BRPI0621446A2 - composição farmacêutica para uso externo - Google Patents

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luliconazole
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Hirokazu Kobayashi
Akira Nozawa
Katsumasa Ariyoshi
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Nihon Nohyaku Co Ltd
Pola Pharma Inc
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA USO EXTERNO. Composição farmacêutica para uso externo, que inclui: 1) luliconazol, representado pela fórmula estrutural (I) que se segue e/ou um sal do mesmo; e 2) um ou dois ou mais selecionados a partir de N- metil- pirrolidona, carbonato de propileno e crotamitona.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO EXTERNO" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para uso externo, e, de um modo mais particular, a uma composição farmacêutica para uso externo, que pode ser conservada em um estado em que um decréscimo na pureza óptica é suprimido.
ARTE ANTECEDENTE
O arquipélago japonês estende-se a partir de uma zona subtropical a uma zona temperada e possui um clima quente, com umidade elevada, que está propensa a facilitar a propagação de fungos, tais que mofos. Em adição, devido à ocidentalização do vestuário, as pessoas estão atualmente acostumadas a usar sapatos nos pés. Deste modo, um pé serve como um ambiente favorável à propagação dos fungos, conduzindo a doenças de pele micóticas, que são uma séria questão social nos dias atuais. Destas, a onicomicose possui uma taxa de cura completa e altas taxas de recorrência e de reincidência de infecção. Portanto, é requerida uma terapia eficaz.
De um modo convencional, os tratamentos, que utilizam principalmente formulações de tolnaftato, foram conduzidos no caso de tais doenças. Em anos recentes, agentes antifungicos à base de imidazol, tais que bifonazol e itraconazol, foram principalmente usados.
Como os agentes antifungicos à base de imidazol, estão comercialmente disponíveis agentes antifungicos à base de imidazol, tais que aquele representados pela fórmula (1) abaixo descrita, de um modo específico, luliconazol representado pela fórmula (1) abaixo e lanoconazol representado pela fórmula (2) abaixo. Um produto comercialmente disponível, denominado "Lulicon" (uma marca registrada) está também presente (vide, por exemplo, o Documento de Patente Ieo Documento de Patente 2).
O luliconazol é um agente antifungico à base de imidazol tendo atividade óptica, e possui um amplo espectro antifungico, em particular uma atividade antifungica notável contra dermatófitos. Em adição, o luliconazol é também caracterizado pelo fato de que a sua propriedade de retenção no extrato córneo é extremamente alta, sendo, deste modo, um composto a ser considerado para a aplicação para ser aplicado no tratamento de onicomicose. Como outros agentes antifungicos à base de imidazol, no entanto, o luliconazol e o lanoconazol são agentes que apresentam problemas quanto à sua solubilidade, sendo assim necessário o uso de um solvente para a sua preparação. Por outro lado, em alguns casos, os aspectos característicos de luliconazol podem incluir um risco de decréscimo em sua pureza óptica quando ele é armazenado em um estado dissolvido, sob circunstâncias severas, devido a um tipo de solvente usado para a dissolução, temperatura, ácido e base, ou os similares. Além disso, um tal decréscimo na pureza óptica pode estar relacionado a um solvente. Em outras palavras, com relação a uma composição farmacêutica para uso externo contendo luliconazol e/ ou um sal do mesmo, é desejável prover meios para aumentar a solubilidade do mesmo, ao mesmo tempo em que é suprimido um decréscimo na pureza óptica, mesmo sob ambiente severo.
Um decréscimo na pureza óptica é um fenômeno comum, que algumas vezes ocorre em uma composto opticamente ativo de acordo com as condições de armazenamento, em particular sob condições severas em alta temperatura. No entanto, não são conhecidos meios para suprimir o fenômeno.
Até o momento, em uma tecnologia farmacêutica para agentes antifungicos, foram conduzidos vários estudados de modo a aumentar a solubilidade dos mesmos (vide, por exemplo, os Documentos de Patente 3 a 5). No entanto, os agentes antifungicos a serem dissolvidos apresentam taxas de aumento diferentes em sua solubilidade. Portanto, o efeito de um deles não pode ser diretamente aplicado aos outros compostos. Dentre os solventes, um solvente que age de modo a prevenir com que um composto opticamente ativo tenha a sua pureza óptica diminuída não é ainda conhecido.
Por outro lado, como uma preparação farmacêutica contendo luliconazol e/ ou um sal do mesmo, uma preparação farmacêutica contendo um agente de formação de filme e um copolímero de polioxipropileno/ polioxietileno é conhecida (vide, por exemplo, o Documento de Patente 6), mas uma contendo N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno ou crotamitona não é, de modo algum, conhecida. Em adição, um processo básico para a manufatura de um composto à base de imidazol já é também conhecido na arte (vide, por exemplo, o Documento de Patente 7):
[Substância Química 1]
<formula>formula see original document page 4</formula>
Fórmula Geral (1).
(em que X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro).
[Substância Química 2]
<formula>formula see original document page 4</formula>
Fórmula Estrutural (1). [Substância Química 3]
<formula>formula see original document page 5</formula>
Documento de Patente 1: JP 10-226686 A
Documento de Patente 2: JP 2- 275877 A
Documento de Patente 3: JP 5-306223 A
Documento de Patente 4: JP 7-206711 A
Documento de Patente 5: WO 96/11710
Documento de Patente 6: WO 03/ 105841
Documento de Patente 7: JP 62- 93227 A
EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO
A presente invenção foi produzida sob tais circunstâncias, e um objeto da presente invenção consiste em prover uma técnica de dissolução de luliconazol e/ ou um sal do mesmo (a seguir, também referido como "luliconazol ou os similares") e conservar luliconazol ou os similares em um estado em que um decréscimo da pureza óptica é eliminado.
MEIOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA
Tendo em consideração uma tal situação, os inventores da presente invenção produziram estudos e esforços intensivos, de modo a obter uma técnica de dissolução de luliconazol e/ ou um sal do mesmo, e conservar o luliconazol ou os similares, em um estado em que um decréscimo da pureza óptica é suprimido e, finalmente completaram a presente invenção através da descoberta de que o luliconazol, ou os similares, pode ser armazenado em um estado em que um decréscimo da pureza ótica do mesmo é suprimido, em adição a um aumento na solubilidade de luliconazol ou os similares, através da dissolução do luliconazol ou os similares em um solvente orgânico, tal que N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno, ou crotamitona. Em outras palavras, a presente invenção é a que se segue:
(1) uma composição farmacêutica para uso externo, que inclui: i) luliconazol representado pela fórmula estrutural que se segue (1) e/ ou um sal do mesmo; e ii) um ou dois ou mais selecionados a partir de N-metil-2- pirrolidona, carbonato de propileno, e crotamitona.
[Substância Química 4]
<formula>formula see original document page 6</formula>
Fórmula Estrutural (1)
(2) Composição farmacêutica para uso externo de acordo com o item (1), na qual a composição farmacêutica para uso externo é provida para o tratamento ou a prevenção de onicomicose.
EFEITOS DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, uma composição para uso externo, a ser armazenada em um estado, no qual luliconazol ou os similares é dissolvido, e em que é evitado um decréscimo na pureza óptica da mesma, pode ser provida.
MELHOR MODO DE EXECUTAR A INVENÇÃO
(1) Luliconazol e/ou um sal do mesmo como componentes essenciais de uma composição farmacêutica para uso externo (a seguir, referida como a composição farmacêutica da presente invenção).
A composição farmacêutica para uso externo de acordo com a presente invenção contém, como componentes essenciais, luliconazol e/ ou um sal do mesmo. O luliconazol acima mencionado é representado pela fórmula estrutural (1). O luliconazol acima mencionado é um composto conhecido representado por (R) -(-)-(E)-[4-(2,4-diclorofenil)-l,3-ditiolan-2- ilideno]-l-imidazolil acetonitrila. O seu método de manufatura e as propriedades antifüngicas já são conhecidos na arte. A JP 62- 93227 A (Documento de Patente 7 acima) pode ser usado a título referencial.
Em adição, "sal do mesmo" não está especificamente limitado, desde que ele seja fisiologicamente aceitável. Exemplos preferíveis do mesmo incluem: sais de ácido mineral, tais que hidrocloreto, nitrato, sulfato, e fosfato; sais de ácido orgânico, tais que citrato, oxalato, lactato e acetato; e sais contendo ácido sulfürico, tais que mesilato e tosilato. Em ternos de segurança e solubilidade, o hidrocloreto é mais preferível.
Na composição farmacêutica para uso externo de acordo com a presente invenção, o conteúdo de luliconazol ou os similares é, de um modo preferido, de 0,1 a 30% em massa, de modo mais preferido de 0,5 a 15%, em massa, no total, com relação à quantidade total da composição farmacêutica. O conteúdo de luliconazol ou os similares pode ser determinado com base em suas características de solubilidade e de formulação. (2) Componente essencial da composição farmacêutica para uso externo da presente invenção: N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno, ou crotamitona.
A composição farmacêutica para uso externo da presente invenção contém dois ou mais solventes orgânicos, selecionados a partir de N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno, e crotamitona, como o componente essencial. Obviamente, para o solvente orgânico, pode ser usado um único tipo do mesmo, ou uma combinação de dois ou mais tipos do mesmo. Na composição farmacêutica da presente invenção, dentre os solventes orgânicos acima, é preferível que este contenha pelo menos N- metil-2- pirrolidona, de modo particular ambos N-metil-2-pirrolidona e carbonato de propileno. O solvente orgânico de um tal aspecto preferível é excelente não apenas na ação de dissolver o luliconazol ou um sal do mesmo, mas também na ação de suprimir, em um estado dissolvido, um decréscimo na pureza óptica. De modo a exercer uma tal ação suficientemente, o conteúdo total de um tal solvente é, de modo preferido, de 0,1 a 40%, em massa, de um modo mais preferido de 1 a 10%, em massa com relação à quantidade total da composição farmacêutica.
(3) Composição farmacêutica para uso externo da presente invenção.
A composição farmacêutica para uso externo da presente invenção pode conter quaisquer componentes usados, de um modo geral, em composições farmacêuticas, em adição àquelas acima descritas, desde que ele não prejudique os efeitos da presente invenção.
Exemplos preferíveis de tais componentes incluem: hidrocarbonetos, tais que vaselina e cera microcristalina; ésteres, tais que óleo de jojoba e cetáceo; triglicerídeos, tais que sebo de boi e óleo de oliva; álcoois superiores, tais que cetanol e álcool oléico; ácidos graxos, tais que o ácido esteárico e o ácido oléico; álcoois, tais que etanol e isopropanol; poliálcoois, tais que glicerina e 1, 3-butanodiol; água; tensoativos não- iônicos; tensoativos aniônicos; tensoativos catiônicos; tensoativos anfotéricos; agentes de espessamento, tais que polivinil pirrolidona e carbopol; conservantes; agentes de absorção de UV; antioxidantes; pigmentos; e pós. Estes componentes opcionais e o componente acima mencionado são tratados através de procedimentos comuns, pelo que pode ser produzida uma composição farmacêutica para uso externo da presente invenção. A composição farmacêutica para uso externo da presente invenção não está especificamente limitada, desde que ela não seja formulada em qualquer das formas usadas para a composição farmacêutica para usos externos, e exemplos preferíveis da mesma incluem loções, emulsões, agentes de gelatinização, cremes farmacêuticos, aerossóis, agentes de esmalte para as unhas e adesivos de gel oculto. Destes, as loções são as mais preferíveis. Para estabilizar a claridade e a cor da solução, tal que de luliconazol, de 50 a 90%, em massa, de etanol estão contidos, de um modo mais preferido.
A composição farmacêutica para uso externo de acordo com a presente invenção é usada, de um modo preferido, para o tratamento de doenças micóticas ou para evitar a progressão de doenças, por meio do uso de características de luliconazol ou os similares. As doenças micóticas incluem: tricofitose dos pés, tais que pé de atleta; tricofitose do corpo, tais que cândida e pitiaríase versicolor e tricofitose sobre uma porção de queratina dura, tal que onicomitose. Devido a efeitos notáveis, é, de modo particular, preferível o uso da composição farmacêutica para uso externo, de acordo com a presente invenção, para o tratamento da porção de queratina dura, tal que a onicomitose. De um modo particular, a composição farmacêutica para uso de acordo com a presente invenção exerce efeitos preferíveis sobre as unhas e um tal efeito é também exercido sobre a dermatomicose típica. Portanto, a aplicação de uma composição farmacêutica para uso externo contra a dermatomicose, que satisfaz à configuração de acordo com a presente invenção, está também dentro do escopo técnico de acordo com a presente invenção. Exemplos de uma tal dermatomicose incluem a tricofitose, tal que tricofitose dos pés, de um modo particular a tricofitose hiperceratótica que se exterioriza em chifres, que aparece nos calcanhares, ou os similares. A presente invenção possui um efeito significativo sobre a tricofitose hiperceratória do tipo que se exterioriza em chifres, sobre a qual os agentes convencionais dificilmente exercem os seus efeitos, dentro as dermatoses acima mencionadas, o que é preferível.
Com relação a seu uso, por exemplo, a composição farmacêutica é aplicada sobre uma porção doente, uma ou várias vezes ao dia, e o tratamento é executado, de um modo preferido, dia após dia. De modo particular, para a onicomicose, luliconazol ou os similares, que é um componente efetivo em uma quantidade que não pode ser alcançada através de uma formulação normal, pode ser transferido ao interior das unhas. Deste modo, a onicomicose pode ser apenas tratada através da aplicação externa, sem que haja a necessidade de ingestão de um agente antifungico durante um longo período de tempo. Em adição, a recorrência e a reincidência de infecção constituem um problema principal para a onicomicose. No entanto, a recorrência e a reincidência de infecção podem ser evitadas através da administração da composição farmacêutica para uso externo de acordo com a presente invenção, durante 1 a 2 semanas, após a eliminação dos sintomas. Portanto, a composição farmacêutica para uso externo de acordo com a presente invenção exerce uma eficácia preventiva quanto a este aspecto.
EXEMPLOS
A seguir, a presente invenção será descrita de um modo mais detalhado com referência aos exemplos. No entanto, a presente invenção não está limitada àqueles exemplos.
(Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 4)
De acordo com a formulação apresentada na Tabela 1, foram preparadas as Preparações Farmacêuticas 1 a 6, cada qual contendo a composição farmacêutica para uso externo da presente invenção. Ou seja, os componentes da formulação foram agitados em temperatura ambiente e os componentes para a preparação foram então dissolvidos, deste modo obtendo uma preparação farmacêutica de uma forma de dosagem de loção clara. Neste caso, o valor representa o "% em massa". De um modo similar, de acordo com a Tabela 2, as Preparações Farmacêuticas Comparativas 1 a 4 para os respectivos exemplos comparativos foram também preparadas.
[Tabela 1]
<table>table see original document page 11</column></row><table>
[Tabela 2]
<table>table see original document page 11</column></row><table>
(Exemplos Experimentais)
As preparações farmacêuticas 1 a 6 e as Preparações Farmacêuticas Comparativas 1 a 4, conforme acima descritas, foram submetidas a experimentos de armazenamento durante duas semanas, sob condições de 40°C e 60°C. Imediatamente antes e após o experimento de armazenamento, a quantidade de um corpo SE ((S) — (+) isômero) produzido, que é um enanciômero de luliconazol, foi medida através de HPLC e expressa em área percentual, de modo a investigar a estabilidade do mesmo. Os resultados são apresentados na Tabela 3. Em conseqüência disto, pode ser reconhecido que qualquer uma das composições farmacêuticas para os usos externos da presente invenção é armazenada em um estado em que um decréscimo na pureza óptica é suprimido.
< Condições de HPLC>
Instrumento usado: sistema LC -97 (Shimadzu Corporation) Coluna: CMRALPACK AD - Η: 4, 6 mm χ 250 mm
Temperatura da Coluna: 40°C
Fase Móvel: Água: acetonitrila = 90: 11 a 60: 40
(Condição de Gradiente: 30 minutos)
Vazão: 0,8 ml/ minuto
Detecção: UV (300 nm em comprimento de onda)
Ensaio Quantitativo: um método de percentual por área usando
uma curva operacional absoluta
[Tabela 3]
<table>table see original document page 12</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
De acordo com a presente invenção, pode ser provida uma composição farmacêutica para uso externo pode ser armazenada em um estado, em que luliconazol ou os similares são dissolvidos e em que um decréscimo na pureza óptica da mesma é suprimido.

Claims (2)

1. Composição farmacêutica para uso externo, caracterizada pelo fato de compreender: i) luliconazol representado pela fórmula estrutural (1) que se segue e/ ou um sal do mesmo; e ii) um ou dois ou mais selecionados a partir de N-metil-2- pirrolidona, carbonato de propileno, e crotamitona. [Substância Química 1] <formula>formula see original document page 13</formula> Fórmula Estrutural (1)
2. Composição farmacêutica para uso externo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é provida uma composição farmacêutica para uso externo para o tratamento ou a prevenção de onicomicose.
BRPI0621446A 2006-03-08 2006-10-02 composição farmacêutica para uso externo BRPI0621446C1 (pt)

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JP2006062079 2006-03-08
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JP2006215871 2006-08-08
PCT/JP2006/319708 WO2007102242A1 (ja) 2006-03-08 2006-10-02 外用の医薬組成物

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