BRPI0621693A2 - compostos derivados de benzotiazinona, composição farmacêutica, bem como seu uso como agentes antibacterianos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DERIVADOS DE BENZOTIAZINONA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, BEM COMO SEU USO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS. Derivados de benzotiazina da fórmula (I) e seu uso como agentes antibacterianos em doenças infecciosas causadas por bactérias, especialmente tuberculose (TB) e lepra causadas por mico-bactérias, em que R^ 1^ e R^ 2^ são, independentemente um do outro, NO~ 2~, CN,CONR^ 7^R^ 8^, COOR^ 9^, CHO, halogênio, NR^ 7^R^ 8^, SO~ 2~NR^ 7^R^ 8^, SR^ 9^, OCF~ 3~, mono-,di- ou trifluorometila; R^ 3^ e R^ 4^ são, independentemente um do outro, H, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, benzila, SR^ 9^, OR^ 9^; R^ 5^ e R^ 6^ são, independentemente um do outro, um radical alifático saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-8 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, fenila ou R^ 5^ e R^ 6^ juntos representam um radical bivalente (CR^ 9^ ~ 2~)m ou R^ 5^ e R^ 6^ juntos representam os radicais bivalentes: fórmula (II) ou (III) em que m é 1-4 ou representa radicais bivalentes, um mono ou poliheterocicIo saturado ou insaturado com heteroátomos N, S, O e substituído por (R^ 10^)x, em que x é 1-4.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DERIVADOS DE BENZOTIAZINONA, COMPOSIÇÃO FARMACÊU- TICA, BEM COMO SEU USO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS"
Descrição
A presente invenção refere-se a novos derivados de benzotiazi- na e seu uso como agentes antibacterianos em doenças infecciosas de ma- míferos (seres humanos e animais) causadas por bactérias, especialmente doenças tais como tuberculose (TB) e lepra causadas por mycobacterias.
Tiazinona, seus derivados e seu uso como agentes antibacteria- nos, especialmente contra micobactérias (TB), depositado em aberto para o público no AR 24 25 67 A1, AU 37 04 400 A1, CA 13 22 551 C1 ou EP 0 245 901 B1, por exemplo.
Conforme conhecido, há um aumento mundial ameaçador na tuberculose em infecções com mycobacterias as quais desenvolveram resis- tência contra os produtos terapêuticos disponíveis (B.R.Bloom, J.L.Murray, tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055- 1064). Extremamente perigoso é o desenvolvimento de mycobacterias resis- tente a múltiplos fármacos (MDR). Essas são mycobacterias resistentes pelo menos contra dois dos 20 fármacos mais ativos contra tuberculose, isoniazid e rifampicina, mas também contra estreptomicina, pyranzinamid e ethambu- tol. A proporção de MDR-TB em alguns países já é mais de 20%. Junto com o número aumentado de doenças TB em geral, no mundo todo ela causa cerca de 3.000.000 mortes anualmente.
Para o tratamento de tais doenças, tais como (TB) ou lepra, há uma necessidade urgente por novos fármacos com novos mecanismos de ação, especialmente para superar a resistência a fármacos e superar os e- feitos colaterais dramáticos conhecidos dos fármacos disponíveis.
Objetivo da Invenção
A presente invenção objetiva a geração de novos compostos com atividade contra mycobacterias como novos fármacos potenciais contra tuberculose para superar problemas referentes à resistência e intolerância ao fármaco. Solução do problema técnico
Esse objetivo foi resolvido através de fornecimento de compostos da fórmula I:
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em que:
R1 e R2 são, independentemente um do outro, NO2, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, NR7R8, SO2NR7R8, SR9, OCF3, mono-, di- ou trifluorometila;
R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, um radical ali- fático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, benzila, SR9, OR9;
R5 e R6 são, independentemente um do outro, um radical alifáti- co saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramifi- cado tendo 1-8 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de car- bono, fenila ou R5 e R6 juntos representam um radical bivalente -(CR92)m- ou
R5 e R6 juntos representam os radicais bivalentes:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou
em que m é 1-4 ou representa radicais bivalentes, um mono- ou polihetero- ciclo- saturado ou insaturado com heteroátomos N, S, O e substituído por (R10)X. em que x é 1-4;
R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro H ou um radi- cal alifático saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, mono-, di- ou trifluorometila, halogênio, fenila ou R3 e R4 juntos representam um radical bivalente -(CH2)n- em que η é 2-7;
R10 é H ou um radical alifático saturado ou insaturado, haloge- nado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na ca- deia, NO2, NR7R8, CN, CONR7R8, COOR91 CHO1 halogênio, SO2NR7R81 SR91 OR9, OCF3, mono-, di- ou trifluorometila, benzila ou fenila.
Em uma modalidade preferida, a invenção se refere a compos- tos da fórmula (I) selecionados do grupo consistindo em: 2-(4-R5-4-R6-piperidin-1-il)-8-nitro-6-trifluorometil-1,3-benzotiazin- 5 4-ona,
6-ciano-2-(4-R5-4-R6-piperidin-1-il)-8-nitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
6-amido-2-(4-R5-4-R6-piperidin-1-il)-8-nitro-1,3-benzotiazin-4- ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-R1-6-R2-1,3-benzotiazin- 4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il]-8-R1-6-R2-1,3- benzotiazin-4-ona,
2-[(2 R)-2-metil-1,4-d ioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il]-8-R1 -6-R2-1,3- benzotiazin-4-ona,
2-[(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il]-8-R1-6-R2-1,3- benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-R1-6-R2-1,3- benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-8-R1-6-R2-1,3- benzotiazin-4-ona,
em que R1, R2, R5 e R6 têm os significados acima.
A presente invenção, ainda mais particularmente, se refere a pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em:
2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin- 4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3- benzotiazin-4-ona
2-(4,4-dietóxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro- 1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-8-nitro-6- (trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6- (trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)- 1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3- benzotiazina-6-carbonitrila,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3- benzotiazina-6-carbonitrila,
8-amino-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-oxo-1,3- benzotiazina-6-carbonitrila e
8-amino-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6- (trifluorometil)-1,3-benzo-tiazin-4-ona.
Para a síntese dos compostos alvo, desenvolveu-se o método original de síntese de 1,3-benzotiazin-4-ona com o uso de derivados de diti- ocarbamato como intermediário (método A). O método clássico de síntese de 1,3-benzotiazin-4-ona com o uso de sais de tiocianato (método B) é utili- zável também. Ambos são apresentados no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Surpreendentemente, os compostos da invenção exibem forte atividade antibacteriana, especialmente contra micobactérias com concen- trações inibitórias mínimas (MIC) na faixa de 0,23 pg/ml -»10 μς/ιτιΙ para mi- cobactérias de crescimento rápido, de 0,195-1,56 μς/ηηΙ para M. tuberculo- sis, incluindo cepas multirresistentes determinadas através do método clás- sico e de 0,030 μο/ιηΙ para M. tuberculosis H37Rv determinado através do método Alamar Blue. Surpreendentemente, os compostos da invenção de- monstram um alto nível de seletividade por micobactérias apenas, o que re- duz o potencial de efeitos colaterais adversos dramaticamente.
Os compostos da invenção são não mutagênicos a 5 mg/ml no cromoteste SOS.
Os compostos da invenção são terapeuticamente ativos in vivo no modelo de infecção tuberculose superior em murinos comparado com o principal fármaco antituberculose isoniazid usado como um controle positivo. 100% dos camundongos sobreviveram. Todos os animais de controle morre- ram até o dia 33.
O composto da invenção (especialmente composto no 2 = e- xemplo 1 nas modalidades) é não tóxico após administração per as doses oscilando até 2000 mg/kg. O composto foi bem tolerado por animais nas pri- meira e 24 horas após introdução. Durante 7 dias de investigações, o com- posto 2 não causou alterações no estado geral e comportamento dos ca- mundongos, não afetou a atividade motora e reflexa, ciclos ativos e de cal- ma, aparência, consumo de alimento, não houve casos de morte do animal. A LD50 para o composto 2 é > 2000 mg/kg.
Assim, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de infecção tubercular e outras infecções micobacterianas, em seres huma- nos e em animais.
Consequentemente, a invenção se refere à composições farma- cêuticas compreendendo um composto da fórmula I.
A invenção se refere, além disso, a um composto da fórmula I para uso em um método para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos. Compostos preferidos da fórmula I para uso em tal método são aqueles especificamente listados acima. Os compostos da invenção são formulados para uso através de preparo de uma solução ou suspensão diluída em um meio aquoso, orgânico ou aquoso-orgânico farmaceuticamente aceitável para administração tópica ou parenteral através de injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou para aplicação intranasal; ou são preparados na forma de tablete, cápsu- la ou suspensão aquosa com excipientes convencionais para administração oral ou como um supositório.
Os compostos podem ser usados em dosagens de 0,001 - 1000 mg/kg de peso corporal.
Os exemplos os quais seguem na parte experimental subse- quente servem para ilustrar a invenção, mas não deverão ser construídos como uma limitação da mesma.
As estruturas dos compostos da invenção foram estabelecidas através dos modos de síntese e análise elemental e através de ressonância magnética nuclear e/ou espectros de massa, bem como através de análise por raios X.
Modalidades
Materiais de partida
Produtos químicos e solventes foram adquiridos da Lancaster Synthesis (Lancashire, Inglaterra) ou da Aldrich (Sigma-AIdrich Company, St-Louis, EU) e foram usados na síntese sem purificação adicional. Os pon- tos de fusão foram determinados de acordo com o procedimento BP e são não corrigidos (Electrothermal 9001, GB). Se análises são indicadas apenas pelos símbolos dos elementos, os resultados analíticos estão dentro de ± 0,3% dos valores teóricos (Carlo-Erba 5500, Itália). Os espectros de RMN foram determinados com um Varian Unity Plus 400 (EUA). Desvios para 1H RMN são reportados em ppm downfield a partir de TMS (δ). Os espectros de massa foram obtidos usando um instrumento Finnigan SSQ-700 (EUA) com injeção direta. As reações e pureza dos compostos foram controlados atra- vés de TLC com uso de folhas de alumínio Silicagel 60 F254 (Merck Co, Ale- manha). Exemplo 1
2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.51dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3- benzotiazin-4-ona. (composto 1)
Método A
A 50 mL de uma solução agitada de amônia aquosa a 25% foi adicionada gota a gota uma solução de 5 g de cloreto de 2-cloro-3-nitro-5- trifluorometilbenzoíla (D.E Welch, R.R.Baron, B.A.Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) em acetonitrila (10 ml_) a -20°C. 10 min depois, 50 ml de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada du- as vezes em água, seca sobre Na2SO4, tratada com carvão ativado, filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de cristaliza- ção a partir de etanol. O rendimento de 2-cloro-3-nitro-5- (trifluorometil)benzamida foi de 92%. p.f. de 195-197°C (metanol).
Anál. calc. para C8H4CIF3N2O3: C, 35,78; H, 1,50; N, 10,43
Encontrado: C, 36,01; H, 1,53; N, 10,39 0,5 g de 2,2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida foi dissolvi- do em 25 ml de etanol. A mistura de reação foi tratada com 0,5 g de dihidra- to de sal de sódio de ácido 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboditióico (Z. Ge, R. Li, T. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191 - 3196) e ar- mazenada durante 18 h em temperatura ambiente. Ela foi, então, entornada em 50 ml de água gelada e o precipitado amarelo resultante foi filtrado. O produto final puro foi obtido após recristalização duas vezes a partir de eta- nol. 2-(Aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano-8-carboditioato é um sólido cristalino amarelo-claro. Rendimento de 0,47 %. p.f. de 138-140°C.
Anál. calc. para CnH12N4O2S2: C, 42,57; H, 3,57; N, 9,31; S, 14,21
Encontrado: C, 42,61; H, 3,67; N, 9,22; S, 14,30 0,4 g de 2-(aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil-1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboditioato foi dissolvido em 25 ml de etanol. A mistura de reação foi tratada com 0,32 g de Na2HPO4 χ 12H20 e submetida a refluxo durante 6 h. Ela foi, então, esfriada e um precipitado amarelo-claro foi filtrado e lavado com 30 ml de metanol. O produto final puro foi obtido após recristalização duas vezes a partir de etanol. 2-(1,4-Dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona é um sólido cristalino amarelo-claro. Rendimento de 0,47 %. p.f. de 211-212°C. Rf ((he- xano-acetona; 2/1) - 0,35.
MS m/z 417(M+).
1H RMN (DMSO-d6) δ 8,83 e 8,77 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,80 (8H, amplo s, N(CH2CH2)2C), 2,02 (4H, amplo s, OCH2CH2O) ppm.
Anál. calc. para C16Hi4F3N3O5S: C, 46,04; H, 3,38; N, 10,07; S, 7,68
Encontrado: C, 45,94; H, 3,37; N, 10,09; S, 7,76
Método B
O procedimento em detalhes foi o mesmo conforme descrito em J. Imrich, P. Kristian, Coll. Czech. Chem. Commun., 47, 1982, 3268-3282; D. Koscik, P. Kristian, J. Gonda, E. Dandarova, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3315-3328; D. Koscik, P. Kristian, O. Forgac, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3427-3432; Τ. H. Cronin, H. - J .E. Hess, Pat. US 3522247. O rendimento de 2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6- trifluorometil)-1,3-benzo-tiazin-4-ona é de 0,21%. O composto é idêntico, através dos dados espectroscópicos, ao composto sintetizado através do método A.
Exemplo 2
2-(2-metil-1.4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1.3- benzotiazin-4-ona (composto 2)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1. Sólido cristalino amare- lo-claro. Rendimento de 54%. p.f. de 192-3 °C.
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,30.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,81 e 8,77 (dois 1H, dois s, 2CH), 4,24 (1H, m, CH), 4,11 (1H, m, CH), 4,06 (4H, amplo s, N(CH2)2), 3,47 (1H, t, CH), 3,27 (1H, s, CH), 1,80 (4H, amplo d, C(CH2)2), 1,23 (3H, d, CH3) ppm.
Anál. calc. para C17H16N3O5S: C, 47,33; H, 3,74; N, 9,74; S, 7,43
Encontrado: C, 47,36; H, 3,80; N, 9,87; S, 7,51 Exemplo 3
2-(1,4-dioxa-8-azaespiroí4.51dec-8-il)-6.8-dinitro-1.3-benzotiazin-4-ona (com- posto 4)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando ácido 2-hidróxi- 3,5-dinitrobenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo-claro. Rendimento de 43%. p.f. de 271 -3°C (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,25.
MS m/z 394 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,15 e 9,12 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,86 (8H, amplo s, N(CH2CH2)2C), 2,97 (4H, amplo s, OCH2CH2O) ppm.
Anál. calc. para Ci5HuN4O7S: C, 45,68; H, 3,58; N, 14,21; S, 8,13
Encontrado: C, 45,34; H, 3,56; N, 14,30; S, 7,98
Exemplo 4
2-(2-metil-1.4-dioxa-8-azaespirof4.51decil)-6,8-dinitro-1.3-benzotiazin-4-ona (composto 4)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando ácido 2-hidróxi- 3,5-dinitrobenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo. Ren- dimento de 57%. p.f. de 139-142°C (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,50.
MS m/z 408 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,08 e 9,11 (dois 1H, dois s, 2CH), 4,23 (1H, m, CH), 4,10 (1H, m, CH), 4.,6 (4H, amplo s, N(CH2)2), 3,43 (1H, t, CH), 3,27 (1H, s, CH), 1,80 (4H, amplo d, C(CH2)2), 1,20 (3H, d, CH3) ppm.
Anál. calc. para C16H16N4O7S: C, 47,06; H, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Encontrado: C, 46,87; H1 3,91; N, 13,57; S, 7,83
Exemplo 5
2-(2,3-dimetil-1.4-dioxa-8-azaespiro[4.51dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometin-1,3- benzotiazin-4-ona (composto 5)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando ácido 2-hidróxi- 3-nitro-5-trifluorometilbenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo-claro. Rendimento de 58%. p.f. de 205-207°C (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,55.
MS m/z 44522 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 8,82 e 8,77 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,86 (4H, amplo c, N(CH2)2), 3,45-3,53 (2H, m, 2CH), 2,41 (4H, amplo d, C(CH2)2), 1,13-1,17 (6H, m, 2CH3) ppm.
Anál. calc. para C18H18F3N3O5S: C, 48,54; H, 4,07; N, 9,43; S, 7,20
Encontrado: C, 48,66; H, 4,12; N, 9,32; S, 7,46
Exemplo 6
2-(4,4-dietóxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona (composto 6)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando como material de partida ácido 2-hidróxi-3,5-dinitrobenzóico. Sólido cristalino amarelo. Rendimento de 32%. p.f. de 179-181°C (i-PrOH).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,30.
MS m/z 424 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,08 e 9,11 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,60- 3,67 (4H, m, N(CH2)2) 2,11-2,08 (4H, m, C(CH2)2), 3,47 e 3,57 (dois 2H, q, CH2), 1,16 (6H,t, 2CH3), ppm.
Anál. calc. para C17H20N4O7S: C, 48,11; H, 4,75; N, 13,20; S, 7,56
Encontrado: C, 48,12; H, 4,73; N1 13,41; S, 7,67
Exemplo 7
2-(7,12-dioxa-3-azaespiro[5,6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona (composto 7)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando como material de partida ácido 2-hidróxi-3,5-dinitrobenzóico. Sólido cristalino amarelo. Rendimento de 51%>. p.f. de 193-195°C (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,45.
MS m/z 422 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 8,97 e 9,16 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,57- 3,74 (8H, m, 4CH2), 1,93-2,35 (8H, m, 4CH2) ppm. Anál. calc. para Ci7H18N4O7S: C, 48,34; H, 4,30; N, 13,26; S, 7,56
Encontrado: C, 48,21; H, 4,43; N, 13,30; S, 7,66 Exemplo 8
2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4- ona (composto 8)
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando como material de partida ácido 2-hidróxi-4-metil-3,5-dinitrobenzóico. Sólido cristalino ama- relo. Rendimento de 51 %. p.f. de 207-2100C (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,30. MS m/z 408 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 8,77 (1H, s, CH), 3,86 (8H, amplo s, N(CH2CH2)2C), 2,97 (4H, amplo c, OCH2CH2O), 2,79 (3H, s, CH3) ppm.
Anál. calc. para C16Hi6N4O7S: C, 47,06; H, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Encontrado: C, 47,12; H, 4,01; N, 13,69; S, 7,94
Exemplo 9
2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazina-6- carbonitrila (composto 9)
A uma solução agitada de 5 g (19 mmoles) de ácido 2-hidróxi-5- iodobenzóico em 50 ml de DMF, foram adicionadas, através de pequenas porções, 2,5 g (22 mmoles) de CuCN (I). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 5 h, 100 ml de água e 50 ml de acetato de etila foram adi- cionados. Depois, ácido clorídrico conc. foi adicionado até um pH de - 3 muito cuidadosamente sob boa ventilação. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes em água, seca sobre Na2SO4, tratada com carvão ativa- do, filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de cristalização a partir de água. O rendimento de ácido 5-ciano-2- hidróxibenzóico foi de 71%. Seguindo o procedimento do Exemplo 1. Ren- dimento de 44%. p.f. de 217-220°C (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,50. MS m/z 374 (M+). 1H RMN (DMSO-de) δ 8,74 e 8,67 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,41 (8H, amplo s, N(CH2CH2)2C), 2,93 (4H, amplo s, OCH2CH2O) ppm.
Anál. calc. para Ci6H14N4O5S: C, 51,33; H, 3,77; N, 14,97; S1 8,57
Encontrado: C, 51,30; H, 3,84; N, 14,89; S, 8,62
Exemplo 10
2-(2-metil-1.4-dioxa-8-azaespiror4.51dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1.3-benzotiazina- 6-carbonitrila (composto 10)
Seguindo o procedimento do Exemplo 9. Sólido cristalino bran- co. Rendimento de 34%. p.f. de 251 -253°C (EtOH/DMF).
Rf: (hexano-acetona; 2/1) - 0,40.
MS m/z 388 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 8,73 e 8,61 (dois 1H, dois s, 2CH), 4,23 (1H, m, CH), 4,11 (1H, m, CH), 4,07 (4H, amplo s, N(CH2)2), 3,51 (1H, t, CH), 3,27 (1H, s, CH), 1,81 (4H, amplo d, C(CH2)2), 1,22 (3H, d, CH3) ppm.
Anál. calc. para C17H16N4O5S: C, 52,57; H, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Encontrado: C, 52,42; H, 4,08; N, 14,50; S, 8,27
Exemplo 11
2-(1,5-dioxa-9-azaespiro[5.51undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazina-6- carbonitrila (composto 11)
Seguindo o procedimento do Exemplo 9. Sólido cristalino amare- lo. Rendimento de 40%. p.f. de 230-232°C (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,15.
MS m/z 388 (M+).
1H RMN (DMSO-de) δ 8,74 e 8,61 (dois 1H, dois s, 2CH), 3,29- 3,65 (6H, m, 3CH2), 2,38 (4H, amplo s, 2CH2), 1,82-1,93 (4H, m, 2CH2) ppm.
Anál. calc. Para C17H16N4O5S: C, 52,57; H, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Encontrado: C, 52,52; H, 4,11; N, 14,59; S1 8,13
Exemplo 12
Determinação da atividade inibitória in vitro dos compostos da invenção con- tra micobactérias
As atividades antibacterianas dos compostos contra Mycobacte- rium smegmatis SG 987, M. aureum SB66, M. vaccae IMET 1010670 e M. fortuitum B foram testadas determinando as concentrações inibitórias míni- mas (MIC) através do método de diluição de micro caldo em caldo de Muel- ler-Hinton (Difco) de acordo com as diretrizes do NCCLS [National Commit- tee for Clinicai Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial sus- ceptibility tests for bactéria that grow aerobically; 5th Ed.; Villanova, Ed.; Ap- proved standard Document M7-A5. NCCLS, (2000)].
A atividade contra M. tuberculosis H37Rv foi testada através do seguinte método para determinação das concentrações inibitórias mínimas (MIC) e concentrações bactericidas mínimas (MBC).
As cepas foram inoculadas sobre meio de Lowenstein-Jensen sólido. Após 21 dias, as culturas crescidas foram usadas para preparar uma suspensão de inóculo correspondendo a 5 χ 10^8 células microbianas/ml. Com 0,2 ml dessa suspensão, tubos com 2 ml de meio líquido Shkolnikova, contendo concentrações correspondentes de compostos sob estudo - de 100,0 a 0,195 mg/ml, foram inoculados. Após 14 dias de incubação a 37 °C, os tubos com meio líquido foram centrifugados durante 15 min a 3000 RPM. Após descartar o sobrenadante, o sedimento foi ressuspenso em 0,8 ml de NaCl a 0,9% estéril. 0,1 ml da suspensão foi usado para preparar esfregaços subseqüentemente corados através do método de Ziehl-Neelsen. O sedi- mento restante foi inoculado em volumes de 0,2 ml em três tubos com fár- maco sólido isento de meio de Lowenstein-Jensen para determinar as con- centrações bactericidas mínimas (MBC). Os resultados foram lidos após 21- 28 dias de cultura a 37 °C. Controles eram tubos cultivados com cepas de teste não tratadas com os agentes estudados.
A concentração bactericida mínima de fármacos (MBC) foi con- siderada como a concentração de fármaco que inibe completamente o cres- cimento de micobactérias sobre o meio sólido. O efeito bacteriostático (MIC) foi caracterizado pela presença apenas de micobactérias individuais no es- fregaço e uma forte diminuição no número de colônias crescidas sobre meio sólido, comparado com os controles.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1: Atividade antimicrobiana de compostos conforme a fórmula I de- terminada através das concentrações inibitórias mínimas MIC Γμα/ιηΙΙ
<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 13
Determinação da atividade inibitória in vivo dos compostos da invenção con- tra Mvcobacterium tuberculosis no modelo de TB em murino
Para determinar a eficácia quimioterapêutica, nós usaram-se camundongos da linhagem BALB/c com tuberculose hematogeneamente disseminada experimental. Os camundongos foram obtidos da Central Ani- mal Nursery of the Russian Academy of Medicai Sciences. Nesse estudo, incluíram-se camundongos após quarentena, padronizados através do peso (20-25 g) e machos apenas. Os camundongos foram infectados com uma cultura virulenta de 2 semanas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv atra- vés de injeção intravenosa (na veia caudal) da suspensão micobacteriana em uma dose de 5 χ 106 CFU (Unidade de Formação de Colônia) em 0,5 ml de solução salina. Todos os animais experimentais foram divididos em gru- pos, dependendo do regime de tratamento usado (Tabela 3). As doses de fármaco testado foram selecionadas baseado nos dados da literatura e nos resultados de investigações anteriores.
Tabela 3:
<table>table see original document page 16</column></row><table> O tratamento foi iniciado no dia seguinte após infecção. Os fár- macos foram introduzidos oralmente como uma suspensão em carbóximetil celulose/água, com uma pequena quantidade de PEG-400.
Quimioterapia foi administrada diariamente 6 vezes por semana (exceto nos Domingos).
Os animais foram mortos com narcose por éter. Para determinar a eficácia de cada regime de tratamento, registraram-se alterações macros- cópicas em órgãos parenquimais dos camundongos, o crescimento de mico- bactérias a partir do material patológico sobre o meio sólido, bem como um índice bacterioscópico de lesão de órgão. Realizou-se uma análise qualitati- va e quantitativa de alterações macroscópicas no fígado, baço e pulmões e calculou-se um índice de lesão (usando uma escala com quatro escores).
Avaliação macroscópica da eficácia de cada regime de trata- mento foi expressa no índice de eficácia, calculado usando a seguinte fórmu- la:
índice de eficácia = 100% - índice de lesão do grupo estudado χ 100 índice de lesão do grupo de controle
Exame microbiológico incluía cultura para determinação de CFU em órgãos parenquimais. Para essa finalidade, homogeneizaram-se o pul- mão direito e, separadamente, o baço, com ácido sulfúrico a 6%, centrifuga- ram-se, lavaram-se com água e solução salina. O produto (cerca de 0,5 mL) foi diluído com 1,0 mL de solução salina e homogeneizado. Essa suspensão (0,5 mL) de órgãos de teste foi diluída 100 e 1000 vezes com solução salina e foi distribuída sobre meio Finn-2 sólido. As culturas foram incubadas a 37 0C durante 1 mês e lidas semanalmente começando a partir do dia 10. Após 28 dias, as CFLTs foram contadas.
Dados de exames macroscópicos e microbiológicos de órgãos parenquimais de camundongos os quais morreram durante o experimento também foram considerados na avaliação global dos resultados experimen- tais, os quais são apresentados nas Tabelas 4-6.
Tabela 4: índices de lesão de órgão em camundongos e eficácia de trata- mento <table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 5: Resultados de exame microbiológico do pulmão direito e baço de camundongos experimentais (42 dias após inoculação do meio de cultura)
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 6: Sobrevivência de animais
<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>
Todos os animais de controle morreram até o dia 33.
Claims (12)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 20</formula> em que: R1 e R2 são, independentemente um do outro, NO2, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, NR7R8, SO2NR7R81 SR91 OCF3, mono-, di- ou trifluorometila; R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, um radical ali- fático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, benzila, SR9, OR9; R5 e R6 são, independentemente um do outro, um radical alifáti- co saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramifi- cado tendo 1-8 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de car- bono, fenila ou R5 e R6 juntos representam um radical bivalente -(CR92)m- ou R5 e R6 juntos representam os radicais bivalentes: <formula>formula see original document page 20</formula> em que m é 1-4 ou representa radicais bivalentes, um mono- ou poli- heterociclo saturado ou insaturado com heteroátomos N, S, O e substituído por (R10)X. em que χ é 1-4; R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro H ou um radi- cal alifático saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, mono-, di- ou trifluorometila, halogênio, fenila ou R3 e R4 juntos representam um radical bivalente -(CH2)n- em que η é 2-7; R10 é H ou um radical alifático saturado ou insaturado, haloge- nado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na ca- deia, NO2, NR7R8, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, SO2NR7R8, SR9, OR91 OCF3, mono-, di ou trifluorometila, benzila ou fenila.
2. Sais, caracterizados pelo fato de que de um composto de fór- mula (I).
3. 2-(2,3-R5R6-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(tri- fluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona da fórmula (I) de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa NO2l R2 é CF3, R3 e R4 são H e R5 e R6 têm os significados fornecidos na reivindicação 1.
4. 2-(2,3-R5R6-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo- -1,3-benzotiazina-6-carbonitrila da fórmula (I) de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que R1 representa NO2, R2 é CN, R3 e R4 são H e R5 e R6 têm os significados fornecidos na reivindicação 1.
5. 2-(2,3-R5R6-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-4- oxo-1,3-benzotiazina da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 representam NO2, R3 e R4 são H e R5 e R6 têm os significados fornecidos na reivindicação 1.
6. 2-(2,3-R5R6-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo- -1,3-benzotiazina-6-carbamida da fórmula (I) de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que R1 representa NO2, R2 é CONH2, R3 e R4 são H e R5 e R6 têm os significados fornecidos na reivindicação 1.
7. 3,5-dinitro-2-R3R4-ditiocarbamoil-piridina da fórmula (I) de a- cordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é o resíduo da fórmula (II)1 R2 é NO2, η é 1 e R3 e R4 têm os significados fornecidos na rei- vindicação 1, exceto 3,5-dinitro-2-dimetil-ditiocarbamoil-piridina.
8. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: -2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin- -4-ona, -2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3- benzo-tiazin-4-ona, -2-(4,4-dietóxipiperidin-1-il)-6l8-dinitro-1l3-benzotiazin-4-ona, -7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro- - 1,3 -benzotiazin-4-ona, - 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6- (trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, - 2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6- (trifluorometil)-l ,3-benzotiazin-4-ona, - 2-(1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)- - 1,3-benzotiazin-4-ona, - 2-(1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3- benzotiazina-6-carbonitrila, - 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3- benzotiazina-6-carbonitrila, - 8-amino-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-oxo-1,3- benzotiazina-6-carbonitrila e - 8-amino-2-(2-metil-1,4-dioxa- 8 -azaespiro [4.5] dec- 8 -il)-6- (trifluorometil)-l ,3-benzo-tiazin-4-ona.
9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R5 e R6 são alquila.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula I como definido na reivindicação 1.
11. Composto da formula (I): <formula>formula see original document page 22</formula> em que: R1 e R2 são, independentemente um do outro, NO2, CN1 CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, NR7R81 SO2NR7R8, SR9, OCF3l mono-, di ou trifluorometila; R3 e R4 são, independentemente um do outro, H1 um radical ali- fático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, benzila, SR91 OR9; R5 e R6 são, independentemente um do outro, um radical alifáti- co saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramifi- cado tendo 1-8 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de car- bono, fenila ou R5 e R6 juntos representam um radical bivalente -(CR92)m- ou R5 e R6juntos representam os radicais bivalentes: <formula>formula see original document page 23</formula> ou <formula>formula see original document page 23</formula> em que m é 1-4 ou representa radicais bivalentes, um mono ou poliheteroci- clo saturado ou insaturado com heteroátomos N, S, O e substituído por (R10)X. que χ é 1-4; R71 R8 e R9 são, independentemente um do outro H ou um radi- cal alifático saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, mono-, di ou trifluorometila, halogênio, fenila ou R3 e R4 juntos representam um radical bivalente -(CH2)n- em que η é 2-7; R10 é H ou um radical alifático saturado ou insaturado, haloge- nado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na ca- deia, NO2, NR7R8, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, SO2NR7R8, SR9, OR9, OCF3, mono-, di ou trifluorometila, benzila ou fenila, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para o tratamento terapêutico ou pro- filático de infecção tuberculose ou infecção lepra em mamíferos.
12. Uso de um composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, NO2, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, NR7R8, SO2NR7R8, SR9, OCF3, mono-, di ou trifluorometila; R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, um radical ali- fático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, benzila, SR9, OR9; R5 e R6 são, independentemente um do outro, um radical alifáti- co saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramifi- cado tendo 1-8 elementos na cadeia, cicloalquila tendo 3-6 átomos de car- bono, fenila ou R5 e R6 juntos representam um radical bivalente -(CR92)m- ou R5 e R6 juntos representam os radicais bivalentes: <formula>formula see original document page 24</formula> em que m é 1-4 ou representa radicais bivalentes, um mono ou poliheteroci- clo saturado ou insaturado com heteroátomos N, S, O e substituído por (R10)X, em que χ é 1-4; R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro H ou um radi- cal alifático saturado ou insaturado, halogenado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na cadeia, mono-, di ou trifluorometila, halogênio, fenila ou R3 e R4 juntos representam um radical bivalente -(CH2)n- em que η é 2-7; R10 é H ou um radical alifático saturado ou insaturado, haloge- nado ou não halogenado, linear ou ramificado tendo 1-7 elementos na ca- deia, NO2, NR7R8, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogênio, SO2NR7R8, SR9, OR9, OCF3, mono-, di ou trifluorometila, benzila ou fenila, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de infecção tuberculose ou infecção supra em mamíferos.
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