BRPI0620012A2

BRPI0620012A2 - derivados de aminopirazol de isoquinolina, sua fabricação e uso como agentes farmacêuticos para o tratamento de cáncer

Info

Publication number: BRPI0620012A2
Application number: BRPI0620012-5A
Authority: BR
Inventors: Li Chen; Guy Georges; Alfred Mertens; Xihan Wu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2011-10-25
Also published as: ZA200805163B; IL191984A0; JP2009519918A; CN101341145A; AR058362A1; EP1966190A1; AU2006328997A1; RU2008129381A; CA2633101A1; TW200730502A; US20070179151A1; KR20080076963A; WO2007071348A1; NO20082643L; US7572809B2

Abstract

DERIVADOS DE AMINOPIRAZOL DE ISOQUINOLINA, SUA FABRICAçãO E USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS PARA O TRATAMENTO DE CáNCER. Objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I fórmula I, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastereoisómeros e racematos, a preparação dos compostos mencionados acima, medicamentos contendo-os e sua fabricação, bem como o uso dos compostos mencionados acima no controle ou prevenção de doenças tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMINOPIRAZOL DE ISOQUINOLINA, SUA FABRICAÇÃO E USO COMO AGENTES FARMACÊUTICOS PARA O TRATAMENTO DE CÂN- CER".

A presente invenção refere-se aos novos derivados de aminopi- razol de isoquinolina como inibidores de proteína cinase, a um processo pa- ra sua fabricação, composições farmacêuticas contendo-os e sua fabricação bem como o uso destes compostos como agentes farmaceuticamente ativos.

Antecedentes da Invenção

Proteínas cinases regulam muitos processos de sinalização dife- rentes por adição de grupos fosfato a proteínas (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829); particularmente proteínas fosforiladas de serina/treonina cinases na porção de álcool de resíduos de serina ou treonina. A família de seri- na/treonina cinase inclui membros que controlam crescimento celular, migra- ção, diferenciação, expressão de gene, contração muscular, metabolismo de glicose, síntese de proteína celular, e regulação do ciclo celular.

As Aurora cinases são uma família de serina/treonina cinases que é acreditada desempenhar um papel chave nos eventos de fosforilação de proteína que são essenciais para a conclusão de eventos mitóticos es- senciais. A família de Aurora cinase é preparada de três membros chave: Aurora A, B e C (também conhecida como Aurora-2, Aurora-1 e Aurora-3 respectivamente). Aurora-1 e Aurora-2 são descritas em US 6,207,401 de Sugen e em patentes relacionadas e pedidos de patente, por exemplo EP 0 868 519 e EP 1 051 500.

Para Aurora A existe evidência crescente de que ela é um novo proto-oncogene. Gene de Aurora A é amplificado e transcrito / proteína é altamente expressa na maioria de linhagens de célula de tumor humano e tumores primários colorretais, de mama e outros. Foi mostrado que superex- pressão de Aurora A leva à instabilidade genética mostrada por centrosso- mas amplificados e aumento significante em aneuploidia e transforma fibro- blastos de Ratl e células NIH3T3 de camundongo in vitro. Células NIH3T3 transformadas por Aurora A desenvolvem-se como tumores em camundon- gos nus (Bischoff, J.R., e Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459; Giet, R., e Prigent, C., J. Cell Sei. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams1 R.R., e outro, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). Além disso, amplificação de Aurora A é associada com aneuploidia e comportamento clínico agressivo (Sen, S., e outro, J. Na- tl.Câncer Inst. 94 (2002) 1320-1329) e amplificação de seu Iocos correlacio- na-se com prognóstico ruim para pacientes com câncer de mama de nódulo negativo (Isola, J.J., e outro, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). Por es- tas razões é proposto que superexpressão de Aurora A contribui para o fe- nótipo de câncer por estar envolvida em segregação de cromossoma e con- trole de barreira mitótica.

Linhagens de célula de tumor humano depauperadas de trans- critos de Aurora A detêm-se em mitose. Conseqüentemente, a inibição es- pecífica de Aurora cinase por inibidores seletivos é reconhecida interromper proliferação descontrolada, reestabelecer o controle de barreira mitótica e levar à apoptose de células de tumor. Em um modelo de xenoenxerto, um inibidor de Aurora portanto retarda o crescimento de tumor e induz regressão (Harrington, E.A., e outro, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).

Inibidores de baixo peso molecular para proteínas cinases são amplamente conhecidos no estado da técnica. Para inibição de Aurora tais inibidores são baseados em, isto é, derivados de quinazolina (por exemplo WO 00/44728), derivados de pirimidina (por exemplo WO 03/077921), deri- vados de imidazol, oxazol e tiazol (por exemplo WO 02/96905 ou WO 04/005283).

Inibidores de Aurora cinase na base de derivados de pirazol são descritos por exemplo em WO 02/22601; WO 02/22602; WO 02/22603 WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608 WO 02/50065; WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059111 WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415 ou WO 2005/002552.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a derivados de aminopirazol tricí- clicos da fórmula geral I, <formula>formula see original document page 4</formula>

fórmula I,

em que

R1 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila;

R2 é hidrogênio ou alquila;

R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com -C(O)O- alquila, heteroarila, fenila, heterociclila ou cicloalquila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio,

d) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH ,-C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2,

e) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila,

f) cicloalquila, ou

g) heterociclila;

R3a é hidrogênio, alquila ou alcóxi;

R4 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, -C(O)NR2, -(CH2)n- Y-R7 ou -Z-R8;

R5 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, -C(O)NR2, -(CH2)n- Y-R7 ou -Z-R8;

R6 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio ou ciano; ou alternativamente R5 e R6 podem formar juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;

X é uma ligação simples, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- ou -C(O)NR-; e

Y é -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(Õ)-, -NRC(O)O- ou -C(O)NR-;

Zé -C(O)-, -O-, uma ligação simples ou alquileno;

R7 é cicloalquila; ou alquila, que é opcionalmente substituída uma ou

várias vezes por alcóxi, hidróxi, alquilsulfonila, heterociclila ou -NR2; R8 é heterociclila;

R é hidrogênio ou alquila;

η é O, 1,2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os compostos de acordo com esta invenção mostram atividade como inibidores de proteína cinase. Muitas doenças são associadas com respostas celulares anormais disparadas por eventos mediados por proteína cinase. Estas doenças incluem doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovascu- lares, alergias e asma, doença de Alzheimer ou doenças relacionadas com hormônio. Conseqüentemente, neste contexto tem havido um esforço subs- tancial em química medicinal para descobrir inibidores de proteína cinase que são eficazes como agentes terapêuticos.

Os compostos de acordo com esta invenção mostram atividade como inibidores de proteína cinase, em particular como inibidores de cinase da família Aurora, especialmente como inibidores Aurora A cinase, e podem portanto ser úteis para o tratamento de doenças mediadas pela referida ci- nase. Inibição de Aurora A leva à interrupção do ciclo celular na fase G2 do ciclo celular e exerce um efeito antiproliferativo em linhagens de célula de tumor. Isto indica que inibidores de Aurora A podem ser úteis no tratamento de, isto é, doenças hiperproliferativas tais como câncer e em particular cân- ceres colorretais, de mama, pulmão, próstata, pancreáticos, gástricos, bexi- ga, ovário, melanoma, neuroblastoma, cervicais, rim ou renais, Ieucemias ou linfomas. Tratamento de leucemia mielógena aguda (AML, leucemia linfocíti- ca aguda (ALL) e tumor estromal gastrointestinal (GIST) é incluído. Objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I e seus tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastereoisômeros e racematos, seu uso como inibidores de Aurora cinase, a preparação dos compostos mencionados acima, medicamentos contendo-os e sua fabricação bem como o uso dos compostos mencionados acima no tratamento, controle ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e distúrbios como mencionado acima tipo tumores ou câncer (por exemplo cânceres colorretais, de mama, pulmão, próstata, pancreáticos, gástricos, bexiga, ovário, melanoma, neuroblastoma, cervicais, rim ou renais, Ieucemi- as ou linfomas) ou na fabricação de medicamentos correspondentes.

Descrição Detalhada da Invenção

1. Definições

Os termos "alquila" e "alquila não substituída" como empregados aqui significam um hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada, saturado contendo de 1 a 6, preferivelmente 1 a 4, átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, t-butila, n-pentila, n- hexila.

Se um grupo alquila for substituído uma ou duas vezes, tal grupo alquila será preferivelmente substituído uma vez.

O termo "alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substitu- ídos por oxigênio" como empregado aqui significa hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada, preferivelmente de cadeia linear, saturado con- tendo de 3 a 10, preferivelmente 3 a 8, átomos de carbono em que um ou vários, preferivelmente um a três, grupos -CH2- são substituídos por oxigênio com a condição de que tais grupos alquila sejam ligados a X por meio de um átomo de carbono e dois grupos -CH2- adjacentes não sejam substituídos por oxigênio. Exemplos de tais grupos alquila em que um ou vários grupos - CH2- são substituídos por oxigênio incluem por exemplo 2-(2-etóxi-etóxi)- etila, (2-etóxi-etóxi)-metila, 2-(etóxi-metóxi)-etila, metóxi-etila, metóxi-metila, etóxi-metila, [2-(2-etóxi-etóxi)-etóxi]-metila, 2-[2-(2-etóxi-etóxi)-etóxi]-etila e similares, especialmente 2-(2-etóxi-etóxi)-etila.

O termo "alquila halogenada" como empregado aqui significa um grupo alquila como definido acima que é substituído uma ou várias vezes, preferivelmente uma a seis e especialmente uma a três vezes, por halogê- nio, preferivelmente por flúor ou cloro, especialmente por flúor. Exemplos são difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, perfluoretila, e similares, especialmente trifluorometila.

O termo "alcóxi halogenado" como empregado aqui significa um grupo alcóxi como definido acima que é substituído uma ou várias vezes por halogênio, preferivelmente por flúor ou cloro, especialmente flúor. Exemplos são difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, perfluoroetóxi e simila- res, especialmente trifluorometóxi.

O termo "alcóxi" como empregado aqui significa um grupo alquil- O- em que a alquila é definida como acima. Exemplos incluem por exemplo metóxi, etóxi, isopropóxi, n-butóxi, 1-metil-propóxi, 2-metil-propóxi e simila- res.

O termo "alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2" como em- pregado aqui significa um alcóxi como definido acima que é substituído uma ou duas vezes, preferivelmente uma vez por heterociclila, preferivelmente por morfolinila, ou por -NR2. Exemplos incluem por exemplo 2-morfolin-4-il- etóxi, 2-dimetilamino-etóxi e similares.

O termo "alquilsulfonila" como empregado aqui significa um gru- po alquil-S(0)2- em que a alquila é definida como acima. Exemplos incluem por exemplo metilsulfonila, etilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, 1- metil-propilsulfonila e similares, especialmente metilsulfonila e etilsulfonila.

O termo "alquileno" como empregado aqui significa um hidrocar- boneto de cadeia linear, saturado contendo de 1 a 3 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 2 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, tri- metileno (1,3-propileno).

O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo e iodo, preferi- velmente flúor, cloro ou bromo e especialmente flúor e cloro. O termo "arila" significa um anel aromático mono- ou bicíclico

com 6 a 10 átomos de carbono de anel. Exemplos de tais grupos arila são fenila e naftila, preferivelmente fenila. Se tal arila for substituída uma ou vá- rias vezes, ela será substituída uma a cinco vezes, preferivelmente uma a três, mais preferivelmente uma ou duas vezes.

O termo "heteroarila" significa um anel aromático mono- ou bicí- clico com 5 a 10, preferivelmente 5 a 6, átomos de anel, que contém até 3, preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S e os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. Exemplos de tais grupos heteroarila incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiofenila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila e similares, preferivelmen- te piridila, pirazolila, tienila, benzotiofenila e mais preferivelmente piridila, pirazolila, tienila. Se tal heteroarila for substituída uma ou várias vezes, ela será substituída uma a três vezes, preferivelmente uma ou duas vezes. Em uma modalidade da invenção tais grupos heteroarila são não substituídos.

O termo "cicloalquila" significa um anel de hidrocarboneto satu- rado monocíclico com 3 a 7, preferivelmente 3 a 6, átomos de anel. Tais grupos carbocíclicos saturados podem ser opcionalmente substituídos uma ou várias vezes, preferivelmente uma a três vezes especialmente uma a du- as vezes por alquila ou hidróxi, preferivelmente por alquila. Preferivelmente tais grupos carbocíclicos saturados são não substituídos. Exemplos de tais grupos carbocíclicos saturados são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- cloexila, cicloeptila, 3-metil-ciclopentila, 3,3-dimetil-cicloexila, 3-metil- cicloexila, 2-metil-cicloexila, preferivelmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila ou cicloexila.

O termo "heterociclila" significa um anel monocíclico, saturado com 4 a 7, preferivelmente 4 a 6, e mais preferivelmente 5 a 6, átomos de anel que contém até 3, preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de Ν, O ou S e os átomos de anel restantes sendo áto- mos de carbono, preferivelmente pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e os heteroátomos restantes são selecionados independentemente de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre e tal grupo heterociclila é preferivelmente ligado por meio do átomo de nitrogênio de anel. Tal grupo heterociclila saturado pode ser opcionalmente substituído uma a três, preferivelmente uma ou duas ve- zes por a) alquila, que é definida como acima, preferivelmente por metila, b) -C(0)-alquila, preferivelmente por acetila, c) oxo, d) -S(0)2-alquila, e) alcóxi, preferivelmente por metóxi, f) hidróxi, g) alcoxialquila, ou h) -C(O)NH2. Se tal grupo heterociclila saturado for substituído ele será preferivelmente substitu- ído uma ou duas vezes por a) alquila, preferivelmente por metila, b) -C(O)- alquila, preferivelmente por acetila, c) oxo, ou d) -S(0)2-alquila. Se os hete- rociclos na definição de R3 forem substituídos eles serão preferivelmente substituídos uma ou duas vezes por alquila, -C(0)-alquila ou oxo. Se os he- terociclos na definição de R7 e R8 forem substituídos eles serão preferivel- mente substituídos uma ou duas vezes por a) alquila, que é definida como acima, preferivelmente por metila, b) -C(0)-alquila, preferivelmente por aceti- la, c) oxo, d) -S(0)2-alquila, e) alcóxi, preferivelmente por metóxi, f) hidróxi, g) alcoxialquila, ou h) -C(O)NH2.

Exemplos de tais grupos heterocíclicos saturados são oxetanila, pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-carbamoil-pirrolidin-1-ila, morfolinila, tio- morfolinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, 3,5-dimetil-piperazin-1-ila, 4-(2- metóxi-etil)-piperazin-1 -ila, N-acetil-piperazinila, N-metilsulfonil-piperazinila, 3-oxo-piperazin-1-ila, 2-oxo-piperazin-1-ila, 1,1-Dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, piperidila, 4-metóxi-piperidin-1-ila, 4-metóxi-piperidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1- ila, oxazolidinila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, tiazolidinila, tetraidropiranila, tetrai- drofuranila e similares, preferivelmente oxetanila, pirrolidinila, 2-oxo- pirrolidin-1-ila, 2-carbamoil-pirrolidin-1-ila, morfolinila, piperazinila, N-metil- piperazinila, 3,5-dimetil-piperazin-1-ila, 4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-ila, N- acetil-piperazinila, N-metilsulfonil-piperazinila, piperidila, 4-metóxi-piperidin-1- ila, 4-hidróxi-piperidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, te- traidropiranila ou tetraidrofuranila, e mais preferivelmente morfolinila, pipera- zinila, piperidila, N-metil-piperazinila, N-acetil-piperazinila ou 2-oxo- oxazolidin-3-ila, e ainda mais preferivelmente morfolinila. Heterociclos prefe- ridos em R3 são por exemplo oxetanila, morfolinila, N-acetil-piperazinila, pi- peridila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila ou tetraidropiranila. Hete- rociclos preferidos em R7 e R8, são por exemplo pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidin- 1-ila, 2-carbamoil-pirrolidin-1-ila, morfolinila, N-metil-piperazinila, 3,5-dimetil- piperazin-1-ila, 4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-ila, N-acetil-piperazinila, N- metilsulfonil-piperazinila, piperidila, 4-metóxi-piperidin-1-ila, 4-hidróxi- piperidin-1-ila, tetraidropiranila ou tetraidrofuranila.

Como empregado aqui o termo "anel heterocíclico de 5 ou 6 membros" formado por R5 e R6 juntamente com átomos de carbono aos quais eles são ligados, significa um hidrocarboneto cíclico saturado ou insa- turado com 5 ou 6 átomos de anel dos quais 1 ou 2 átomos são substituídos por heteroátomos selecionados de S, N ou O, preferivelmente de N ou O, e os átomos de carbono restantes, onde possível, sendo opcionalmente uma vez ou várias vezes substituídos com halogênio, preferivelmente com flúor. Preferivelmente o referido "anel heterocíclico de 5 ou 6 membros" é não substituído. Exemplos de tais "anéis heterocíclicos de 5 ou 6 membros", for- mados por R5 e R6 incluem [1,4]dioxano ou [1,3]dioxolano que formam jun- tamente com a porção isoquinolina a qual eles são fundidos um 2,3-diidro- 1,4-dioxa-7-aza-fenantreno ou um 1,3-dioxa-7-aza-ciclopenta[a]naftaleno.

Como empregado aqui, o termo "uma quantidade terapeutica- mente eficaz" de um composto significa uma quantidade de composto que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo que está sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz inclui-se na experiência da técnica.

A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de um com- posto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites e pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagem será ajustada às necessidades do indivíduo em cada caso particular incluin- do os composto(s) específicos a serem administrados, a rotina de adminis- tração, a condição a ser tratada, bem como o paciente a ser tratado. Em ge- ral, no caso de administração oral ou parenteral a humanos adultos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cerca de 10 mg a cerca de 10,000 mg, preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de 1,000 mg, deve ser apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando indica- do. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas, ou para administração parenteral, pode ser fornecida como infusão contínua.

Como empregado aqui, um "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" ou um "adjuvante farmaceuticamente aceitável" destina-se a incluir qualquer e todos os materiais compatíveis com administração farmacêutica incluindo solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacteri- anos e antifúngicos, agentes de retardo de absorção e isotônicos, e outros materiais e compostos compatíveis com administração farmacêutica. Exceto a medida em que agente ou meios convencionais são incompatíveis com o composto ativo, o uso deste nas composições da invenção será contempla- do. Compostos ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.

2. Descrição Detalhada

R1 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila, preferivelmente hidrogênio e alquila e mais preferivelmente alquila.

R2 é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio.

R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com -C(O)O- alquila, heteroarila, fenila, heterociclila ou cicloalquila, preferivelmente uma vez com fenila, heterociclila ou cicloalquila, e em uma modalidade particular uma vez com fenila ou cicloalquila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio,

d) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH ,-C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2, preferivelmente tal arila é opcio- nalmente substituída uma a três vezes com um substituinte independente- mente selecionado de halogênio, alquila, alquila halogenada, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila ou alcóxi não substituído,

e) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila, f) cicloalquila, preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou cicloexi- la, ou

g) heterociclila, em que preferivelmente pelo menos um heteroá- tomo é nitrogênio e os heteroátomos restantes são selecionados indepen- dentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tal grupo heterociclila é li- gado por meio do átomo de nitrogênio de anel. Preferivelmente R3 é alquila não substituída.

R3a é hidrogênio, alquila ou alcóxi, preferivelmente hidrogênio ou alcóxi. R4 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio (preferivelmente bromo, cloro ou flúor, mais preferivelmente cloro ou flúor e especialmente flúor), ciano, - C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8, preferivelmente hidrogênio, halogênio, al- quila, ciano, -C(O)NR2, ou -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8.

R5 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio (preferivelmente bromo, cloro ou flúor, mais preferivelmente cloro ou flúor e especialmente flúor), ciano, - C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8, preferivelmente hidrogênio, alquila, - C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8.

R6 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio ou ciano, preferivelmente hidrogê- nio, alquila ou alcóxi.

X é uma ligação simples, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- ou -C(O)NR-, preferivelmente uma ligação simples, -S-, -NR- ou -O- e mais preferivelmente uma ligação simples, -NR- ou -O- e ainda mais preferivelmente uma ligação simples ou - O-.

Y é -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- ou -C(O)NR-, preferi- velmente -O-, -NR- ou -C(O)NR- e mais preferivelmente -O- ou -C(O)NR-. Z é -C(O)-, -O-, uma ligação simples ou alquileno.

R7 é cicloalquila; ou alquila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, por alcóxi, hidróxi, alquilsulfonila, heterociclila ou -NR2. preferivelmente R7 é alquila que é opcionalmente subs- tituída por alcóxi, hidróxi, heterociclila ou -NR2, preferivelmente a alquila é opcionalmente substituída uma vez por alcóxi ou heterociclila.

R8 é heterociclila, em que preferivelmente pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e os heteroátomos restantes são selecionados independentemen- te de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tal grupo heterociclila é ligado por meio do átomo de nitrogênio de anel. R é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio, n é 0, 1, 2 ou 3, preferivelmente n é 0 ou 1 e em uma modalidade particular n é 0.

Uma modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R1 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; R2 é hidrogênio; R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com -C(O)O- alquila, heteroarila, fenila, heterociclila ou cicloalquila preferivelmente uma vez com fenila, heterociclila ou cicloalquila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio,

d) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(O)-alquila, -C(O)OH ,-C(O)O-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2,

e) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias

vezes com alquila,

f) cicloalquila, ou

g) heterociclila;

R4 é hidrogênio, alquila, halogênio, ciano, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8; R5 é hidrogênio, alquila, halogênio, ciano, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8; R6 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio ou ciano; X é uma ligação simples, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- ou -C(O)NR-; e

Y é -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- ou -C(O)NR-;

Z é -C(O)-;

R7 é alquila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes por

alcóxi, hidróxi, alquilsulfonila, heterociclila ou -NR2; R8 é heterociclila; R é hidrogênio ou alquila;

η é 0,1, 2 ou 3;

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R5 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z- R8;

R4 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z- R8; e

R7 é alquila que é opcionalmente substituída uma ou duas vezes por alcóxi, hidróxi, alquilsulfonila, heterociclila ou -NR2.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R2 é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R1 é hidrogênio ou alquila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

Xé -NR-. Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

X é -S-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

X é -C(O)-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

X é -C(O)NR-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

Xé uma ligação simples,-NR-ou-O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

X é uma ligação simples, -NR-, -O- ou -C(O)NR-; e

R é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é a) alquila não substituída,

b) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH ,-C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2, ou

c) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila; e

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é a) alquila não substituída, b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com heteroarila, fenila, heterociclila ou cicloalquila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio,

f) cicloalquila, ou

g) heterociclila;

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é alquila não substituída; e

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R2 é hidrogênio;

R3 é alquila não substituída; e

X é uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(1 -lsopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

(5-Ciclopropil-1/-/-pirazol-3-il)-(1-isopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina;

[1-lsopropil-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

[1-lsopropil-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1/-/-pirazol-3-il)- amina;

(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-isopropil-3-(5-metil-1/-/-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico;

1 -{4-[1 -lsopropil-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona;

(1-Isopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-met-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropil-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Etil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (8-Isopropil-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(1-Isopropil-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-Isopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

[1-Isopropil-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3- il)-amina; e

(1-Isobutil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH , -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2; e

X é uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -fenil-isoquinolin-3-il)-amina; [1 -(4-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; 4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; [1-(4-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -p-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; [1 -(4-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; 3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; [1-(3-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; 1 -{3-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; 1 -{4-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; [1 -(2-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-S-iO-amina; [1 -(2-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-amina; [1 -(4-terc-Butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin N-{4-[3-(5-Metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetam (6-Metóxi-1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am 4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo; [1-(4-Etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina;

(6-Metóxi-1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am [1-(3-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H^irazol-3-il)-am [1-(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3MI]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; 3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo; [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-H [6-Metóxi-1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin- amina;

(6-Metóxi-1-m-tolil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; 1 -{3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; 1 -{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; [1-(2-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(2-metóxi-fenil)-isoquinoíin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

(6-Metóxi-1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(4-terc-Butil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-H [1-(2,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin

[1 -(3,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin amina;

N-{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}- acetamida;

[1 -(2-Fluoro-fenil)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

[5-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-irazol-3-i 3-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzoni (5-Metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amina;

[1-(2-Fluoro-fenil)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-irazol-3-il)-amin [7-Metóxi-1 -(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

3-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitri (7-Metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-íl)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metóxi-isoquinoL [1-(2,4-Difluoro-fenil)-7-metóxi-isoquinol [1 -(2-Fluoro-fenil)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

[6J-Dimetóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinol^ amina;

(67-Dimetóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(2-Fluoro-fenil)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina;

[5,6-Dimetóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-irazol-3- amina;

(5,6-Dimetóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(1 -Fenil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(2-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

(1H-Pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; [1-(3-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

Éster etílico de ácido 3-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzóico;

[1-(4-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(3-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

Ácido 4-[3-(1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzóico;

[1-(2-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(3,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

(1 H-Pirazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina;

(1 -Naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

3-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo; (1 H-Pirazol-3-il)-(1 -p-tolil-isoquinolin-3-il)-amina;

(1 H-Pirazol-3-il)-(1 -m-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-terc-Butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; 1 -{4-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; 1 -{3-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; [1 -(4-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina; [1 -(4-Etóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo;

N-{ 4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida;

(6-Metóxi-1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

1 -{3-[6-Metóxi-3-(1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona;

1 -{4-[6-Metóxi-3-(1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona;

[1-(2-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-ami

[6-Metóxi-1-(4-trifluorometil-fenil)-isoqw^

[1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

3-[6-Metóxi-3-(1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo;

[6-Metóxi-1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-ami

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,5-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(2-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -p-tolil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-m-tolil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-^ N-{4-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-acetamida; (5-Metil-1H^irazol-3-il)-[6-(2-morfolin-4-il-etóx^ amina;

[1-(3-Metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-meti 3-il)-amina;

[1 -(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- morfolin-4-il-metanona;

(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1 -(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-isoqm il)-amina;

3-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; 3-[6,7-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; {6-Metóxi-1 -[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina;

{5-Metóxi-1 -[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina;

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-6-isopropóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H^irazol-3-il)- amina; e

{1-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que R3 é heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila; e

X é uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(6-Metóxi-1 -piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-amina;

(1-Benzo[£»]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina; [6-Metóxi-1 -(1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(4-metil-tic xn-3-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(6-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Benzo[/?]tiofen-3-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina;

(6-Metóxi-1 -piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina;

[6-Metóxi-1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina;

[5-Metóxi-1 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(5-Metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [7-Metóxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(7-Metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (7-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-ami (1-Benzo[b]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1 A7-Pirazol-3-il)-(1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina; [1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-amina;

(6-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; e (1-Benzo[ò]tiofen-3-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amin

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é alquila que é substituída uma ou duas vezes com heteroarila,

fenila, heterociclila ou cicloalquila; e Xé uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(6-Metóxi-1-piperidin-1-ilmetil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; 1-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilmetil]-piperidin-2- ona;

3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilmetil]-oxazolidin- 2-ona;

(6-Metóxi-1-pirazol-1-ilmetil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; e (1-Benzil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é cicloalquila; e

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R2 é hidrogênio;

R3 é cicloalquila; e

X é uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(1-Ciclopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Cicloexil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; e (1-Ciclopentil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com -C(O)O- alquila, fenila, heterociclila,

c) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(O)-alquila, -C(O)OH ,-C(P)O-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2, ou

d) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila; e

X é -NR-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila que é substituída uma vez com fenila; e

Xé -NR-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

N^1-Benzil-N^3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; e N^3-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-N^1-((R)-1-fenil-etil)-isoquinolina-1,3-diamina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R^3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(O)-alquila, -C(O)OH, -C(O)O-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2; e

Xé -NR-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo;

4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrilo; N1-(4-Bromo-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina;

N1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina;

N1-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina;

4-[6,7-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo;

4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo;

N1-(4-Butóxi-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(4-Butóxi-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina;

N1-(4-Butóxi-fenil)-6-metóxi-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3,5-Dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Etil-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Etil-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Cloro-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina;

N1-(3-Etil-fenil)-6-metóxi-N3-(1H-pirazol-3-il-isoquinolina-1,3-diamina; 4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo;

4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo;

N3-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-N1-fenil-isoquinolina-1,3-diamina; e N1-(4-Butóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é heteroarila, preferivelmente piridila, que é opcionalmente substi- tuída uma ou várias vezes com alquila; e Xé -NR-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

N3-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina; 6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina; N3-1H-Pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina; 6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina; N3-(1H-Pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina; e 6-Metozi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-3-il-isoquinolina-1,3-diamina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 is a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com fenila ou heterociclila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio;

d) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(O)-alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2; ou

e) cicloalquila; e X é -O-. Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com fenila, hete- rociclila, ou cicloalquila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio;

d) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH1 -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2;

e) cicloalquila; ou

f) heterociclila, preferivelmente selecionada de oxetanila e tetrai- drofuranila; e

Xé -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é a) alquila que é substituída uma ou duas vezes com fenila ou heterociclila, ou cicloalquila, ou

b) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio; e

X é -O-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(1-Benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1/-/-pirazol-3-il)-amina;

{1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amina;

(5-Metil-1/-/-pirazol-3-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina;

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(2-piperidin-1 -il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina;

(1-Benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1/-/-pirazol-3-il)-amina;

[6-Metóxi-1 -(2-piperidin-1 -il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina;

{1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-6-metóxi-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

[6-Metóxi-1-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

[1 -(4-Metóxi-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1,6,7-trimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1,5,6-trimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (1 -Benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; {1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; e (1 -Ciclopropilmetóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é alquila não substituída; e

Xé -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R2 é hidrogênio;

R3 é alquila não substituída; e

X é -O-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(1 -Metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isobutóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1,6-Dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1,5-Dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1,7-Dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amina; (1-lsopropóxi-6J-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-m (1-Etóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -lsopropóxi-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Metóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina; (1 -lsobutóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina; (1-lsobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1-pirazol-3-il)-amina; (1-lsopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1 -etóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Ciclopropil-1H^irazol-3-il)-(1-isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)- amina;

[1-lsopropóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

[1 -lsopropóxi-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(1-lsopropóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amina;

[1-lsopropóxi-7-metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 3-il)-amina;

[1 -lsopropóxi-7-metóxi-6-(2-morfolin-4-il-etópirazol-3-il)-amina;

[1-lsopropóxi-7-metóxi-6-(tetraidro^iran-4-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-m pirazol-3-il)-amina;

(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-isopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico;

[1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- morfolin-4-il-metanona;

Dimetilamida de ácido 1 -isopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico; (8-lsopropóxi-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina;

[1,6-Dietóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-ami [1,6-Diisopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)- amina;

[1-Isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-6-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amina; 3-[1 -Isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ilóxi]-propano-1,2-diol;

[1-Isopropóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-morfolin^ metanona;

Dimetilamida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1/-/-pirazol-3-ilamino)-isoquino- lina-6-carboxílico;

(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilami- no)-isoquinolina-6-carboxílico;

(3-Dimetilamino-propil)-metil-amida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pira- zol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1 -Isopropóxi-3-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-piperidin-1 -il- metanona;

[1 -Isopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3- il)-amina;

(1 -Isopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-6-piperidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-6-pirrolidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amina; [1 -Isopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina;

Amida de ácido (S)-1-[1-isopropóxi-3-(5-metil-1/-/-pirazol-3-ilamino)-isoqui- nolin-6-ilmetil]-pirrolidina-2-carboxílico;

(1-Isopropóxi-6-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(7-Fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1/-/-pirazol-3-il)- amina;

(5-Ciclopropil-1 /-/-pirazol-3-il)-(7-fluoro-1 -isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)- amina;

[1-Isopropóxi-6-metóxi-7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina;

(7-Fluoro-1-isopropóxi-6-morfolin-4-il-isoqui^ amina;

1 -[7-Fluoro-1 -isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- pirrolidin-2-ona;

(5-Cloro-1-isopropóxi-67-dimetóxi-isoqui^ amina;

(5-Cloro-1,6-diisopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina;

(6-Bromo-1 -isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

Dietilamida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquino- lina-6-carboxílico;

Isopropilamida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoqui- nolina-6-carboxílico;

Cicloexil-metil-amida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico;

[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona;

Metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico;

1 -{4-[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona;

Metil-(3-piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4- metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona;

Metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-amida de ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico;

(3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-[1 -isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-metanona;

[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-[4-(2-metóxi- etil)-piperazin-1 -il]-metanona; [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metóxi- piperidin-1 -il)-metanona;

(4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-[1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-metanona; [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-1 -il- metanona;

(7-Bromo-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-m amina;

(7-Bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol- 3-il)-amina;

[1-lsopropóxi-67-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H^irazol-3^ il)-amina;

(1-!sopropóxi-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amin Dimetilamida de ácido 1 -isopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-7-carboxílico;

1 -lsopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7- carbonitrilo;

[1 -lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina; e

1 -[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-2- ona.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH1 -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2; e X é -O-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

[1-(4-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; 4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina;

[1-(2-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina 3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-S-ilaminoJ-isoquinolin-1-ilóxil-benzonitrilo; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1 -(3-trifluorometil-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-amina; [6-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinol-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(6-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3Ml)-a (6-Metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin 4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin [1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-ami [1 -(2-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; N-{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-fenil}- acetamida;

N-{4-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida; N-{4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida;

N{4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-iloxi]-fenil}- acetamida;

[5-Metóxi-1 -(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-irazol-3-il)-am 4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-iloxi]-benzonitrilo; [1 -(4-Cloro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [7-Metóxi-1 -(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (7-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am N-{4-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida; 4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-irazol-3-il)-am (5-Metil-1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-irazol-3-il)-am (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(5-metil-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1 -(4-Cloro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (67-Dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6,7imetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il) amina;

N-{ 4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-fenil}-acetamida; N-{4-[6,7-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-fenil}- acetamida;

(5,6-Dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-am

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-irazol-3-i amina;

4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]- benzonitrilo;

[1-(4-Cloro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il) amina;

N-{4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-fenil}- acetamida;

(1H-Pirazol-3-il)-(1 -m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina;

(1H-Pirazol-3-il)-(1 -p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina;

(1H-Pirazol-3-il)-(1 -o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina;

[1-(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinoiin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(2-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(2-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1 -(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

3-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo;

4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo;

[1-(4-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(3-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-iI)-amina;

[1 -(2-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

(1 -Fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

(6-Metóxi-1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[1 -(3-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina;

(6-Metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

(6-Metóxi-1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina;

[6-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-ami

[6-Metóxi-1 -(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina;

[1-(4-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina;

[1-(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina;

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-morfolin- 4-il-metanona; e

[1 -(4-Fluoro-fenóxi)-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é cicloalquila; e

X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R2 é hidrogênio;

R3 é cicloalquila; e

X é -O-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(1-Cicloexilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(1-Cicloexilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(1-Ciclopentilóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(1-Ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

(1 -Ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)- amina;

[1 -Ciclobutóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina;

Dimetilamida de ácido 1-ciclobutóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico;

Dimetilamida de ácido 1-ciclopentilóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico; e

(1-Ciclobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é heterociclila, preferivelmente selecionada de oxetanila e tetrai- drofuranila; e X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R2 é hidrogênio;

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

{6,7-Dimetóxi-1 -[(R)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina;

{6,7-Dimetóxi-1-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina;

[6,7-Dimetóxi-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina;

[6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina;

[6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-1-(oxetan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina; e

6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -(tetraidro-furan-3-ilóxi)- isoquinolina-7-carbonitrilo.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é a) alquila que é substituída uma ou duas vezes com -C(O)O- alquila, fenila, heterociclila ou cicloalquila,

b) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH ,-C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2;

X é -S-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 is a) alquila que é substituída uma vez com -C(0)0-alquila

b) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila ou alcóxi não substituído;

X é -S-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -fenilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(3-Metóxi-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1 -(2-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (6-Metóxi-1-fenilsulfanil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -p-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-m-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-m-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinonlin-3-il)5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-(2-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(2-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; e Éster etílico de ácido [3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilsulfanil]- acético.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que R3 é heterociclila;

X é -C(O)-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-morfolin-4-il- metanona;

1 -{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1 -carbonil]- piperazin-1-il}-etanona; e

[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-piperidin-1 -il- metanona.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com fenila ou cicloalquila,

c) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH ,-C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2, ou

d) cicloalquila; e

X é -C(O)NR-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 is a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com fenila ou cicloalquila,

c) arila, ou

d) cicloalquila; e X é -C(O)NR-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:

Ciclopropilmetil-amida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1 -carboxílico;

Dimetilamida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 1 -carboxílico;

Fenilamida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1- carboxílico;

Cicloexilamida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1 -carboxílico;

Benzilamida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 1 -carboxílico; e

Ciclopropilamida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1 -carboxílico.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com fenila ou

heterociclila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por

oxigênio,

e) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila, ou

f) cicloalquila;

X é uma ligação simples, -NR- ou -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é alquila não substituída, cicloalquila ou heterociclila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é alquila não substituída, cicloalquila ou heterociclila; e X é uma ligação simples ou -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila não substituída, cicloalquila ou heterociclila; e

X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila não substituída ou cicloalquila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila não substituída ou cicloalquila; e

X é uma ligação simples ou -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila não substituída ou cicloalquila; e

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila não substituída.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é alquila não substituída; e X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é alquila não substituída; e X é uma ligação simples ou -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é cicloalquila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que R3 é cicloalquila; e

X é uma ligação simples.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é cicloalquila; e

X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é cicloalquila; e

X é uma ligação simples ou -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é heterociclila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é heterociclila; e

X é -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é heterociclila; e

X é uma ligação simples ou -O-.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

Y é -O-ou-C(O)NR-; e

R7 é alquila que é opcionalmente substituída uma vez por alcóxi ou heterociclila.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

Y é -O- ou -C(O)NR-;

R7 é alquila que é opcionalmente substituída uma vez por alcóxi ou heterociclila; e

η é O ou 1. Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

n é 0 ou 1.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

n é 0.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R6 é hidrogênio, alquila ou alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R5 é hidrogênio, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8;

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R4 é hidrogênio,-(CH2)n-Y-R7 ou-Z-R8;

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R6 é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R5 é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R4 é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R4 e R6 são hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R5 e R6 são hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que R4 e R5 são hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R4, R5 e R6 são hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R6 é alquila ou alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R6 é alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R5 é alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R4 é alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R5 ou R6 são alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R5 e R6 são alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R4 ou R5 são alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R4 e R5 são alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que R4, R5Ou R6 são alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R1 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; R2 é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio; R3 é a) alquila não substituída,

b) alquila que é substituída uma vez com fenila, heterociclila ou cicloalquila,

c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio,

d) arila que é opcionalmente substituída uma a três vezes com um substituinte independentemente selecionado de halogênio, alquila, alqui- la halogenada, ciano, -C(0)-alquila, -NH-C(0)-alquila ou alcóxi não substitu- ido,

f) cicloalquila ou

g) heterociclila, em que preferivelmente pelo menos um heteroá- tomo é nitrogênio e os heteroátomos restantes são selecionados indepen- dentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tal grupo heterociclila é li- gado por meio do átomo de nitrogênio de anel;

R3a é hidrogênio ou alcóxi;

R4 é hidrogênio, halogênio, alquila, Ciano1-C(O)NR2, ou -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8;

R5 é hidrogênio, alquila, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 ou -Z-R8.

R6 é hidrogênio, alquila ou alcóxi.

X é uma ligação simples,-S-, -NR- ou -O-.

Y é -O- ou -C(O)NR-.

Zé -C(O)-, -O-, uma ligação simples ou alquileno;

R7 é cicloalquila; ou alquila que é opcionalmente substituída uma vez

ou duas vezes por alcóxi, hidróxi, heterociclila ou -NR2; preferivelmente al- quila que é opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes por alcóxi, hidróxi, heterociclila ou -NR2 R8 é heterociclila;

R é hidrogênio ou alquila; e

5 n é 0 ou 1, preferivelmente 0.

Será entendido que as modalidades acima podem ser combina- das para formar modalidades adicionais da invenção. Tais modalidades combinadas são por exemplo:

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2;

Xé -0-;

R4 e R6 são hidrogênio; e

R5 é alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é heteroarila, preferivelmente piridila, que é opcionalmente substi- tuída uma ou várias vezes com alquila;

X é -NR-;

R4 e R6 são hidrogênio; e

R5 é alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I em que

R3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH , -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2;

X é uma ligação simples;

R4 é hidrogênio; e R5 e R6 são alcóxi.

Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I

em que

R3 é arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com

halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH , -C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2; X é uma ligação simples;

R1 é alquila;

R2 é hidrogênio;

R4 e R6 são hidrogênio; e R5 é alcóxi.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por qualquer processo conhecido ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tal preparação é um objetivo da presente invenção.

Uma modalidade da invenção é um processo para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do as etapas de:

a) reagir um composto de fórmula II

<formula>formula see original document page 47</formula>

fórmula II,

em que R1, R2, R3a, R4, R5 e R1 têm a significância fornecida acima para a fórmula I;

com um composto de fórmula III,

<formula>formula see original document page 47</formula>

fórmula III,

em que R3 tem a significância fornecida acima para a fórmula I e X é uma ligação simples, -NR-, -O- ou -S-; para fornecer os compostos de fórmula I,

<formula>formula see original document page 48</formula>

fórmula I,

em que R1 a R6 têm a significância fornecida acima para a fórmula I e X é uma ligação simples, -NR-, -O- ou -S-,

b) isolar o referido composto de fórmula I da mistura reacional, e

c) se desejado, converter o referido composto em um sal ou és- ter farmaceuticamente aceitável.

a) reagir um composto de formula IIa

<formula>formula see original document page 48</formula>

fórmula IIa,

com um composto de fórmula IIIa,

<formula>formula see original document page 48</formula>

fórmula IIIa,

em que R e R3 têm a significância fornecida acima para a fórmula I e X é - C(O)NR-;

para fornecer os compostos de fórmula I,

<formula>formula see original document page 49</formula>

fórmula Ia

em que R1 a R6 e R têm a significância fornecida acima para a fórmula I e X é -C(O)NR-;

b) isolar o referido composto de fórmula I da mistura reacional, e

Os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei- tável destes, que são objetos da presente invenção, podem ser preparados por qualquer processo conhecido ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados para preparar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, são ilustrados pelos seguintes esquemas representativos 1 a 3 e os exem- plos nos quais, a menos que de outra maneira estabelecido, Χ, Υ, Z, R1, R2, R31 R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R e n têm a significância fornecida aqui anterior- mente. Materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimen- tos padrão de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita nos exemplos acompanhantes ou na literatura citada abaixo com respeito aos esquemas 1 a 4. Alternativamente materiais de partida neces- sários são obteníveis por procedimentos análogos àqueles ilustrados que se incluem na experiência ordinária de um químico orgânico. Esquema de Reação 1

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por quaisquer métodos convencionais. No Esquema de Reação 1, um composto de fórmula IV em que Rl é hidrogênio, halogênio, alcóxi, alquila, alquila subs- tituída ou ciano, é um composto conhecido ou pode ser preparado por meto- dologia padrão. O composto de fórmula IV é tratado com reagente de nitro- sação por exemplo nitrito de butila em um solvente, tal como éter ou meta- nol, sob catálise de ácido para fornecer um composto de fórmula V. Conver- são de V em um ácido de fórmula Vl pode ser realizada empregando-se clo- reto de p-toluenossulfonila em hidróxido de sódio aquoso. Condensação de ácido Vl com um composto de fórmula Vll pode ser conduzida sob irradiação de microondas (Kappe, C. Oliver, Angew. Chem. Int. Ed. 43 (2004) 6250- 6284), por exemplo aquecimento de Vl e Vll em ácido acético sob irradiação de microondas diretamente leva a um composto de fórmula VIII. O composto ciclizado de fórmula Vlll pode ser convertido no cloreto correspondente de fórmula IX por tratamento com um agente de halogenação tal como oxitriclo- reto fosforoso sob irradiação de microondas.

<formula>formula see original document page 50</formula>

Esquema de Reação 1

No Esquema de Reação 1, R1 e R2 têm a significância como for- necida acima para a fórmula I e Rl é hidrogênio, halogênio alcóxi, alquila, alquila substituída ou ciano.

Esquema de Reação 2

O processo para a conversão de compostos de fórmula IX em compostos da invenção é mostrado no Esquema de Reação 2. Tratamento de IX com NaORn ou NaSRu em que R" é alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída em uma temperatura entre 80°C e 200°C sob método de aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas forneceu o composto de fórmula X, em que X é -O- ou -S-. NaOR11 ou NaSR11 pode ser preparado (por exemplo in situ) do álcool ou tiol correspondente HOR11 ou HSR11 empregando-se condições básicas. Acoplamento Suzuki (Mongin, F., Rebstock, A., Trecourt, F., Queguiner, G., Marsais, F., J. Org. Chem. 69 (2004) 6766-6771) de IX com Rm B(OH)2 em que Rl" é arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída sob método de aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas diretamente leva ao composto de fórmula XI. O composto de fórmula Xll pode ser prepa- rado por aminação de Buchwald-Hartwig de IX com Rlv NH2 em que Riv é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída sob condição convencional ou irradiação de microondas (Jonckers, T. M., Maes, B. W., Lemiere1 G. F., Dommisse, R., Tetrahedron 57 (2001) 7027-7034). Para preparar o composto de fórmula Xlll partindo do cloro-isoquinolina de fórmula IX um procedimento de três etapas é necessário. Primeiro um grupo éster é introduzido na posição de cloro empregando-se monóxido de carbo- no e isopropanol sob condições de autoclave sob aquecimento na presença de Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Cs2CO3 e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (para condições alternativas veja por exemplo Blaser, H.-U., e outro, 68 J. Org. Chem. (2003) 3725-3728, Adamczyk, M., e outro, Tetrahedron 58 (2002) 6951-6964 ou Henegar, K. E., e outro, 62 J. Org. Chem. (1997) 6588- 6597). Em seguida, em uma segunda etapa o éster é saponificado, tipica- mente em uma solução alcoólica de KOH ou NaOH produzindo o ácido car- boxílico correspondente. Na terceira etapa tal ácido carboxílico é ativado empregando-se por exemplo com 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1,1'- carbonildiimidazol (CDI), hidrocloreto de 1-etil-3-[3- dimetilaminopropil]carbodiimida (EDCI), cloreto de oxalila e similares, e rea- gido com RvRviNH1 em que Rv é alquila opcionalmente substituída e Rv' é alquila ou hidrogênio, ou alternativamente Rv e Rvi formam um grupo hete- rociclila juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, para fornecer os compostos de fórmula XIII. <formula>formula see original document page 52</formula>

Esquema de Reação 2 No Esquema de Reação 2, R1 e R2 têm a significância como for- necida acima para a fórmula I e Rl é hidrogênio, halogênio ou alcóxi, R" é alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, Rl" e Riv são arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substi- tuída, Rv é alquila opcionalmente substituída e Rvi é alquila ou hidrogênio, ou alternativamente Rv e Rvi formam um grupo heterociclila juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, e X é -O- ou -S-..

Esquema de Reação 3

Para preparar os compostos de fórmula XV, em que Rv" é alquila opcionalmente substituída, ou os compostos de fórmula XVII, em que Rv é alquila opcionalmente substituída e Rvi é alquila ou hidrogênio, ou alternati- vamente Rv e Rvi formam um grupo heterociclila juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, primeiramente o composto de fórmula X, em que Rl é metóxi e que é denominado Xa, é convertido em um composto de fórmula XIV por clivagem de éter com um reagente de desmetilação, por exemplo HBr a 48%. Alquilação de XIV com RvilBr ou RvilCI sob método con- vencional diretamente leva a um composto de fórmula XV. O composto de fórmula XIV pode também ser convertido em seu trifluorometanossulfonato XVI sob método convencional por exemplo por reação com anidrido de ácido trifluorometanossulfônico em seguida XVI pode ser facilmente convertido em um composto de fórmula XVII empregando-se reação de carbonilação catali- sada por metal de transição (Wannberg, J., Larhed, M. J., J. Org. Chem. 68 (2003) 5750-5753). Esta reação pode ser realizada por reação do composto de fórmula XVI com Mo(CO)6 e RvRviNH na presença de DBU como base e acetato de paládio como catalisador em temperatura de 110°C a 180°C sob irradiação de microondas.

Para preparar os compostos de fórmula XVIII, em que Rvm é he- terociclila contendo N que é ligada por meio do nitrogênio, os derivados de triflato de fórmula XVI são diretamente reagidos com o heterociclo contendo N respectivo tipo morfolina, piperidina, pirrolidina, N-metil-piperazina, e simi- lares, em solventes inertes tipo N-Metilpiridona (NMP), em temperaturas de 150°C a 250°C sob irradiação de microondas. Alternativamente os deriva- dos de triflato de fórmula XVI são reagidos com o heterociclo contendo N respectivo em uma reação tipo Buchwald catalisada por paládio empregan- do-se por exemplo Pd2(dba)3 , Xantphos e K3PO4 em solventes inertes tipo dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), NMP e similares em temperaturas de 80°C a 140°C.

Para preparar os compostos de fórmula XIX, em que RIX é alqui- la substituída ou uma heterociclila que é ligada por meio do nitrogênio, os derivados de hidróxi de fórmula XIV são reagidos com alquil-haletos substitu- ídos ou heterociclil-haletos tais como por exemplo éter metil 2-bromoetílico, N-(2-Cloroetil)-morfolina, 4-cloro-tetraidropirano e similares, na presença de uma base tal como hidreto de sódio, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina e similares, em temperaturas entre 0°C e 180°C (eventualmente sob irradiação de microondas), em solvente inerte tipo DMF, THF, NMP, diclorometano e similares. <formula>formula see original document page 54</formula>

Esquema de Reação 3

No Esquema de Reação 3, R1, R2, R3 e X têm a significância como fornecida acima para a fórmula I e RV é alquila opcionalmente substitu- ída e RVI é alquila ou hidrogênio, ou alternativamente RV e RVI formam um grupo heterociclila juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, RVII é alquila opcionalmente substituída, Rvi" é heterociclila contendo N que é ligada por meio do nitrogênio e Rix é alquila substituída ou uma he- terociclila.

Esquema de Reação 4

Para preparar os compostos de fórmula XVIIa, em que Rx é al- quila opcionalmente substituída ou cicloalquila e Rxi é alquila ou hidrogênio, ou alternativamente Rx e Rxi formam um grupo heterociclila juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, primeiramente o derivado de bromo de fórmula XX (preparação de acordo com os esquemas 1 e 2) é convertido em um derivado de isopropanol-éster de fórmula XXI por reação catalisada por paládio sob pressão e aquecimento na presença de monóxido de carbono (CO) e isopropanol empregando-se por exemplo Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) e Cs2CO3 em DMF. Sapo- nificação deste éster (por exemplo com KOH em metanol) produz o ácido carboxílico correspondente de fórmula de XXII. Este derivado de ácido car- boxílico pode em seguida ser ativado (por exemplo como cloreto de ácido ou in situ com por exemplo 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou qualquer outro método de ativação adequa- do) e em seguida reagido com uma amina (por exemplo dietilamina, N-metil- cicloexila, etc.) ou o heterociclo contendo N respectivo na presença de uma base tipo hidreto de sódio, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino)-piridina (DMAP) e similares em temperaturas entre 0°C e 100°C em solventes inertes.

<formula>formula see original document page 55</formula>

Esquema de Reação 4

No Esquema de Reação 3, R1, R2, R3 e X têm a significância como fornecida acima para a fórmula I e Rx é alquila opcionalmente substitu- ída, cicloalquila ou hidrogênio e Rxi é alquila ou hidrogênio, ou alternativa- mente Rv e Rvi formam um grupo heterociclila juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, e Rv" é alquila opcionalmente substituí- da.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceu- ticamente aceitável" refere-se aos sais de adição de ácido convencionais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos de fórmula I e são formados de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados.

Amostras de sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódi- co, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e similares. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é um fármaco) em um sal é uma técnica bem conhecida para químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e química melho- rada, higroscopicidade, fluidez e solubilidade de compostos. Veja, por exem- pio Stahl, P. H., e Wermuth, G., (editores), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zürich, (2002) ou Bastin, R.J., e outro, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.

Os compostos de fórmula I podem conter um ou vários centros quirais e podem então estar presentes em uma forma oticamente ativa ou racêmica. Os racematos podem ser separados de acordo com métodos co- nhecidos nos enantiômeros. Por exemplo, sais diastereoméricos que podem ser separados por cristalização são formados das misturas racêmicas por reação com um ácido oticamente ativo tal como por exemplo ácido D- ou L- canforsulfônico. Alternativamente a separação dos enantiômeros pode tam- bém ser obtida empregando-se cromatografia em fases de HPLC quiral (H- PLC: Cromatografia Líquida de Desempenho Elevado) que são comercial- mente disponíveis. Atividade Farmacológica

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Descobriu-se que os referidos compostos mostram atividade como inibidores da família Aurora cinase e também mostram atividade anti-proliferativa. Conseqüentemente os compostos da presente invenção são úteis na terapia e/ou prevenção de doenças com superexpressão conhecida de cinases da família Aurora prefe- rivelmente Aurora A, especialmente na terapia e/ou preenção de doenças mencionadas acima. A atividade dos presentes compostos como inibidores da família Aurora cinase é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico: Determinação de ICso para inibidores de Aurora A cinase Princípio de Ensaio

A Aurora A é a serina treonina cinase envolvida em montagem em fuso e segregação de cromossoma.

O ensaio é um ensaio do tipo tipicamente ELISA onde o substra- to (GST-Histona H3) é acoplado à placa de ensaio e é fosforilada pela cina- se. A fosforilação é detectada por um mAb anti-fosfopeptídeo de camundon- go e um pAb anti-camundongo rotulado por HRP. O ensaio é validado para determinação de IC50·

As atividades de cinase foram medidas pelo Ensaio Imunoab- sorvente Ligado à Enzima (ELISA): placas de 384 cavidades Maxisorp (Nunc) foram revestidas com proteína de fusão recombinante compreenden- do resíduos 1-15 de Histona H3 fundidos à terminal N de Glutationa-S- Transferase. As placas foram então bloqueadas com uma solução de 1 mg/mL de bloco-l (Tropix cat# T2015 - forma altamente purificada de caseí- na) em salina tamponada por fosfato. Reações de cinase foram realizadas nas cavidades da placa ELISA combinando uma quantidade apropriada de Aurora A cinase mutante com composto teste e 30 μΜ de ATP. O tampão de reação foi 10X de Tampão de cinase (Sinalização Celular cat # 9802) su- plementado com 1 pg/mL de bloco-l. As reações foram interrompidas após 40 minutos por adição de 25 mM de EDTA. Após lavagem, fosforilação de substrato foi detectada pela adição de mAb de 6G3 anti-fosfo-Histona H3 (Ser 10) (Sinalização Celular cat #9706) e pAb-HRP anti-camundongo de ovelha (Amersham cat# NA931V), seguido por desenvolvimento colorimétri- co com ®B (3,3',5,5'-tetrametilbenzidina de Kirkegaard & Perry Laboratories). Após leitura da adsorvência, valores de IC50 foram calculados empregando- se um ajuste de curva não-linear {software XLfit (ID Business Solution Ltd.,

Guilford, Surrey, UK))

Resultados: Tabela 1

<table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table>

Atividade Antiproliferativa

A atividade dos presentes compostos como agentes antiprolife- rativos é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico:

Ensaio CellTiter-GIo® em células HCT 116

O Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CellTiter-Glo® (Promega) é um método homogêneo de determinar o número de células viá- veis em cultura com base na quantificação do ATP presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas.

Células HCT 116 (carcinoma de cólon humano, ATCC-n° CCI- 247) foram cultivadas em meio de RPMI 1640 com GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-n° 61870-010), 2,5 % Soro de Bezerro Fetal (FCS, Sigma Cat-N° F4135 (FBS)); 100 Unidades/ml penicilina/100pg/ml de estreptomicina (= Pen/Strep de Invitrogen Cat.N2 15140). Para o ensaio as células foram semeadas em placas de 384 cavidades, 1000 células por cavidade, no mesmo meio. No dia seguinte os compostos teste foram adicionados em várias concentrações variando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concentrações, 1:3 diluídas). Após 5 dias o ensaio CelITiter-GIo® foi feito de acordo com as instruções do fabri- cante (Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CelITiter-GIo®, de Promega). Em síntese: a placa celular foi equilibrada em temperatura ambi- ente durante aproximadamente 30 minutos e em seguida o reagente CeIITi- ter-GIo® foi adicionado. Os conteúdos foram cuidadosamente misturados durante 15 minutos para induzir a Iise celular. Após 45 minutos o sinal Iumi- nescente foi avaliado em Victor 2, (espectrofotômetro de múltiplas cavidades de varredura, Wallac).

Detalhes:

1° dia:

Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX® I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % de FCS (Sigma Cat.-N2 F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat Nq 15140).

HCT116 (ATCC-Nq CCI-247): 1000 células em 60 μΙ por cavidade de placa de 384 cavidades (Greiner 781098, placa μ^βΓ branca)

Após semeadura, incubar as placas 24 horas a 37°C, CO2 a 5%. 2° dia: Indução (Tratamento com compostos, 10 concentrações):

A fim de obter uma concentração final de 30 μΜ como concentração mais elevada 3,5 μΙ de 10 mM de solução de matéria prima de composto foram adicionados diretamente a 163 μΙ de meios. Em seguida a etapa e) do pro- cedimento de diluição descrito abaixo, foi seguida.

A fim de obter a segunda mais elevada às mais baixas concentrações, uma diluição serial com etapas de diluição de 1:3 foi seguida de acordo com o procedimento (a-e) como descrito aqui abaixo:

a) para a segunda concentração mais elevada adicionar 10 μΙ de 10 mM de solução de matéria prima de composto a 20 μΙ de dimetilsulfóxido (DMSO)

b) diluir 8x 1:3 (sempre 10 μΙ a 20 μΙ de DMSO) nesta série de diluição de DMSO (resulta em 9 cavidades com concentrações de 3333,3 μΜ a 0,51 μΜ)

c) diluir cada concentração 1: 47,6 (3,5 μΙ de diluição de composto para 163 μΙ de meios) e) adicionar 10 μΙ de cada concentração a 60 μΙ de meios na placa celular resultando na concentração final de DMSO: 0,3 % em cada cavidade e resultando em 10 μΙ de concentração final de compostos variando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ.

Cada composto é testado em triplicata. - Incubar 120 horas (5 dias) a 37°C, CO2 a 5% Análise:

Adicionar 30 μΙ de Reagente CeIITiter-GIo® (preparado de Tampão Cell- Titer-GIo® e Substrato de CelITiter-GIo® (IiofiIizado) adquirido de Promega) por cavidade, - agitar 15 minutos em temperatura ambiente

incubar mais 45 minutos em temperatura ambiente sem agitação Avaliação:

Espectrofotômetro de múltiplas cavidades de varredura Victor 2 (Wallac), modo de Luminescência (0,5 seg/leitura, 477 nm) - Determinar IC5o empregando-se um ajuste de curva não-linear (software XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) com todos os com- postos uma significante inibição de viabilidade de célula HCT 116 foi detec- tada, o que é exemplifidado pelos compostos mostrados na Tabela 1. Resultados:

Tabela 2

<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> Medicamentos ou composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável des- tes e um veículo farmaceuticamente aceitável são um objeto da presente invenção, como é um processo para sua produção, que compreende trazer um ou mais compostos da presente invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, um ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a invenção os compostos da presente invenção bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controle ou prevenção de doenças. Com base em sua inibição a Aurora cinase e sua atividade antiproliferativa, os referidos compostos são úteis para o tratamen- to de doenças tal como câncer em humanos ou animais e para a produção de composições farmacêuticas correspondentes. A dosagem depende de vários fatores tais como maneira de administração, espécies, idade e/ou es- tado individual de saúde.

Uma modalidade da invenção são os compostos de acordo com fórmula I para o uso como agentes farmacêuticos.

Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com fórmula I, juntamente com veículo farmaceuticamente aceitável.

Outra modalidade da invenção é um medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ativos, juntamente com adjuvante farmaceuticamente aceitável para o tratamento de doenças medi- adas por uma ativação inadequada de cinases da família Aurora.

Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com fórmula I, para a inibição de crescimento de tumor.

Outra modalidade da invenção é um medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I, como ingredientes ativos, com adjuvante farmaceuticamente aceitável para o tratamento de cânceres colorretal, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gástrico, de bexiga, ovariano, melanoma, neuroblastoma, cervical, rins ou renal, Ieucemias ou linfomas.

Outra modalidade da invenção é um medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ativos juntamente com adjuvante farmaceuticamente aceitável para o tratamento de leucemia mie- Iogenosa aguda (AML, leucemia linfocítica aguda (ALL) e tumor estromal gastrointestinal (GIST).

Outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais compos- tos de fórmula I para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças mediadas por uma ativação inadequada de cinases da família Auro- ra.

Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a- cordo com fórmula I, para a fabricação de medicamentos correspondentes para a inibição de crescimento de tumor.

Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a- cordo com fórmula I, para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de cânceres colorretal, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gástrico, de bexiga, ovariano, melanoma, neuroblastoma, cervi- cal, rins ou renal, Ieucemias ou linfomas.

Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a- cordo com fórmula l, para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de leucemia mielogenosa aguda (AML, leucemia linfocítica aguda (ALL) e tumor estromal gastrointestinal (GIST).

Outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmu- la I como inibidores de Aurora A cinase.

Outra modalidade da invenção é um método para o tratamento de uma doença mediada por uma ativação inadequada de tirosina cinases da família src, compreendendo administrar, a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1. Outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmu- la I como agentes anti-proliferativos.

Outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais compos- tos de fórmula I para o tratamento de câncer.

Os compostos de acordo com esta invenção e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exem- plo na forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, dragéas, cápsulas de gelatina dura e macia, solu- ções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser realizada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parente- ralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.

As composições farmacêuticas acima mencionadas podem ser obtidas por processamento dos compostos de acordo com esta invenção com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácidos esteários ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para compri- midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veícu- los adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos ve- getais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Depen- dendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, entretanto, geral- mente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Veículos adequa- dos para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi- líquidos ou líquidos e similares.

As composições farmacêuticas podem, além disso, conter pre- servativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican- tes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmó- tica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tam- bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas. As composições farmacêuticas compreendem, por exemplo, os seguintes: a) Formulação de Comprimido (Granulação úmida):

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Procedimento de Fabricação:

1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequada.

4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada, b) Formulação de Cápsula:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Procedimento de Fabricação:

1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 mi- nutos.

2. Adicionar os itens 4 e 5 e mistura durante 3 minutos.

3. Carregar em uma cápsula adequada.

Os seguintes exemplos e referências são fornecidos para auxili- ar o entendimento da presente invenção, o escopo verdadeiro da qual é mencionado nas reivindicações anexas. É entendido que modificações po- dem ser feitas nos procedimentos mencionados sem afastar-se do espírito da invenção.

EXEMPLOS

Síntese de Intermediários Exemplo 1

(1 -Cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 66</formula>

a) Preparacao de indan-1,2-diona-2-oxina

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de 1-indanona (19,5g, 0,15mol) em 200 ml de éter foram adicionados 15 ml de HCI concentrado, em seguida uma solução de n-butilnitrito (18,75 ml, 0,16 mol) em 50 ml de éter em temperatura ambi- ente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, o precipitado foi cole- tado e secado para produzir um sólido branco (15,4 g, 65% de produção). LC-MS: 162 (MH+)

b) Preparação de ácido 2-cianometil-benzóico

<formula>formula see original document page 66</formula>

Indan-1,2-diona-2-oxima (35 g, 0,22 mol) foi adicionado a uma solução de 402,5 ml de NaOH a 8%, e a mistura foi aquecida para 50°C. Em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (54,25, 0,28 mol) foi adicionado em porções à mistura, e a mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfriado para a temperatura ambiente, o precipitado foi removido da mistura. O filtrado foi acidificado com HCI concentrado para pH = 3-4 e o precipitado foi coletado e secado para fornecer o sólido incolor (26 g, 74% de produção). LC-MS: 162 (MH+)

c) Preparação de 3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona <formula>formula see original document page 67</formula>

Ácido 2-cianometil-benzóico (1,61 g, 0,01 mol), 3-amino-5- metilpirazol (1 g, 0,01 mol) e ácido acético (15 ml) foram selados em um frasco. A mistura foi aquecida em 130°C durante 20 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol (MeOH). A solução resultante foi adicionada gota a gota a 200 ml de água. Após agitado durante 1 hora, o sólido foi coletado, e secado para fornecer o produto (1,8 g, 75% de produção). LC-MS: 241 (MH+)

d) Preparação de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 67</formula>

3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona (7,4 g, 0,03 mol) e POCl3 (80 ml) foram selados em 4 frascos (20 ml). A mistura foi aque- cida em 130°C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 15 ml de MeOH. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, e o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto desejado (4,7 g, 61% de produção). LC-MS: 259 (MH+)

Exemplo 2

(1-Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 67</formula>

a) Preparação de 5-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução de 5-metóxi-1-indanona (25 g, 0,15 mol) em 300 ml de MeOH foram adicionados 15 ml de HCl concentrado, e em seguida n- butilnitrito (19,5 ml, 0,17 mol) em 50 ml de MeOH em 40°C. A solução foi agitada durante 2 horas durante cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para produzir um sólido branco (22,3 g, 75% de produção). LC-MS: 192 (MH+)

b) Preparação de ácido 2-Cianometil-4-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 68</formula>

5-Metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima (22 g, 0,12 mol) foi adicionado a uma solução de 230 ml de NaOH a 8%. A mistura foi aquecida para 50°C, e em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (30 g, 0,16 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após res- friado para a temperatura ambiente, o precipitado foi removido, e o filtrado foi acidificado com HCI concentrado para pH = 3-4. O precipitado foi coletado e secado para fornecer o sólido incolor (22 g, 100% de produção). LC-MS: 192 (MH+)

c) Preparação de 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1- ona

<formula>formula see original document page 68</formula>

Acido 2-Cianometil-4-metóxi-benzóico (1,91 g, 0,01 mol), 3- amino-5-metilpirazol (1 g, 0,01 mol) e ácido acético (15 ml) foram selados no frasco (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 20 minutos sob ir- radiação de microondas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de MeOH. A solução foi adicionada gota a gota a 200 ml de água. Após agitado durante 1 hora, o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (2,24 g, 82% de produção). LC-MS: 271 (MH+) d) Preparação de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina <formula>formula see original document page 69</formula>

6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona (4,7 g, 0,017 mol) e POCI3 (60 ml) foram selados em 3 diferentes frascos (20 ml). A mistu- ra foi aquecida em 150°C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 15 ml de MeOH, agi- tada durante 2 horas em temperatura ambiente. O sólido foi coletado e se- cado para fornecer o produto (3,4 g, 68% de produção). LC-MS: 289 (MH+)

Exemplo 3

(1 -Cloro-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 69</formula>

a) Preparação de 3-(1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ácido 2-Cianometil-benzóico (1,61 g, 0,01 mol), 3-amino-pirazol (1 g, 0,01 mol), ácido acético (15 ml), foram selados em um frasco (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 20 minutos sob irradiação de micro- ondas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de Me- OH. A solução foi adicionada gota a gota a 200 ml de água. Após agitado durante 1 hora, o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (1,8 g, 75% de produção). LC-MS: 227 (MH+)

b) Preparação de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 69</formula>

3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona (7,4 g, 0,03 mol) e POCl3 (80 ml) foram selados em 4 diferentes frascos (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi con- centrada, o resíduo foi tratado com 15 ml de MeOH e agitada durante 2 ho- ras em temperatura ambiente. O sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (4,7 g, 61% de produção). LC-MS: 245(MH+)

Exemplo 4

(1 -Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 70</formula>

a) Preparação de 6-metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona

<formula>formula see original document page 70</formula>

Ácido 2-Cianometil-4-metóxi-benzóico (1,91 g, 0,01 mol), 3-amino-pirazol (1 g, 0,01 mol) e ácido acético (15 ml) foram selados em um frasco (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 20 minutos sob irradiação de micro- ondas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de Me- OH. A solução foi adicionada gota a gota a 200 ml de água. Após agitado durante 1 hora, o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (2,24 g, 82% de produção). LC-MS: 257 (MH+)

b) Preparação de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 70</formula>

6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona (4,7 g, 0,017 mol) e POCl3 (60 ml) foram selados em 3 diferentes frascos (20 ml). A mistura foi aquecida em 150°C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi tratado com 15 ml de MeOH e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (3,4 g, 68% de produção). LC-MS: 275 (MH+) Exemplo 5

(1-Cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 71</formula>

a) Preparação de 4-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 71</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 4-metóxi-1-indanona para fornecer 4-metóxi-indan-1,2-diona-2- oxíma. LC-MS: m/e 192 (MH+). LC-MS: 192 (MH+)

b) Preparação de ácido 2-cianometil-3-Metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 71</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 4-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima para fornecer ácido 2- cianometil-3-metóxi-benzóico. LC-MS: m/e 192 (MH+).

c) Preparação de 5-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1- ona

<formula>formula see original document page 71</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 2-cianometil-3-Metóxi-benzóico para fornecer 5-metóxi-3- (5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona. LC-MS: m/e 271 (MH+). d) Preparação de (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina partindo de 3-metil-fenol e (1 -cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)- amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 18

[1 -(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Procedimento similar como desrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-fluoro-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(3-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+).

Exemplo 19

[1-(3-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-cloro-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(3-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 352 (MH+).

Exemplo 20

[1-(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metóxi-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona. LC-MS: m/e 271 (MH+). d) Preparação de (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 73</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona para fornecer (1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS: m/e 289 (MH+).

Exemplo 7

(1-Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 73</formula>

a) Preparação de 5,6-dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 73</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 5,6-dimetóxi-1-indanona para fornecer 5,6-dimetóxi-indan-1,2- diona-2-oxima. LC-MS: m/e 222 (MH+).

b) Preparação de ácido 2-cianometil-4,5-dimetóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 73</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 5,6-dimetóxi-indan-1,2-diona 2-oxima para fornecer ácido 2- cianometil-4,5-dimetóxi-benzóico. LC-MS: m/e 222 (MH+).

c) Preparação de 6,7-dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoqui- nolin-1-ona <formula>formula see original document page 74</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 2-cianometil-4,5-dimetóxi-benzóico para fornecer 6,7- dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona. LC-MS: m/e 301 (MH+).

d) Preparação de (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 74</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 6,7-dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 - ona para fornecer (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS: m/e 319 (MH+).

Exemplo 8

(1-Cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 74</formula>

a) Preparação de 4,5-dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 74</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 5,6-dimetóxi-1-indanona para fornecer 4,5-dimetóxi-indan-1,2- diona-2-oxima. LC-MS: m/e 222 (MH+).

b) Preparação de ácido 2-cianometil-3,4-dimetóxi-benzóico <formula>formula see original document page 75</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 4,5-dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima para fornecer ácido 2- cianometil-3,4-dimetóxi-benzóico. LC-MS: m/e 222 (MH+). c) Preparação de 5,6-dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoqui- nolin-1-ona

<formula>formula see original document page 75</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 2-cianometil-3,4-dimetóxi-benzóico para fornecer 5,6- dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona. LC-MS: m/e 301 (MH+).

d) Preparação de (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 75</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 5,6-dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 - ona para fornecer (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS: m/e 319 (MH+). Exemplo 9

(1 -Cloro- 5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 75</formula> a) Preparação de 4-metil-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 76</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 4-metil-1-indanona para fornecer 4-metil-indan-1,2-diona-2- oxima. LC-MS: m/e 176 (MH+).

b) Preparação de ácido 2-cianometil-3-metil-benzóico

<formula>formula see original document page 76</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 4-metil-indan-1,2-diona-2-oxima para fornecer ácido 2- cianometil-4-metil-benzóico. LC-MS: m/e 176 (MH+).

c) Preparação de 5-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1- ona

<formula>formula see original document page 76</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 2-cianometil-4-metil-benzóico para fornecer 5-metil-3-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona. LC-MS: m/e 255 (MH+).

d) Preparação de (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 76</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 5-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona pa- ra fornecer (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 273 (MH+).

Exemplo 9A Ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1 - carboxílico

<formula>formula see original document page 77</formula>

a) Preparação de éster isopropílico de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico

Uma mistura de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina (1,4 g), Propan-2-ol (100 ml), Pd(OAc)2 (60 mg), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (200 mg), Cs2CO3 (4 g), N,N- dimetilformamida (DMF) (50 ml) e Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (30 mg) foi selada em frasco de pressão elevada sob 2,10 kg/cm2 de CO e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi aqueci- da em 50°C durante 2 horas, e em seguida a mistura foi aquecida em 95°C durante a noite.

Após resfriado para a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 0,7 g de éster isopropílico de ácido 6-metóxi-3- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico. LC-MS: 341 (MH+) b) Preparação de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1 -carboxílico

Uma mistura de éster isopropílico de ácido 6-metóxi-3-(5-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico (0,7 g), 1M de KOH (10 ml) e metanol (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida foi concentrada. O resíduo foi acidificado para pH = 1 por 1M de HCI e produziu 0,42 g de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1-carboxílico cru. LC-MS: 299 (MH+).

Exemplo 9B

(1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 78</formula>

a) Preparacao de acido 3-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)acrilico

<formula>formula see original document page 78</formula>

Uma mistura de 4-Fluoro-3-metóxi-benzaldeído (6,16 g, 40 mmol), e ácido malônico (6,24 g, 60 mmol) em piridina (30 ml) e piperidina (1 ml) foi aquecida em 120°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e neutralizada com HCI concentrado para pH < 3, o sólido branco foi coletado e secado para fornecer 7,6 g de produto (97% de produção). LC-MS: m/e 195 (M-1)

b) Preparação de ácido 3-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-propiônico

<formula>formula see original document page 78</formula>

Ácido 3-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-acrílico (6,2 g, 31,6 mmol) e Pd-C (10%, 620 mg) em acetato de etila e metanol (1:1, 400 ml) foram colo- cados em um aparato Parr. Após a quantidade apropriada de hidrogênio ser apreendida, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 6,2 g de sólido branco (99% de produção). LC-MS: m/e 197 (M-1)

c) Preparação de 6-Fluoro-5-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 78</formula>

Ácido 3-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-propiônico (2 g, 10 mmol) e á- cido Metanossulfônico (15 ml) foram selados em frasconete de processo (20 ml) e ele foi aquecido em 90°C durante 10 minutos sob irradiação de micro- ondas. A mistura foi vertida em gelo e neutralizada com NaOH. O sólido foi coletado e secado para fornecer 1 Jg de produto (93,5% de produção). LC- MS: m/e 181 (MH+)

d) Preparação de 6-Fluoro-5-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 79</formula>

A uma solução de 6-Fluoro-5-metóxi-indan-1-ona (4,8 g) em 65 ml de MeOH foram adicionados 2,7 ml de HCI concentrado, em seguida uma solução de n-butilnitrito (3,47 ml) em temperatura ambiente. A mistura resul- tante foi agitada durante 2 horas, o precipitado foi coletado e secado para produzir o produto como um sólido branco (3,9 g, 70% de produção). LC-MS: m/e 210 (MH+)

e) Preparação de ácido 2-Cianometil-5-fluoro-4-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 79</formula>

6-Fluoro-5-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima (3,9 g) foi adicionado a uma solução de 36,4 ml de NaOH a 8%, e a mistura foi aquecida para 50°C. Em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (4,62 g) foi adicionado em porções à mistura, e a mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfriado para a temperatura ambiente, o precipitado foi removido da mistura. O filtrado foi acidificado com HCI concentrado para pH = 3-4 e o precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto como sólido incolor (3,5 g, 90% de produção). LC-MS: m/e 208 (M-1)

f) Preparação de 7-Fluoro-6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol

<formula>formula see original document page 79</formula>

Ácido 2-Cianometil-5-fluoro-4-metóxi-benzóico (1,75 g), 3-amino- 5-metilpirazol (1,63 g), ácido acético (15 ml), foram selados em um frascone- te de processo. A mistura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvi- do em 5 ml de MeOH. A solução resultante foi adicionada gota a gota a 200 ml de água. Após agitado durante 1 hora, o sólido foi coletado, e secado pa- ra fornecer o produto (1,85 g, 77% de produção). LC-MS: m/e 289 (MH+) g) Preparação de (1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

7-Fluoro-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1- ol (1,9 g), POCb (15 ml), foram selados em um frasconete de processo (20 ml). A mistura foi aquecida em 150°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 5 ml de MeOH. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, e o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto desejado (1,3 g, 64% de produção). LC-MS: m/e 307 (MH+) Exemplo 9C

[1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

a) Preparação de 5-Metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 80</formula>

A uma mistura de 6-Hidróxi-5-metóxi-indan-1-ona (10,5 g, 59 mmol), K2CO3 (16 g, 118 mmol), iodeto de tetrabutil-amônio (2 g, 5,9 mmol) suspensa em acetona (200 ml), 1 -Bromo-3-metóxi-propano (8,5 ml, 88,5 mmol) foi adicionado, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas sob N2. O sólido foi filtrado e lavado por acetona (50 ml χ 3), o filtra- do foi concentrado para fornecer o produto cru que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. LC-MS: m/e 237 (MH+) b) Preparação de 5-Metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 81</formula>

A uma solução de 1-indanona (7,5 g, 31,78 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado n-butil-nitrito (4,0 ml, 34,95 mmol) seguido por HCI concentrado (2,5 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite durante cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para produzir o produto como um sólido amarelo (8,0 g, 95%). LC-MS: m/e 266 (MH+).

c) Preparação de ácido 2-Cianometil-4-metóxi-5-(2-metóxi-etóxi)-benzóico

<formula>formula see original document page 81</formula>

A uma solução de NaOH (5,15 g, 129,2 mmol) em H2O (100 ml) foi adicionado 5-Metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima (9,0 g, 34 mmmol), e a mistura foi aquecida para 50°C. Em seguida cloreto de p- toluenossulfonila (8,5 g, 44,2 mmol) foi adicionado em porções à mistura, e a mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o precipitado (um pouco) foi filtrado. O filtrado foi aci- dificado por HCI concentrado para pH = 3-4, e o precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto (4,0 g, 44,1%). LC-MS: m/e 265 (M-1).

d) Preparação de 6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-1 -ol

<formula>formula see original document page 81</formula>

Uma mistura de ácido 2-Cianometil-4-metóxi-5-(2-metóxi-etóxi)- benzóico (1,0 g, 3,77 mmol), 3-amino-5-metilpirazol (0,73 g, 7,54 mmol) em ácido acético (10 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após remoção de ácido acético, o resíduo foi dissolvido em 2 ml de MeOH. Esta solução foi adicionada gota a gota a 100 ml de água, e o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (0,8 g, 61,6%). LC- MS: m/e 345 (MH+). e) Preparação de [1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 82</formula>

Uma mistura de 6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ol (1,0 g, 1,45 mmol) em POCI3 (20 ml) foi selada em 2 frasconetes de processo de microondas (20 ml). A mistura foi aquecida em 160°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após remoção de excesso de solvente, o resíduo foi vertido em água gelada, neu- tralizado por 2M de NaOH, extraído por EtOAc. A camada orgânica foi con- centrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o produto como sólido (0,33 g, 62,7%). LC-MS: m/e 363 (MH+).

Exemplo 9D

6-Hidróxi-5-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 82</formula>

a) Preparação de ácido 3-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-acrílico

<formula>formula see original document page 82</formula>

Vanilina (40 g, 263 mmol) foi dissolvida em pirídina (120 ml), e ácido malônico (41 g, 395 mmol) foi adicionado, seguido por piperidina (4 ml). A mistura foi aquecida em 90°C durante 6 horas sob N2. Após remoção de piridina, o resíduo foi vertido em água (500 ml), acidificado para pH = 3 por HCI aquoso. O precipitado foi coletado, lavado por água (150 ml χ 3), e secado para fornecer o produto (47 g, 91,8%). LC-MS: m/e 193 (M-1) b) Preparação de ácido 3-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-propiônico

<formula>formula see original document page 82</formula>

A uma solução de ácido 3-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-acrílico (20 g, 103 mmol) em EtOAc (100 ml) e MeOH (100 ml) foi adicionado cuidado- samente Pd/C a 10% (2,0 g), a mistura reacional foi agitada em aparato Parr durante 5 horas sob 2,10-2,81 kg/cm2 de hidrogênio, em seguida a solução foi passada através de uma almofada de celita e o catalisador foi lavado com metanol, o filtrado foi concentrado e secado em 50°C sob pressão reduzida para fornecer o produto (18 g, 89,16%). LC-MS: m/e 195 (M-1).

c) Preparação de 6-Hidróxi-5-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 83</formula>

O ácido 3-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-propiônico (2 g χ 10) foi dis- solvido em ácido metanossulfônico (10 ml χ 10) em frasconete de processo de microondas (20 ml χ 10), a mistura foi aquecida em 90°C durante 10 mi- nutos sob irradiação de microondas. A mistura foi vertida em gelo (500 g), e em seguida agitada durante 20 minutos. O precipitado foi coletado e secado para fornecer 6-Hidróxi-5-metóxi-indan-1-ona (15 g, 82,6%). LC-MS: m/e 179 (MH+)

Exemplo 9E

[1-Cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 83</formula>

a) Preparação de 3,4-Bis-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 83</formula>

A uma mistura de 3,4-Diidróxi-benzaldeído (10,0 g, 72,4 mmol), K2CO3 (40 g, 289 mmol), iodeto de tetrabutil-amônio (5,3 g, 14,48 mmol) suspensa em acetona (200 ml), 1 -Bromo-3-metóxí-propano (20 ml, 217,2 mmol) foi adicionado, e em seguida aquecida ao refluxo durante 4 horas sob N2. O sólido foi filtrado, o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru que foi usado para a próxima etapa sem purificação. LC-MS: m/e 255 (MH+)

b) Preparação de ácido 3-[3,4-Bis-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acrílico

<formula>formula see original document page 83</formula>

A uma solução de 3,4-Bis-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído (19 g, 72,4 mmol) em piridina (60 ml), ácido malônico (11,3 g, 108,6 mmol) foi adi- cionado, seguido por piperidina (2 ml), a mistura resultante foi aquecida em 1100C durante 6 horas sob N2. Após remoção da maior parte de piridina, o resíduo foi vertido em água (200 ml) e acidificado para pH = 3 por HCI aquo- so. O precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto (20 g, 93,3%). LC-MS: m/e 295 (M-1)

c) Preparação de ácido 3-[3,4-Bis-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-propiônico

<formula>formula see original document page 84</formula>

A uma solução de ácido 3-[3,4-Bis-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acrílico (20 g, 67,5 mmol) em EtOAc (100 ml) e MeOH (100 ml) foi adicionado cuida- dosamente Pd/C a 10% (1,5 g), em seguida a mistura foi agitada em aparato Parr durante 5 horas sob 2,10-2,81 kg/cm2 de hidrogênio. A solução foi pas- sada através de uma almofada de celita, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto (15 g, 78,5%). LC-MS: m/e 297 (M-1)

d) Preparação de 5, 6-Bis-(2-metóxi-etóxi)-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 84</formula>

Ácido 3-[3,4-Bis-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-propiônico (2g χ 5) foi dis- solvido em ácido metanossulfônico (10 ml χ 5) em frasconete de processo de microondas (20 ml χ 5), e a mistura foi aquecida em 100°C durante 10 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi vertida em gelo (250 g), neutralizada por 2M de NaOH para pH 8-9, e em seguida extra- ída por EtOAc/álcool isopropílico. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produto (2,68 g, 28,3%). LC-MS: m/e 281 (MH+)

e) Preparação de 5,6-Bis-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 84</formula>

A uma solução de 5, 6-Bis-(2-metóxi-etóxi)-indan-1-ona (2,6 g, 9,28 mmol) no metanol (20 ml) foi adicionado n-butilnitrito (1,25 ml, 10,2 mmol) seguido por HCI concentrado (0,8 ml). A solução foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite durante cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para produzir o produto como <formula>formula see original document page 85</formula>

um sólido amarelo (1,11 g, 38,58%). LC-MS: m/e 310 (MH+). f) Preparação de ácido 2-Cianometil-4,5-bis-(2-metóxi-etóxi)-benzóico

<formula>formula see original document page 85</formula>

A uma solução de NaOH (0,55 g, 13,64 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionado 5,6-Bis-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima (1,11 g, 3,59 mmmol), e a mistura foi aquecida para 50°C. Em seguida cloreto de p- toluenossulfonila (0,89 g, 4,66 mmol) foi adicionado em porções à mistura, e em seguida a mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfri- amento cuidadoso para a temperatura ambiente, o precipitado (um pouco) foi filtrado, o filtrado foi acidificado por HCI concentrado para pH = 3-4. O precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto (0,777 mg, produ- ção de 70%). LC-MS: m/e 208 (M-1).

g) Preparação de 6, 7-Bis-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma mistura de ácido 2-Cianometil-4,5-bis-(2-metóxi-etóxi)- benzóico (2 g, 6,47 mmol), 3-amino-5-metilpirazol (1,26 g, 12,9 mmol) em ácido acético (10 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após remoção de ácido acético, o resíduo foi dissolvido em 1 ml de MeOH, e esta solução foi adicionada gota a gota a 20 ml de água.

Após agitado durante meia hora, o sólido foi coletado e secado para fornecer o produto (2 g, 79,7%). LC-MS: m/e 389 (MH+).

h) Preparação de [1-Cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma mistura de 6,7-Bis-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-1-ol (1,8 g, 4,64 mmol) em POCI3 (15 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (20 ml). A mistura foi aquecida em 170°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após remoção de solvente, a água gelada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi neutraliza- da por 2M de NaOH, extraída por EtOAc. A camada orgânica foi concentra- da e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o produto como um sólido (0,7 g, 37,6%). LC-MS: m/e 408 (MH+).

Exemplo 9F

(1-Cloro-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 86</formula>

a) Preparação de ácido 3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-acrílico

A uma solução de 3,5-Dimetóxi-benzaldeído (9,5 g, 57,17 mmol) em piridina (60 ml), ácido malônico (9 g, 85,725 mmol) foi adicionado, e se- guido por piperidina (2 ml), a mistura foi aquecida para IOO0C e agitada nes- ta temperatura durante 6 horas sob N2. Em seguida a maior parte de piridina foi removida, e o resíduo foi vertido em água (250 ml), acidificado para pH = 3 por HCI aquoso, o precipitado foi coletado e secado para fornecer o produ- to (10,9 g, 91,8%). LC-MS: m/e 207 (M-1)

b) Preparação de ácido 3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-propiônico

<formula>formula see original document page 86</formula>

A uma solução de ácido 3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-acrílico (12 g, 57,7 mmol) em EtOAc (100 ml) e MeOH (100 ml) foi adicionado cuidadosamente Pd/C a 10% (1,3 g), a mistura reacional foi agitada em aparato Parr durante 5 horas sob 2,10-2,81 kg/cm2 de hidrogênio, em seguida a solução foi pas- sada através de uma almofada de celita, o filtrado foi concentrado e secado em 50°C sob pressão reduzida para fornecer o produto (11,7 g, 96,55%). LC-MS: m/e 209 (M-1)

c) Preparação de 5,7-Dimetóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 86</formula> O ácido 3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-propiônico (2g χ 5) foi dissolvido em ácido metanossulfônico (10 ml χ 5) em frasconete de processo de micro- ondas (20 ml χ 5), a mistura foi aquecida em 90°C durante 10 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi vertida em gelo (250 g), neutralizada por 2M de NaOH para pH 8-9, e extraída por EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produto (8,8 g, 96,2%). LC-MS: m/e 193 (MH+) d) Preparação de 5,7-Dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 87</formula>

A uma solução de 5,7-Dimetóxi-indan-1-ona (8,7 g, 45,26 mmol) no metanol (80 ml) foi adicionado n-butilnitrito (6,13 ml, 49,78 mmol) seguido 10 por HCI concentrado (4,4 ml). A solução foi agitada em 40°C durante uma hora durante cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi cole- tado e secado para produzir o produto como um sólido amarelo (10 g, 99%). LC-MS: m/e 222 (MH+).

e) Preparação de ácido 2-Cianometil-4,6-dimetóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 87</formula>

A uma solução de NaOH (3,4 g, 85 mmol) em H2O (50 ml) foi adicionado 5,7-Dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima (5,0 g, 22,6 mmmol). A mistura foi aquecida para 50°C. Em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (5,7 g, 30 mmol) foi adicionado em porções à mistura. A mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfriamento cuidadosamente para a temperatura ambiente, o precipitado (um pouco) foi removido da mistura. Licor mãe foi acidificado por HCI concentrado para pH = 3-4 e o precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto (3,5 g, 70%). LC-MS: m/e 220 (M-1).

f) Preparação de 6,8-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1- ol

<formula>formula see original document page 87</formula>

Uma mistura de ácido 2-Cianometil-4,6-dimetóxi-benzóico (1,75 g χ 3), 3-amino-5-metilpirazol (1,5 g χ 3) em ácido acético (10 ml χ 3) foi se- lada em frasconete de processo de microondas (20 ml χ 3). A mistura foi aquecida em 140°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi evaporada ao óleo, e o óleo foi dissolvido em 1,5 ml de MeOH.

Esta solução foi adicionada gota a gota a 50 ml de água. Após agitado du- rante 1 hora, o sólido foi coletado e foi purificado por cromatografia de colu- na flash para fornecer o produto (6,07 g, 85%). LC-MS: m/e 301 (MH+). g) Preparação de (1-Cloro-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 88</formula>

Uma mistura de 6,8-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol (0,4 g, 1,33 mmol) em POCI3 (4 ml), foi selada em frasconete de processo de microondass (5 ml). A mistura foi aquecida em 140°C duran- te 75 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 1 ml de MeOH. O sólido foi coletado e secado para fornecer o produto desejado (0,2 g, 47,28%). LC-MS: m/e 319 (MH+). Exemplo 9G

1- Dimetilamida de ácido cloro-6-metóxí-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-7-carboxííico

<formula>formula see original document page 88</formula>

a) Preparação de 6-metóxi-3-oxo-indan-5-il éster de ácido trifluoro- metanossulfônico

<formula>formula see original document page 88</formula>

A uma solução de 6-Hidróxi-5-metóxi-indan-1-ona (6 g, 33,7 mmol), Et3N (18 ml, 134,8 mmol) em CH2CI2 (180 ml) anidrido trifluoro- metanossulfônico (12 ml, 67,4 mmol) foi adicionado em 0°C. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Mais 10 ml de CH2CI2 foram adicionados, e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro- so. Após remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 2:1) para fornecer o produto como sólido marrom (7,5 g, 71,8% de produção). LC-MS: m/e 311 (MH+) b) Preparação de éster metílico de ácido 6-metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

Uma mistura de 6-metóxi-3-oxo-indan-5-il éster de ácido trifluo- ro-metanossulfônico (7,5 g, 24,2 mmol), Pd(OAc)2 (480 mg, 2,14 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg), DPPP (990 mg) em metanol e DMF (2:1, 150 ml) foi colocada em um aparato Parr. A mistura foi agitada sob 2,10 kg/cm2 de CO em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida foi aquecida em 50°C durante 2 horas, e 90°C durante 15 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o sólido amarelo (5,8 g, 96% de produção). LC-MS: m/e 221 (MH+)

c) Preparação de ácido 6-Metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

Éster metílico de ácido 6-metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico (4 g, 18,18 mmol) foi adicionado a uma solução de LiOH1H2O (2,2 g, 54,5 mmol) em THF (40 ml) e H2O (40 ml), em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante uma hora. Após remoção de THF, o resíduo foi acidificado para pH = 3, e o precipitado foi coletado e secado para fornecer um sólido branco (3,38 g, 89,8%). LC-MS: m/e 207 (MH+) d) Preparação de dimetilamida de ácido 6-metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

A uma solução de hidrocloreto de dimetilamina (2,22 g, 27,24 mmol) e trietilamina (7 ml, 54,48 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foram adicionados ácido 6-Metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico (2 g, 9,08 mmol), HOBt (2,45 g, 18,18 mmol), EDCl (3,48 g, 18,18 mmol) em 0°C em ordem. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e lavada com NaOH a 8%, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer o produto (1,69 g, 80% de produção). LC-MS: m/e 234 (MH+)

e) Preparação de dimetilamida de ácido 2-hidroxiimino-6-metóxi-3-oxo- indan-5-carboxílico

A uma solução de dimetilamida de ácido 6-Metóxi-3-oxo-indan-5- carboxílico (2,56 g, 10,97 mmol) no metanol (40 ml) e dioxano (40 ml) foi adicionado n-butilnitrito (1,48 ml, 12,067 mmol) seguido por HCI concentrado (1 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite duran- te cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e seca- do para produzir um sólido amarelo (2,8 g, 97%). LC-MS: m/e 263 (MH+).

f) Preparação de ácido 6-Cianometil-4-metóxi-N,N-dimetil-isoftalâmico

A uma solução de NaOH (1,6 g, 40,54 mmol) em H2O (30 ml) foi adicionado dimetilamida de ácido 2-Hidroxiimino-6-metóxi-3-oxo-indan-5- carboxílico (2,8 g, 10,67 mmmol). A mistura foi aquecida em 50°C. Em se- guida cloreto de p-toluenossulfonila (5,7 g,30 mmol) foi adicionado em por- ções à mistura. A mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfriamento cuidadosamente para a temperatura ambiente, o precipitado (um pouco) foi removido da mistura/Licor mãe foi acidificado por HCI con- centrado para pH = 3-4 e o precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto (2,5 g, 89,28%). LC-MS: m/e 261 (M-1).

g) Preparação de dimetilamida de ácido 1-Hidróxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico

Uma mistura de ácido 6-Cianometil-4-metóxi-N,N-dimetil- isoftalâmico (2,0 g, 7,6 mmol), 3-amino-5-metilpirazol (1,5 g, 15,44 mmol), ácido acético (10 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após remoção de ácido acético, o resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de MeOH, e esta solução foi adicionada gota a gota a 30 ml de água. Após agitado durante 1 hora, o sólido foi coletado e foi purificado por croma- tografia de coluna flash para fornecer o produto (2,2 g, 85%). LC-MS: m/e 342 (MH+).

h) Preparação de dimetilamida de ácido 1-Cloro-6-metóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 91</formula>

Uma mistura de dimetilamida de ácido 1-Hidróxi-6-metóxi-3-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico (0,1 g, 0,29 mmol) em POCI3 (4 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (5 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de micro- ondas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 1 ml de MeOH. Após agitado durante meia hora em temperatura ambiente, o sólido foi cole- tado e secado para fornecer o produto desejado (0,072 g, 70%). LC-MS: m/e 360 (MH+).

Exemplo 9H

1-Cloro-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carbonitrilo

<formula>formula see original document page 91</formula>

a) Preparação de amida de ácido 6-Metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 91</formula>

Éster metílico de ácido 6-Metóxi-3-oxo-indan-5-carboxílico (7 g, 31,82 mmol) foi suspenso em NH3-H2O (150 ml), e a mistura foi aquecida para 40°C e agitada durante duas horas, durante este tempo o precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto co- mo sólido branco (5,2 g, 80% de produção). LC-MS: m/e 206 (MH+) b) Preparação de amida de ácido 2-Hidroxiimino-6-metóxi-3-oxo-indan-5- carboxílico

<formula>formula see original document page 91</formula>

A uma solução de amida de ácido 6-Metóxi-3-oxo-indan-5- carboxílico (3 g, 14,6 mmol) no metanol (50 ml) foi adicionado n-butilnitrito (1,8 ml, 16,06 mmol), seguido por HCI concentrado (1,2 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite durante cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para produzir o produto como um sólido amarelo (2,78 g, 81,37%). LC-MS: m/e 235(MH+).

c) Preparação de ácido 6-Cianometil-4-metóxi-isoftalâmico

<formula>formula see original document page 92</formula>

A uma solução de NaOH (0,97 g, 19,2 mmol) em H2O (20 ml) foi adicionado amida de ácido 2-Hidroxiimino-6-metóxi-3-oxo-indan-5- carboxílico (1,5 g, 6,4 mmmol). A mistura foi aquecida para 50°C. Em segui- da cloreto de p-toluenossulfonila (1,6 g, 8,32 mmol) foi adicionado em por- ções à mistura. A mistura foi aquecida em 80°C durante 15 minutos. Após resfriamento cuidadosamente para a temperatura ambiente, o precipitado (um pouco) foi removido da mistura. Licor mãe foi acidificado por HCI con- centrado para pH = 3-4 e o precipitado foi coletado e secado para fornecer o produto como um sólido (1,33 g, 89%). LC-MS: m/e 233 (M-1).

d) Preparação de amida de ácido 1-Hidróxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 92</formula>

Uma mistura de ácido 6-Cianometil-4-metóxi-isoftalâmico (0,5 g, 2,34 mmol), 3-amino-5-metilpirazol (0,45 g, 4,68 mmol), ácido acético (10 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (20 ml). A mistura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após remoção de ácido acético, o resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de MeOH. Esta solução foi adicionada gota a gota a 30 ml de água, e o sólido formado foi coletado e purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o pro- duto(0,63g, 86%). LC-MS: m/e 314 (MH+).

e) Preparação de 1-Cloro-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-7-carbonitrilo <formula>formula see original document page 93</formula>

Uma mistura de amida de ácido 1-Hidróxi-6-metóxi-3-(5-metil- 1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico (0,4 g, 1,28 mmol) em POCI3 (10 ml) foi selada em frasconete de processo de microondas (20 ml). A mis- tura foi aquecida em 130°C durante 30 minutos sob irradiação de microon- das. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi vertido em água gelada, e o precipitado foi coletado e purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto (0,28 g, 70%). LC-MS: m/e 314 (MH+). Síntese de produtos finais.

Síntese de Produtos Finais

Exemplo 10

[1-(4-Metoxi-fenoxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 93</formula>

NaH (155 mg) foi adicionado a uma solução de 4-metóxi-fenol (500 mg) em dimetil éter (DME) (2 ml) e agitada durante 1 hora. (1-cloro- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (100 mg) foi adicionado à mis- tura, e a mistura foi aquecida em 150°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi acidificada para pH = 7 com ácido acético e purificada por LC-MS preparativa para fornecer [1-(4-metóxi- fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (30 mg). LC-MS: m/e 347 (MH+). 1H NMR (CDCI3): δ 2,18 (s, 3H), δ 3,85 (s, 3H), δ 5,64 (s, 1H), δ 6,78 (s, 1 Η), δ 6,87 (s, 1H), δ 7,02 (m, 2H), δ 7,21 (m, 3H), δ 7,31 (m, 1H), δ 7,54 (d, 2H), δ 8,27 (d, 1H).

Exemplo 11

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 93</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS: m/e 317 (MH+). 1H NMR (DMSO): δ 2,12 (s, 3H), δ 5,56 (s, 1H), δ 7,22 (s, 1H), δ 7,32 (m, 5H), δ 7,51 (m, 2H), δ 7,65 (m, 2H), δ 8,15 (d, 1 Η), δ 9,05 (s, 1H). Exemplo 12

(1-Benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenil-metanol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 331 (MH+). Exemplo 13

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-fluoro-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+). Exemplo 14

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 94</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metil-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)- amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 15

4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 95</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 342 (MH+).

Exemplo 16

[1-(4-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-cloro-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(4-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 352 (MH+).

Exemplo 17

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metil-fenol e (1 -cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)- amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 18

[1 -(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Exemplo 19

[1-(3-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Exemplo 20

[1-(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metóxi-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 21

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 97</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-metil-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)- amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 22

[1 -(2-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 97</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-fluoro-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(2-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+).

Exemplo 23

[1-(2-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 97</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-cloro-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(2-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 352 (MH+).

Exemplo 24

[1-(2-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-metóxi-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer [1-(2-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 25

(1 -Metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de metanol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 255 (MH+).

Exemplo 26

(1 -lsobutóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metil-butan-1-ol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer (1-lsobutóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 297 (MH+).

Exemplo 27

{1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 99</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-(2-etóxi-etóxi)-etanol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer {1-[2-(2-etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 357 (MH+).

Exemplo 28

3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 99</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer 3-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 342 (MH+).

Exemplo 29

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-trifluorometil-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil- fenóxi)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 385 (MH+).

Exemplo 30

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina <formula>formula see original document page 100</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-morfolin-4-il-etanol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-morfolin-4-il- etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 354 (MH+). Exemplo 31

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(2-piperidin-1 -il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-piperidin-1 -il-etanol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-piperidin-1-il- etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 352 (MH+). Exemplo 32

(1 -lsopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de propan-2-ol, (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 283 (MH+). Exemplo 33

(1-Cicloexilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 118</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de propan-2-ol e (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 343 (MH+).

Exemplo 85

(1 -Metóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 118</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de metanol e (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metiMH- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-metóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 315 (MH+).

Exemplo 86 (6,7-Dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 118</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenol e (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer (6,7-dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 87

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina <formula>formula see original document page 102</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenil-metanol, (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 37 [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-fluoro-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 38 (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-toliloxi-6-metoxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metil-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-6- metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 39 4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo <formula>formula see original document page 103</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer 4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)- 6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 372 (MH+). 5 Exemplo 40

[1-(4-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 103</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-cloro-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-Cloro-fenóxi)- 6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 382 (MH+). Exemplo 41

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-m-tolilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 103</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metil-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolilóxi-6- metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+). Exemplo 42

[1 -(3-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-ilj-amina <formula>formula see original document page 104</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-fluoro-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-Fluoro-fenóxi)- 6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 43

[1 -(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-cloro-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 382 (MH+).

Exemplo 44

[1-(3-Metóxi-fenóxi)-6-metóxí-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metóxi-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-Metóxi-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 377 (MH+).

Exemplo 45

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-o-tolilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina <formula>formula see original document page 105</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado,

partindo de 2-metil-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -o-tolilóxi-6- metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 46

[1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-fluoro-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 47

[1 -(2-Cloro-fenóxi)- 6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-cloro-fenol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(2-cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 382 (MH+).

Exemplo 48

[6-Metóxi-1 -(2-piperidin-1 -il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina <formula>formula see original document page 106</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2-piperidin-1 -il-etanol e(1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [6-metóxi-1 -(2-piperidin-1 -il-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina . LC-MS m/e 382 (MH+).

Exemplo 49

(1 -Metóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 106</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de metanol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer (1-metóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 285 (MH+).

Exemplo 50

(1-lsobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 106</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-metil-butan-1-ol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer (1 -isobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 327 (MH+).

Exemplo 51

{1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-6-metóxi-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina <formula>formula see original document page 107</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 2- (2-etóxi-etóxi)-etanol e (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer {1-[2-(2-etóxi-etóxi)-etóxi]-6-metóxi-isoquinolin-3-il}- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 387 (MH+). Exemplo 52

[1-(4-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metóxi-fenol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 333 (MH+). Exemplo 53

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado partindo de 2-morfolin-4-il-etanol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-morfolin-4- il-etóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 384 (MH+). Exemplo 54

(1-Isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 108</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e propan-2-ol pa- ra fornecer (1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 269 (MH+).

Exemplo 55

3-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 108</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 3-hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer 3-[6-metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 358 (MH+).

Exemplo 56

(1-lsopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de propan-2-ol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 313 (MH+). Exemplo 57

(1-Cicloexilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 109</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de cicloexanol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-cicloexilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 353 (MH+). Exemplo 58

N-{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida

<formula>formula see original document page 109</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[6-metóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 404 (MH+). Exemplo 59

N-{4-[-3-(5-Metíl-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida

<formula>formula see original document page 109</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 374 (MH+). Exemplo 60

N-{4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida

<formula>formula see original document page 110</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[5-metóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 404 (MH+).

Exemplo 61

N-{4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida

<formula>formula see original document page 110</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[7-metóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 404 (MH+).

Exemplo 62

(1 -lsopropóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 110</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de propan-2-ol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-isopropóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 313 (MH+). Exemplo 63

(1-Metóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de metanol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer (1-metóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 285 (MH+). Exemplo 64

[5-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metóxi-fenol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [5-metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 377 (MH+).

Exemplo 65

(5-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (5-metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+). Exemplo 66 [1-(4-Fluoro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 112</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-Fluoro-fenol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 67

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 112</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metil-fenol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-5- metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 68

4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-metoxi-isoquinolin-1-iloxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 112</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- 5-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 372 (MH+).

Exemplo 69 [1-(4-Cloro-fenoxi)-5-metoxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 113</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-cloro-fenol e (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-Cloro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 382 (MH+).

Exemplo 70

(1-Isopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 113</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de propan-2-ol e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-isopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 313 (MH+).

Exemplo 71

(1-Metoxi-7-metoxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 113</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de Metanol, (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina para fornecer (1-Metóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 285 (MH+).

Exemplo 72

[7-Metoxi-1-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 114</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metóxi-fenol e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [7-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 377 (MH+).

Exemplo 73

(7-Metoxi-1-fenoxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina

<formula>formula see original document page 114</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenol e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (7-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 74

(7-Fluoro-1-fenoxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina

<formula>formula see original document page 114</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-fluoro-fenol e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1 -(4-fluoro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 75

N-{4-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida <formula>formula see original document page 115</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-Hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)- ( 1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[6-metóxi-3-(1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 390 (MH+).

Exemplo 76

4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 115</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-Hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer 4-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- 7-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 372 (MH+).

Exemplo 77

[1-(4-Cloro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 115</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-cloro-fenol e (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-cloro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 381 (MH+).

Exemplo 78

(1-Metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 116</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de metanol e (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina para fornecer (1-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina. LC-MS m/e 271 (MH+). Exemplo 79

[5-Metil-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 116</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metóxi-fenol e (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [5-metil-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+). Exemplo 80

(5-Metil-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 116</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenol e (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina para fornecer (5-metil-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 321 (MH+). Exemplo 81

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 117</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-fluoro-fenol e (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1 -(4-fluoro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 349 (MH+).

Exemplo 82

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 117</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-metil-fenol e (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -p-tolilóxi-5-metil- isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 345 (MH+).

Exemplo 83

[1-(4-Cloro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 117</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-cloro-fenol e (1-cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-cloro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 366 (MH+).

Exemplo 84

(1 -lsopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 118</formula>

Exemplo 85

(1 -Metóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 118</formula>

Exemplo 87

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina <formula>formula see original document page 119</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-fluoro-fenol e (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-6,7-dimetóxi-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 395 (MH+).

Exemplo 88

N-{4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida

<formula>formula see original document page 119</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 - ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 360 (MH+).

Exemplo 89

(1 -Etóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 119</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de etanol e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer (1-etóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 329 (MH+).

Exemplo 90

N-{4-[6,7-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida <formula>formula see original document page 120</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin- 3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[6,7-dimetóxi-3-(5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 434 (MH+).

Exemplo 91

(1-isopropóxi-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 120</formula>

procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de propan-2-ol e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-isopropóxi-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 343 (MH+).

Exemplo 92

(1-Metóxi-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 120</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de metanol e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer (1-metóxi-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 315 (MH+).

Exemplo 93

(5,6-Dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 121</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de fenol e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer (5,6-dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 94

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 121</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-fluoro-fenol e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 395 (MH+).

Exemplo 95

4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5,6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 121</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-hidróxi-benzonitrilo e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- 5,6-dimetóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC-MS m/e 402 (MH+).

Exemplo 96 [1 -(4-Cloro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 122</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de 4-cloro-fenol e (1-Cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-cloro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 411 (MH+).

Exemplo 97

N-{4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida

<formula>formula see original document page 122</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida e (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin- 3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer N-{4-[5,6-dimetóxi-3-(5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 434 (MH+).

Exemplo 98

(1 -Metóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 122</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e metanol para fornecer (1-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 241 (MH+). Exemplo 99 (1-Isobutoxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 123</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2-metil-propan- 1 -ol para fornecer (1-isobutóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 283 (MH+).

Exemplo 100 (1H-Pirazol-3-il)-(1-m-toliloxi_isoquinolin-#-il)amina

<formula>formula see original document page 123</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3-metil-fenol para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 317 (MH+).

Exemplo 101

(1 H-Pirazol-3-il)-(1 -p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 123</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4-metil-fenol para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 317 (MH+).

Exemplo 102

(1H-Pirazol-3-il)-(1-o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina <formula>formula see original document page 124</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2-metil-fenol para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 317 (MH+).

Exemplo 103

[1-(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 124</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3-metóxi-fenol para fornecer [1 -(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 333 (MH+).

Exemplo 104

[1-(2-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 124</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2-metóxi-fenol para fornecer [1-(2-metóxi-fenóxi)-i soquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina.

LC-MS m/e 333 (MH+).

Exemplo 105

[1-(2-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 125</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2-fluoro-fenol para fornecer [1-(2-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 321 (MH+).

Exemplo 106

[1-(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 125</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3-fluoro-fenol para fornecer [1-(3-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- 10 MS m/e 321 (MH+).

Exemplo 107

3-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 125</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3-ciano-fenol para fornecer 3-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC- MS m/e 328 (MH+).

Exemplo 108

4-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilóxi]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 125</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4-ciano-fenol para fornecer 4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo. LC- MS m/e 328 (MH+).

Exemplo 109

(1-Benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 126</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e fenil-metanol para fornecer (1-benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 317 (MH+).

Exemplo 110 {1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 126</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2-(2-etóxi- etóxi)-etanol para fornecer {1-[2-(2-etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(1H- 15 pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 343 (MH+).

Exemplo 111 [1-(4-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 126</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4-cloro-fenol para fornecer [1-(4-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-ií]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 112 [1 -(3-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 127</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3-cloro-fenol para fornecer [1-(3-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 113

[1 -(2-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 127</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2-cloro-fenol para fornecer [1-(2-cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 114

(1 -Fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 127</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e fenol para for- necer (1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 303 (MH+).

Exemplo 115

[1 -(4-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 128</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4-fluoro-fenol para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 321 (MH+).

Exemplo 116

(1 -lsobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2- metil-propan-1-ol para fornecer (1-isobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 313 (MH+).

Exemplo 117

(1-Ciclopentilóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 128</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e ciclopentanol para fornecer (1-Ciclopentilóxi-6,7-dimetóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 369 (MH+).

Exemplo 118

(6-Metóxi-1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 129</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e fenol para fornecer (6-metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 333 (MH+).

Exemplo 119

(1-Benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 129</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e fenil- metanol para fornecer (1-benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 120

[1 -(4-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 129</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4-, fluoro-fenol para fornecer [1-(4-fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 351 (MH+).

Exemplo 121

[1-(3-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 130</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3- fluoro-fenol para fornecer [1-(3-fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 351 (MH+).

Exemplo 122

[1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 130</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2- fluoro-fenol para fornecer [1-(2-fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amína. LC-MS m/e 351 (MH+).

Exemplo 123

(6-Metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 130</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4- metil-fenol para fornecer (6-metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 124

(6-Metóxi-1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 131</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3- metil-fenol para fornecer (6-metóxi-1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 125

(1-Ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 131</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina e ciclobutanol para fornecer (1-ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3- il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 355 (MH+).

Exemplo 126

[6-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 131</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 2- metóxi-fenol para fornecer [6-metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 363 (MH+).

Exemplo 127

[6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 132</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3- metóxi-fenol para fornecer [6-metóxi-1-(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 363 (MH+).

Exemplo 128

[1-(4-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 132</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4- cloro-fenol para fornecer [1-(4-cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 129

[1-(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 132</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3- cloro-fenol para fornecer [1-(3-cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 130

(1-lsopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 132</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e pro- pan-2-ol para fornecer (1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 299 (MH+).

Exemplo 131

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -fenil-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 133</formula>

A mistura de (1 -cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina (100 mg), ácido fenilborônico (84 mg), Na2COs (145 mg), Tetra- cis(trifenil-fosfina)paládio(0) (40 mg), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (1 ml) e água (1 ml) foi aquecida em 180°C durante 30 minutos sob irradiação de mi- croondas. Após a reação ter finalizado, a mistura reacional foi purificada por LC-MS preparativa para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-fenil-isoquinolin- 3-il)-amina (40 mg). LC-MS m/e 301 (MH+). 1H NMR (CDCI3): δ 2,23 (s, 3H), δ 5,86 (s, 1H), δ 7,22 (m, 1H), δ 7,40 (m, 1H), δ 7,55 (m, 5H), δ 7,70 (m,4H), δ 7,90 (d, 1H).

Exemplo 132

[1-(4-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 133</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido A- fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(4-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 319 (MH+). 1H NMR (CDCI3): δ 2,26 (s, 3H), δ 5,89 (s, 1 Η), δ 7,25 (m, 3H), δ 7,32 (br, 1 Η), δ 7,55 (m, 1 Η), δ 7,65 (s, 1 Η), δ 7,70 (m, 4H), δ 7,87 (d, 1H). Exemplo 133

(6-Metóxi-1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 134</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-piridinilborônico para fornecer (6-metóxi-1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 318 (MH+).

Exemplo 134

(6-Metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 134</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-piridinilborônico para fornecer (6-metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 318 (MH+).

Exemplo 135

[6-Metóxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 134</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol para fornecer [6-metóxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 321 (MH+).

Exemplo 136

4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo <formula>formula see original document page 135</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- ciano-fenilborônico para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-benzonitrilo. LC-MS m/e 326 (MH+).

Exemplo 137

[1-(4-Metoxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 135</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(4-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 138

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 135</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- trifluorometil-fenilborônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4- trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 369 (MH+). Exemplo 139

[1-(4-Metil-fenil) isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina

<formula>formula see original document page 136</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(4-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 315 (MH+).

Exemplo 140

[1-(4-Cloro-fenil) isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina

<formula>formula see original document page 136</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- cloro-Fenilborônico para fornecer [1-(4-cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+).

Exemplo 141

[1-(4-Cloro-fenil) isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina

<formula>formula see original document page 136</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- cloro-fenilborônico para fornecer [1-(3-cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+). Exemplo 142 [1-(3-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-!H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 137</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 319 (MH+). Exemplo 143

3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 137</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- ciano-fenilborônico para fornecer 3-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo LC-MS m/e 326 (MH+). Exemplo 144 [1-(3-Metoxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 137</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+). Exemplo 145

[1 -(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 138</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- trifluorometil-fenilborônico para fornecer [1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1 H=pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 369 (MH+).

Exemplo 146 [1-(3-Mtil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 138</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- metil-fenilborônico para fornecer [1-(3-metil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 315 (MH+).

Exemplo 147 1-{3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 138</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- acetil-fenilborônico para fornecer 1 -{3-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona .LC-MS m/e 343 (MH+). Exemplo 148

1-{4-[3-(5-Metil-1H-pirazol3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 139</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- acetil-fenilborônico para fornecer 1-{4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona .LC-MS m/e 343 (MH+).

Exemplo 149

[1-(2-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 139</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2- fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina .LC-MS m/e 319 (MH+).

Exemplo 150

[1-(2-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 139</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2- metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(2-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina .LC-MS m/e 331 (MH+). Exemplo 151

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina <formula>formula see original document page 140</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina e ácido 2,4=dif!uoro-fenilborônico para fornecer [1-(2,4-dií!uoro-íeni!)- 6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 397 (MH+).

Exemplo 152

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido naftaleno-2-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-naftalen-2-il- isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 351 (MH+).

Exemplo 153

[1-(4-terc-Butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 140</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- terc-butil-fenilborônico para fornecer [1-(4-terc-butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 357 (MH+).

Exemplo 154

[1 -(2,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 141</formula>

Procedimento simiiar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2,4-difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 155

[1-(3,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 141</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 156

[1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 141</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4-dimetóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 157

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 142</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- metil-tiofeno-3-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(4-metil- tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 321 (MH+).

Exemplo 158

(5-metil-1H-pirazol-3-il)(1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 142</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido tiofeno-3-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -tiofen-3-il- isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 307 (MH+).

Exemplo 159

(1-Benzo[b]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 142</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido benzo[b]tiofeno-3-borônico para fornecer (1-benzo[b]tiofen-3-il-isoquinolin-3- il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 357 (MH+). Exemplo 160 N-{4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil-acetimda

<formula>formula see original document page 143</formula>

Procedimento simiiar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- acetilamino-fenilborônico para fornecer N-{4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 358 (MH+). Exemplo 161

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-piridin-3-il-isoquinlon-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 143</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- piridina-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-3-il- isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 302 (MH+).

Exemplo 162

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-1-piridin-4-il-isoquinlon-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 143</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- piridina-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-4-il- isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 302 (MH+).

Exemplo 163

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 144</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 1 H-pirazol-4-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4- il)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 291 (MH+).

Exemplo 164

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-piraol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 144</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido N- metil-pirazol-4-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(1H-pirazol- 4-il)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 305 (MH+).

Exemplo 165

(6-Metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 144</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido fenilborônico para fornecer (6-metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 166

[1-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 145</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(4-fluoro-fenil)- 6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 349 (MH+).

Exemplo 167

4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 145</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-ciano-fenilborônico para fornecer 4-[6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo. LC-MS m/e 356 (MH+).

Exemplo 168

[1 -(4-etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 145</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-etóxi-fenilborônico para fornecer [1-(4-etóxi-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 375 (MH+). Exemplo 169

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- amina

<formula>formula see original document page 146</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-trifluorometil-fenilborônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1- (4-trifluorometil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 399 (MH+). Exemplo 170

[1-(4-Metil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 146</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(4-fluoro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 345 (MH+).

Exemplo 171

[1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 147</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-cloro-fenilborônico para fornecer [1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 172

[1-(3-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 147</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-cloro-fenilborônico para fornecer [1-(3-cloro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 365 (MH+).

Exemplo 173

[1-(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 147</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 349 (MH+).

Exemplo 174

3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo <formula>formula see original document page 148</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-ciano-fenilborônico para fornecer 3-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-6-metóxi-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo LC-MS m/e 356 (MH+).

Exemplo 175

[1-(3-Metóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 148</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3-metóxi-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 176

[1-(3-trifluorometil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 148</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-trifluorometil-fenilborônico para fornecer [1-(3-trifluorometil-fenil)-6- metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 399 (MH+). Exemplo 177

[1-(3-Metil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 149</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-metil-fenilborônico para fornecer [1 -(3-metil-fenil)- 6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 345 (MH+).

Exemplo 178 1-{3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metoxi-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 149</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-acetil-fenilborônico para fornecer 1 -{3-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-6-metóxi-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona. LC-MS m/e 373 (MH+).

Exemplo 179 1-{4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metoxi-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 149</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-acetil-fenilborônico para fornecer 1-{4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-6-metóxi-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona. LC-MS m/e 373 (MH+). Exemplo 180

[1-(2-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 150</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-fluoro-fenilborônico para fornecer [1 -(2-fluoro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 349 (MH+). Exemplo 181

[1-(2-Metóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 150</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(2-metóxi-fenil)- 6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+). Exemplo 182 <formula>formula see original document page 150</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para fornecer [6- metóxi-1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 307 (MH+). Exemplo 183 Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido naftaleno-2-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1- naftalen-2-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 381 (MH+).

Exemplo 184

[1-(4-terc-Butil-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-terc-butil-fenilborônico para fornecer [1-(4-terc-butil-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 387 (MH+).

Exemplo 185

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1 -(2,4-difluoro-fenil)- 6- metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 186

[1-(3,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-^

<formula>formula see original document page 152</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1 -(3,4-difluoro-fenil)- 6- metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 187

[1 -(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 152</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4-dimetóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-dimetóxi-fenil)- 6- metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 391 (MH+).

Exemplo 188 (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-metil-tiofen-3-il)-6-metoxi-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 152</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado,

partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-metil-tiofeno-3-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1- (4-metil-tiofen-3-il)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 351 (MH+). Exemplo 189

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 153</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido tiofeno-3-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3- il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+). Exemplo 190

(1-Benzo[b]tiofen-3-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 153</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido benzo[b]tiofeno-3-borônico para fornecer (1-benzo[b]tiofen-3-il-6- metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 387 (MH+).

Exemplo 191

N-{4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi-isoquinolin-1-il]-fenil}- acetamida <formula>formula see original document page 154</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-acetilamino-fenilborônico para fornecer N-{4-[3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)- 6-metóxi-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 388 (MH+).

Exemplo 192

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(1 H-pirazol-4-il)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 154</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-piridina-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-3- il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 332 (MH+).

Exemplo 193

<formula>formula see original document page 154</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-piridina-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-4- il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 332 (MH+).

Exemplo 194 <formula>formula see original document page 155</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 1 H-pirazol-4-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(1H- pirazol-4-il)- 6-metóxi-isoquinolin-3-íl]-amina. LC-MS m/e 221 (MH+).

Exemplo 195

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- amina

<formula>formula see original document page 155</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido N-metil-pirazol-4-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1- (1 H-pirazol-4-il)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 335 (MH+). Exemplo 196

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]- amina

<formula>formula see original document page 155</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido N-metil-pirazol-4-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1- (1H-pirazol-4-il)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 335 (MH+)

Exemplo 197 (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-3-it-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 156</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-piridina-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-3- il-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 332 (MH+).

Exemplo 198

(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3-il-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 156</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido tiofeno-3-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3- il-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 199

[1 -(2-Fluoro-fenil)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 156</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2-Fluoro-fenil)-5-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 349 (MH+).

Exemplo 200

[1-(3-Metóxi-fenil)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 157</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3-metóxi-fenil)-5-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 201

3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-metóxi-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 157</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-ciano-fenilborônico para fornecer 3-[3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-5-metóxi-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo LC-MS m/e 356 (MH+).

Exemplo 202

<formula>formula see original document page 157</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido fenilborônico para fornecer (5-Metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 203 (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]- amina

<formula>formula see original document page 158</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido N-metil-pirazol-4-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[1- (1 H-pirazol-4-il)- 7-metóxi- isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 335 (MH+) Exemplo 204 (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3-il-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 158</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-piridina-borônico para fornecer (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -piridin-3- il-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 332 (MH+). Exemplo 205

<formula>formula see original document page 158</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido tiofeno-3-borônico para fornecer (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3- il-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+). Exemplo 206 [1 -(2-Fluoro-fenil)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 159</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2-fluoro-fenil)-7-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 349 (MH+).

Exemplo 207

[1-(3-Metóxi-fenil)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 159</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-metóxi-fenilborônico para fornecer [1 -(3-metóxi-fenil)-7-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 208

3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metóxi-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 159</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-ciano-fenilborônico para fornecer 3-[3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-7-metóxi-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo LC-MS m/e 356 (MH+).

Exemplo 209 (7-Metoxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 160</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e ácido fenilborônico para fornecer (7-metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 210

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 160</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2,4-difluoro-fenil)-5- metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 211

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-7-metoxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 160</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2,4-difluoro-fenil)-7- metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+).

Exemplo 212

[1-(2-Fluoro-fenil)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 161</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6,7-dimetóxi -isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina e ácido 2-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2-fluoro-fenil)-6,7- dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 379 (MH+)

Exemplo 213

[1-(3-Metóxi-fenil)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 161</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina e ácido 3-metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3-Metóxi-fenil)- 6,7- dimetóxi -isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 391 (MH+).

Exemplo 214

(6,7-Dimetóxi -1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 161</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e ácido fenilborônico para fornecer (6,7-dimetóxi-1-fenil-isoquinolin-3- il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+). Exemplo 215

[1-(2-Fluoro-fenil)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-iÍ]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 162</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e ácido 2-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2-fluoro-fenil)- 5,6- dimetóxi -isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 379 (MH+) Exemplo 216

[1 -(3-Metóxi-fenil)-5,6-dimetóxi -isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 162</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e ácido 3-metóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3-metóxi-fenil)-5,6- dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 391 (MH+).

Exemplo 217

(5,6-Dimetóxi -1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 163</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e ácido fenilborônico para fornecer (5,6-dimetóxi-1-fenil-isoquinolin-3- il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+).

Exemplo 218

(1H-Pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 163</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido fenilborô- nico para fornecer (1-fenil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 287 (MH+).

Exemplo 219

[1-(2-Metoxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 163</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-metóxi- 15 fenilborônico para fornecer [1-(2-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 317 (MH+).

Exemplo 220

(1H-Pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina <formula>formula see original document page 164</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- trifluorometil-fenilborônico para fornecer (1 H-pirazol-3-il)-[1 -(4-trifluorometil- fenil)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 355 (MH+).

Exemplo 221

[1-(3-Fluoro-feníl)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 164</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-fluoro- fenilborônico para fornecer [1 -(3-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 305 (MH+).

Exemplo 222

Éster etílico de ácido 3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzóico

<formula>formula see original document page 164</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3- etoxicarbonil-fenilborônico para fornecer éster etílico de ácido 3-[3-(1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzóico. LC-MS m/e 359 (MH+).

Exemplo 223

[1 -(4-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 165</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-fluoro- fenilborônico para fornecer [1-(4-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 305 (MH+).

Exemplo 224

[1 -(3-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-metóxi- fenilborônico para fornecer [1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 317 (MH+). Exemplo 225

Ácido 4-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzóico <formula>formula see original document page 165</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- etoxicarbonil-fenilborônico para fornecer ácido 4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-benzóico. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 226

[1 -(2-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 166</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-fluoro- fenilborônico para fornecer [1 -(2-fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 305 (MH+). Exemplo 227

[1 -(3,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 166</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4- difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 323 (MH+). Exemplo 228

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 166</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2,4- difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2,4-difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 323 (MH+). Exemplo 229

(1H-Pirazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina <formula>formula see original document page 167</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- trifluorometil-fenilborônico para fornecer (1 H-pirazol-3-il)-[1 -(3-trifluorometil- fenil)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 355 (MH+).

Exemplo 230

(1-Naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 167</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2- naftalenoborônico para fornecer (1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol- 3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 231 3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 167</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-ciano- fenilborônico para fornecer 3-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]- benzonitrilo. LC-MS m/e 312 (MH+).

Exemplo 232

(1H-Pirazol-3-il)-(1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-amina <formula>formula see original document page 168</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido p- tolilborônico para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 301 (MH+).

Exemplo 233

(1 H-Pirazol-3-il)-(1 -m-tolil-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 168</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido m- tolilborônico para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-m-tolil-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 301 (MH+).

Exemplo 234

[1 -(4-terc-Butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 168</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-terc- butilfenilborônico para fornecer [1-(4-terc-butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 343 (MH+).

Exemplo 235

1 -{4-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona <formula>formula see original document page 169</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-aminâ e ácido 4-acetil- fenilborônico para fornecer 1-{4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]- fenil}-etanona. LC-MS m/e 329 (MH+).

Exemplo 236

1-{3-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 169</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-acetil- fenilborônico para fornecer 1-{3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]- fenilj-etanona. LC-MS m/e 329 (MH+).

Exemplo 237

[1 -(4-Metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 169</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-metil-3- tiofenoborônico para fornecer [1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 307 (MH+).

Exemplo 238

[1 -(4-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 170</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-cloro- fenilborônico para fornecer [1 -(4-cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 321 (MH+).

Exemplo 239

[1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 170</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4- dimetóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]- 10 (1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 240

(1 -Benzo[b]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 170</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido tianafte- 15 no-3-borônico para fornecer (1-benzo[b]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 343 (MH+).

Exemplo 241

(1 H-Pirazol-3-il)-(1 -tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-amina <formula>formula see original document page 171</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-tiofeno- borônico para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 293 (MH+). Exemplo 242

[1 -(4-Etóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 171</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-etóxi- fenilborônico para fornecer [1 -(4-etóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 331 (MH+). Exemplo 243

4-[3-(1 H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 171</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-ciano- fenilborônico para fornecer 4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]- benzonitrilo. LC-MS m/e 312 (MH+). Exemplo 244

N-{4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida <formula>formula see original document page 172</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- acetamida-fenilborônico para fornecer N-{4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 344 (MH+).

Exemplo 245

(1H-Pirazol-3-il)-[1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 172</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para fornecer (1 H-pirazol-3-il)- [1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina. LC-MS m/e 277 (MH+).

Exemplo 246

[1-(1 -Metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 172</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para fornecer [1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 291 (MH+).

Exemplo 247

(1H-Pirazol-3-il)-(1 -piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-amina <formula>formula see original document page 173</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amína e ácido 3- piridinilborônico para fornecer (1H-pirazol-3-il)-(1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)- amina. LC-MS m/e 288 (MH+).

Exemplo 248

(1 H-Pirazol-3-il)-(1 -piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 173</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4- piridinilborônico para fornecer ((1H-pirazol-3-il)-(1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)- amina. LC-MS m/e 288 (MH+).

Exemplo 249

(6-Metóxi-1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 173</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido fenilborônico para fornecer (6-metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 317 (MH+). Exemplo 250

[1 -(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 174</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(4-fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+).

Exemplo 251

1 -{3-[6-Metóxi-3-(1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 174</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-acetil-fenilborônico para fornecer 1-{3-[6-metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona. LC-MS m/e 359 (MH+).

Exemplo 252

1 -{4-[6-Metóxi-3-(1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona

<formula>formula see original document page 174</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-acetil-fenilborônico para fornecer 1-{4-[6-metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona. LC-MS m/e 359 (MH+).

Exemplo 253

[1 -(2-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 175</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2-fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+).

Exemplo 254

[6-Metóxi-1 -(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 175</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-metóxi-fenilborônico para fornecer [6-metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin- 3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 255

[6-Metóxi-1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 175</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-trifluorometil-fenilborônico para fornecer [6-metóxi-1-(4-trifluorometil-fenil)- isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 385 (MH+).

Exemplo 256

[1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 176</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-cloro-fenilborônico para fornecer [1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 351 (MH+).

Exemplo 257

<formula>formula see original document page 176</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-cianofenilborônico para fornecer 3-[6-metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-benzonitrilo. LC-MS m/e 342 (MH+).

Exemplo 258

[6-Metóxi-1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 176</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-trifluorometil-fenilborônico para fornecer [6-metóxi-1-(3-trifluorometil-fenil)- isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 385 (MH+).

Exemplo 259

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 177</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(2,4-difluoro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 353 (MH+).

Exemplo 260

[1-(3,4-Difluoro-fenil)-6-metoxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 177</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-difluoro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 353 (MH+).

Exemplo 261

[1-(3,5-Difluoro-fenil)-6-metoxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 177</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,5-difluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3,5-difluoro-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 353 (MH+).

Exemplo 262

[6-Metoxi-1-(2-metoxi-fenil)-isoquinolin-3-il](1H-pirazol-3-il)amina <formula>formula see original document page 178</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-metóxi-fenilborônico para fornecer [6-metóxi-1-(2-metóxi-fenil)-isoquinolin- 3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 263

(6-Metóxi-1 -p-tolil-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 178</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido p-tolilborônico para fornecer (6-metóxi-1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3- il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+).

Exemplo 264

[1-(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 178</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-fluoro-fenilborônico para fornecer [1-(3-fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3- il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 335 (MH+).

Exemplo 265

(6-Metóxi-1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 179</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 2-naftalenoborônico para fornecer (6-metóxi-1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)- (1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 367 (MH+). Exemplo 266

[1 -(4-Etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 179</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-etóxi-fenilborônico para fornecer [1 -(4-etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- (1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 361 (MH+). Exemplo 267

(6-Metóxi-1 -m-tolil-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 179</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido m-tolilborônico para fornecer (6-metóxi-1-m-tolil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol- 3-il)-amina. LC-MS m/e 331 (MH+). Exemplo 268

[1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 180</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3,4-dimetóxi-fenilborônico para fornecer [1-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 377 (MH+).

Exemplo 269

N-{4-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida

<formula>formula see original document page 180</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-acetamida-fenilborônico para fornecer N-{4-[6-metóxi-3-(1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida. LC-MS m/e 373 (MH+).

Exemplo 270

(6-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 180</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 3-tiofeno-borônico para fornecer (6-metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 323 (MH+). Exemplo 271

[6-Metóxi-1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 181</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido 4-metil-3-tiofenoborônico para fornecer [6-metóxi-1-(4-metil-tiofen-3-il)- isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 337 (MH+).

Exemplo 272

(1-Benzo[b]tiofen-3-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 181</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e ácido tianafteno-3-borônico para fornecer (1-benzo[b]tiofen-3-il-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 373 (MH+).

Exemplo 273

4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo

<formula>formula see original document page 181</formula>

(1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (100 mg), 4-amino-benzonitrilo (85 mg), Cs2CO3 (376 mg), 2,2'- Bis(difenilfosfino)-1'1 -binaftila (BINAP) (44 mg), Pd(OAc)2 (8 mg), 1,4- dioxano (2 ml), N-metil-pirrolidona (NMP) (0,2 ml), foram colocados em um frasco de microondas. A mistura foi aquecida em 150°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas e purificada por LC-MS preparativa para for- necer 4-[6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilamino]- benzonitrilo. LC-MS m/e 371 (MH+). 1H NMR (DMSO): δ 2,26 (s, 3H), δ 3,86 (s, 3Η), δ 5,75 (s, 1 Η), δ 6,52 (m, 1 Η), δ 6,79 (d, 1Η), δ 7,12 (s, 1 Η), δ 7,65 (d, 2Η), δ 8,20 (m, 3Η), δ 8,65 (s, 1 Η), δ 9,30 (s, 1 Η), δ 11,75 (s, 1 Η). Exemplo 274

4-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilamino]-benzonitrilo

<formula>formula see original document page 182</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 4- amino-benzonitrilo para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrilo. LC-MS m/e 341 (MH+). 1H NMR (DMSO): δ 2,26 (s, 3H), δ 5,82 (s, 1H), δ 6,52 (m, 1H), δ 7,25(t, 1H), δ 7,35 (br, 1H), δ 7,55 (m, 2H), δ 7,71 (d, 2H), δ 8,22 (d, 2H), δ 8,32 (d, 1H), δ 8,79 (s, 1H), δ 9,47 (s, 1H), δ 11,75 (s, 1H).

Exemplo 275

N1-(4-Bromo-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e 4-bromo-fenilamina para fornecer N1-(4-bromo-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 424 (MH+).

Exemplo 276

N1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina <formula>formula see original document page 183</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinólin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 4-cloro-fenilamina para fornecer N1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 381 (MH+). Exemplo 277

N1-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina

<formula>formula see original document page 183</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 4-fluoro-fenilamina para fornecer N1-(4-fluoro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 364 (MH+). Exemplo 278

4-[6,7-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo

<formula>formula see original document page 183</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e 4-amino-benzonitrilo para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrilo. LC-MS m/e 401 (MH+).

Exemplo 279

4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilam benzonitrilo

<formula>formula see original document page 184</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e 4-amino-benzonitrilo para fornecer 4-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrilo. LC-MS m/e 401 (MH+).

Exemplo 280

N1-(4-Butóxi-fenil)-N3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 184</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 4- butóxi-fenilamina para fornecer N1-(4-butóxi-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 388 (MH+).

Exemplo 281

N1-(4-Butóxi-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina

<formula>formula see original document page 184</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, <formula>formula see original document page 185</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 4- butóxi-fenilamina para fornecer N1-(4-butóxi-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 418 (MH+). Exemplo 282

N1-(4-Butóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 185</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e A- butóxi-fenilamina para fornecer N1-(4-butóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)- 10 isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 374 (MH+). Exemplo 283

N3-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 185</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, 15 partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e piridin- 4-ilamina para fornecer N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina- 1,3-diamina. LC-MS m/e 317 (MH+). Exemplo 284

N1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina <formula>formula see original document page 186</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3,4-dimetóxi- fenilamina para fornecer N1-(3,4-dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)- isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 362 (MH+).

Exemplo 285

N1-(3,5-Dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 186</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3,5-dimetóxi- fenilamina para fornecer N1-(3,5-dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)- isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 362 (MH+).

Exemplo 286

N1-(3-Etil-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 186</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 3-etil- fenilamina para fornecer N1-(3-etil-fenil)-N3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 344 (MH+).

Exemplo 287

N1-(3-Etil-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e 3-etil-fenilamina para fornecer N1-(3-etil-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 374 (MH+). Exemplo 288

6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e piridin-4-ilamina para fornecer 6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1- piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 347 (MH+). Exemplo 289

N3-(1 H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e piridin-4-ilamina para fornecer N3-(1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina. LC- MS m/e 303 (MH+). Exemplo 290

6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina <formula>formula see original document page 188</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e piridin-2-ilamina para fornecer 6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1- piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 291

N3-(1 H-pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 188</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-Cloroisoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e piridin-2-ilamina para fornecer N3-(1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina. LC- MS m/e 303 (MH+).

Exemplo 292

N3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N1-piridin-3-il-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 188</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e piridin- 15 3-ilamina para fornecer N3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N1-piridin-3-il-isoquinolina- 1,3-diamina. LC-MS m/e 317 (MH+).

Exemplo 293

6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-3-il-isoquinolina-1,3-diamina <formula>formula see original document page 189</formula><formula>formula see original document page 189</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e piridin-3-ilamina para fornecer 6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1- piridin-3-il-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 347 (MH+).

Exemplo 294

N1-(3-Cloro-fenil)-N3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 189</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 3-cloro- fenilamina para fornecer N1-(3-cloro-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 350 (MH+).

Exemplo 295

N1-(3-Cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina

<formula>formula see original document page 189</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 3-cloro-fenilamina para fornecer N1-(3-cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 380 (MH+).

Exemplo 296

N1-(3-Etil-fenil)- 6-metóxi-N3-(1 H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina <formula>formula see original document page 190</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado partindo de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina e 3-etil- fenilamina para fornecer N1-(3-etil-fenil)-6-metóxi-N3-(1H-pirazol-3-il)- isoquinolina-1,3-diamina. LC-MS m/e 360 (MH+).

Exemplo 297

4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo <formula>formula see original document page 190</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e 4-amino-benzonitrilo para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-5- metóxi-isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrilo. LC-MS m/e 371 (MH+). Exemplo 298

4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilamino]- benzonitrilo <formula>formula see original document page 190</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 273 foi usado, partindo de (1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e 4-amino-benzonitrilo para fornecer 4-[3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7- metóxi-isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrilo. LC-MS m/e 371 (MH+). Exemplo 299

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-1 -fenil-isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 191</formula>

a) Preparação de 3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-fenil-isoquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 191</formula>

A mistura de (6-metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina (100 mg), 40% de HBr aquoso (1 ml), ácido acético (2 ml) foi aquecida em 180°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após a reação ter finalizado, a mistura foi evaporada para óleo por pressão reduzida e foi dissolvida em 50 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e evaporada para fornecer 70 mg de 3-(5-metil- 1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -fenil-isoquinolin-6-ol cru. LC-MS m/e 317 (MH+).

b) Preparação de (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-1-fenil- isoquinolin-3-il]-amina

<formula>formula see original document page 191</formula>

NaH (9 mg) foi adicionado ao produto acima 3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-1-fenil-isoquinolin-6-ol cru (70 mg) em 1 ml de dimetil éter (DME) para fornecer a solução A. NaH (9 mg) foi adicionado a hidrocloreto de N-(2-Cloretil)-morfolina (41 mg) em 1 ml de DME para fornecer a solução B. Após agitadas durante 1 hora em temperatura ambiente, estas duas solu- ções foram misturadas e aquecidas em 150°C durante 30 minutos sob irra- diação de microondas. A mistura foi enviada para LC-MS preparativa e 10 mg de (5-metil-1H-pirazol-3-il)-[6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-1-fenil-isoquinolin-3- il]-amina foram produzidos como um sólido. LC-MS m/e 430 (MH+). 1H NMR (DMSO): δ 2,20 (s, 3H), δ 2,520 (m, 4H), δ 2,76 (t, 2H), δ 3,63 (m, 4H), δ 4,20 (t, 2H), δ 5,85 (s, 1H), δ 6,78 (d, 1H), δ 7,00 (d, 1H), δ 7,47 (m, 5H), δ 7,60 (m,4H).

Exemplo 300

[1 -(3-Metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol- 3-il)-amina

a)Preparação de 1 -Bromo-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol

A mistura de (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina (1 g), 40% de HBr aquoso (15 ml), ácido acético (50 ml) foi aquecida em 120°C durante 8 horas. Após a reação ter finalizado, a mis- tura foi evaporada para óleo e diluída com 20 ml de acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso e foi evaporada para forne- cer 450 mg de 1-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol cru por pressão reduzida. LC-MS m/e 319 (MH+).

b) Preparação de 1-(3-Metóxi-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol

A mistura de 1-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (300 mg), ácido 3-metóxi-fenilborônico (318 mg), Na2CO3 (400 mg), Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (100 mg), N,N-dimetilformamida 2p (DMF) (2 ml) e água (2 ml) foi aquecida em 180°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após a reação ter finalizado, a mistura foi enviada para LC-MS preparativa e 1-(3-metóxi-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (180 mg) foi produzido como um sólido. LC-MS m/e 347 (MH+).

c) Preparação de [1-(3-Metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 193</formula>

NaH (20 mg) foi adicionado a 1-(3-metóxi-fenil)-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol (180 mg) em DME (2 ml) agitado em tem- peratura ambiente para fornecer a solução A. NaH (20 mg) foi adicionado a hidrocloreto de N-(2-cloretil)-morfolina (96 mg) em DME (1 ml) agitado em temperatura ambiente para fornecer a solução B. Estas duas soluções foram agitadas durante 1 hora em temperatura ambiente e misturadas. A mistura foi aquecida em 150°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas e em seguida a mistura foi enviada para LC-MS preparativa e 18 mg de [1-(3- Metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina foram produzidos. LC-MS m/e 460 (MH+). 1H NMR (DMSO): δ 2,26 (s, 3H), δ 2,70 (m, 4H), δ 3,05 (t, 2H), δ 3,75 (m, 4H), δ 3,90 (s, 3H), δ 4,30 (t, 2H), δ 6,00 (s, 1H), δ 6,90 (d, 1H), δ 7,15 (m, 2H), δ 7,20 (m, 2H), δ 7,35 (s, 1 Η), δ 7,45 (t, 3H), δ 7,80 (d, 2H), δ 8,32 (br, 1H).

Exemplo 301

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- morfolin-4-il-metanona

<formula>formula see original document page 193</formula>

a) Preparação de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol <formula>formula see original document page 194</formula>

A uma solução de [1-(2,4-difluoro-feníl)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (1,0 g) em 10 ml de ácido acético foi adiciona- do ácido hidrobrômico (1 ml, 40%). A mistura foi aquecida em 180°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após resfriamento, a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer um óleo (0,92 g), que foi usado para a próxima reação sem outra purificação. (LC-MS m/e 353 MH+)

b) Preparação de 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol trifluorometanossulfonato

<formula>formula see original document page 194</formula>

Anidrido trifluorometanossulfônico (204,4 mg) em 5 ml de diclo- rometano foi adicionado à mistura de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol (170 mg, 0,48 mmol) e trietilamina (145,4 mg) em 20 ml de diclorometano por seringa em O0C. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e foi diluída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico a 10%, bicar- bonato de sódio, cloreto de sódio saturado, e evaporada para fornecer um óleo que foi usado para a próxima reação sem outra purificação, c) Preparação de [1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona <formula>formula see original document page 195</formula>

Um frasconete de processo de 0,5-2,0 ml foi carregado com tri- fluorometanossulfonato de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-ila (24,3 mg), Pd(OAc)2 (2 mg), Mo(CO)6 (13,2 mg), morfolina (13,0 mg), 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undeceno (DBU) (22,9 mg), e te- traidrofurano seco (THF) (1 ml). O frasconete foi imediatamente tampado sob ar e aquecido em 150°C durante 15 minutos sob irradiação de microon- das. Após resfriamento, a mistura reacional foi filtrada através de uma colu- na de sílica gel curta, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O re- síduo foi enviado para HPLC preparativa para obter 5 mg de [1-(2,4-difluoro- fenil)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona como um sólido amarelo. LC-MS m/e 450 MH+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,74 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,83-3,48 (m, 8H), 2,33 (s, 3H).

Exemplo 302

(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1 -(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

Procedimento similar como descrito no exemplo 306c foi usado, partindo de trifluorometanossulfonato de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ila e 3-metóxi-propilamina para fornecer 4,5 mg de (3-metóxi-propil)-amida de ácido 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico como um sólido amarelo. LC-MS m/e 452 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,11 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,67-3,60 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Exemplo 303

[1-(4-Fluoro-fenóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-N]-morfolin- 4-il-metanona

<formula>formula see original document page 196</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 301c foi usado, partindo de [6-Bromo-1 -(4-fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol- 3-il)-amina e morfolina para fornecer 4,2 mg de [1-(4-Fluoro-fenóxi)-3-(5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona como um sólido amarelo. LC-MS m/e 448 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,27 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 6H), 5,60 (s, 1H), 3,79-3,66 (m, 4H), 3,65-3,49 (m, 4H), 2,15 (s, 1H).

Exemplo 304

[1-(2,4-Difluoro-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 196</formula>

Hidreto de sódio (17 mg, 60%) foi adicionado lentamente a uma solução resfriada de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (150 mg) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF). Após agi- tado durante 30 minutos, 1-Bromo-2-metóxi-etano (59 mg) em 1 ml de DMF foi adicionado cautelosamente por seringa. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite, em seguida diluída com 1 ml de metanol e diretamente enviada para HPLC preparativa. O produto [1- (2,4-difluoro-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H^irazol-3-il)- amina (40 mg) foi obtido como um sólido amarelo. LC-MS m/e 411 (MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).

Exemplo 305

(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -fenilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 197</formula>

NaH (155 mg) foi adicionado a uma solução de benzenotiol (500 mg) em DME (2 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (100 mg) foi em seguida adicionado, e a mistura resultante foi aquecida em 150°C du- rante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi acidi- ficada para pH = 7 com ácido acético e purificada por LC-MS preparativa para fornecer 20 mg de (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(1-fenilsulfanil-isoquinolin-3- il)-amina como um sólido amarelo. LC-MS: m/e 333 (MH+).

Exemplo 306

[1-(3-Metóxi-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 197</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 3-metóxi-benzenotiol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-metóxi-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 363 (MH+). Exemplo 307

[1-(3-Metóxi-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 198</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 3-metóxi-benzenotiol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-metóxi-fenilsulfanil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 393 (MH+). Exemplo 308

[1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 198</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 4-cloro-benzenotiol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina para fornecer [1-(4-cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 367 (MH+).

Exemplo 309

[1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 198</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 4-cloro-benzenotiol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 397 (MH+).

Exemplo 310

[1 -(3-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 199</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 3-fluoro-benzenotiol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 351 (MH+).

Exemplo 311

[1 -(3-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 199</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 3-fluoro-benzenotiol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(3-fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 381 (MH+).

Exemplo 312

[1-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 199</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 4-fluoro-benzenotiol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 351 (MH+).

Exemplo 313

[1 -(4-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 200</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 4-fluoro-benzenotiol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 381 (MH+).

Exemplo 314

[1 -(2-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 200</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 2-fluoro-benzenotiol e (1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(2-fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 351 (MH+).

Exemplo 315

[1-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 200</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 305 foi usado, partindo de 2-fluoro-benzenotiol e (1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 381 (MH+).

Exemplo 317

[6-Metóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-morfolin-4-il- metanona

<formula>formula see original document page 201</formula>

Uma mistura de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1-carboxílico (100 mg) (exemplo 9A), morfolina (70 mg), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) (130 mg), NMP (100 mg), N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), hidrocloreto de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (EDCI) (180 mg) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi purificada por LC-MS preparativa para fornecer 20 mg de [6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-morfolin-4-il- metanona. LC-MS: m/e 368 (MH+).

Exemplo 318

Ciclopropilmetil-amida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 201</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 317 foi usado, partindo de ciclopropil-metilamina e ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-1 -carboxílico para fornecer ciclopropilmetil-amida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico. LC-MS: m/e 352 (MH+). Exemplo 319

1 -{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1 -carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona

<formula>formula see original document page 202</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 317 foi usado, partindo de 1 -piperazin-1 -il-etanona e ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico para fornecer ciclopropilmetil-amida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1 -carboxílico. LC-MS: m/e 409 (MH+). Exemplo 320

Dimetilamida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 202</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 317 foi usado, partindo de hidrocloreto de dimetil-amina e ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico para fornecer dimetilamida de ácido 6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico. LC-MS: m/e 326 (MH+). Exemplo 321

(1-lsopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 202</formula>

a) Preparação de 2-[6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1- il]-propan-2-ol <formula>formula see original document page 203</formula>

A uma solução de éster isopropílico de ácido 6-metóxi-3-(5-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico (1,5 g, 4,4 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) em -78°C foi adicionado MeMgI (20 ml de solução em éter, 158 mmol), e a mistura resultante foi agitada em -78°C durante 2 horas e em se- guida foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 40 ml de solu- ção de NH4Cl saturada foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi concen- trada para fornecer 600 mg de 2-[6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1 -il]-propan-2-ol cru. LC-MS: 313 (MH+) b) Preparação de (1-isopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 203</formula>

Uma mistura de 2-[6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-il]-propan-2-ol (135 mg), 45% de Hl (1 ml), fósforo vermelho (54 mg) e ácido acético (3 ml) foi aquecida em 150°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas.

Após resfriada para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água gelada e foi neutralizada para pH =7 com 1M de solução de NaOH. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo de sólido foi purificado por LC-MS preparativa para fornecer 20 mg de (1- isopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 297 (MH+).

Exemplo 322

(1-Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amina <formula>formula see original document page 204</formula>

a) Preparação de 3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6,7-dimetóxi-2H- isoquinolin-1-ona

<formula>formula see original document page 204</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 2-cianometil-4,5-dimetóxi-benzóico e 3-amino-5- ciclopropilpirazol para fornecer 3-(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-6,7- dimetóxi-2H-isoquinolin-1-òna. LC-MS: m/e 327 (MH+).

b) Preparação de (1-Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 204</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6,7-dimetóxi-2H- isoquinolin-1-ona para fornecer (1-Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 345 (MH+).

Exemplo 323

(1-Ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)- 15 amina

<formula>formula see original document page 204</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- il)-amina e ciclobutanol para fornecer (1-Ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin- 3-il)-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 381 (MH+).

Exemplo 324

(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-etóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)amina <formula>formula see original document page 205</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- il)-amina e etanol para fornecer (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-etóxi-6,7- dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 355 (MH+). Exemplo 325

(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 205</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- il)-amina e propan-2-ol para fornecer (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1- isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS m/e 369 (MH+).

Exemplo 326

(5-Ciclopropil-1H-pirazõl-3-il)-(1-isopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 205</formula>

a) Preparação de (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-isopropenil-6,7-dimetóxi- isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 205</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- il)-amina e pinacol éster de ácido isopropenilborônico para fornecer (5- Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-isopropenil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina.

LC-MS m/e 351 (MH+).

b) Preparação de (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-isopropil-6,7-dimetóxi- isoquinolin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 206</formula>

A mistura de (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-isopropenil-6,7-

dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina (100 mg) e Pd/C a 10% (15 mg) foi selada em frasco de pressão elevada sob 2,81 kg/cm2 de pressão de H2 e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1- isopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina como óleo (30 mg). LC-MS: m/e 353 (MH+) Exemplo 327

1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 206</formula>

a) Preparação de 1-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 206</formula>

Uma solução de (1-Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina (100 mg), 40% de HBr (2 ml) e ácido acético (5 ml) foi a- quecida em 120°C durante a noite. Após resfriada para a temperatura ambi- ente, a mistura reacional foi concentrada para óleo, e o resíduo foi tratado com 50 ml de água. A mistura foi extraída por acetato de etila (50 ml x 3), e a camada orgânica foi evaporada para fornecer 1 -Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolin-6-ol como sólido (80 mg). LC-MS: m/e 319 (MH+) b) Preparação de 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6- ol <formula>formula see original document page 207</formula>

NaH (155 mg) foi adicionado a uma solução de Propan-2-ol (2

ml) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. 1-Bromo-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol (100 mg) foi adicionado à mistura, e a mis- tura foi aquecida em 170°C durante 30 minutos sob irradiação de microon- das. A mistura reacional foi acidificada para pH = 3 com ácido acético e eva- porada para óleo. O resíduo foi tratado com água (50 ml) e o sólido resultan- te foi coletado para fornecer 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (50 mg). LC-MS: m/e 299 (MH+)

Exemplo 328

[1-Isoproxi-6-(2-metoxi-etoxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-

<formula>formula see original document page 207</formula>

NaH (6 mg) foi adicionado a 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- [1-lsopropóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- ilamino)-isoquinolin-6-ol (50 mg) em DMF (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida éter metil 2-bromoetílico (23 mg) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi enviada para LC-MS preparativa e 5 mg de [1-lsopropóxi-6-(2-metóxi- etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina foram produzidos. LC- MS m/e 357 (MH+).

Exemplo 329

[1-lsopropóxi-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il) amina <formula>formula see original document page 208</formula>

NaH (10 mg) foi adicionado a 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-

3-ilamino)-isoquinolin-6-ol (70 mg) em DMF (1 ml) e agitado em temperatura ambiente para fornecer a solução A. NaH (10 mg) foi adicionado a hidroclo- reto de N-(2-Cloroetil)-morfolina (46 mg) em DMF (1 ml) e agitado em tempe- ratura ambiente para fornecer a solução Β. A mistura de A e B foi aquecida em 150°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas e em seguida enviada para LC-MS preparativa. 3 mg de [1-lsopropóxi-6-(2-morfolin-4-il- etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina foram produzidos. LC- MS m/e 412 (MH+).

Exemplo 330

1 -lsopropil-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 208</formula>

a) Preparação de 1-lsopropenil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6- ol

<formula>formula see original document page 208</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 131 foi usado, partindo de 1-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol e pina- col éster de ácido isopropenilborônico para fornecer 1-lsopropenil-3-(5-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol. LC-MS m/e 281 (MH+). b) Preparação de 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol <formula>formula see original document page 209</formula>

A mistura de 1-lsopropenil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (100 mg) e Pd/C a 10% (15 mg) foi selada em frasco de pressão elevada sob 2,81 kg/cm2 de pressão de H2 e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para fornecer 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (80 mg) como óleo. LC-MS: m/e 283 (MH+)

Exemplo 331

[1-lsopropil-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 209</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 328 foi usado, partindo de 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol e éter metil 2-bromoetílico para fornecer [1-lsopropil-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 341 (MH+).

Exemplo 332

[1-lsopropil-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-iO amina

<formula>formula see original document page 209</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 328 foi usado, partindo de 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol e N- (2-cloroetil)-morfolina para fornecer [1-lsopropil-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 396 (MH+).

Exemplo 333

(3-metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico <formula>formula see original document page 210</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 301c foi usado, partindo de 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e 3-metóxi-propilamina para fornecer (3- metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS m/e 382 (MH+).

Exemplo 334

1 -{4-[1 -lsopropil-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona <formula>formula see original document page 210</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 301c foi usado, partindo de ácido trifluorometanossulfônico e 1-lsopropil-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster e 1-acetilpiperazina para fornecer 1- {4-[1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1-il}-etanona. LC-MS m/e 421 (MH+).

Exemplo 335 Procedimento similar como descrito no exemplo 330 foi usado, (1 -lsopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e pinacol éster de ácido isopropenilborônico para fornecer (1- lsopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS 20 m/e 327 (MH+). Exemplo 336

(1-Ciclopropilmetóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 211</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e Ciclopropil-metanol para fornecer 1-Ciclopropilmetóxi-6,7-dimetóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 355 (MH+).

Exemplo 337

(1-lsopropóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 211</formula>

partindo de (1-Cloro-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 2-propanol para fornecer (1-lsopropóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 297 (MH+).

Exemplo 338

[6,7-Dimetóxi-1-(R-tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina

<formula>formula see original document page 211</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e (R)-tetraidro-furan-3-ol para fornecer [6,7-Dimetóxi-1-(R-tetraidro- furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina . LC-MS m/e 371 (MH+).

Exemplo 339

[6,7-Dimetóxi-1-(S-tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina

<formula>formula see original document page 212</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e (S)-tetraidro-furan-3-ol para fornecer [6,7-Dimetóxi-1-(S-tetraidro- furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina . LC-MS m/e 371 (MH+).

Exemplo 340

[6,7-Dimetóxi-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 212</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e tetraidro-furan-3-ol para fornecer [6,7-Dimetóxi-1-(tetraidro-furan-3- ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina . LC-MS m/e 371 (MH+).

Exemplo 341

(1 -lsopropil-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 212</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 330 foi usado, partindo de (1 -Cloro-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e pinacol éster de ácido isopropenilborônico para fornecer (1 -lsopropil-5- metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 297 (MH+).

Exemplo 342 (1 -Etil-6-metóxi-isoquinolin-3-ii)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 213</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 330 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e pinacol éster de ácido etenilborônico para fornecer (1-Etil-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 283 (MH+). Exemplo 343

1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 213</formula>

a) Preparação de ácido 3-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-acrílico

<formula>formula see original document page 213</formula>

A mistura de 3-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído (30 g) e ácido ma- lônico (42 g) em piridina (80 ml) e piperidina (4 ml) foi aquecida em 120 0C durante 6 horas. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e con- centrada para 20 ml. O resíduo foi dissolvido em 500 ml de água e a solução foi acidificada com HCI concentrado até PH = 3. O sólido foi coletado para fornecer ácido 3-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-acrílico (40 g). LC-MS: m/e 195 (MH+)

b) Preparação de ácido 3-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-propiônico

<formula>formula see original document page 213</formula>

A mistura de ácido 3-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-acrílico (3 g), Pd/C a 10% (0,5 g), EtOAc (50 ml) e MeOH (50 ml) foi agitada em aparato Parr durante 5 horas sob 2,10-2,81 kg/cm2 de hidrogênio. Em seguida a so- lução foi passada através de uma almofada de celita e foi concentrada para fornecer ácido 3-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-propiônico (3 g). LC-MS: m/e 197 (MH+)

c) Preparação de 5-Hidróxi-6-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 214</formula>

Uma solução de ácido 3-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-propiônico em ácido metanossulfônico (10 ml) foi aquecida em 90°C durante 10 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi vertida em gelo (300 g) e agitada durante 1 hora. O precipitado foi coletado e secado para fornecer 5-Hidróxi- 6-metóxi-indan-1 -ona (2 g). LC-MS: m/e 179 (MH+)

d) Preparação de 5-Benzilóxi-6-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 214</formula>

A mistura de 5-Hidróxi-6-metóxi-indan-1-ona (2,1 g), K2CO3 (3,3 g), acetona (30 ml) e brometo de benzila foi aquecida ao refluxoo durante 5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para óleo. O óleo foi tratado com éter dietílico (50 ml) e o sólido foi coletado para fornecer 5- Benzilóxi-6-metóxi-indan-1-ona (3 g). LC-MS: m/e 269 (MH+) e) Preparação de 5-Benzilóxi-6-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 214</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 5-Benzilóxi-6-metóxi-indan-1-ona e n-butilnitrito para fornecer 5- Benzilóxi-6-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima. LC-MS: m/e 298 (MH+). f) Preparação de ácido 4-Benzilóxi-2-cianometil-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 214</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 5-Benzilóxi-6-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima para fornecer áci- do 4-Benzilóxi-2-cianometil-5-metóxi-benzóico. LC-MS: m/e 298 (MH+). g) Preparação de 6-Benzilóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H- isoquinolin -1-ona

<formula>formula see original document page 215</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 4-Benzilóxi-2-cianometil-5-metóxi-benzóico e 3-amino-5- metil-1H-pirazol para fornecer 6-Benzilóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona. LC-MS: m/e 377 (MH+). h) Preparação de (6-Benzilóxi-1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 215</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 6-Benzilóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona para fornecer (6-Benzilóxi-1-cloro-7-metóxi-isoquinolin-3- il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 395 (MH+). i) Preparação de (6-Benzilóxi-1-isopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil- 1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 215</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (6-Benzilóxi-1 -cloro-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol- 3-il)-amina e 2-propanol para fornecer (6-benzilóxi-1-isopropóxi-7-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 419 (MH+). j) Preparação de 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol <formula>formula see original document page 216</formula>

Uma mistura de (6-benzilóxi-1-isopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3- il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina (300 mg), Pd/C a 10% (50 mg) e MeOH (80 ml) foi agitada em aparato Parr durante 5 horas sob 2,10-2,81 kg/cm2 de hi- drogênio em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi passada atra- vés de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado e secado para fornecer 1 -lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6- ol (250 mg). LC-MS: m/e 329 (MH+)

Exemplo 344

[1-lsopropóxi-7-metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 10 3-il)-amina

<formula>formula see original document page 216</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 328 foi usado, partindo de 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol e éter metil 2-bromoetílico para fornecer [1-lsopropóxi-7- metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS m/e 387 (MH+).

Exemplo 345

[1-lsopropóxi-7-metóxi-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 216</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 329 foi usado, partindo de 1 -lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol e N-(2-cloroetil)-morfolina para fornecer [1-lsopropóxi-7- metóxi-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 442 (MH+).

Exemplo 346

[1-lsopropóxi-7-metóxi-6-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 217</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 328 foi usado, partindo de 1 -lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol e 4-cloro-tetraidropirano para fornecer [1-lsopropóxi-7- metóxi-6-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 413 (MH+).

Exemplo 347

(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 217</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 301c foi usado, partindo de 1 -lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquino- lin-6-il éster de ácido trifluorometanossulfônico e 3-metóxi-propilamina para fornecer (3-metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS m/e 428 (MH+).

Exemplo 348

[1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- morfolin-4-il-metanona

<formula>formula see original document page 217</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 301c foi usado, partindo de 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il éster de ácido trifluorometanossulfônico e morfolina para for- necer [1 -lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- morfolin-4-il-metanona. LC-MS m/e 426 (MH+).

Exemplo 349

Dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 218</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 301c foi usado, partindo de 1 -lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il éster de ácido trifluorometanossulfônico e dimetilamina para fornecer dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS m/e 384 (MH+).

Exemplo 350

(8-Cloro-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 218</formula>

a) Preparação de 2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbaldeído

<formula>formula see original document page 218</formula>

A mistura de 2,3-Diidróxi-benzaldeído (10,5 g) , K2CO3 (21 g), DMF (150 ml), e CH2Br2 (7,8 ml) foi aquecida em 85°C durante 5 horas. Em seguida 300 ml de água foram adicionados e a solução foi agitada durante 1 hora. O sólido foi formado e coletado para fornecer 2,3- Diidrobenzo[1,4]dioxina-5-carbaldeído (11 g). LC-MS: m/e 165 (MH+)

b) Preparação de ácido 3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-acrílico <formula>formula see original document page 219</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 343a foi usado, partindo de 2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbaldeído e ácido malônico pa- ra fornecer ácido 3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-acrílico. LC-MS: m/e 207 (MH+).

c) Preparação de ácido 3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-propiônico

<formula>formula see original document page 219</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 343b foi usado, partindo de ácido 3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-acrílico para fornecer ácido 3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-propiônico. LC-MS: m/e 209 (MH+). d) Preparação de 1,2,7,8-Tetraidro-6,9-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-3-ona

<formula>formula see original document page 219</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 343c foi usado, partindo de ácido 3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-propiônico para forne- cer 1,2,7,8-Tetraidro-6,9-dioxa-ciclopenta[a]- naftalen-3-ona. LC-MS: m/e 191 (MH+).

e) Preparação de 7,8-Diidro-1H-6,9-dioxa-ciclopenta[a]naftaleno-2,3-diona-2- oxima

<formula>formula see original document page 219</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 2,7,8-Tetraidro-6,9-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-3-ona para forne- cer 7,8-Diidro-1 H-6,9-dioxa-ciclopenta[a]-naftaleno-2,3-diona-2-oxima. LC- MS: m/e 220 (MH+).

f) Preparação de ácido 5-Cianometil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6- carboxílico <formula>formula see original document page 220</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 7,8-Diidro-1 -6,9-dioxa-ciclopenta[a]naftaleno-2,3-diona-2-oxima para fornecer ácido 5-Cianometil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico. LC-MS: m/e 220 (MH+).

g) Preparação de 6-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,3-diidro-7H-1,4-dioxa-7- aza-fenantren-8-ona

<formula>formula see original document page 220</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 5-Cianometil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico e 3- amino-5-metilpirazol para fornecer 6-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,3-diidro- 7H-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-8-ona. LC-MS: m/e 299 (MH+).

h) Preparação de (8-Cloro-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 220</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 6-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,3-diidro-7H-1,4-dioxa-7-aza- 15 fenantren-8-ona para fornecer (8-Cloro-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren- 6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 317 (MH+).

Exemplo 351

(8-Isopropóxi-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 220</formula> partindo de (8-Cloro-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina e 2-propanol para fornecer (8-lsopropóxi-2,3-diidro-1,4- dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 341 (MH+).

Exemplo 352

(8-lsopropil-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 221</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 330 foi usado, partindo de (8-Cloro-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina e pinacol éster de ácido isopropenilborônico para fornecer (8-lsopropil-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 325 (MH+).

Exemplo 353

[1 -Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 221</formula>

a) Preparação de 3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 221</formula>

NaH (7,3 g) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de 2-Metóxi- etanol (15 ml) em DMF (200 ml) e a solução foi agitada durante 4 horas. 3,4- difluoro-benzaldeído (14 g) foi adicionado à mistura sob N2 em O0C1 e a mis- tura resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agi- tada durante mais 6 horas. NH4CI aquoso saturado (200 ml) foi adicionado à solução, e a mistura foi extraída por acetato de etila (500 ml χ 3). A camada orgânica foi evaporada para fornecer 3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)- benzaldeído como óleo (15 g). LC-MS: m/e 199 (MH+)

b) Preparação de ácido 3-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acrílico <formula>formula see original document page 222</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 343a foi usado, partindo de 3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído e ácido malônico para fornecer ácido 3-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acrílico. LC-MS: m/e 241 (MH+).

c) Preparação de ácido 3-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-propiônico

<formula>formula see original document page 222</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 343b foi usado, partindo de ácido 3-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acrílico para fornecer ácido 3-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-propiônico. LC-MS: m/e 243 (MH+).

d) Preparação de 5-Fluoro-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 222</formula>

A mistura de ácido 3-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]- propiônico (16 g) em SOCI2 (50 ml) foi refluxada durante 4 horas. A mistura foi evaporada, o resíduo foi dissolvido em CS2 (100 ml), e em seguida AICb (20 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida em 45°C durante 4 horas. 200 ml de água gelada foram adicionados à mistura resfriada e a mistura foi agi- tada durante mais 1 hora. A mistura foi extraída por acetato de etila (300 ml x 3). O produto foi purificado por cromatografia de coluna flash empregando- se acetato de etila: PE = 5:1 como eluente. LC-MS: m/e 225 (MH+). e) Preparação de 5-Fluoro-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 222</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2a foi usado, partindo de 5-Fluoro-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1-ona para fornecer 5-Fluoro- 6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima. LC-MS: m/e 254 (MH+). f) Preparação de ácido 2-Cianometil-4-fluoro-5-(2-metóxi-etóxi)-benzóico Procedimento similar como descrito no exemplo 2b foi usado, partindo de 5-Fluoro-6-(2-metóxi-etóxi)-indan-1,2-diona-2-oxima para forne- cer ácido 2-Cianometil-4-fluoro-5-(2-metóxi-etóxi)-benzóico. LC-MS: m/e 254 (MH+).

g) Preparação de 6-Fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona

<formula>formula see original document page 223</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2c foi usado, partindo de ácido 2-Cianometil-4-fluoro-5-(2-metóxi-etóxi)-benzóico e 3- amino-5-metilpirazol para fornecer 6-Fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona. LC-MS: m/e 333 (MH+).

h) Preparação de [1-Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 223</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 2d foi usado, partindo de 6-Fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona para fornecer [1-Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 351 (MH+).

Exemplo 354

[1,6-Dietóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 223</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de [1-Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina e etanol para fornecer [1,6-Dietóxi-7-(2-metóxi-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 387 (MH+).

Exemplo 355

[1,6-Diisopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 224</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de [1-Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina e 2-propanol para fornecer [1,6-Diisopropóxi-7-(2-metóxi- etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 415 (MH+).

Exemplo 356

[1-Isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-6-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 224</formula>

a) Preparação de [1-Cloro-7-(2-metóxi-etóxi)-6-(tetraidro-furan-3-ilóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 224</formula>

NaH (70 mg) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de tetraidro-furan-3-ol (0,2 ml) em DMF (3 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. [1 -Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina (100 mg) foi adicionado sob N2, e a mistura foi aquecida em 90°C durante a noite. A mistura foi vertida em 50 ml de água. A mistura foi extraí- da por acetato de etila (50 ml χ 3). A camada orgânica foi evaporada para fornecer [1-Cloro-7-(2-metóxi-etóxi)-6-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina como óleo (100 mg). LC-MS: m/e 419 (MH+) b) Preparação de [1-lsopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-6-(tetraidro-furan-3-ilóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 224</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de [1 -Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina e 2-propanol para fornecer [1-lsopropóxi-7-(2-metóxi- etóxi)-6-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS m/e 443 (MH+). Exemplo 357

3-[1-lsopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ilóxi]-propano-1,2-diol

<formula>formula see original document page 225</formula>

a) Preparação de [1-Cloro-6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-7-(2- metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 225</formula>

NaH (150 mg) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de (2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (0,3 ml) em DMF (2 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. [1-Cloro-6-fluoro-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (100 mg) foi adicionado sob N2, e a mistura foi aquecida em 90°C durante 1 hora. A mistura foi vertida em 50 ml de água. A mistura foi extraída por acetato de etila (50 ml χ 3). A camada orgânica foi evaporada para fornecer [1-Cloro-6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-7- (2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina como óleo (100 mg). LC-MS: m/e 463 (MH+)

b) Preparação de [6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-1-isopropóxi-7-(2- metóxi -etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 225</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de [1-Cloro-6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-7-(2-metóxi- etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e 2-propanol para for- necer [6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-1-isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS m/e 501 (MH+). d) Preparação de 3-[1 -lsopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-ilóxi]-propano-1,2-diol

<formula>formula see original document page 226</formula>

Uma solução de 30 mg de [6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetóxi)-1 -isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina em 5 ml de THF e 1 ml de HCI a 1N foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e enviada para LC-MS preparativa depois neutra- lizada com NaHCO3. 5 mg de 3-[1-lsopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-ilóxi]-propano-1,2-diol foram produzidos como sólido. LC-MS: m/e 447 (MH+).

Exemplo 358

[1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-morfolin-4-il- metanona

<formula>formula see original document page 226</formula>

Um frasconete de processo de 2,0-5,0 ml foi carregado com 1- isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido tri- fluoro-metanossulfônico (56,2 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg), Mo(CO)6 (26,4 mg), morfolina (26,0 mg), DBU (45 mg), e THF seco (2 ml). O frasconete foi imediatamente tampado sob ar e aquecido em 150°C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi fil- trada através de uma coluna de sílica gel curta, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi enviado para HPLC preparativa para fornecer 5 mg de [1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6- il]-morfolin-4-il-metanona como um sólido amarelo. LC-MS m/e 396 (MH+)

Exemplo 359 Dimetil-amida ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquino- lina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 227</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 358 foi usado, partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e hidrocloreto de dimetilamina para for- necer 5 mg de dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico como um sólido amarelo. LC-MS m/e 354 (MH+)

Exemplo 360

(3-Metóxi-propil)-amida ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 227</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 358 foi usado, partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e 3-Metóxi-propilamina para fornecer 5 15 mg de (3-metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico como um sólido amarelo. LC-MS m/e 398 (MH+)

Exemplo 361

(3-Dimetilamino-propil)-âmida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 227</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 358 foi usado, partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e N,N-Dimetil-propano-1,3-diamina para fornecer 5 mg de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico como um sólido amare- lo. LC-MS m/e 411 (MH+)

Exemplo 362

[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-piperidin-1 -il- metanona

<formula>formula see original document page 228</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 358 foi usado, partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e piperidina para fornecer 5 mg de [1- lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-piperidin-1 -il- metanona como um sólido amarelo. LC-MS m/e 394 (MH+)

Exemplo 363

[1 -lsopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 228</formula>

Um frsconete de processo de 2,0~5,0 ml foi carragadi com 1- isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido tri- fluoro-metanossulfônico (100 mg) em 2 ml de NMP. Excesso de 1-MetiI- piperazina foi adicionado à mistura. O frasconete foi aquecido em 200gC du- rante 2 horas sob irradiação de microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi enviada para HPLC preparativa para fornecer 5 mg de [1- lsopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina como um sólido amarelo. LC-MS m/e 381 (MH+)

Exemplo 364

(1-lsopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 229</formula>

Procedimento sililar como descrito no exemplo 363 foi usado, partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e Morfolina para fornecer 5 mg de (1- lsopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina co- mo um sólido amarelo. LC-MS m/e 368 (MH+)

Exemplo 365

(1 -lsopropóxi-6-piperidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 363 foi usado partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e piperidina para fornecer 5 mg de (1- lsopropóxi-6-piperidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina co- mo um sólido amarelo. LC-MS m/e 366 (MH+)

Exemplo 366

(í-lsopropóxi-6-pirrolidin-1-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 363 foi usado partindo de 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e Pirrolidina para fornecer 5 mg de (1- lsopropóxi-6-pirrolidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina co- mo um sólido amarelo. LC-MS m/e 352 (MH+)

Exemplo 367

(1-lsopropil-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 229</formula> <formula>formula see original document page 230</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 363 foi usado, partindo de 1-isopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e morfolina para fornecer 5 mg de (1- lsopropil-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina como um sólido amarelo. LC-MS m/e 352 (MH+) Exemplo 368

[1 -lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 230</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 363 foi usado, partindo de 1-isopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico e 1 -Metil-piperazina para fornecer 5 mg de [1 -lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina como um sólido amarelo. LC-MS m/e 365 (MH+) Exemplo 369

(6-Metóxi-1 -piperidin-1 -ilmetil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina a) Preparação de éster isopropílico de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 230</formula>

Um frasco secado por forno foi carregado com 8,64 g de (1- Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina, 0,54 g de Pd(OAc)2, 1, 2g de dppp, 0,3 g de Pd(PPh3)4, 24 g de Cs2CO3 em uma solu- ção de 200 ml de i-PrOH e 200 ml de DMF, em seguida evacuado e carre- gado com três ciclos de CO (4 bar). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 horas, em 50°C durante 2 horas, em seguida 90°C durante a noi- te. Após a reação ter concluído, o solvente foi removido, e o resíduo foi dis- solvido em acetato de etila, lavado com água, secado com Na2SO4. Após remoção de solvente, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna sobre sílica gel para fornecer 8,2 g de éster isopropílico de ácido 6-Metóxi-3- (5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1 -carboxílico. b) Preparação de [6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]- metanol <formula>formula see original document page 231</formula>

LiAIH4 (0,67 g) foi adicionado em porções a uma solução de és- ter isopropílico de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1-carboxílico (1,5 g) em 50 ml de THF em OeC. A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada cuidadosamente à mistura até nenhum gás ser produzido. O pH da solução foi ajustado para 7-8, e em seguida extraído com acetato de etila três vezes.

A camada orgânica foi lavada com NaCI (aquoso) saturado, secada sobre NaSO4, e concentrada para fornecer o produto cru para a próxima etapa de reação sem outra purificação.

c) Preparação de 3-(1 -metanossulfonil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-6- metóxi-isoquinolin-1-ilmetil éster de ácido metanossulfônico <formula>formula see original document page 231</formula> MsCI (1,0 g) em 20 ml de CH2CI2 foi adicionado lentamente a uma mistura de [6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]- metanol (1,0 g) e Et3N (1,42 g) em 50 ml de CH2CI2 em OeC. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida lavada com NaHCO3 (aquoso) saturado e NaCI (aquoso). A camada orgâni- ca foi secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto cru. d) Preparação de (6-Metóxi-1 -piperidin-1 -ilmetil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 232</formula>

Um frasconete de processo de 2,0-5,0 ml foi carregado com 50 mg de 3-(1-metanossulfonil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi- isoquinolin-1 -ilmetil éster de ácido metanossulfônico, 50 mg de piperidina, 75 mg de K2CO3 em 3 ml de THF/EtOH (1:1). O frasconete foi aquecido em 120°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi filtrada através de uma coluna de sílica gel curta, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo em MeOH foi enviado para HPLC preparativa para obter 5 mg de (6-Metóxi-1 -piperidin-1 -ilmetil- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina como um sólido amarelo. LC- MS m/e 352 (MH+)

Exemplo 370

1 -[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilmetil]-piperidin-2- ona

<formula>formula see original document page 232</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 369d foi usado, partindo de 3-(1-metanossulfonil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi- isoquinolin-1-ilmetil éster de ácido metanossulfônico e Piperidin-2-ona para fornecer 5 mg de 1-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1- ilmetil]-piperidin-2-ona como um sólido amarelo. LC-MS m/e 366 (MH+)

Exemplo 371

3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilmetil]-oxazolidin- 2-ona <formula>formula see original document page 233</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 369d foi usado, partindo de 3-(1 -metanossulfonil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi- isoquinolin-1 -ilmetil éster de ácido metãnossulfônico e Oxazolidin-2-ona para fornecer 5 mg de 3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona como um sólido amarelo. LC-MS m/e 354 (MH+)

Exemplo 372

(1 -lmidazol-1 -ilmetil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 233</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 369d foi usado, partindo de 3-(1 -metanossulfonil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-6-metóxi- isoquinolin-1-ilmetil éster de ácido metãnossulfônico e IH-ImidazoI para for- necer 5 mg de (1-lmidazol-1-ilmetil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina como um sólido amarelo. LC-MS m/e 335 (MH+)

Exemplo 373

[1 -lsopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 233</formula>

Um frasco secado por forno foi carregado com 20 mg de [1- lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metil-piperazin- 1-il)-metanona e em seguida evacuado e carregado com três ciclos de Ar. Excesso de BH/THF foi adicionado em O9C e a solução foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. Após remoção de solvente, o resíduo foi dissolvido em MeOH e foi enviado para HPLC preparativa para obter [1- lsopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina como um sólido amarelo. LC-MS m/e 395 (MH+) Exemplo 374

Amida de ácido 1-[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ilmetil]-pirrolidina-2-carboxílico a) Preparação de éster isopropílico de ácido 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 234</formula>

b) [1-Isopropoxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-metanol

Procedimento similar como descrito no exemplo em 369b foi u- sado, partindo de éster isopropílico de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico para fornecer [1-lsopropóxi-3-(5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-metanol cru para a próxima etapa sem outra purificação.

c) Preparação de 1-isopropóxi-3-(1-metanossulfonil-5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-ilmetil éster de ácido metanossulfônico

<formula>formula see original document page 234</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 369c foi usado partindo de [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- metanol para fornecer 1-isopropóxi-3-(1-metanossulfonil-5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolin-6-ilmetil éster de ácido metanossulfônico cru para a próxima etapa sem outra purificação.

d) Preparação de amida de ácido 1-[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-ilmetil]-pirrolidina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 235</formula>

Uma mistura de 50 mg de 1-isopropóxi-3-(1-metanossulfonil-5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6Hlmetil éster de ácido metanossulfô- nico, 50 mg de amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico e 54 mg de EteN em 10 ml de CH3CN foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após remoção de solvente, o resíduo em MeOH foi enviado para HPLC preparati- va para fornecer amida de ácido 1-[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-ilmetil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amare- lo. LC-MS m/e 409 (MH+)

Exemplo 375

(1 -lsopropóxi-6-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina a) Preparação de 4-Çlorometil-5-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 235</formula>

Cloreto de hidrogênio foi passado em 45eC durante 8 horas, e em seguida em temperatura ambiente durante a noite, através de uma mis- tura de 5-metóxi-indan-1-ona (16,0 g), paraformaldeído (6,0 g), e cloreto de zinco (5,0 g) em ácido hidroclórico concentrado (15 ml) e ácido acético (50 ml). Água foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com diclorome- tano. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel para fornecer 4-Clorometil-5-metóxi-indan-1-ona.

b) 5-Metóxi-4-metil-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 235</formula>

Um frasco foi carregado com 3,35 g de 4-clorometil-5-metóxi- indan-1-ona, 0,5 g de Pd/C, 2,4 g de Et3N e 2 g de CH3COONa em 50 ml de MeOH, e em seguida evacuado e carregado com três ciclos de H2 (1,2 bar). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada para fornecer o produto cru sem outra purificação, c) Preparação de 5-Metóxi-4-metil-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 236</formula>

A uma solução de 5-Metóxi-4-metil-indan-1-ona (3,1 g) em Me- OH em 409C foi adicionado n-butilnitrito (2,5 ml) seguido por HCI concentra- do (2,3 ml). A solução foi agitada durante 30 minutos durante cujo tempo um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado e secado para produzir o produto cru como um sólido branco.

d) Preparação de ácido 2-Cianometil-4-metóxi-3-metil-benzóico

<formula>formula see original document page 236</formula>

A uma solução de 21 ml de NaOH a 8% foi adicionado 5-Metóxi- 4-metil-indan-1,2-diona-2-oxima (2,2 g). A mistura foi aquecida para 50°C. Em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (2,77 g) foi adicionado em porções à mistura. A mistura foi aquecida em 80°C durante mais 15 minutos. Após resfriado para a temperatura ambiente, o precipitado (um pouco) foi removi- do da mistura. Licor mãe foi acidificado por HCI concentrado para pH = 3-4 e o precipitado foi formado. O precipitado foi lavado com água e secado para a próxima reação.

e) Preparação de 6-Metóxi-5-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona

<formula>formula see original document page 236</formula>

Um frasconete de processo de 10-20 ml foi carregado com 500 mg de ácido 2-Cianometil-4-metóxi-3-metil-benzóico e 5-Metil-1H-pirazol-3- ilamina em 15 ml de AcOH. O frasconete foi aquecido em 130QC durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A maior parte do solvente foi removi- da sob pressão reduzida, e o resíduo foi vertido em água gelada. O sólido foi coletado e lavado com água. f) Preparação de (1-Cloro-6-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 237</formula>

Um frasconete de processo de 10-20 ml foi carregado com 500 mg de 6-Metóxi-5-metil-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona em 15 ml de POCI3. O frasconete foi aquecido em 1509C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. Após resfriamento, POCI3 foi removido sob pressão reduzida. MeOH foi cuidadosamente adicionado ao resíduo durante o que o precipitado foi formado. O sólido foi coletado como produto cru para a próxima reação.

g) Preparação de (1-lsopropóxi-6-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 237</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina e 2-propanol para fornecer 5 mg de (1-lsopropóxi-6-metóxi-5-metil- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina como um sólido amarelo. LC- MS m/e 327 (MH+)

Exemplo 376

(7-Fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 237</formula>

NaH (155 mg) foi adicionado a uma solução de ispropanol (500 mg) em DME (2 ml) e agitado durante 1 hora. 1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (100 mg) (exemplo 9B) foi a- dicionado à mistura, e a mistura foi aquecida em 180°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi acidificada para pH = 7 com ácido acético e purificada por LC-MS preparativa para fornecer (7- Fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 331 (MH+)

Exemplo 377

(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(7-fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)- amina

a) Preparação de 3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-fluoro-6-metóxi- isoquinolin-1-ol

<formula>formula see original document page 238</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 2-Cianometil-5-fluoro-4-metóxi-benzóico (1,75 g), 3-amino- 5-ciclopropilpirazol, para fornecer 3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-7- fluoro-6-metóxi-isoquinolin-1-ol. LC-MS: m/e 315 (MH+)

b) Preparação de (1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 238</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 3-(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-7-fluoro-6-metóxi- isoquinolin-1-ol para fornecer (1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 33 (MH+)

c) Preparação de (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(7-fluoro-1-isopropóxi-6- metóxi-isoquinolin-3-il)-amina Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de isopropanol, (1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer (5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)- (7-fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-amina. LC-MS: m/e 357 (MH+)

Exemplo 378

[1-lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

NaH (155 mg) foi adicionado a uma solução de 2-Morfolin-4-il- etanol (2 ml) e agitado durante 1 hora. (7-Fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazoi-3-il)-amina (100 mg) foi adicionado à mis- tura, e a mistura foi aquecida em 180°C durante 1 hora sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi acidificada para pH = 7 com ácido acéti- co e purificada por LC-MS preparativa para fornecer [1-lsopropóxi-6-metóxi- 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina (28 mg). LC-MS: m/e 442 (MH+)

Exemplo 379

(7-Fluoro-1-isopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 239</formula>

a) Preparação de 1-Bromo-7-fluoro-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol

A uma solução de (1-Cloro-7-fluoro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina (1,0 g) em 10 ml de ácido acético foi adicionado ácido hidrobrômico (1 ml, 40%). A mistura foi aquecida em 160°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A maior parte do solvente foi removi- da sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer o óleo (0,92 g), que foi usado para a próxima reação sem outra purificação. LC-MS m/e 338 (MH+)

b) Preparação de 7-Fluoro-1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 240</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de 1 -Bromo-7-fluoro-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6- ol, isopropanol, para fornecer 7-Fluoro-1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-ol. LC-MS: m/e 317 (MH+)

c) Preparação de 7-fluoro-1-isopropóxi-3-(5-metil-1-trifluorometanossulfonil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro- metanossulfônico

<formula>formula see original document page 240</formula>

7-Fluoro-1 -isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ol (75 mg), Et3N (123 ul) foi dissolvido em 3 ml de CH2Cl2. Ani- drido trifluoro-metanossulfônico foi adicionado a esta solução em O9C. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Mais 10 ml de CH2Cl2 foram adicionados, e lavados com bicarbonato de só- dio saturado, salmoura e secados com sulfato de sódio anidroso, concentra- dos para fornecer o produto cru. Ela foi purificada por cromatografia de colu- na (éter de petróleo: acetato de etila = 2:1) para fornecer o produto como sólido marrom 100 mg. (73% de produção) LC-MS: m/e 581 (MH+) d) Preparação de (7-Fluoro-1-isopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 241</formula>

7-Fluoro -1 -isopropóxi-3-(5-metil-1 -trifluorometanossulfonil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (100 mg) e morfolina (100 ul) foram adicionados a NMP (1 ml). A mistura foi aquecida em 200°C durante 1 hora sob irradiação de microondas. Ela foi purificada por LC-MS preparativa para fornecer (7-Fluoro-1-isopropóxi-6- morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (26 mg). LC-MS: m/e 386 (MH+)

Exemplo 380

1 -[7-Fluoro-1 -isopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 241</formula>

Sob Ar, 7-fluoro-1-isopropóxi-3-(5-metil-1- trifluorometanossulfonil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (60 mg), pirrolidin-2-ona, Pd2(dba)3 (4,8 mg), Xantphos (12 mg) e K3PO4 (61,8 mg) foram adicionados a dioxano (5 ml), a mistura foi aquecida em 100°C durante 20 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru. Ela foi purificada por LC- MS preparativa para fornecer 1-[7-Fluoro-1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-2-ona (20 mg). LC-MS: m/e 384 (MH+)

Exemplo 381

(5-Cloro-1 -isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 241</formula>

a) Preparação de ácido 3-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-acrílico

<formula>formula see original document page 241</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 2-Cloro-3,4-dimetóxi-benzaldeído e ácido malônico para fornecer ácido 3-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-acrílico. LC-MS: m/e 241 (M-1)

b) Preparação de ácido 3-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-propiônico

<formula>formula see original document page 242</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 3-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-acrílico e Pd-C para fornecer ácido 3-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-propiônico. LC-MS: m/e 243 (M-1)

c) Preparação de 4-Cloro-5,6-dimetóxi-indan-1-ona

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 3-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-propiônico e ácido metanos- sulfônico para fornecer 4-Cloro-5,6-dimetóxi-indan-1-ona. LC-MS: m/e 227 (MH+)

d) Preparação de 4-Cloro-5,6-dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 242</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 4-Cloro-5,6-dimetóxi-indan-1-ona e n-butilnitrito para fornecer 4- Cloro-5,6-dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima. LC-MS: m/e 256 (MH+) e) Preparação de ácido 3-Cloro-2-cianometil-4,5-dimetóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 242</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 4-Cloro-5,6-dimetóxi-indan-1,2-diona-2-oxima e cloreto de p- toluenossulfonila para fornecer ácido 3-Cloro-2-cianometil-4,5-dimetóxi- benzóico. LC-MS: m/e 254 (M-1)

f) Preparação de 5-Cloro-6,7-dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol <formula>formula see original document page 243</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 3-Cloro-2-cianometil-4,5-dimetóxi-benzóico, 3-amino-5- metilpirazol e ácido acético para fornecer 5-Cloro-6,7-dimetóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ol. LC-MS: m/e 335 (MH+)

g) Preparação de (1,5-Dicloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 243</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 5-Cloro-6,7-dimetóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin- 1 -ol e POCI3 para fornecer (1,5-Dicloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 353 (MH+)

h) Preparação de (5-Cloro-1-isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 243</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de (1,5-Dicloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e isopropanol para fornecer (5-Cloro-1-isopropóxi-6,7-dimetóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 377 (MH+)

Exemplo 382

(5-Cloro-1,6-diisopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 243</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de (1,5-Dicloro-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina e isopropanol para fornecer (5-Cloro-1,6-diisopropóxi-7-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 405 (MH+)

Exemplo 383

Ácido 1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 244</formula>

a) Preparação de 5-Bromo-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 244</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 5-Bromo-indan-1-ona e n-butilnitrito para fornecer 5-Bromo- indan-1,2-diona-2 oxima. LC-MS: m/e 240 (MH+)

b) Preparação de ácido 4-Bromo-2-cianometil-benzóico

<formula>formula see original document page 244</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 5-Bromo-indan-1,2-diona-2-oxima e cloreto de p- toluenossulfonila para fornecer ácido 4-Bromo-2-cianometil-benzóico. LC- MS: m/e 238 (M-1)

c) Preparação de 6-Bromo-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ol

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 4-Bromo-2-cianometil-benzóico, 3-amino-5-metiípirazol e ácido acético para fornecer 6-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol. LC-MS: m/e 319 (MH+)

d) Preparação de (6-Bromo-1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 244</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 6-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ol e POCI3 para fornecer (6-Bromo-1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS: m/e 337 (MH+)

e) Preparação de (6-Bromo-1 -isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol- 3-il)-amina

<formula>formula see original document page 245</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de (6-Bromo-1 -cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e isopropanol para fornecer (6-Bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 361 (MH+)

f) Preparação de éster isopropílico de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 245</formula>

(6-Bromo-1 -isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina (100 mg), Pd(OAc)2 (6 mg), Pd(PPh3)4 (3 mg), DPPP (14 mg), Cs2CO3 (230 mg), em isopropanol e DMF (2:1, 60 ml) foram colocados em um apara- to Parr. A mistura foi agitada sob 2,10 kg/cm2 de CO em temperatura ambi- ente durante 2 horas, em seguida foi aquecida para 50SC durante 2 horas, e 90°C durante 15 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna para for- necer 98 mg de sólido amarelo (96% de produção). LC-MS: m/e 369 (MH+) g) Preparação de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 245</formula>

Éster isopropílico de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico (300 mg) foi dissolvido em KOH e MeOH (1:1, 10 ml), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 ho- ras, ο MeOH foi evaporado e neutralizado com HCI concentrado (PH = 3). O sólido foi coletado para fornecer 240 mg do produto desejado (91% de pro- dução). LC-MS: m/e 325 (M-1)

Exemplo 384

Dietilamida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 246</formula>

Dietilamina (14 ul) e trietilamina (17 ul) em CH2CI2 (5 ml) foram adicionados a ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico (33 mg), HOBt (18 mg), EDCI (25 mg) em O0C em ordem. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e lavada com NaOH a 8%, água e salmoura, secada com sulfato de sódio ani- droso e concentrada. O resíduo foi purificado por LC-MS preparativa para fornecer 31 mg de produto como sólido amarelo. (80% de produção). LC- MS: m/e 382 (MH+)

Exemplo 385

Isopropilamida de ácido 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 246</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e isopropilamina para fornecer isopropilamida de ácido 1- lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC- MS: m/e 368 (MH+)

Exemplo 386

Cicloexil-metil-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico <formula>formula see original document page 247</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e Cicloexil-metil-amina para fornecer cicloexil-metil-amida de ácido 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS: m/e 422 (MH+)

Exemplo 387

[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona

<formula>formula see original document page 247</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e 1-Metil-piperazina para fornecer [1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. LC-MS: m/e 409 (MH+)

Exemplo 388

15 Metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 247</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e Metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amina para fornecer metil-(2- piperidin-1 -il-eti!)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS: m/e 451 (MH+)

Exemplo 389

1 -{4-[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona

<formula>formula see original document page 248</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e 1-acetilpiperazina para fornecer 1-{4-[1-lsopropóxi-3-(5-metil- 1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. LC-MS: m/e 437 (MH+)

Exemplo 390

Metil-(3-piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 1-Isopropóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 248</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e Metil-(3-piperidin-1-il-propil)-amina para fornecer metil-(3- piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS: m/e 465 (MH+)

Exemplo 391

[1-Isopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4- metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona

<formula>formula see original document page 248</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e 1-Metanossulfonil-píperazina para fornecer [1-lsopropóxi-3- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metanossulfonil-piperazin-1- il)-metanona. LC-MS: m/e 473 (MH+)

Exemplo 392

Metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-amida de ácido 1-Isopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquínolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 249</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e Metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-amina para fornecer metil- (tetraidro-piran-2-ilmetil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico. LC-MS: m/e 438 (MH+)

Exemplo 393

(3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-[1 -isopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-metanona

<formula>formula see original document page 249</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e 2,6-Dimetil-piperazina para fornecer (3,5-Dimetil-piperazin-1- il)-[1-isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-metanona. LC-MS: m/e 423 (MH+)

Exemplo 394

[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-[4-(2-metóxi- etil)-piperazin-1-il]-metanona

<formula>formula see original document page 249</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e 1-(2-Metóxi-etil)-piperazina para fornecer [1-lsopropóxi-3-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-il]- metanona. LC-MS: m/e 453 (MH+)

Exemplo 395 [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metóxi- piperidin-1 -il)-metanona

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e 4-Metóxi-piperidina para fornecer [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metóxi-piperidin-1-il)-metanona. LC-MS: m/e 424 (MH+)

Exemplo 396

(4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-[1 -isopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-metanona

<formula>formula see original document page 250</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e Piperidin-4-ol para fornecer (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[1- isopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-metanona. LC-

MS: m/e 410 (MH+)

Exemplo 397

[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-1 -il- metanona

<formula>formula see original document page 250</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 384 foi usado, partindo de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 6-carboxílico e Pirrolidina para fornecer [1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-1-il-metanona. LC-MS: m/e 394 (MH+)

Exemplo 398 (7-Bromo-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

a) Preparação de 6-Bromo-5-metóxi-indan-1-ona

<formula>formula see original document page 251</formula>

A uma mistura de 5-metóxi-1-inanona (52 g, 0,32 mol), ácido acético (600 ml), e água (2 ml), foi adicionado acetato de sódio (26,32 g, 0,32 mol), seguido por adição gota a gota de bromo (51,36 g, 0,32 mol) em ácido acético (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante dois dias. O precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Em seguida ela foi neutralizada com solução de NaOH, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (petróleo: acetato de etila = 10:1) para fornecer 20 g do composto desejado. LC-MS: m/e 241 (MH+)

b) Preparação de 6-Bromo-5-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima

<formula>formula see original document page 251</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 6-Bromo-5-metóxi-indan-1-ona e n-butilnitrito para fornecer 6- Bromo-5-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima. LC-MS: m/e 270 (MH+)

c) Preparação de ácido 5-Bromo-2-cianometil-4-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 251</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 6-Bromo-5-metóxi-indan-1,2-diona-2-oxima e cloreto de p- toluenossulfonila para fornecer ácido 5-Bromo-2-cianometil-4-metóxi- benzóico. LC-MS: m/e 268 (M-1) d) Preparação de 7-Bromo-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol

<formula>formula see original document page 252</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 5-Bromo-2-cianometil-4-metóxi-benzóico, 3-amino-5- metilpirazol e ácido acético para fornecer 7-Bromo-6-metóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ol. LC-MS: m/e 349 (MH+) e) Preparação de (7-Bromo-1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 7-Bromo-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1- ol e POCI3 para fornecer (7-Bromo-1-cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 367 (MH+)

f) Preparação de (7-Bromo-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 252</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de (7-Bromo-1 -cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina e isopropanol para fornecer (7-Bromo-1-isopropóxi-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 391 (MH+)

Exemplo 399

(7-Bromo-1 -isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 252</formula>

a) Preparação de 6-Bromo-indan-1,2-diona-2-oxima <formula>formula see original document page 253</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 6-Bromo-indan-1-ona e n-butilnitrito para fornecer 6-Bromo- indan-1,2-diona-2-oxima, LC-MS: m/e 240 (MH+)

b) Preparação de ácido 5-Bromo-2-cianometil-benzóico

<formula>formula see original document page 253</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 6-Bromo-indan-1,2-diona-2-oxima e cloreto de p- toluenossulfonila para fornecer ácido 5-Bromo-2-cianometil-benzóico. LC- MS: m/e: 238 (M-1)

c) Preparação de 7-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ol

<formula>formula see original document page 253</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de ácido 5-Bromo-2-cianometil-benzóico, 3-amino-5-metilpirazol e ácido acético para fornecer 7-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-1-ol. LC-MS: m/e 319 (MH+)

d) Preparação de (7-Bromo-1-cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 253</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 9B foi usado, partindo de 7-Bromo-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ol e POCI3 para fornecer (7-Bromo-1 -cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina. LC-MS: m/e 337 (MH+)

e) Preparação de (7-Bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina

<formula>formula see original document page 253</formula> Procedimento similar como descrito no exemplo 376 foi usado, partindo de (7-Bromo-1 -cloro-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e isopropanol para fornecer (7-Bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 361 (MH+)

Exemplo 400

[1-lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina

<formula>formula see original document page 254</formula>

NaH (0,33 g, 8,25 mmol) foi adicionado a 2-propanol (4 ml) em um frasconete de processo de microondas (5 ml), e a mistura foi agitada du- rante meia hora em temperatura ambiente. [1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi- etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (0,3 g, 0,826 mmol) (e- xemplo 9C) foi em seguida adicionado à mistura, e aquecido em 140°C du- rante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi neu- tralizada com ácido acético, e enviada para LC-MS preparativa. 130 mg de 1 -isopropóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol- 3-il)-amina foram produzidos. LC-MS: m/e 387 (MH+). Exemplo 401

[1-Ciclobutóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 254</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de ciclobutanol e [1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-Ciclobutóxi-6-metóxi-7-(2- metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 399 (MH+).

Exemplo 402

[6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isõquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de 3-hidróxi-tetraidrofurano e [1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [6-Metóxi-7-(2- metóxi-etóxi)-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-is^^ il)-amina. LC-MS: m/e 415 (MH+).

Exemplo 403

[6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-1-(oxetan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de oxetan-3-ol e [1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3- il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)- 1-(oxetan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 401 (MH+).

Exemplo 404

15 [1 -lsopropil-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina

a) Preparação de [1-lsopropenil-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-

Uma mistura de [1-Cloro-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (150 mg), pinacol éster de ácido borônico de isopropenila (70 μΙ), Na2CO3 (70 mg), Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg), DMF (0,5 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida em 180°C durante 30 minu- tos sob irradiação de microondas. Após a reação ter finalizado, a mistura reacional foi purificada por LC-MS preparativa para fornecer [1-lsopropenil-6- metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina (120 mg). LC-MS: m/e 369 (MH+).

b) Preparação de [1 -lsopropil-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 256</formula>

Uma mistura de [1-lsopropenil-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (120 mg) e Pt/C a 10% (12 mg) foi selada em frasco de pressão elevada sob 2,81 kg/cm2 de H2 e agita- da durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi filtra- da e a camada orgânica foi concentrada para fornecer [1-lsopropil-6-metóxi- 7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: 371 (MH+)

Exemplo 405

[1-lsopropóxi-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-amina

<formula>formula see original document page 256</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de álcool isopropílico e [1-Cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin- 3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (Exemplo 9E) para fornecer [1-Isopropóxi- 6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC- MS: m/e 431 (MH+).

Exemplo 406

lsopropóxi-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 256</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de álcool isopropílico e (1-Cloro-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina (exemplo 9F) para fornecer (1-lsopropóxi-6,8- dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 343 (MH+).

Exemplo 407

[1 -(4-Fluoro-fenóxi)-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina

<formula>formula see original document page 257</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de 4-Fluorofenol e (1-Cloro-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6,8-dimetóxi- isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 395 (MH+).

Exemplo 408

Dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 257</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de álcool isopropílico e dimetilamida de ácido 1 -Cloro-6-metóxi-3-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico (exemplo 9 G) para for- necer dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico. LC-MS: m/e 384 (MH+).

Exemplo 409

Dimetilamida de ácido 1 -Ciclobutóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de ciclobutanol e dimetilamida de ácido 1 -Cloro-6-metóxi-3-(5-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico para fornecer dimetilamida de ácido 1 -Ciclobutóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- 7-carboxílico, LC-MS: m/e 396 (MH+). Exemplo 410

Dimetilamida de ácido 1-Ciclopentilóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 258</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de ciclopentanol e dimetilamida de ácido 1 -Cloro-6-metóxi-3-(5- metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico para fornecer dimetila- mida de ácido 1-Ciclopentilóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-7-carboxílico, LC-MS: m/e 410 (MH+).

Exemplo 411

Isopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7- carbonitrilo

<formula>formula see original document page 258</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de álcool isopropílico e 1-Cloro-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carbonitrilo (exemplo 9H) para fornecer 1-lsopropóxi- 15 6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carbonitrilo. LC-MS: m/e 338 (MH+).

Exemplo 412

6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -(tetraidro-furan-3-ilóxi)- isoquinolina-7-carbonitrilo

<formula>formula see original document page 258</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 400 foi usado, partindo de 3-hidróxi-tetraidrofurano e 1 -Cloro-6-metóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7-carbonitrilo para fornecer 6-Metóxi-3-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolina-7- carbonitrilo. LC-MS: m/e 366 (MH+).

Exemplo 413 [1-lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-piperidin-1-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 259</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 378 foi usado, partindo de 2-Piperidin-1 -il-etanol e (7-Fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina para fornecer [1 -lsopropóxi-6- metóxi-7-(2-piperidin-1-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il) amina. LC-MS: m/e 440 (MH+).

Exemplo 414

(1-Ciclopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 259</formula>

A uma mistura de (1-Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina (0,2887 g, 1 mmol), ácido borônico de ciclopropila (0,1718 g, 2 mmol), PdCl2 (0,0177 g, 10% mmol), e K3PO4 (0,5307 g, 2,5 mmol) sob Argônio foram adicionados Dioxano/ H2O = 10:1 (1 ml) e P(tBu)3 (20% mmol). A mistura foi aquecida para 130°C e agitada durante a noite. O pro- duto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 2,5 mg de sólido. LC- MS: m/e 295 (MH+).

Exemplo 415

(1-Ciclobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 259</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 10 foi usado, partindo de (1-Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina e ciclobutanol para fornecer (1-Ciclobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 325 (MH+).

Exemplo 416

(1-Benzil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina <formula>formula see original document page 260</formula>

A uma solução de (1-Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina (0,2543 g, 1 equivalente) em THF seco (2 ml) e NMP (0,2 ml) sob Argônio foi adicionado Fe(acac)3 (acac = acetilacetonato) (46,8 mg, 0,15 equivalente). A mistura foi agitada durante 10 minutos, e em seguida cloreto de Benzilmagnésio (2M em THF, 0,792 ml, 1,8 equivalente) foi adi- cionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por HPLC para fornecer 11,5 mg de sólido. LC-MS: m/e 345 (MH+).

Exemplo 417

(1 -Cicloexil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 260</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 416 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e brometo de cicloexilmagnésio para fornecer (1-Cicloexil-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 337 (MH+).

Exemplo 418

1 -[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-2- ona

<formula>formula see original document page 260</formula>

A uma mistura de (6-bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-amina (0,1882 g, 0,5 mmol, 1 equivalente), 1 H-prrolidin- 2-ona (1,2 equivalente), Xantphos (15% equivalente), Pd(OAc)2 (10% equiva- lente), Cs2CO3 (1,5 equivalente) sob Argônio foi adicionado dioxano seco (1,5 ml). A mistura foi aquecida em 125eC durante a noite. O produto foi puri- ficado por HPLC preparativa para fornecer 5,0 mg de sólido. LC-MS: m/e 366 (MH+).

Exemplo 419

(1-Ciclopentil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina

<formula>formula see original document page 261</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 416 foi usado, partindo de (1 -Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e brometo de ciclopentil-magnésio para fornecer (1-Ciclopentil-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 323 (MH+).

Exemplo 420

(1 -lsobutil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 261</formula>

Procedimento similar como descrito no exemplo 416 foi usado, partindo de (1-Cloro-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina e brometo de isobutil-magnésio para fornecer (1-lsobutil-6-metóxi- isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. LC-MS: m/e 311 (MH+).

Claims

1. Composto de fórmula I, <formula>formula see original document page 262</formula> em que R1 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; R2 é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio; R3 é a) alquila não substituída, b) alquila que é substituída uma ou duas vezes com -C(O)O- alquila, heteroarila, fenila, heterociclila ou cicloalquila, c) alquila em que um ou vários grupos -CH2- são substituídos por oxigênio, d) arila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com halogênio, alquila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, ciano, -C(O)- alquila, -NH-C(0)-alquila, -C(O)OH ,-C(0)0-alquila, alcóxi não substituído ou alcóxi substituído por heterociclila ou -NR2, e) heteroarila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes com alquila, f) cicloalquila, ou g) heterociclila; R3a é hidrogênio, alquila ou alcóxi; R4 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, -C(O)NR2, -(CH2)n- Y-R7 ou -Z-R8; R5 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, -C(O)NR2, -(CH2)n- Y-R7 ou -Z-R8; 2 R6 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio ou ciano; ou alternativamente R5 e R6 podem formar juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros; X é uma ligação simples, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- ou -C(O)NR-; e Y é -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- ou -C(O)NR-; Z é -C(O)-, -O-, uma ligação simples ou alquileno; R7 é cicloalquila; ou alquila que é opcionalmente substituída uma ou várias vezes por alcóxi, hidróxi, alquilsulfonila, heterociclila ou -NR2; R8 é heterociclila; R é hidrogênio ou alquila; η é O, 1,2 ou 3; e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não substituída, cicloalquila ou heterociclila.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não substituída, cicloalquila ou heterociclila; e X é uma ligação simples ou -O-.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não substituída ou cicloalquila; e X é uma ligação simples ou -O-.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não substituída.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que, R3 é alquila não substituída; e X é uma ligação simples ou -O-.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não substituída; e X é uma ligação simples.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não substituída; e X é -O-.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 1 selecionados do grupo consistindo em: (1-lsopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Ciclopropil-1H^irazol-3-il)-(1-isopropil-6,7dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina [1-lsopropil-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-lsopropil-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico; -1-{4-[1 -lsopropil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona; (1-lsopropil-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-lsopropil-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Etil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (8-lsopropil-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metii-1H-pirazol-3-il)- amina; (1-lsopropil-6-morfolin-4-il-isoquinoiin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinoiin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-lsopropil-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H- pirazol-3- il)-amina; (1-lsobutil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -fenil-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; [1-(4-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fiuoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; [1-(3-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1 -(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; -1-{3-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; -1-{4-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; [1-(2-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin [1-(2,4-Difluoro-fenil)-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-ferc-Butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin N-{4-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-acetamida; (6-Metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; -4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; [1-(4-Etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-ilH-p [6-Metóxi-1 -(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; (6-Metóxi-1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am [1-(3-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinoli-p [1 -(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; -3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-penzonitrib [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-i-p [6-Metóxi-1-(3-trifluorometil-fenil)-isoqüinolin-3-il]-(5-metil-1H-pi amina; (6-Metóxi-1 -m-tolil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; -1 -{3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; -1 -{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-fenil}-etanona; [1 -(2-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(2-metóxi-fenil)-isoquinolin-3^ (6-Metóxi-1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amina; [1-(4-terc-Butil-fenil)-6-metóxi-isoquin^^^ [1 -(2)4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-metóxi-isoqui^ amina; N-{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}- acetamida; [1-(2-Fluoro-fenil)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [5-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am -3-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; (5-Metóxi-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(2-Fluoro-fenil)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [7-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -3-[7-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -il]-benzonitrilo; (7-Metóxí-1-fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metóxi-isoquinolquinolin- [1 -(2,4-Difluoro-fenil)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenil)-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [6,7-Dimetóxi-1 -(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (6,7-Dimetóxi-1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenil)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3H amina; [5,6-Dimetóxi-1 -(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (5,6-Dimetóxi-1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Fenil-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; [1-(3-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; Éster etílico de ácido 3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzóico; [1-(4-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; Ácido 4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzóico; [1-(2-Fluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-amina; (1-Naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; -3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; (1H-Pirazol-3-il)-(1-p-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-m-tolil-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-íerc-Butil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; -1-{4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona; -1-{3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona; [1-(4-Cloro-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Etóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; -4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; N-{4-[3-(1H-Pirazol-3Hlamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida; (6-Metóxi-1 -fenil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquiriolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; -1-{3-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona; -1-{4-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-etanona; [1-(2-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(4-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; -3-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; [6-Metóxi-1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(2,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,4-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3,5-Difluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(2-metóxi-fenil)-isoquinolin-3-il]-(1H pirazol-3MI)-amina; (6-Metóxi-1 -p-tolil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il)-(1H pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Etóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-m-tolil-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; N-{4-[6-Metóxi-3-(1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-1-fenil-isoquinolin-3-il]- amina; [1-(3-Metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metN -3-il)-amina; [1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H pirazol-3-ilamino)isoquinolon-6-il]- morfolin-4-il-metanona; (3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1 -(2,4-Difluoro-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina; -3-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; -3-[6,7-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-benzonitrilo; {6-Metóxi-1-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-isoquinolin-3-il}-(5-meti -3-il)-amina; {5-Metóxi-1-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H pirazol-3-il)- -3-il)-amina; [1 -(4-Fluoro-fenóxi)-6-isopropóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; {1 -[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (6-Metóxi-1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(1 -rnstil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (1 -Benzo[o]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina; [6-Metóxi-1 -(1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (6-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Benzo[ò]tiofen-3-il-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; N-{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-fenil}- acetamida; (6-Metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am (6-Metóxi-1 -piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; [5-Metóxi-1 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; (5-Metóxi-1 -piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metóxi-1-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [7-Metóxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (7-Metóxi-1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (7-Metóxi-1 -tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Benzo[ò]tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1 -tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-amina; [1-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-piridin-3-il-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-piridin-4-il-isoquinolin-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -tiofen-3-il-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(4-metil-tiofen-3-il)-isoquinolin^^ (1-Benzo[ò]tiofen-3-il-6-metóxiHSoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -piperidin-1 -ilmetil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -1-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilmetil]-piperidin-2- ona; -3-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilmetil]-oxazolidi -2-ona; (6-Metóxi-1 -pirazol-1 -ilmetil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (1-Benzil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-amin (1 -Ciclopropil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (1-Cicloexil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-am (1 -Ciclopentil-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; N1-Benzil-N-(5-metil-1H^irazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; -1 -fenil-etil)-isoquinolina-1,3-diamina; -4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1 -ilamino]- benzonitrilo; -4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]-benzonitrH N-(4-Bromo-fenil)-6-metóxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina; N1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina; N-(4-Fluoro-fenil)-6-metóxi-N-(5-metil-1H^irazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina; -4-[67-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo; -4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo; N1-(4-Butóxi-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N14-Butóxi-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinollina-1,3- diamina; N1-(4-Butóxi-fenil)-6-metóxi-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3,5-Dimetóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Etil-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Etil-fenil)-6-metóxi-N3-10-metil-IH-pirazol-S-iO-isoquinolina-l ,3-diamina; N1-(3-Cloro-fenil)-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(3-Cloro-fenil)-6-metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3- diamina; N1-(3-Etil-fenil)-6-metóxi-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1,3-diamina; -4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo; -4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamino]- benzonitrilo; N3-(5-Metil-1H-pirazol-3 -il )-N1 -fenil-isoquinolina-1,3-diamina; N1-(4-Butóxi-fenil)-N3-(1H-pirazol-3-il)-isoquinolina-1 ,3-diamina; N3-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina; -6-Metóxi-N3-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina; N3-O H-Pirazol-3-il)-N1-piridin-4-il-isoquinolina-1,3-diamina; -6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diami N3-(1H-Pirazol-3-il)-N1-piridin-2-il-isoquinolina-1,3-diamina; N3-(5-Metil-1H-pirazol-3-íl)-N1-piridin-3-il-isoquinolina-1,3-diamina; -6-Metóxi-N3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N1-piridin-3-il-isoquinolina-1,3-diamina; (1-Benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; {1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1-(2-piperidin-1-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-amina; (1 -Benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(2-piperidin-1-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; {1[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-6-metóxi-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [6-Metóxi-1 -(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; [1-(4-Metóxi-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-ami (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1,67-trimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1,5,6-trimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (1 -Benzilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; {1-[2-(2-Etóxi-etóxi)-etóxi]-isoquinolin-3-il}-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Benzilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina; (1-Ciclopropilmetóxi-67-dimetóxi-isoquinolin-3Hl)-(5-metil-1H^irazol-3-i amina; (1-Metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isobutóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1,6-Dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isobutóxi-6-metóxi-isoquinoÍin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-5-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin (1,5-Dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-1sopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (1,7-Dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amin (1-Etóxi-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isobutóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(1-etóxi-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)- amina; [1-Isopropóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1 -Isopropóxi-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (1-Isopropóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-Isopropóxi-7-metóxi-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-1H-pirazol-3-il- 3-il)-amina; [1-Isopropóxi-7-metóxi-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-meti H- pirazol-3-il)-amina; [1-Isopropóxi-7-metóxi-6-(tetraidro^iran-4-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metH pirazol-3-il)-amina; (3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1-Isopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- morfolin-4-il-metanona; Dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-7-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; (8-lsopropóxi-2,3-diidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-6-il)-(5-metil-1 H- pirazol-3- il)-amina ; [1,6-Dietóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il- [1,6-Diisopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-Isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-6-(tetraidro-fur metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; 3-[1-Isopropóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ilóxi]-propano-1,2-diol; [1-Isopropóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-moi1olin-4-il- metanona; Dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico; (3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; (3-Dimetilamino-propil)-metil-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-piperidin-1 -il- metanona; [1 -Isopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina; (1-Isopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-6-piperidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (1 -Isopropóxi-6-pirrolidin-1 -il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1 -Isopropóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina; Amida de ácido (S)-1-[1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-ilmetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-Isopropóxi-6-metóxi-5-metil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (7-Fluoro-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-(7-fluoro-1 -isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)- amina; [1-Isopropóxi-6-metóxi-7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-H pirazol-3-il)-amina; (7-Fluoro-1-isopropóxi-6-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; -1 -[7-Fluoro-1 -isopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]- pirrolidin-2-ona; (5-Cloro-1 -isopropóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; (5-Cloro-1,6-diisopropóxi-7-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; (6-Bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; Dietilamida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico; Isopropilamida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico; Cicloexil-metil-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-6-carboxílico; [1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona; Metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol- -3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; -1 -{4-[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carbonil]- piperazin-1-il}-etanona; Metil-(3-piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 1-lsopropóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4- metanossulfonil-piperazin-1 -il)-metanona; Metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-amida de ácido 1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-6-carboxílico; (3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-[1 -isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-metanona; [1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-[4-(2-metóxi- etil)-piperazin-1 -il]-metanona; [1-lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-(4-metóxi- piperidin-1-il)-metanona; (4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-[1 -isopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-6-il]-metanona; [1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-1 -il- metanona; (7-Bromo-1-isopropóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; (7-Bromo-1-isopropóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol- -3-il)-amina; [1 -lsopropóxi-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina; (1-lsopropóxi-6,8-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-irazol-3-il)-am Dimetilamida de ácido 1-lsopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico; -1 -lsopropóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-7- carbonitrilo; [1 -lsopropóxi-6-metóxi-7-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-amina; -1 -[1 -lsopropóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-pirrolidin-2- ona; [1-(4-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1 -(4-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; -4-[3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamÍno)-isoquinolin-1 -ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1 -(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-íl)-amina; [1-(3-Cioro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -3-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-[1 -(3-trifluorometil-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-amina; [6-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-p-tolilóxiM'soquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 Η-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; [1 -(4-Cloro-fenóxi)-6-metóx-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-o-toNlóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3il)-amina; [1-(4-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; N-{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida; N-{4-[3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetam N-{4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1iloxi]-fenil}- acetamida; N-{4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida; acetamida; [5-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(4-Fluoro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; -4-[5-Metóxi-3-(5-metil-1H pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-5-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [7-Metóxi-1-(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (7-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; N-{4-[6-Metóxi-3-(1H pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida; 4-[7-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-7-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H -fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(5-metil-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenóxi)-5-metil-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (6J-Dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(5-m [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; N-{ 4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}-acetamida; N-{4-[67-Dimetóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-N acetamida; (5,6-Dimetóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3Ml)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; -4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]- benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-5,6-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; N-{4-[5,6-Dimetóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-fenil}- acetamida; (1H-Pirazol-3-il)-(1-m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(1-o-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(3-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; -3-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; -4-[3-(1H-Pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilóxi]-benzonitrilo; [1-(4-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Cloro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-fenóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Fluoro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-p-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1H-pirazol-3-il)-amina; (6-Metóxi-1 -m-tolilóxi-isoquinolin-3-il)-(1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1 -(4-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenóxi)-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H^irazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenóxi)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-3-(5-metil-1H^irazol-3-ilamino)-isoquinolin-6-il]-morf^ -4-il-metanona; [1-(4-Fluoro-fenóxi)-63-dimetóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H^irazol-3-il)^ amina; (1-Cicloexilóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (1-Cicloexilóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il)-am (1 -Ciclopentilóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amina; (1-Ciclobutóxi-67-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H^irazol-3-il^ (1 -Ciclobutóxi-6,7-dimetóxi-isoquinolin-3-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)- amina; [1-Ciclobutóxi-6-metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-isoq pirazol-3-il)-amina; Dimetilamida de ácido 1-Ciclobutóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico; Dimetilamida de ácido 1-Ciclopentilóxi-6-metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-isoquinolina-7-carboxílico; (1 -Ciclobutóxi-6-metóxi-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; {6,7-Dimetóxi-1-[(R)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina; {6,7-Dimetóxi-1-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-isoquinolin-3-il}-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-amina; [6,7-Dimetóxi-1 -(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3- il)-amina; [6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)-isoquinolin-3-il]-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [6-Metóxi-7-(2-metóxi-etóxi)-1-(oxetan-3Mlóxi)-iso pirazol-3-il)-amina; -6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-(tetraidro-furan-3-ilóxi)- isoquinolina-7-carbonitrilo; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-fenilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina; [1-(3-Metóxi-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-ilH [6-Metóxi-1-(3-metóxi-fenilsulfanil)-isoquinon amina; [1 -(4-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3- amina; [1-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; [1-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(2-Fluoro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- amina; (6-Metóxi-1-fenilsulfanil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(1-p-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-p-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; (5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(1 -m-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-amina; (6-Metóxi-1-m-tolilsulfanil-isoquinolin-3-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1-(3-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(3-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina; [1 -(2-Cloro-fenilsulfanil)-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; [1-(2-Cloro-fenilsulfanil)-6-metóxi-isoquinolin-3-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- amina; Éster etílico de ácido [3-(5-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilsulfanil]- acético; [6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-morfoli- metanona; -1 -{4-[6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1 -carbonil]- piperazin-1 -il}-etanona; [6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolin-1-il]-piperidin-1 -il- metanona; Ciclopropilmetil-amida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1-carboxílico; Dimetilamida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- -1-carboxílico; Fenilamida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina-1- carboxílico; Cicloexilamida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1 -carboxílico; Benzilamida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-isoquinolina- -1-carboxílico; e Ciclopropilamida de ácido 6-Metóxi-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolina-1-carboxílico. <formula>formula see original document page 281</formula> fórmula II, em que R1, R2, R3a, R4, R5 e R' têm a significância fornecida acima para a fórmula I na reivindicação 1; com um composto de fórmula III, <formula>formula see original document page 282</formula> em que R3 tem a significância fornecida acima para a fórmula I na reivindica- ção 1 e X é uma ligação simples, -NR-, -O- ou -S-; para fornecer os compostos de fórmula I, <formula>formula see original document page 282</formula> em que R1 a R6 têm a significância fornecida acima para a fórmula I na rei- vindicação 1 e X é uma ligação simples, -NR-, -O- ou -S-; b) isolar o referido composto de fórmula I da mistura reacional, e c) se desejado, converter o referido composto em um sal ou és- ter farmaceuticamente aceitável.

10. [Claim missing on original document]

11. Composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 juntamente com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para a inibição de crescimento de tumor.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para o tratamento de cânceres colorretais, de mama, pulmão, próstata, pan- creáticos, gástricos, bexiga, ovário, melanoma, neuroblastoma, cervicais, de rim ou renais, Ieucemias ou linfomas.

14. Uso de um composto em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para a fabricação de medicamentos correspondentes para a inibição de crescimento de tumor.

15. Uso de um composto em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de câncer.

16. Uso de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 9, como agentes anti-proliferativos.