PT2029583E - Novos derivados de benzotiazinona e respectivo uso como agentes antibacterianos - Google Patents

Novos derivados de benzotiazinona e respectivo uso como agentes antibacterianos Download PDF

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Ute Mollmann
Vadim A Makarov
Stewart T Cole
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Leibniz Inst Naturstoff Forsch
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Description

1
DESCRIÇÃO
"NOVOS DERIVADOS DE BENZOTIAZINONA E RESPECTIVO USO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS" A presente invenção refere-se a novos derivados de benzotiazina e respectivo uso como agentes antibacterianos em doenças infecciosas dos mamíferos (seres humanos e animais) provocadas por bactérias, especial doenças como a tuberculose (TB) e a lepra, provocadas por micobactérias. A tiazinona, os respectivos derivados e sua utilização como agentes antibacterianos, em especial contra micobactérias (TB) encontram-se publicados me AR 24 25 67 Al, AU 37 04 400 Al, CA 13 22 551 Cl ou EP 0 245 901 BI por exemplo.
Como se sabe, existe um ameaçador aumento mundial das infecções tuberculosas com micobactérias gue desenvolveram resistências contra os agentes terapêuticos existentes (B. R. Bloom, J. L. Murray, tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). É extremamente perigoso o desenvolvimento de micobactérias multirresistentes (MDR). Estas são micobactérias resistentes a pelo menos dois dos fármacos contra a tuberculose mais activos, isoniazida e rifampicina, mas também contra a estreptomicina, piranzinamida e etambutol. A proporção de MDR-TB nalguns países é já superior a 20%. Em conjunto com o crescente número de casos de TB em geral, provoca a nível mundial cerca de 3.000.000 de mortes anualmente. 2
Para o tratamento destas doenças, seja (TB) seja lepra, existe uma urgente necessidade de novos fármacos com novos mecanismos de acção, em especial para vencer a multirresistência e vencer os dramáticos efeitos secundários já conhecidos dos fármacos existentes.
Objecto da invenção A presente invenção tem por objectivo a criação de novos compostos com actividade contra micobactérias como potenciais novos fármacos contra a tuberculose para vencer os problemas levantados pela resistência e intolerância aos fármacos.
Solução do problema técnico
Este objectivo foi atingido com a apresentação de compostos da fórmula I ou um respectivo sal,
d) em que R1 e R2 são, independentemente entre si, N02, CN, CONR7R8, COOR9, CHO, halogénio, S02NR7R8, OCF3 ou trifluorometilo; R3 e R4 são cada um independentemente entre si, H ou um grupo metilo; R5 e R6 são, independentemente entre si, um radical de cadeia linear ou ramificada, alifático com 1 a 8 membros da cadeia ou R5 e R6 em conjunto representam um radical 3 bivalente -(CR92)m- ou R5 e R6 em conjunto representam radicais bivalentes:
em que m é 1 a 4; R7, R8 e R9 são independentemente H ou um radical alifático de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 7 membros da cadeia ou fenilo.
Numa forma de realização preferida a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) seleccionados do grupo constituído por: 2- (4-OR5-4-OR6-piperidin-l-il) -8-nitro-6-trifluorometil-1,3-benzotiazin-4-ona, 6-ciano-2- (4-OR5-4-OR6-piperidin-l-il) -8-nitro-l, 3-benzotiazin-4-ona, 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il) -8-R1-6-R2-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R1-6-R2—1,3-benzotiazin-4-ona, 2-[(2R)-2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R2-6-R2-l, 3-benzotiazin-4-ona, 2[(2S)2metill, 4dioxa8azaspiro[4.5]dec8il]8R16R2l,3benzo tiazin4ona, 2-(2,3-dimetil-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R1-6-R2-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il) -8-R1-6-R2-l,3-benzotiazin-4-ona, 4 em que R1, R2, R5 e R6 possuem os significados anteriormente atribuídos. A presente invenção refere-se ainda mais particularmente a pelo menos um composto seleccionado do grupo constituído por 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(7, 12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro- 1.3- benzotiazin-4-ona,2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo- 1.3- benzotiazine-6-carbonitrile,2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6, 8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(4,4-dietoxipiperidin-l-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 7-meti1-2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)~ 6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2,3-dimetil-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo- 1.3- benzotiazine-6-carbonitrilo, 5 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazine-6-carbonitrilo,
Para a síntese dos compostos pretendidos desenvolvemos o nosso método original de síntese de 1,3-benzotiazina-4-ona com utilização de derivados de ditiocarbamato como intermediário (método A) . 0 método clássico de síntese de 1,3-benzotiazin-4-ona com utilização de sais de tiocianato (método B) pode também ser utilizado. São ambos apresentados no esquema seguinte.
Surpreendentemente, os compostos da invenção exibem uma intensa actividade antibacteriana, em especial contra as 6 micobactérias a concentrações inibidoras mínimas (minimal inhibitory concentrations - MIC) entre 0,23 pg/ml->l0μg/ml para micobactérias de crescimento rápido, de 0,195 a 1,56 pg/ml para M. tuberculosis, incluindo estirpes multirresistentes determinadas pelo método clássico e de 0, 030 pg/ml para M. tuberculosis H37Rv, determinado pelo método Alamar Blue. Surpreendentemente os compostos da invenção demonstraram um elevado nível de selectividade apenas para micobactérias, o que reduz dramaticamente o potencial de efeitos secundários adversos.
Os compostos da invenção não são mutagénicos a 5 mg/ml no SOS cromoteste.
Os compostos da invenção são terapeuticamente activos in vivo no modelo de murino da infecção tuberculosa superior em comparação com o principal fármaco antituberculose isoniazida utilizado como controlo positivo. 100% dos ratinhos sobreviveram. Todos os animais de controlo morreram até ao dia 33. O composto da invenção (especialmente o composto n° 2 = exemplo 1 nas formas de realização), não é tóxico após administração per os de doses até 2.000 mg/kg, o composto foi bem tolerado por animais nas primeiras horas e nas 24 horas seguintes à introdução. Durante os 7 dias em que decorreram as investigações o composto 2 não provocou alterações no estado geral e comportamento dos ratinhos e não afectou a actividade motora e reflexos, ciclos de actividade e acalmia, cuidados com o pelo, consumo de alimento, não se verificaram casos de morte animal. O LD50 do composto 2 é > 2000 mg/kg. 7
Assim, os compostos da invenção são úteis para o tratamento da infecção tuberculosa e outras infecções causadas por micobactérias em seres humanos e animais.
Assim, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula I. A invenção refere-se ainda a um composto da fórmula I para uso num método para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos. Os compostos preferidos da fórmula I para uso neste método encontram-se enumerados especificamente anteriormente.
Os compostos da invenção são formulados para utilização mediante preparação de uma solução ou suspensão diluída em meio farmaceuticamente aceitável, aquoso, orgânico ou aquoso-orgânico para administração tópica ou parentérica através de injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou para aplicação intranasal, ou são preparados como comprimidos, cápsulas ou suspensão aquosa com os excipientes convencionais para administração oral ou como supositório.
Os compostos podem ser utilizados em dosagens entre 0,001 e 1.000 mg/kg peso corporal.
Os exemplos apresentados em seguida na parte experimental subsequente destinam-se a ilustrar a invenção mas não devem ser considerados como uma limitação da mesma.
As estruturas dos compostos da invenção foram estabelecidas por modos de síntese e análise elementar e por ressonância magnética nuclear e/ou espectros de massa, bem como por análise com raios-X. 8
Formas de realização
Materiais de partida
Os produtos químicos e solventes foram adquiridos junto da Lancaster Synthesis (Lancashire, Inglaterra) ou junto da Aldrich (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, EUA) e foram utilizados na síntese sem purificação adicional. Os pontos de fusão foram determinados segundo o procedimento BP e não estão corrigidos (Electrothermal 9001, GB) . Se as análises estiverem indicadas apenas pelos símbolos dos elementos, os resultados analíticos encontram-se dentro de um intervalo de ±0,3% dos valores teóricos (Carlo-Erba 5500, Itália). Foram determinados os espectros RMN com uma Varian Unity Plus 400 (EUA) . Os desvios para ΧΗ RMN são indicados em ppm, no negativo de TMS (δ) . Os espectros de massa foram obtidos com um instrumento Finnigan SSQ-700 (EUA) com injecção directa. As reacções e pureza dos compostos foram controladas por TLC com placas de alumínio Silicagel 60 F254 (Merck Co, Alemanha).
Exemplo 1 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, (composto 1) Método A. A uma solução de 50 mL agitada de 25% de amónia aquosa adicionou-se gota a gota uma solução de 5 g de cloreto de 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoílo (D. E Welch, R. R. Baron, B. A. Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) em acetonitrilo (10 mL) a -20°C. 10 min depois adicionou-se 50 9 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes em água, seca sobre Na2S04, tratada com carbono activado, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cristalização a partir de etanol. 0 rendimento de 2-cloro-3-nitro-5-(trif luorometil) benzamida foi de 92%. p.f. 195 a 197 °C (metanol).
Anal. Cale. para C8H4CIF3N2O3: C, 35, 78; H, 1,50; N, 10,43
Encontrado: C, 36,01; H, 1,53; N, 10,39 0,5 g de 2,2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida foi dissolvido em de 25 ml de etanol. A mistura reaccional foi tratada com 0,5 g de sal sódico do ácido l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditióico di-hidratado (Z. Ge, R. Li, T. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191 - 3196) e guardada durante 18 h à temperatura ambiente. Foi depois vertida em 50 ml de água arrefecida e o precipitado amarelo resultante foi separado por filtração. O produto final puro foi obtido após recristalização por duas vezes a partir de etanol. 2- (Aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil- 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditioato é um sólido cristalino ligeiramente amarelo. Rendimento 0,47g %. p.f. 138 a 140 °C.
Anal. Cale. para CiiH12N402S2 : C, 42,57; H, 3,57; N, 9,31; S, 14,21
Encontrado: C, 42,61; H, 3,67; N, 9,22; S, 14,30 0,4 g de 2-(aminocarbonil)-6-nitro-4- (trifluorometil)fenil-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditioato foi dissolvido em 25 ml de etanol. A mistura 10 reaccional foi tratada com 0,32 g de Na2HP04 x 12H20 e sujeita a refluxo durante 6 h. Depois foi arrefecida e separou-se por filtração o precipitado amarelo e lavou-se com 30 ml de metanol. O produto final puro foi obtido após recristalização por duas vezes a partir de etanol. 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)1-benzotiazin-4-ona, é um sólido cristalino amarelo claro. Rendimento 0,47g %. p.f. 211 a 212 °C. Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,35 MS m/z 417 (M+) . λΕ RMN (DMSO-d6) δ 8,83 e 8,77 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3,80 (8H, largo s, N (CH2CH2) 2C) , 2,02 (4H, largo s, 0CH2CH20) ppm.
Anal. Cale. para Ci6H14F3N305S : C, 46, 04; H, 3,38; N, 10,07; S. 7,68
Encontrado: C, 45,94; H, 3,37; N, 10,09; S. 7,76 Método B. Detalhadamente, o procedimento era igual ao descrito em J. Imrich, P. Kristian, Coll. Czech. Chem.
Commun., 47, 1982, 3268-3282; D. Koscik, P. Kristian, J.
Gonda, E. Dandarova, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3315-3328; D. Koscik, P. Kristian, O. Forgac, Coll. Czech.
Chem. Commun., 48, 1983, 3427-3432; T. H. Cronin, H. -J. E.
Hess, Pat. US 3522247. O rendimento de 2-(4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, é é igual a 21%. O composto é idêntico em termos de dados espectroscópicos ao composto sintetizado pelo método A.
Exemplo 2 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, (composto 2) 11
Segundo o procedimento do exemplo 1. Sólido cristalino amarelo claro. Rendimento 54%. p.f. 192-3 °C.
Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,30. MS m/z 431 [M+] . RMN (DMSO-d, 5) δ 8,81 e 8,77 (dois 1H , dois s, 2CH), 4,24 (1H, m, CH) , 4, 11 (1H, m, CH) , 4,06 (4H, largo s, N (CH2) 2 ), 3,47 (1H, t, CH), 3,27 ( 1H, s, CH) , 1,80 (4H, largo d, C(CH2)2), 1,23 (3H, d, CH3) ppm.
Anal. Cale. para Ci7H16N305S: C, 47,33; H, 3,74; N, 9,74; S, 7,43
Encontrado: C, 47,36; H, 3,80; N, 9,87; S, 7,51
Exemplo 3 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, (composto 4)
Segundo o procedimento do exemplo 1 recorrendo a ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo claro. Rendimento 43%. p.f. 271-3 °C (EtOH/DMF).
Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,25. MS m/z 394 [M+] . ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 9,15 e 9,12 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3,86 (8H, largo s, N (CH2CH2) 2C) , 2,97 (4H, largos, 0CH2CH20) ppm.
Anal. Cale. Para C^H^NfOvS: C, 45, 68; H, 3,58; N, 14,21; S. 8,13
Found: C, 45,34; H, 3,56; N, 14,30; S, 7,98 12
Exemplo 4 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decil)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (composto 4)
Segundo o procedimento do exemplo 1 recorrendo a ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo. Rendimento 57%. p.f. 139-142 °C (EtOH/DMF).
Rf ( (hexano-acetona; 2/1) - 0,50. MS m/z 408 [M+] . 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,08 e 9,11 (dois 1H, dois s, 2CH) , 4,23 (1H , m, CH) , 4,10 (1H, m, CH), 4,06 (4H, largo s, N (CH2)2 ) , 3,43 (1H, t, CH) , 3,27 (1H, s, CH) , 1,80 (4H, largo d, C(CH2)2), 1,20 (3H, d, CH3) ppm.
Anal. Cale. para Ci6Hi6N407S: C, 47,06; H, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Encontrado: C, 46,87; H, 3,91; N, 13,57; S, 7,83
Exemplo 5 2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, (composto 5)
Segundo o procedimento do exemplo 1 recorrendo a ácido 2-hidroxi-3-nitro-5-trifluorometilbenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo claro. Rendimento 58%. p.f. 205-207 °C (EtOH/DMF).
Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,55. MS m/z 44522 [M+] . 13 ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 8,82 e 8,77 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3,86 (4H, largo c, N(CH2)2), 3,45-3,53 (2H, m, 2CH) , 2,41 (4H, largo d, C(CH2)2) , 1,13-1,17 (6H, m, 2CH3) ppm.
Anal. Cald. Para Ci8H18F3N305S: C, 48,54; H, 4,07; N, 9,43; S, 7,20
Encontrado: C, 48,66; H, 4,12; N, 9,32; S, 7,46
Exemplo 6 2-(4,4-dietoxipiperidin-l-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, (composto 6)
Segundo o procedimento do exemplo 1 recorrendo a ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo. Rendimento 32%. p.f. 179 a 181 °C (i-PrOH).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,30. MS m/z 424 [M+] . ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 9,08 e 9,11 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3, 60-3, 67 (4H, m, N(CH2)2) 2,11-2,08 (4H, m, C(CH2)2), 3,47 e 3,57 (dois 2H, q, 20CH2) , 1,16 (6H, t, 2CH3) , ppm.
Anal. Cale. para Ci7H2oN407S: C, 48,11; H, 4,75; N, 13,20; S, 7,56
Encontrado: C, 48,12; H, 4,73; N, 13,41; S, 7,67
Exemplo 7 2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (composto 7)
Segundo o procedimento do exemplo 1 recorrendo a ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzóico como material de partida. 14 Sólido cristalino amarelo. Rendimento 51%. p.f. 193 a 195 °C (i-PrOH/DMF).
Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,45. MS m/z 422 [M+] . ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 8,97 e 9,16 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3, 57-3,74 (8H, m, 4CH2) , 1,93-2,35 (8H, m, 4CH2)ppm.
Anal. Cale. Para Ci7Hi8N407S: C, 48,34; H, 4,30; N, 13,26; S, 7,56
Encontrado: C, 48,21; H, 4,43; N, 13,30; S, 7,66
Exemplo 8 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dodec-8-il)-7-meti1-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (composto 8)
Segundo o procedimento do exemplo 1 recorrendo a ácido 2-hidroxi-4-metil-3,5-dinitrobenzóico como material de partida. Sólido cristalino amarelo. Rendimento 51%. p.f. 207 a 210 °C (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1) - 0,30. MS m/z 408 [M+] . ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 8,77 (1H, s, CH) , 3,86 (8H, largo s, N (CH2CH2) 2C) , 2,97 (4H, largo c, 0CH2CH20) , 2,79 (3H, s, CH3) ppm. ppm.
Anal. Cale. para Ci6Hi6N407S: C, 47, 06; H, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Encontrado: C, 47,12; H, 4,01; N, 13,69; S, 7,94
Exemplo 9 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo, (composto 9) 15
A uma solução agitada de 5 g (19 mmol) de ácido 2-hidroxi-5-iodobenzóico em 50 ml de DMF adicionou-se por pequenas porções 2,5 g (22 mmol) de CuCN (I) seco. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 5 h, foram adicionados 100 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. De seguida adicionou-se ácido clorídrico até atingir pH 3 muito cuidadosamente, com boa ventilação. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes em água, seca sobre Na2SC>4, tratada com carbono activado, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cristalização a partir de água. O rendimento de ácido 5-ciano-hidroxibenzóico foi igual a 71 %. Segundo o procedimento do exemplo 1. Rendimento 44%. p.f. 217-220 °C (EtOH/DMF).
Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,50. MS m/z 374 [M+] . XH RMN (DMSO-d6) δ 8,74 e 8,67 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3,41 (8H, largo s, N (CH2CH2) 2C) , 2,93 (4H, largo s, 0CH2CH20) ppm.
Anal. Cale. para C16H14N4O5S: C, 51,33; H, 3,77; N, 14,97; S, 8,57
Encontrado: C, 51,30; H, 3,84; N, 14,89; S, 8,62
Exemplo 10 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-l,3-benzotiazin-6-carbonitrilo, (composto 10)
Segundo o procedimento do exemplo 9. Sólido cristalino amarelo. Rendimento 34%. p.f. 251-253 °C (EtOH/DMF). Rf ((hexano-acetona; 2/1) - 0,40. 16 MS m/z 388 [M+] . ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 8,73 and 8,61 (dois 1H, dois s, 2CH) , 4,23 (1H, m, CH) , 4,11 (1H, m, CH) , 4,07 (4H, largo s, N (CH2)2), 3,51 (1H, t, CH), 3,27 (1H, s, CH) , 1,81 (4H, largo d, C(CH2)2), 1,22 (3H, d, CH3) ppm ppm.
Anal. Cale. Para C17H16N4O5S: C, 52,57; H, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Encontrado: C, 52,42; H, 4,08; N, 14,50; S, 8,27
Exemplo 11 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo, (composto 11)
Segundo o procedimento do exemplo 9. Sólido cristalino amarelo. Rendimento 40%. p.f. 230-232 °C (EtOH/DMF). Rf ( (hexano-acetona; 2/1) - 0,15. MS m/z 388 [M+] . 2Η RMN (DMSO-d6) δ 8,74 and 8,61 (dois 1H, dois s, 2CH) , 3, 29-3, 65 (6H, m, 3CH2) , 2,38 (4H, largo s, 2CH2) , 1, 82-1, 93 (4H, m, 2CH2) ppm.
Anal. Cale. Para C17H16N4O5S: C, 52,57; H, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Encontrado: C, 52,52; H, 4,11; N, 14,59; S, 8,13
Exemplo 12
Determinação in vitro da actividade inibidora dos compostos da invenção contra micobactérias.
Testou-se as actividades antibacterianas dos compostos contra Mycobacterium smegmatis SG 987, M. aureum SB66, M. vaccae IMET 1010670 e M. fortuitum B mediante determinação 17 das concentrações inibidoras mínimas (minimal inhibitory concentrations - MIC) pelo método de microdiluição em caldo Mueller-Hinton (Difco), de acordo com as directivas NCCLS [National Committee for Clinicai Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grow aerobically; 5° Ed.; Villanova, Ed.; Approved Standard Document M7-A5. NCCLS, (2000)] A actividade contra M. tuberculosis H37Rv foi testada pelo método seguinte, para determinação das concentrações inibidoras mínimas (MIC) e concentrações bactericidas mínimas (MBC):
As estirpes foram inoculadas em meio de Lowenstein-Jensen sólido. Passados 21 dias, as culturas desenvolvidas foram utilizadas para preparar uma suspensão de inoculo correspondente a 5 x 108 células microbianas/ml). Com 0,2 inl dessa suspensão inocularam-se tubos de ensaio com 2 ml de meio Shkolnikova líquido, contendo as concentrações correspondentes dos compostos em estudo, entre 100,0 a 0,195 Mg/ml. Passados 14 dias de incubação a 37 °C, os tubos de ensaio com meio líquido foram centrifugados durante 15 min a 3000 RPM. Após eliminação do sobrenadante, o sedimento foi ressuspenso em 0,8 ml de NaCl 0,9% estéril. 0,1 ml da suspensão foram utilizados para preparar esfregaços, seguidamente sujeitos a coloração pelo método Ziehl-Neelsen. O sedimento restante foi inoculado em volumes de 0,2 ml em três tubos de ensaio com meio de Lowenstein-Jensen isento de fármaco, sólido, para determinar as concentrações bactericidas mínimas (minimal bactericidal concentrations - MBC). Os resultados foram lidos passados 21 a 28 dias de cultura a 37 °C. Os 18 controlos foram tubos de ensaio cultivados com estirpes de ensaio, sem tratamento com os agentes do estudo. A concentração bactericida mínima dos fármacos (MBC) foi considerada como a concentração de fármaco que inibe completamente o desenvolvimento de micobactérias no meio sólido. 0 efeito bacteriostático (MIC) foi caracterizado pela presença de apenas micobactérias individuais no esfregaço e uma forte diminuição no número de colónias desenvolvidas no meio sólido em comparação com os controlos.
Os resultados são apresentados nos quadros 1 e 2.
Quadro 1: Actividade antimicrobiana dos compostos da fórmula I, determinada pelas concentrações inibidoras mínimas MIC
Composto M. smegmatis M. vaccae M. fortuitum 1 12,5 ng/ml 3,12ng/ml 12,5 ng/ml 2 1,56 ng/ml 0,7 6pg/ml 0,023 pg/ml 3 0,2 pg/ml 0,0015 pg/ml 0,006 pg/ml 4 0,2 pg/ml 0,003 pg/ml 0,003 pg/ml 5 6,25ng/ml 0,078ng/ml 0,078ng/ml 6 >10 pg/ml 0,04 pg/ml 0,08 pg/ml 7 0,78 pg/ml 0,003 pg/ml 0,003 pg/ml 8 0,4 pg/ml 0,025 pg/ml 0,025 pg/ml 19 9 0,05 pg/ml 3,12 ng/ml 25 ng/ml 10 25 ng/ml 3,12 ng/ml 12,5 ng/ml 11 0,05 pg/ml 6,25 ng/ml 25 ng/ml
Quadro 2: Actividade antimicrobiana dos compostos da fórmula I contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv e isolados clínicos 6341 e 6374, conforme determinado pelas concentrações inibidoras mínimas (MIC) e concentrações bactericidas mínimas (MBC).
Estirpe Composto MBC (pg/mL) MIC (pg/mL) MBC (pg/mL) média MIC (pg/mL) média H37Rv 10 0,58 0, 39 0,71 0, 45 6341 0, 78 0, 58 6374 0, 78 0, 39 H37Rv 9 0, 29 0,195 0,75 0, 52 6341 1/17 0, 78 6374 0, 78 0,58 H37RV 2 0, 58 0, 39 0,45 0, 29 6341 0, 39 0,29 6374 0, 39 0,195 H37Rv 0, 58 0, 39 0,45 0, 39 6341 5 0, 39 <0,39 20 6374 0,39 <0,39 H37Rv 0, 58 0, 39 1,75 1, 17 6341 1 2, 34 1, 56 6374 2, 34 1, 56 H37Rv 1,15 0, 97 1,15 0, 97 6341 Isoniazida (INH) >100 >100 Inactivo, >100 6374 >100 >100 Inactivo, > 100
Exemplo 13
Determinação in vitro da actividade inibidora dos compostos da invenção contra Mycobacterium tuberculosis no modelo de TB do murino.
Para determinar a eficácia quimioterapêutica utilizámos ratinhos da linhagem BALB/c com tuberculose propagada hematogenicamente. Os ratinhos foram obtidos junto da Central Animal Nursery da Russian Academy of Medicai Sciences. Neste estudo incluímos ratinhos após quarentena, com peso normalizado (20 a 25 g) e unicamente machos. Os ratinhos foram infectados com uma cultura virulenta de 2 semanas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv por injecção intravenosa (na veia caudal) da suspensão de micobacterias com uma dose de 5xl06 CFU (Colony Forming Unit) em 0,5 ml de solução salina. Todos os animais da experiência foram divididos em grupos conforme o regime de tratamento aplicado (quadro 3) . As doses do fármaco testado foram 21 seleccionadas com base nos dados da literatura e nos resultados de investigações anteriores.
Quadro 3: N° grupo Composto Dose (mg/kg) Número de animais por grupo 3 2 12 10 4 2 25 10 5 Isoniazida (INH) 25 10 6 Sem tratamento 10 0 tratamento foi iniciado no dia seguinte à infecção. Os fármacos foram introduzidos por via oral, como suspensão em carboximetilcelulose/água com uma pequena quantidade de PEG-400. A quimioterapia foi administração diariamente, 6 vezes por semana (excepto ao Domingo).
Os animais foram mortos por narcose com éter. Para determinar a eficácia de cada regime de tratamento, registámos as alterações macroscópicas no parênquima dos órgãos de ratinhos, desenvolvimento de micobactérias a partir de material patológico em meio sólido, bem como índice bacterioscópico de lesões nos órgãos. Executámos uma análise qualitativa e quantitativa das alterações macroscópicas no fígado, baço e pulmões e calculámos um índice de lesões (utilizando uma escala de quatro níveis). 22 A avaliação macroscópica da eficácia de cada regime de tratamento foi expressa no indice de eficácia, calculado utilizando uma fórmula. índice de eficácia = 100% - índice de lesão do grupo de estudo x 100 índice de lesão do grupo de controlo O exame microbiológico incluía cultura para a determinação de CFU no parênquima dos órgãos. Com este objectivo, homogeneizou-se o pulmão direito e separadamente 0 baço com ácido sulfúrico 6%, centrifugou-se, lavou-se com água e solução salina. O rendimento (cerca de 0,5 mL) foi diluído por 1,0 mL de solução salina e homogeneizado. Esta suspensão (0,5 mL) dos órgãos de ensaio foi diluída 100 e 1000 vezes com solução salina e foi distribuída em meio de Finn-2 sólido. As culturas foram incubadas a 37 °C durante 1 mês e foram lidas semanalmente, com início no dia 10. Passados 28 dias contaram-se os CFU's. Foram também incluídos os dados de exames macroscópicos e microbiológicos do parênquima dos órgãos de ratinhos que morreram durante a experiência para a avaliação global dos resultados experimentais, que se encontram representados nos quadros 4 a 6.
Quadro 4: índices de lesões em órgãos de ratinhos e eficácia do tratamento.
Grupo medicamento Dose (mg/kg) índice da índice de lesão eficácia (%) 3 Composto 2 12 2,1 44,7 23 4 Composto 2 25 1,0 78 5 INH, Isoniazida 25 1,2 70,5 6 Controlo - 00 00 -
Quadro 5: Os resultados do exame microbiológico do pulmão direito e baço dos ratinhos experimentais (42 dias depois da inoculação do meio de cultura)
Grupo Composto Dose (mg/kg) Cultura do pulmão direito sem CFU diluição Cultura do baço sem CFU diluição 3 2 12 -60 -60 4 2 25 -35 -35 5 INH, Isoniazida 25 -40 -40 6 Controlo > 120 (desenvolvim ento total) > 120 (desenvolvim ento total)
Quadro 6: Sobrevivência de animais
Dia do Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 Tratamento composto 2 composto 2 INH controlo 1 10 10 10 10 2 10 10 10 10 24 3 10 10 10 10 4 10 10 10 10 5 10 10 10 10 6 10 10 10 10 7 10 10 10 10 8 10 10 10 10 9 10 10 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 12 10 10 10 10 13 10 10 10 9 14 10 10 10 9 15 10 10 10 9 16 10 10 10 9 17 10 10 10 9 18 10 10 10 9 19 10 10 10 9 20 10 10 10 8 21 10 10 10 8 25 22 10 10 10 8 23 10 10 10 8 24 10 10 10 8 25 10 10 10 5 26 10 10 10 4 27 100% 100% 100% 40% Todos os animais de controlo morreram até ao dia 33. 26
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição: • AR 242567 Ai · EP 0245901 Bi • AU 3704400 Ai · US 3522247 A, T. H. Cronin, H. -J. E. Hess CA 1322551 Cl
Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: ♦ B. R. Bloom; J. L. Murray, tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science, 1992, vol. 257, 1055-1064 • D. E Welch; R. R. Baron; B. A. Burton. J. Med. Chem., 1969, vol. 12 (2), 299-303 ♦ Z. Ge; R. Li; T. Cheng. Synth. Commun., 1999, vol. 29 (18), 3191-3196 • J. Imrich; P. Kristian Coll. Czech. Chem.
Commun., 1982, vol. 47, 3268-3282 27 • D. Koscik; P. Kristian; J. Gonda; E. Dandarova Coll. Czech. Chem. Commun., 1983, vol. 48, 3315-3328 • D. Koscik; P. Kristian; 0. Forgac. Coll. Czech Chem. Commun., 1983, vol. 48, 3427-3432
Lisboa, 5/08/2010

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I)
ou um sal do mesmo em que R1 e R2 são, independentemente entre si, N02, CN, trif luorometilo, halogénio, CONR7R8, COOR9, CHO, S02NR7R8 ou OCF3; R3 e R4 são cada um independentemente entre si, H ou um grupo metilo; R5 e R6 são, independentemente entre si, um radical de cadeia linear ou ramificada, alifático com 1 a 8 membros da cadeia ou R5 e R6 em conjunto representam um radical bivalente -(CR92)m- em que m é 1 a 4 ou R5 e R6 em conjunto representam o radical bivalente:
R7, R8 e R9 são independentemente H ou um radical alifático de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 7 membros da cadeia ou fenilo.
2. Composto de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1, em que RI representa N02, R2 é CF3, R3 e R4 são H e R5 e R6 possuem os significados atribuídos na reivindicação 1. 2
3. Composto de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1, em que R1 representa N02, R2 é CN, R3 e R4 são H e R5 e R6 possuem os significados atribuídos na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1, em que Ri e R2 representam N02, R3 e R4 são H e R5 e R6 possuem os significados atribuídos na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1, em que R5 e R6 são independentemente grupos alquilo- Cl-8 ·
6. Composto de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1, seleccionado do grupo constituído por 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-meti1-6,8-dinitro- 1.3- benzotiazin-4-ona, 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-l,3- benzotiazina-6-carbonitrilo, 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro- 1.3- benzotiazin-4-ona, 2-(4,4-dietoxipiperidin-l-il)-6,8-dinitro-l,3-benzotiazin-4-ona, 7-meti1-2-(2-meti1-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, 2-(2,3-dimetil-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6- (trifluorormetil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 3 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, 2 - (1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-l, 3-benzotiazina-6-carbonitrilo, 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazina-6-carbonitrilo.
7. Uso de um composto da fórmula (I) ou um respectivo sal de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para a preparação de uma composição farmacêutica.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um fármaco para o tratamento terapêutico ou profiláctico da infecção tuberculosa ou infecção de lepra em mamíferos.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método de tratamento terapêutico ou profiláctico da infecção tuberculosa ou infecção de lepra em mamíferos.
11. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) da reivindicação 1, que inclui a seguinte fase: tratamento de um composto da fórmula seguinte:
em que os substituintes R1, R2, R5 e R6 possuem o significado atribuído na reivindicação 1 e em que R3 e 4 R4 são hidrogénio, com H20/Et0H para obter um composto de acordo com a fórmula (I). Lisboa, 5/08/2010
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