1-(6-isopropoxi-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. MS: 358,0 ([M-H]-).
Exemplo 49
Ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
49.1. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.1), 7-flúor-3,4-diidro-2H- naftalen-1-ona (Lit. 16) foi reagido com MeMgI para dar 6-flúor-4-metil-1,2- diidro-naftaleno como um óleo incolor.
49.2. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.2.), 6-flúor-4-metil-1,2-diidro- naftaleno foi reagido com 3,4,5,6-tetracloro-1,2-benzoquinona para dar 7- flúor-1-metil-naftaleno como um óleo incolor. MS: 160,1 ([M]+).
49.3. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.3.), 7-flúor-1-metil-naftaleno foi reagido com N-bromossuccinimida para dar 1-bromometil-7-flúor-naftaleno como um sólido branco. MS: 238,1 ([M]+).
49.4. Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-naftaleno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. MS: 318,0 ([M-H]"). Exemplos 50 e 51
Ácido 1-(7-Metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico e ácido 1-(8-metil- naftalen-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
50/51.1. Usando o procedimento geral A (Exp. 1.3.), 1,7-dimetil-naftaleno foi reagido com N-bromossuccinimida para dar uma mistura 2:1- inseparável de 1-bromometil-7-metil-naftaleno e 7-bromometil-1-metil-naftaleno. 50/51.2. Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a a mistura 2:1- de 1-bromometil-7-metil-naftaleno e 7-bromometil-1-metil-naftaleno e os ésteres obtidos foram separados por cromatografia (ciclo-hexano/AcOEt 20:1) seguida por hidrólise para dar o ácido 1-(7-metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (primeira eluição como éster da cromatografia) como um sólido branco, MS: 314,1 ([M-H]"); e ácido 1-(8-metil-naftalen-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco, MS: 314,3 ([M-H]"). Exemplo 52
Ácido 1-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Usando o procedimento geral B, étil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 3-clorometil-benzo[b]tiofeno e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 306,4 ([M-H]"). Exemplo 53
Ácido 1 -(4-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-4-cloro-benzo[b]tiofeno (Li. 17) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 340,0 ([M-H]").
Exemplo 54
Ácido 1-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-cloro-benzo[b]tiofeno e o produto obtido foi hidro- lisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 340,0 ([M-
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 324,0 ([M-H]").
Exemplo 56
Ácido 5-Cloro-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico H]). <formula>formula see original document page 41</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 5-cloro-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 358,1 ([M-H] ).
Exemplo 57
Ácido 1-(5-Flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-5-metil-1H-indol-2-carboxílico
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-metil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 338,1 ([M-H]-).
Exemplo 58
Ácido 1 -(5-Flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4-metóxi-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 4-metóxi-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido amarelo. MS: 354,0 ([M-H] ).
Exemplo 59
Ácido 3-Carboximetil-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico <formula>formula see original document page 42</formula>
Usando o procedimento geral B, dietil éster de ácido 1 H-indol-2,3- dicarboxílico (Lit. 2) foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) e o produto obtido foi hidrolisado para dar o composto do título como um sólido branco. MS: 382,3 ([M-H]-). Exemplo 60
Ácido 3-carboximetil-5-flúor-1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Utilizando o procedimento geral Β, o etil éster de ácido 3-etoxicarbonilmetil- 5-flúor-1 H-indol-2- carboxílico (Lit. 10) foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor- benzo[b]tiofeno (Lit. 18), e o produto obtido foi hidrolisado para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 400,3 ([M-H]"). Exemplo 61
Ácido 1-benzofuran-3-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Utilizando o procedimento geral Β, o etil éster de ácido 1 H-indol-2- carboxíli- co foi acoplado a 3-bromometil-benzofurano (Lit. 19), e o produto obtido foi hidrolisado para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 290,2 ([M-H] ). Exemplos 62 e 63 Ácido 1 -(5-metil-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico e ácido 1-(3- metil-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-1 H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
62/63.1. Utilizando o procedimento geral A (Exp. 1.3.), o 3,5-dimetil- benzo[b]tiofeno foi reagido com N-bromossuccinimida para produzir uma mistura inseparável 2:1 de 3-bromometil-5-metil-benzo[b]tiofeno e 5- bromometil-3-metil-benzo[b]tiofeno.
62/63.2. Utilizando o procedimento geral Β, o etil éster de ácido 1H-indol-2- carboxílico foi acoplado à mistura 2:1 de 3-bromometil-5-metil- benzo[b]tiofeno e 5-bromometil-3-metil-benzo[b]tiofeno, e os ésteres obtidos foram separados por cromatografia (n-heptano/AcOEt 20:1), seguida de hi- drólise para produzir o ácido 1-(5-metil-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico (eluindo inicialmente como éster por cromatografia) na forma de um sólido amarelo-pálido, MS: 320,1 ([M-H]"); e o ácido 1-(3-metil- benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido branco, MS: 320,3.
Exemplo 64
Ácido 3-Naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
64. 1. A uma solução de cloreto de naftaleno-1-carbonila (3,43 g) e AICI3 (2,40 g) em 1,2-dicloroetano (7 ml), foi adicionada a O0C uma solução de etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboxílico (1,70 g) em 1,2-dicloroetano (7 ml), e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura foi particionada entre água fria com gelo e AcOEt, a camada orgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso, seca e evaporada. O resíduo foi submetido à cromato- grafia em sílica (n-heptano/AcOEt, 5:1) para produzir o etil éster de ácido 3- (naftaleno-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico na forma de sólido amarelo- pálido. MS: 344,1 ([M+H+).
64. 2. A uma solução de etil éster de ácido 3-(naftaleno-1-carbonil)-1H-indol- 2-carboxílico (0,81 g) em ácido triflúoracético (3,6 ml) foi adicionado trietilsi- lano (1,5 ml), e a agitação foi continuada a 22°C durante 21 horas. A sus- pensão foi filtrada, o resíduo lavado com n-heptano e seco para produzir o etil éster de ácido 3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 328,1 ([M-H]-).
64. 3. O etil éster de ácido 3-Naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico foi hi- drolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o ácido 3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 300,4 ([M-H]+).
Exemplo 65
Ácido 1-carboximetil-3-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico A uma solução de etil éster de ácido 3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (50 mg, do Exp. 64,2.) em dimetilformamida (1,5 ml) foi adiciona- do NaH (1,3 eq.), a mistura foi agitada a 22°C durante 30 minutos e resfriada a 0°C. O acetato de etilbromo (33 mg) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 2 horas e particionada entre NH4CI aquoso e AcOEt. A camada or- gânica foi seca, evaporada e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica (n-heptano/AcOEt, 10:1) para produzir o etil éster de ácido 1- etoxicarbonilmetil-3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico que foi hidrolisa- do conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 358,2 ([M-H]-).
Exemplo 66
Ácido (2-Metóxi-etil)-3-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula> <formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (170 mg, do Exp. 64.2.) em dimetilformamida (1,0 ml) foi adicio- nado NaH (1,3 eq.), a mistura foi agitada a 22°C durante 30 minutos. Foi a- dicionado 1-bromo-2-metóxi-etano (99 mg), a mistura foi agitada durante 17 horas e particionada entre NH4CI aquoso e AcOEt. A camada orgânica foi seca, evaporada e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica (n- heptano/AcOEt, 20:1) para produzir o etil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-3- naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descri- to no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um semissólido branco. MS: 358,1 ([M-H]-).
Exemplo 67
Ácido 1-Naftalen-1-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Utilizando o procedimento geral Β, o etil éster de ácido 1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carboxílico (Adams, David Reginald et ai., PCT Int. Appl. (2000), W02000044753) foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno, e o produto obtido foi hidrolisado para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 301,3 ([M-H]-)
Exemplo 68
Ácido 3-(2-Azetidin-1-il-2-oxo-etil)-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-car- boxílico <formula>formula see original document page 46</formula>
68.1. Uma mistura de ácido 3-carboximetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico (a partir do Exemplo 33, 0,5 g) em cloreto de acetila (6,2 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A solução foi evaporada e o resíduo triturado com éter dietílico para produzir a 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil- 4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona na forma de um sólido amarelo- pálido. MS: 377,4 ([IVHNH4]+).
68.2. A uma solução de 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4- b]indol-1,3-diona (1,0 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionada azetidina (5 mmols) e a agitação foi continuada a 22°C até completar a reação. A mistura foi evaporada e o resíduo foi particionado entre HCI aquoso e AcOEt. A ca- mada orgânica foi seca, evaporada e o resíduo triturado com éter dietílico para produzir o ácido 3-(2-azetidin-1-il-2-oxo-etil)-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 417,4 ([M+H]+). Exemplo 69
Ácido 3-[2-(3,3-Diflúor-azetidin-1 -il)-2-oxo-etil]-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68.1.) foi aberta em anel com cloridrato de 3,3-diflúor-azetidina e NEt3 a 22°C para produzir o composto do título na forma de um sólido bran- co. MS: 450,9 ([M-H] ). Exemplo 70
Ácido 3-ciclopropilcarbamoilmetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- car- boxílico
<formula>formula see original document page 47</formula>
A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68,1.) foi aberta em anel com ciclopropilamina a 22°C para pro- duzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 415,0 ([M-H]"). Exemplo 71
Ácido 5-Flúor-3-metilcarbamoilmetil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxíli- co
<formula>formula see original document page 47</formula>
A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68.1.) foi aberta em anel com metilamina a 22°C para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 389,1 ([M-H]"). Exemplo 72
Ácido 5-Flúor-3-[2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-1-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 48</formula>
A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68.1.) foi aberta em anel com azetidin-3-ol e NEt3 a 22°C para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 431,3 ([M- H]-).
Exemplo 73
Ácido 3-[(Etil-metil-carbamoil)-metil]-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68.1.) foi aberta em anel com etilmetilamina a 22°C para produ- zir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 417,3 ([M-H]-).
Exemplo 74
Ácido 5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula> A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68.1.) foi aberta em anel com pirrolidina a 22°C para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 429,3 ([M-H]").
Exemplo 75
Ácido 3-dietilcarbamoilmetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
A 6-flúor-9-naftalen-1-ilmetil-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona (a partir do Exemplo 68.1.) foi aberta em anel com dietilamina a 22°C para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 433,2 ([M+H]+).
Exemplo 76
Ácido 3-aminometil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
76.1. Uma mistura de POCI3 (0,79 ml) e N-metilformanilida (1,07 ml) foi agi- tada a 22°C durante 10 minutos. Ao sólido formado foi adicionada uma solu- ção de etil éster de ácido 5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico (2,00 g a partir do Exemplo 15) em 1,2-dicloroetano (25 ml), e a solução foi agitada à temperatura de refluxo durante 5 horas. A solução foi despejada em uma solução de água fria -gelo (40 ml) contendo acetato de sódio (4,6 g) e a agitação foi continuada a 22° durante 2 horas. As camadas foram sepa- radas, a camada aquosa extraída com diclorometano, os extratos combina- dos foram secos, evaporados e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica utilizando n-heptano/AcOEt (10:1) para produzir etil éster de ácido 5- flúor-3-formil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico na forma de um sóli- do incolor. MS: 376,4 ([M+H]+). 76.2. A uma suspensão de etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1-naftalen-1- ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico (1,16 g) em EtOH (35 ml), foi adicionada a 22°C piridina (8,0 ml) e cloridrato de hidroxilamina (0,54 g) e a mistura foi aqueci- da à temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o
resíduo particionado entre HCI a 1 N e t-butilmetil éter. A camada orgânica foi seca e evaporada para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3- (hidroxiimino-metil)-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 391,1 ([M+H]+).
76.3. A uma solução de etil éster de ácido 5-flúor-3-(hidroxiimino-metil)-1- naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico (1,17 g) em AcOH (75 ml) foi adicio- nado a 22°C acetato de sódio (4,9 g) seguido de adição em porção de pó de zinco (0,78 g), e a agitação foi continuada a 22°C durante 3 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo particionado entre NaOH a 2 N aquoso frio com gelo e t-butilmetil éter. A camada aquosa foi extraída várias vezes; as cama- das orgânicas combinadas foram secas e evaporadas. O resíduo foi dissol- vido em EtOH saturado com HCI (10 ml), a solução foi agitada a 22°C duran- te 16 horas e evaporada novamente. O resíduo foi suspenso em t-butilmetil éter e a suspensão foi filtrada para produzir o etil éster de ácido 3- aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio na forma de um sólido amarelo. MS: 377,3 ([M+H]+).
76.4. O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol- 2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o cloridrato de ácido 3- aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido esbranquiçado. MS: 347,4 ([M-H]"). Exemplo 77
Ácido 5-flúor-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico <formula>formula see original document page 51</formula>
77.1. A uma suspensão de etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1- naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a par- tir do Exemplo 76.3., 0,2 mmol) em diclorometano (2,0 ml), foi adicionado a 22°C cloroformiato de metila (0,22 mmol) e a agitação foi continuada a 22°C durante 16 horas. A mistura foi lavada com HCI a 1 N aquoso, a camada or- gânica foi seca, evaporada e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica utilizando n-heptano/AcOEt para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3- (metoxicarbonilamino-metil)-1-naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 435,4 ([M+H]+).
77.2. O etil éster de ácido 5-flúor-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1-naftalen-1 - ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico foi hidrolisado conforme descrito no procedi- mento geral B (Exp. 2.2) para produzir o ácido 5-flúor-3- (metoxicarbonilamino-metil)-l -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 405,5 ([M-H]").
Exemplo 78
Ácido 3-(etoxicarbonilamino-metil)-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76,3.) foi rea- gido com cloroformiato de etila conforme descrito no Exemplo 77.1 para pro- duzir o etil éster de ácido 3-(etoxicarbonilamino-metil)-5-flúor-1-naftalen-1- ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no proce- dimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido amarelo-pálido. MS: 419,5 ([M-H]").
Exemplo 79
Ácido 5-flúor-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol- 2- carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76.3.) foi rea- gido com cloroformiato de isopropila conforme descrito no exemplo 77,1 para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-1- naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descri- to no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido amarelo-pálido. MS: 433,3 ([M-H]").
Exemplo 80
Ácido 5-flúor-3-formilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76,3) foi rea- gido com 4-formiato de nitrofenila conforme descrito no exemplo 77,1 para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3-formilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimen- to geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sóli- do incolor. MS: 375.5 ([M-H]"). Exemplo 81
Ácido 3-(Acetilamino-metil)-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76,3) foi rea- gido com cloreto de acetila conforme descrito no exemplo 77.1. para produzir o etil éster de ácido 3-(acetilamino-metil)-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol- 2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 389,5 ([M-H]-). Exemplo 82
Ácido 5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-3-(propionilamino-metil)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76,3) foi rea- gido com cloreto de propionila conforme descrito no exemplo 77.1. para pro- duzir o etil éster de ácido 5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-3-(propionilamino-metil)- 1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimen- to geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sóli- do incolor. MS: 403,5 ([M-H]').
Exemplo 83 Ácido 5-flúor-3-(isobutirilamino-metil)-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76.3) foi rea- gido com cloreto de i-butirila conforme descrito no exemplo 77.1. para pro- duzir o etil éster de ácido 5-flúor-3-(isobutirilamino-metil)-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimen- to geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sóli- do incolor. MS: 417,5 ([M-H]-).
Exemplo 84
Ácido 5-flúor-3-(metanossulfonilamino-metil)-1-naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76.3) foi rea- gido com cloreto de metanossulfonila conforme descrito no exemplo 77.1 para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3-(isobutirilamino-metil)-1-naftalen- 1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no pro- cedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido amarelo-pálido. MS: 425,4 ([M-H]-).
Exemplo 85
Ácido 3-(etanossulfonilamino-metil)-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
O etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (a partir do Exemplo 76,3) foi rea- gido com cloreto de etanossulfonila conforme descrito no exemplo 77,1. para produzir o etil éster de ácido 3-(etanossulfonilamino-metil)-5-flúor-1-naftalen- 1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no pro- cedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 439,4 ([M-H]-).
Exemplo 86
Ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
86.1. A uma solução de etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1-naftalen-1- ilmetil-1H-indol-2-carboxílico (a partir do Exemplo 76,1, 0,60 g) em MeOH (5,0 ml), AcOH (0,92 ml), tetra-hidrofurano (2,0 ml) e metil amina (2 M em THF1 3,2 ml), foi adicionado em porções Na(CN)BH3 (202 mg), e a agitação foi continuada a 22°C durante 3 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo particionado entre HCl a 1 N aquoso e diclorometano. O pH da camada a- quosa foi adjustado para 11 utilizando NaOH1 extraída com diclorometano, seca e evaporada para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3- metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 391,3 ([M+H]+).
86.2. O etil éster de ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2- carboxílico foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 361,4 ([M-H]").
Exemplo 87
Ácido 3-dimetilaminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 76.1.) foi reagido com dimetil amina confor- me descrito no exemplo 86,1 para produzir o etil éster de ácido 3- dimetilaminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para pro- duzir o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 375,5 ([M-H]").
Exemplo 88
Ácido 5-flúor-3-[(isopropil-metil-amino)-metil]-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 76,1) foi reagido com i-propilmetil amina conforme descrito no Exemplo 86,1 para produzir o etil éster de ácido 5- flúor-3-[(isopropil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 403,5 ([M-H]").
Exemplo 89
Ácido 5-flúor-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 57</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 86,1) foi reagido com cloroformiato de metila conforme descrito no Exemplo 77.1. para produzir o etil éster de ácido 5- flúor-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de uma espuma inco- lor. MS: 419,5 ([M-H]-).
Exemplo 90
Ácido 3-[(etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H- indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol- 2- carboxílico (a partir do Exemplo 86,1) foi reagido com cloroformiato de etila conforme descrito no exemplo 77.1 para produzir o etil éster de ácido 3- [(etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido incolor.
MS: 433,5 ([M-H]-).
Exemplo 91
Ácido 5-flúor-3-[(formil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico <formula>formula see original document page 58</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 86,1) foi reagido com 4-formiato de nitrofeni- la conforme descrito no exemplo 77,1 para produzir o etil éster de ácido 5- flúor-3-[(formil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) pa- ra produzir o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 389,5 ([M-H]). Exemplo 92
Ácido 3-[(acetil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 86,1) foi reagido com cloreto de acetila con- forme descrito no Exemplo 77,1 para produzir o etil éster de ácido 3-[(acetil- metil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para pro- duzir o composto do título na forma de um sólido amarelo-pálido. MS: 403.5 ([M-H]-). Exemplo 93
Ácido 5-flúor-3-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H- indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 59</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-metilaminometil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 86,1) foi reagido com cloreto de metanossul- fonila conforme descrito no exemplo 77,1 para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2- carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 439,4 ([M-H]-).
Exemplo 94
Ácido 3-[(etil-metoxicarbonil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 76,1) foi reagido com etil amina conforme descrito no Exemplo 86.1. para produzir o etil éster de ácido 3- etilaminometil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico, que foi rea- gido com cloroformato de metila conforme descrito no Exemplo 77,1 para produzir o etil éster de ácido 3-[(etil-metoxicarbonil-amino)-metil]-5-flúor-1- naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descri- to no procedimento geral B (Exp. 2.2) para produzir o ácido 3-[(etil- metoxicarbonil-amino)-metil]-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2- carboxílico na forma de um sólido esbranquiçado. MS: 433,5 ([M-H]-).
Exemplo 95
Ácido 5-flúor-3-hidroximetil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 60</formula>
O etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico (a partir do Exemplo 76,1) foi reduzido conforme descrito no E- xemplo 86.1, porém sem a adição de uma amina para produzir o etil éster de ácido 5-flúor-3-hidroximetil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para pro- duzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 348,3 ([M-H]-).
Exemplo 96
Ácido 3-Etoximetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 5-flúor-3-hidroximetil-1 -naftalen-1 - ilmetil-1H-indol-2-carboxílico (51 mg, a partir do Exemplo 95) em diclorome- tano (0,5 ml), foram adicionados 10 mg de isocianato de etila, e a agitação foi continuada a 22°C durante 16 horas. A 4-dimetilaminopiridina (17 mg) foi adicionada, e a agitação foi continuada a 22°C durante 4 dias. A mistura foi submetida à cromatografia em sílica utilizando n-heptano/AcOEt (1:1) para produzir o etil éster de ácido 3-etilcarbamoiloximetil-5-flúor-1-naftalen-1- ilmetil-1H-indol-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 471,3 ([M+Na]+). O produto foi dissolvido em EtOH (1 ml), diluído com NaOH a 1N aquoso (0,187 ml) e a mistura foi aquecida a 45°C durante 1 hora. A mistura foi acidificada com AcOH e purificada por HPLC (RP-18, CH3CH/H20, gradi- ente) para produzir o ácido 3-etoximetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol- 2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 376,5 ([M-H]-).
Exemplo 97
Ácido 3-carboximetil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Utilizando o procedimento geral Β, o etil éster de ácido 3-etoxicarbonilmetil- 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico (Lit. 10) foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor- naftaleno (a partir do Exemplo 49,3) para produzir o etil éster de ácido 3- etoxicarbonilmetil-5-flúor-1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, que foi hidrolisado conforme descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) pa- ra produzir o ácido 3-carboximetil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 394,1 ([M-H]").
Exemplo 98
Ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Ácido 3-carboximetil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico (do Exemplo 97) foi convertido em 6-flúor-9-(7-flúor-naftalen-1- ilmetil)-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona como descrito no Exemplo 68,1 que foi convertido de acordo com o Exemplo 68.2 mas usando dimetil amina para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 421,0 ([Μ- Η]).
Exemplo 99
Ácido 5-cloro-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 62</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-cloro-1H- indol-2-carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-naftaleno (do Exemplo 49,3) para dar etil éster de ácido 5-cloro-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 352,2 ([M-H]). Exemplo 100
Ácido 1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 5-metil-1H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-naftaleno (do Exemplo 49.3) para dar etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-5-metil-1H-indol-2- carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 332,3 ([M-H]"). Exemplo 101
Ácido 1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-4-metóxi-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 4-metóxi-1 H-indol-2- carboxílico foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-nàftaleno (do Exemplo 49.3) para dar etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-4-metóxi-1H-indol-2- carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 348,3 ([M-H]-).
Exemplo 102
Ácido 3-carboximetil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Usando o procedimento geral B, metil éster de ácido 3- metoxicarbonilmetil-1H-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com Lit. 2) foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-naftaleno (do Exemplo 49.3) para dar metil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-metoxicarbonilmetil-1H- indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 375,9 ([M-H]-).
Exemplo 103
Ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Ácido 3-carboximetil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (do Exemplo 102) foi convertido em 9-(7-fIúor-naftalen-1-ilmetil)-4,9-di-hidro- pirano[3,4-b]indol-1,3-diona como descrito no Exemplo 68.1 que foi converti- do de acordo com o Exemplo 68.2 mas usando dimetil amina para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 403,5 ([M-H]-).
Exemplo 104
Ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2- carboxílico <formula>formula see original document page 64</formula>
104.1. Etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (do Exemplo 49.4) foi convertido em etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1- ilmetil)-3-formil-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 76.1.
104.2. Etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-formil-1H-indol-2- carboxílico foi convertido em etil éster de ácido 3-aminometil-1-(7-flúor- naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico; sal com HCI como descrito no E- xemplo 76.2 e 76.3.
104.3. Etil éster de ácido 3-aminometil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol- 2-carboxílico; sal com HCI foi convertido em etil éster de ácido 1-(7-flúor- naftalen-1-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- (metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. EM: 405.5 ([M-H]").
Exemplo 105
Ácido 1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2- carboxílico
Etil éster de ácido 3-aminometil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico; sal com HCI (do Exemplo 104.2) foi reagido com cloreto de meta- nossulfonila como descrito no Exemplo 77.1 para dar etil éster de ácido 1-(7- flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido incolor. EM: 425,4 ([M-H]-).
Exemplo 106
Ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
106.1. Etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-formil-1H-indol-2- carboxílico (do Exemplo 104.1) foi convertido em etil éster de ácido 1-(7- flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-metilaminometil-1H-indol-2-carboxílico; sal com HCI como descrito no Exemplo 86.1.
106.2. Etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-metilaminometil-1H- indol-2-carboxílico; sal com HCI foi reagido com cloroformiato de metila co- mo descrito no Exemplo 77.1 para dar etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen- 1-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral 6 (Exp. 2.2) para dar ácido 1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. EM: 419.5 ([M-H]-).
Exemplo 107
Ácido 3-[(etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-metilaminometil- 1H-indol-2-carboxílico; sal com HCI foi reagido com cloroformiato de etila como descrito no Exemplo 77.1 para dar etil éster de ácido 3-[(etoxicarbonil- <formula>formula see original document page 66</formula> metil-amino)-metil]-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido marrom-pálido. EM: 433,4 ([M-H]-).
Exemplo 108
Ácido 1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1 H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-metilaminometil-1H-indol-2- carboxílico; sal com HCI foi reagido com cloreto de metanossulfonila como descrito no Exemplo 77.1 para dar etil éster de ácido 1-(7-flúor-naftalen-1- ilmetil)-3-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 439,5 ([M-H]-).
Exemplo 109
Ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1 H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol- 2-carboxílico; sal com HCI (preparado de acordo com o Exemplo 104.2) foi convertido em etil éster de ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- (metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exem- pio 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido incolor. EM: 423,3 ([M-H]-).
Exemplo 110 Ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol- 2-carboxílico; sal com HCI (preparado de acordo com o Exemplo 104.2) foi convertido em etil éster de ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exem- plo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido incolor. EM: 443,5 ([M-H]"). Exemplo 111
Ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)- metil]-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol- 2-carboxílico; sal com HCI (preparado de acordo com o Exemplo 104.2) foi convertido em etil éster de ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-
[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido incolor. EM: 437,5 ([M-H]). Exemplo 112
Ácido 3-[(etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1 - ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 68</formula>
Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol- 2-carboxílico; sal com HCI (preparado de acordo com o Exemplo 104.2) foi convertido em etil éster de ácido 3-[(etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor- 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 451,5 ([M-H]"). Exemplo 113
Ácido 5-flúor-1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metanossulfonil-metil-amino)- metil]-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula> Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol- 2-carboxílico; sal com HCI (preparado de acordo com o Exemplo 104.2) foi convertido em etil éster de ácido 5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- [(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 457,4 ([M-H]-). Exemplo 114
Ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-1 -(5-flúor-benzo[b]tipfen-3-ilmètil)-1H-indol-2- carboxílico <formula>formula see original document page 69</formula>
Ácido 3-carboximetil-1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (do Exemplo 59) foi convertido em 9-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4,9-di- hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona como descrito no Exemplo 68.1 que foi convertido de acordo com o Exemplo 68.2 mas usando dimetil amina para dar ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol- 2-carboxílico como um sólido branco. EM: 409,4 ([M-H]"). Exemplo 115
Ácido 1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)-1 H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
115.1. Usando o procedimento geral B, etil éster de ácido 3-formil-1 H-indol- 2-carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) para dar etil éster de ácido 1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-formil-1H- indol-2-carboxílico como sólido branco. EM: 382,3 ([M+H]+).
115.2. De acordo com os Exemplos 76.2 e 76.3, etil éster de ácido 1-(5-flúor- benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-formil-1H-indol-2-carboxílico foi convertido em etil éster de ácido 3-aminometil-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio obtido com um sólido amarelo- pálido.
115.3. Etil éster de ácido 3-aminometil-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H- indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio foi convertido em etil éster de ácido 1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)- 1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar ácido 1-(5-flúor- benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2- carboxílico como um sólido incolor. EM: 431,3 ([M-H]-). Exemplo 116
Ácido 1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etil éster de ácido 1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-formil-1H-indol-2- carboxílico (do Exemplo 115.1) foi convertido em etil éster de ácido 1-(5- flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2- carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 411,3 ([M-H] ). Exemplo 117
Ácido 1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)- metil]-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
117.1. Etil éster de ácido 1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-formil-1H-indol- 2-carboxílico (do Exemplo 115.1) foi convertido em etil éster de ácido 1-(5- flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-metilaminometil-1 H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 86.1. 117.2. Etil éster de ácido 1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- metilaminometil-1H-indol-2-carboxílico foi convertido em etil éster de ácido 1- (5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H- indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar ácido 1-(5-flúor- benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. EM: 425,5 ([M-H]"). Exemplo 118
Ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Ácido 3-carboximetil-5-flúor-1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1 H-indol-2- carboxílico (do Exemplo 60) foi convertido em 6-flúor-9-(5-flúor- benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4,9-di-hidro-pirano[3,4-b]indol-1,3-diona como des- crito no Exemplo 68.1 que foi reagido com dimetil amina como descrito no Exemplo 68.2 para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 427,2 ([M-H] ). Exemplo 119
Ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino- metil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
119.1. Usando o procedimento geral B1 etil éster de ácido 5-flúor-3-formil-1 H- indol-2-carboxílico foi acoplado a 3-bromometil-5-flúor-benzo[b]tiofeno (Lit. 18) para dar etil éster de ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- formil-1H-indol-2-carboxílico como sólido branco. EM: 400,1 ([M+H]+). 119.2. De acordo com os Exemplos 76.2 e 76.3, etil éster de ácido 5-flúor-1- (5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-formil-1H-indol-2-carboxílico foi convertido em etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)- 1H-indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio obtido como um sólido amarelo-pálido.
119.3. Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3- ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio foi reagido com cloreto de metanossulfonila como descrito no Exemplo 77.1 para dar etil és- ter de ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metanossulfonila- mino-metil)-1H-indol-2-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no pro- cedimento geral B (Exp. 2.2) para dar ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen- 3-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico como um só- lido incolor. EM: 449,3 ([M-H]').
Exemplo 120
Ácido 5-flúor-1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino- metil)-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etil éster de ácido 3-aminometil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio (do Exemplo 119.2) foi convertido em etil éster de ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- (metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exem- plo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 429,3 ([M-H]").
Exemplo 121
Ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
121.1. Etil éster de ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-formil- 1H-indol-2-carboxílico (do Exemplo 119.1) foi reagido com metil amina como descrito no Exemplo 86 para dar etil éster de ácido 5-flúor-1-(5-flúor- benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-metilaminometil-1 H-indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio.
121.2. Etil éster de ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- metilaminometil-1H-indol-2-carboxílico; sal com cloreto de hidrogênio foi convertido em etil éster de ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- [(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico como descrito no Exemplo 77.1 que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar ácido 5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- [(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. EM: 443,4 ([M-H]-).
Exemplo 122
Ácido 1-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Usando o procedimento geral A (Exp. 1.3), 1,8-dimetil-naftaleno foi reagido com N-bromossuccinimida para dar 1-bromometil-8-metil-naftaleno como sólido branco. EM: 234,1 ([M]+). Usando o procédimento geral B1 2-indol car- boxilato de etila foi acoplado a 1 -bromometil-8-mètil-náftaleno para dar etil éster de ácido 1-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico que foi hi- drolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o com- posto do título como um sólido branco. EM: 314.4 ([M-H]-).
Exemplo 123
Ácido 4-naftalen-1 -ilmetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando o procedimento geral B, 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5- carboxilato de metila foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno para dar metil éster de ácido 4-naftalen-1-ilmetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 306,3 ([M-H]").
Exemplo 124
Ácido 6-naftalen-1 -ilmetil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando o procedimento geral B, 6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxilato de metila foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno para dar metil éster de ácido 6- naftalen-1-ilmetil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 306,3 ([M-H]-).
Exemplo 125
Ácido 4-naftalen-1-ilmetil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando o procedimento geral B1 4H-furo[3,2-b]pirrol-5- carboxilato de metila foi acoplado a 1-bromometil-naftaleno para dar metil éster de ácido 4- naftalen-1-ilmetil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 290,3 ([M-H]"). Exemplo 126
Ácido 4-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Usando o procedimento geral B, 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de metila foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-naftaleno (do Exemplo 49.3) para dar metil éster de ácido 4-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2.2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 324,4 ([M-H]").
Exemplo 127
Ácido 6-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Usando o procedimento geral B, 6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxilato de metila foi acoplado a 1-bromometil-7-flúor-naftaleno (do Exemplo 49,3) para dar metil éster de ácido 6-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico que foi hidrolisado como descrito no procedimento geral B (Exp. 2,2) para dar o composto do título como um sólido branco. EM: 324,5 ([M-H]"). Exemplo 128
Ácido 1-dimetilcarbamoilmetil-3-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula> A uma solução de etil éster de ácido 3-naftalen-1-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico (46 mg, do Exemplo 64.2) em dimetilformamida (1 ml) foram adicionados 8 mg de NaH (55% em óleo) e agitação continuou a 22°C por 1 h. A mistura foi tratada com uma solução de 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (18 mg) em dimetilformamida (0,5 ml) e agitação continuou por 16 h. A mistura foi diluída com NaHCOaaquoso saturado e extraída com etilcetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, evaporada e o resíduo cromatografado em sílica (n-heptano/AcOEt, 3:2) para dar etil éster de ácido 1 -dimetilcarbamoilmetil-3-naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico como um sólido incolor, EM: 415,4 ([M+H]+), que foi hidrolisado como descri- to no procedimento geral B (Exp. 2,2) para dar o composto do título como um sólido incolor. EM: 385,4 ([M-H]-).
Exemplo A
Comprimidos revestidos com filme contendo os seguintes ingredientes po- dem ser fabricados em uma maneira convencional:
<table>table see original document page 76</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro- cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com amido glicolato de sódio e estearato de magnésio e comprimido para render núcleos de 120 ou 350 mg respectiva- mente. Os núcleos são Iaqueados com um solução/suspensão do revesti- mento de filme mencionado acima.
Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes ativos podem ser fabricadas em uma maneira convencional: Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e colocados em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polietileno Glicol 400 150,0 mg
Ácido acético q.s. ad pH 5,0
Água para soluções de injeção Ad 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em frascos usando um excedente apropriado e esterilizado.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas em uma maneira convencional:
Conteúdo das cápsulas
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de Soja hidrogenado 8,0 mg Óleos de planta parcialmente hidrogenados 34,0 mg
óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glicerol a 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (matéria seca)
Dóxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão aquecida dos ou- tros ingredientes e a mistura é colocada em cápsulas de gelatina macia de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachê contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricados em uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos flavorizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris- talina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de poli- vinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com esterarato de mag- nésio e os aditivos flavorizantes e colocados em sachês.

Claims (18)

1. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 79</formula> em que A é anel de benzeno ou anel de heteroarila, que é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 átomos de anel tendo um, dois ou três hete- roátomos de anel selecionados a partir de N, O, e S1 e os átomos de anel restantes sendo C; Ar é naftalenila, ou heteroarila, que é um radical aromático bicíclico de 8 a 10 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático con- tendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, e S1 os átomos de anel remanescentes sendo C, a dita naftalenila e heteroarila sen- do opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 ci- cloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halogê- nio, heteroalquila, heteroalcóxi, nitro, ciano, amino e amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila; R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, carboxi- la, nitro, ciano, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, hete- roalquila, heteroalcóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, heterociclil-C1-6 alquila opcional- mente substituída, heterociclilcarbonil-Ci-e alquila opcionalmente substituída, fenil-C^ alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonil-C1-6 alquila opcio- nalmente substituída, heteroaril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, hete- roarilcarbonil-C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heteroalcóxi-C1-6 al- quila, ou R1 é N(R')(R")1 N(R')(R")-C1-6 alquil- ou N(R')(R")-Carbonil- C1-6 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenil C1-6 alquila opcional- mente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída, hetero- ciclil C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída e heterociclilcar- bonila opcionalmente substituída; ou R1 é R'-CO-N(R")-C1-6 alquil-, R'-O-CO-N(R")-C1-6 alquil-, R'- SO2-N(R")-C1-6 alquil- ou (R1)(R")N-SO2-N(R"')-C1-6 alquil-, em que R', R" e R1"' são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, fenil C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente subs- tituída e heterociclil C1-6 alquila opcionalmente substituída; R2, R2' e R2" são independentemente hidrogênio, halogênio, cia- no, nitro, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, he- teroalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi ou heteroalcóxi; né 1; e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos; em que, a menos que definido de outra forma, o termo "heteroalquila" significa C1-6 alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em nitro, hidróxi, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, formila, C1-6 alquilcarbonila, carboxila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquil sulfinila, C1-6 alquil sulfonila, carbamoíla, amino e amino substituído por mono- ou di- C1-6 alquila; o termo "heteroalcóxi" significa heteroalquil-O-; o termo "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico de cinco a oito átomos de anel, contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, e S, os átomos de anel remanescentes sendo C; o termo "heterociclila" significa radicais monocíclicos não- aromáticos de três a oito átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n (onde η é um número inteiro de O a 2), os átomos de anel remanescentes sendo C; o termo "fenila opcionalmente substituída", "heteroarila opcio- nalmente substituída" e "heterociclila opcionalmente substituída" significa, respectivamente fenila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, ciano, amino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, amino substituído por mono- ou di- C1-6 alquila, heteroalquila e heteroalcóxi; o termo "radical aromático bicíclico" significa um radical tendo dois anéis aromáticos que são fundidos um ao outro.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, carboxi- Ia, nitro, ciano, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, hete- roalquila, heteroalcóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, heterociclil-Ci-6 alquila opcional- mente substituída, heterociclilcarbonil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenii-C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonil-C1-6 alquila opcio- nalmente substituída, heteroaril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, hete- roarilcarbonil-C1-4 alquila opcionalmente substituída ou heteroalcóxi-C1-6 al- quila, ou R1 é N(R1)(Rn), N(R')(R")-Ci-6 alquil- ou N(R1)(Rn)-CarboniI- C1-6 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenil C1-6 alquila opcional- mente substituída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída, hetero- ciclil C1-6 alquila opcionalmente substituída, fenilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída e heterociclilcar- bonila opcionalmente substituída; ou R1 é R'-0-C0-N(R")-C1-6 alquil-, R1-SO2-N(Rm)-C1-6 alquil- ou (R,)(RM)N-S02-N(R,M)-C1-6 alquil-, em que R', R" e R"' são independentemen- te selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, he- terociclila opcionalmente substituída, fenil C1-6 alquila opcionalmente substi- tuída, heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída e heterociclil C1-6 al- quila opcionalmente substituída.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que A é um anel de benzeno ou um anel de piridina.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que A é um anel de benzeno.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que Ar é naftalenila ou heteroarila, que é um radical aromático bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, contendo um a três he- teroátomos de anel selecionados de O, N e S, os átomos de anel remanes- centes sendo C, as ditas naftalenila e heteroarila sendo opcionalmente subs- tituídas por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que η é 1.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, carboxila, heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituída, he- terociclilcarbonil-C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heteroalquila, ou R1 é N(R')(R")-(C1-6 alquileno)- ou N(R1)(Rn)-Carbonil-C1-6 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, heteroalquila, fenil C1-6 alquila opcionalmente substituída e fenilcarbonila opcionalmente substituída.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio, C1-6alquila, carboxil C1- -6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila, carboxila, ou N(R')(R")- carbonil-C1-6 alquil-, em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que um de R21 R2 e R2 é hidrogênio e os outros dois são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila hidrogenada ou C1-6 alcóxi.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, caracterizados pelo fato de que dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio ou halogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que é ácido 3-metil-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, ácido 3-carboximetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H-indol-2- carboxílico, ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1 -naftalen-1 -ilmetil-1H- indol-2-carboxílico, ácido 1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1-(8-metil-naftalen-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1 -(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 3-carboximetil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)- 1H-indol-2-carboxílico, ácido 1-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico, ácido 3-naftalen-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico ou ácido 1 -(2-metóxi-etil)-3-naftalen-1 -ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que é ácido 5-Flúor-3-(metoxicarbonilamino-metil)-1 -naftalen-1 -ilmetil- -1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-3-(metanossulfonilamino-metil)-1 -naftalen-1 -ilmetil- 1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-3-[(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1-naftalen-1 - ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico, ácido 3-[(Etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1 - ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-3-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil]-1-naftalen- 1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico, ácido 3-[(Etil-metoxicarbonil-amino)-metil]-5-flúor-1-naftalen-1 - ilmetil-1H-indol-2-carboxílico, ácido 3-Etoximetil-5-flúor-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico, ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1-(7-flúor-naftalen-1 - ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Cloro-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1 -(7-Flúor-naftalen-1 -ilmetil)-5-metil-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-4-metóxi-1H-indol-2- carboxílico, ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-1H- indol-2-carboxílico, ácido 1 -(7-Flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-(metoxicarbonilamino-metil)- 1H-indol-2-carboxílico, ácido 1-(7-Flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-(metanossulfonilamino- metil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1 -(7-Flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico, ácido 3-[(Etoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1 -(7-flúor-naftalen-1 - ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1 -(7-Flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metanossulfonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- (metoxicarbonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-1-(7-flúor-naftalen-1-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil- metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico, ácido 3-[(Etoxicarbonii-metil-amino)-metil]-5-flúor-1-(7-flúor- naftalen-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-1 -(7-flúor-naftalen-1 -ilmetil)-3-[(metanossulfonil- metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1 -(5-Flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 1 -(5-Flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-[(metoxicarbonil-metil- amino)-metil]-1H-indol-2-carboxilico, ácido 3-Dimetilcarbamoilmetil-5-flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3- ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico, ácido 5-Flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- (metanossulfonilamino-metil)-1H-indol-2-carboxílico, ou ácido 5-Flúor-1-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3- [(metoxicarbonil-metil-amino)-metil]-1H-indol-2-carboxílico.
13. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12 caracterizados pelo fato de que são para uso como substâncias ativas terapêuticas.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12 caracterizados pelo fato de que são para uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças alérgicas, inflama- tórias ou fibróticas.
16. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12 caracterizado pelo fato de que é para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças a- lérgicas, inflamatórias ou fibróticas.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença é alergia, asma, doença oclusiva arterial periférica, isquemia crítica do membro, pacientes com placa aterosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular es- querda, lesão de isquemia-reperfusão, acidente vascular cerebral, cardiomi- opatia, restenose, artrite reumatoide, nefropatia diabética, doença do intesti- no irritável, doença de Crohn, aterotrombose ou queimaduras/úlcera em Di- abetes/CLI.
18. A invenção caracterizada pelo fato de que é como definida anteriormente, particularmente com referência aos novos compostos, inter- mediários, medicamentos, usos e processos.
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